UA61952C2 - A chemical process for reduction of 1-substituted 3-hydroxymethyl-4-(4-fluorophenyl)tetrahydropyridines - Google Patents

A chemical process for reduction of 1-substituted 3-hydroxymethyl-4-(4-fluorophenyl)tetrahydropyridines Download PDF

Info

Publication number
UA61952C2
UA61952C2 UA99126877A UA99126877A UA61952C2 UA 61952 C2 UA61952 C2 UA 61952C2 UA 99126877 A UA99126877 A UA 99126877A UA 99126877 A UA99126877 A UA 99126877A UA 61952 C2 UA61952 C2 UA 61952C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
differs
formula
compound
sodium
lithium
Prior art date
Application number
UA99126877A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of UA61952C2 publication Critical patent/UA61952C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Опис винаходу
Даний винахід стосується способу одержання (-)-транс-1-бензил-3-гідроксиметил-4-(4-фторфеніл)піперидину, 2 який є цінною проміжною сполукою для одержання о пароксетину (пароксетино/- (-)-транс-4-(4-фторфеніл)-3-(І3.4--метилендіокси)фенокси|метил)піперидин).
З патенту США Мо 4,007,196 відомі сполуки, які мають антидепресивну дію. Одна з сполук, описаних у даному патенті, відома під назвою "пароксетин" і має структуру відповідно до формули А: 10 Е А. й (в)
Лу не в о /6)
М нн
Було встановлено, що дана сполука є особливо корисною при лікуванні депресії, і описано декілька способів її одержання.
У міжнародній заявці, опублікованій під Мо МУО 96/36636 (яка внесена в даний опис у якості посилання), сч описаний один із цих способів. Стадія С відповідно до основного пункту формули винаходу даної заявки описує відновлення сполуки формули В о
Хх В, с
ІС) ; (22) сао «- і (Се)
Кк, з одержанням сполуки формули С «
Х с, - с . и? он (22) - ї (Те) й с Й в якій Х означає галоген, краще фтор, і К4 означає алкіл із 2 - 5 атомами вуглецю, фенілалкіл із 1 - 5
ГЯ6) атомами вуглецю в алкільній частині або заміщений фенілалкіл із 1 - 5 атомами вуглецю в алкільній частині.
Відновлення здійснюють із використанням гідриду металу, який відповідно до п. 4 формули винаходу є краще
ПАН) або МадіІН,». Єдиний приклад, наведений у цій заявці, стосується сполуки формули В, в якій Х означає вв фтор, а Ку - етил, і який відновили з використанням суміші гідриду натрію і алюмогідриду літію.
Було встановлено, що при здійсненні реакції відповідно до умов, що описані в заявці МО 96/36636, коли Х
Ф) означає фтор, а Ку - бензил, спостерігається неприйнятна ступінь дефторування. Відділення цієї домішки від ко бажаного продукту на даній стадії є складним і приводить до присутності дефторованного аналога пароксетину в одержаному продукті. | там є складним відокремлювати дефторованний аналог пароксетину від пароксетину. В бо результаті необхідні тривалі процеси відділення, що приводять до втрати матеріалу і підвищення вартості процесу.
Раптово був знайдений спосіб, при якому на стадії відновлення дефторування здійснюється лише в мінімальному ступені. Об'єктом даного винаходу є спосіб одержання сполуки формули (І) б5
Е ( «он і
В, в якій К/ означає амінозахисну групу, що включає відновлення сполуки формули (ІІ) й о (0
Су» 7 т, сч о в якій К. має вищевказане значення, з використанням гідриду металу в присутності неорганічної солі в середовищі розріджувача.
