CS216502B2 - Method of making thederivatives of the 3-+l2-hydroxy-4-subst-phenyl+p-cycloalkanons - Google Patents
Method of making thederivatives of the 3-+l2-hydroxy-4-subst-phenyl+p-cycloalkanons Download PDFInfo
- Publication number
- CS216502B2 CS216502B2 CS785911A CS591178A CS216502B2 CS 216502 B2 CS216502 B2 CS 216502B2 CS 785911 A CS785911 A CS 785911A CS 591178 A CS591178 A CS 591178A CS 216502 B2 CS216502 B2 CS 216502B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- proton
- group
- singlet
- phenyl
- multiplet
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 54
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- -1 2-hydroxy-4-substituted-phenyl Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 claims description 5
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 76
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 49
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 40
- 239000000047 product Substances 0.000 description 38
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 36
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 31
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 31
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 29
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 26
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 19
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 18
- FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N cyclohex-2-enone Chemical compound O=C1CCCC=C1 FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 12
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 11
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 7
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 6
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 6
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 6
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 5
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 5
- GVFZTTDMOBMNCH-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxybenzene Chemical compound CCCCCCC(C)(C)C1=CC=C(Br)C(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 GVFZTTDMOBMNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 4
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 3
- 229940125714 antidiarrheal agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 3
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 3
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 3
- BNRIXNRXSHHWME-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(2-methyldecan-2-yl)-2-phenylmethoxybenzene Chemical compound CCCCCCCCC(C)(C)C1=CC=C(Br)C(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 BNRIXNRXSHHWME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQRTYSBGOIFVTN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(2-methyldodecan-2-yl)-2-phenylmethoxybenzene Chemical compound CCCCCCCCCCC(C)(C)C1=CC=C(Br)C(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 CQRTYSBGOIFVTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFXZBDRIPNYIE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(2-methylheptan-2-yl)-2-phenylmethoxybenzene Chemical compound CCCCCC(C)(C)C1=CC=C(Br)C(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 DLFXZBDRIPNYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZYZVVGNOIQTLN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(2-methylhexan-2-yl)-2-phenylmethoxybenzene Chemical compound CCCCC(C)(C)C1=CC=C(Br)C(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 AZYZVVGNOIQTLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPPPFYCKRDSTOQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(2-methylnonan-2-yl)-2-phenylmethoxybenzene Chemical compound CCCCCCCC(C)(C)C1=CC=C(Br)C(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 JPPPFYCKRDSTOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLFPVYAHQQUQCL-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-(2-methylbutan-2-yl)phenol Chemical compound CCC(C)(C)C1=CC=C(Br)C(O)=C1 MLFPVYAHQQUQCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNMROGIUCXAMET-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-(2-methyldecan-2-yl)phenol Chemical compound CCCCCCCCC(C)(C)C1=CC=C(Br)C(O)=C1 MNMROGIUCXAMET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KOIMKPPDXVWYOH-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-(2-methyldodecan-2-yl)phenol Chemical compound CCCCCCCCCCC(C)(C)C1=CC=C(Br)C(O)=C1 KOIMKPPDXVWYOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGTBVWIYUPGDPY-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-(2-methylheptan-2-yl)phenol Chemical compound CCCCCC(C)(C)C1=CC=C(Br)C(O)=C1 SGTBVWIYUPGDPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXJJZEXQYZONOD-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-(2-methylhexan-2-yl)phenol Chemical compound CCCCC(C)(C)C1=CC=C(Br)C(O)=C1 BXJJZEXQYZONOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHIOAYNWQMBEKU-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-(2-methylnonan-2-yl)phenol Chemical compound CCCCCCCC(C)(C)C1=CC=C(Br)C(O)=C1 JHIOAYNWQMBEKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUDFTWYCPXXWIH-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-(2-methyloctan-2-yl)phenol Chemical compound CCCCCCC(C)(C)C1=CC=C(Br)C(O)=C1 HUDFTWYCPXXWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQWIGJDBHHNMFH-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-(2-methylpentan-2-yl)phenol Chemical compound CCCC(C)(C)C1=CC=C(Br)C(O)=C1 LQWIGJDBHHNMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-bromophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Br PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 2
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 description 2
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical class O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- NZARYSKWUGCTRS-AJTFRIOCSA-N (3r,4r)-4-methyl-3-[4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1[C@@H]1CC(=O)CC[C@H]1C NZARYSKWUGCTRS-AJTFRIOCSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXUMBMYFFYBAAA-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2,4-bis(phenylmethoxy)benzene Chemical compound C1=C(OCC=2C=CC=CC=2)C(Br)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 CXUMBMYFFYBAAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOUVREXBNKBWON-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(2-methyloctan-2-yl)benzene Chemical compound CC(CCCCCC)(C)C1=C(C=CC=C1)Br OOUVREXBNKBWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFDXWIYFCHDVAL-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(2-methylbutan-2-yl)-2-phenylmethoxybenzene Chemical compound CCC(C)(C)C1=CC=C(Br)C(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 OFDXWIYFCHDVAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBVNRNZZNCAYAF-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(2-methylpentan-2-yl)-2-phenylmethoxybenzene Chemical compound CCCC(C)(C)C1=CC=C(Br)C(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 ZBVNRNZZNCAYAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCGUFAFQGFPYJD-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-tert-butyl-2-phenylmethoxybenzene Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(Br)C(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 PCGUFAFQGFPYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSYHPGHAMBDJLG-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-tert-butylphenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(Br)C(O)=C1 KSYHPGHAMBDJLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVUDLZCSBFUWEO-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methylbutan-2-yl)phenol Chemical compound CCC(C)(C)C1=CC=CC(O)=C1 ZVUDLZCSBFUWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJXOVTJCAWZKPM-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methyldecan-2-yl)phenol Chemical compound CCCCCCCCC(C)(C)C1=CC=CC(O)=C1 YJXOVTJCAWZKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPAGQQSXVOXPCC-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methyldodecan-2-yl)phenol Chemical compound CCCCCCCCCCC(C)(C)C1=CC=CC(O)=C1 QPAGQQSXVOXPCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBOMUARUYBZWEE-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methylheptan-2-yl)phenol Chemical compound CCCCCC(C)(C)C1=CC=CC(O)=C1 PBOMUARUYBZWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZXRDQMXTLSVKG-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methylhexan-2-yl)phenol Chemical compound CCCCC(C)(C)C1=CC=CC(O)=C1 BZXRDQMXTLSVKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSVFAEJTOVGIAJ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methylnonan-2-yl)phenol Chemical compound CCCCCCCC(C)(C)C1=CC=CC(O)=C1 MSVFAEJTOVGIAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAQDSPLBLFEXRU-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methyloctan-2-yl)phenol Chemical compound CCCCCCC(C)(C)C1=CC=CC(O)=C1 KAQDSPLBLFEXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LALHMXSAVPCEPG-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methylpentan-2-yl)phenol Chemical compound CCCC(C)(C)C1=CC=CC(O)=C1 LALHMXSAVPCEPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQHJYWOCBODWAK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-tert-butyl-2-phenylmethoxyphenyl)cyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C1CCCC(=O)C1 OQHJYWOCBODWAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical class C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YALUSESEYVSBCX-UHFFFAOYSA-N 3-[2,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]cyclohexan-1-one Chemical compound C1C(=O)CCCC1C(C(=C1)OCC=2C=CC=CC=2)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 YALUSESEYVSBCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOZPYEHYCGBIRZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-methyldecan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCCCC)=CC=C1C1CCCC(=O)C1 LOZPYEHYCGBIRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNUCWYXOVOADEA-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-methyldodecan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCCCCCC)=CC=C1C1CCCC(=O)C1 JNUCWYXOVOADEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAZFWCOIRBBYQP-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-methylheptan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCC)=CC=C1C1CCCC(=O)C1 OAZFWCOIRBBYQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIINDCRBROBEQV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-methylhexan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCC)=CC=C1C1CCCC(=O)C1 BIINDCRBROBEQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TULCQUABINGCEG-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclohex-2-en-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1C1=CC(=O)CCC1 TULCQUABINGCEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGTPSDZAKUGHMJ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclooctan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1C1CCCCCC(=O)C1 DGTPSDZAKUGHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTJPGIVIMMOOJH-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-methylundecan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCCCCC)=CC=C1C1CCCC(=O)C1 XTJPGIVIMMOOJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVCINSLLJIHISO-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-6-methylcyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCOC1=CC(=O)C(C)CC1 LVCINSLLJIHISO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWCFJPLIRVYENQ-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxycyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCOC1=CC(=O)CCC1 JWCFJPLIRVYENQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKSNPTXBQXBXDJ-UHFFFAOYSA-N 4-methylcyclohex-2-en-1-one Chemical compound CC1CCC(=O)C=C1 RKSNPTXBQXBXDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMIHGPLIXGGMJB-UHFFFAOYSA-N 7-oxabicyclo[4.1.0]hepta-1,3,5-triene Chemical compound C1=CC=C2OC2=C1 OMIHGPLIXGGMJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001116389 Aloe Species 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039740 Screaming Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011399 aloe vera Nutrition 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000002082 anti-convulsion Effects 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N azane;octadecanoic acid Chemical class [NH4+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003576 central nervous system agent Substances 0.000 description 1
- 229940125693 central nervous system agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- WZCRDVTWUYLPTR-UHFFFAOYSA-N cyclohept-2-en-1-one Chemical compound O=C1CCCCC=C1 WZCRDVTWUYLPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- YVJRCWCFDJYONJ-UHFFFAOYSA-N hydroperoxymethylbenzene Chemical compound OOCC1=CC=CC=C1 YVJRCWCFDJYONJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical class O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1=CC=NC=C1 BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N salicylsulfuric acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1OS(O)(=O)=O MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/117—Esters of phosphoric acids with cycloaliphatic alcohols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C37/001—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by modification in a side chain
- C07C37/002—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by modification in a side chain by transformation of a functional group, e.g. oxo, carboxyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
- C07C37/055—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
- C07C37/055—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group
- C07C37/0555—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group being esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
- C07C39/17—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings containing other rings in addition to the six-membered aromatic rings, e.g. cyclohexylphenol
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C39/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing six-membered aromatic rings and other rings, with unsaturation outside the aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C39/24—Halogenated derivatives
- C07C39/42—Halogenated derivatives containing six-membered aromatic rings and other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
- C07C41/01—Preparation of ethers
- C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
- C07C41/26—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by introduction of hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
- C07C41/48—Preparation of compounds having groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
- C07C41/48—Preparation of compounds having groups
- C07C41/50—Preparation of compounds having groups by reactions producing groups
- C07C41/56—Preparation of compounds having groups by reactions producing groups by condensation of aldehydes, paraformaldehyde, or ketones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/95—Esters of quinone carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby určitých cykloalkanonů a jejich nenasycených derivátů s 5 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylovém kruhu, obsahujících v poloze 3 2-hydroxy-4-(Z-W-substituovanou)fenylovou skupinu, kde Z znamená alkylenovou skupinu s 1 až 13 atomy uhlíku nebo zbytek vzorce -[alkj.n—O—(alk2)n- , v němž každý ze symbolů man má hodnotu 0 nebo 1 a každý ze symbolů (alki) a (alkž) představuje alkylenovou skupinu s 1 až 13 atomy uhlíku, s tím, že součet atomů uhlíku ve zbytcích (alki) a (alkz) není vyšší než 13 a W znamená atom vodíku, fenylovou, chlorfenylovou, fluorfenylovou nebo pyridylovou skupinu.
