CS216502B2 - Method of making thederivatives of the 3-+l2-hydroxy-4-subst-phenyl+p-cycloalkanons - Google Patents

Method of making thederivatives of the 3-+l2-hydroxy-4-subst-phenyl+p-cycloalkanons Download PDF

Info

Publication number
CS216502B2
CS216502B2 CS785911A CS591178A CS216502B2 CS 216502 B2 CS216502 B2 CS 216502B2 CS 785911 A CS785911 A CS 785911A CS 591178 A CS591178 A CS 591178A CS 216502 B2 CS216502 B2 CS 216502B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
proton
group
singlet
phenyl
multiplet
Prior art date
Application number
CS785911A
Other languages
English (en)
Inventor
Charles A Harbert
Michael R Johnson
Lawrence S Melvin
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Priority to CS808072A priority Critical patent/CS216503B2/cs
Priority to CS808075A priority patent/CS216506B2/cs
Priority to CS808073A priority patent/CS216504B2/cs
Priority to CS808074A priority patent/CS216505B2/cs
Publication of CS216502B2 publication Critical patent/CS216502B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/117—Esters of phosphoric acids with cycloaliphatic alcohols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/001—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by modification in a side chain
    • C07C37/002—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by modification in a side chain by transformation of a functional group, e.g. oxo, carboxyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
    • C07C37/055—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
    • C07C37/055—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group
    • C07C37/0555—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group being esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C39/17—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings containing other rings in addition to the six-membered aromatic rings, e.g. cyclohexylphenol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing six-membered aromatic rings and other rings, with unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/24—Halogenated derivatives
    • C07C39/42—Halogenated derivatives containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/26—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by introduction of hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/48—Preparation of compounds having groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/48—Preparation of compounds having groups
    • C07C41/50—Preparation of compounds having groups by reactions producing groups
    • C07C41/56—Preparation of compounds having groups by reactions producing groups by condensation of aldehydes, paraformaldehyde, or ketones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/95—Esters of quinone carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby určitých cykloalkanonů a jejich nenasycených derivátů s 5 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylovém kruhu, obsahujících v poloze 3 2-hydroxy-4-(Z-W-substituovanou)fenylovou skupinu, kde Z znamená alkylenovou skupinu s 1 až 13 atomy uhlíku nebo zbytek vzorce -[alkj.n—O—(alk2)n- , v němž každý ze symbolů man má hodnotu 0 nebo 1 a každý ze symbolů (alki) a (alkž) představuje alkylenovou skupinu s 1 až 13 atomy uhlíku, s tím, že součet atomů uhlíku ve zbytcích (alki) a (alkz) není vyšší než 13 a W znamená atom vodíku, fenylovou, chlorfenylovou, fluorfenylovou nebo pyridylovou skupinu.
Shora uvedené produkty jsou užitečné jako činidla к ovlivňování centrální nervové soustavy, zejména jako analgetika, trankvilizační činidla, sedativa a prostředky proti stavům úzkosti u savců, včetně lidí, nebo/a jako antikonvulsiva, diuretika a antidiarrheální činidla pro savce, včetně lidí.
I když je v současné době к dispozici řada analgetik, pokračuje se stále v hledání nových a lepších prostředků, protože neexistuje činidlo vhodné pro léčbu širokého rozsahu bolestivých stavů, které by současně mělo jen minimální vedlejší účinky. Nejobvykleji používaná látka, jíž je aspirin, nemá pro léčbu velkých bolestí žádný praktický význam a mimoto je známo, že vykazuje různé nežádoucí vedlejší účinky. Další morfin, jsou návyková. Z výše uvedeného jasně vyplývá potřeba lepšího a účinnějšího analgetika.
Americký patentový spis č. 3 576 887 ( 27. 04. 71) popisuje řadu l-fť-hydroxy jalkyl-2-o-hydroxyfenylcyklohexanových a -cyklohexenových derivátů, sloužících jako meziprodukty’ pro přípravu 6,6-dialkyltetrahydr o- a -hexahydrodibenzo [ b,d ] pyranů, které je možno použít jako depresiva centrálního nervového systému.
