EP1000026A1 - Spezielle 3-azabicyclo 3.1.0]hexane, verfahren zu deren herstellung und modifizierung sowie deren verwendung - Google Patents

Spezielle 3-azabicyclo 3.1.0]hexane, verfahren zu deren herstellung und modifizierung sowie deren verwendung

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EP1000026A1
EP1000026A1 EP98937579A EP98937579A EP1000026A1 EP 1000026 A1 EP1000026 A1 EP 1000026A1 EP 98937579 A EP98937579 A EP 98937579A EP 98937579 A EP98937579 A EP 98937579A EP 1000026 A1 EP1000026 A1 EP 1000026A1
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EP
European Patent Office
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formula
alkyl
hydrogen
alkenyl
optionally substituted
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP98937579A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Elmar Vilsmaier
Torsten Goerz
Gunther Milch
Uwe Petersen
Axel Dalhoff
Gabriele Schmuck
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Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
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Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention initially relates to 3-azabicyclo [3. l.OJhexane with a two
  • the present invention furthermore relates to processes for the preparation of these compounds starting from chlororenamines or bicyclic nitriles and to modification by customary deprotection. Finally, the present invention relates to the use of the new aminoazabicyclohexanes for the preparation of quinolones and
  • Naphthyridinecarboxylic acid derivatives such as 7- (6-amino-3-azabicyclo [3.1.0] hexyl) -6-fluoro-1 - (2,4-difluorophenyl) - 1,4-dihydro-4-oxo-1,8- naphthyridine-3-carboxylic acid and its salts and, if appropriate, a subsequent modification by deprotection.
  • 6-amino-3-azabicyclo [3.1.0] hexane is used as the diamine component for the production of gyrase inhibitors (see WO 91/02526, US Pat. No. 5,164,402, EP-A 413 455, Synlett 1996, 1097. US-A 5 298 629, WO 93/18001 and Synlett 1996. 1100).
  • the more accessible 6-exo amine is preferably used.
  • 6-amino group is always generated after the cyclopropanation step by converting a functional group.
  • compounds with mono-protected 6-amino groups are used.
  • the amino group is already present in the molecule in the cyclopropanation step.
  • the amino group is initially protected by two protective groups such as. B. protected benzyl or allyl residues, which can be split off later or after incorporation of the new aminoazabicyclohexanes in quinolone or naphthyridine carboxylic acid derivatives.
  • this path has proven to be a practical approach to 6-amino-3-azabicyclo [3.1.0] hexane derivatives with a free amino group in the 6-position.
  • Chlorenamines or bicyclic nitriles which can be prepared therefrom are chosen as starting materials in the new processes.
  • Chlororenamines only provide the 6-endo-amino-3-azabicyclo [3.1.0] hexanes, and from the bicyclic nitriles both 6-endo- and 6-exo-amino-3-azabicyclo [3.1.0] hexanes are accessible .
  • the present invention relates to new 6-amino-3-azabicyclo [3.1.0] hexanes of the formula
  • R ' is preferably hydrogen.
  • Optionally substituted C 6 -C 10 -aryl can be, for example, C 6 -C 10 -aryl which is unsubstituted or substituted by 1 to 3 identical or different substituents.
  • substituents are C 1 -C 4 -alkyl and C.
  • endo- (I) or exo- (I) which are identified in the following as endo- (I) or exo- (I) if a more precise description is required.
  • R 1 , R 2 and R 3 in the formulas endo- (I) and exo- (I) correspond to the radicals given for formula (I).
  • the present invention further relates to a process for the preparation of compounds of the formula endo- (I), which is characterized in that a
  • R 3 has the same scope as R 1 and R 2 , but can be different from R 1 and R 2 ,
  • R 1 , R 2 and R 3 have the meaning given for formula (II),
  • R 1 , R 2 and R 3 have the meaning given above for formula (II).
  • This method of the present invention is distinguished by a very high stereoselectivity.
  • the substituted 4-aminotetrahydropyridine used can preferably be 1-benzyl-4-dibenzylamino-1, 2,5,6-tetrahydropyridine and 1-benzyl-4-diallylamino-1, 2, 5, 6-tetra-hydropyridine.
  • the reaction mixture obtained in the chlorination can also be used as such, i.e. can be used without isolating the chlororenamine of the formula (II).
  • the -CC alkyl alcoholates are generally used together with a solvent, preferably in an alcoholic solution, for example dissolved in the alcohol which corresponds to the respective alcoholate residue.
  • a solvent preferably in an alcoholic solution, for example dissolved in the alcohol which corresponds to the respective alcoholate residue.
  • the system is preferably sodium methanolate / methanol, which can be easily produced from elemental sodium and excess methanol. Preferably a two to four fold molar excess of alcoholate is used with respect to the chlororenamine.
  • the reaction often proceeds at room temperature at a sufficient rate. It can be accelerated by heating to 50 to 60 ° C, for example.
  • the N, O-acetal of the formula (III) obtained can be isolated and purified by, for example, first stripping off the solvent and extracting the remaining residue with a solvent, for example a hydrocarbon and the N, O-acetal of the formula (III) is obtained from the extract, for example by crystallization or distillation in vacuo.
  • Acetal of formula (III) against hydrogen come e.g. Hydrides in question such as lithium aluminum hydride or diisobutyl aluminum hydride. Suitable solvents for this exchange reaction are, for example, ethers, preference is given to tetrahydrofuran. N, O-acetals of formula (III) and hydride transfer agents can e.g. be used in a molar ratio of 1: 1.2 to 1: 4. The reaction is preferred in one
  • the exchange reaction with the hydride transfer agent can e.g. carry out such that the hydride transfer agent is suspended in a suitable
  • Suspending agent submitted added dropwise a solution of the N, O-acetal of formula (III), after the end of the reaction, the suspension and solvent that the The residue is hydrolyzed, the solid constituents of the mixture then present are separated off, the remaining aqueous phase is extracted and the amine of the formula endo- (I) is isolated from the extract.
  • Suspending agent for the hydride transfer agent For alkaline hydrolysis e.g. an aqueous alkali hydroxide solution in question, wherein the reaction mixture can optionally be poured into aqueous mineral acid beforehand.
  • the extraction of the aqueous phase can e.g. perform with ethers such as diethyl ether.
  • Suitable methods for isolating the amine of the formula endo- (I) are, for example, crystallization from a non-polar solvent such as pentane or distillation under reduced pressure.
  • the present invention also relates to a process for the preparation of compounds of the formula endo- (I), which is characterized in that a chlororenamine of the formula
  • R 3 has the same scope as R 1 and R 2 , but can be different from R 1 and R 2 , reacted directly with a hydride transfer agent, the resulting primary product is subjected to acidic hydrolysis and the amine of the formula endo- (I) is liberated. This process also proceeds with high stereoselectivity to form the endo-amine isomers of the formula endo- (I).
  • This implementation can e.g. in acetonitrile or an acetonitrile-water mixture (e.g. 9: 1 to 2.5: 1) with heating to e.g. Carry out 40 to 70 ° C.
  • hydride transfer agents e.g. Complex hydrides resistant to water and acetonitrile are suitable. Sodium boron tetrahydride is preferred.
  • Chlororenamine and hydride transfer agents can e.g. in a molar ratio of 1: 5 to 1:10.
  • the amine adduct formed primarily is split by hydrolysis with acid, preferably hydrochloric acid.
  • the amine of the formula endo- (I) is subsequently mixed with alkali, e.g. released by adding aqueous alkali such as dilute potassium hydroxide solution.
  • the present invention further relates to a process for the preparation of amines of the formula (I), which is characterized in that a bicyclic nitrile of the formula
  • alkali metal in liquid ammonia, optionally in a mixture with a mono- or dialkylamine.
  • the alkyl groups of these amines preferably contain 1 to 4 carbon atoms.
  • Ethylamine is preferably used. This process can be used to stereoselectively prepare 6-amino-3-azabicyclo [3.1.0] hexane derivatives of the formulas endo- (I) and exo- (I)
  • R 1 and R 2 have the meaning given for formula (I) and
  • Bicyclic nitriles of the formula (IV) are obtainable, for example, in accordance with tetrahedron 51 ⁇ 3507 (1995) from chlororenamines or analogously to the procedure described there.
  • the nitrile group in the nitrile of the formula (IV) can be replaced by hydrogen with an alkali metal in liquid ammonia or in a mixture of ammonia and a mono- or dialkylamine, preferably ethylamine.
  • the nitrile and the alkali metal can be used in a molar ratio of e.g. 1: 3 to 1: 8 can be implemented. A ratio of 1: 5 to 1: 7 is preferred.
  • the 6-exo-amine isomer of the formula exo- (I) mentioned is generally present in a proportion of (80 ⁇ 10)%; it can be obtained as a pure compound by crystallization or other separation methods. It corresponds to a 3-azabicyclo [3.1.0] hexane with a protective group bearing an amine group in the 6-exo position; it is a derivative of
  • the present invention further encompasses the modification of the bicycles of the formula obtained via chlororenamines of the formula (II) or from nitriles of the formula (IV)
  • R 1 , R 2 and R 3 can have the meaning given in the formulas (II) and (IV), by customary splitting off of protective groups.
  • a hydrogenation treatment for the deprotection reaction from an amine of the formula (I) there are, for example, a hydrogenation treatment, a reaction with chloroformic acid C 2 -C -alkenyl ester and subsequent acidic hydrolysis, a reaction with chloroformic acid CrC 4 alkyl ester to give a urethane and its cleavage with halo-trialkylsilane or a deallylation with tetrakis (triaryl) phosphine palladium and a CH acid such as N, N'-dialkylbarbituric acid.
  • the hydrating treatment can be done e.g. B. with hydrogen in the presence of a noble metal catalyst.
  • Suitable catalysts are, for example, elemental palladium, in particular elemental palladium on a support such as carbon, aluminum oxide, silicon dioxide or silicates.