Доцільно амінозахисна група є інертною до відновлення гідридом металу. Краще амінозахисна група обрана з групи, що включає а) аліл, б) бензгідрил, в) метоксиметил, г) бензилоксиметил, д) тетрагідропіраніл, є) СУ незаміщений або заміщений бензил, ж) ди(п-метоксифеніл)метил, 3) трифенілметил, ї) (п-метоксифеніл)дифенілметил, Ю 0 дифеніл-4-піридилметил, л) /2,4,6-триметилбензолсульфоніл, м) що толуолсулфоніл, н) бензилсульфоніл, о) алкіл із 1-6 атомами вуглецю, п) трифторалкіл із 1-4 атомами вуглецю, Ф) р) алкініл і с) п-метоксибензил або незаміщений або заміщений амоній. Найкраще амінозахисна група є бензилом, незаміщеним або заміщеним на фенільному кільці однією або декількома з наступних груп: алкіл із 1 - -- 4 атомами вуглецю, алкокси-группа з 1 - 4 атомами вуглецю, галоген, нітрогрупа. Найкраще Ку означає бензил. (Се)
В якості гідриду металу придатний гідрид натрію, калію, магнію або кальцію, боргідрид натрію, калію або літію, алюмогідрид літію або натрію, гідрид алюмінію. біс-(-2-метоксиетокси)алюмогідрид натрію, моно(С.4.4-алкокси)далюмогідрид літію. ди(С.-.-алкокси)алюмогідрид літію, діетилалюмогідрид натрію або їх « суміш. Краще гідрид металу є алюмогідридом літію або натрію, а найкраще - алюмогідридом літію.
Гідрид металу звичайно використовують у кількості від 0,5 до 5 мольних еквівалентів в перерахуванні на /-щ- с кількість сполуки формули (ІІ). Краще кількість гідриду металу складає від 0,75 до 1,25 мольньїх еквівалентів, ц а найкраще - від 0,90 до 1.10 мольньх еквівалентів. "» Придатною неорганічною сіллю є сіль літію, натрію, магнію, кальцію, цинку, лантану або заліза або їх суміш. Краще неорганічна сіль є галоїдною сіллю літію, натрію, кальцію, цинку, магнію, лантану або заліза, або їх суміш. Ще більш краще неорганічна сіль обрана з групи, що включає хлорид літію, натрію, кальцію,
Ге») цинку, заліза(І!), заліза (ІІ), лантану або магнію, фторид магнію, бромід магнію або йодид магнію, або їх з суміші. Найкраще неорганічна сіль є хлоридом, бромідом або йодидом магнію. Особливо кращою сіллю є хлорид магнію. (Се) Подробиці механізму запропонованого способу не були вивчені. Фахівці даної області будуть згодні з тим, що активний відновлюючий агент може утворитися в результаті реакції спочатку використовуваного гідриду
Мн металу з неорганічною сіллю. Наприклад, у випадку алюмогідриду літію і хлориду магнію активною сполукою кз може бути, принаймні, одна сполука з групи, що включає гідрид магнію, алюмогідрид хлор-магнію, алюмогідрид магнію або алюмогідрид літій-магнію, або комплекс хлориду магнію і алюмогідриду літію. Запропонований спосіб включає всі можливості.
Звичайно неорганічну сіль використовують у кількості від 0,25 до 5 мольних еквівалентів в перерахуванні на кількість сполуки формули (Ії). Краще кількість неорганічної солі складає від 0,5 до 1,5 мольньх о еквівалентів, а ще краще - від 0,75 до 1,25 мольньх еквівалентів. ко Придатним розріджувачем є органічна рідина, інертна до використовуваного гідриду металу, що є також розчинником сполуки формули (ІЇМ. Краще розріджувач є простим ефіром або вуглеводнем, або їх суміш. 60 Найкраще розріджувач обраний із групи, що включає тетрагідрофуран. толуол, діоксан, діетиловий ефір, простий діїізопропіловий ефір, простий т-бутилметиловий ефір, диметиловий ефір диметиленгліколю, етиленгліколевий диметиловий ефір і їх суміші. Найкращим розріджувачем є тетрагідрофуран.
Звичайно розріджувач використовують у кількості від 1 до 100 ваг. частин у перерахуванні на кількість сполуки формули (ІІ). Краще кількість розріджувача складає від 2 до 50 ваг. частин в перерахуванні на 65 кількість сполуки формули (ІІ), а ще краще - від З до 10 ваг. частин.
Доцільно запропонований спосіб здійснюють при температурі від -70"С до температури кипіння використовуваного розріджувача. Кращою є температура в межах від 07С до 1507С, найкращою - в межах від 07С до 100"С, а ще кращою - в межах від 507С до 7070.
Кількість утвореної дефторованної сполуки звичайно знаходиться в межах від 0,001 до 195. Дана величина
Стосується результату, який одержують за допомогою високопродуктивної рідинної хроматографії при умовах, наведених нижче в прикладах. Краще кількість утвореної дефторованної сполуки складає від 0,001 до 0,595. найкраще - від 0,001 до 0,295.