Nyní bylo zjištěno, že určité cykloalkanony a jejich nenasycené deriváty, obsahující v poloze 3 2-hydroxy-4-subst.fenylovou skupinu (viz níže uvedený obecný vzorec I), jsou účinné jako činidla к ovlivňování centrálního nervového systému, zejména jako analgetika, trankvilizační činidla, sedativa a prostředky proti stavům úzkosti u savců, včetně lidí, nebo/a jako antikonvulsiva, diuretika a antidiarrheální činidla pro savce, včetně lidí. Vynález rovněž popisuje různé deriváty těchto sloučenin, které jsou vhodné jako dávkovači formy těchto látek, jakož i meziprodukty pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, včetně způsobu jejich výroby.
218502
Sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu odpovídají obecnému . ' vzorci I,
(li ný vzorec racemické sloučeniny, je však třeba zdůraznit, že pod tímto vzorcem se míní i racemické směsi příslušných sloučenin, směsi diastereomerů, jakož i čisté enantiomery a diastereomery. Upotřebitelnost racemických směsí, směsí diastereomerů, jakož i čistých enantiomerů a diastereomerů je dána jejich biologickou účinností zjišťovanou níže popsanými postupy.
Jako různé meziprodukty, použitelné pro přípravu sloučenin shora uvedeného - obecného vzorce I je možno uvést látky obecných vzorců II až IV, ve kterém přerušovaná čára představuje popřípadě přítomnou dvojnou vazbu,
Q znamená chránící skupinu fenolické hydroxylové funkce, n má hodnotu -0, 1, 2 nebo 3,
R2 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, 'fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,
Z -znamená alkylenovou skupinu s 1 až 13 atomy uhlíku nebo zbytek vzorce -(alk1)m—O—(alk2)n- , kde (alkij a (alka) znamenají vždy alkylenovou skupinu s 1 až 13 atomy uhlíku, s tím, že součet atomů uhlíku ve skupinách (alki) + (alka) není vyšší než 13 a m a n mají vždy hodnotu 0 nebo 1, a
W představuje atom vodíku, pyridylovou skupinu nebo zbytek vzorce
(lil)
kde Wi znamená atom vodíku, fluoru nebo chloru.
Vynález zahrnuje rovněž farmaceuticky upotřebitelné adiční soli těch - sloučenin obecného vzorce I, které obsahují bazické skupiny, s kyselinami. Jako typické příklady takovýchto sloučenin je možno uvést ty látky, v nichž W představuje pyridylovou skupinu. V případě sloučenin obsahujících dvě bazické skupiny jsou pochopitelně možné adiční soli s několika kyselinami. Jako reprezentativní příklady shora zmíněných farmaceuticky upotřebitelných adičních solí - s kyselinami lze uvést soli s minerálními kyselinami, jako -hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, fosfáty a nitráty, soli s organickými kyselinami, jako citráty, acetáty, - sulfosalicyláty, tartráty, glykoláty, soli s kyselinou jablečnou, malonáty, maleáty, pamoáty, - salicyláty, stearáty, ftaláty, sukcináty, glykonáty, 2-hydroxy-3-naftoáty, laktáty, soli s kyselinou mandlovou a methansulfonáty.
Pro zjednodušení označuje shora uvede-
které neznázorňují žádné stereochemické uspořádání, a -jejich případné cis- a trans-isomery, v nichž
Z, - W, - Rž a - Из mají shora uvedený význam,
Y‘ představuje kyanoskupinu nebo formylovou -skupinu, t - je číslo o -hodnotě 1 až 8,
R7 - znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s - 1 až 4 atomy uhlíku, a
A představuje skupinu
-CHz-, —CHž—CHž—, —CH2—CH2—CH2— nebo —CH2—CH2—CH2—CH2—.
Sloučeniny obecného vzorce IV představují ketal-ové a hemiketalové formy nasycených cykloalkylderivátů obecného vzorce I, z nichž byla odštěpena chránící skupina fenolické hydroxylové funkce ve významu symbolu Q.