Shora uvedené produkty jsou užitečné jako činidla к ovlivňování centrální nervové soustavy, zejména jako analgetika, trankvilizační činidla, sedativa a prostředky proti stavům úzkosti u savců, včetně lidí, nebo/a jako antikonvulsiva, diuretika a antidiarrheální činidla pro savce, včetně lidí.
I když je v současné době к dispozici řada analgetik, pokračuje se stále v hledání nových a lepších prostředků, protože neexistuje činidlo vhodné pro léčbu širokého rozsahu bolestivých stavů, které by současně mělo jen minimální vedlejší účinky. Nejobvykleji používaná látka, jíž je aspirin, nemá pro léčbu velkých bolestí žádný praktický význam a mimoto je známo, že vykazuje různé nežádoucí vedlejší účinky. Další morfin, jsou návyková. Z výše uvedeného jasně vyplývá potřeba lepšího a účinnějšího analgetika.
Americký patentový spis č. 3 576 887 ( 27. 04. 71) popisuje řadu l-fť-hydroxy jalkyl-2-o-hydroxyfenylcyklohexanových a -cyklohexenových derivátů, sloužících jako meziprodukty’ pro přípravu 6,6-dialkyltetrahydr o- a -hexahydrodibenzo [ b,d ] pyranů, které je možno použít jako depresiva centrálního nervového systému.
Nyní bylo zjištěno, že určité cykloalkanony a jejich nenasycené deriváty, obsahující v poloze 3 2-hydroxy-4-subst.fenylovou skupinu (viz níže uvedený obecný vzorec I), jsou účinné jako činidla к ovlivňování centrálního nervového systému, zejména jako analgetika, trankvilizační činidla, sedativa a prostředky proti stavům úzkosti u savců, včetně lidí, nebo/a jako antikonvulsiva, diuretika a antidiarrheální činidla pro savce, včetně lidí. Vynález rovněž popisuje různé deriváty těchto sloučenin, které jsou vhodné jako dávkovači formy těchto látek, jakož i meziprodukty pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, včetně způsobu jejich výroby.
218502
Sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu odpovídají obecnému . ' vzorci I,
(li ný vzorec racemické sloučeniny, je však třeba zdůraznit, že pod tímto vzorcem se míní i racemické směsi příslušných sloučenin, směsi diastereomerů, jakož i čisté enantiomery a diastereomery. Upotřebitelnost racemických směsí, směsí diastereomerů, jakož i čistých enantiomerů a diastereomerů je dána jejich biologickou účinností zjišťovanou níže popsanými postupy.
Jako různé meziprodukty, použitelné pro přípravu sloučenin shora uvedeného - obecného vzorce I je možno uvést látky obecných vzorců II až IV, ve kterém přerušovaná čára představuje popřípadě přítomnou dvojnou vazbu,
Q znamená chránící skupinu fenolické hydroxylové funkce, n má hodnotu -0, 1, 2 nebo 3,
R2 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, 'fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,
Z -znamená alkylenovou skupinu s 1 až 13 atomy uhlíku nebo zbytek vzorce -(alk1)m—O—(alk2)n- , kde (alkij a (alka) znamenají vždy alkylenovou skupinu s 1 až 13 atomy uhlíku, s tím, že součet atomů uhlíku ve skupinách (alki) + (alka) není vyšší než 13 a m a n mají vždy hodnotu 0 nebo 1, a
W představuje atom vodíku, pyridylovou skupinu nebo zbytek vzorce
(lil)
kde Wi znamená atom vodíku, fluoru nebo chloru.
Vynález zahrnuje rovněž farmaceuticky upotřebitelné adiční soli těch - sloučenin obecného vzorce I, které obsahují bazické skupiny, s kyselinami. Jako typické příklady takovýchto sloučenin je možno uvést ty látky, v nichž W představuje pyridylovou skupinu. V případě sloučenin obsahujících dvě bazické skupiny jsou pochopitelně možné adiční soli s několika kyselinami. Jako reprezentativní příklady shora zmíněných farmaceuticky upotřebitelných adičních solí - s kyselinami lze uvést soli s minerálními kyselinami, jako -hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, fosfáty a nitráty, soli s organickými kyselinami, jako citráty, acetáty, - sulfosalicyláty, tartráty, glykoláty, soli s kyselinou jablečnou, malonáty, maleáty, pamoáty, - salicyláty, stearáty, ftaláty, sukcináty, glykonáty, 2-hydroxy-3-naftoáty, laktáty, soli s kyselinou mandlovou a methansulfonáty.
Pro zjednodušení označuje shora uvede-
které neznázorňují žádné stereochemické uspořádání, a -jejich případné cis- a trans-isomery, v nichž
Z, - W, - Rž a - Из mají shora uvedený význam,
Y‘ představuje kyanoskupinu nebo formylovou -skupinu, t - je číslo o -hodnotě 1 až 8,
R7 - znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s - 1 až 4 atomy uhlíku, a
A představuje skupinu
-CHz-, —CHž—CHž—, —CH2—CH2—CH2— nebo —CH2—CH2—CH2—CH2—.
Sloučeniny obecného vzorce IV představují ketal-ové a hemiketalové formy nasycených cykloalkylderivátů obecného vzorce I, z nichž byla odštěpena chránící skupina fenolické hydroxylové funkce ve významu symbolu Q.
Z alkylenová skupina s 8 až 11 atomy uhlíku j alkylenová skupina se 4 až 7 atomy uhlíku (alkjm—O—(alk2)n (alkjm—O— (alk2)n
Vzhledem ke své vyšší biologické účinnosti oproti ostatním zde popsaným sloučeninám jsou výhodné ty látky, v nichž Rz představuje atom vodíku nebo shora definovanou alkylovou skupinu a Z a W mají následující význam:
m n W , — — vodík 1 — — ) pyridyl
1 _/θ)-'ν/7) pyridyl __/
1 vodík
Zvlášť výhodnými sloučeninami obecného vzorce I, zejména pak nasycenými cykloalkylderiváty obecného vzorce I jsou ty shora zmíněné výhodné sloučeniny, v nichž představuje
Z skupinu — С(СНз)2(СН2)б a W znamená atom vodíku,
Z alkylenovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku a W znamená fenylovou skupinu,
Z -O-alkylenovou skupinu se 7 až 9 atomy uhlíku a W znamená atom vodíku,
Z -O-alkylenovou skupinu se 4 až 5 atomy uhlíku a W znamená fenylovou skupinu,
Rz atom vodíku, methylovou, propylovou nebo propenylovou skupinu.
Pokud jde o analgetickou účinnost, jsou zvlášť výhodnými látkami ze skupiny shora uvedených výhodných sloučenin ty sloučeniny, v nichž R2 znamená methylovou, propylovou nebo propenylovou skupinu.
Nasycené cykloalkylderiváty obecného vzorce I podle vynálezu se připravují z příslušného 2-brom-5- (Z-W-substituovaného) fenolu sérií reakcí zahrnující jako první stupeň chránění fenolického hydroxylu zavedením chránící skupiny Q.
Vhodnými chránícími skupinami jsou takové skupiny, které nejsou na závadu následujícím reakcím a které je možno odstraňovat za takových podmínek, jež nevedou к nežádoucím reakcím na jiných místech výše zmíněných sloučenin nebo produktů z nich vzniklých. Jako reprezentativní příklady takovýchto chráničích skupin ve významu symbolu Q je možno uvést methylovou, ethylovou, benzylovou nebo substituovanou benzylovou skupinu, kde substituentem je například alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu (fluor, chlor, brom nebo jod) nebo alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku.
Etherové chránící skupiny je možno odštěpit použitím kyseliny bromovodíkové v kyselině octové nebo působením 48% vodné kyseliny bromovodíkové. Reakce se provádí při zvýšené teplotě, účelně za varu pod zpětným chladičem. Představuje-li však Z zbytek je třeba použít takové kyseliny jako kyselinu; polyfosforečnou nebo trifluoroctovou, aby se předešlo štěpení etherické vazby. К Odstraňování etherových chránících skupin, jako skupiny methylové nebo ethylové, je možno použít i jiná činidla, jako kyselinu jodovodíkovou, hydrochlorid nebo hydrobromid pyridinu. Jsou-li chránícími skupinami benzylová nebo substituované benzylové skupiny, je možno takovéto skupiny odštěpit katalytickou hydrogenolýzou. Vhodnými katalyzátory jsou paládium nebo planina, zejména na uhlí jako nosiči. Alternativně je možno takovéto skupiny odštěpit solvolýzou za použití kyseliny trifluoroctové. Další postup spočívá v působení n-butyllithia v inertním rozpouštědle při teplotě místnosti.
Přesná chemická struktura chránící skupiny nehraje rozhodující úlohu, důležitá je pouze její schopnost splnit shora uvedené požadavky. Výběr a identifikace vhodných chráničích skupin nebude odborníkům činit potíže. Vhodnost a účinnost dané skupiny jako chránící skupiny hydroxylové funkce je dána její použitelností při reakcích zde popsaných. Chránící skupinou má tedy být taková skupina, kterou je možno snadno odstranit za regenerace hydroxylové skupiny. Vzhledem к své snadné odštěpitelnosti jsou výhodnými chránícími skupinami skupina methylová a benzylová.
Chráněný 2-brom-5- (Z-W-substituovaný )fenol se pak podrobí reakci s hořčíkem v inertním rozpouštědle a obecně v přítomnosti promotoru reakce, například soli jednomocné mědi, jako chloridu, bromidu nebo jodidu měďného (aby se podpořila 1,4-adice), a s příslušným 4-R2-2-cykloalken-l-onem (například s 4-R2-cyklohexen-l-onem.
Vhodnými inertními rozpouštědly jsou cyklické a acyklické ethery, jako například tetrahydrofuran, dioxan a dimethylether ethylenglykolu. Grignardovo činidlo se připravuje známým způsobem, například varem směsi 1 molu bromderivátu s 2 moly hořčíku v inertním rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu. Výsledná směs se ochla dí zhruba na 0 °C až — 20 °C a při této teplotě se k ní přidá nejprve jodld mědný a pak příslušný 2-cykl-oalken-l-on. Používané množství jodidu měďného nehraje rozhodující úlohu a může se pohybovat v širokých mezích. Uspokojivých výtěžků cykloalkanonů s chráněnou fenolickou hydroxylovou funkcí se dosahuje při použití zhruba 0,2 až 0,02 molu jodidu měďného na každý mol výchozího bromderivátu.
Z výsledného produktu obecného vzorce I je možno působením vhodného činidla odštěpit chránicí skupinu ve významu symbolu Q. Benzylová skupina se účelně odštěpuje shora popsaným způsobem. Je-li chránící skupinou skupina alkylová (methylová nebo ethylová), odštěpuje se shora uvedenými metodami nebo působením například pyridinhydrochloridu.
