PL121079B1 - Process for preparing novel cycloalkanones - Google Patents

Process for preparing novel cycloalkanones Download PDF

Info

Publication number
PL121079B1
PL121079B1 PL1978209554A PL20955478A PL121079B1 PL 121079 B1 PL121079 B1 PL 121079B1 PL 1978209554 A PL1978209554 A PL 1978209554A PL 20955478 A PL20955478 A PL 20955478A PL 121079 B1 PL121079 B1 PL 121079B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
carbon atoms
phenyl
arh
spectrum
Prior art date
Application number
PL1978209554A
Other languages
English (en)
Other versions
PL209554A1 (pl
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL209554A1 publication Critical patent/PL209554A1/pl
Publication of PL121079B1 publication Critical patent/PL121079B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/117—Esters of phosphoric acids with cycloaliphatic alcohols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/001—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by modification in a side chain
    • C07C37/002—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by modification in a side chain by transformation of a functional group, e.g. oxo, carboxyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
    • C07C37/055—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
    • C07C37/055—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group
    • C07C37/0555—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group being esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C39/17—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings containing other rings in addition to the six-membered aromatic rings, e.g. cyclohexylphenol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing six-membered aromatic rings and other rings, with unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/24—Halogenated derivatives
    • C07C39/42—Halogenated derivatives containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/26—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by introduction of hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/48—Preparation of compounds having groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/48—Preparation of compounds having groups
    • C07C41/50—Preparation of compounds having groups by reactions producing groups
    • C07C41/56—Preparation of compounds having groups by reactions producing groups by condensation of aldehydes, paraformaldehyde, or ketones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/95—Esters of quinone carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych cykloalkanonów o 5—8 atomach wegla w pierscieniu cykloalkilowym, zawierajacym w po¬ zycji 3 podstawiona grupe 2-hydroksyfenylowa.Zwiazki powyzsze sa uzyteczne jako srodki dzia¬ lajace na osrodkowy uklad nerwowy, zwlaszcza ja¬ ko trankwilizery, srodki uspokajajace i przeciw- lekowe oraz przeciwbólowe dla ssaków, w tym i ludzi i/lub jako srodki przeciwdrgawkowe, mo¬ czopedne i przeciw biegunkowe dla ssaków, w tym i ludzi.Niezaleznie od aktualnej dostepnosci szeregu srodków przeciwbólowych trwaja poszukiwania no¬ wych i lepszych srodków z uwagi na brak srodków przydatnych do zwalczania szerokiego zakresu bó¬ lów, wykazujacych zarazem minimalne dzialanie uboczne. Najczesciej stosowany srodek, jakim jest aspiryna, nie ma praktycznej wartosci w zwalcza¬ niu bólów ciezkich i jak wiadomo wykazuje rózne niepozadane dzialanie uboczne. Inne srodki prze¬ ciwbólowe, takie jak d-propoksyfen, kodeina i mor¬ fina, powoduja uzaleznienia lekowe. Tym samym oczywista jest potrzeba szukania lepszych i silnych srodków przeciwbólowych.W opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 3576887 opisano serie l-/l'-hydroksy/alkilo-2-0-hydroksyfe- nylocykloheksanów lub -heksenów sluzacych jako zwiazki przejsciowe do wytwarzania 6,6-dwualkilo- czterowodoro-/lub szesciowodoro/dwubenzo [b, d]- -piranów, srodków oslabiajacych czynnosci odsrod¬ kowe ukladu nerwowego.Obecnie stwierdzono, ze pewne cykloalkanony za- s wierajace 4-podstawiona grupe 2-hydroksyfenylo¬ wa, w pozycji 3 sa bardzo cennymi srodkami.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym Q oznacza grupe benzylowa ochraniajaca grupe fenolowa, X !• oznacza liczbe calkowita 0-3, R2 oznacza atom wo¬ doru, grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, gru¬ pe alkenylowa o 3—6 atomach wegla, fenylowa lub fenyloalkilowa o 1—4 atomach w czesci alkilowej, Z oznacza grupe alkilenowa o 1—13 atomach wegla 15 badz grupe o wzorze -/alki/m -0-/alk2/n, w którym kazda grupa /alki/ i /alk2/ oznacza grupe alkilenowa o 1—13 atomach wegla z tym, ze suma atomów weg¬ la w obu grupach /alki/ i /alk2/ jest nie wieksza niz 13, m i n, kazdy oznacza liczbe 0 lub 1, W oznacza 20 atom wodoru, grupe pirydylowa lub grupe o wzo¬ rze 2, w którym Wi oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru, zas przerywana linia w grupie cykloal- kilowej zwiazku o wzorze ogólnym 1 oznacza ewen¬ tualnie wiazania podwójne we wskazanej pozycji 25 oraz ich sole addycyjne z kwasami dopuszczalne pod wzgledem farmaceutycznym.Sposób wytwarzania nowych cykloalkanonów o wzorze 1 polega wedlug wynalazku na tym, ze zwiazek o 'wzorze ogólnym 3, w którym Q, Z i W 30 maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji 121 079121 079 Grignarda ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 4, w którym R2 i X maja wyzej podane znaczenie a Y oznacza atom wodoru lub grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, przy czym co najmniej je¬ den z podstawników R2 i Y oznacza atom wodoru, ewentualnie w obecnosci promotora w temperatu¬ rze od — 30 do 10°C i otrzymany zwiazek ewen¬ tualnie przeksztalca sie w sól z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem.Do addycyjnych soli kwasowych zwiazków o wzo¬ rze ogólnym 1, które posiadaja grupe zasadowa (typowym przykladem sa zwiazki, w których W oznacza grupe pirydylowa), dopuszczalnych w far¬ macji zalicz"a sie, przykladowo sole z kwasami nie¬ organicznymi, takimi jjak chlorowodór, bromowo- dór, kwas siarkowy, Was fosforowy lub kwas azo¬ towy; .oraz sole z kwasami organicznymi, takie jak cytrynian, octan sulfosalicylan, winian, glikolan, jablczan, ftalan, malonian, maleinian, embonian, salicylan, stearynian, bursztynian, glikonian, 2-hyd- roksy-3-naftoesan, mleczan, migdalan lub metano- sulfonian.