Z alkylenová skupina s 8 až 11 atomy uhlíku j alkylenová skupina se 4 až 7 atomy uhlíku (alkjm—O—(alk2)n (alkjm—O— (alk2)n
Vzhledem ke své vyšší biologické účinnosti oproti ostatním zde popsaným sloučeninám jsou výhodné ty látky, v nichž Rz představuje atom vodíku nebo shora definovanou alkylovou skupinu a Z a W mají následující význam:
m n W , — — vodík 1 — — ) pyridyl
1 _/θ)-'ν/7) pyridyl __/
1 vodík
Zvlášť výhodnými sloučeninami obecného vzorce I, zejména pak nasycenými cykloalkylderiváty obecného vzorce I jsou ty shora zmíněné výhodné sloučeniny, v nichž představuje
Z skupinu — С(СНз)2(СН2)б a W znamená atom vodíku,
Z alkylenovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku a W znamená fenylovou skupinu,
Z -O-alkylenovou skupinu se 7 až 9 atomy uhlíku a W znamená atom vodíku,
Z -O-alkylenovou skupinu se 4 až 5 atomy uhlíku a W znamená fenylovou skupinu,
Rz atom vodíku, methylovou, propylovou nebo propenylovou skupinu.
Pokud jde o analgetickou účinnost, jsou zvlášť výhodnými látkami ze skupiny shora uvedených výhodných sloučenin ty sloučeniny, v nichž R2 znamená methylovou, propylovou nebo propenylovou skupinu.
Nasycené cykloalkylderiváty obecného vzorce I podle vynálezu se připravují z příslušného 2-brom-5- (Z-W-substituovaného) fenolu sérií reakcí zahrnující jako první stupeň chránění fenolického hydroxylu zavedením chránící skupiny Q.
Vhodnými chránícími skupinami jsou takové skupiny, které nejsou na závadu následujícím reakcím a které je možno odstraňovat za takových podmínek, jež nevedou к nežádoucím reakcím na jiných místech výše zmíněných sloučenin nebo produktů z nich vzniklých. Jako reprezentativní příklady takovýchto chráničích skupin ve významu symbolu Q je možno uvést methylovou, ethylovou, benzylovou nebo substituovanou benzylovou skupinu, kde substituentem je například alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu (fluor, chlor, brom nebo jod) nebo alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku.
Etherové chránící skupiny je možno odštěpit použitím kyseliny bromovodíkové v kyselině octové nebo působením 48% vodné kyseliny bromovodíkové. Reakce se provádí při zvýšené teplotě, účelně za varu pod zpětným chladičem. Představuje-li však Z zbytek je třeba použít takové kyseliny jako kyselinu; polyfosforečnou nebo trifluoroctovou, aby se předešlo štěpení etherické vazby. К Odstraňování etherových chránících skupin, jako skupiny methylové nebo ethylové, je možno použít i jiná činidla, jako kyselinu jodovodíkovou, hydrochlorid nebo hydrobromid pyridinu. Jsou-li chránícími skupinami benzylová nebo substituované benzylové skupiny, je možno takovéto skupiny odštěpit katalytickou hydrogenolýzou. Vhodnými katalyzátory jsou paládium nebo planina, zejména na uhlí jako nosiči. Alternativně je možno takovéto skupiny odštěpit solvolýzou za použití kyseliny trifluoroctové. Další postup spočívá v působení n-butyllithia v inertním rozpouštědle při teplotě místnosti.
Přesná chemická struktura chránící skupiny nehraje rozhodující úlohu, důležitá je pouze její schopnost splnit shora uvedené požadavky. Výběr a identifikace vhodných chráničích skupin nebude odborníkům činit potíže. Vhodnost a účinnost dané skupiny jako chránící skupiny hydroxylové funkce je dána její použitelností při reakcích zde popsaných. Chránící skupinou má tedy být taková skupina, kterou je možno snadno odstranit za regenerace hydroxylové skupiny. Vzhledem к své snadné odštěpitelnosti jsou výhodnými chránícími skupinami skupina methylová a benzylová.
Chráněný 2-brom-5- (Z-W-substituovaný )fenol se pak podrobí reakci s hořčíkem v inertním rozpouštědle a obecně v přítomnosti promotoru reakce, například soli jednomocné mědi, jako chloridu, bromidu nebo jodidu měďného (aby se podpořila 1,4-adice), a s příslušným 4-R2-2-cykloalken-l-onem (například s 4-R2-cyklohexen-l-onem.
