CN113943242B - 一种多取代吡咯类化合物的制备方法 - Google Patents

一种多取代吡咯类化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种多取代吡咯类化合物的制备方法，它以式(I)所示的芳香胺类化合物、式(II)所示的β‑二酮类化合物、式(III)所示的β‑硝基芳基乙烯类化合物为原料，加入助磨剂硅胶和少许助溶剂，以直径为6～14mm的不锈钢研磨球为研磨介质，以10～30Hz的研磨频率下研磨反应10～60分钟，研磨结束后将反应物刮出，加入有机溶剂A溶解反应物，过滤后经浓缩、柱层析纯化制得式(IV)所示的多取代吡咯类化合物，反应式如下：上式中，R1为C1‑C3烷基、C1‑C3烷氧基或苯胺基；R2为H、C1‑C3烷基、C1‑C3烷氧基或卤素；R3为H、C1‑C3烷基或C1‑C3烷氧基。与现有的化学法相比，本发明方法的操作简便，反应条件温和，反应时间短，污染少，能有效地实现多取代吡咯类化合物的合成。

Description

一种多取代吡咯类化合物的制备方法
技术领域
本发明属于化工技术领域，具体涉及机械研磨助力下无催化剂合成多取代吡咯类化合物的方法。
背景技术
多取代吡咯类化合物具有重要的生理和药理活性，如抗肿瘤、抗菌、抗炎等(SinghA.,Patel V.K.,RajakH.,J.Mol.Struct.,2021,1240,130590；Rawat P.,SinghR.N.,Ranjan A.,Gautam A.,Trivedi S.,Kumar M.,J.Mol.Struct.,2021,1228,129483；Gilmore S.P.,GonyeA.L.K.,Li E.C.,de los Reyes S.E.,Gupton J.T.,Quintero O.A.,Fischer-Stenger K.,Chem-BiolInteract.,2018,280,109)。这类化合物一般由化学法制备。
例如，最近Xiong等人以1,3-二羰基化合物和伯胺为原料，通过电氧化法合成了一系列多取代吡咯类化合物(Xiong M.T.,Liang X.,ZhouY.F.,PanY.J.,J.Org.Chem.,2021,86(7),4986)。2021年，Xiong等人以含炔基的磷叶立德、异氰酸酯、胺为原料，在硝酸银催化下，通过炔烃环化异构化反应合成多取代吡咯类化合物(Xiong J.,Mu Z.Y.,Yao G.,ZhangJ.A.,Feng Q.X.,He H.T.,PangY.L.,Shi H.,Ding M.W.,ChineseJ.Chem.,2021,39(6),1553)。2020年，Zhou等人以环丙醇和亚胺为底物，经AgO2CCF3催化，合成多取代吡咯类化合物(Zhou Y.L.,Wu M.C.,Liu Y.,Cheng C.G.,Zhu G.G.,Org.Lett.,2020,22(19),7542)。
尽管化学法在一定程度上能顺利实现多取代吡咯类化合物的合成，但是催化剂制备繁琐、产物分离困难等缺点仍然制约上述方法的实际应用。因此，多取代吡咯类化合物的绿色合成研究仍然需要深入研究。
机械研磨反应是当前有机合成领域的研究热点，对于绿色化学的实现具有重要价值。迄今，机械研磨技术已成功应用于Suziki偶联反应、Aldol反应等碳-碳成键反应，但目前还未见采用无催化剂机械研磨技术合成多取代吡咯类化合物的报道。
发明内容
针对现有技术存在的上述技术问题，本申请的目的在于提供一种高效且绿色环保的多取代吡咯类化合物的合成方法。
本发明采用如下技术方案：
所述的一种多取代吡咯类化合物的制备方法，其特征在于所述方法为：以式(I)所示的芳香胺类化合物、式(II)所示的β-二酮类化合物、式(III)所示的β-硝基芳基乙烯类化合物为原料，加入助磨剂硅胶，在加入助溶剂的作用下，以直径为6～14mm的不锈钢研磨球为研磨介质，于振摆式球磨仪的研磨罐中，以10～30Hz的研磨频率下室温下机械研磨反应10～60分钟，研磨结束后将反应物刮出，加入有机溶剂A溶解反应物，过滤后经浓缩、柱层析纯化制得式(IV)所示的多取代吡咯类化合物，反应式如下：
上式中，R1为C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或苯胺基；R2为H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或卤素；R3为H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；
其中，芳香胺类化合物、β-二酮类化合物、β-硝基芳基乙烯类化合物，三者投料物质的量之比为1:0.5～3:0.5～3；
助磨剂硅胶的添加质量与式(I)所示的芳香胺类化合物的物质的量之比为1:0.5～1.0，质量的单位是g，物质的量单位是mmol。
所述的一种多取代吡咯类化合物的制备方法，其特征在于所述芳香胺类化合物为苯胺、苄胺、4-甲氧基苯胺或4-甲基苯胺，β-二酮类化合物为乙酰乙酸甲酯、乙酰乙酸乙酯、乙酰丙酮或N-乙酰乙酰苯胺，β-硝基芳基乙烯类化合物为β-硝基苯乙烯、4-甲氧基-β-硝基苯乙烯、4-氟-β-硝基苯乙烯或4-甲基-β-硝基苯乙烯。
所述的一种多取代吡咯类化合物的制备方法，其特征在于助溶剂为乙醇、甲醇、丙二醇、异丙醇、正辛醇中任意一种，优选为甲醇，助溶剂与芳香胺类化合物的物质的量之比为0.1～10:1，优选为1～5:1。
所述的一种多取代吡咯类化合物的制备方法，其特征在于研磨频率为20～30Hz，研磨时间为20～30分钟。
所述的一种多取代吡咯类化合物的制备方法，其特征在于有机溶剂A选自下列一种或任意几种任意比例的混合：甲醇、二氯甲烷、乙酸乙酯。
所述的一种多取代吡咯类化合物的制备方法，其特征在于柱层析洗脱剂由乙酸乙酯和石油醚按体积比为1:1～50组成。
本发明所述机械研磨方法如下：将反应混合物加入振摆式球磨仪中，在研磨罐容积为25～50mL，研磨频率为10～30Hz，不锈钢小球直径为6～14mm(通常加入1～4个)的条件下(优选的研磨罐容积为50mL，研磨频率为20～30Hz，不锈钢小球直径为6mm(4个)、10mm(3个)、12mm(2个)或14mm(1个)；更优选的研磨罐容积为50mL，研磨频率为25～30Hz，不锈钢小球直径为12mm(2个)或14mm(1个))，研磨至反应完全。
本发明所述反应混合物分离纯化的方法为：将全部反应混合物从研磨罐中倒出，取出不锈钢小球，以溶剂溶解反应混合物，过滤后浓缩，根据Rf值对混合物进行硅胶柱层析分离，即得式Ⅳ所示多取代吡咯类化合物的纯品。
本发明取得的有益效果是：
本发明方法借助机械研磨技术，无催化剂合成一系列多取代吡咯类化合物。与现有的化学法相比，本发明方法的操作简便，反应条件温和，反应时间短，污染少，能有效地实现多取代吡咯类化合物的合成。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例11-苄基-2-甲基-4-苯基-1-氢吡咯-3-羧酸甲酯的合成