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku moga posiadac centra asymetrii w podstawni¬ kach w pozycjach 4 i 5 pierscienia cykloalkilowego i w podstawniku Z-W pierscienia fenylowego.Dla uproszczenia wzór ogólny zwiazków wytwa¬ rzanych sposobem wedlug wynalazku podany jest w postaci racemicznej, nalezy go jednak traktowac jako macierzysty i obejmujacy modyfikacje race- miczne zwiazków wedlug wynalazku, mieszaniny diastereomeryczne, czyste enancjomery i diastereo- izomery. Uzytecznosc mieszaniny racemicznej, mie¬ szaniny diastereoizomerycznej jak równiez czystych enancjometrów i diastereoizomerów oznacza sie droga badan biologicznych, opisanych w dalszej czesci.Szczególnie korzystne sa nasycone zwiazki cyklo- alkilowe o wzorze 1, w których R2 oznacza grupe metylowa, propylowa lub propenylowa.Nasycone zwiazki cykloalkilowe o wzorze 1, wyt¬ warza sie z odpowiedniego 2-bromofenolu podsta¬ wionego ugrupowaniem Z-W w pozycji 5, z zablo¬ kowana grupa hydroksylowa, o wzorze 3, otrzyma¬ nego w wyniku reakcji zabezpieczenia grupy feno¬ lowej w 2-bromofenolu podstawionym grupa Z-W w pozycji 5. Odpowiednimi grupami ochronnymi sa takie, które nie przeszkadzaja w kolejnych reak¬ cjach i które daja sie usuwac w warunkach, które nie powoduja zachodzenia reakcji na innych cen¬ trach zwiazków lub z wytworzonymi produktami reakcji. Przykladem takiej grupy ochronnej jest grupa benzylowa. Taka grupe ochronna lub blo¬ kujaca mozna nastepnie ewentualnie usuwac, przy dalszym przetwarzaniu zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku.W sposobie wedlug wynalazku zwiazek o, wzorze 3 poddaje sie reakcji z magnezem w obecnosci obo¬ jetnego rozpuszczalnika i na ogól w obecnosci ak¬ tywatora, przykladowo soli miedzianej, takiej jak chlorek, bromek lub jodek, ulatwiajacej 1,4-addyc- je, a nastepnie dodaje sie odpowiedni 4-R2-2-cyk- loalken-1-on o wzorze 4, przykladowo 4-R2-2-cyk- loheksen-1-on. Odpowiednimi obojetnymi rozpu¬ szczalnikami sa cykliczne lub acykliczne etery, ta¬ kie jak czterowodorofuran, doiksan lub eter dwu- metylowy glikolu etylowego (diglim). Odczynnik Grignarda sporzadza sie w znany sposób, np. og¬ rzewajac do wrzenia mieszanine 1 mola zwiazku 5 bromowego i dwa mole magnezu w obojetnym roz¬ puszczalniku, np. czterowodorófuranie.Mieszanine ochladza sie do temperatury 0°C do -20°C, dodaje jodek miedziawy i nastepnie odpo¬ wiedni 2-cyklpalken-l-on w temperaturze od okolo 10 0°C do -20°C. Ilosc stosowanego jodku miedziawe- go nie jest krytyczna i moze sie zmieszac w sze¬ rokich granicach. Ilosc wynoszaca od okolo 0,2 do okolo 0,02 mola na 1 mol zwiazku bromowego za¬ pewnia zadawalajaca wydajnosc cykloalkanonu 15 o wzorze 1 z zablokowana grupa hydroksylowa w reszcie fenylowej.Jesli R2 oznacza grupe alkenylowa, to otrzymany cykloalkanon moze sluzyc jako pólprodukt do wyt¬ warzania odpowiednich cykloalkenonów o wzorze 20 1, w którym R2 oznacza grupe alkilowa.Zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym podwój¬ ne wiazanie znajduje sie w pozycji 2, 3 wytwarza sie w reakcji Grignarda odpowiedniego ochronio¬ nego 5-Z-W-podstawionego 2-bromofenolu z 3-al- 25 koksy-2-cykloalken-l-onem o 1—4 atomach wegla w grupie alkoksylowej, prowadzac reakcje w obo¬ jetnym rozpuszczalniku, w temperaturze -30°C do +10°C.Ochronione cykloalken-2-ony o wzorze 1, sluza 30 takze jako pólprodukty do wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym R3 oznacza grupe metylowa.Podstawnik Rs wprowadza sie droga addycji dwu- metylomiedzio-litu do odpowiedniego cykloalken-2- -onu. 35 Proces prowadzi sie poddajac odpowiedni ochro¬ niony cykloalkenon reakcji z dwumetylomiedzioli- tem w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak cyk¬ liczny lub acykliczny eter, zwlaszcza w czterowo¬ dorófuranie, w temperaturze od okolo 0°C do okolo 40 -20°C. Zwiazek metaloorganiczny powoduje 1,4-ad- dycje do ochronionego cykloalkanonu, polaczona z powstaniem trzeciorzedowego atomu wegla. Ot¬ rzymuje sie w tej reakcji takze produkt 1,2-addycji. 2-bromo-fenole podstawione w pozycji 5 ugrupo- 45 waniem Z-W wytwarza sie w reakcji bromowania odpowiedniego fenolu podstawionego ugrupowa¬ niem Z-W w pozycji 3, stosujac znane sposoby, np. dzialajac bromem w czterochlorku wegla, w tem¬ peraturze 20—30°C. Potrzebne fenole podstawione 50 ugrupowaniem Z-W w pozycji 3 o ile nie sa one znanymi zwiazkami, wytwarza sie w nastepujacy sposób.Dogodnym sposobem wytwarzania tych zwiaz¬ ków, w których Z oznacza grupe alkilenowa lub 55 grupe o wzorze (alki) m-0-(alk2)a , jest reakcja Wit- tiga na odpowiednim aldehydzie, takim jak alde¬ hyd 2-/3-hydroksyfenylo/-2-metylopropionowy, w którym grupa hydroksylowa jest ochroniona grupa benzylowa z utworzeniem eteru. 