Vhodnými inertními rozpouštědly jsou cyklické a acyklické ethery, jako například tetrahydrofuran, dioxan a dimethylether ethylenglykolu. Grignardovo činidlo se připravuje známým způsobem, například varem směsi 1 molu bromderivátu s 2 moly hořčíku v inertním rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu. Výsledná směs se ochla dí zhruba na 0 °C až — 20 °C a při této teplotě se k ní přidá nejprve jodld mědný a pak příslušný 2-cykl-oalken-l-on. Používané množství jodidu měďného nehraje rozhodující úlohu a může se pohybovat v širokých mezích. Uspokojivých výtěžků cykloalkanonů s chráněnou fenolickou hydroxylovou funkcí se dosahuje při použití zhruba 0,2 až 0,02 molu jodidu měďného na každý mol výchozího bromderivátu.
Z výsledného produktu obecného vzorce I je možno působením vhodného činidla odštěpit chránicí skupinu ve významu symbolu Q. Benzylová skupina se účelně odštěpuje shora popsaným způsobem. Je-li chránící skupinou skupina alkylová (methylová nebo ethylová), odštěpuje se shora uvedenými metodami nebo působením například pyridinhydrochloridu.
Takto získané cykloalkanony, v nichž R2 znamená ' alkenylovou skupinu, slouží jako meziprodukty pro přípravu odpovídajících cykloalkanonů s alkylovou skupinou ve významu symbolu R2.
Sloučeniny podle vynálezu obsahující dvojnou vazbu v poloze 2,3 se připravují Grignardovou reakcí příslušně chráněného 2-brom-5-(Z-W-substiiuovaného)fenolu s 3-alkoxy-2-cykloalken-l-onem (obsahujícím v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku) v inertním rozpouštědle při teplotě zhruba od —30 °C do +10 °C. Takto získaný cykloalkenonový derivát je pak popřípadě možno shora popsaným způsobem zbavit chránicí skupiny a eventuálně ještě dále redukovat na odpovídající cykloalkenol. Alternativně je popřípadě možno chráněný cykloalkenon redukovat chemicky, například za použití natriumhydridu, na chráněný cykloalkenol, který se pak zbaví chránicí skupiny k regeneraci volné fenolické hydroxylové funkce.
Analgetické vlastnosti sloučenin podle vynálezu se zjišťují níže popsanými testy za použití dráždivých podnětů.
J
Testy za použití tepelných dráždivých podnětů
a) Tsst analgetick é йСти^и na myši na horké desce
Používá se modifikace postupu, který popsali Woolfe a MacDonald [J. Pharmacol. Exp. Ther. 80, 300 — 307 (1944)]. Pokusné myši se umístí na hliníkovou desku o tloušťce 0,3 cm, která se ' řízeným způsobem zahřívá, takže dochází k dráždění tlapek myší teplem. Pod hliníkovou deskou je infračervený zářič o příkonu 250 W. Činnost zářiče reguluje tepelný regulátor, spojený s termistory na povrchu desky, tak, že se teplota desky udržuje na konstantní hodnotě 57 °C. Každá pokusná myš se vloží do skleněného válce (průměr 16,5 cm), usazeného na horké desce, a v okamžiku, kdy se tlapka zvířete dotkne desky, se začne odečítat čas. Pokusné myši se pozorují za 0,5 a 2 hodiny po t podání testované sloučeniny k zjištění prvních ' škubavých pohybů jedné nebo obou zadních tlapek, nebo po dobu 10 sekund v případě, že k těmto pohybům nedojde. Morfin má při tomto testu hodnotu MPE50 = 4 až 5,6 mg/kg (subkutánní podání).
b) Test anaggetčcké účinnostt na myšceh, při němž zvířata prudkým pohybem odstraňují ocas z místa tepelného dráždění
Tento test je modifikací postupu, který popsali D’Amour a Smith []. Pharmacol. Exp. Ther. 72, 74 — 79 (1941)], a používá se při něm tepelného dráždění ocasu myši o řízené intenzitě. Každá myš se umístí do posuvného kovového válce tak, že její ocas jedním koncem válce vyčnívá. Válec je uspořádán tak, že vyčnívající ocas zvířete je ve vodorovné poloze nad zakrytým tepelným zářičem. Na začátku testu se ze zářiče odstraní hliníková clona a paprsek světla se štěrbinou a ohniskem usměrní na konec ocasu zvířete. Současně se uvedou do chodu hodiny. Zjišťuje se prodloužení doby potřebné k tomu, aby myš škubnutím ocasu reagovala na tepelné dráždění. Neošetřené myši obvykle reagují na tepelné dráždění za 3 až 4 sekundy. Koncový bod ochrany poskytované testovanou látkou činí 10 sekund. Každá myš se ' testuje za 0,5 až 2 hodiny po podání morfinu nebo testované sloučeniny. Morfin má hodnotu ' MPE50 = 3,2 až 5,6 mg/kg (subkutánní podání).