Перевага запропонованого способу полягає в тому, що з його допомогою можна одержувати попередник пароксетину в чистому виді. Пароксетин можна одержувати в чистому виді з сполук формули (І) шляхом а) 7/0 перетворення гідрокси-групи у відщеплювану групу, наприклад, гало- або тозилокси-группу, б) взаємодії із сезамолом (- 3,4-метилендіоксифенол) або його сіллю, в) видалення захисної групи К. і, у разі потреби, г) утворення солі, наприклад, гідрохлориду в безводній формі або гемігідрату.
Винахід пояснюється за допомогою нижченаведених прикладів, що варто розглядати лише як приклади.
Продукти, одержувані відповідно до даних прикладів, характеризуються за допомогою одного з наступних /5 Методів: газо-рідинної хроматографії, високопродуктивної рідинної хроматографії, елементарного аналізу, спектроскопії ядерного магнітного резонансу, інфрачервоної спектроскопії.
Дефторована сполука є (-)-транс-1-бензил-3-гідроксиметил-4-фенілпіперидином.
ПРИКЛАДИ
Приклад 1 (-У-транс-1-бензил-3-гідроксиметил-4-(4-фторфеніл)піперидин 2,0 мл 1 М розчину алюмогідриду літію в тетрагідрофурані в атмосфері азоту обережно добавляють до 0,19 г в цілому безводного (1,595 води) хлориду магнію. Отриману суміш розмішують і нагрівають до температури 507С, після чого протягом приблизно 2 хвилин краплями добавляють розчин /0,бОг (143-1-бензил-3-гідроксиметил-4-(4-фторфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину (одержання див. заявку ММХО 96/36636) у сч дб Лїмл тетрагідрофурану. Реакційну суміш розмішують і кип'ятять із зворотним холодильником протягом 4,2 годин. Потім охолоджують до кімнатної температури і розмішують у крижаний/водній бані, одночасно додаючи (8) спершу 0,1 мл води, а потім 0,1 мл 5 М. розчину гідроксиду натрію і 0,1 мл води. Суспензію розбавляють шляхом додавання 5 мл тетрагідрофурану, і суміш фільтрують. Залишок тричі промивають, щораз використовуючи 5 мл тетрагідрофурану, і об'єднані фільтрати і промивні розчини упарюють при зниженому тиску, в результаті чого с зо одержують 0,49 г жовтого масла, яке досліджують шляхом газо-рідинної хроматографії, хіральної високопродуктивної рідинної хроматографії і "Н-ЯМР. о
Умови газо-рідинної хроматографії: Ге»!
Колонка: ОВ1 1.5 мкм. 15 м Х 0,53 мм
Потік газоподібного носія (В): 4,5 мл/хв.. початкова температура: 40"С протягом 1 хвилини. Підвищення -- температури: 57С за хвилину до З00"С протягом 7 хвилин. Ге)
Умови високопродуктивної рідинної хроматографії:
Колонка: довжина 15см, внутрішній діаметр 4,6мм, наповнена частинками силікагелю, поверхня яких модифікована хімічно зв'язаними октилсиліловими групами; розмір часток: 5мкм, температура в колонці: 357 «
Довжина хвиль: 214нм.
Рухлива фаза: 15 об'єм. 95 від ацетонітрилу. 0.1 об'єм. 956 від ортофосфорної кислоти і 0,1 вага. 95 в ей с перерахуванні на об'єм бутансульфонату натрію у воді. ц Відповідно до внутрішньої нормалізації отриманий продукт має чистоту 98,790 і містить 0,390 дефторованної и"? сполуки, відповідно до дослідження за допомогою високопродуктивної рідинної хроматографії.
Приклад 2 (-У-транс-1-бензил-3-гідроксиметил-4-(4-фторфеніл)піперидин
Ге») 16,7мл 1 М. розчину алюмогідриду літію в тетрагідрофурані в атмосфері азоту обережно добавляють до 1,58 -3з г в цілому безводного (1,595 води) хлориду магнію. Отриману суміш розмішують і нагрівають до температури
БОС, після чого протягом приблизно 5 хвилин краплями добавляють розчин /5,0г (Се) (43-1-бензил-3-гідроксиметил-4-(4-фторфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину в 14,2мл тетрагідрофурану. Реакційну суміш розмішують і кип'ятять із зворотним холодильником протягом 6 годин. Потім прохолоджують до кімнатної іні температури і розмішують у крижаний/водній бані, одночасно додаючи спершу 0,8 мл води, а потім 0,8 мл 5 М.