60 Na powyzszy aldehyd dziala sie odpowiednim bromkiem alkilotrójfenylofosfoniowym, tak dobie¬ rajac grupe alkilowa, by mozna bylo w pozadany sposób przedluzyc lancuch aldehydu propionowego.W typowym przypadku, aldehyd dodaje sie do za- 65 wiesiny dwumetylosulfonianu sodowego i bromku121 079 -alkilotrójfenylofosfoniowego w dwumetylosulfotlen- ku, w temperaturze ponizej 30°C, np. w temperatu¬ rze od okolo 10°C do 30°C. Po zakonczeniu reakcji, podstawiony grupa alkenylowa ochroniony fenol wyodrebnia sie stosujac znane sposoby. Wodoroliza 5 alkenu w obecnosci palladu na weglu daje pozada¬ ny eter benzylowy 3-/Z-W-podstawionego/fenolu.Wybierajac wlasciwy wyjsciowy 3-/hydroksyfeny- lo/podstawiony aldehyd i bromek alkiletrójfenylo- fosfoniowy, otrzymuje sie pozadany 3-Z-W-pod- 10 stawiony fenol.Wlasciwosci przeciwbólowe zwiazków otrzyma¬ nych sposobem wedlug wynalazku badano stosu¬ jac testy z bodzcami bólowymi.Testy z zastosowaniem cieplnych bodzców bolo- « wyeh. a) Test przeciwbólowy na myszach z zastosowa¬ niem goracej plytki.Zastosowano metode bedaca modyfikacja metody Wcolfe'a i McDonalda, opisanej w J.Pharmac.Exp. 20 Ther., 80, 300—307 (1944). Stosowano kontrolowany bodziec cieplny do nóg myszy umieszczonych na plytce aluminiowej o grubosci okolo 3,1 mm. Pod plytka umieszczono 250-watowy promiennik pod¬ czerwieni, a regulator cieplny podlaczony do ter- 25 mistora na powierzchni plytki sterowal promien¬ nikiem tak, aby utrzymac stala temperature 57°C.Kazda mysz umieszczano w cylindrze szklanym o srednicy 16,25 mm postawionym na goracej plytce. *° Odliczanie czasu rozpoczynano od momentu, gdy stopy zwierzat zetknely sie z plytka. Myszy obser¬ wowano pq uplywie 0,5 i 2 godzin po podaniu ba¬ danego zwiazku, notujac czas pierwszego „tupnie¬ cia" jedna lub dwiema tylnymi lapami, albo 10-se- 35 kundowe okresy braku ruchów. Dla morfiny przy podaniu podskórnym MPEso=4—5,6 mg/kg. b) Test przeciwbólowy na „machniecie ogonem" przez myszy.Stosowano modyfikacje sposobu podanego przez 40 D'Amour'a i Smitha w J.Pharmacol.Exp. Ther., 72 74—79 (1941), doprowadzajac do ogona myszy kon¬ trolowany silny bodziec cieplny. Kazda mysze umieszczano w metalowym cylindrze tak, by ogon wystawal z jednego konca. Cylinder ustawiano tak, 45 by ogon lezal na ukrytej lampie cieplnej. Rozpo¬ czynajac testowanie usuwano przeslone aluminiowa lampy i promien swietlny przechodzil przez szcze¬ line, ogniskujac sie na koncu ogona. Równolegle wlaczano zegar i badano opóznienie w gwaltów- 5C nym machnieciu ogonem. Myszy, którym nie poda¬ wano zwiazku zwykle reagowaly po uplywie 3—4 sekund po potraktowaniu cieplem. Myszy chronione reagowaly najpózniej po uplywie 10 sekund. Kazde zwierze testowano po uplywie 0,5 i 2 godzin po po- 55 daniu morfiny i badanego zwiazku. Dla morfiny przy podawaniu podskórnym MPEso=3,2—5,6 mg/kg. c) Test z zanurzaniem ogona.Stosowano zmodyfikowana metode zanurzeniowa wynaleziona przez Benbasseta i wsp. i opisana 60 w Arch.int.Pharmacodyn., 122, 434 (1959). Biale my¬ szy plci meskiej o ciezarze 19—21 g, szczepu Char¬ les River CD-1, wazono i znakowano w celu umoz¬ liwienia ich identyfikacji. Dla kazdej dawki leku stosowano piec zwierzat, z których jedno sluzylo w do próby kontrolnej. W badaniach nowe zwiazki podawano dootrzewnowo lub podskórnie w dawce 56 mg/kg dostarczonych w objetosci 10 ml/kg. Przed podaniem leku oraz po uplywie 0,5 i 2 godzin po podaniu, zwierzeta umieszczano w cylindrze. Kazdy cylinder posiadal otwory dla zapewnienia odpo¬ wiedniej wentylacji i byl zamykany zatyczka nylo¬ nowa, przez która wystawal ogon. Cylinder usta¬ wiano prosto i ogon zanurzano w lazni wodnej o stalej temperaturze 56°C.Kazda próbe konczono w chwili energicznego szarpniecia lub skurczu ogona, na zadzialanie sprzezonego silnika. W niektórych przypadkach szarpniecie po podaniu leku bylo mniej silne. Dla unikniecia niepotrzebnego uszkadzania tkanek pró¬ be konczono i ogon wyjmowano z lazni wodnej po 10 sekundach. Opóznienie reakcji notowano z do¬ kladnoscia 0,5 sekundy. Równolegle przeprowadza¬ no próby kontrolne z nosnikiem i standardem o znanej mocy. Jezeli aktywnosc badanego zwiazku nie spadala do linii podstawowej po uplywie 2 go¬ dzin, rejestrowano opóznienia reakcji po uplywie 4 i 6 godzin. Jesli po uplywie czasu testowania ob¬ serwowano jeszcze aktywnosc, ostatnie oznaczenia wykonywano po uplywie 24 godzin.Test z zastosowaniem chemicznych bodzców bólowych Znoszenie skurczów wywolywanych drazniacym dzialaniem fenylobenzochinonu Grupom skladajacym sie z 5 myszy szczepu Car- worth Farms CF-1 podawano podskórnie lub do¬ ustnie roztwór soli fizjologicznej, morfine, kodeine lub zwiazek testowany. Po uplywie 20 minut po po¬ daniu podskórnym lub 50 minut po podaniu do¬ ustnym kazdej grupie podawano dootrzewnowo fe- nylobenzochinon, srodek drazniacy, o którym wia¬ domo, ze wywoluje skurcze zoladka. Myszy obser¬ wowano w ciagu pieciu minut po uplywie 5 minut od podania srodka drazniacego, rejestrujac obecnosc lub brak skurczów. Oznaczono MPE50 podawanych leków w znoszeniu skurczów.Testy z zastosowaniem cisnieniowym bodzców bólowych Stosowano modyfikacje opisanego przez Haffnera postepowania, w Experimentalle Prufung Schmerz- stillende. Deutsch Med. Wschr., 55 731—732 (1929), badajac dzialanie testowanych zwiazków w stosun¬ ku do reakcji agresji wywolywanej sciskaniem ogo¬ na. Stosowane szczury biale plci meskiej o ciezarze 50—60 g, szczepu Charles River (Sprague-Dawley) CD. Przed podaniem leku i pó uplywie 0,5, 1, 2 i 3 godzin po podaniu, zaciskano kleszcze „Johns Hop¬ kins" o wielkosci 62,5 mm u podstawy ogona szczu¬ ra.Kazde doswiadczenie konczono z chwila rozpo¬ czecia atakowania i gryzienia czynnika wywoluja¬ cego bodziec i rejestrowano opóznienie ataku w se¬ kundach. Jesli atak nie nastapil w ciagu 30 sekund, szczypce usuwano i czas opóznienia reakcji przyj¬ mowano za 30 sekund. Morfina wykazywala przy podaniu dootrzewnowo w dawce 17,8 mg/kg.121 079 Testy z zastosowaniem elektrycznych bodzców bólowych Test „wstrzasowo-skokowy" Do oznaczania wartosci progowych bólu stoso¬ wano modyfikacje, metody „wstrzasowo-skokowej" opisanej przez Tenena w Psychopharmacologia, 12 278—285 (1968). W tekscie stosowano biale szczury plci meskiej o ciezarze 172—200 g, szczepu Charles Rive (Sprague-Dawley) CD. Przed podaniem leku stopy kazdego szczura zanurzano w 20% roztworze gliceryny w solance. Zwierzeta umieszczano w ko¬ morze i" poddawano serii 1-sekundowych impulsów pradem o wzrastajacym natezeniu, w odstepach 30- -sekundowych. Natezenia pradu wynosily kolejno 0,26, 0,39, 0,52, 0,78, 1,05, 1,31, 1,58, 1,86, 2,13, 2,42, 2,72 i 3,04 mA, Zachowanie zwierzat klasyfikowano jako a) wstrzas, b) pisk i c) skok lub gwaltowny ruch do