向25mL不锈钢研磨罐中加入3颗直径为10mm的不锈钢球，然后依次加入助磨剂硅胶(600mg)、乙酰乙酸甲酯(0.5mmol)、β-硝基苯乙烯(0.5mmol)、苄胺(0.5mmol)、甲醇(75μL)，30Hz下研磨30分钟。研磨结束后，先将反应混合物刮出，再加入40mL二氯甲烷将反应混合物溶解，过滤，取滤液旋蒸浓缩，最后经柱层析纯化(所用洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝16:1，v/v)，得到黄色油状目标产物1-苄基-2-甲基-4-苯基-1-氢吡咯-3-羧酸甲酯，收率为79％。
该化合物的核磁表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.40(dd,J＝8.3,1.3Hz,2H,ArH),7.39–7.34(m,4H,ArH),7.34–7.32(m,1H,ArH),7.28(ddd,J＝5.6,3.5,1.7Hz,1H,ArH),7.10(d,J＝7.2Hz,2H,ArH),6.61(s,1H,ArH),5.09(s,2H,CH2),3.70(s,3H,OCH3),2.50(s,3H,CH3)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.34,136.72,136.60,135.77,129.10,128.96,127.83,127.65,126.55,126.18,120.59,110.72,50.60,11.58.
实施例21-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1-氢吡咯-3-羧酸甲酯的合成
向50mL不锈钢研磨罐中加入2颗直径为12mm的不锈钢球，然后依次加入助磨剂硅胶(600mg)、乙酰乙酸甲酯(0.5mmol)、4-甲氧基-β-硝基苯乙烯(0.5mmol)、苄胺(0.5mmol)、甲醇(75μL)，30Hz下研磨30分钟。研磨结束后，先将反应混合物刮出，再加入40mL二氯甲烷溶解，过滤，取滤液旋蒸浓缩，最后经柱层析纯化(所用洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝12:1，v/v)，得到黄色油状目标产物1-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1-氢吡咯-3-羧酸甲酯，收率73％。
该化合物的核磁表征数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(p,J＝6.9Hz,5H,ArH),7.10(d,J＝7.2Hz,2H,ArH),6.91(d,J＝8.7Hz,2H,ArH),6.58(s,1H,CH),5.09(s,2H,CH2),3.85(s,3H,OCH3),3.71(s,3H,OCH3),2.49(s,3H,CH3)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.36,158.17,136.77,136.44,130.17,128.93,128.23,127.79,126.53,125.83,120.25,113.11,110.65,55.27,50.53,11.63.
实施例31-苄基-4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氢吡咯-3-羧酸甲酯的合成
向50mL不锈钢研磨罐中加入2颗直径为12mm的不锈钢球，然后依次加入助磨剂硅胶(600mg)、乙酰乙酸甲酯(0.5mmol)、4-氟-β-硝基苯乙烯(0.5mmol)、苄胺(0.5mmol)、甲醇(75μL)，30Hz下研磨30分钟。研磨结束后，先将反应混合物刮出，再加入40mL二氯甲烷溶解，过滤，取滤液旋蒸浓缩，最后经柱层析纯化(所用洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝14:1，v/v)，得到黄色油状目标产物1-苄基-4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氢吡咯-3-羧酸甲酯，收率73％。
该化合物的核磁表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.38–7.31(m,5H,ArH),7.09(d,J＝7.2Hz,2H,ArH),7.05–7.01(m,2H,ArH),6.58(s,1H,ArH),5.08(s,2H,CH2),3.69(s,3H,OCH3),2.49(s,3H,CH3)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ166.10,162.68,136.62,131.75,130.66,130.59,128.94,127.84,126.53,125.29,120.46,114.44,110.74,50.55,11.57.
实施例41-苄基-2-甲基-4-对甲苯基-1-氢吡咯-3-羧酸甲酯的合成
向50mL不锈钢研磨罐中加入2颗直径为12mm的不锈钢球，然后依次加入助磨剂硅胶(600mg)、乙酰乙酸甲酯(0.5mmol)、4-甲基-β-硝基苯乙烯(0.5mmol)、苄胺(0.5mmol)、甲醇(75μL)，30Hz下研磨30分钟。研磨结束后，先将反应混合物刮出，再加入40mL二氯甲烷溶解，过滤，取滤液旋蒸浓缩，最后经柱层析纯化(所用洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝16:1，v/v)，得到黄色油状目标产物1-苄基-2-甲基-4-对甲苯基-1-氢吡咯-3-羧酸甲酯，收率65％。
该化合物的核磁表征数据：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.39–7.34(m,2H,ArH),7.33–7.27(m,3H,ArH),7.17(d,J＝7.8Hz,2H,ArH),7.11–7.08(m,2H,ArH),6.60(s,1H,ArH),5.08(s,2H,CH2),3.71(s,3H,OCH3),2.49(s,3H,CH3),2.39(s,3H,CH3).13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ166.32,136.76,136.39,135.67,132.79,128.95,128.90,128.36,127.76,126.54,126.16,120.38,110.77,50.53,21.15,11.54.