Кз розчину гідроксиду натрію і 0,8 мл води. Суспензію розбавляють шляхом додавання 5 мл тетрагідрофурану, і суміш фільтрують. Залишок тричі промивають, щораз використовуючи 1Омл тетрагідрофурану, і об'єднані фильтрати і промивні розчини упарюють при зниженому тиску, в результаті чого одержують 3,3 г жовтого масла, яке досліджують шляхом газорідинної хроматографії, хіральної високопродуктивної рідинної хроматографії і "ЯНн-ЯМР при вищевказаних умовах. Одержуваний продукт має чистоту 97,095 і відповідно до внутрішньої о нормалізації містить 0,296 дефторованної сполуки, відповідно до даних високопродуктивної рідинної іме) хроматографії.
Приклади 3-8 60 Приклади 3-8 здійснюють аналогічно прикладу 1 при умовах, зазначених у таблиці 1. В таблиці 1 використані наступні скорочення:
М. екв. (І) означає мольні еквіваленти в перерахунку на кількість сполуки формули (І);
ГРХ - газо-рідинна хроматографія;
ВПРХ - високопродуктивна рідинна хроматографія; бБ Фо (-Е) - 96 дефторованної сполуки;
ТГФ - тетрапдрофуран.
Зазначені в цих колонках величини стосуються відсотків відповідно до внутрішньої нормалізації ; рю 10001005 30108 я вв вл? 09 177ло | 411012 вою любов 10400026 | 04 о юр лов 15004202 в ев ло | ло 177о817114 1 ом | о?
Приклад 9 (-У-транс-1-бензил-3-гідроксиметил-4-(4-фторфеніл)піперидин 75 2,О0мл 1 М розчину алюмогідриду натрію в тетрагідрофурані в атмосфері азоту обережно добавляють до 0,19 г в цілому безводного (1,595 води) хлориду магнію. Отриману суміш розмішують і нагрівають до температури
БОС, після чого протягом приблизно 2 хвилин краплями добавляють розчин 0,60 г (43-1-бензил-3-гідроксиметил-4-(4-фторфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину в 1,7мл тетрагідрофурані Реакційну суміш розмішують і кип'ятять із зворотним холодильником протягом 4 годин Потім охолоджують до кімнатної го температури і розмішують у крижаний/водній бані одночасно додаючи спершу 0,1 мл води, а потім 0,1 мл 5 М розчину гідроксиду натрію і 0,1 мл води.
Суспензію розбавляють шляхом додавання бмл тетрагідрофурану, і суміш фільтрують. Залишок тричі промивають, щораз використовуючи 5мл тетрагідрофурану. і об'єднані фільтрати і промивні розчини упарюють при зниженому тиску, в результаті чого одержують 0,49г жовтого масла, що досліджують шляхом газорідинної с 25 хроматографії, хіральної високопродуктивної рідинної хроматографії і ТН-ЯМР при вищевказаних умовах.
Відповідно до даних газо-рідинної хроматографії в одержаному продукті є ще вихідна сполука в кількості 13,2905, о
Відповідно до даних високопродуктивної рідинної хроматографії кількість дефторованної сполуки складає менше, ніж 0,195.