przodu w chwili dotarcia impulsu prado¬ wego. Stosowano dla kazdego szczura serie impul¬ sów o wzrastajacym natezeniu, bezposrednio przed podaniem leku oraz po uplywie 0,5, 2, 4 i 24 go¬ dzin po podaniu.Wyniki przedstawionych powyzej testów rejes¬ trowano jako procent maksymalnie mozliwego efektu (°/o MPE). Wartosci Vo MPE dla kazdej gru¬ py porównywano statystycznie z wartosciami % MPE dla standardu i próby kontrolnej. Wartosc °/o MPE oblicza sie nastepujaco: Vo MPE = czas w próbie testowej czas w próbie kontrolnej x 100 czas trwania czas w próbie próby ~~ kontrolnej Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku stosowane jako srodki przeciwbólowe doustnie lub pozajelitowo podaje sie korzystnie w postaci pre¬ paratów. Preparaty takie zawieraja nosniki farma¬ ceutyczne dobierane w zaleznosci od drogi podawa¬ nia i na podstawie rutynowej praktyki farmaceu¬ tycznej. Moga one byc np. podawane w postaci tabletek, pigulek, proszków lub granulek zawiera¬ jacych takie nosniki, jak skrobia, cukier mleczny, rózne typy glinek itpl Moga byc one takze stoso¬ wane w postaci kapsulek w mieszaninie z powyz¬ szymixlub równowaznymi nosnikami.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna takze podawac w postaci zawiesin doustnych, roztworów, emulsji, syropów i eliksirów, zawiera¬ jacych ewentualnie srodki smakowe lub barwiace.Do wiekszosci zastosowan srodki terapeutyczne we¬ dlug wynalazku, w postaci tabletek lub kapsulek, zawieraja od okolo 0,01 do okolo 100 mg substancji czynnej.Wielkosc dawki najbardziej odpowiednia dla in¬ dywidualnego pacjenta zalezy od wieku, ciezaru 15 25 30 35 45 50 55 ciala i reakcji organizmu oraz drogi podawania i powinna byc ustalana przez lekarza. Na ogól jed¬ nak, poczatkowa dawka przeciwbólowa dla doros¬ lych moze wynosic od okolo 0,1 do okolo 750 mg dziennie, w pojedynczej lub dzielonej dawce.W wielu przypadkach nie ma potrzeby przekra¬ czania ilosci 100 mg dziennie.Korzystna dzienna dawka przy podawaniu doust¬ nym wynosi od okolo 1,0 do 300 mg, bardziej ko¬ rzystna od okolo 1,0 do okolo 50 mg dziennie. Przy podawaniu pozajelitowym dzienna dawka wynosi od okolo 0,1 do okolo 100 mg, korzystnie od okolo 0,1 do okolo 20 mg.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku stosuje sie w postaci preparatów farmaceutycznych, w tym równiez preparatów jednostkowych z cen¬ nych zwiazków jako srodków przeciwbólowych i do innych opisanych zastosowan. Preparaty moga wy¬ stepowac w postaci dawek jednostkowych lub wie¬ lokrotnych, co pozwala na uzyskanie skutecznego dziennego dawkowania w poszczególnych zastoso¬ waniach.Opisane zwiazki (leki) moga byc formulowane w preparaty stale lub ciekle do podawania dous¬ tnego i pozajelitowego. Kapsulki zawierajace leki sporzadza sie mieszajac jedna czesc wagowa leku z 9 czesciami nosnika, takiego jak skrobia lub cu¬ kier mleczny, po czym mieszanine pakuje sie w te¬ leskopowe kapsulki zelatynowe, tak by kazda kap¬ sulka zawierala 100 czesci mieszaniny.Tabletki zawierajace omawiane zwiazki wykonu¬ je sie sporzadzajac odpowiednie mieszaniny leków i standardowych skladników, stosowanych do tab¬ letek, takich jak skrobia, srodki wiazace i lubry- kanty, w takich proporcjach by kazda tabletka za¬ wierala od 0,10 do 100 mg zwiazku.Zawiesiny i roztwory zwiazków, sporzadza sie czesto bezposrednio przed uzyciem. Ma to na celu unikanie problemów zwiazanych ze stabilnoscia za¬ wiesin lub roztworów (wytracanie) podczas ich przechowywania. Do tych celów odpowiednie sa preparaty stale, które rozpuszcza sie do podawania injekcyjnego.Stosujac opisane uprzednio postepowanie, ozna¬ czono aktywnosc przeciwbólowa wielu zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku.W tablicy zastosowano nastepujace skróty: PBQ oznacza skórcze wywolywane fenylobenzochinonem, TF oznacza test na machinie ogonem, HP test z zas¬ tosowaniem goracej plytki, RTC test na sciskanie ogona szczura, oraz FJ test wstrzasowo-skokowy.Pojedyncze liczby w tablicach oznaczaja wartosci EDso, Podwójne liczby oznaczaja °/o ochrony przy danej dawce. Np. 31/56/ oznacza 31°/ dawce 56 mg/kg ciezaru ciala.Tablica AktywnpjSc przeciwbólowa EDso (mg/kg) lub % ochrony (mg/kg) zwiazków o wzorze 1 przy poda¬ waniu podskórnym.X 1 1 1 Ri H H Z C/CH3/2/CH2/6 C/CH3/2/CH2/6 W H H PBQ 4,5 41/56/ HP TF 15,3 FJ RTC121 079 * 1 la 1 1 2 0 * [ 1 R2 H H H H H H cis-CHs 9 z C/CH3/2/CH2/6 OCH/CHS/CH2/3 C/CH3/2/CH2/6 C/CH3/2/CH2/6 C/CH3/2/CH2/6 0 C/CH3/2/CH2/6 W H OeHs H H H H PBQ 20/56/ 56 20/56/ % 2,15 15/56/ 1,51 HP 33/10 10 TF 58/10 FJ 10,8 RTC 4,4 " a) ester benzylowy z grupa fenolowa OH Aktywnosc zwiazków otrzymanych sposobem we¬ dlug wynalazku jako srodków moczopednych ozna¬ czano w sposób opisany przez Lipschitza i wsp. w J. Pharmacol, 197, 97 (1943), wykorzystujac szczu¬ ry jako zwierzeta testowe. Wielkosc stosowanych dawek byla taka sama jak podczas badania wlas¬ ciwosci przeciwbólowych zwiazków.Przydatnosc do leczenia biegunek sprawdzano stosujac modyfikacje metody Neimegeersa i wsp., opisana w Modern Pharmacology-Toxicology, Wil- lem van Bevar and Harbans Lal.Eds., 7, 68—73 (1976). Na 18 godzin przed rozpoczeciem testu szczu¬ ry szczepu Charles River CD-1 o ciezarze 170— —200 g umieszczono w grupowych klatkach. Zwie¬ rzeta glodzono w ciagu nocy dajac im bez ogra¬ niczen wode, a nastepnie podawano olej rycynowy.Badane leki podawano podskórnie lub doustnie w stalej objetosci 5 ml/kg ciezaru ciala, w mie¬ szaninie zawierajacej 5% etanolu, 5% preparatu Emulphor EL-620 (polioksyetylowany roslinny olej, srodek emulgujacy produkowany przez firme An- tara Chemicals, New York) i 90% roztworu chlorku sodowego.Po uplywie jednej godziny podawano doustnie 1 ml oleju rycynowego. Zwierzeta umieszczano w malych indywidualnych klatkach o wymiarach 20,5x16x21 cm, zaopatrzonych w zawieszona pod¬ loga z drutu. Pod siatkowa podloga umieszczano ruchomy arkusz papieru, który sprawdzano po 1 go¬ dzinie po podaniu