  • the hydrogenating treatment can optionally be carried out in a solvent. Alcohols such as methanol are suitable for this purpose, to which tertiary amines such as triethylamine can optionally be added.
  • the other reaction conditions for this hydrogenating treatment for example pressure, temperature etc.
  • all benzyl groups can be reductively removed by hydrogen. This creates an amine of the formula
  • R 6 represents hydrogen
  • a selective removal of the N (3) -CH (R ') - Ar group in an amine of the formula (I) can be carried out, for example, by reaction with C 2 -C -alkenyl chloroformate and subsequent acidic hydrolysis of the urethane formed.
  • a benzyl group on ⁇ (3) in the amine and chloroformic acid vinyl ester are particularly suitable for this.
  • This conversion to urethane is preferably carried out in a solvent. Examples are dichloromethane, chloroform and acetonitrile,
  • Chloroform is preferred. Chloroformic acid vinyl ester and amine can be used, for example, in a molar ratio of (1.1 to 1.2): 1. Reaction temperatures in A range of 40 to 60 ° C and reaction times of 1 to 3 hours generally lead to good results.
  • a selective removal of the N (3) -CH (R ') - Ar group in an amine of the formula (I) can also be carried out by reaction with C 1 -C 4 -chloroformate and subsequent reaction with a halotrialkylsilane.
  • a benzyl group on N (3) in the amine and methyl chloroformate and the cleavage of the resulting urethane with trimethylsilyl iodide are particularly suitable for this.
  • the conversion to the urethane is preferably carried out in a solvent. Examples are dichloromethane and chloroform mixed with pyridine. Chloroform / pyridine in the ratio (4 to 6): 1 is preferred.
  • Chloroformic acid methyl ester and amine can e.g. in a molar ratio of (1.5 to 2): 1. Reaction temperatures in the range of 40 to 60 ° C and reaction times of 3 to 6 hours generally led. too good
  • the coproduct benzyl chloride can be separated off and the urethane can be purified by distillation in vacuo. Under the conditions described, dibenzylamine hydrochloride is formed as a by-product.
  • the methoxycarbonyl group in the urethane is split off with halotrialkylsilane, in particular trimethylsilyl iodide, preferably in a solvent such as
  • Halotrialkylsilane can e.g. be used in a 4 to 6-fold molar excess. I.a. the reaction is complete after 5 to 8 hours. It is then expedient to hydrolyze with acid. Good results are achieved with a methanolic hydrogen chloride solution. The amine of the formula (I) is then released by working up with alkali.
  • molar ratios can also be chosen differently.
  • Chlorinated hydrocarbons such as methylene chloride are suitable as solvents for this.
  • Tetrakis (triphenylphosphine) palladium used, in a ratio of 1: (3.0 to 3.5): (0.01 to 0.03).
  • the present invention also relates to the use of the new compounds of the formula (I) for the preparation of quinolone and naphthyridinecarboxylic acid derivatives with, if appropriate, subsequent modification of the 6-amino radical by deprotection.
  • 6-amino radical for example, 7- (6-endo-amino-3-azabicyclo [3.1.0] hex-3- yl) -6-fluoro-1 - (2,4-difluorophenyl) - 1,4-dihydro-4- oxo-1, 8-naphthyridine-3-carboxylic acid and its salts accessible.
  • the 7- (6-endo-amino-3-azabicyclo [3.1.0] hex-3-yl) -6-fluoro-l- (2,4-difluorophenyl) -l, 4-dihydro-4-oxo-l , 8-naphthyridine-3-carboxylic acid and its salts are distinguished from the corresponding 6-exo-amine isomers by a significantly lower neurotoxicity.
  • Ammonium salt transferred and this isolated after evaporation of the solvent.
  • a solution of the ammonium salt obtained after evaporation of the solvent in 30 ml of methanol was debenzylated with hydrogen in the presence of 0.1 g Pd / C catalyst (10% Pd). The catalyst was then filtered off and the solvent was removed in vacuo.
  • the diamine of the formula (V) with R 6 -COOCH 3 was obtained by treating the residue with 0.65 g of sodium carbonate and distilling the mixture in a Kugelrohr at 150 ° C./1.3'10 "3 mbar. This was obtained by sublimation at 'mbar purified 70 ° C / 1.3 10 "3. 0.04 g of the diamine with a melting point of 76 ° C. was obtained. This corresponded to a yield of 66% of theory.
  • Ammonia was passed at -78 ° C into a mixture of 20 ml of ethylamine and 0.14 g of lithium. After the beginning of blue coloration, the inflow of ammonia was stopped and the mixture was stirred at this temperature until the lithium had completely dissolved. Then the solution was warmed to 0 ° C. After the excess ammonia had been evaporated, 40 ml of ethylamine and 1.0 g of 6-endo-dibenzylamino-3-azabicyclo [3.1.0] hexane-6-carbonitrile were added. A color change from red to yellow-green indicates the end of reductive debenzylation. Excess lithium was then destroyed by adding ammonium chloride.
  • the compound produced had a significantly lower neurotoxicity than the corresponding exo-6-amino compound.

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Abstract

Neue 3-Azabicyclo[3.1.0]hexane mit einer zweifachgeschützen Aminogruppe in 6-Position und Verfahren zu deren Herstellung aus Chlorenaminen bzw. bicyclischen N,O-Acetalen oder bicyclischen Nitrilen. Die beiden Schutzgruppen an der 6-Aminogruppe sowie die Gruppe an N(3) können gezielt entfernt werden. Die neuen 3-Azabicyclo[3.1.0]hexane mit einer zweifachgeschützen Aminogruppe in 6-Position sind geeignet, um daraus Pharmazeutika, z.B. Gyrasehemmer, herzustellen, die durch anschliessende Schutzgruppenabspaltung modifiziert werden können.

Description

Spezielle 3-Azabicvclof3.1.0]hexane, Verfahren zu deren Herstellung und Modifizierung sowie deren Verwendung
Die vorliegende Erfindung betrifft zunächst 3-Azabicyclo[3. l.OJhexane mit einer zwei
Schutzgruppen tragenden Aminofunktion in 6-Position. Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen ausgehend von Chlorenaminen bzw. bicyclischen Nitrilen sowie die Modifizierung durch übliche Schutzgruppenabspaltung. Schließlich betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der neuen Aminoazabicyclohexane zur Herstellung von Chinolon- und
Naphthyridincarbonsäure-Derivaten wie 7-(6-Amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexyl)-6- fluor- 1 -(2,4-difluorphenyl)- 1 ,4-dihydro-4-oxo- 1 , 8-naphthyridin-3 -carbonsäure und deren Salzen und gegebenenfalls einer nachfolgenden Modifizierung durch S chutzgruppenabspaltung.
Es ist bekannt, daß 6-Amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan als Diaminkomponente zur Herstellung von Gyrasehemmern verwendet wird (s. WO 91/02526, US-A 5 164 402, EP-A 413 455, Synlett 1996, 1097. US-A 5 298 629, WO 93/18001 und Synlett 1996. 1100). Dabei wird bevorzugt das leichter zugängliche 6-exo-Amin eingesetzt.
Bei den bisherigen Synthesen des 6-exo- bzw. 6-endo-Amino-3-azabi- cyclo[3.1.0]hexans wird die 6-Aminogruppe stets nach dem Cyclopropanierungs- schritt durch Umwandlung einer funktioneilen Gruppe erzeugt. Dabei werden jeweils Verbindungen mit monogeschützter 6-Aminogruppen verwendet.
In der nachfolgend vorgestellten Erfindung ist die Aminogruppe im Cyclopropanie- rungsschritt bereits im Molekül vorhanden. Die Aminogruppe ist jedoch zunächst durch zwei Schutzgruppen wie z. B. Benzyl- oder Allylreste geschützt, die später oder nach Einbau der neuen Aminoazabicyclohexane in Chinolon- oder Naphthyridin- carbonsäure-Derivate abgespalten werden können. Damit erweist sich dieser Weg, trotz einer in der Literatur geäußerten gegensätzlichen Meinung (s. Synlett 1996, 1100) - als praktikabler Zugang auch zu 6-Amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-Derivaten mit einer freien Aminogruppe in 6-Position. Als Edukte in den neuen Verfahren werden Chlorenamine oder auch daraus herstellbare bicyclische Nitrile gewählt. Chlorenamine liefern ausschließlich die 6-endo-Amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexane, aus den bicyclischen Nitrilen sind sowohl 6-endo- als auch 6-exo- Amino-3-azabi- cyclo[3.1.0]hexane zugänglich.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 6-Amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexane der Formel
in der
R1 und R2 unabhängig voneinander für C3-C4-Alkenyl oder Ar-CH(R')- mit R' = Wasserstoff oder Cι-C -Alkyl und Ar = gegebenfalls substituiertem C6-Cιo-Aryl und
R3 für Wasserstoff, C3-C4-Alkenyl, Ar-CH(R')- mit R' = Wasserstoff oder C,-C4- Alkyl und Ar = gegebenfalls substituiertem C6-Cιo-Aryl oder COOR4 mit R4 = Cι-C -Alkyl oder C2-C4-Alkenyl stehen.
R' steht vorzugsweise für Wasserstoff.
Bei gegebenenfalls substituiertem C6-Cιo-Aryl kann es sich beispielsweise um unsub- stituiertes oder mit 1 bis 3 gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiertes Cβ-Cio-Aryl handeln. Als Substituenten kommen beispielsweise Cι-C -Alkyl und C
C -Alkoxy in Frage. In bevorzugten Verbindungen der Formel (I) sind R1 und R2 gleich und stehen für Allyl oder Benzyl und R3 steht für Wasserstoff, Allyl, Benzyl, COOCH3 oder COOCH=€H2.