c) Test na myších s ponořeným ocasem
Použitá metoda je modifikací postupu, který vyvinuli Benbasset a spol. [Arch. int. Phnrmacodya. 122, 434 (1959)]. Samci bílých myší (kmen Charles River CD-1, hmotnost 19 až 21 g) se zváží a opatří se identifikačními značkami. Každá látka se testuje na skupině vždy 5 zvířat, přičemž každé zvíře slouží j’ako vlastní kontrola. Pro obecné zjištění účinnosti se nová testovaná látka nejprve aplikuje tntraperitongálaě nebo subkutánně v dávce 56 mg/kg, podávané v objemu 10 ml/kg. Před podáním účinné látky a za 0,5 a 2 hodiny po podání účinné látky se každé zvíře vloží do válce opatřeného otvory umožňujícími přiměřené větrání a uzavřeného kruhovým nylonovým uzávěrem, jímž ocas zvířete vyčnívá z válce ven. Válec se udržuje ve svislé poloze, přičemž vyčnívající ocas zvířete je úplně ponořen do vodní lázně zahřívané na konstantní teplotu 56 C'C. Pokus vždy končí energickým škubnutím nebo vytažením ocasu spojeným s motorickou odezvou. V některých případech může být po podání testované látky tento jev méně energický. Aby se předešlo nežádoucímu poškození tkáně, ukončí se pokus a ocas zvířete se z lázně vyjme po 10 sekundách. Doba latence odpovědi se zazna216502 menává v sekundách se zaokrouhlením na 0,5 sekundy. Souběžně se provádí test po aplikaci pouze nosného prostředí a standardu o známé účinnosti. Jestliže účinnost testované látky během 2 hodin po podání účinné látky neklesne na základní hodnotu, zjišťuje se doba latence odpovědi za 4 a 6 hodin po podání. Jestliže na konci dne, kdy se provádí test, vykazuje testovaná sloučenina ještě účinnost, provede se finální měření za 24 hodiny po podání.
Test za použití chemických dráždivých podnětů
Potlačení bolestivých křečí [svíjení] . vyvolaných fenylbenzochinonem
Skupiny vždy 5 myší (Carworth Farms CF-1) se premedikují subkutánním nebo orálním podáním solného roztoku, morfinu, . kodeinu nebo testované sloučeniny. Za 20 minut (v případě subkutánního podání] nebo za 50 minut [v případě orálního podání) se pak všem skupinám pokusných zvířat intraperitoneální injekcí aplikuje fenylbenzochinon, o němž je známo, že vyvolává abdominální kontrakce. Za 5 minut po injekci této látky se myši po dobu 5 minut pozorují a zjišťuje se, zda u nich dochází nebo nedochází k bolestivým křečím. Stanovují se hodnoty MPEso pro iednotlivé testované látky, při jejichž předběžném podání se zabrání bolestivým křečím.
Testy za použití tlakových dráždivých . podnětů
Účinnost při Haffnerově testu (svírání ocasu)
K zjištění účinnosti testované sloučeniny na agresivní odpověď vyvolanou sevřením ocasu se používá modifikace postupu, který popsal Haffner [Experimentelle Prúfung Schmerzstillender. Deutsch. Med. Wschr., 55, 731 — 732 (19219)].
K testu se používají samci bílých krys (50 — 60 g) kmene Charles River (Sprague-Dawley) CD. Před podáním testované látky a znovu za 0,5, 1, 2 a 3 hodiny po podání účinné látky se kořen ocasu krysy se vře svorkou (John-Hopkins, 6,35 cm ,,bulldog“ clamp). Konečným bodem každého pokusu je vysloveně útočné chování a kousání směřující k nástroji vyvolávajícímu bolestivý podnět, přičemž se zaznamenává doba latence této odpovědi v sekundách. Pokud nedojde k útoku během 30 sekund, svorka se sejme a doba latence odpovědi se zaznamenává jako 30 sekund. Morfln je při tomto testu účinný při intraperitoneál· ním podání v dávce 17,8 mg/kg.