oleju rycynowego na wystepo¬ wanie lub brak biegunki. Myszy, którym podawano nosnik i olej rycynowy sluzyly jako grupa kontrol¬ na podczas kazdego dnia testowania.Wyniki rejestrowano jako ilosc zwierzat chro¬ nionych w ciagu 1 godziny po podaniu oleju rycy¬ nowego. Na ogól, poziom dawkowania zwiazków jako srodków przeciw biegunkom odpowiadal po¬ ziomowi stosowanemu podczas ich stosowania jako srodków przeciwbólowych.Aktywnosc trankwilizujaca zwiazków otrzyma¬ nych sposobem wedlug wynalazku byla badana przez podawanie doustne szczurom w dawkach od okolo 0,01 do okolo 50 mg/kg ciezaru ciala. Obser¬ wowano spadek aktywnosci motorycznej. Dzienna dawka dla ssaków wynosi od okolo 0,01 do okolo 1C0 mg.Aktywnosc przeciwdrgawkowa oznaczano podajac podskórnie testowany zwiazek myszom plci meskiej szczepu Swiss/Charles River, o ciezarze 14—23 g, w nosniku typu stosowanego w srodkach przeciw biegunce. W testach stosowano grupy skladajace sie z 5 myszy. Dzien przed testem myszy glodzono w ciagu nocy, dajac im bez ograniczen wode. Leki 15 20 30 35 50 55 65 podawano w objetosci 10 ml/kg za pomoca igly podskórnej nr 25. Po uplywie 1 godziny po poda¬ niu leku wywolywano poprzez rogówke wstrzas elektrodrgawkowy, stosujac prad o natezeniu 50 mA i czestotliwosci 60 Hz.Równoczesnie prowadzono próby kontrolne, w których myszom podawano tylko nosnik. Wstrzas elektryczny wywolywal toniczne drgawki miesni prostujacych, z opóznieniem wynoszacym u myszy kontrolnych 1,5—3 sekund. Uwaza sie, ze wystepuje dzialanie ochronne jesli nie obserwuje sie u myszy tonicznych drgawek miesni prostujacych w ciagu 10 sekund po wywolaniu elektrowstrzasu.Aktywnosc przedwiekowa oznaczano w sposób podobny do badania aktywnosci przeciwdrgawko- wej, z tym, ze srodkiem wywolujacym drgawki byl pentylenotetrazol, podawany dootrzewnowo w daw¬ ce 120 mg/kg i powodujacy wystepowanie drgawek klonicznych w ciagu mniej niz 1 minuty u 95% kontrolowanych myszy. Notowano dzialanie och¬ ronne jezeli opóznienie wystepowania drgawek bylo co najmniej dwukrotnie wieksze po podaniu leku.Aktywnosc uspakajajaca i depresyjna oznaczono podajac grupie szesciu myszy podskórnie rózne dawki testowanych zwiazków. Po uplywie 30 i 60 minut po podaniu myszy umieszczono na. 1 minute na obracajacym sie precie i badano ich zdolnosc do utrzymywania sie na nim. Brak zdolnosci przyjmo¬ wano jako dowód aktywnosci uspokajajacej i de¬ presyjnej.Przyklad I. 3-/benzylóoksy-4-/l,l-dwumetylo- heptylo/-fenylo/cykloheksanon.Roztwór 75,0 g/0,193 mola/2-/3-benzylooksy-4- -bromo-fenylo/-2-metylooktanu w 200 ml czterowo¬ dorofuranu dodawano powoli do 9,25 g/0,386 mola/ magnezu metalicznego o rozmiarach czastek od 0,210—0,177 mm. Otrzymana mieszanine ogrzewano w temperaturze wrzenia wr ciagu 20 minut, po czym ochlodzono do temperatury —18°G, dodano 1,84 g/ 9,7 milimola/jodku miedzianego i calosc mieszano w ciagu 10 minut. Otrzymana mieszanine dodawa¬ no powoli do roztworu 18,5 g /0,193 mola/ 2-cyk- * loheksen-1-onu w 40 ml czterowodorofuranu, z ta¬ ka szybkoscia by otrzymac temperature ponizej —3°C, podczas chlodzenia lodem z sola. Calosc mieszano w ciagu 30 minut w temperaturze ponizej 0°C i nastepnie dodano do mieszaniny 500 ml 2n kwasu solnego i 2 litrów lodowato-zimnej wody, po czym ekstrahowano 3x500 ml eteru etylowego. Po¬ laczone ekstrakty przemyto dwukrotnie 100 ml wo¬ dy,, dwukrotnie 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego, suszono nad siarczanem magnezu i odpa¬ rowywano do konsystencji oleju, który oczyszczo-121079 11 12 no metoda chromatografii kolumnowej na 1,6 kg zelu krzemionkowego, stosujac do elucji 20% roz¬ twór eteru w cykloheksanie. Otrzymano 62,5 g /79,7%/ oleistego produktu. 0 Widmo PMR (8, TMS, CDCls): 0,84/m, terminal¬ ny metyl/, 1,27/s, geminalny dwumetyl/, 3,32/sze- roki m, benzylowa grupa metylowa/, 5,06/s, benzy¬ lowa grupa metylenowa/, 6,7-7,3/m, ArH/ oraz 7,32/s, protony aromatyczne/.Widmo IR/CHCI3/: 1709, 1613, 1575 cm-1.Widmo masowe: m/e 406/M+/, 362, 321, 315 i 91 Powtarzajac powyzsze postepowanie, otrzymano wymienione ponizej zwiazki z odpowiednich 2-ben- zylooksy-4-Z-W-bromobenzenów i odpowiednich cykloalkenonów. 3-[2-benzylooksy-4-/2-/5-fenylopentylooksy/feny - lo]-cykloheksanon. Z 4,0 g /9,4 milimola/ 2-benzy- lookBy-4-/2-/5-fenylopentylooksy/bromobenzenu i 2- cyklohesen-1-onu otrzymano 3,6 g /87°/o/ oleistego produktu.Widmo PMR (ó, TMS, CDCls): 1,10/d, J=6Hz, metyl/, 3,30/m, benzylowa grupa metynowa/, 4,25/m, grupa metynowa z lancucha bocznego/, 4,93/s, gru¬ pa metylenowa z eteru benzylowego/, 6,30/dd, J=8 i 2 Hz, ArH), 6,37/szeroki s, ArH/ 6,88/d, J^8Hz, ArH/, 7,23/s, fenyl/ i 7,38/szeroki s, fenyl/.Widmo IR/CHCI3/: 1712, 1616 i 1592 cm-1.Widmo masowe: m/e 422/M+/, 351, 323, 296, 278, 253, 205 i 91.Trans-3-[2-benzylooksy-4/l,l-dwumetyloheptylo/ fenylo]-4-metylocykloheksanon. Z 7,83 g /0,0201 mo¬ la/ 2-benzylooksy-4/l,l-dwumetyloheptylo/bromo- benzenu i 2,21 g /0,0201 mola/ 4-metyIocykloheksen- 2-onu otrzymano 5,11 g /61%/ oleistego produktu.Widmo PMR (TMS, CDCls): 0,81/d, J=7Hz, C-4 metyl/, 1,28/s geminalny dwumetyl/, 5,06/s, grupa metylenowa z eteru benzylowego/,6,8-7,2/m, ArH/ i 7,35/s, fenyl/.Widmo IR (CHCls): 1712, 1613 i 1575 cm-1.Widmo masowe: m/e 420/M+/, 363, 335, 329, 273, 271 i 91. 3-[2-benzylooksy-4-/l,l-dwumetyloheptylo/feny- lo]-cyklopentanon. Z 6,00 g /I5,4 milimola/ 2-ben- zylooksy-4-/l,l-dwumetyloheptylo/bromóbenzenu o- trzymanó 3,5 g (58%) oleistego produktu. Rf=0,43, zel krzemionkowy, 0,25 mm, eluent mieszanina l:i eteru etylowego i heksanu. 3-[2-benzylooksy-4-/l,l-dwumetyloheptylo/feny- lo]-cykloheptanon. Z 6,00 g (15,4 milimola) 2-ben- zylooksy-4-/l,l-dwumetylbheptyló/bromobenzenu i 1,69 g (15,4 milimola cykloheptenonu otrzymano 2,94 g (46%) oleistego produktu. 