Von den angesprochenen Verbindungen der Formel (I) gibt es zwei Stereoisomere der
Formeln
und
die im Falle einer notwendigen genaueren Bezeichnung im folgenden als endo-(I) bzw. exo-(I) gekennzeichnet werden. R1, R2 und R3 in den Formeln endo-(I) und exo-(I) enstprechen den bei Formel (I) angegebenen Resten.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Ver- bindungen der Formel endo-(I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein
Chlorenamin der Formel
in der
R1 und R2 gleich sind und für C3-C4-Alkenyl oder Ar-CH(R')- mit R' = Wasserstoff oder Cι-C -Alkyl und Ar = gegebenfalls substituiertem C6-Cιo-Aryl stehen und
R3 den gleichen Bedeutungsumfang wie R1 und R2 hat, jedoch von R1 und R2 verschieden sein kann,
mit einem Cι-C -Alkylalkoholat umsetzt, so ein N,O-Acetal der Formel (III) erhält
in der
R1, R2 und R3 die bei Formel (II) angegebene Bedeutung haben,
dieses mit einem Hydridübertragungsmittel behandelt und so ein Amin der Formel
erhält, in der
R1, R2 und R3 die oben bei Formel (II) angegebene Bedeutung haben.
Dieses Verfahren der vorliegenden Erfindung zeichnet sich durch eine sehr hohe Stereoselektivität aus. Die Cyclopropanbildung aus den Chlorenaminen der Formel (II) und die nachfolgende Substitution in den N,O-Acetalen der Formel (III), die eine tertiäre acetalische Amineinheit aufweisen, fuhren stets zu endo-Aminderivaten der Formel endo-(I).
Chlorenamine der Formel (II) sind auf bekannte Weise oder analog dazu zugänglich, beispielsweise durch Umsetzung von 1-[C -C4-Alkenyl- oder Ar-CH(R')- mit R' = Wasserstoff oder Cι-C -Alkyl und Ar = gegebenfalls substituiertem C6-Cιo-Aryl]-4-di- [C3-C4-alkenyl- oder Ar-CH(R')- mit R' = Wasserstoff oder Cι-C -Alkyl und Ar = gegebenfalls substituiertem C6-Cιo-Aryl-]amino-l,2,5,6-tetrahydropyridin mit N-
Chlorsuccinimid (siehe Tetrahedron 5_i, 3507 (1995)).
Hierbei können als substituiertes 4-Aminotetrahydropyridin vorzugsweise l-Benzyl-4- dibenzylamino- 1 ,2,5,6-tetrahydropyridin und 1 -Benzyl-4-diallylamino- 1 ,2, 5, 6-tetra- hydropyridin eingesetzt werden. Das bei der Chlorierung anfallende Reaktionsgemisch kann auch als solches, d.h. ohne Isolierung des Chlorenamins der Formel (II), weiterverwendet werden.
Der Einsatz der Cι-C -Alkylalkoholate erfolgt i.a. zusammen mit einem Lösungs- mittel, vorzugsweise in alkoholischer Lösung, beispielsweise gelöst in dem Alkohol, der dem jeweiligen Alkoholatrest entspricht. Bevorzugt ist das System Natrium- methanolat/Methanol, das man sehr einfach aus elementarem Natrium und überschüssigem Methanol herstellen kann. Vorzugsweise wird ein zwei- bis vierfacher molarer Überschuß von Alkoholat bezüglich des Chlorenamins verwendet. Die Reaktion verläuft mit ausreichender Geschwindigkeit häufig bereits bei Raumtemperatur. Sie kann durch Erwärmen auf z.B. 50 bis 60°C beschleunigt werden.
Nach Beendigung der Umsetzung mit dem Cι-C4-Alkylalkoholat kann man das erhaltene N,O-Acetal der Formel (III) isolieren und reinigen, indem man beispielsweise zunächst das Lösungsmittel abzieht, den verbleibenden Rückstand mit einem Lösungsmittel, z.B. einem Kohlenwasserstoff, extrahiert und aus dem Extrakt das N,O-Acetal der Formel (III) gewinnt, z.B. durch Kristallisation oder Destillation im Vakuum.
Insbesondere wenn man bei der Umsetzung eines Chlorenamins der Formel (II) mit einem d-GrAlkylalkoholat das Chlorenamin der Formel (II) als Pulver zu einer
Lösung eines Cι-C -Alkylalkoholats in einem Cι-C -Alkylalkohol hinzufugt, erhält man ausschließlich das 6-endo-Amin-Isomere des N,O- Acetals [wie in Formel (III) dargestellt].
Als Hydridübertragungsmittel für den Austausch der Cι-C -Alkoxygruppe im N,0-
Acetal der Formel (III) gegen Wasserstoff kommen z.B. Hydride in Frage wie Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid. Geeignete Lösungsmittel für diese Austauschreaktion sind beispielsweise Ether, bevorzugt ist Tetrahydrofuran. N,O-Acetale der Formel (III) und Hydridübertragungsmittel können z.B. im molaren Verhältnis von 1 : 1,2 bis 1 :4 eingesetzt werden. Die Reaktion wird bevorzugt in einem
Temperaturbereich von z.B. 50 bis 70°C durchgeführt. Sie ist dann i.a. innnerhalb von 3 bis 5 Stunden beendet.
Die Austauschreaktion mit dem Hydridübertragungsmittel kann man z.B. so durch- fuhren, daß man das Hydridübertragungsmittel suspendiert in einem geeigneten
Suspensionsmittel vorlegt, eine Lösung des N,O-Acetals der Formel (III) zutropft, nach Beendigung der Reaktion das Suspensions- und Lösungsmittel abzieht, den Rückstand hydrolysiert, die festen Bestandteile des dann vorliegenden Gemisches abtrennt, die verbleibende wäßrige Phase extrahiert und aus dem Extrakt das hergestellte Amin der Formel endo-(I) isoliert.
Als Lösungsmittel für das N,O-Acetal der Formel (III) setzt man bevorzugt das
Suspendiermittel für das Hydridübertragungmittel ein. Für die alkalische Hydrolyse kommt z.B. eine wäßrige Alkalihydroxidlösung in Frage, wobei man das Reaktionsgemisch vorher gegebenfalls in wäßrige Mineralsäure eingießen kann. Die Extraktion der wäßrigen Phase kann man z.B. mit Ethern wie Diethylether durch- führen.
Geeignete Methoden zur Isolierung des Amins der Formel endo-(I) sind beispielsweise eine Kristallisation aus einem unpolaren Lösungsmittel wie Pentan oder eine Destillation bei vermindertem Druck.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel endo-(I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Chlorenamin der Formel
in der
R1 und R2 gleich sind und für Ar-CH(R')- mit R' = Wasserstoff oder Cι-C4-Alkyl und Ar = gegebenfalls substituiertem Cβ-Cio-Aryl stehen und
R3 den gleichen Bedeutungsumfang wie R1 und R2 hat, jedoch von R1 und R2 verschieden sein kann, direkt mit einem Hydridübertragungsmittel umsetzt, das entstandene Primärprodukt einer sauren Hydrolyse unterwirft und das Amin der Formel endo-(I) durch Lauge freisetzt. Dieses Verfahren verläuft ebenfalls mit hoher Stereoselektivität unter Bildung der endo-Aminisomeren der Formel endo-(I).
Diese Umsetzung kann man z.B. in Acetonitril oder einem Acetonitril- Wasser- Gemisch (z.B. 9:1 bis 2,5: 1) unter Erwärmen auf z.B. 40 bis 70°C durchführen. Als Hydridübertragungsmittel sind z.B. gegenüber Wasser und Acetonitril beständige komplexe Hydride geeignet. Natriumbortetrahydrid wird bevorzugt. Chlorenamin und Hydridübertragungsmittel können z.B. im molaren Verhältnis von 1 :5 bis 1 : 10 eingesetzt werden. Das dabei primär entstandene Amin-Addukt wird durch Hydrolyse mit Säure, bevorzugt Salzsäure, gespalten. Das Amin der Formel endo-(I) wird durch anschließendes Versetzen mit Lauge, z.B. durch Versetzen mit wäßriger Lauge wie verdünnter Kalilauge, freigesetzt.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Aminen der Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein bicyclisches Nitril der Formel
in der
R und R2 die bei Formel (I) angegebene Bedeutung haben und R5 für Wasserstoff, C C6-Alkyl, C3-C4-Alkenyl, Ar-CH(R')- mit R' = Wasserstoff oder Cι-C4-Alkyl und Ar = gegebenfalls substituiertem Cβ-Cio-Aryl oder COOR4 mit R4 = Cι-C4-Alkyl oder C2-C4-Alkenyl steht,
mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak, gegebenenfalls im Gemisch mit einem Mono- oder Dialkylamin, umsetzt. Die Alkylgruppen dieser Amine enthalten vorzugsweise 1 bis 4 C-Atome. Bevorzugt wird Ethylamin eingesetzt. Nach diesem Verfahren lassen sich stereoselektiv 6-Amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-Derivate der Formel endo-(I) und exo-(I) herstellen,
bei der
R1 und R2 die bei Formel (I) angegebene Bedeutung haben und
R3 für Wasserstoff, Cι-C6-Alkyl, C3-C4-Alkenyl, Ar-CH(R')- mit R' = Wasserstoff oder Cι-C4-Alkyl und Ar = gegebenfalls substituiertem C6-Cι0-Aryl oder COOR4 mit R4 = Cι-C4-Alkyl oder C2-C4-Alkenyl steht.
Bicyclische Nitrile der Formel (IV) sind z.B. entsprechend Tetrahedron 51^ 3507 (1995) aus Chlorenaminen oder analog der dort beschriebenenen Arbeitsweise zugänglich. Erfindungsgemäß kann die Nitrilgruppe im Nitril der Formel (IV) mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak oder in einem Gemisch aus Ammoniak und einem Mono- oder Dialkylamin, bevorzugt Ethylamin, durch Wasserstoff ersetzt werden.