Takto získané cykloalkanony, v nichž R2 znamená ' alkenylovou skupinu, slouží jako meziprodukty pro přípravu odpovídajících cykloalkanonů s alkylovou skupinou ve významu symbolu R2.
Sloučeniny podle vynálezu obsahující dvojnou vazbu v poloze 2,3 se připravují Grignardovou reakcí příslušně chráněného 2-brom-5-(Z-W-substiiuovaného)fenolu s 3-alkoxy-2-cykloalken-l-onem (obsahujícím v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku) v inertním rozpouštědle při teplotě zhruba od —30 °C do +10 °C. Takto získaný cykloalkenonový derivát je pak popřípadě možno shora popsaným způsobem zbavit chránicí skupiny a eventuálně ještě dále redukovat na odpovídající cykloalkenol. Alternativně je popřípadě možno chráněný cykloalkenon redukovat chemicky, například za použití natriumhydridu, na chráněný cykloalkenol, který se pak zbaví chránicí skupiny k regeneraci volné fenolické hydroxylové funkce.
Analgetické vlastnosti sloučenin podle vynálezu se zjišťují níže popsanými testy za použití dráždivých podnětů.
J
Testy za použití tepelných dráždivých podnětů
a) Tsst analgetick é йСти^и na myši na horké desce
Používá se modifikace postupu, který popsali Woolfe a MacDonald [J. Pharmacol. Exp. Ther. 80, 300 — 307 (1944)]. Pokusné myši se umístí na hliníkovou desku o tloušťce 0,3 cm, která se ' řízeným způsobem zahřívá, takže dochází k dráždění tlapek myší teplem. Pod hliníkovou deskou je infračervený zářič o příkonu 250 W. Činnost zářiče reguluje tepelný regulátor, spojený s termistory na povrchu desky, tak, že se teplota desky udržuje na konstantní hodnotě 57 °C. Každá pokusná myš se vloží do skleněného válce (průměr 16,5 cm), usazeného na horké desce, a v okamžiku, kdy se tlapka zvířete dotkne desky, se začne odečítat čas. Pokusné myši se pozorují za 0,5 a 2 hodiny po t podání testované sloučeniny k zjištění prvních ' škubavých pohybů jedné nebo obou zadních tlapek, nebo po dobu 10 sekund v případě, že k těmto pohybům nedojde. Morfin má při tomto testu hodnotu MPE50 = 4 až 5,6 mg/kg (subkutánní podání).
b) Test anaggetčcké účinnostt na myšceh, při němž zvířata prudkým pohybem odstraňují ocas z místa tepelného dráždění
Tento test je modifikací postupu, který popsali D’Amour a Smith []. Pharmacol. Exp. Ther. 72, 74 — 79 (1941)], a používá se při něm tepelného dráždění ocasu myši o řízené intenzitě. Každá myš se umístí do posuvného kovového válce tak, že její ocas jedním koncem válce vyčnívá. Válec je uspořádán tak, že vyčnívající ocas zvířete je ve vodorovné poloze nad zakrytým tepelným zářičem. Na začátku testu se ze zářiče odstraní hliníková clona a paprsek světla se štěrbinou a ohniskem usměrní na konec ocasu zvířete. Současně se uvedou do chodu hodiny. Zjišťuje se prodloužení doby potřebné k tomu, aby myš škubnutím ocasu reagovala na tepelné dráždění. Neošetřené myši obvykle reagují na tepelné dráždění za 3 až 4 sekundy. Koncový bod ochrany poskytované testovanou látkou činí 10 sekund. Každá myš se ' testuje za 0,5 až 2 hodiny po podání morfinu nebo testované sloučeniny. Morfin má hodnotu ' MPE50 = 3,2 až 5,6 mg/kg (subkutánní podání).
c) Test na myších s ponořeným ocasem
Použitá metoda je modifikací postupu, který vyvinuli Benbasset a spol. [Arch. int. Phnrmacodya. 122, 434 (1959)]. Samci bílých myší (kmen Charles River CD-1, hmotnost 19 až 21 g) se zváží a opatří se identifikačními značkami. Každá látka se testuje na skupině vždy 5 zvířat, přičemž každé zvíře slouží j’ako vlastní kontrola. Pro obecné zjištění účinnosti se nová testovaná látka nejprve aplikuje tntraperitongálaě nebo subkutánně v dávce 56 mg/kg, podávané v objemu 10 ml/kg. Před podáním účinné látky a za 0,5 a 2 hodiny po podání účinné látky se každé zvíře vloží do válce opatřeného otvory umožňujícími přiměřené větrání a uzavřeného kruhovým nylonovým uzávěrem, jímž ocas zvířete vyčnívá z válce ven. Válec se udržuje ve svislé poloze, přičemž vyčnívající ocas zvířete je úplně ponořen do vodní lázně zahřívané na konstantní teplotu 56 C'C. Pokus vždy končí energickým škubnutím nebo vytažením ocasu spojeným s motorickou odezvou. V některých případech může být po podání testované látky tento jev méně energický. Aby se předešlo nežádoucímu poškození tkáně, ukončí se pokus a ocas zvířete se z lázně vyjme po 10 sekundách. Doba latence odpovědi se zazna216502 menává v sekundách se zaokrouhlením na 0,5 sekundy. Souběžně se provádí test po aplikaci pouze nosného prostředí a standardu o známé účinnosti. Jestliže účinnost testované látky během 2 hodin po podání účinné látky neklesne na základní hodnotu, zjišťuje se doba latence odpovědi za 4 a 6 hodin po podání. Jestliže na konci dne, kdy se provádí test, vykazuje testovaná sloučenina ještě účinnost, provede se finální měření za 24 hodiny po podání.
Test za použití chemických dráždivých podnětů
Potlačení bolestivých křečí [svíjení] . vyvolaných fenylbenzochinonem
Skupiny vždy 5 myší (Carworth Farms CF-1) se premedikují subkutánním nebo orálním podáním solného roztoku, morfinu, . kodeinu nebo testované sloučeniny. Za 20 minut (v případě subkutánního podání] nebo za 50 minut [v případě orálního podání) se pak všem skupinám pokusných zvířat intraperitoneální injekcí aplikuje fenylbenzochinon, o němž je známo, že vyvolává abdominální kontrakce. Za 5 minut po injekci této látky se myši po dobu 5 minut pozorují a zjišťuje se, zda u nich dochází nebo nedochází k bolestivým křečím. Stanovují se hodnoty MPEso pro iednotlivé testované látky, při jejichž předběžném podání se zabrání bolestivým křečím.
Testy za použití tlakových dráždivých . podnětů
Účinnost při Haffnerově testu (svírání ocasu)
K zjištění účinnosti testované sloučeniny na agresivní odpověď vyvolanou sevřením ocasu se používá modifikace postupu, který popsal Haffner [Experimentelle Prúfung Schmerzstillender. Deutsch. Med. Wschr., 55, 731 — 732 (19219)].
K testu se používají samci bílých krys (50 — 60 g) kmene Charles River (Sprague-Dawley) CD. Před podáním testované látky a znovu za 0,5, 1, 2 a 3 hodiny po podání účinné látky se kořen ocasu krysy se vře svorkou (John-Hopkins, 6,35 cm ,,bulldog“ clamp). Konečným bodem každého pokusu je vysloveně útočné chování a kousání směřující k nástroji vyvolávajícímu bolestivý podnět, přičemž se zaznamenává doba latence této odpovědi v sekundách. Pokud nedojde k útoku během 30 sekund, svorka se sejme a doba latence odpovědi se zaznamenává jako 30 sekund. Morfln je při tomto testu účinný při intraperitoneál· ním podání v dávce 17,8 mg/kg.
Testy za použití elektrických dráždivých podnětů
Test, při němž pokusná zvířata odskakují z místa elektrického dráždivého podnětu
K zjištění prahu bolestivosti se používá modifikace postupu, který popsal Tenen [Psychopharmacologia, 12, 278 — 285 (19613)]. K testu se používají samci bílých krys (175 — 200 g) kmene Charles River (Sprague-Dawley) CD. Před podáním testované látky se tlapky všech krys ponoří do 20% roztoku glycerinu v solném roztoku. Zvířata se pak vnesou do klece a do jejich tlapek se ve třicetisekundových intervalech dávají jednosekundové elektrické šoky při zvyšující se intenzitě proudu. Tyto vzrůstající intenzity jsou 0,26, 0,39, 0,52, 0,78, 1,05, 1,31, 1,58, 1,86, 2,13, 2,42, 2,72 a 3,04 mA. V chování každého zvířete se zaznamenává, zda při elektrickém šoku dochází
a) k odskoku vzad, b ) k pištění nebo/a
c) к výskoku nebo rychlému pohybu vpřed.
Každé kryse se těsně před podáním testované látky a za 0,5, 2, 4 a 24 hodiny po podání testované látky dává jedna série šoků při stoupající intenzitě proudu.
Výsledky shora uvedených testů se zaznamenávají jako maximální možný účinek v % (% MPE). Hodnoty % MPE pro každou skupinu se statisticky porovnávají s hodnotami % MPE pro standard a s kontrolními hodnotami zjištěnými před podáním účinné látky. Hodnoty % MPE se vypočítávají podle následujícího vzorce:
n/ К<тчтп namereny cas — kontrolní cas „„„ % MPE =--=----—V—------—______------- x 100 cas přerušeni — kontrolní cas
Jestliže se sloučeniny podle vynálezu .podávají orálně nebo parenterálně jako analgetika, aplikují se účelně ve formě prostředků, které obsahují farmaceutický nosič vybraný na základě zvoleného způsobu aplikace a s přihlédnutím k standardní farmaceutické praxi. Tak například je možno popisované sloučeniny aplikovat ve formě tablet, pilulek, prášků nebo granulí obsahujících jako nosné látky například škrob, mléčný cukr, určité druhy hlinek apod. Sloučeniny podle vynálezu je možno apli kovat rovněž v kapslích, v nichž jsou obsaženy ve směsích s týmiž nebo s ekvivalentními nosiči. Popisované sloučeniny lze rovněž podávat ve formě suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů nebo elixírů k orální aplikaci, kteréžto lékové formy mohou obsahovat chuťové přísady a barviva. Pro většinu orálních aplikací terapeutických činidel podle vynálezu jsou vhodné tablety nebo kapsle obsahující zhruba od 0,01 do 100 mg účinné látky.
2'165 0 2
Nejvhodnější dávkování pro příslušného pacienta, které se bude měnit v závislosti na věku tohoto pacienta, na jeho hmotnosti a Odezvě a na způsobu podání, určí ošetřující lékař. Obecně je však možno říci, že počáteční analgeticky účinná dávka pro dospělé pacienty se může pohybovat zhruba od 0,1 do 750 mg/den, přičemž tuto celkovou dávku je možno podat jednorázově nebo v několika dílčích dávkách. V četných případech není nutno překročit denní dávku 100 mg. Vhodné rozmezí dávek při orálním podání se pohybuje zhruba od 1,0 do 300 mg/den, výhodné rozmezí pak zhruba od 1,0 do 50 mg/den. Výhodné rozmezí dávek při parenterálním podání se pohybuje zhruba od 0,1 do 100' mg/den, výhodné rozmezí pak zhruba od 0,1 do 20 mg/den.