实施例51-苯基-2-甲基-4-苯基-1-氢吡咯-3-羧酸甲酯的合成
向50mL不锈钢研磨罐中加入2颗直径为12mm的不锈钢球，然后依次加入助磨剂硅胶(600mg)、乙酰乙酸甲酯(0.5mmol)、β-硝基苯乙烯(0.5mmol)、苯胺(0.5mmol)、甲醇(75μL)，30Hz下研磨30分钟。研磨结束后，先将反应混合物刮出，再加入40mL二氯甲烷溶解，过滤，取滤液旋蒸浓缩，最后经柱层析纯化(所用洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝12:1，v/v)，得到黄色油状目标产物1-苯基-2-甲基-4-苯基-1-氢吡咯-3-羧酸甲酯，收率49％。
该化合物的核磁表征数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(t,J＝7.4Hz,2H,ArH),7.49–7.44(m,3H,ArH),7.38(q,J＝7.2Hz,4H,ArH),7.33–7.29(m,1H,ArH),6.75(s,1H,ArH),3.74(s,3H,OCH3),2.49(s,3H,CH3)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.34,138.92,136.81,135.49,129.38,129.10,128.14,127.72,126.58,126.35,121.01,50.73,12.80.
实施例64-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1-苯基-1-氢吡咯-3-羧酸甲酯的合成
向50mL不锈钢研磨罐中加入2颗直径为12mm的不锈钢球，然后依次加入助磨剂硅胶(600mg)、乙酰乙酸甲酯(0.5mmol)、4-甲氧基-β-硝基苯乙烯(0.5mmol)、苯胺(0.5mmol)、甲醇(75μL)，30Hz下研磨30分钟。研磨结束后，先将反应混合物刮出，再加入40mL二氯甲烷溶解，过滤，取滤液旋蒸浓缩，最后经柱层析纯化(所用洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝12:1，v/v)，得到棕色油状目标产物4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1-苯基-1-氢吡咯-3-羧酸甲酯，收率67％。
该化合物的核磁表征数据：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(t,J＝7.4Hz,2H,ArH),7.46(d,J＝7.2Hz,1H,ArH),7.39(s,1H,ArH),7.36(dd,J＝4.9,1.7Hz,2H,ArH),7.34(s,1H,ArH),6.93(d,J＝8.7Hz,2H,ArH),6.70(s,1H,ArH),3.86(s,3H,OCH3),3.74(s,3H,OCH3),2.47(s,3H,CH3)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ166.30,158.32,139.01,136.57,130.16,129.30,128.03,126.34,120.65,113.17,55.24,50.61,12.76.MS(ESI):[M+Na]+:344.1.
实施例74-(4-氟苯基)-2-甲基-1-苯基-1-氢吡咯-3-羧酸甲酯的合成
向50mL不锈钢研磨罐中加入2颗直径为12mm的不锈钢球，然后依次加入助磨剂硅胶(600mg)、乙酰乙酸甲酯(0.5mmol)、4-氟-β-硝基苯乙烯(0.5mmol)、苯胺(0.5mmol)、甲醇(75μL)，30Hz下研磨30分钟。研磨结束后，先将反应混合物刮出，再加入40mL二氯甲烷溶解，过滤，取滤液旋蒸浓缩，最后经柱层析纯化(所用洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝14:1，v/v)，得到黄色油状目标产物4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-苯基-1-氢吡咯-3-羧酸甲酯，收率74％。
该化合物的核磁表征数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55–7.45(m,3H,ArH),7.43–7.38(m,2H,ArH),7.37–7.33(m,2H,ArH),7.06(t,J＝8.8Hz,2H,ArH),6.71(s,1H,ArH),3.73(s,3H,OCH3),2.47(s,3H,CH3)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ166.09,138.87,136.83,130.66,130.60,129.36,128.18,126.34,125.69,120.93,114.54,114.37,111.35,50.61,12.75.MS(ESI):[M+Na]+:332.1.
实施例81-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-4-苯基-1-氢吡咯-3-羧酸甲酯的合成
向50mL不锈钢研磨罐中加入2颗直径为12mm的不锈钢球，然后依次加入助磨剂硅胶(600mg)、乙酰乙酸甲酯(0.5mmol)、β-硝基苯乙烯(0.5mmol)、4-甲氧基苯胺(0.5mmol)、甲醇(75μL)，30Hz下研磨30分钟。研磨结束后，先将反应混合物刮出，再加入40mL二氯甲烷溶解，过滤，取滤液旋蒸浓缩，最后经柱层析纯化(所用洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝12:1，v/v)，得到无色油状目标产物1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-4-苯基-1-氢吡咯-3-羧酸甲酯，收率68％。
该化合物的核磁表征数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48–7.43(m,2H,ArH),7.38(t,J＝7.5Hz,2H,ArH),7.30–7.23(m,3H,ArH),7.04–6.97(m,2H,ArH),6.71(s,1H,ArH),3.89(s,3H,OCH3),3.73(s,3H,OCH3),2.45(s,3H,CH3)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.37,159.26,137.16,135.58,131.80,129.10,127.71,127.57,126.29,121.27,114.44,110.88,55.60,50.69,12.70.
实施例91,4-双(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1-氢吡咯-3-羧酸甲酯的合成
向50mL不锈钢研磨罐中加入2颗直径为12mm的不锈钢球，然后依次加入助磨剂硅胶(600mg)、乙酰乙酸甲酯(0.5mmol)、4-甲氧基-β-硝基苯乙烯(0.5mmol)、4-甲氧基苯胺(0.5mmol)、甲醇(75μL)，30Hz下研磨30分钟。研磨结束后，先将反应混合物刮出，再加入40mL二氯甲烷溶解，过滤，取滤液旋蒸浓缩，最后经柱层析纯化(所用洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝12:1，v/v)，得到棕色油状目标产物1,4-双(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1-氢吡咯-3-羧酸甲酯，收率59％。
该化合物的核磁表征数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(d,J＝8.7Hz,2H,ArH),7.26(d,J＝8.9Hz,2H,ArH),7.01(d,J＝8.9Hz,2H,ArH),6.92(d,J＝8.7Hz,2H,ArH),6.66(s,1H,CH),3.87(d,J＝11.8Hz,6H,OCH3),3.74(s,3H,OCH3),2.44(s,3H,CH3)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.37,159.23,158.26,136.97,131.88,130.18,128.03,127.57,125.95,120.94,114.41,113.16,110.87,55.59,55.26,12.73.MS(ESI):[M+Na]+:374.1.