Für die Reaktion können das Nitril und das Alkalimetall im molaren Verhältnis von z.B. 1:3 bis 1 :8 umgesetzt werden. Bevorzugt ist ein Verhältnis von 1:5 bis 1 :7. Pro mmol Nitril der Formel (IV) können z. B. 15 bis 100 ml, bevorzugt 15 bis 25 ml, Ammoniak bzw. Alkylamin-Ammoniak-Gemisch verwendet werden. Die angewandte Temperatur spielt für den stereochemischen Verlauf der Reaktion eine wesentliche
Rolle. Die Durchführung der Umsetzung bei -70°C bis -40°C bewirkt eine Substitution unter vollständiger oder fast vollständiger Retention der Konfiguration am C(6) unter Bildung des 6-endo-Aminisomeren der Formel endo-(I). Wird dagegen die analoge Umsetzung von einem Nitril der Formel (IV) mit R1 = R2 Benzyl und R5 = Wasserstoff in einem Gemisch aus Ethylamin und Ammoniak bei ± 0°C unter Verwendung von Natrium oder bevorzugt Lithium als Alkalimetall durchgeführt, so erhält man ein Stereoisomerengemisch aus Aminen der Formel exo-(I) und endo-(I) mit R1 = R2 = Benzyl und R3 = Wasserstoff. Das angesprochene 6-exo-Aminisomere der Formel exo-(I) liegt im allgemeinen in einem Anteil von (80 ± 10) % vor, es kann durch Kristallisation oder andere Trennmethoden als reine Verbindung erhalten werden. Es entspricht einem 3-Azabicyclo[3.1.0]hexan mit einer zwei Schutzgruppen tragenden Amingruppe in 6-exo-Position; es handelt sich dabei um ein Derivat des
Diamin-Bausteins in dem eingangs beschriebenen Gyrasehemmer.
Weiter umschließt die vorliegende Erfindung die Modifizierung der über Chlorenamine der Formel (II) oder aus Nitrilen der Formel (IV) gewonnenen Bicyclen der Formel
wobei R1, R2 und R3 die bei den Formeln (II) und (IV) angegebene Bedeutung haben können, durch übliche Schutzgruppenabspaltungen.
Für die Schutzgruppenabspaltungsreaktion aus einem Amin der Formel (I) kommen beispielsweise eine hydrierende Behandlung, eine Umsetzung mit Chlorameisensäure- C2-C -alkenylester und anschließender sauerer Verseifung, eine Umsetzung mit Chlor- ameisensäure-CrC4-alkylester zu einem Urethan und dessen Spaltung mit Halogen- trialkylsilan oder eine Deallylierung mit Tetrakis(triaryl)phosphinpalladium und einer CH-Säure wie N,N'-Dialkylbarbitursäure in Frage. Die hydrierende Behandlung kann man z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators durchführen. Geeignete Katalysatoren sind beispielsweise elementares Palladium, insbesondere elementares Palladium auf einem Träger wie Kohle, Aluminiumoxid, Sliziumdioxid oder Silikaten. Die hydrierende Behandlung kann gegebenenfalls in einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Hierfür sind beispielsweise Alkohole wie Methanol geeignet, denen man gegebenenfalls tertiäre Amine wie Triethylamin zufügen kann. Die sonstigen Reaktionsbedingungen für diese hydrierende Behandlung (z. B. Druck, Temperatur etc.) und für die Aufarbeitung des dabei anfallenden Reaktionsgemisches können so gewählt werden, wie sie für derartige Reaktionen aus dem Stand der Technik bekannt sind. Nach diesen Methoden können z.B. im Amin der Formel endo-(I) mit R1 = R2 = R3 = Benzyl alle Benzyl- gruppen durch Wasserstof reduktiv entfernt werden. Dabei entsteht ein Amin der Formel
H
in der
R6 für Wasserstoff steht.
Eine selektive Entfernung der N(3)-CH(R')-Ar-Gruppe in einem Amin der Formel (I) kann z.B. durch Umsetzung mit Chlorameisensäure-C2-C -alkenylester und anschließender sauerer Verseifung des entstehenden Urethans erfolgen. Besonders geeignet hierfür sind eine Benzylgruppe an Ν(3) im Amin und Chlor- ameisensäurevinylester. Diese Umsetzung zum Urethan wird bevorzugt in einem Lö- sungsmittel durchgeführt. Beispiele sind Dichlormethan, Chloroform und Acetonitril,
Chloroform ist bevorzugt. Chlorameisensäurevinylester und Amin können z.B. im molaren Verhältnis von (1,1 bis 1,2) : 1 eingesetzt werden. Reaktionstemperaturen im Bereich 40 bis 60°C und Reaktionszeiten von 1 bis 3 Stunden führen i.a. zu guten Resultaten. Die Abtrennung des Coprodukts Benzylchlorid und die Reinigung des Urethans können durch Destillation im Vakuum erfolgen. Unter den beschriebenen Bedingungen wird Dibenzylaminhydrochlorid als Nebenprodukt gebildet. Die Ab- Spaltung der Vinyloxycarbonylgruppe in dem Urethan z. B. mit konzentrierter Salzsäure in Chloroform, und eine Aufarbeitung mit Lauge ergeben das partiell entschützte Amin der Formel (I). Nach diesen Methoden kann z.B. in einem Amin der Formel endo-(I), bei dem R1 = R2 = R3 = Benzyl ist, der Benzylrest R3 selektiv durch Wasserstoff ersetzt werden.
Eine selektive Entfernung der N(3)-CH(R')-Ar-Gruppe in einem Amin der Formel (I) kann auch durch Umsetzung mit Chlorameisensäure-Cι-C4-alkylester und anschließender Reaktion mit einem Halogentrialkylsilan erfolgen. Besonders geeignet hierfür sind eine Benzylgruppe an N(3) im Amin und Chlorameisensäuremethylester sowie die Spaltung des entstandenen Urethans mit Trimethylsilyliodid. Die Umsetzung zum Urethan wird bevorzugt in einem Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele sind Dichlormethan und Chloroform im Gemisch mit Pyridin. Chloroform/Pyridin im Verhältnis (4 bis 6) : 1 ist bevorzugt. Chlorameisensäuremethylester und Amin kann man z.B. im molaren Verhältnis von (1.5 bis 2) : 1 umsetzen. Reaktionstemperaturen im Bereich 40 bis 60°C und Reaktionszeiten von 3 bis 6 Stunden fuhren i.a. zu guten
Resultaten. Die Abtrennung des Coprodukts Benzylchlorid und die Reinigung des Urethans können durch Destillation im Vakuum erfolgen. Unter den beschriebenen Bedingungen wird Dibenzylaminhydrochlorid als Nebenprodukt gebildet. Die Abspaltung der Methoxycarbonylgruppe in dem Urethan mit Halogentrialkylsilan, ins- besondere Trimethylsilyliodid, erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie
Chloroform bei 40 bis 70°C, bevorzugt bei 50 bis 65°C. Halogentrialkylsilan kann z.B. in 4- bis 6-fachem molarem Überschuß eingesetzt werden. I.a. ist die Reaktion nach 5 bis 8 Stunden beendet. Anschließend ist es zweckmäßig sauer zu hydroly- sieren. Dabei werden mit methanolischer Chlorwasserstoff-Lösung gute Resultate erzielt. Durch Aufarbeitung mit Lauge wird dann das Amin der Formel (I) freigesetzt.
Nach diesen Methoden kann z. B. in einem Amin der Formel endo-(I), bei dem R1 = R2 = R3 = Benzyl ist, der Benzylrest R3 selektiv durch Wasserstoff ersetzt werden. Alternativ kann z.B. auch das entstandene Urethan der Formel endo-(I) mit R — R = Benzyl und R3 = COOCH3 zum Amin der Formel (V) mit R6 = COOCH3 debenzyliert werden.
Für die Deallylylierung wird z.B. die Verbindung der Formel (I) mit R1 und R2 = C3-
C4-Alkenyl mit N,N'-Dimethylbarbitursäure oder einer ähnlichen Verbindung und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium oder einem analogen Derivat, bevorzugt in einem molaren Verhältnis von 1 : (3 bis 4) : (0,01 bis 0,05) umgesetzt. Man kann diese molaren Verhältnisse auch anders wählen. Als Lösungsmittel hierfür sind z.B. chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid geeignet. So kann z.B. die
Diallylverbindung der Formel endo-(I) mit R1 = R2 = Allyl und R3 - Benzyl in Gegenwart von z.B. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium mit N,N'-Dimethyl- barbitursäure zur Monobenzylverbindung der Formel (V) mit R6 = Benzyl, deallyliert werden. Die Reaktion wird bevorzugt in Dichlormethan bei z.B. 30 bis 40°C durchgeführt. Vorzugsweise werden das Edukt, N,N'-Dimethylbarbitursäure und
Tetrakis(triphenylphosphin)palladium eingesetzt, und zwar im Verhältnis von 1 : (3,0 bis 3,5) : (0,01 bis 0,03).
Bei allen Reaktionen, die unter Entfernung von Benzyl- oder Allylschutzgruppen verlaufen, wird die Konfiguration am C(6) des 3-Aza-bicyclo[3.1.0]hexan-Systems nicht verändert.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung der neuen Verbindungen der Formel (I) zur Herstellung von Chinolon- und Naphthyridincarbonsäure-Derivaten mit gegebenenfalls anschließender Modifizierung des 6-Aminorestes durch Schutzgruppenabspaltung. So sind z.B. insbesondere 7-(6-endo-Amino-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3- yl)-6-fluor- 1 -(2,4-difluorphenyl)- 1 ,4-dihydro-4-oxo- 1 , 8-naphthyridin-3 -carbonsäure und deren Salze zugänglich. Man kann dabei beispielsweise gemäß dem folgenden Formelschema vorgehen.