Vynález rovněž popisuje farmaceutické prostředky zahrnující jednotkové dávkovači formy vhodné pro použití shora popsaných sloučenin jako analgetik a pro jejich jiné zde popsané aplikace. · Tyto lékové formy mohou být · upraveny jako jednorázové · nebo vícenásobné dávky, jak je uvedeno výše, aby · se mohlo ďosíci denní dávky účinné při tom · kterém použití.
Sloučeniny podle vynálezu je k aplikacím možno upravovat na pevné nebo kapalné prostředky k orálnímu nebo parenterálnímu podání. Kapsle obsahující účinné látky podle vynálezu je možno připravovat tak, že se · 1 hmotnostní díl účinné látky smísí s 9 · díly nosné látky, jako škrobu nebo mléčného cukru, a směsí se pak plní zasouvací želatinové kapsle tak, aby každá kapsle obsahovala 100 dílů směsi. Tablety obsahující shora · popsané sloučeniny jako účinné látky se připravují za použití vhod ných · směsí účinné látky a standardních nosných a pomocných · látek používaných k přípravě tablet, jako jsou škrob, pojidla a kluzné látky, a · to tak, aby každá tableta obsahovala od 0,10 do 100 mg účinné látky.
Suspenze a roztoky sloučenin podle vynálezu se často připravují těsně před použitím, aby se předešlo problémům · spojeným se stabilitou suspenze nebo roztoku účinné látky při skladování [například srážení účinné látky j.
Prostředky vhodnými pro takovéto použití jsou obecně suché pevné preparáty, které se pak příslušně upravují pro injekční aplikaci.
Pomocí shora popsaných postupů byla zjištěna analgetická účinnost několika sloučenin odpovídajících látkám podle vynálezu, · z nichž byla odštěpena chránící skupina ve · významu symbolu Q za regenerace volné fenolické hydroxylové funkce.
Výsledky těchto testů jsou uvedeny v následující tabulce, v níž se pro jednotlivé testy používají následující zkratky:
FBCH · = bolestivé křeče způsobené fenylbenzochinonem,
DO = dráždění ocasu teplem, HD = horká deska,
SO = svírání ocasu [Haffner], OD = odskok při elektrickém šoku.
V tabulce jsou uvedeny hodnoty EDso [je-li uvedeno jen jedno číslo). Číselný údaj následovaný druhým číslem v závorkách se týká· ochrany v % při dané dávce. Hodnota · 20(56) tedy znamená, že dávka testované látky 56 mg/kg tělesné hmotnosti způsobuje 20% · ochranu.
TABULKA
Analgetická účinnost EDso [mg/kg) nebo ochrana v % (mg/kg) při subkutánní aplikaci
•tešou- .· n | Rž | Z | w | FBCH | HD | DO |
1 | H | C(CHs)0(CH2)6 | H | 4,5 | 15,3 | |
H | C(CH5)2(CH2)6 | H | 20(56) | |||
1 | H | OCH(CHs)(CH2)3 | C6H5 | 56 | ||
jjb) | H | C(CH5)2(CH2)6 | H | 20(56) | ||
2 | H | C(CH5)2(CH2)6 | H | 2,15 | 33(10) | 58(10) |
0 | H | C(CH5)2(CH2)6 | H | 15(56) | ||
1 | H | O | H | 32(56) | ||
1 (c) | H | O | H | 43(56) | ||
1 | cís-CHs | C(CH5)2(CH2)6 | H | 1,51 |
používání odpovídá dávkování uvedenému výše u · popisu použití sloučenin podle vynálezu jako analgetik.
Antidiarrheální účinnost se zjišťuje za použití modifikace postupu, který popsali
Neimegeers a spol. [Modern Pharmacology-Toxicology, Willem van Bever and Harbans Lal, Eds., 7, 68 — 73 (197(5)]. Krysy kmene Charles River CD—1 (170 až 200 g) se 18 hodin před zahájením testu umístí do
Legenda:
(a> = benzylether fenolické hydroxylové skupiny (b) = 2-analog (c) · = methylketalový derivát
Diuretickou účinnost sloučenin podle vynálezu dokládá test prováděný postupem, který popsali Lipschitz a spol. [J. Pharmacol., 197, 97 (1943)], za použití krys jako pokusných zvířat. Rozmezí dávek při tomto společných klecí. Před podáním ricinového oleje se zvířata nechají přes noc hladovět, přičemž se neomezují v příjmu vody. ' Testovaná látka se aplikuje subkutánně nebo orálně v konstantním objemu 5 ml/kg tělesné hmotnosti, a to ve směsi 5 % ethanolu, 5 % emulgátoru na bázi polyoxyethylovaného rostlinného oleje a 90 1 % solného roztoku a po jedné hodině se pak orálně podá provokující dávka (1 ml) ricinového oleje. Zvířata se umístí do malých individuálních klecí (20,5 X 16 X 21 cm) se zavěšenými drátěnými podlážkami. Pod drátěnou podlážku se položí pruh lepenky a za 1 hodinu po podání ricinového oleje se zjišťuje, zda došlo nebo nedošlo k prUjmu. Pro všechny testy prováděné v prUběhu 1 dne vždy slouží jako kontrolní skupina zvířat, jimž bylo podáno pouze nosné prostředí a ricinový olej. Výsledky se zaznamenávají jako počet zvířat chráněných před prUjmem po dobu 1 hodiny od podání ricinového oleje. Obecně je možno říci, že dávky při použití popisovaných sloučenin jako antidiarrheálních činidel odpovídají dávkám používaným při aplikaci těchto sloučenin jako analgetik.
Trankvilizační účinnost sloučenin podle vynálezu se stanovuje tak, že se testované sloučeniny orálně podávají krysám v dávkách zhruba od 0,01 do 50 mg/kg tělesné hmotnosti a pozoruje se následující pokles spontánní motorické aktivity. Denní dávka pro savce se pohybuje zhruba od 0,01 do 100 miligramU.
Antikonvulsivní účinnost se zjišťuje tak, že se testovaná sloučenina subkutánně podá samcUm myší (Charles River) o hmotnosti 14 až 23 g v nosném prostředí stejného typu, jako se používá při testu antidiarrheální účinnosti. Pokusy se provádějí na skupinách vždy 5 myší. Den před prováděním testu se myši nechají přes noc hladovět, přičemž se neomezují v příjmu vody. Testovaná sloučenina se aplikuje v objemu 10 ml/ /kg za použití podkožní stříkačky č. · 25. Za 1 hodinu po podání testované látky se zvířatUm transkorneálně dá elektrokonvulsivní šok proudem 50 mA (60 Hz). Souběžně se provádí kontrolní pokus, při němž se myším podá pouze nosné prostředí. Elektrokonvulsivní šok vyvolá u všech kontrolních myší tonické křeče natahovače s dobou latence
1,5 až 3 sekundy. Testovaná látka se pokládá za účinnou v případě, že u ošetřené myši po dobu 10 sekund po aplikaci elektrokonvulsivního šoku nedojde k žádným tonickým křečím natahovače.
Účinnost proti stavUm úzkosti se zjišťuje obdobným zpUsobem jako účinnost antikonvulsivní s tím, že se jako činidlo vyvolávající křeče použije pentylentetrazol podaný intraperitoneálně v dávce 120 mg/kg. Podání této látky vyvolá během méně než 1 minuty klonické křeče u více než 95 % kontrolních myší. Testovaná látka se pokládá za účinnou v případě, že doba latence křečí se při premedikaci touto látkou nejméně zdvojnásobí.
Sedativní/depresivní účinnost se stanovuje tak, že se skupinám vždy 6 myší subkutánně podají rUzné dávky testované sloučeniny. Za 30 a 60 minut po aplikaci se myši na 1 minutu umístí na otáčející se tyč a hodnotí se jejich schopnost udržet se na této tyči. Neschopnost ošetřené myši udržet se na otáčející se tyčí svědčí o sedatívní/ /depresivní účinnosti testované látky.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1
3--2-Benzyloyy-4-(l,l-dimethylheytyi )fenyl ] cyklohexanon
K 9,25 g (0,368 mol) kovového hořčíku (70 — 80 mesh) se pozvolna přidá 75,0 g (0,193 mol) 2-(3-benzylooy-4-bromfenyl)-2-methyloktanu ve 200 ml tвtrahydřofuranu. Výsledná směs se 20 minut vaří pod zpětným chladičem, pak se ochladí na —18 °C, přidá sb k ní 1,84 g (9,7 mmol) jodidu mědného a v míchání se pokračuje ještě 10 minut. K reakční směsi se pomalu přidá roztok 18,5 g (0,193 mol) 2-cyklohixen-l-onu vb 40 ml tetrahydrofuranu takovou rychlostí, aby sb za pomoci chlazení směsí ledu · · a soli udržela reakční teplota pod —3 CC. Výsledná směs se za udržování teploty pod 0 °C míchá ještě 30 minut, načež se vnese do 500 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a 2 litrU vody s ledem. Vodná směs se třikrát extrahuje vždy 500 ml etheru, spojené extrakty se promyjí dvakrát vždy 100 ml vody, dvakrát vždy 100 ml nasyceného· roztoku chloridu sodného, vysuší sb síranem hořičnatým a odpaří se na olejovitý zbytek. Tento olejovitý materiál poskytne po chromatografii na sloupci 1,6 kg silikagilu za použití 20% etheru v cyklohixanu jako elučního činidla 62,5 g (79,7 %) žádaného produktu vb formě oleje.
PMR (diuterochloroform, tetramBthylsiian, hodnoty á):
0,84 (multiplet, tirminální methyl),
1,27 (singlet, geminální dimithyl),
3.32 (široký multiplet, methinová skupina binzylového zbytku],
5,06 (singlit, methylenová skupina benzylového zbytku],
6,7 — 7,3 (multiplet, proton arylového zbytku) a
7.32 (singlit, proton finylového zbytku).
IC (chloroform): 1709, 1613 a 1575 · cm^1.
Hmotnostní spektrum: m/e = 406 (M+),362,
321, 315 a 91.
Z příslušných 2-benzyloxy-3-Z-W-brombenzenů , a cykloalkenonů se za použití shora ' popsaného postupu připraví následující sloučeniny:
3-[ 2-Benzyloxy-4-(2-/5-f eny lpentyloxy/) fenyl ] cyklohexanon _
Tento produkt se získá ve formě oleje z 4,0 g (9,4 mmol) 2-benzyloxy-4-[2-(5-fenylpentyloxy) jbrombenzenu. Výtěžek činí 3,6 g (87 %).