实施例104-(4-氟苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1-氢吡咯-3-羧酸甲酯的合成
向50mL不锈钢研磨罐中加入2颗直径为12mm的不锈钢球，然后依次加入助磨剂硅胶(600mg)、乙酰乙酸甲酯(0.5mmol)、4-氟-β-硝基苯乙烯(0.5mmol)、4-甲氧基苯胺(0.5mmol)、甲醇(75μL)，30Hz下研磨30分钟。研磨结束后，先将反应混合物刮出，再加入40mL二氯甲烷溶解，过滤，取滤液旋蒸浓缩，最后经柱层析纯化(所用洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝12:1，v/v)，得到黄色固体状目标产物4-(4-氟苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1-氢吡咯-3-羧酸甲酯，收率84％。
该化合物的核磁表征数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(dd,J＝8.6,5.6Hz,2H,ArH),7.25(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),7.09–6.98(m,4H,ArH),6.67(s,1H,ArH),3.89(s,3H,OCH3),3.73(s,3H,OCH3),2.44(s,3H,CH3)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.19,162.97,160.54,159.31,137.24,131.69,131.58,131.55,130.68,130.61,125.37,114.59,114.45,114.38,110.81,55.59,50.68,12.74.MS(ESI):[M+H]+:340.1.
实施例112-甲基-4-苯基-1-对甲苯基-1-氢吡咯-3-羧酸甲酯的合成
向50mL不锈钢研磨罐中加入2颗直径为12mm的不锈钢球，然后依次加入助磨剂硅胶(600mg)、乙酰乙酸甲酯(0.5mmol)、β-硝基苯乙烯(0.5mmol)、4-甲基苯胺(0.5mmol)、甲醇(75μL)，30Hz下研磨30分钟。研磨结束后，先将反应混合物刮出，再加入40mL二氯甲烷溶解，过滤，取滤液旋蒸浓缩，最后经柱层析纯化(所用洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝16:1，v/v)，得到黄色油状目标产物2-甲基-4-苯基-1-对甲苯基-1-氢吡咯-3-羧酸甲酯，收率46％。
该化合物的核磁表征数据：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.43(dt,J＝8.0,1.6Hz,2H,ArH),7.36(td,J＝6.9,1.7Hz,2H,ArH),7.31–7.29(m,2H,ArH),7.23–7.20(m,2H,ArH),6.70(s,1H,ArH),3.71(s,3H,OCH3),2.45(d,J＝4.2Hz,6H,CH3).13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ166.30,138.10,136.84,136.42,135.60,129.88,129.09,127.64,126.45,126.23,126.13,121.05,111.17,50.57,21.09,12.67.
实施例124-(4-氟苯基)-2-甲基-1-甲苯基-1-氢吡咯-3-羧酸甲酯的合成
向50mL不锈钢研磨罐中加入2颗直径为12mm的不锈钢球，然后依次加入助磨剂硅胶(600mg)、乙酰乙酸甲酯(0.5mmol)、4-氟-β-硝基苯乙烯(0.5mmol)、4-甲基苯胺(0.5mmol)、甲醇(75μL)，30Hz下研磨30分钟。研磨结束后，先将反应混合物刮出，再加入40mL二氯甲烷溶解，过滤，取滤液旋蒸浓缩，最后经柱层析纯化(所用洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝16:1，v/v)，得到黄色油状目标产物4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-甲苯基-1-氢吡咯-3-羧酸甲酯，收率47％。
该化合物的核磁表征数据：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.40–7.37(m,2H,ArH),7.30(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),7.23–7.20(m,2H,ArH),7.07–7.02(m,2H,ArH),6.67(s,1H,ArH),3.72(s,3H,OCH3),2.45(s,6H,CH3).13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ166.13,138.20,136.94,136.32,130.65,129.90,126.12,125.51,121.00,114.51,114.34,50.58,21.09.MS(ESI):[M+H]+:324.1.
实施例131-(1-苄基-2-甲基-4-苯基-1-氢吡咯-3-烷基)乙烷-1-酮的合成
向50mL不锈钢研磨罐中加入2颗直径为12mm的不锈钢球，然后依次加入助磨剂硅胶(600mg)、乙酰丙酮(0.5mmol)、β-硝基苯乙烯(0.5mmol)、苄胺(0.5mmol)、甲醇(75μL)，30Hz下研磨30分钟。研磨结束后，先将反应混合物刮出，再加入40mL二氯甲烷溶解，过滤，取滤液旋蒸浓缩，最后经柱层析纯化(所用洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝12:1，v/v)，得到棕色油状目标产物1-(1-苄基-2-甲基-4-苯基-1-氢吡咯-3-烷基)乙烷-1-酮，收率63％。
该化合物的核磁表征数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(tt,J＝8.3,4.3Hz,8H,ArH),7.12(d,J＝7.2Hz,2H,ArH),6.57(s,1H,ArH),5.09(s,2H,CH2),2.47(s,3H,CH3),2.07(s,3H,CH3)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ197.71,136.56,136.29,135.20,129.37,128.96,128.23,127.87,126.70,125.92,122.05,120.15,50.33,31.11,11.61.
实施例141-[1-苄基-4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氢吡咯-3-烷基]乙烷-1-酮的合成
向50mL不锈钢研磨罐中加入2颗直径为12mm的不锈钢球，然后依次加入助磨剂硅胶(600mg)、乙酰丙酮(0.5mmol)、4-氟-β-硝基苯乙烯(0.5mmol)、苄胺(0.5mmol)、甲醇(75μL)，30Hz下研磨30分钟。研磨结束后，先将反应混合物刮出，再加入40mL二氯甲烷溶解，过滤，取滤液旋蒸浓缩，最后经柱层析纯化(所用洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝12:1，v/v)，得到黄色油状目标产物1-[1-苄基-4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氢吡咯-3-烷基]乙烷-1-酮，收率74％。
该化合物的核磁表征数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40–7.30(m,5H,ArH),7.13–7.04(m,4H,ArH),6.54(s,1H,ArH),5.08(s,2H,CH2),2.46(s,3H,CH3),2.05(s,3H,CH3)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ197.31,136.47,135.32,130.80,128.98,127.91,126.67,124.79,122.04,120.18,115.22,115.01,50.32,31.10,11.67.