Bn = Benzyl Et = Ethyl
Die 7-(6-endo-Amino-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-6-fluor-l-(2,4-difluorphenyl)-l,4- dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3 -carbonsäure und ihre Salze zeichnen sich gegenüber den entsprechenden 6-exo-Amin-Isomeren durch eine deutlich geringere Neuro- toxizität aus. Nach dem analogen Formelschema können auch aus dem neuen 6-exo- Aminisomeren der Formel exo-(I) mit R1 = R2 = Benzyl und R3 = H die 7-(6-exo- Amino-3 -azabicyclo[3.1.0]hex-3 -yl)-6-fluor- 1 -(2,4-difluorphenyl)- 1 ,4-dihydro-4-oxo- l,8-naphthyridin-3-carbonsäure und ihre Salze hergestellt werden. Beispiele
Beispiel 1
Eine Lösung von 4, 14 g N-Chlorsuccinimid in 200 ml Dichlormethan wurde bei -78°C innerhalb von 2 Stunden zu einer Lösung von 11,42 l-Benzyl-4-dibenzylamino- 1,2,5, 6-tetrahydripyridin in 50 ml Dichlormethan getropft. Anschließend wurde 1 Stunde bei -78°C nachgerührt. Dann wurde das Rühren unter langsamer Erwärmung auf -30°C für 2 Stunden fortgesetzt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Hochvakuum wurde der Rückstand fünfmal mit je 150 ml Pentan extrahiert. Aus der
Pentanlösung fiel das Chlorenamin der Formel (II) mit R1 = R2 = R3 = Benzyl bei tiefer Temperatur als farbloses Pulver aus. Man erhielt 10,9 g, was einer Ausbeute von 87 % der Theorie entspricht. Der Schmelzpunkt betrug 57°C.
1H-NMR-Spektrum: 2,67 ppm (HBι, 1H), 2,95 ppm (HB2, 1H), 3,08 ppm (HAI, lH),
3,39 ppm (HA2, lH), 4,68 ppm (HX1, Hx,, 2H) (2 ABX-Systeme), 3,52 ppm (HB3, 1H), 3,82 ppm (HAS, lH) (AB-System), 4, 10 ppm (HB4, 2H), 4,43 ppm (HA4, 2H) (AB-System), 7,15-7,45 ppm (m, 15H).
13C-NMR-Spektrum: 141,1 (s), 138,7 (s), 137,6 (s), 128,9 (d), 128,3 (d), 128,2 (d),
127,3 (d), 127,0 (d), 126,8 (d), 101, 1 (d), 61,5 (t), 57,4 (t), 54,3 (d), 52,49 (t), 52,46 (t).
Beispiel 2
4,5 ml Titantetrachlorid vermischt mit 15 ml Toluol wurden bei 0°C zu einer Lösung von 41,84 ml Diallylamin und 15 ml N-Benzylpiperidon in 200 ml Toluol gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei 0°C und 20 Stunden bei 20°C gerührt. Anschließend wurde der feste Rückstand abgesaugt. Aus dem Filtrat erhielt man nach dem Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum und Destillation des Rückstandes im
Kugelrohr bei 130-150°C/1,3'10"3 mbar das entsprechende Enamin als leicht gelbes Öl
(13,03 g) in 96 %iger Reinheit. Zu der Lösung des so isolierten Öls in 20 ml Di- chlormethan wurde bei -78°C unter Rühren innerhalb von 2 Stunden eine Lösung von 6,22 g N-Chlorosuccinimid in 160 ml Dichloromethan zugetropft. Das Gemisch wird eine weitere Stunde bei -78°C und dann unter Erwärmung auf -50°C 4 Stunden gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der Rückstand siebenmal mit je 50 ml Pentan extrahiert. Aus der gekühlten Pentanlösung erhielt man 12,92 g Chlorenamin der Formel (II) mit R1 = R2 = Allyl und R3 = Benzyl mit einem Schmelzpunkt von 34°C. Das entspricht einer Ausbeute von 50 % der Theorie, bezogen auf eingesetztes N-Benzylpiperidon.
1H-NMR-Spektrum: 2,64 ppm (HBι, 1H), 2,94 ppm (HB2, 1H), 3,07 ppm (HA1, 1H),
3,44 ppm (HA2, lH), 4,55 ppm (HX1, 1H), 4,62 (H , 1H) (2 ABX-Systeme), 3,52 ppm (HB3, 1H), 3,79 ppm (HAS, 1H) (AB-System), 3,58 ppm (Hγ, 2H), 3,78 ppm (Hχ3, 2H), 5,10 ppm (HM, 1H), 5,13 ppm (HN, 1H), 5,78 ppm (HA , 1H) (AMNXY- System), 7,22-7,43 ppm (m, 5H).
13C-NMR-Spektrum: 140,5 (s), 137,5 (s), 134,7 (d), 128,6 (d), 127,9 (d), 126,8 (d), 116,1 (t), 99,3 (d), 61,3 (t), 57,2 (t), 54,0 (d), 52,4 (t), 51,0 (t).
Beispiel 3
4,00 g des nach Beispiel 2 erhaltenen Chlorenamins wurden zu einer Lösung von Natriummethanolat in Methanol gegeben, die aus 0,91 g Natrium und 80 ml Methanol hergestellt worden war. Das Gemisch wurde 3 Tage bei 20°C gerührt, anschließend das Methanol im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde mit Pentan extrahiert und der Extrakt im Kugelrohr bei 130°C/1,3'10"3 mbar destilliert. Es wurden 3,35 g des N,O Acetals der Formel (III) mit R1 = R2 = Allyl, R3 = Benzyl und Cι-C4-Alkyl = Methyl als farbloses Öl erhalten. Das entsprach einer Ausbeute von 85 % der Theorie.
1H-NMR-Spektrum: 2,01 (HXI, Hx>ι, 2H), 2,32 (HA1, HA-ι, 2H), 3,07 (HB1, HB-ι, 2H) (AA'BB'XX'-System), 3,29 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 3,50 (HX2, 4H), 5,14 (HM, 1H),
5, 16 (HN, 1H), 5,89 (H^, 1H) (AMNX2-system), 7,22-7,31 (m, 5H). 13C-NMR-Spektrum: 139,1 (s), 136,1 (d), 128,3 (d), 126,4 (d), 116,5 (t), 87,2 (s), 58,9 (t), 54,5 (q), 53,28 (t), 53, 18 (t), 33,7 (d).
Beispiel 4
a) Eine Lösung von 1,77 g N-Chlorsuccinimid in 80 ml Dichlormethan wurde bei -78°C innerhalb von 2 Stunden zu einer Lösung von 4,88 g l-Benzyl-4- dibenzylamino-l,2,5,6-tetrahydripyridin in 20 ml Dichlormethan getropft. Das Gemisch wurde unter langsamer Erwärmung auf -50°C für weitere 4 Stunden weitergerührt. Dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Zum
Rückstand wurde eine aus 1,22 g Natrium und 100 ml Methanol bereitete Natriummethanolat-Lösung gegeben. Nach 20-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Hochvakuum entfernt. Aus dem Rückstand wurden durch Extraktion mit viermal je 40 ml Pentan 4,17 g N,O- Acetals der Formel (III) mit R1 = R2 = R3 = Benzyl und C,-C4-Alkyl = Methyl erhalten, das bei Aufbewahren in der Kühltruhe kristallisierte. Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 69°C und war in einer Ausbeute von 79 % der Theorie erhalten worden.
b) 3,83 g des gemäß Beispiel 1 erhaltenen Chlorenamins wurden analog Beispiel
3 umgesetzt und dabei 3,59 g des gleichen N,O-Acetals wie in Beispiel 4a erhalten. Das entsprach einer Ausbeute von 95 % der Theorie.
1H-NMR-Spektrum: 1,90 ppm (Hx, Hx>, 2H), 2,37 ppm (HAI, HA I, 2H), 2,71 ppm (HBι, HB-I, 2H) (AA'BB'XX'-System), 3,33 ppm (s, 3H), 3,59 ppm (s, 2H), 3,93 ppm (HB2, 2H), 4,12 ppm (H^, 2H) (AB-System), 7,19-7,29 ppm, 7,39-7,41 ppm (m, 15H).
13C-NMR-Spektrum: 139,1 (s), 138,5 (s), 129, l(d), 128,4 (d), 127,7 (d), 127,4 (d), 126,4 (d), 126,3 (d), 85,0 (s), 59,4 (t), 55,3 (t), 55,0 (q), 52,9 (t), 32,7 (d). Beispiel 5
a) Eine Lösung von 2, 1 g des gemäß Beispiel 4 erhaltenen N,O-Acetals in 25 ml Tetrahydrofuran wurde langsam zu einer Suspension von 0,25 g Lithiumaluminiumhydrid in 5 ml Tetrahydrofuran getropft. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei 60°C gerührt. Dann entfernte man das Lösungsmittel im Vakuum und hydrolysierte den Rückstand vorsichtig unter Eiskühlung durch Zugabe von 30 ml 2-molarer wäßriger Kaliumhydroxidlösung. Nach dem Abzentrifugieren der festen Bestandteile wurde die wäßrige Phase viermal mit je 20 ml Ether und der Rückstand einmal mit 20 ml Diethylether extrahiert.
Aus den vereinigten Extrakten wurde nach dem Entfernen des Lösungsmittels und Kristallisieren aus Pentan 1,65 g eines Amins der Formel endo-(I) mit R1 = R2 = R3 = Benzyl mit einem Schmelzpunkt von 75°C erhalten. Das entsprach einer Ausbeute von 85 % der Theorie.
Η-NMR-Spektrum: 1,73 ppm (Hx, Hx-, 2H), 2,01 ppm (Hγ, 1H), 2,42 ppm (HA,HA>, 2H), 2,95 ppm (HB, HB<, 2H) (AA'BB'XX'Y-System), 3,59 ppm (s, 4H), 3,68 ppm (s, 2H), 7,19-7,37 ppm (m, 15H).