Приклад 10 Га 30 (-У-транс-1-бензил-3-гідроксиметил-4-(4-фторфеніл)піперидин 2,0 мл 1 М. розчину алюмогідриду літію в тетрагідрофурані і 0,69 мл толуолу в атмосфері азоту одночасно о обережно добавляють до 0,53 г в цілому безводного (1,596 води) хлориду магнію. Отриману суміш розмішуютьі ду нагрівають до температури 50"С, після чого протягом приблизно 5 хвилин краплями добавляють розчин 2,.60 г (4-1-бензил-3-гідроксиметил-4-(4-фторфеніл)-1,2,3,6-тетрагідро-піридину (одержаного за епосом відповідно до (37 з5 заявки МО 96/36636) у 3,6 мл тетрагідрофурану, і 0,4 мл толуолу. Реакційну суміш розмішують і кип'ятять із Ге) зворотним холодильником протягом 3,5 годин. Потім охолоджують до кімнатної температури і розмішують у крижаний/водній бані, одночасно додаючи 4,1 мл 5 М. розчину гідроксиду натрію. Суспензію розбавляють шляхом додавання 10 мл тетрагідрофурану, і суміш фільтрують. Залишок промивають із використанням 10 мл тетрагідрофурану, і об'єднані фільтрати і промивні розчини упарюють при зниженому тиску, в результаті чого « одержують 1,83 г жовтого масла, яке досліджують шляхом газорідинної хроматографії, хіральної шщ с високопродуктивної рідинної хроматографії і Н-ЯМР. Одержаний цільовий продукт містить дефторованну й сполуку в кількості 0,2490. и? Приклад 11 (-У-транс-1-бензил-3-гідроксиметил-4-(4-фторфеніл)піперидин 3,76 мл 1 М. розчину алюмогідриду літію в тетрагідрофурані в атмосфері азоту обережно добавляють до 0,55
Ге»! г в цілому безводного броміду магнію. Отриману суміш розмішують і нагрівають до температури 50"С, після чого протягом приблизно 5 хвилин краплями добавляють розчин 1,12 г - (43-1-бензил-3-гідроксиметил-4-(4-фторфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину в 2,2мл тетрагідрофурану. Реакційну
Те) суміш розмішують і кип'ятять із зворотним холодильником протягом 4,2 годин. Потім прохолоджують до кімнатної 5р температури і розмішують у крижаний/водній бані, одночасно додаючи 2 мл 0,5 М. розчину гідроксиду натрію і іні 0,1 мл води. Суспензію розбавляють шляхом додавання 7 мл тетрагідрофурану, і суміш фільтрують. Залишок з промивають із використанням 7 мл тетрагідрофурану, і об'єднані фільтрати і промивні розчини упарюють при зниженому тиску, в результаті чого одержують 0,99 г жовтого масла, яке досліджують шляхом газорідинної хроматографії, хіральної високопродуктивної рідинної хроматографії і "Н-ЯМР. Одержаний цільовий продукт містить 0,1895 дефторованної сполуки.
Приклад 12
ІФ) (-У-транс-1-бензил-3-гідроксиметил-4-(4-фторфеніл)піперидин ко 7,24мл 1 М. розчину алюмогідриду літію в тетрагідрофурані в атмосфері азоту при розмішуванні обережно добавляють до 0,898 г в цілому безводного хлориду магнію в З2мл тетрагідрофурану, не даючи температурі 60 підвищуватися до 207"С. Одержану суміш розмішують і нагрівають до температури 50"С, після чого протягом приблизно /Ф) хвилин краплями добавляють розчин 2,15 г (43-1-бензил-3-гідроксиметил-4-(4-фторфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину (отриманого за методом відповідно до заявки УУО 96/36636) у 3,92мл тетрагідрофурану, і 2,32 мл толуолу. Реакційну суміш розмішують і кип'ятять із зворотним холодильником протягом 4 годин. Потім прохолоджують у крижаний, водній бані до температури 0 - 65 5"С, одночасно додаючи 2,48 мл 5 вага, У0-ного розчину гідроксиду натрію. Суспензію фільтрують, залишок промивають із використанням 8 мл тетрагідрофурану, і об'єднані фільтрати і промивні розчини упарюють при зниженому тиску, в результаті чого одержують жовте масло, яке досліджують шляхом газо-рідинної хроматографії, хіральної високопродуктивної рідинної хроматографії і "Н-ЯМР. Одержаний цільовий продукт містить 0,2495 дефторованної сполуки.
Приклади 13 і 14
Дані приклади здійснюють аналогічно прикладу 12, але з заміною хлориду магнію одним мольним еквівалентом солі металу, зазначеної в таблиці 2.
Приклад Сіль Час розмішування |95 продукту відповідно до 95 вихідної сполуки відповідно 95 дефтор. сполуки відповідно до
Мо металу (годин) ГлЖ до ГРХ ВвВПРХ вм 75 Приклад 15
Здійснюють приклад 12 із тією різницею, що замість тетрагідрофурану в якості розчинника використовують толуол, і що суміш при розмішуванні нагрівають при температурі 1107"С протягом 2 годин. В результаті одержують продукт із чистотою 93,795 (відповідно до даних газорідинної хроматографії), відповідно до даних високопродуктивної рідинної хроматографії, містить 10795 дефторованної сполуки.
Порівняльні приклади
При порівняльних прикладах, проведених без неорганічної солі, кількість утвореної дефторованної сполуки знаходиться в межах від 2 до 4905, і виявилося, що видалення даної дефторованної сполуки є дуже складним.