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty á):
1,10 (dublet, J = 6 Hz, ' methyl),
3.30 (multiplet, methinová skupina benzylového zbytku),
4,25 (multiplet, methinová skupina postranního řetězce),
4,93 (singlet, methylenová skupina benzyletheru),
6.30 (dvojitý dublet, J = 8 Hz a 2 Hz, proton arylového zbytku),
6.37 (široký singlet, proton arylového zbytku),
6,88 (dublet , J = 8 Hz , proton arylového zbytku),
7,23 (singlet, proton fenylového zbytku) a
7.38 (široký singlet, proton fenylového zbytku),
IČ , (chloroform): 1712, 1616 a 1592 cm-1,
Hmotnostní spektrum: m/e = 422 (M+), 351,
323, 296, 278, 253, 205 a 91,
Trans-3-[ 2-benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl) fenyl ] -4-methylcyklohexanon
Tento produkt se získá ve formě oleje z 7,83 g (0,0201 mol) 2-benzyloxy--4-l,l-dimethylheptyl jbrombenzenu a 2,21 g (0,0201 mol) 4-methylcyklohex-2-enonu, Výtěžek činí 5,11 g (61 %),
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty <):
I
0,81 (dublet, J = 7 Hz, methyl na Cí),
1,28 (singlet, geminální dimethyl),
5,06 (singlet, methylenová skupina benzyletheru),
6,8 — 7,2 (multiplet, proton arylového zbytku) a
7,35 (singlet, proton fenylového zbytku),
IČ (chloroform): 1712, 1613 a 1575 cm-1,
Hmotnostní spektrum: m/e = 420 (M+), 363, 335, 329, 273, 271 a 91,
3- [ 2-Benzyloxy-4- (1,1-dime tli у lhe pty i ) fenyl )cyklopentanon
Tento produkt se získá ve formě oleje z
6,00 , g (15,4 mmol) 2-bi^nz;^]^<^]^j^--^-((.,l-dimethylheptyl jbrombenzenu, Výtěžek čjní 3,5 g (58 %), Při chromatografií na tenké vrstvě silikagelu (0,25 mm) ve směsi stejných dílů etheru a hexanu má produkt Rf = 0,43,
3- [ 2-Benzyloxy-4- (1,1-^d ři^e^ et^y Hne ptyl) fenyl ] cykloheptanon
Tento produkt se získá ve formě oleje z 6,00 g (15,4 mmol) 2-benzyloxy-4-(l,l-dimethylheptyl jbrombenzenu a 1,69 g (15,4 mmol) cykloheptenonu, Výtěžek činí 2,94 g (46 procent),
3- (2,4-Dibenzyloxyf enyl) cyklohexanon
Tento produkt se získá ve formě pevné látky, tající při 108 až 109 °C, z 43 g (0,116 molj l-brom-2,4-dibenzyloxybenzenu a 11,1 gramu (0,116 mol) cyklohex-2-enonu, Produkt se překrystaluje ze směsi etheru a pentanu,
PMR (depterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty á):
1.47 — 2,8 (multiplet, methylenové skupiny),
3,37 (široký multipeet, methinová skupina benzylového zbytku),
4.98 (singlet, methylenové skupiny benzyletheru),
6.47 (dvojitý dublet, J = 8 Hz a 2 Hz, proton arylového zbytku),
6,53 ,(široký singlet, překrývající signál při 6,47, proton arylového zbytku),
6.99 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku) a
7,31 (singlet, proton fenylového zbytku),
IČ (chloroform): 1709, 1618 a 1595 cm3 4,
Hmotnostní spektrum: m/e = 295, 181 a 91, Analýza: pro C26H26O3 vypočteno:
80,80 % C, 6,78 % H, nalezeno:
80,88 °/o C, 6,80 % H,
3- [ 2-Benzyloxy-4- (1,1^πηθ№γ1ο^ν1) fenyl ] cyklohexanon .....
Tento produkt se získá ve formě oleje z
10,4 g (0,0258 mol) 2-(3-benzyloxy-4-bromfenyl)-2-methylnonanu a 2,48 g (0,0258 mol)
2-cyklohexen-l-onu, Výtěžek činí 5,0 g (46 procent),
PMR (depterochloroform, lelramelhylsilan, hodnoty 5):
0,83 (multiplet, terminální methyl postranního řetězce j,
1,23 (singlet, geminální dimethyl),
3,4 (muttiptet, methincvá skupina benyy lového zbytku),
5,11 ('single— methylenvvá skupme bnnzyletheru),
6,92 (dublet, J = 8 Hz a 2 Hz, proton arylnvéhn zbytku),
6,92 (dublet , á == 2 Hz, proton arylového zbytku),
7,17 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku) a
7,42 (široký singlet, proton fenylového zbytku).
IČ (chloroform): 1715, 1618 a 1577 cm4
Hmotnostní spektrum: m/e = 420 (M+), 377, 329 a 321.
3- (2-Benzyloxy-4-terc.butylf enyl) cyklohexanon
Tento produkt se získá ve formě oleje z
45,4 g (0,142 mol) 2-(3-bbnzytoxrt4-bromfbt nyl)t2tmethylprnpaeu a 13,9 g (0,145 mol) 2tcrklohexbntУtoeu. Výtěžek činí 27.6 g (58 %).
PMR (depterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty 5):
1,31 (singlet, terc.butyl)·,
5,10 (singlbt , mehrylenová skupina ben zylefheru) a
6,8 — 7,,4 , multiipet, prooon arylového zbytku a proton fenylového zbytku).
IČ (chloroform: 1724, 1623 a 1582 cm1.
Hmotnostní spektrum: m/e = 336 (M+), 321, 293, 245 a 91.
3- [2tBenzylooy-4-(l]l-dim.ethrlpгopyl)t fenyl] cyklohexanon
Tento produkt se získá ve formě oleje z 24,0 g (0,0721 mol) 2t(3tbbnzylnxrt4tbrnmt fenrl)t2tmethylbuianu a 7,06 g (0,0735 mol)
2-cyklohexen-lto-nu. Výtěžek činí 15,8 g (63 procent).
PMR (deuterochloroform, tbiramethrtsitae, hodnoty 5):
0,67 (triplet, J = 7 Hz, terminální methyl),
1,23 (singlet, geminální dimethyl),
5,10 , methylenová skupina ben- zyletheru),
6,92 (dublet:, J = 2 Hz, proton arylového zbytku),
6,92 (dvojitý dublet, J = 8 Hz a 2 Hz, proton arylového zbytku),
7,17 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku) a
7,42 (široký singlet, proton fenylového zbytku).
IČ (chloroform); 1718, 1618 a 1575 cm-1.
Hmotnostní spektrum: m/e = 350 (M+), 335, 321, 307, 259 a 91.
3- [ 2tBenzrlnxyt4t (1,1-d imetity Ibuty i) feny ]cyklohexanon
Tento produkt se získá ve formě oleje z
34,8 g (0,100 mol , 2-(3-bbnrytxxy-4-brom fbnyl)t2tmeihylpentaeu a 10,5 g (0,110 mol) 2tcrklohbχtl-onu. Výtěžek činí 15,1 g (42 procent).
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty <]:
0,80 (multiplet, terminální methyl),
1.22 (singlet, geminálm dimethyl),
5,07 (singlet, methylenová skupina benzrletherul,
6,86 (duble,, J = 2 Hz , proton aloového zbytku),
6,86 (dvojitý dublet, J = 8 Hz a 2 Hz, proton arylového zbytku),
7,08 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku) a
7,34 (široký síng^t, ρι^οη zbytku).
IČ (chloroform): 1736, 1631 a 1592 cm1.
Hmotnostní spektrum: m/e = 364 (M+), 321, 273 a 91.
trans-3- [ 2tBeezrtnxrt4t (1,1-dimethy lheptyl jfenyl] -4- (2-propenyl) cyklohexanon
Tento produkt se získá ve formě -oleje z 73,0 g (0,188 mol] Уtbrnm-2-bbezrloxrгt4t(У,ldimlbthylhtφtrl]bгrmbeezeeu a 25,5 g (0,188 mol) 4-(2-rгopeeyl )t2-crktnhbxbet -1-onu. Výtěžek činí 58,3 g (70 %).
IČ (chloroform): 1712, 1645, 1613 a 1575 □m1.
Hmotnostní spektrum: m,/e = 446 (M+), 360, 354 a 91.
PMR (deuterrchlorΌfrrm, tbirambthylsitae, hodnoty ó):
0,82 (multiplet, terminální methyl),
1.23 (singlet, gemieVlní dimethyl),
4,7 — 5,1 (multiplet, vínkový proton),
5,02 (singlet, methinová skupina benzylového zbytku),
5,3 — 6,1 (multsrlet, vinylový proton),
6,79 [dublet, J = 2 Hz, proton arylového zbytku),
6,82 (dvojitý dublet, J = 8 Hz a 2 Hz, proton ar^ového zbytku) a
7,0 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku).
3- [ 2-Benzyloxy-4- (1,1-dimethylpentyl )f enyljcyklohexanon
Tento produkt se získá ve formě oleje z 29,6 g (0,0818 mol) 2-(3-benzyloxy-4-bromfenyl)-2-methylhexanu a 8,63 (0,09 mol) 2-cyklohexen-l-onu. Výtěžek činí 11,5 g (37 procent).
IC (chloroform): 1730, 1629 a 1592 cm’1.
Hmotnostní spektrum: m/e = 378 (M+), 335, 321, 287 a 91.
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty δ):
0,82 (multiplet, terminální methyl),
1,23 (singlet, geminální dimethyl),
3,35 (multiplet, methinová skupina benzylového zbytku),
5.10 (singlet, methylenová skupina benzylového zbytku),
6,90 (dvojitý dublet, J = 8 Hz a 2 Hz, proton arylového zbytku),
6,90 (dublet, J = 2 Hz, proton arylového zbytku),
7,13 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku) a
7,38 (široký singlet, fenyl).
3- [ 2-Benzyloxy-4- (1,1-dimethylhexyl) f enyl]cyklohexanon
Tento produkt se získá ve formě oleje z
30,2 g (0,0806 mol) 2-(3-benzyloxy-4-bromfenyl)-2-methylheptanu a 8,5 g (0,0886 mol)
2- cyklohexen-l-onu. Výtěžek činí 11,0 g (35 %).
IČ (chloroform): 1715, 1623 a 1585 ст1.
Hmotnostní spektrum: m/e = 392 (M+), 348, 321, 301, 259 a 91.
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty 5):
0,81 (multiplet, terminální methyl),
1,22 (singlet, geminální dimethyl),
3,4 (multiplet, methinová skupina benzylového zbytku),
5,08 (singlet, methylenová skupina benzylového zbytku),
6,88 (dvojitý dublet, J = 8 Hz a 2 Hz, proton arylového zbytku),
6,88 (dublet, J = 2 Hz, proton arylového zbytku),
7.10 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku) a
7,37 (široký singlet, proton arylového zbytku).
3- [ 2-Benzyloxy-4-( 1,1-dimethylnonyl )fenyljcyklohexanon
Tento produkt se získá ve formě oleje z
30.5 g (0,073 mol) 2-(3-benzyloxy-4-bromfenyl)-2-methyldekanu a 7,71 g (0,0803 mol)
2- cyklohexen-l-onu. Výtěžek činí 13,5 g (43 procent).
IC (chloroform): 1715, 1623 a 1582 cm’1.
Hmotnostní spektrum: m/e = 434 (M+),342, 321 a 91.
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty δ):
0,85 (multiplet, terminální methyl),
1,24 (singlet, geminální dimethyl),
3.4 (multiplet, methinová skupina benzylového zbytku),
5,09 (singlet, methylenová skupina benzylového zbytku),
6,88 (dvojitý dublet, J = 8 Hz a 2 Hz, proton arylového zbytku),
6,88 (dublet, J = 2 Hz, proton arylového zbytku),
7,11 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku) a
7.37 (široký singlet, fenyl).