实施例151-(2-甲基-1,4二苯基-1-氢吡咯-3-烷基)乙烷-1-酮的合成
向50mL不锈钢研磨罐中加入2颗直径为12mm的不锈钢球，然后依次加入助磨剂硅胶(600mg)、乙酰丙酮(0.5mmol)、β-硝基苯乙烯(0.5mmol)、苯胺(0.5mmol)、甲醇(75μL)，30Hz下研磨30分钟。研磨结束后，先将反应混合物刮出，再加入40mL二氯甲烷溶解，过滤，取滤液旋蒸浓缩，最后经柱层析纯化(所用洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝12:1)，得到黄色油状目标产物1-(2-甲基-1,4二苯基-1-氢吡咯-3-烷基)乙烷-1-酮，收率62％。
该化合物的核磁表征数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(t,J＝7.4Hz,2H,ArH),7.46(d,J＝7.3Hz,1H,ArH),7.41(d,J＝4.4Hz,4H,ArH),7.35(dd,J＝11.4,6.3Hz,3H,ArH),6.70(s,1H,ArH),2.44(s,3H,OCH3),2.10(s,3H,CH3)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ197.73,138.75,136.01,135.33,129.37,129.33,128.31,128.13,126.84,126.32,126.25,122.57,120.62,12.95.
实施例161-[4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1-苯基-1-氢吡咯-3-烷基]乙烷-1-酮的合成
向50mL不锈钢研磨罐中加入2颗直径为12mm的不锈钢球，然后依次加入助磨剂硅胶(600mg)、乙酰丙酮(0.5mmol)、4-甲氧基-β-硝基苯乙烯(0.5mmol)、苯胺(0.5mmol)、甲醇(75μL)，30Hz下研磨30分钟。研磨结束后，先将反应混合物刮出，再加入40mL二氯甲烷溶解，过滤，取滤液旋蒸浓缩，最后经柱层析纯化(所用洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝14:1，v/v)，得到棕色油状目标产物1-[4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1-苯基-1-氢吡咯-3-烷基]乙烷-1-酮，收率69％。
该化合物的核磁表征数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(t,J＝7.4Hz,2H,ArH),7.44(t,J＝7.3Hz,1H,ArH),7.38–7.30(m,4H,ArH),6.96(d,J＝8.7Hz,2H,ArH),6.66(s,1H,ArH),3.87(s,3H,OCH3),2.43(s,3H,CH3),2.10(s,3H,CH3)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ197.76,135.24,130.42,129.35,128.32,128.07,126.24,120.44,113.73,55.31,31.10,13.02.
实施例171-[4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-苯基-1-氢吡咯-3-烷基]乙烷-1-酮的合成
向50mL不锈钢研磨罐中加入2颗直径为12mm的不锈钢球，然后依次加入助磨剂硅胶(600mg)、乙酰丙酮(0.5mmol)、4-氟-β-硝基苯乙烯(0.5mmol)、苯胺(0.5mmol)、甲醇(75μL)，30Hz下研磨30分钟。研磨结束后，先将反应混合物刮出，再加入40mL二氯甲烷溶解，过滤，取滤液旋蒸浓缩，最后经柱层析纯化(所用洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝12:1，v/v)，得到棕色油状目标产物1-[4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-苯基-1-氢吡咯-3-烷基]乙烷-1-酮，收率72％。
该化合物的核磁表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.53–7.49(m,2H,ArH),7.47–7.43(m,1H,ArH),7.37–7.33(m,4H,ArH),7.12–7.07(m,2H,ArH),6.66(s,1H,ArH),2.42(s,3H,CH3),2.09(s,3H,CH3)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ197.20,135.44,130.83,129.36,128.18,126.25,125.19,122.54,120.69,115.25,31.07,12.92.
实施例181-[1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-4-苯基-1-氢吡咯-3-烷基]乙烷-1-酮的合成
向50mL不锈钢研磨罐中加入2颗直径为12mm的不锈钢球，然后依次加入助磨剂硅胶(600mg)、乙酰丙酮(0.5mmol)、β-硝基苯乙烯(0.5mmol)、4-甲氧基苯胺(0.5mmol)、甲醇(75μL)，30Hz下研磨30分钟。研磨结束后，先将反应混合物刮出，再加入40mL二氯甲烷溶解，过滤，取滤液旋蒸浓缩，最后经柱层析纯化(所用洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝12:1，v/v)，得到黄色油状目标产物1-[1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-4-苯基-1-氢吡咯-3-烷基]乙烷-1-酮，收率64％。
该化合物的核磁表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.39(d,J＝4.3Hz,4H,ArH),7.34–7.31(m,1H,ArH),7.27–7.25(m,2H,ArH),7.02–6.99(m,2H,ArH),6.64(s,1H,ArH),3.88(s,3H,OCH3),2.39(s,3H,CH3),2.09(s,3H,CH3).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ197.58,159.29,129.34,128.24,127.46,126.74,126.05,122.21,120.86,114.45,55.56,31.05,12.77.
实施例191-[1,4-双(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1-氢吡咯-3-烷基]乙烷-1-酮的合成
向50mL不锈钢研磨罐中加入2颗直径为12mm的不锈钢球，然后依次加入助磨剂硅胶(600mg)、乙酰丙酮(0.5mmol)、4-甲氧基-β-硝基苯乙烯(0.5mmol)、4-甲氧基苯胺(0.5mmol)、甲醇(75μL)，30Hz下研磨30分钟。研磨结束后，先将反应混合物刮出，再加入40mL二氯甲烷溶解，过滤，取滤液旋蒸浓缩，最后经柱层析纯化(所用洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝12:1，v/v)，得到棕色固体状目标产物1-[1,4-双(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1-氢吡咯-3-烷基]乙烷-1-酮，收率84％。
该化合物的核磁表征数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(s,1H,ArH),7.29–7.24(m,3H,ArH),7.00(d,J＝8.9Hz,2H,ArH),6.95(d,J＝8.7Hz,2H,ArH),6.61(s,1H,ArH),3.88(s,3H,OCH3),3.86(s,3H,OCH3),2.40(s,3H,CH3),2.10(s,3H,CH3)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ197.69,159.21,158.65,135.60,131.65,130.42,128.42,127.46,125.64,122.22,120.70,114.42,113.71,55.59,55.30,31.07,12.91.