Claims (14)

Формула винаходу с щі 6)
1. Спосіб одержання 1-заміщеного-3-гідроксиметил-4-(4-фторфеніл)піперидину формули (1): Е но с ІФ) (о) - Кун (Се) Її он І Кк, - с в якій К/ означає амінозахисну групу, "» шляхом відновлення сполуки формули (11): п Е (І (о) - се) 1 й тон Ко) о й 7 в якій Ку має вищевказане значення, гідридом металу в середовищі розріджувача, який відрізняється тим, що процес проводять в присутності во неорганічної солі.
2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що одержують сполуку формули (І), в якій амінозахисна група вибрана з групи, що включає а) аліл, б) бензгідрил, в) метоксиметил, г) бензилоксиметил, д) тетрагідропіраніл, е) незаміщений або заміщений бензил, ж) ди(п-метоксифеніл)метил, з) трифенілметил, і) (п-метоксифеніл)дифенілметил, Ю 0 дифеніл-4-піридилметил, л) /2,4,6-триметилбензолсульфоніл, м) в толуолсульфоніл, н) бензилсульфоніл, о) алкіл із 1 - б атомами вуглецю, п) трифторалкіл із 1 - 4 атомами вуглецю, р) алкініл і с) п-метоксибензил або незаміщений або заміщений амоній.
3. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що одержують сполуку формули (І), в якій К; є бензилом.
4. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що як гідрид металу використовують гідрид натрію, калію, магнію або кальцію, боргідрид натрію, калію або літію, алюмогідрид літію або натрію, гідрид алюмінію, біс-(2-метоксіетоксі)залюмогідрид натрію, моно(Су.4-алкоксі)алюмогідрид літію, ді(С.4-алкоксі)алюмогідрид літію, діегилалюмогідрид натрію або їх суміш.
5. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що як гідрид металу використовують алюмогідрид літію або натрію.
6. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що як неорганічну сіль використовують 7/0 біль літію, натрію, магнію, кальцію, цинку, лантану або заліза або їх суміш.
7. Спосіб за п. 6, який відрізняється тим, що як неорганічну сіль використовують сіль галоїду.
8. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що як неорганічну сіль використовують хлорид, бромід або йодид магнію.
9. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що як розріджувач використовують етер, /5 Вуглеводень або їх суміш.
10. Спосіб одержання (-)-транс-4-(4-фторфеніл)-3-1І3,4-(метилендіокси)фенокси|метил)піперидину формули: Е У жо (Ф) с (8) М Н - Я Я , с або його солі шляхом відновлення сполуки формули (ІІ): Е (В 1) (22) «- (Се) У и" ОН « - с М " І » п В, в якій К/ означає амінозахисну групу, б гідридом металу в середовищі розріджувача, і перетворення гідроксильної групи одержуваної сполуки формули (1): - Е ;() се) с 50 Ко)
не . (Фін! Ф) т М бо Кк, в якій Ку має вищевказане значення, у групу, що відходить, з наступною взаємодією з 3,4-метилендіоксифенолом або його сіллю, видаленням амінозахисної групи Ку і виділенням цільового продукту у вільному виді або у вигляді солі, який відрізняється в тим, що відновлення сполуки формули (ІЇ) гідридом металу проводять в присутності неорганічної солі.
11. Спосіб за п. 10, який відрізняється тим, що як неорганічну сіль використовують сіль літію, натрію,
магнію, кальцію, цинку, лантану або заліза або їх суміш.
12. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що як неорганічну сіль використовують сіль галоїду.
13. Спосіб за п. 12, який відрізняється тим, що як неорганічну сіль використовують хлорид, бромід або йодид магнію.