3-/2,4-dwubenzylooksyfenyIó/cykloheksanon. Z 43 g (0,116 mola) l-bromo-2,4-dwubenzylooksybenzenu i 11,1 g (0,116 mola) cykloheksen-2-onu otrzymano 17,9 g (40%) produktu o temperaturze topnienia 108—109°C, po rekrystalizacji z mieszaniy eteru i pentanu.Widmo PRfrR (ó, TMS CDCls): 1,47-2,8/m, grupy metylenowe/, 3,37/szeroki m, benzylowa grupa me¬ tynowa, 4,98/s, grupy metylenowe z eteru benzylo¬ wego/, 6,47/dd, J=8 i" 2Hz, ArH/, 6,53/szeroki s, za¬ chodzacy na 8 6,47, ArH/, 6,99/d, J=8Hz, ArH/ i 7,31/s, fenyl/.Widmo IR (CHCI3): 1709, 1618 i 1595 cm-1.Widmo masowe: m/e 295, 181 i 91.Analiza elementarna: obliczono dla C26H26OS: C=80,80, H=6,78%; znaleziono: C=80,88, H=6,80%. s 3-i[2-benzylooksy-4-/l,l-dwumetylooktylo/fenylo]- cykloheksanon. Z 10,4 g (0,0258 mola) 2-[3-benzylo- oksy-4-bromofenylo]-2-metylononanu i 2,48 g (0,0258 mola) 2-cykloheksen-l-onu otrzymano 5,0 g (46%) oleistego produktu. Widmo PMR (<5, TMS, CDCls): 10 0,83/m, terminalna grupa metylowa w lancuchu bocznym), 1,23/s, geminalny dwumetyl/, 3,4/m, ben¬ zylowa grupa metynowa/, 5,1 l/s, grupa metylenowa z eteru benzylowego/ 6,92/d, J=8 i 2Hz, ArH/, 6,92/d J=2Hz 7,17/d, J=8Hz, ArH/ i 7,42/szeroki s, 15 fenyl/.Widmo masowe: m/e 420(M+), 377, 320 i 321. 3-/2-benzylooksy-4-IIIrz.-butylofenylo/cyklohek- sanon. Z 45,4 g (0,142 mola) 2-/3-benzylooksy-4-bro- mofenylo/-2-metylopropanu i 13, 9 g (0,145 mola) 20 2-cykloheksen-l-onu otrzymano 27,6 g (58%) oleis¬ tego produktu.Widmo PMR <<5, TMS, CDCls): 1,31/s, Ill-rz.-bu- tyl/, 5,10/s, grupa metylenowa z eteru benzylowe¬ go/ i 6,8-7,4/m, ArH i fenyl/. 25 Widmo IR/CHCI3/: 1724, 1623 i 1582 cm-1.Widmo masowe: m/e 336(M+), 321, 293, 245 i 91. 3-{benzylooksy-4-/l ,1-dwumetylopropylo/fenylo]- cykloheksanon: Z 24,0 g (0,0721 mola) 2-/3-benzy- looksy-4-bromofenylo/-2-metylobutanu i 7,06 g 30 (0,0735 mola) 2-cykloheksen-l-onu otrzymano 15,8 g (63%) oleistego produktu.Widmo PMR (<5, TMS, CDCls): 0,67/t, J=7Hz, terminalny metyl/, 1,23/s, geminalny dwumetyl/, 5,10/s, grupa metylenowa z eteru benzylowego/, 35 6,92/d, J=2Hz, ArH/, 6,92/dd, J=8 i 2Hz, ArH/, 7,17/d J=8Hz, ArH/ i 7,42/szeroki s, fenyl/.Widmo IR lCHCl3): 1718, 1618 i 1575 cm-1.Widmo masowe: m/e 350(M+), 335, 321, 307, 259 i 91. 4< 3-[2-benzylooksy-4-/l,l-dwumetylo/fenylo]-cyk- loheksanon. Z 34,8 g (0,100 mola) 2-/3-benzylooksy- -4-bromofenylo/-2-metylopentanu i 10,5 g (0,110 mo¬ la) 2-cykloheksen-l-onu otrzymano 15,1 g (42%) ole¬ istego produktu. 45 Widmo PMR (8, TMS, CDCls): 0,80/m, terminalny metyl/, 1,22/s, geminalny dwumetyl/, 5,07/s, grupa metylenowa z eteru benzylowego/, 6,86/d, J=2Hz, ArH/, 6,86/dd, J=8 i 2Hz, ArH/, 7,08/d, J=&Hz, ArH/ i 7,34/szeroki s, fenyl/. 50 Widmo IR/CHCI3/: 1736, 1631 i 1592 cm-1.Widmo masowe: m/e 364(M+), 321, 273 i 91.Trans-3-[2-benzylooksy-4-/l,l-dwumetylohepty- lo/-fenylo]-4-/2-propenylo/cykloheksanon. Z 73,0 g (0,188 mola) l-bromo-2-benzyloksy-4-/l,l-dwumety- 55 loheptylo/bromobenzenu i 25,5 g (0,188 mola) 4-/2- propenylo/-2-cyklpheksen-l-onu otrzymano 58,3 g (70%) oleistego produktu.Widmo IR/CHCI3/: 1712, 1645, 1613 i 1575 cm-1.Widmo masowe: m/e 446(M+) 360, 354 i 91. 60 Widmo PMR (8, TMS, CDCls): 0,82/m, terminalny metyl/, 1,23/s, geminalny dwumetyl/, 4,7-5,l/m, wi- nyl/,5,02/s, benzylowa grupa metynowa/, 5,3-6,1/m, winyl/, 6,79/d, J=2Hz, ArH/, 6,82/dd, J=8 i 2Hz, ArH/, i 7,0/d, J=8Hz, ArH/. 65 3-[2-benzylooksy-4-/l,I-dwumetylopentylo/feny-121 079 13 14 Widmo IR/CHCI3/: 1715, 1629 i 1587 cm-1.Widmo masowe: m/e 434 (M+). 477, 363, 349, 343, 326 i 91.Widmo PMR (<5, TMS, CDCb): 0,83/m, terminalny 5 metyl/, 3,7/szeroki m, benzylowa grupa metynowa/, 5,06/s, benzylowa grupa metylenowa/ i 6,7-7,5/m, ArH/.Przyklad II. 3-/2-benzylooksy-4-/l,l-dwume- tyIoheptylo/-fenylo/-cykloheks-2-enon. 10 Do 360 mg (14,4 milimola) rozdrobnionego do wy¬ miarów 0,210-0,177 mm metalicznego magnezu doda¬ wano powoli roztwór 3,89 g (10 milimoli) 2-/3-benzylo- oksy-4-bromofenylo/2-metylooktanu w 10 ml czte¬ rowodofuranu. Calosc ogrzewano w temperaturze 15 wrzenia w ciagu 30 minut, po czym ochlodzono do temperatury 0°C i dodano powoli roztwór 1,40 g (10 milimoli) 3-etoksy-2-cykloheksenonu-l w 3 ml czte- rowodorofuranu. Calosc mieszano w ciagu 30 mi¬ nut w temperaturze 0°C i nastepnie przerywano 20 reakcje, dodajac 20 ml 1 n kwasu siarkowego i og¬ rzewajac w lazni wodnej w ciagu 30 minut. Po ochlodzeniu dodano 200 ml eteru etylowego i 200 ml wody. Ekstrakt organiczny przemyto kolejno 200 ml nasyconego roztworu wodoroweglanu sodowego 25 i 200 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego, su¬ szono nad sierczanem magnezu i odparowano do konsystencji oleju. Surowy produkt oczyszczono chromatograficznie na 170 g zelu krzemionkowego, eluujac mieszanine 1:1 eteru i pentanu i otrzymu- 30 jac 2,5 g (54%) zwiazku tytulowego w postaci oleju.Widmo PMR (<5, TMS, CDCb): 0,87/m, terminalny metyl w lancuchu bocznym/, 1,30/s, geminalny dwu- metyl/, 2,05/dt, J=6 i 6Hz, 0-5 metylen/, 2,50/t, J=6Hz, 0-4 metylen/, 2,80/t, J=6Hz, C-6 metylen/- 35 5,19/s, grupa metylenowa z eteru benzylowego/, 6,30/t, J=Hz, winyl/, 7,00/dd, J=8 i 2Hz, ArH/, 7,02/d, J=2Hz, ArH/, 7,25/d, J=8Hz, ArH/ i 7,45/s, fenyl/.Widmo IR/CHCI3/: 1667, 1610 i 1558 cm-^. 40 Widmo masowe: m/e 404(M+), 319, 313 i 91.W podobny sposób otrzymano 4,12 g (77*%) oleis¬ tego 3-/2-benzylooksy/-4-/l,l-dwumetyloheptylo/fe- nylo/-4-metylocykloheksen-2-onu, stosujac 1,98 g (12,9 milimola) 3-etoksy-6-metylo-2-cyklohekseno- 45 nu-1, 0,61 g (25,7 milimola) magnezu oraz 5,0 g (12,9 milimola) 2-/3-benzylooksy-4-bromofenylo/- 2-metylooktanu.Widmo IR(CHC13): 1667, 1613 i 1565 cm-1.Widmo masowe: m/e 418 (M+), 400, 385, 333, 327, 50 299, 291 i 91.Widmo PMR (<5, TMS. CDCh): 0,85/m, terminalny metyl/, 1,02/d, J=7Hz, metyl/, 2,45/m: metylen/, 3,2/ m, alilowa gupa metynowa/, 5,10/s, benzylowa grupa metylenowa/, 6,01/d, J=l Hz, winyl/, 6,90/m, 55 ArH/ i 7,37/s, fenyl/. lo]-cykloheksanon. Z 29,6 g (0,0818 mola) 2-/3-ben- zylooksy-4-bromofenylo/-2-metyloheksanu i 8,63 g (0,09 mola) 2-cykloheksen-l-onu otrzymano 11,5 g (37°/o) oleistego produktu.Widmo IR/CHCI3/: 1730, 1629 i 1592 cm-1.Widmo masowe: m/e 378(M+), 335, 321, 287 i 91.Widmo PMR (<5, TMS, CDCls): 0,82/m, terminalny metyl/, 1,23/s geminalny dwumetyl/3,35/m, benzy¬ lowa grupa metylowa/, 5,10/s, benzylowa grupa me¬ tylenowa/, 6,90/dd, J=8 i 2Hz, ArH/, 6,90/d, J=2Hz, ArH/, 7,13/d, J=8Hz, ArH/ i 7,38/szeroki s, fenyl/. 