实施例201-[4-(4-氟苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1-氢吡咯-3-烷基]乙烷-1-酮的合成
向50mL不锈钢研磨罐中加入2颗直径为12mm的不锈钢球，然后依次加入助磨剂硅胶(600mg)、乙酰丙酮(0.5mmol)、4-氟-β-硝基苯乙烯(0.5mmol)、4-甲氧基苯胺(0.5mmol)、甲醇(75μL)，30Hz下研磨30分钟。研磨结束后，先将反应混合物刮出，再加入40mL二氯甲烷溶解，过滤，取滤液旋蒸浓缩，最后经柱层析纯化(所用洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝12:1，v/v)，得到棕色油状目标产物1-[4-(4-氟苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1-氢吡咯-3-烷基]乙烷-1-酮，收率61％。
该化合物的核磁表征数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38–7.32(m,2H,ArH),7.28–7.24(m,2H,ArH),7.12–7.06(m,2H,ArH),7.03–6.99(m,2H,ArH),6.62(s,1H,ArH),3.89(s,3H,OCH3),2.39(s,3H,CH3),2.09(s,3H,CH3)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ197.27,163.24,160.80,159.32,135.85,132.08,131.50,130.86,130.78,127.47,124.92,122.16,115.27,115.06,114.47,55.59,31.09,12.89.
实施例211-苄基-2-甲基-N,4-二苯基-1-氢吡咯-3-甲酰胺的合成
向50mL不锈钢研磨罐中加入2颗直径为12mm的不锈钢球，然后依次加入助磨剂硅胶(600mg)、N-乙酰乙酰苯胺(0.5mmol)、β-硝基苯乙烯(0.5mmol)、苄胺(0.5mmol)、甲醇(75μL)，30Hz下研磨30分钟。研磨结束后，先将反应混合物刮出，再加入40mL二氯甲烷溶解，过滤，取滤液旋蒸浓缩，最后经柱层析纯化(所用洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝12:1，v/v)，得到黄色固体状目标产物1-苄基-2-甲基-N,4-二苯基-1-氢吡咯-3-甲酰胺，收率89％。
该化合物的核磁表征数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50–7.43(m,3H,ArH),7.42–7.32(m,5H,ArH),7.27–7.18(m,4H,ArH),7.13(d,J＝6.9Hz,3H,ArH),7.05–7.00(m,1H,NH),6.65(s,1H,ArH),5.12(s,2H,CH2),2.58(s,3H,CH3)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ138.47,136.74,134.73,129.63,128.96,128.83,128.78,127.84,127.33,126.66,123.38,123.02,119.75,119.29,114.52,50.44,11.25.
实施例221-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-N-苯基-1-氢吡咯-3-甲酰胺的合成
向50mL不锈钢研磨罐中加入2颗直径为12mm的不锈钢球，然后依次加入助磨剂硅胶(600mg)、N-乙酰乙酰苯胺(0.5mmol)、4-甲氧基-β-硝基苯乙烯(0.5mmol)、苄胺(0.5mmol)、甲醇(75μL)，30Hz下研磨30分钟。研磨结束后，先将反应混合物刮出，再加入40mL二氯甲烷溶解，过滤，取滤液旋蒸浓缩，最后经柱层析纯化(所用洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝12:1，v/v)，得到黄色油状目标产物1-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-N-苯基-1-氢吡咯-3-甲酰胺，收率50％。
该化合物的核磁表征数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44–7.31(m,5H,ArH),7.26(d,J＝4.3Hz,5H,ArH),7.13(d,J＝7.2Hz,2H,ArH),7.04(q,J＝4.4Hz,1H,NH),6.99(d,J＝8.7Hz,2H,ArH),6.60(s,1H,ArH),5.11(s,2H,CH2),3.87(s,3H,OCH3),2.59(s,3H,CH3)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ164.15,159.00,138.55,136.83,135.45,130.85,128.95,128.82,127.82,126.90,126.65,123.36,122.57,119.65,119.33,114.27,55.43,50.37,11.30.MS(ESI):[M+H]+:397.1.
实施例231-苄基-4-(4-氟苯基)-2-甲基-N-苯基-1-氢吡咯-3-甲酰胺的合成
向50mL不锈钢研磨罐中加入2颗直径为12mm的不锈钢球，然后依次加入助磨剂硅胶(600mg)、N-乙酰乙酰苯胺(0.5mmol)、4-氟-β-硝基苯乙烯(0.5mmol)、苄胺(0.5mmol)、甲醇(75μL)，30Hz下研磨30分钟。研磨结束后，先将反应混合物刮出，再加入40mL二氯甲烷溶解，过滤，取滤液旋蒸浓缩，最后经柱层析纯化(所用洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝10:1，v/v)，得到白色固体状目标产物1-苄基-4-(4-氟苯基)-2-甲基-N-苯基-1-氢吡咯-3-甲酰胺，收率59％。
该化合物的核磁表征数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47–7.30(m,6H,ArH),7.26(d,J＝5.6Hz,4H,ArH),7.16–7.10(m,4H,ArH),7.05(ddd,J＝8.5,6.0,2.7Hz,1H,NH),6.63(s,1H,ArH),5.11(s,2H,CH2),2.56(s,3H,CH3)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ163.37,160.92,138.34,136.66,135.42,131.09,131.01,130.71,130.67,128.99,128.90,127.90,126.66,123.60,121.91,119.79,115.85,115.64,114.61,50.45,29.74,11.19.MS(ESI):[M+H]+:385.1.