14. Спосіб за будь-яким з пп. 10-13, який відрізняється тим, що як розріджувач використовують етер, вуглеводень або їх суміш. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних 7/0 Мікросхем", 2003, М 12, 15.12.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с (8) с ІС) (22) «- (Се) -
с . и? (22) - се) с 50 Ко) Ф) іме) 60 б5
UA99126877A 1997-05-17 1998-05-13 A chemical process for reduction of 1-substituted 3-hydroxymethyl-4-(4-fluorophenyl)tetrahydropyridines UA61952C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9710004.4A GB9710004D0 (en) 1997-05-17 1997-05-17 Chemical process
PCT/EP1998/002826 WO1998052920A1 (en) 1997-05-17 1998-05-13 Chemical process for the reduction of 1-substituted -3-hydroxymethyl-4- (4-fluorophenyl)tetrahydropyridines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA61952C2 true UA61952C2 (en) 2003-12-15

Family

ID=10812456

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA99126877A UA61952C2 (en) 1997-05-17 1998-05-13 A chemical process for reduction of 1-substituted 3-hydroxymethyl-4-(4-fluorophenyl)tetrahydropyridines

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6326496B1 (uk)
EP (1) EP0983237B1 (uk)
JP (1) JP4463883B2 (uk)
KR (1) KR100515852B1 (uk)
CN (1) CN1121386C (uk)
AR (1) AR012688A1 (uk)
AT (1) ATE212013T1 (uk)
AU (1) AU748902B2 (uk)
BG (1) BG63847B1 (uk)
BR (1) BR9809809B1 (uk)
CA (1) CA2289013C (uk)
CZ (1) CZ292282B6 (uk)
DE (1) DE69803178T2 (uk)
DK (1) DK0983237T3 (uk)
ES (1) ES2171299T3 (uk)
GB (1) GB9710004D0 (uk)
HU (1) HUP0002709A3 (uk)
ID (1) ID24181A (uk)
IL (1) IL132360A (uk)
NO (1) NO313326B1 (uk)
NZ (1) NZ501692A (uk)
PL (1) PL189464B1 (uk)
PT (1) PT983237E (uk)
RU (1) RU2205178C2 (uk)
SK (1) SK149599A3 (uk)
TR (1) TR199902823T2 (uk)
UA (1) UA61952C2 (uk)
WO (1) WO1998052920A1 (uk)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ20023694A3 (cs) * 2000-05-12 2003-05-14 Synthon B. V. Tosylátové soli 4-(p-fluorfenyl)-piperidin-3-methanolů
GB0021147D0 (en) 2000-08-30 2000-10-11 Knoll Ag Chemical process
US6777554B2 (en) 2001-02-05 2004-08-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of N-methylparoxetine and related intermediate compounds
JP2006512278A (ja) 2001-06-13 2006-04-13 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド アルコキシ不純物を実質的に含有しないパロキセチンの製造方法
US20050266082A1 (en) * 2004-05-26 2005-12-01 Patel Satishkumar A Preparation of stable paroxetine HC1 ER tablets using a melt granulation process
EP1948646A2 (en) * 2005-11-14 2008-07-30 Auspex Pharmaceuticals Inc. Substituted phenylpiperidines with serotoninergic activity and enhanced therapeutic properties
US20080033050A1 (en) 2006-08-04 2008-02-07 Richards Patricia Allison Tewe Method of treating thermoregulatory disfunction with paroxetine
US9138430B2 (en) * 2007-12-27 2015-09-22 Mylan Specialty L.P. Formulation and method for the release of paroxetine in the large intestine

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3849542A (en) * 1966-05-09 1974-11-19 Dow Chemical Co Lithium magnesium aluminum hydride
GB1422263A (en) 1973-01-30 1976-01-21 Ferrosan As 4-phenyl-piperidine compounds
DE3680184D1 (de) * 1985-08-10 1991-08-14 Beecham Group Plc Verfahren zur herstellung von arylpiperidincarbinol.