3-[2-benzylooksy-4-/l,l-dwumetyloheksylo/feny- lo]-cykloheksanon. Z 30,2 g (0,806 mola) 2-/3-ben- zylooksy-4-bromofenylo/-2-metyloheptanu i 8,5 g (0,0886 mola) 2-cykloheksen-onu otrzymano 11,0 g (35%) oleistego produktu.Widmo IR/CHCI3/: 1715, 1623 i 1585 cm-1.Widmo masowe: m/e 392(M+), 348, 321, 301, 259 i 91.Widmo PMR (<5, TMS, CDCls): 0,81/m, terminalny metyl/, 1,22/s, geminalny dwumetyl/, 3,4/m, benzy¬ lowa grupa metynowa/, 5,08/s, benzylowa grupa me¬ tylenowa/, 6,88/dd, J=8 i 2Hz, ArH/, 6,88/d, J=2Hz, ArH/, 7,10/d, J=8Hz, ArH/ i 7,37/szeroki s, ArH/. 3-[2-benzylooksy-4-/l,l-dwumetylononylo/fony- lo]-cykloheksanon. Z 30,5 g (0,073 mola) 2-[3-ben- zylooksy-4-bromofenylo/-2-metylodekanu i 7,71 g (0,0803 mola) 2-cykloheksen-l-onu otrzymano 13,5 g (43%) oleistego produktu.Widmo IR/CHCI3/: 1715, 1623 i 1582 cm-1.Widmo masowe: m/e 434(M+), 342, 321 i 91.Widmo PMR (<5, TMS, CDCb): 0,85/m, terminalny metyl/, 1,24/s, geminalny dwumetyl/, 3,4/m, benzy¬ lowa grupa metynowa/, 5,09/s, benzylowa grupa metylenowa/, 6,88/dd, J=8 i 2Hz, ArH/, 6,88/d, J=2Hz, ArH/, 7,1 l/d, J=8Hz, ArH/ i 7,37/szeroki s, fenyl/. 3-[2-benzylooksy-4-/l,l-dwumetylodecylo/feny- lo]-cykloheksanon. Z 40,0 g (0,0928 mola) 2-/3-ben- zylooksy-4-bromofenylo/-2-metyloundekanu i 9,8 g (0,102 mola) 2-cykloheksen-l-onu otrzymano 7,0 g (17%) oleistego produktu.Widmo IR/CHCI3/: 1715, 1623 i 1585 cm-1.Widmo masowe: m/e 448 (M+), 321 i 91.Widmo PMR (<5, TMS, CDCls): 0,84/m, terminalny metyl/, 1,23/m, geminalny dwumetyl/, 3,5/benzyIo¬ wa grupa metynowa/, 5,02/s, benzylowa grupa me¬ tylenowa/, 6,77/dd, J=8 9 2Hz, ArH/, 6,77/d, J=2Hz, ArH/, 7,13/d, J=8Hz, ArH/ i 7,38/szeroki s, fenyl/. 3-/2-benzylooksy-4-/l,l-dwumetyloundecylo/feny- lo/-cykloheksanon. Z 27,5 g (0,062 mola) 2-/3-ben- zylooksy-4-bromofenylo/-2-metylododekanu i 6,68 g (0,0682 mola) 2-cykloheksen-l-onu otrzymano 11,5 g (40%) oleistego produktu.Widmo IR/CHCI3/: 1718, 1623 i 1585 cm-1.Widmo masowe: m/e 462(M+.), 417, 371, 321 i 91.Widmo PMR (8, TMS, CDCb): 0,89/m, terminalny metyl/, 1,26/s,. geminalny dwumetyl/, 6,89/dd, J=8 i 2Hz, ArH/, 6,89/d, J=2Hz, ArH/, 7,12/d, J=8Hz, ArH/ 7,37/szeroki s, fenyl/. 3-/2-benzylooksy-4-/l,l-dwumetyloheptylo/feny- lo/-cyklooktanon. Z 15,0 g (38,6 milimola) 2-/3-ben- zylooksy-4-bromofenylo/-2-metylooktanu i 4,78 g (38,6 milimola) 2-cyklooktan-l-onu otrzymano 10,6 g (63%) oleistego produktu.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych cykloalkanonów o wzorze ogólnym 1, w którym Q oznacza grupe ben¬ zylowa ochraniajaca grupe fenylowa, X oznacza li¬ czbe calkowita 0—3, R2 oznacza atom wodoru, gru¬ pe alkilowa o 1—6 atomach wegla: grupe%lkenyIo¬ wa o 3—6 atomach wegla, grupe fenylowa lub feny- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60121 079 15 loalkilowa o 1—4 atomach wegla w czesci alkilowej, Z oznacza grupe alkilenowa o 1—13 atomach weg¬ la lub grupe o wzorze-//alki/m-0-/alk2/ „ -, w któ¬ rym kazda grupa (alki) i (alk2) oznacza grupe alki¬ lenowa o 1—13 atomach wegla, z tym, ze suma ato¬ mów wegla (alki) i (alk2) jest nie wieksza niz 13, m i n, kazdy oznaczaja liczbe 0 lub 1, a W oznacza atom wodoru, grupe pirydylowa, grupe o wzorze 2 w której Wi oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru, zas linia przerywana oznacza ewentualnie wiazanie podwójne we wskazanej pozycji, oraz ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli addycyjnych 10 16 z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 3, ~w którym Q, Z i W maja podane zna¬ czenie poddaje sie reakcji Grignarda ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 4, w którym Y oznacza atom wo¬ doru lub grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla a R2 i X maja wyzej podane znaczenie, przy czym co najmniej jeden z podstawników R2 lub Y ozna¬ cza atom wodoru, ewentualnie w obecnosci pro¬ motora, w temperaturze od -30 do 10°C i otrzymany zwiazek ewentualnie przeksztalca sie w sól addy¬ cyjna z dopuszczalnym farmaceutycznie kwasem. ®-w. z-w Wzór 2 Wzór Ja Dll*1! 965/83 Cena zl 100,— PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych cykloalkanonów o wzorze ogólnym 1, w którym Q oznacza grupe ben¬ zylowa ochraniajaca grupe fenylowa, X oznacza li¬ czbe calkowita 0—3, R2 oznacza atom wodoru, gru¬ pe alkilowa o 1—6 atomach wegla: grupe%lkenyIo¬ wa o 3—6 atomach wegla, grupe fenylowa lub feny- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60121 079 15 loalkilowa o 1—4 atomach wegla w czesci alkilowej, Z oznacza grupe alkilenowa o 1—13 atomach weg¬ la lub grupe o wzorze-//alki/m-0-/alk2/ „ -, w któ¬ rym kazda grupa (alki) i (alk2) oznacza grupe alki¬ lenowa o 1—13 atomach wegla, z tym, ze suma ato¬ mów wegla (alki) i (alk2) jest nie wieksza niz 13, m i n, kazdy oznaczaja liczbe 0 lub 1, a W oznacza atom wodoru, grupe pirydylowa, grupe o wzorze 2 w której Wi oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru, zas linia przerywana oznacza ewentualnie wiazanie podwójne we wskazanej pozycji, oraz ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli addycyjnych 10 16 z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 3, ~w którym Q, Z i W maja podane zna¬ czenie poddaje sie reakcji Grignarda ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 4, w którym Y oznacza atom wo¬ doru lub grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla a R2 i X maja wyzej podane znaczenie, przy czym co najmniej jeden z podstawników R2 lub Y ozna¬ cza atom wodoru, ewentualnie w obecnosci pro¬ motora, w temperaturze od -30 do 10°C i otrzymany zwiazek ewentualnie przeksztalca sie w sól addy¬ cyjna z dopuszczalnym farmaceutycznie kwasem. ®-w. z-w Wzór 2 Wzór Ja Dll*1! 965/83 Cena zl 100,— PL PL PL