13C-NMR-Spektrum: 139,6 (s), 137,5 (s) 129,6 (d), 128,8 (d), 128,1 (d),
127,9 (d), 126,8 (d), 126,7 (d), 59,4 (t), 56,1 (t), 51,8 (t), 47,5 (d), 25,8 (d).
b) Auf analoge Weise wurden aus 5.0 g N,O-Acetals, das gemäß Beispiel 3 erhalten worden war, und 2,54 g Lithiumaluminiumhydrid in 90 ml Tetrahydrofuran 3,01 g eines Amins der Formel endo-(I) mit R1 = R2 = Allyl und R3 = Benzyl als farbloses Öl mit einem Siedepunkt von 1 15°C/1,3 10"3 mbar erhalten. Das entsprach einer Ausbeute von 67 % der Theorie.
1H-NMR-Spektrum: 1,72 ppm (Hx, Hx-, 2H), 2,11 ppm (Hγ, 1H), 2,35 ppm (HA,HA-, 2H), 3, 10 ppm (HB, HB-, 2H) (AA'BB'XX'Y-System), 3,61 ppm (s,
2H), 3,16 ppm (H∞, 4H), 5, 15 ppm (HM, 1H), 5,18 ppm (HN, 1H), 5,92 ppm (HA2, lH) (AMNXz-system), 7,20-7,35 ppm (m, 5H). 13C-NMR-Spektrum- 139,7 (s), 134,7 (s) 128,4 (d), 127,9 (d), 126,4 (d), 117,1 (t), 58,7 (t), 55,1 (t), 51,8 (t), 46,9 (d), 25,6 (d).
Beispiel 6
1,88 ml einer 1 molaren Diisobutylaluminiumhydrid-Losung in Tetrahydrofuran wurden zu einer Lösung von 0,5 g N,O-Acetals, das nach Beispiel 4 erhalten worden war, in 30 ml Tetrahydrofuran zugetropft Die Losung wurde 5 Stunden bei 60°C und weitere 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt und anschließend auf ein Gemisch aus 20 g Eis, 40 ml Wasser (40 ml) und 1 ml 96 gew -%ιger Schwefelsaure gegossen Dann wurden unter Eiskühlung 30 ml einer 3-molaren wäßrigen Kaliumhydroxidlösung hinzugefügt, die wäßrige Phase fünfmal mit je 25 ml Diethylether extrahiert und die Etherphase über Magnesiumsulfat getrocknet Nach Entfernen des Lösungsmittels, Kugelrohrdestillation des Rückstandes (130°C/1,3 10"3 mbar) und Kristallisieren des
Destillats aus Pentan wurden 0,41 g eines Amins der Formel endo-(I) mit R1 = R2 = R3 = Benzyl mit einem Schmelzpunkt von 75 °C erhalten Das entsprach einer Ausbeute von 89 % der Theorie
Beispiel 7
a) Eine Losung von 0,5 ml Chlorameisensaurevinylester in 5 ml Chloroform wurde bei 50°C innerhalb von 15 Minuten zu einer Losung von 1,95 g des Produktes aus Beispiel 5 in 80 Chloroform zugetropft Das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei 50°C und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt
Anschließend wurde das Losungsmittel im Vakuum entfernt und der Ruckstand im rotierenden Kugelrohr bei 140 bis 180°C/1,3 10"3 mbar destillert Das Destillat wurde viermal mit je 20 ml Pentan extrahiert und die vereinigten Extrakte erneut destilliert, zuletzt bei 135°C/1,3 10"3 mbar So wurden 0,93 g eines Amins der Formel endo-(I) erhalten, bei dem R1 = R2 = Benzyl und R3 =
COOCH=CH2 standen Das entsprach einer Ausbeute von 50 % der Theoπe 1H-NMR-Spektrum: 1,70 ppm (Hx, Hγ, 2H), 2,09 ppm (Hz, 1H), 3,39 ppm (HA, 1H), 3,49 ppm (Hc, 1H), 3,51 ppm (HB, 1H), 3,56 ppm (HD, 1H) (ABCDXYZ-System), 3,60 ppm (s, 4H), 4,45 ppm (dd, 1H), 4,76 ppm (dd, 1H), 7,20-7,36 ppm (m, 11H).
13C-NMR-Spektrum: 150,9 (s), 142,4 (d), 137,2 (s), 129,4 (d), 128,1 (d), 127,0 (d), 94,7 (dd), 57,7 (t), 46,0 (t), 45,2 (t), 43,4 (d), 23,2 (d), 22,4 (d).
b) In analoger Weise wurden aus 0,5 g des Produktes aus Beispiel 5 und 0,18 ml Chlorameisensäuremethylester in einem Gemisch aus 15 ml Chloroform und 3 ml Pyridin ein Produkt der Formel endo-(I) erhalten, bei dem R1 = R2 = Benzyl und R3 = COOCH3 standen. Die Ausbeute betrug 0,21 g, was 46 % der
Theorie entsprach.
1H-NMR-Spektrum: 1,70 ppm (HXHY, 2H), 2,09 ppm (Hz, 1H), 3,37 ppm
(HA, 1H), 3,46 ppm (HB, 1H), 3,52 ppm (Hc, 1H), 3,55 ppm (HD, 1H) (ABCDXYZ-System), 3,61 ppm (s, 4H), 3,74 ppm (s, 3H), 7,22-7,34 ppm (m, 10 H).
13C-NMR-Spektrum: 154,5 (s), 137,3 (s), 129,5 (d), 128,1 (d), 127,0 (d), 57,3
(t), 52,1 (q), 46,0 (t), 45,2 (t), 43,2 (d), 23,4 (d), 22,7 (d).
Beispiel 8
Eine Lösung von 0.93 g des Produktes, das gemäß Beispiel 7a) erhalten wurde, in
30 ml Chloroform wurde mit 7 ml 37 gew.-%iger wäßriger Salzsäure versetzt und 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 20 ml Wasser hinzugefügt und das Chloroform im Vakuum entfernt. Die wäßrige Lösung wurde mit 20 ml Diethylether ausgeschüttelt und anschließend unter Eiskühlung mit 25 ml wäßriger, 5-molarer Kaliumhydroxidlösung versetzt. Aus der basischen Lösung wurde das
Reaktionsprodukt in einer Kutscher-Steudel-Apparatur (siehe Römpp Chemie- Lexikon, 9. Auflage auf CD-ROM, Version 1.0 (1995)) 5 Tage lang mit 80 ml Diethylether extrahiert. Die Kugelrohrdestillation des Extraktes bei 105°C/1,3 10"3 mbar und Kristallisation des Destillats aus Pentan gibt 0,55 g reines Produkt der Formel endo-(I) mit R1 = R2 = Benzyl und R3 = Wasserstoff. Das entsprach einer Ausbeute von 74 % der Theorie. Das Produkt wies einen Schmelzpunkt von 86°C auf.
1H-NMR-Spektruπr 1,45 ppm (Hx, Hx>, 2H), 1,98 ppm (Hγ, 1H), 2,52 ppm (HA, HA 2H), 2,78 ppm (HB, HB-, 2H) (AA'BB'XX'Y-System), 1,85 ppm (s, breit, 1H), 3,55 ppm (s, 4H), 7,22-7,35 ppm (m, 10 H).
13C-NMR-Spektrum- 138,2 (s), 129,5 (d), 128,2 (d), 127,1 (d), 59,7 (t), 48,3 (t), 45,0 (d), 24,5 (d)
Beispiel 9
Ein Losung von 0,21 ml Iodtrimethylsilan und 0,10 g des Produktes aus Beispiel 7b) in 5 ml Chloroform wurde 6,5 Stunden bei 60°C gerührt Anschließend wurden bei 20°C 2 ml einer konzentrierten methanolischen Chlorwasserstoff-Losung zugegeben Nach 10-minutigem Ruhren versetzte man mit einer Losung von 0,65 g Natrium- methanolat in 20 ml Methanol Die Entfernung des Losungsmittels im Vakuum gefolgt von der Zugabe von 10 ml wäßriger 2-normaler Kalilauge ergab die freie Base, die durch fünfmalige Extraktion mit jeweils 20 ml Diethylether und Destillation im Kugelrohr bei 105°C/1,3 10"3 mbar in reiner Form erhalten wurde Es resultieren 0,07 g eines Produktes der Formel endo-(I) mit R1 = R2 = Benzyl und R3 = Wasserstof Das entsprach einer Ausbeute von 85 % der Theorie
Beispiel 10
Eine Losung von 0,13 g des auch in Beispiel 9 eingesetzten Edukts in 14 ml Diethylether/Chloroform-Gemisch (1 1) wurde mit Chlorwasserstoff in das
Ammoniumsalz übergeführt und dieses nach Verdampfen des Losungsmittels isoliert Eine Losung des nach Verdampfen des Losungsmittels erhaltenen Ammoniumsalzes in 30 ml Methanol wurde mit Wasserstoff in Gegenwart von 0,1 g Pd/C-Katalysator (10 % Pd) debenzyliert. Anschließend wurde der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Durch Behandeln des Rückstands mit 0,65 g Natriumcarbonat und Destillation des Gemisches im Kugelrohr bei 150°C/1,3'10"3 mbar wurde das Diamin der Formel (V) mit R6 - COOCH3 erhalten. Dieses wurde durch Sublimation bei 70°C/1,3'10"3 mbar gereinigt. Es wurden 0.04 g des Diamins mit einem Schmelzpunkt von 76°C erhalten. Das entsprach einer Ausbeute von 66 % der Theorie.
1H NMR-Spektrum: 1.60 ppm (Hx, Hγ, 2H), 2.48 ppm (Hz, 1H), 3.46 ppm, 3.53 ppm
(HA/Hc, 2H), 3.56 ppm, 3.62 ppm (HB/HD, 2H), (ABCDXYZ-System), 3.68 ppm (s, 3H).
13C-NMR-Spektrum: 154.6 (s), 52.2 (q), 44.9 (t), 44.3 (t), 31.4 (d), 21.3 (d), 20.4 (d).