EP0299549A3 (en) * 1987-07-09 1989-02-08 Duphar International Research B.V Tertiary 2,5-dialkyl-3-phenyl-piperidine derivatives having opiate-antagonistic activity
GB9100505D0 (en) * 1991-01-10 1991-02-20 Shell Int Research Piperidine derivatives
US5258517A (en) * 1992-08-06 1993-11-02 Sepracor, Inc. Method of preparing optically pure precursors of paroxetine
GB9305175D0 (en) * 1993-03-13 1993-04-28 Smithkline Beecham Plc Novel process
JPH11505229A (ja) 1995-05-17 1999-05-18 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ ４−アリール−ピペリジン誘導体を製造する方法
DE69739561D1 (de) * 1996-06-13 2009-10-15 Sumitomo Chemical Co Piperidin Derivative als Zwischenprodukte zur Herstellung von Paroxetine und Verfahren zu ihrer Herstellung
HU221921B1 (hu) 1996-07-08 2003-02-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. N-benzil-piperidin- és tetrahidropiridinszármazékok és eljárás azok előállítására
GB9623359D0 (en) * 1996-11-09 1997-01-08 Smithkline Beecham Plc Novel process

Also Published As

Publication number Publication date
KR100515852B1 (ko) 2005-09-21
EP0983237A1 (en) 2000-03-08
BR9809809B1 (pt) 2009-05-05
NZ501692A (en) 2001-05-25
JP4463883B2 (ja) 2010-05-19
CN1121386C (zh) 2003-09-17
HUP0002709A1 (hu) 2001-01-29
ATE212013T1 (de) 2002-02-15
GB9710004D0 (en) 1997-07-09
ID24181A (id) 2000-07-13
PL189464B1 (pl) 2005-08-31
AU748902B2 (en) 2002-06-13
BR9809809A (pt) 2000-06-27
RU2205178C2 (ru) 2003-05-27
NO995619D0 (no) 1999-11-16
EP0983237B1 (en) 2002-01-16
IL132360A (en) 2003-02-12
TR199902823T2 (xx) 2000-05-22
CZ292282B6 (cs) 2003-08-13
HUP0002709A3 (en) 2002-01-28
NO995619L (no) 1999-11-16
BG63847B1 (bg) 2003-03-31
DE69803178T2 (de) 2002-10-31
PT983237E (pt) 2002-05-31
BG103834A (en) 2000-07-31
KR20010012620A (ko) 2001-02-26
PL336796A1 (en) 2000-07-17
JP2001525838A (ja) 2001-12-11
US6326496B1 (en) 2001-12-04
CA2289013A1 (en) 1998-11-26
CA2289013C (en) 2007-11-13
DE69803178D1 (de) 2002-02-21
SK149599A3 (en) 2000-05-16
CZ408199A3 (cs) 2000-04-12
CN1255916A (zh) 2000-06-07
NO313326B1 (no) 2002-09-16
DK0983237T3 (da) 2002-03-25
ES2171299T3 (es) 2002-09-01
WO1998052920A1 (en) 1998-11-26
IL132360A0 (en) 2001-03-19
AR012688A1 (es) 2000-11-08
AU7912198A (en) 1998-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA61952C2 (en) A chemical process for reduction of 1-substituted 3-hydroxymethyl-4-(4-fluorophenyl)tetrahydropyridines
JPH0193560A (ja) ジアリールカーボネートの製造法
US2657229A (en) Manufacture of thiophosphate esters
JPH0460977B2 (uk)
FI129733B (en) Process for the preparation of arylsulfonylpropennitriles
JPH02233624A (ja) ジベンジルベンゼン類の製造方法
US4870189A (en) Process for synthesis of azetidine and novel intermediates therefor
CN1107143A (zh) 制备环丙腈的改进方法
JPH039898B2 (uk)
US5936090A (en) Processes for the reduction of imide ester functionality
JP2007001978A (ja) エーテルの製造方法
WO1999058485A1 (en) A process for the synthesis of alkoxyalkyl (trifluoromethylphenyl) methanones
EP0086510B1 (en) Process for the preparation of enamines; novel enamines and the use of enamines in the preparation of dihydropyridines
JPH10130178A (ja) ｇｅｍ−ジフルオロオレフィン類の製造方法、同製造方法に用いるジルコノセン、及びその製造方法
Gupton et al. New Reactions of Quaternary Ammonium Salts Derived from Vinamidinium Salt Reduction Products and A Reassignment of Structure
JPH09157232A (ja) アミノポリカルボン酸類の製造方法
US4778928A (en) Process for the preparation of 4,4'-stilbenedialdehydes
JPS6216441A (ja) １，４−ジクロロブタンの製造法
JPH05320085A (ja) パラ−第三級ブトキシフェニルジメチルカルビノールおよびその製造法
EP0163506B1 (en) Process for the preparation of a pyridil-propanoic acid
JPS6045193B2 (ja) スピロ〔５−イソプロピルビシクロ〔３，１，０〕ヘキサン−２，２′−オキシラン〕の製造方法
JPS58144367A (ja) ２−アゼチジノン誘導体の製造法
JPH02282376A (ja) シス―７―デセン―４―オリドの製造方法
JPH0374394A (ja) Ｎ，ｎ‐ジアルキルカルバモイルメチルホスフィンオキサイドの製造法
JPS5812273B2 (ja) シンキ アセチレンアルコ−ルユウドウタイ ノ シンキセイゾウホウ