3- [ 2-Benzyloxy-4- (1,1-dimethyldecyl)fenyljcyklohexanon
Tento produkt se získá ve formě oleje z 40,0 g (0,0928 mol) 2-(3-benzyloxy-4-bromfenyl)-2-methylundekanu a 9,8 g (0,102 mol)
2- cyklohexen-l-onu. Výtěžek činí 7,0 g (17 procent).
IC (chloroform): 1715, 1623 a 1585 ст”1.
Hmotnostní spektrum: m/e = 448 (M+), 321 a 91.
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty δ):
0,84 (multiplet, terminální methyl),
1,23 (singlet, geminální dimethyl),
3.5 (methinová skupina benzylového zbytku),
5,02 (singlet, methylenová skupina benzylového zbytku),
6,77 (dvojitý dublet, J = 8 Hz a 2 Hz, proton arylového zbytku),
6,77 (dublet, J = 2 Hz, proton arylového zbytku),
7,13 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku) a
7.38 (široký singlet, fenyl).
3- [ 2-Benzyloxy-4-( 1,1-dimethylundecyl )fenyl ] cyklohexanon
Tento produkt se získá ve formě oleje z
27.5 g (0,062 mol) 2-(3-benzylOxy-4-brom.fenyl)-2-methyldodekanu a 6,68 g (0,0682 mol) 2-cyklohexen-l-onu. Výtěžek činí 11,5 gramu (40 %).
IČ .(chloroform): 1718, 1623 a 1585 cm1.
Hmotnostní spektrum: m/e = 462 (M+), 417, 371, 321 a 91.
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty <):
0,89 (multiplet, terminální methyl),
1,26 (singlet, geminální dimethyl),
3,4 (multiplet, methinová skupina benzylového zbytku),
5.11 (singlet, methylenová skupina benzylového zbytku), 6,89 (dvojitý dublet, J=8 Hz a 2 Hz, proton arylového zbytku),
6,89 (dublet, J = 2 Hz, proton arylového zbytku),
7.12 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku) a
7,37 (široký singlet, fenyl).
3- [ 2-Benzyloxy-4- (1,1-dimethy lheptyl) f enyljcyklooktanon
Tento produkt se získá z 15,0 g (38,6 mmol.) 2-(3-benzyloxy-4-bromfenyl)-2-methyloktanu a 4,78 g (38,6 mmol) 2-cyklookten-l-onu. Výtěžek činí 10,6 g (63 %).
IC (chloroform): 1715, 1629 a 1587 cm'1.
Hmotnostní spektrum: m/e = 434 (M+), 477, 363, 349, 343 a 91.
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty <):
0,83 (multiplet, terminální methyl),
3.7 [široký multiplet, methinová skupina benzylového zbytku),
5,06 (singlet, methylenová skupina benzylového zbytku) a
6.7 — 7,5 (multiplet, proton arylového zbytku).
Příklad 2
3-[ 2-Benzyloxy-4- [ 1,1 -dimethylheptyl Jfenyl ] cyklohex-2-enon
K 360 mg (14,4 mmol) kovového hořčíku (70 až 80 mesh) se pozvolna přidá roztok 3,89 g (10 mmol) 2-(3-benzyloxy-4-bromfenyl)-2-methyloktanu v 10 ml tetrahydrofuranu. Výsledná směs se 30 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí na 0°C a pomalu se k ní přidá roztok 1,40 g (10 mmol) 3-ethoxy-2-cyklohexen-1-onu ve 3 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se 30 minut míchá při teplotě 0 °C, pak se k ní přidá 20 ml IN kyseliny sírové, výsledná směs se 30 minut zahřívá na parní lázni, načež se ochladí a vnese se do směsi 200 ml etheru a 200 ml vody. Organický .extrakt se postupně promyje 200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a od22 paří se na .olejovitý zbytek. Surový produkt se vyčistí chromatografii na sloupci 170 g silikagelu za použití směsi stejných dílů etheru a pentanu jako elučního činidla. Získá se 2,5 g (54 °/o) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě oleje.
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty <5:
0,87 (multiplet, terminální methyl postranního řetězce),
1.30 (singlet, geminální dimethyl),
2,05 (dvojitý triplet, J = 6 a 6 Hz, methylenová skupina na Cs),
5,19 [singlet, methylenová skupina benzyl etheru),
6.30 (triplet, J = 1 Hz, vinylový proton), 7,00 (dvojitý dublet, J = 8 . a 2 Hz, proton arylového zbytku),
7,02 (dublet, J = 2 Hz, proton arylového zbytku),
7,25 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku) a
7.45 (singlet, proton fenylového zbytku).
IC (chloroform): 1667, 1610 a 1558 cm’1.
Hmotnostní spektrum: m/e = 404 (M+), 319, 313 a 91.
Analogickým postupem se ve výtěžku 4,12 gramu (77 °/o) připraví za použití 1,98 g (12,9 mmol) 3-ethoxy-6-methyl-2-cyklohexen-l-onu, 0,61 g (25,7 mmol) hořčíku a
12,9 mmol [5,0 g) 2-(3-benzyloxy-4-bromfenyl)-2-methyloktanu olejovitý 3-[2-benzyloxy-4-(1^1-cИileэtlh^ll·h^ ) fenyl]-4-me- thylcyklohex-2-enon.
IC (chloroform): 1667, 1613 a 1565 cm4
Hmotnostní spektrum: m/e = 418 (M+), 400, 385, 333, 327, 299, 291 a 91.
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty 5):
0,85 (multiplet, terminální methyl),
1,02 (dublet, J = 7 Hz, methyl),
2.45 [multiplet, methylen),
3,2 (melliρtet, m^tt^ii^c^^^ví skupme aalyyového typu),
5,10 (s, methylenová skupina benzylového zbytku),
6,01 (dublet, J = 1 Hz, vinylový proton),
6,90 (multiplet, arylový proton) a
7,37 (singlet, proton fenylového zbytku).
Příprava A
2- (4-Br om-3-hydr oxy f enyl) -2-rnethyloktan
K roztoku 110 g (0,50 mol) 2-(3-hydroxyfenyl)-2-methyloktanu ve 200 ml tetrachlormethanu se při teplotě 0°C přikape roztok g (0,50 mol] bromu v 90 ml tetrachlormethanu, přičemž v průběhu přikapávání se reakční teplota chlazením udržuje pod 30° Celsia. Reakční směs se ještě dalších 15 minut míchá a pak se odpaří, čímž se získá 150 g (100 %) žádaného produktu ve formě oleje.
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty 5):
0,85 (široký triplet, terminální methyl),
0,8 — 1,9 (multiplet, methylenové skupiny),
1,28 (singlet, geminální dimethyl),
5,4 (široký singlet, fenolický proton),
6,78 (dvojitý dublet, J = 8 Hz a 2 Hz, proton arylového zbytku),
7,02 (dublet, J = 2 Hz, proton na Cz arylového zbytku) a
7,37 (dublet, J = 8 Hz, proton na Cs arylového zbytku).
IČ (chloroform): 3559, 3289 a 1585 cm1.
Hmotnostní spektrum: m/e = 300, 289 (M+), 215, 213, 201, 199, 187 a 185.
Analogickým způsobem se připraví následující sloučeniny:
2- (4-Brom-3-hydroxyf enyl) -2-methylnonan
Tento produkt se získá v olejovité formě ze 7,8 g (0,033 mol) 2-(3-hydroxyfenyl)-2-methylnonanu. Výtěžek činí 82 % (8,5 g).
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty 5):
0,86 (multiplet, terminální methyl),
1,27 (singlet, geminální ' dimethyl),
5,50 (široký singlet, hydroxylová skupina),
6,83 (dvojitý dublet, J = 8 Hz a 2 Hz, proton arylového zbytku),
7,08 dublet, J = 2 Hz, proton arylového zbytku),
7,43 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku).
IČ (chloroform): 3279, 1613 a 1587 cm“1.
Hmotnostní spektrum: m/e = 314, 312 (M+), 212, 210, 185 a 187,
2- (4-Br om-3-hydroxyf enyl) -2-methylbutan
Tento produkt se získá v olejovité formě z 9,50 g (0,0579 molu) 2-(3-hydroxyfenyl)-2-methylbutanu. Výtěžek činí 12,7 g (98 %).
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty 5):
0,67 (triplet, J = 7 Hz, terminální methyl),
1,23 (singlet, geminální dimethyl),
1,56 (kvartet, J = 7 Hz, methylenová skupina),
5,2 (široký singlet, hydroxylová skupina),
6,84 (dvojitý dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku).
IČ (chloroform): 3521, 3279, 1608, 1600 a 1577 cm1.
Hmotnostní spektrum: m/e = 244, 242 (M+), 229, 227, 215, 213, 187 a 185.
2- (4-Br om-3-hydr oxyf enyl) -2-methylpentan
Tento produkt se získá v olejovité formě z 21,0 g (0,118 molu) 2-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentanu. Výtěžek činí 29,9 g (99- %).
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty <):
0,83 (multiplet, terminální methyl),
1,22 (singlet, geminální dimethyl),
5,42 (široký singlet, hydroxylová skupina),
6,75 (dvojitý dublet, J = ' 8 Hz a 2 Hz, proton arylového zbytku),
6,98 (dublet, J = 2 Hz, proton arylového zbytku,
7,32 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku). ,
IČ (chloroform): 3610, 3333, 1618 a 1600 mc_1.
Hmotnostní spektrum: m/e = 258, 256 (M+), 243, 241, 215, 213, 201, 199, 187 a 185.
2- (4-Br om-3-hydr oxyf enyl) -2-methy lhexan
Tento produkt se ?íská v olejovité formě ze 16,0 g (0,0833 molu) 2-(3-hydroxyfenyl)-2-methylhexanu. Výtěžek činí 22,8 g (100 procent).
IČ (chloroform): 3610, 3333 a 1600 cm-1.
Hmotnostní spektrum: m/e = 272 a 270 (M+), 215, 213, 187.
2-(4-Br om-3-hydroxyfenyl )-2-m ethylheptan
Tento produkt se získá v olejovité formě z 20,0 g (0,971 molu) 2-(3-hydroxyfenyl)-2-methylheptanu. Výtěžek . je kvantitativní. IC (chloroform): 3584, 3333 a 1600 cm-1.
Hmotnostní spektrum: m/e = 286 a 284 (M+ ), 215, 213, 187 a 185.
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty á):
0,87 (multiplet, terminální methyl),
1,30 (singlet, geminální dimethyl),
5,49 (široký singlet, hydroxylová skupina),
6,83 (dvojitý dublet, J = 8 Hz a 2 Hz, proton arylového zbytku),
7,07 (dublet, J = 2 Hz, proton arylového zbytku,
7,42 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku).
2- (4-Br om-3-hydroxyf enyl) -2-methyldekan
Tento produkt se získá v olejovité formě z 20,6 g (0,0831 molu) 2-(3-hydroxyfenyl)-2-methyldekanu. Výtěžek činí 23,2 g (85 procent).