Beispiel 11
Eine Lösung von 1,86 g des gemäß Beispiel 5b erhaltenen Produkts in 9 ml Dichlormethan wurde zu einem Gemisch von 0,16 g Tetrakis(triphenyl- phosphin)palladium und 3,49 g N,N'-Dimethylbarbitursäure gegeben und 5 Stunden bei 40°C gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel verdampft. Dann wurden
40 ml gesättigte wäßrige Natriumcarbonat-Lösung zum Rückstand gegeben und das
Gemisch dreimal mit je 40 ml Diethylether extrahiert. Der Etherextrakt wurde mit 35 ml einer 2-molaren wäßrigen Salzsäurelösung versetzt, der Ether verdampft und der Rückstand dreimal mit je 30 ml Ethylacetat gewaschen. Es hinterblieb reines
Aminhydrochlorid. Nach Zugabe von 10,6 g Natriumcarbonat, fünfmaligem
Extrahieren mit je 30 ml Diethylether und Destillieren des Extrakts im Kugelrohr bei
70°C/1,3 10"3 mbar wurde 0,9 g freie Base der Formel (V) mit R6 = Benzyl erhalten. Dies entsprach einer Ausbeute von 69 % der Theorie. 1H-NMR-Spektrum: 1,37 ppm (Hx, Hx-, 2H), 2,35 ppm (Hγ, IH), 2,65 ppm (HB, HB-, 2H), 3,05 ppm (HA, HA-, 2H), (AA'BB'XX'Y-System), 1,92 ppm (s, breit, 2H), 3,59 ppm (s, 2H), 7,20-7,31 ppm (m, 5H).
13C-NMR-Spektrum: 139,4 (s), 128,2 (d), 128,1 (d), 126,7 (d), 59,8 (t), 52,5 (t), 34,5
(d), 19,9 (d).
Beispiel 12
a) Zu einer auf -78°C gekühlten Lösung von 0,7 g Natrium in 100 ml flüssigem
Ammoniak wurden unter starkem Rühren auf einmal 2 g fein pulverisiertes 3- Benzyl-6-dibenzylamino-3-azabicyclo[3.1.0]bicyclohexan-6-carbonitril gegeben. Danach wurde das Kältebad entfernt und das Gemisch bis zum vollständigen Verdampfen des Ammoniaks weitergerührt. Der verbleibende Rückstand wurde dreimal mit je 30 ml Diethylether extrahiert und die vereinigten Extrakte im Kugelrohr bei 190°C/7 10"3 mbar destilliert. Die Destillation ergab 1,76 g eines Diamins der Formel endo-(I) mit R1 = R2 = R3 = Benzyl als klares, schwach gelbes Öl, das nachfolgend kristallisierte. Die so erhaltene kristalline Substanz vom Schmelzpunkt von 72 bis 74°C entsprach einer Ausbeute von 94 % der Theorie.
b) Auf analoge Weise wurden 2,0 g 6-endo-Dibenzylamino-3-azabi- cyclo[3.1.0]hexan-6-carbonitril und 0,7 g Natrium in 100 ml flüssigem Ammoniak zu 6-endo-Dibenzylamino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt (1,61 g) wurde durch Destillation im Hochvakuum gereinigt. Es wurden 1,09 g einer Fraktion von 115 bis 150°C/7'10"3 mbar erhalten, die reines 6-endo-Dibenzylamino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan der Formel endo-(I) mit R1 = R2 = Benzyl und R3 = Wasserstoff darstellte. Dies entsprach einer Ausbeute von 60 % der Theorie.
c) Auf analoge Weise wurden 1,5 g 6-endo-Dibenzylamino-3-methyl-3- azabicyclo[3.1.0]hexan-6-carbonitril und 0,65 g Natrium in 60 ml flüssigem Ammoniak zu 6-endo-Dibenzylamino-3-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt (1,4 g) wurde durch Destillation im Hochvakuum gereinigt. Es wurden 0,96 g einer Fraktion von 130 bis 150°C/7'10"3 mbar erhalten, die reines 6-endo-Dibenzylamino-3-methyl-3-azabi- cyclo[3. l.Ojhexan der Formel endo-(I) mit R1 = R2 = Benzyl und R3 = Methyl darstellte. Dies entsprach einer Ausbeute von 70 % der Theorie.
1H-NMR-Spektrum: 1,80 ppm (Hx, Hx., 2H), 2,03 ppm (Hγ, IH), 2,33 ppm (HA, HA-, 2H), 3,02 ppm (HB, HB-, 2H), (AA'BB'XX'Y-System), 2,34 ppm (s, 3H), 3,60 ppm (s, 4H), 7,25 - 7,36 ppm (m, 10H).
13C-NMR-Spektrum: 137,9 (s), 130,2 (d), 128,6 (d), 127,5 (d), 56,5 (t), 54,1 (t), 48,2 (d)m 41,3 (q), 27,3 (d).
Beispiel 13
Ammoniak wurde bei -78°C in ein Gemisch aus 20 ml Ethylamin und 0,14 g Lithium geleitet. Nach der beginnenden Blaufärbung stoppte man den Zustrom des Ammoniaks und rührte bei dieser Temperatur bis zur vollständigen Auflösung des Lithiums. Dann wurde die Lösung auf 0°C erwärmt. Nach dem Verdampfen des überschüssigen Ammoniaks wurden 40 ml Ethylamin und 1,0 g 6-endo-Di- benzylamino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-carbonitril zugegeben. Ein Farbumschlag von rot nach gelb-grün zeigt das Ende der reduktiven Debenzylierung an. Anschließend wurde überschüssiges Lithium durch Zugabe von Ammoniumchlorid zer- stört. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels, dreimaliger Extraktion des Rückstandes mit je 30 ml Diethylether und Destillation des Extraktes bei 100 bis 150°C/7 10"3 mbar im Kugelrohr wurden 0,70 g 6-Dibenzylamino-3-azabi- cyclo[3.1.0]hexan Diastereomerengemisch erhalten. Dies entsprach einer Ausbeute von 75 % der Theorie. Es lag ein Gemisch von 80 % exo-Amin und 20 % endo-Amin vor. Aus den Etherextrakten ließen sich nach Verdampfen des Diethylethers und
Kristallisation des Rückstandes aus Pentan 0,51 g des reinen exo-Diastereomeren der Formel exo-(I) mit R1 - R = Benzyl und R3 = Wasserstof gewinnen. Das entsprach einer Ausbeute von 56 % der Theorie. Die Verbindung zeigte einen Schmelzpunkt von 51 bis 53°C.
1H-NMR-Spektrum: 1.31 ppm (Hx, Hx-, 2H), 1.55 ppm (Hγ, IH), 2.79 ppm (HB, HB-, 2H), 2.88 ppm (HA, HA-, 2H) (AA'BB'XX'Y-System), 3.70 ppm (s, 4H), 7.20-7.35 ppm (m, 10H).
13C-NMR-Spektrum: 138,4 (s), 129,3 (d), 127,9 (d), 126,7 (d), 58,7 (t), 48,5 (t), 43,9
(d), 26,7 (d).
Beispiel 14
1 g l-Benzyl-5-chlor-4-dibenzylamino-l,2,5,6-tetrahydropyridin wurde mit 1 g Natriumbortetrahydrid verrieben und mit einem Gemisch aus 20 ml Acetonitril und 2,5 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei 70°C gerührt.
Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mit einem Gemisch aus 10 ml 18 %iger Salzsäure und 5 ml Acetonitril versetzt und 2 Stunden bei 60°C gerührt. Entfernen des Lösungsmittel im Vakuum, Zugabe von 25 ml 4-molarer Kaliumhydroxidlösung und Extraktion mit 4 x 30 ml Ether ergab rohes Diamin, das nach Lösen in Pentan durch Destillation im Vakuum im Kugelrohr gereinigt wurde. Es wurden 0,5 g des gleichen Amins wie in Beispiel 5 erhalten. Dies entspricht einer Ausbeute von 55 %.
Beispiel 15
7-πα.5α,6ß-6-Dibenzylamino-3-azabicvclor3.1.01hex-3-ylV6-fluor-l-(2.4-difluor- phenyl - 1.4-dihydro-4-oxo- 1.8-naphthyridin-3 -carbonsäureethylester
896, 5 mg 7-Chlor-6-fluor- 1 -(2,4-difluorphenyl)- 1 ,4-dihydro-4-oxo- 1 ,8-naphthyridin- 3 -carbonsäureethylester wurden in 80 ml Acetonitril suspendiert, mit 9,5 ml Triethylamin und 632,5 mg lα,5α,6ß-6-Dibenzylamino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan versetzt und 5 Stunden auf 60°C erwärmt. Anschließend wurde bei 60°C/20 mbar eingeengt, der Rückstand mit Wasser versetzt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 70°C im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 1,3 g eines Rohproduktes, das chromatographisch an 100 g Kieselgel (Amicon, 60A 35-70μm) mit Dichlormethan/Methanol (95:5) als Laufmiittel gereinigt wurde.
Ausbeute: 1,24 g (79,5 % der Theorie), Schmelzpunkt 178-179°C (unter Zersetzung).
1H-NMR (400 MHz, CF3COOD): δ = 1,52 (t, J - 7,3 Hz, 3H), 2,20 (m, 2H), 3,06 (t, J = 7,3 Hz, IH), 3,16-3,29 (m, IH), 3,29-3,41 (m, IH), 3,65-3,83 (m, 2H), 4,54 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 4,71 (q, J - 7,3 Hz, 2H), 4,72-4,83 (m, 2H), 7,23 (t, J = 8,4 Hz, IH), 7,32 (t, J = 7,4 Hz, IH), 7,45-7,73 (m, 1 IH), 8,31 (d, J = 10,7 Hz, IH), 9,14 (s, IH).