实施例242-甲基-N,1,4-三苯基-1-氢吡咯-3-甲酰胺的合成
向50mL不锈钢研磨罐中加入2颗直径为12mm的不锈钢球，然后依次加入助磨剂硅胶(600mg)、N-乙酰乙酰苯胺(0.5mmol)、β-硝基苯乙烯(0.5mmol)、苯胺(0.5mmol)、甲醇(75μL)，30Hz下研磨30分钟。研磨结束后，先将反应混合物刮出，再加入40mL二氯甲烷溶解，过滤，取滤液旋蒸浓缩，最后经柱层析纯化(所用洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝12:1，v/v)，得到黄色固体状目标产物2-甲基-N,1,4-三苯基-1-氢吡咯-3-甲酰胺，收率71％。
该化合物的核磁表征数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(t,J＝7.7Hz,4H,ArH),7.50–7.44(m,3H,ArH),7.41(dd,J＝12.2,7.2Hz,3H,ArH),7.25(d,J＝6.3Hz,4H,ArH),7.18(s,1H,ArH),7.07–7.02(m,1H,NH),6.79(s,1H,ArH),2.57(s,3H,CH3)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.98,138.90,138.44,135.66,134.47,129.61,129.38,128.92,128.82,128.10,127.51,126.29,123.57,123.49,120.21,119.34,115.20,12.53.
实施例254-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-N,1-二苯基-1-氢吡咯-3-甲酰胺的合成
向50mL不锈钢研磨罐中加入2颗直径为12mm的不锈钢球，然后依次加入助磨剂硅胶(600mg)、N-乙酰乙酰苯胺(0.5mmol)、4-甲氧基-β-硝基苯乙烯(0.5mmol)、苯胺(0.5mmol)、甲醇(75μL)，30Hz下研磨30分钟。研磨结束后，先将反应混合物刮出，再加入40mL二氯甲烷溶解，过滤，取滤液旋蒸浓缩，最后经柱层析纯化(所用洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝12:1，v/v)，得到黄色固体状目标产物4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-N,1-二苯基-1-氢吡咯-3-甲酰胺，收率56％。
该化合物的核磁表征数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(t,J＝7.4Hz,2H,ArH),7.46(d,J＝8.5Hz,3H,ArH),7.40–7.36(m,2H,ArH),7.30–7.23(m,5H,ArH),7.07–7.01(m,2H,ArH),7.00(s,1H,NH),6.74(s,1H,ArH),3.88(s,3H,OCH3),2.56(s,3H,CH3)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.06,159.12,138.93,138.48,135.58,130.82,129.36,128.84,126.60,126.28,123.46,123.11,120.09,119.38,115.05,114.35,55.44,12.59.
实施例264-(4-氟苯基)-2-甲基-N,1-二苯基-1-氢吡咯-3-甲酰胺的合成
向50mL不锈钢研磨罐中加入2颗直径为12mm的不锈钢球，然后依次加入助磨剂硅胶(600mg)、N-乙酰乙酰苯胺(0.5mmol)、4-氟-β-硝基苯乙烯(0.5mmol)、苯胺(0.5mmol)、甲醇(75μL)，30Hz下研磨30分钟。研磨结束后，先将反应混合物刮出，再加入40mL二氯甲烷溶解，过滤，取滤液旋蒸浓缩，最后经柱层析纯化(所用洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝10:1，v/v)，得到橙红色固体状目标产物4-(4-氟苯基)-2-甲基-N,1-二苯基-1-氢吡咯-3-甲酰胺，收率57％。
该化合物的核磁表征数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56–7.43(m,5H,ArH),7.37(d,J＝7.3Hz,2H,ArH),7.28(d,J＝4.2Hz,4H,ArH),7.15(t,J＝8.7Hz,3H,ArH),7.07(dt,J＝8.6,4.3Hz,1H,NH),6.77(s,1H,CH),2.54(s,3H,CH3)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.91,163.47,161.02,138.80,138.30,135.51,131.06,130.98,130.45,130.42,129.42,128.93,128.18,126.25,123.69,122.46,120.26,119.34,115.96,115.74,115.30,12.44.MS(ESI):[M+H]+:371.1.
实施例271-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-N,4-二苯基-1-氢吡咯-3-甲酰胺的合成
向50mL不锈钢研磨罐中加入2颗直径为12mm的不锈钢球，然后依次加入助磨剂硅胶(600mg)、N-乙酰乙酰苯胺(0.5mmol)、β-硝基苯乙烯(0.5mmol)、4-甲氧基苯胺(0.5mmol)、甲醇(75μL)，30Hz下研磨30分钟。研磨结束后，先将反应混合物刮出，再加入40mL二氯甲烷溶解，过滤，取滤液旋蒸浓缩，最后经柱层析纯化(所用洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝12:1，v/v)，得到棕色固体状目标产物1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-N,4-二苯基-1-氢吡咯-3-甲酰胺，收率69％。
该化合物的核磁表征数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(d,J＝7.0Hz,2H,ArH),7.43(dt,J＝24.1,7.2Hz,3H,ArH),7.30–7.22(m,6H,ArH),7.19(s,1H,NH),7.04(t,J＝8.2Hz,3H,ArH),6.75(s,1H,ArH),3.89(s,3H,OCH3),2.53(s,3H,CH3)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.04,159.25,138.48,135.99,134.57,131.77,129.61,128.91,128.83,127.53,127.45,123.45,123.25,120.46,119.31,114.75,114.45,55.61,12.42.
实施例281,4-双(4-甲氧基苯基)-2-甲基-N-苯基-1-氢吡咯-3-甲酰胺的合成
向50mL不锈钢研磨罐中加入2颗直径为12mm的不锈钢球，然后依次加入助磨剂硅胶(600mg)、N-乙酰乙酰苯胺(0.5mmol)、4-甲氧基-β-硝基苯乙烯(0.5mmol)、4-甲氧基苯胺(0.5mmol)、甲醇(75μL)，30Hz下研磨30分钟。研磨结束后，先将反应混合物刮出，再加入40mL二氯甲烷溶解，过滤，取滤液旋蒸浓缩，最后经柱层析纯化(所用洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝12:1，v/v)，得到黄色固体状目标产物1,4-双(4-甲氧基苯基)-2-甲基-N-苯基-1-氢吡咯-3-甲酰胺，收率60％。
该化合物的核磁表征数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(d,J＝8.7Hz,2H,ArH),7.27(dd,J＝7.2,4.0Hz,7H,ArH),7.03(td,J＝8.8,3.6Hz,4H,ArH),6.99(s,1H,NH),6.68(s,1H,ArH),3.89(s,6H,OCH3),2.52(s,3H,CH3)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ164.10,159.08,138.52,131.82,130.83,128.82,127.52,126.71,123.40,122.79,120.33,119.35,114.32,55.60,55.43,12.46.