PL1978209554A 1977-09-13 1978-09-12 Process for preparing novel cycloalkanones PL121079B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US83310277A 1977-09-13 1977-09-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL209554A1 PL209554A1 (pl) 1979-06-04
PL121079B1 true PL121079B1 (en) 1982-04-30

Family

ID=25263433

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1978227879A PL122834B1 (en) 1977-09-13 1978-09-12 Process for preparing novel 3-/2-hydroxy-4-/substituted/-phenyl/-cyclohexanones
PL1978227878A PL123771B1 (en) 1977-09-13 1978-09-12 Process for preparing novel cycloalkanones
PL1978227877A PL122835B1 (en) 1977-09-13 1978-09-12 Process for preparing novel cycloalkanols
PL1978209554A PL121079B1 (en) 1977-09-13 1978-09-12 Process for preparing novel cycloalkanones
PL1978227876A PL122765B1 (en) 1977-09-13 1978-09-12 Method of manufacture of novel derivatives of cycloalkanes

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1978227879A PL122834B1 (en) 1977-09-13 1978-09-12 Process for preparing novel 3-/2-hydroxy-4-/substituted/-phenyl/-cyclohexanones
PL1978227878A PL123771B1 (en) 1977-09-13 1978-09-12 Process for preparing novel cycloalkanones
PL1978227877A PL122835B1 (en) 1977-09-13 1978-09-12 Process for preparing novel cycloalkanols

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1978227876A PL122765B1 (en) 1977-09-13 1978-09-12 Method of manufacture of novel derivatives of cycloalkanes

Country Status (11)

Country Link
JP (4) JPS5538367A (pl)
BE (1) BE870404A (pl)
CS (1) CS216502B2 (pl)
DD (3) DD148631A5 (pl)
HU (1) HU181937B (pl)
PL (5) PL122834B1 (pl)
PT (1) PT68543A (pl)
RO (5) RO76721A (pl)
SU (1) SU991944A3 (pl)
YU (1) YU215478A (pl)
ZA (1) ZA785180B (pl)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4933475A (en) * 1980-09-19 1990-06-12 Pfizer, Inc. Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
US4331602A (en) 1980-09-19 1982-05-25 Pfizer Inc. Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted]phenyl)naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
US4831059A (en) * 1980-09-19 1989-05-16 Pfizer Inc. Producing analgesia with pharmacologically active 2-hydroxy-4-(substituted) phenyl cycloalkanes derivatives
US4285867A (en) 1980-09-19 1981-08-25 Pfizer Inc. Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
US4835192A (en) * 1980-09-19 1989-05-30 Pfizer Inc. Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
US4486609A (en) * 1981-03-16 1984-12-04 Pfizer Inc. Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
US4921994A (en) * 1980-09-19 1990-05-01 Pfizer Inc. Pharmacologically active 2-hydroxy-4-(substituted) phenyl cycloalkanes and derivatives thereof
US4591225A (en) * 1985-01-14 1986-05-27 Molex Incorporated Arrangement for interconnecting a printed circuit board with a multi-conductor cable
GB9007762D0 (en) * 1990-04-05 1990-06-06 Beecham Group Plc Novel compounds
WO2007127711A2 (en) * 2006-04-24 2007-11-08 Allergan, Inc. Abnormal cannabidiols as agents for lowering intraocular pressure
UA101004C2 (en) * 2007-12-13 2013-02-25 Теракос, Инк. Derivatives of benzylphenylcyclohexane and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5930692B2 (ja) 1984-07-28
ZA785180B (en) 1979-08-29
CS216502B2 (en) 1982-11-26
RO77297A (ro) 1981-06-22
RO77296A (ro) 1981-06-22
JPS5639035A (en) 1981-04-14
BE870404A (fr) 1979-03-12
PL209554A1 (pl) 1979-06-04
JPS5639031A (en) 1981-04-14
JPS605579B2 (ja) 1985-02-12
RO77170A (ro) 1981-06-22
PL122835B1 (en) 1982-08-31
DD148334A5 (de) 1981-05-20
RO77321A (ro) 1981-08-17
PL122765B1 (en) 1982-08-31
PL122834B1 (en) 1982-08-31
SU991944A3 (ru) 1983-01-23
HU181937B (en) 1983-11-28
PL123771B1 (en) 1982-11-30
JPS5538367A (en) 1980-03-17
YU215478A (en) 1983-06-30
JPS5930693B2 (ja) 1984-07-28
DD140454A5 (de) 1980-03-05
JPS5639036A (en) 1981-04-14
JPS5753352B2 (pl) 1982-11-12
DD148631A5 (de) 1981-06-03
PT68543A (en) 1978-10-01
RO76721A (ro) 1982-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111801324B (zh) 甲状腺激素受体激动剂及其用途
PL121079B1 (en) Process for preparing novel cycloalkanones
FI71120B (fi) Foerfarande foer framstaellning av anagetiskt anvaendbara 1,9-dihydroxioktahydrofenantrener
US4283569A (en) Hydroxyalkyl and oxoalkyl substituted phenols as analgesics and sedatives
FI66584B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 3-fenylcykloalkan- eller -cykloalken-1-oler
US4306097A (en) 3-[2-Hydroxy-4-(substituted)phenyl]-cycloalkanol analgesic agents
EP0339688B1 (en) Hydroxyphenylthioalkylketones
US4143139A (en) 9-Hydroxydibenzo[b,d]pyrans and intermediates
JPS6125714B2 (pl)
US4243674A (en) 9-Hydroxydibenzo[b,d]pyrans and intermediates therefore
JP2008511666A (ja) サイトカインモジュレータとしてのフェナントリジンカルボニルフェノール
EP0049953B1 (en) 4-(substituted phenyl)-naphthalen-2(1h)-ones and 2-ols, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
US4284829A (en) Hydroxyalkyl and oxoalkyl substituted phenols as analgesics and sedatives
NO813185L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive 2-hydroksy-4-(substituert)-fenyleykloalkaner og derivater derav
JPH0811744B2 (ja) 新規不飽和アリールアルキルアンモニウム塩
JPH10324657A (ja) ポリヒドロキシベンゼン誘導体およびそれらからなる骨・軟骨疾患予防・治療剤
PL125297B1 (en) Process for preparing novel dibenzo/b,d/-pyranes
US4933475A (en) Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
CZ355498A3 (cs) Deriváty polyhydroxyfenolu a léčiva pro prevenci a terapii chorob kostí a chrupavek s jejich obsahem
KR820002097B1 (ko) 3-〔2-하이드록시-4-(치환된)페닐〕사이클로 알칸올의 제조방법
JPH0236580B2 (pl)
US4331602A (en) Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted]phenyl)naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
PL140284B1 (en) Method of obtaining novel 5-hydroxy-7-substituted-3,4-dihydro-2h-benzopyranes
US4593131A (en) Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
Bhujanga Rao et al. An improved procedure for the preparation of ethyl α-carbethoxy-β-(arylamino) acrylates