FAB-Massenspektrum: m e 625([M+H]+). Beispiel 16
7-(lα.5α.6ß-6-Amino-3-azabicvclor3.1.01hex-3-vπ-6-fluor-l-(2,4-difluor-phenyl-1.4- dihydro-4-oxo- 1.8-naphthyridin-3 -carbonsäureethylester
1,2 g 7-(lα,5α,6ß-6-Dibenzylamino-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-6-fluor-l-(2,4-di- fluor-phenyl- 1 ,4-dihydro-4-oxo- 1 , 8-naphthyridin-3 -carbonsäureethylester wurden in 200 ml Ethanol gelöst, mit 1 ml konzentrierter Salzsäure und 100 mg Palladium/Kohle (5 %) versetzt und während 20 Stunden unter Normaldruck bei Raumtemperatur hydriert. Es fiel eine Suspension an, die zusammen mit dem Katalysator abfiltriert und in einer Mischung aus Dichlormethan Methanol/17%igem Ammoniak (30:8: 1) gelöst wurde. Es wurde vom ungelösten Kontakt abfiltiiert, die Lösung eingeengt und der Rückstand mit Dichlormethan/Methanol 17%igem Ammoniak (30:8: 1) als Laufmittel an 40 g Kieselgel (Amicon, 60A 35-70μm) chromatographisch gereinigt. Die Haupt- fraktion wurde eingeengt und bei 60°C im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 660 mg (77,3 % der Theorie), Schmelzpunkt: 216-218°C (unter Zersetzung).
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1,07 (breit, 2H), 1,40 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,66 (breit, 2H), 2,49 (t, J = 6,9 Hz, IH), 3,45-3,85 (breit, 4H), 4,38 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 7,04 (m, 2H), 7,37 (m, IH), 8,04 (d, J = 12,9 Hz, IH), 8,36 ppm (s, 1 H).
FAB-Massenspektrum: m/e 445 ([M+H]+). Beispiel 17
7-πα.5α.6ß-6-Amino-3-azabicvclor3.1.01hex-3-ylV6-fluor-l-C2.4-difluor-ohenyl-1.4- di-hydro-4-oxo- 1.8-naphthyridin-3 -carbonsäure-Methansulfonat
400 mg 7-(lα,5α,6ß-6-Amino-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-6-fluor-l-(2,4-difluor- phenyl-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäureethylester wurden in einer Mischung aus 8 ml Wasser und 2,8 ml 70 %-iger Methansulfonsäurelösung während 20 Stunden auf 70°C erhitzt. Man erhielt eine Suspension, die im Eisbad abgekühlt wurde. Der Niederschlag wurde abgesaugt, mit Eiswasser gewaschen und bei 80°C im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 276 mg (59,8 % der Theorie), Schmelzpunkt: 244-247°C (unter Zersetzung).
1H-NMR (500 MHz, CF3COOD): δ = 2,38 (broad, 2H), 3,1 (s, 3H), 3,28 (t, J = 7,3 Hz, IH), 3,7-4,8 (broad, 4H), 7,26 (m, 2H), 7,61 (m, IH), 7,82 (m, IH), 7,96 (broad, 3H), 8,27 (d, J = 12,4 Hz, IH), 9,21 (s, IH).
FAB/MS: m/e 417 ([M+H]+).
Die hergestellte Verbindung wies eine deutlich niedrigere Neurotoxizität auf als die entsprechende exo-6-Amino-Verbindung.

Claims

Patentansprüche
1. 6-Amino-3-azabicyclo[3.1.OJhexane der Formel
R^
in der
R1 und R2 unabhängig voneinander für C3-C4-Alkenyl oder Ar-CH(R')- mit R' = Wasserstoff oder Cι-C4-Alkyl und Ar = gegebenfalls substituiertem
R3 für Wasserstoff", C3-C4-Alkenyl, Ar-CH(R')- mit R' - Wasserstoff oder
Cι-C4-Alkyl und Ar = gegebenfalls substituiertem C6-Cιo-Aryl oder COOR4 mit R4 = C C4-Alkyl oder C2-C4-Alkenyl stehen.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
in der
R1 und R2 gleich sind und für C3-C4-Alkenyl oder Ar-CH(R')- mit R' = Wasserstoff oder Cι-C4-Alkyl und Ar = gegebenfalls substituiertem C6- Cio-Aryl stehen und R3 den gleichen Bedeutungsumfang wie R1 und R2 hat, jedoch von R1 und R2 verschieden sein kann,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein Chlorenamin der Formel
in der
R1 und R2 gleich sind und für C3-C4-Alkenyl oder Ar-CH(R')- mit R' - Wasserstoff oder Cι-C4-Alkyl und Ar = gegebenfalls substituiertem Cβ- Cio-Aryl stehen und
R3 den gleichen Bedeutungsumfang wie R1 und R2 hat, jedoch von R1 und R2 verschieden sein kann,
mit einem Cι-C4-Alkylalkoholat umsetzt, so ein N,O-Acetal der Formel (III) erhält,
in der
R1, R2 und R3 die bei Formel (II) angegebene Bedeutung haben,
und dieses nachfolgend mit einem Hydridübertragungsmittel behandelt.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
in der
R1 und R2 gleich sind und für Ar-CH(R')- mit R' = Wasserstoff oder C C4- Alkyl und Ar = gegebenfalls substituiertem Cβ-Cio-Aryl stehen und
R3 den gleichen Bedeutungsumfang wie R' und R2 hat, jedoch von R1 und R2 verschieden sein kann,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein Chlorenamin der Formel
in der
R1 und R2 gleich sind und für Ar-CH(R')- mit R' = Wasserstoff oder Cι-C4-
Alkyl und Ar = gegebenfalls substituiertem C6-Cιo-Aryl stehen und
R3 den gleichen Bedeutungsumfang wie R1 und R2 hat, jedoch von R1 und R2 verschieden sein kann,
direkt mit einem Hydridüberträger umsetzt, das entstandene Primärprodukt einer sauren Hydrolyse unterwirft und das Amin durch Lauge freisetzt.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
und
in der
R1 und R2 unabhängig voneinander für C3-C4-Alkenyl oder Ar-CH(R')- mit R' = Wasserstof oder Cι-C4-Alkyl und Ar = gegebenfalls substituiertem
R3 für Wasserstoff, C C6-Alkyl, C3-C4-Alkenyl, Ar-CH(R')- mit R' = Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl und Ar = gegebenfalls substituiertem C6- Cio-Aryl oder COOR4 mit R4 = d-C4-Alkyl oder C2-C4-Alkenyl stehen,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein bicyclisches Nitril der Formel
in der
R1 und R die bei Formel (I) angegebene Bedeutung haben und R5 für Wasserstoff, Cι-C6-Alkyl> C3-C4-Alkenyl, C6-Cιo-Ar-C C4-Alkyl oder COOR4 mit R4 = C C4-Alkyl oder C2-C4-Alkenyl steht,
mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak, gegebenenfalls im Gemisch mit einem Mono- oder Dialkylamin umsetzt.
5. Verfahren zur Modifizierung der neuen Amine der Formel
R1 R2
in der
R1 und R2 unabhängig voneinander für C3-C4-Alkenyl oder Ar-CH(R')- mit R' = Wasserstoff oder C1-C -Alkyl und Ar = gegebenfalls substituiertem
R3 für Wasserstoff, C3-C4-Alkenyl, Ar-CH(R')- mit R' = Wasserstoff oder Cι-C4-Alkyl und Ar = gegebenfalls substituiertem C6-Cιo-Aryl oder COOR4 mit R4 = d-C4-Alkyl oder C2-C4-Alkenyl stehen,
durch Abspaltung eines oder mehrerer der Reste R , R und R .
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man Amine der Formel (I)
in der R1 und R2 unabhängig voneinander für Ar-CH(R')- mit R' = Wasserstoff oder Cι-C4-Alkyl und Ar = gegebenfalls substituiertem Cβ-Cio-Aryl und
R3 für Wasserstoff, Ar-CH(R')- mit R' = Wasserstoff oder C Q-Alkyl und Ar = gegebenfalls substituiertem C6-Cιo-Aryl oder COOR4 mit R4
= Cι-C4-Alkyl stehen,
einer hydrierenden Behandlung unterwirft.
7 Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von Aminen der Formel (I) mit R3 = Wasserstoff ein Amin der Formel (I) mit dem Rest R3 = Ar-CH(R')- mit R' = Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl und Ar = gegebenfalls substituiertem Cβ-Cw-Aryl mit einem Chlorameisensäurevinyl- ester umsetzt und das so erhaltene Urethan sauer verseift.
8. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von Aminen der Formel (I) mit R3 = Wasserstoff ein Amin der Formel (I) mit dem Rest R3 = Ar-CH(R')- mit R' = Wasserstoff oder C C4-Alkyl und Ar = gegebenfalls substituiertem Ce- o-Aryl mit einem Chlorameisensäurealkyl- ester umsetzt und das so erhaltene Urethan mit Halogentrialkylsilan spaltet.
9 Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man Amine der
Formel (I), in denen R1, R2 und R3 die bei Formel (I) angegebene Bedeutung haben kann und bei denen jedoch mindestens einer der Reste für C3-C4- Alkenyl steht, mit einem Tetrakis(triarylphosphin)palladium und einer CH-
Säure behandelt.
10. Verwendung von Verbindungen der Formel (I) des Anspruchs 1 zur Herstellung von Chinolon- und Naphthyridincarbonsäure-Derivaten.
11. Verwendung nach Anspruch 10 zur Herstellung von 7-(6-Amino-3-aza- bicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-6-fluor- 1 -(2,4-difluorphenyl)- 1 ,4-dihydro-4-oxo- 1,8- naphthyridin-3 -carbonsäure und deren Salze.
EP98937579A 1997-08-02 1998-07-21 Spezielle 3-azabicyclo 3.1.0]hexane, verfahren zu deren herstellung und modifizierung sowie deren verwendung Withdrawn EP1000026A1 (de)

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