IČ (chloroform): 3571, 3333 a 1661 cm1“.
Hmotnostní spektrum: m/e = 328 a 326 (M+), 313, 311, 215 a 213.
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty δ):
0,82 (multiplet, terminální methyl),
1,30 (singlet, geminální dlmethyl),
5,49 (singlet, hydroxylová skupina),
6,82 (dvojitý dublet, J = 8 Hz a 2 Hz, proton arylového zbytku),
7,07 Odublet, J = 2 Hz, proton arylového zbytku,
7,41 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku).
2- (4-Br om-3-hydroxyf enyl) -2-methylundekan
Tento produkt se získá v olejovité formě z 21,0 g (0,0802 molu) 2-(3-hydroxyfenyl)-2-methylundekanu. Výtěžek je kvantitativní.
IČ (chloroform): 3571, 3333 a 1600 (široký pás) cm1.
Hmotnostní spektrum: m/e = 342 a 340 (M+), 215, 213, 187 a 185.
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty δ):
0,86 (multiplet, terminální methyly),
1,22 (singlet, geminální dimethyl),
5,45 (široký singlet, hydroxylová skupina),
6,74 (dvojitý dublet, J = 8 Hz a 2 Hz, proton arylového zbytku),
6,99 (dublet, J = 2 Hz, proton arylového zbytku,
7,33 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku).
2- (4-Brom-3-hydroxyf enyl) -2-methyldodekan
Tento produkt se získá v olejovité formě z 21,0 g (0,0761 molu) 2-(3-hydroxyfenyl)-2-methyldodekanu. Výtěžek činí 22,0 g (81 procent).
IČ (chloroform): 3597, 3333, 1613 a 1592 cm-1.
Hmotnostní spektrum: m/e = 356 a 354 (M+), 340, 338, 215 a 213.
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty δ):
0,92 (multiplet, terminální methyl),
1,29 (singlet, geminální dimethyl),
5,47 (široký singlet, hydroxylová skupina),
6,81 (dvojitý dublet, J = 8 Hz a 2 Hz, proton arylového zbytku),
7,06 (dublet, J = 2 Hz, proton arylového zbytku),
7,41 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku).
Příprava В
2- (3-Benzyloxy-4-bromf enyl) -2-methyl.oktan
К suspenzi 23,0 g (0,575 molu) hydridu draselného ve 400 ml N,N-dimethylformamidu, ochlazené na —18 °C, se za udržování reakční teploty pod —15 °C přidá během 45 minut roztok 150 g (0,5 molu) 2-(4-brom-3-hydroxyfenyl)-2-methyloktanu ve 400 ml N,N-dimethylformamidu. Reakční směs se ještě 15 minut míchá, načež se к ní přidá roztok 98,3 g (0,575 molu) benzylbromidu ve 200 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Výsledná směs se zahřeje na teplotu místnosti, 30 minut se míchá, načež se vnese do 6 1 vody s ledem. Vodná směs se extrahuje šestkrát vždy 500 ml etheru, spojené extrakty se promyjí dvakrát vždy 1 litrem vody a jednou 1 litrem nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se, čímž se v kvantitativním výtěžku získá sloučenina uvedená v názvu.
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty δ):
0,85 (široký triplet, terminální methyl),
0,8 — 2,0 (multiplet, methyleny),
1,22 (singlet, geminální dimethyl),
5,17 (singlet, methylenová skupina benzylového zbytku),
6,7 — 7,6 (dva multiplety, proton arylového zbytku a proton fenylového zbytku).
IČ (chloroform): 1592 a 1575 cm1.
Hmotnostní spektrum: m/e = 390, 388 (M+), 375, 373, 354, 352, 305, 303 a 91.
Analogickým způsobem se připraví rovněž následující sloučeniny:
2- (3-Benzyloxy-4-br omf enyl) -2-methylnonan
Tento produkt se získá v olejovité formě z 8,5 g (0,027 molu) 2-(3-hydroxy-4-bromfenyl)-2-methylnonanu, 0,744 g (0,031 molu) natriumhydridu a 5,3 g (0,031 molu) benzylbromidu. Výtěžek činí 10,4 g (95 °/o).
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty δ):
0,87 (terminální methyl),
1,23 (singlet, geminální dimethyl),
5,18 (singlet, methylenová skupina benzyletheru),
6,8 ' (dvojitý dublet, J = 8 Hz a 2 Hz, proton arylového zbytku),
6,97 (dublet, J = 2 Hz, proton arylového zbytku,
7,43 (multiplet, proton arylového zbytku a proton fenylového zbytku).
IČ (chloroform): 1600 a 1575 cm“1.
Hmotnostní spektrum: m/e = 404, 402 (M+), 305, 303 a 91.
2- (3-Benzyloxy-4-bromf enyl) -2-methylpropan
Tento produkt se získá z 38,0 g (0,166 molu) 2- (4-brom-3-hydr oxyf enyl) -2-methylpropanu ve výtěžku 46,5 g (88 %). Teplota tání po krystalizaci z pentanu činí 52 až 54° Celsia.
PMR (deuterochloroform, ' tetramethylsilan, hodnoty δ):
1,25 (singlet, terc.butyl), ' 5,18 (singlet, methylenová skupina benzyletheru),
6,7 — 7,0 (multiplet, dva protony arylového zbytku),
7,2 — 7,6 (multiplet, jeden proton arylového zbytku a proton fenylového zbytku).
IČ (chloroform): 1600 a 1585 cmA
Hmotnostní spektrum: m/e = 320, 318 (M+), 305, 303, 239 a 223.
2- (3-Benzyloxy-4-br omf enyl.) -2-methylbutan
Tento produkt se získá v olejovité formě ze 17,3 g (0,0777 molu) 2-(4-brom-3-hydroxyfenyl)-2-methylbutanu. Výtěžek činí 24,9 g (99 %).
i _
IČ (chloroform): 1600 a 1585 cm“1.
Hmotnostní spektrum: m/e = 334, 332 (M+), 319, 317, 309, 303, 253, 223 a 91.
2- (3-Benzyloxy-4-br omf enyl) -2-methylpentan
Tento produkt se získá v olejovité formě z 25,7 g (0,100 molu) 2-(4-brom-3-hydroxyfenyl)-2-methylpentanu. Výtěžek činí 34,3 g (99 %).
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty 5):
0,80 (multiplet, terminální methyl),
1,23 (singlet, geminální dimethyl),
5,12 (singlet, methylenová skupina benzyletheru),
6,6 — 6,9 (multiplet, dva arylové protony),
7,1 — 7,5 (multiplet, arylový proton a fenylový proton).
IČ (chloroform): 1610 a 1595 cm“1.
Hmotnostní spektrum: m/e = 348, 346 (M+), 333, 331, 305, 303 a 91.
2- (3-Benzyloxy-4-br omf eny 1) -2-methylhexan
Tento produkt se získá v olejovité formě z 22,7 g (0,0831 molu) 2-(4-brom-3-hydroxyfenyl)-2-methylhexanu. Výtěžek činí 30 g (98 %).
IČ (chloroform): 1605 a 1592 cm“1.
Hmotnostní spektrum: m./e = 363, 361 (M+), 305 a 303.
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty 5):
0,78 (multiplet, terminální methyl),
1.18 (singlet, geminální dimethyl),
5,12 (singlet, methylenová skupina benzylového zbytku),
6,65 — 6,9 (multiplet, proton arylového zbytku),
7,15 — 7,6 (multiplet, proton arylového a fenylového zbytku).
2- (3-Benzyloxy-4-bromf enyl) -2-methylheptan
Tento produkt se získá v olejovité formě z 23,0 g (0,0806 molu) 2-(4-brom-3-hydroxyfenyl)-2-methylheptanu. Výtěžek je kvantitativní.
IČ ' (chloroform): 1600 a 1582 cm“1.
Hmotnostní spektrum: m/e = 376, 374 (M+), 305, 303, 215 a 213.
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty á):
0,80 (multiplet, terminální methyl),
1.19 (singlet, geminální dimethyl),
5,12 (singlet, methylenová skupina benzylového zbytku),
6,65 — 6,95 (multiplet, proton arylového zbytku),
7,15 — 7,6 (multiplet, . proton arylového zbytku a fenyl).
2- (3-Benzyloxy-4-br omfenyl) -2-methyldekan
Tento produkt se získá v olejovité formě z 23,2 g (0,0712 molu) 2-(4-brom-3-hydroxyfenyl)-2-methyldekanu. Výtěžek je kvantitativní.
IČ (chloroform): 1600 a 1585 cm-1.
Hmotnostní spektrum: m/e = 418 a 416 (M+), 305, 303, 215 a 213.
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty δ):
0,91 (multiplet, terminální methyl),
1,26 (singlet, geminální dimethyl),
5,19 (singlet, methylenová skupina benzylového zbytku),
6,7 — 7,0 (multiplet, proton arylového zbytku),
7,25 — 7,65 (multiplet, proton arylového zbytku a fenyl).
2- (3-Benzyloxy-4-bromfenyl ] -2-methylundekan
Tento produkt se získá v olejovité formě z 27,3 g (0,113 molu) 2-(4-brom-3-hydroxyfenyl)-2-methylundekanu. Výtěžek činí 40,0 gramů (82 %).
IČ (chloroform): 1605 a 1587 cm-1.
Hmotnostní spektrum: m/e = 432, 430 (M+), 305, 303, 215 a 213.
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty δ):
0,90 (multiplet, terminální methyl),
1,24 (singlet, geminální dimethyl),
5,18 (singlet, methylenová skupina benzylového zbytku),
6,7 — 7,0 (multiplet, proton arylového zbytku),
7,2 — 7,6 (multiplet, proton arylového zbytku a fenyl).
2- (3-Benzyloxy-4-br omfenyl) -2-methyldodekan
Tento produkt se získá v olejovité formě z 22,0 g (0,0620 molu) 2-(4-brom-3-hydroxyfenyl)-2-methyldodekanu. Výtěžek činí
27,5 g (100 %).
IČ (chloroform): 1605 a 1592 cm'1.
Hmotnostní spektrum: m/e = 446 a 444 (M+), 305 a 303.
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty 5):
0,86 (multiplet, terminální methyl),
1,21 (singlet, geminální dimethyl),
5,13 (singlet, methylenová skupina benzylového zbytku),
6,7 — 6,95 (multiplet, proton arylového zbytku),
7,2 — 7,55 (multiplet, proton arylového zbytku a fenyl).