实施例294-(4-氟苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-N-苯基-1-氢吡咯-3-甲酰胺的合成
向50mL不锈钢研磨罐中加入2颗直径为12mm的不锈钢球，然后依次加入助磨剂硅胶(600mg)、N-乙酰乙酰苯胺(0.5mmol)、4-氟-β-硝基苯乙烯(0.5mmol)、4-甲氧基苯胺(0.5mmol)、甲醇(75μL)，30Hz下研磨30分钟。研磨结束后，先将反应混合物刮出，再加入40mL二氯甲烷溶解，过滤，取滤液旋蒸浓缩，最后经柱层析纯化(所用洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝10:1，v/v)，得到棕色固体状目标产物4-(4-氟苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-N-苯基-1-氢吡咯-3-甲酰胺，收率65％。
该化合物的核磁表征数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(dd,J＝8.6,5.4Hz,2H,ArH),7.29–7.25(m,6H,ArH),7.18–7.09(m,3H,ArH),7.08–7.02(m,2H,ArH),7.01(s,1H,NH),6.71(s,1H,ArH),3.89(s,3H,OCH3),2.50(s,3H,CH3)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.96,163.43,160.98,159.30,138.34,135.87,131.67,131.06,130.98,128.91,127.50,123.64,122.14,119.31,115.92,115.71,114.85,114.48,55.61,12.31.MS(ESI):[M+H]+:401.1.
实施例304-(4-氟苯基)-2-甲基-1-对甲苯基-1-氢吡咯-3-羧酸乙酯的合成
向50mL不锈钢研磨罐中加入2颗直径为12mm的不锈钢球，然后依次加入助磨剂硅胶(600mg)、乙酰乙酸乙酯(0.5mmol)、4-氟-β-硝基苯乙烯(0.5mmol)、4-甲基苯胺(0.5mmol)、甲醇(75μL)，30Hz下研磨30分钟。研磨结束后，先将反应混合物刮出，再加入40mL二氯甲烷溶解，过滤，取滤液旋蒸浓缩，最后经柱层析纯化(所用洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝16:1，v/v)，得到黄色油状目标产物4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-对甲苯基-1-氢吡咯-3-羧酸乙酯，收率51％。
该化合物的核磁表征数据：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.39(ddd,J＝8.4,5.3,2.6Hz,2H,ArH),7.30(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),7.23–7.20(m,2H,ArH),7.06–7.01(m,2H,ArH),6.67(s,1H,ArH),4.20(q,J＝7.1Hz,2H,CH2),2.45(d,J＝3.1Hz,6H,CH3),1.17(t,J＝7.1Hz,3H,CH3).13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ165.70,138.15,136.80,130.80,130.74,129.89,126.12,120.89,114.39,114.22,59.43,21.08,14.12.
与现有发明相比，本发明的特征主要体现在：本发明提供了一种新的多取代吡咯的合成方法，该方法可以在无催化剂条件下反应，可实现多取代吡咯的绿色、高效合成。
本说明书所述的内容仅仅是对发明构思实现形式的列举，本发明的保护范围不应当被视为仅限于实施例所陈述的具体形式。

Claims (9)

1.一种多取代吡咯类化合物的制备方法，其特征在于所述方法为：以式(I)所示的β-二酮类化合物、式(II)所示的β-硝基芳基乙烯类化合物、式(III)所示的芳香胺类化合物为原料，加入助磨剂硅胶，在加入助溶剂的作用下，以直径为6～14mm的不锈钢研磨球为研磨介质，于振摆式球磨仪的研磨罐中，以10～30Hz的研磨频率下室温下机械研磨反应10～60分钟，研磨结束后将反应物刮出，加入有机溶剂A溶解反应物，过滤后经浓缩、柱层析纯化制得式(IV)所示的多取代吡咯类化合物，反应式如下：
上式中，R1为C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或苯胺基；R2为H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或卤素；R3为H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；
助溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇中的任一种，助溶剂与芳香胺类化合物的物质的量之比为0.1～10:1。
2.如权利要求1所述的一种多取代吡咯类化合物的制备方法，其特征在于所述芳香胺类化合物为苯胺、苄胺、4-甲氧基苯胺或4-甲基苯胺，β-二酮类化合物为乙酰乙酸甲酯、乙酰乙酸乙酯、乙酰丙酮或N-乙酰乙酰苯胺，β-硝基芳基乙烯类化合物为β-硝基苯乙烯、4-甲氧基-β-硝基苯乙烯、4-氟-β-硝基苯乙烯或4-甲基-β-硝基苯乙烯。
3.如权利要求1所述的一种多取代吡咯类化合物的制备方法，其特征在于助溶剂与芳香胺类化合物的物质的量之比为1～5:1。
4.如权利要求1所述的一种多取代吡咯类化合物的制备方法，其特征在于芳香胺类化合物、β-二酮类化合物、β-硝基芳基乙烯类化合物，三者投料物质的量之比为1:0.5～3:0.5～3。
5.如权利要求1所述的一种多取代吡咯类化合物的制备方法，其特征在于研磨频率为20～30Hz。
6.如权利要求1所述的一种多取代吡咯类化合物的制备方法，其特征在于研磨时间为20～30分钟。
7.如权利要求1所述的一种多取代吡咯类化合物的制备方法，其特征在于有机溶剂A选自下列一种或任意几种任意比例的混合：甲醇、二氯甲烷、乙酸乙酯。
8.如权利要求1所述的一种多取代吡咯类化合物的制备方法，其特征在于助磨剂硅胶的添加质量与式(I)所示的β-二酮类化合物的物质的量之比为1:0.5～1.0，质量的单位是g，物质的量单位是mmol。
9.如权利要求1所述的一种多取代吡咯类化合物的制备方法，其特征在于柱层析洗脱剂由乙酸乙酯和石油醚按体积比为1:1～50组成。
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