Claims (4)
1. Způsob výroby derivátů 3-(2-hydroxy-4-subst.fenyl)cykloalkanonů obecného vzorce I, (!) ve kterém
Q znamená chránící skupinu fenolické hydroxylové funkce, n má hodnotu 0, 1, 2 nebo 3,
R2 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,
Z znamená alkylenovou skupinu s 1 až 13 atomy uhlíku nebo zbytek vzorce
-(alkjn,—O—(alk2)„- ,
VYNALEZU kde (alki) a (alka) znamenají vždy alkylenovou skupinu s 1 až 13 atomy uhlíku s tím, že součet atomů uhlíku ve skupinách (alki) + (alkz) není vyšší než 13 a m a n mají vždy hodnotu 0 nebo 1, a
W představuje atom vodíku, pyridylovou skupinu nebo zbytek vzorce kde Wi znamená atom vodíku, fluoru nebo chloru, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce III, (III) ve kterém
Q, Z a W mají shora uvedený význam, podrobí Grignardově reakci se sloučeninou obecného vzorce IV, ve kterém
Y představuje atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a n a Rz mají shora uvedený význam, s tím, že alespoň jeden ze symbolů Rž a Y znamená atom vodíku.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látka použije sloučenina shora uvedeného obecného vzorce IV, ve kterém R2 a n mají shora uvedený význam a Y představuje atom vodíku, a Grignardova reakce se provádí při teplotě v rozmezí od —20 do 0 °C.
3. Způsob podle některého z bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se Grignardova reakce provádí v přítomnosti jodidu měďného.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látka použije sloučenina shora uvedeného obecného vzorce IV, ve kterém R2 a n mají shora uvedený význam a Y představuje alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a Grignardova reakce se provádí při teplotě od —30 do 4-10 °C.
Priority Applications (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS808074A CS216505B2 (cs) | 1977-09-13 | 1980-11-24 | Způsob výroby derivátů 3-(2-hydroxy-4-subst.fenyl) cykloalkanonů |
CS808072A CS216503B2 (cs) | 1977-09-13 | 1980-11-24 | Stavebnicová soustava řídicích modulových bloků podle vynálezu je složena ze základních těles se soustavou kanálů podélného propojení jednak základních, jednak pomocných v kombinaci s kanály příčného propojení základními a pomocnými pro rozšíření jak funkčního rozsahu tak i průtokových hodnot ovládacího media. Několik bloků tvoří soustavu, kterou lze použít pro pohon a řízení mechanismů ovládajících dráhu a rychlost výrobních a pracovních zařízení, např. řízení rychloposuvů, i»acovních posuvů, přímočarých i rotačních motorů a pod. |
CS808075A CS216506B2 (cs) | 1977-09-13 | 1980-11-24 | Způsob výroby derivátů 3-(2-hydroxy-4-subst.fenyl)cykloalkanolů |
CS808073A CS216504B2 (cs) | 1977-09-13 | 1980-11-24 | Způsob výroby derivátů 3-(2-hydroxy-4-subst.fenyl) cykloalkanonů a cykloalkanolů |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US83310277A | 1977-09-13 | 1977-09-13 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS216502B2 true CS216502B2 (en) | 1982-11-26 |
Family
ID=25263433
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS785911A CS216502B2 (en) | 1977-09-13 | 1978-09-13 | Method of making thederivatives of the 3-+l2-hydroxy-4-subst-phenyl+p-cycloalkanons |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
JP (4) | JPS5538367A (cs) |
BE (1) | BE870404A (cs) |
CS (1) | CS216502B2 (cs) |
DD (3) | DD148631A5 (cs) |
HU (1) | HU181937B (cs) |
PL (5) | PL122765B1 (cs) |
PT (1) | PT68543A (cs) |
RO (5) | RO77170A (cs) |
SU (1) | SU991944A3 (cs) |
YU (1) | YU215478A (cs) |
ZA (1) | ZA785180B (cs) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4831059A (en) * | 1980-09-19 | 1989-05-16 | Pfizer Inc. | Producing analgesia with pharmacologically active 2-hydroxy-4-(substituted) phenyl cycloalkanes derivatives |
US4331602A (en) | 1980-09-19 | 1982-05-25 | Pfizer Inc. | Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted]phenyl)naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor |
US4921994A (en) * | 1980-09-19 | 1990-05-01 | Pfizer Inc. | Pharmacologically active 2-hydroxy-4-(substituted) phenyl cycloalkanes and derivatives thereof |
US4285867A (en) | 1980-09-19 | 1981-08-25 | Pfizer Inc. | Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor |
US4933475A (en) * | 1980-09-19 | 1990-06-12 | Pfizer, Inc. | Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor |
US4486609A (en) * | 1981-03-16 | 1984-12-04 | Pfizer Inc. | Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor |
US4835192A (en) * | 1980-09-19 | 1989-05-30 | Pfizer Inc. | Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor |
US4591225A (en) * | 1985-01-14 | 1986-05-27 | Molex Incorporated | Arrangement for interconnecting a printed circuit board with a multi-conductor cable |
GB9007762D0 (en) * | 1990-04-05 | 1990-06-06 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
EP2123264A1 (en) * | 2006-04-24 | 2009-11-25 | Allergan, Inc. | Heterocyclic derivatives as abnormal cannabidiols agents for lowering intraocular pressure |
UA101004C2 (en) * | 2007-12-13 | 2013-02-25 | Теракос, Инк. | Derivatives of benzylphenylcyclohexane and use thereof |
-
1978
- 1978-09-12 PT PT68543A patent/PT68543A/pt unknown
- 1978-09-12 PL PL1978227876A patent/PL122765B1/pl unknown
- 1978-09-12 PL PL1978227879A patent/PL122834B1/pl unknown
- 1978-09-12 YU YU02154/78A patent/YU215478A/xx unknown
- 1978-09-12 PL PL1978227878A patent/PL123771B1/pl unknown
- 1978-09-12 BE BE190419A patent/BE870404A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-09-12 ZA ZA00785180A patent/ZA785180B/xx unknown
- 1978-09-12 PL PL1978227877A patent/PL122835B1/pl unknown
- 1978-09-12 HU HU78PI638A patent/HU181937B/hu unknown
- 1978-09-12 PL PL1978209554A patent/PL121079B1/pl unknown
- 1978-09-13 RO RO7898208A patent/RO77170A/ro unknown
- 1978-09-13 DD DD78218654A patent/DD148631A5/de unknown
- 1978-09-13 RO RO7898210A patent/RO77297A/ro unknown
- 1978-09-13 CS CS785911A patent/CS216502B2/cs unknown
- 1978-09-13 RO RO7899162A patent/RO76721A/ro unknown
- 1978-09-13 RO RO7898207A patent/RO77321A/ro unknown
- 1978-09-13 DD DD78218214A patent/DD148334A5/de unknown
- 1978-09-13 DD DD78207799A patent/DD140454A5/de unknown
- 1978-09-13 RO RO7898209A patent/RO77296A/ro unknown
- 1978-12-13 JP JP15404978A patent/JPS5538367A/ja active Granted
-
1980
- 1980-01-28 SU SU802875550A patent/SU991944A3/ru active
- 1980-06-26 JP JP55087229A patent/JPS5930693B2/ja not_active Expired
- 1980-06-26 JP JP55087228A patent/JPS5930692B2/ja not_active Expired
- 1980-06-26 JP JP55087227A patent/JPS605579B2/ja not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RO77296A (ro) | 1981-06-22 |
BE870404A (fr) | 1979-03-12 |
JPS5930692B2 (ja) | 1984-07-28 |
RO77321A (ro) | 1981-08-17 |
PL123771B1 (en) | 1982-11-30 |
PL121079B1 (en) | 1982-04-30 |
SU991944A3 (ru) | 1983-01-23 |
JPS5639035A (en) | 1981-04-14 |
PL122834B1 (en) | 1982-08-31 |
DD148334A5 (de) | 1981-05-20 |
DD140454A5 (de) | 1980-03-05 |
DD148631A5 (de) | 1981-06-03 |
JPS5639036A (en) | 1981-04-14 |
RO77297A (ro) | 1981-06-22 |
RO76721A (ro) | 1982-10-11 |
ZA785180B (en) | 1979-08-29 |
JPS5538367A (en) | 1980-03-17 |
HU181937B (en) | 1983-11-28 |
JPS5639031A (en) | 1981-04-14 |
PT68543A (en) | 1978-10-01 |
JPS605579B2 (ja) | 1985-02-12 |
JPS5930693B2 (ja) | 1984-07-28 |
PL209554A1 (pl) | 1979-06-04 |
RO77170A (ro) | 1981-06-22 |
YU215478A (en) | 1983-06-30 |
PL122835B1 (en) | 1982-08-31 |
PL122765B1 (en) | 1982-08-31 |
JPS5753352B2 (cs) | 1982-11-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2152930C2 (ru) | Замещенные бензиламинопиперидины и их фармацевтически приемлемые соли, способ лечения и фармацевтическая композиция на их основе | |
EP0209158B1 (en) | Terpene amino alcohols and medicinal uses thereof | |
US5847128A (en) | Water soluble derivatives of cannabinoids | |
US4283569A (en) | Hydroxyalkyl and oxoalkyl substituted phenols as analgesics and sedatives | |
JPH0631222B2 (ja) | グルタルイミド抗不安及び抗高血圧剤 | |
CS216502B2 (en) | Method of making thederivatives of the 3-+l2-hydroxy-4-subst-phenyl+p-cycloalkanons | |
DD204698A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepin derivaten | |
Cannon et al. | Congeners of the. beta. conformer of dopamine derived from cis-and trans-octahydrobenzo [f] quinoline and trans-octahydrobenzo [g] quinoline | |
CH638187A5 (fr) | 3-(2-hydroxy-4(substituant)-phenyl)-azacycloalcanes et medicament les contenant. | |
JPS5943957B2 (ja) | 新規なジベンゾピラン類 | |
CH635812A5 (fr) | Cycloalcanones et cycloalcanols substitues en position 3 par un groupe 2-hydroxyphenyle substitue en position 4 et composition pharmaceutique les contenant. | |
GB1576007A (en) | Hypolipidaemic compositions | |
JP3606326B2 (ja) | 欝病、不安神経症およびパーキンソン病を治療するための1−アリールシクロアルキルスルフィド、スルホキシドおよびスルホン | |
JP2835730B2 (ja) | 1,4−ジ置換ピペジニル化合物類 | |
EP0026989B1 (en) | Nitrosourea derivatives, process for preparing them, and pharmaceutical compositions containing them | |
US4284829A (en) | Hydroxyalkyl and oxoalkyl substituted phenols as analgesics and sedatives | |
Carroll et al. | Synthesis and pharmacological activity of thiohexital enantiomers | |
US3979468A (en) | 4'-Chloro-4-ethynylbiphenyl and method of preparing same | |
US4376779A (en) | N-(Substituted)-2-aza-2'-hydroxy-5,6-benzotricyclo[6.3.01,8.04,11 ] undecane centrally-acting analgesics | |
US4332810A (en) | N-(Substituted)-2,5-ethano-8-hydroxy (or methoxy)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3 (or 4)-benzazocine centrally-acting analgesics | |
JP3112356B2 (ja) | シクロペンテノン化合物及び該化合物を有効成分とする脳機能改善薬 | |
US4332807A (en) | N-Substituted-benzyl-11-endo-amino-5,6,7,8,9,10-hexahydro-2-hydroxy (or methoxy)-6,9-methanobenzocyclooctene (or nonene) centrally-acting analgesics | |
CS216504B2 (cs) | Způsob výroby derivátů 3-(2-hydroxy-4-subst.fenyl) cykloalkanonů a cykloalkanolů | |
US4003936A (en) | 2-Hydrocinnampyl-1,3-cyclopentanediones | |
JPH0811744B2 (ja) | 新規不飽和アリールアルキルアンモニウム塩 |