Testy za použití elektrických dráždivých podnětů
Test, při němž pokusná zvířata odskakují z místa elektrického dráždivého podnětu
K zjištění prahu bolestivosti se používá modifikace postupu, který popsal Tenen [Psychopharmacologia, 12, 278 — 285 (19613)]. K testu se používají samci bílých krys (175 — 200 g) kmene Charles River (Sprague-Dawley) CD. Před podáním testované látky se tlapky všech krys ponoří do 20% roztoku glycerinu v solném roztoku. Zvířata se pak vnesou do klece a do jejich tlapek se ve třicetisekundových intervalech dávají jednosekundové elektrické šoky při zvyšující se intenzitě proudu. Tyto vzrůstající intenzity jsou 0,26, 0,39, 0,52, 0,78, 1,05, 1,31, 1,58, 1,86, 2,13, 2,42, 2,72 a 3,04 mA. V chování každého zvířete se zaznamenává, zda při elektrickém šoku dochází
a) k odskoku vzad, b ) k pištění nebo/a
c) к výskoku nebo rychlému pohybu vpřed.
Každé kryse se těsně před podáním testované látky a za 0,5, 2, 4 a 24 hodiny po podání testované látky dává jedna série šoků při stoupající intenzitě proudu.
Výsledky shora uvedených testů se zaznamenávají jako maximální možný účinek v % (% MPE). Hodnoty % MPE pro každou skupinu se statisticky porovnávají s hodnotami % MPE pro standard a s kontrolními hodnotami zjištěnými před podáním účinné látky. Hodnoty % MPE se vypočítávají podle následujícího vzorce:
n/ К<тчтп namereny cas — kontrolní cas „„„ % MPE =--=----—V—------—______------- x 100 cas přerušeni — kontrolní cas
Jestliže se sloučeniny podle vynálezu .podávají orálně nebo parenterálně jako analgetika, aplikují se účelně ve formě prostředků, které obsahují farmaceutický nosič vybraný na základě zvoleného způsobu aplikace a s přihlédnutím k standardní farmaceutické praxi. Tak například je možno popisované sloučeniny aplikovat ve formě tablet, pilulek, prášků nebo granulí obsahujících jako nosné látky například škrob, mléčný cukr, určité druhy hlinek apod. Sloučeniny podle vynálezu je možno apli kovat rovněž v kapslích, v nichž jsou obsaženy ve směsích s týmiž nebo s ekvivalentními nosiči. Popisované sloučeniny lze rovněž podávat ve formě suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů nebo elixírů k orální aplikaci, kteréžto lékové formy mohou obsahovat chuťové přísady a barviva. Pro většinu orálních aplikací terapeutických činidel podle vynálezu jsou vhodné tablety nebo kapsle obsahující zhruba od 0,01 do 100 mg účinné látky.
2'165 0 2
Nejvhodnější dávkování pro příslušného pacienta, které se bude měnit v závislosti na věku tohoto pacienta, na jeho hmotnosti a Odezvě a na způsobu podání, určí ošetřující lékař. Obecně je však možno říci, že počáteční analgeticky účinná dávka pro dospělé pacienty se může pohybovat zhruba od 0,1 do 750 mg/den, přičemž tuto celkovou dávku je možno podat jednorázově nebo v několika dílčích dávkách. V četných případech není nutno překročit denní dávku 100 mg. Vhodné rozmezí dávek při orálním podání se pohybuje zhruba od 1,0 do 300 mg/den, výhodné rozmezí pak zhruba od 1,0 do 50 mg/den. Výhodné rozmezí dávek při parenterálním podání se pohybuje zhruba od 0,1 do 100' mg/den, výhodné rozmezí pak zhruba od 0,1 do 20 mg/den.
Vynález rovněž popisuje farmaceutické prostředky zahrnující jednotkové dávkovači formy vhodné pro použití shora popsaných sloučenin jako analgetik a pro jejich jiné zde popsané aplikace. · Tyto lékové formy mohou být · upraveny jako jednorázové · nebo vícenásobné dávky, jak je uvedeno výše, aby · se mohlo ďosíci denní dávky účinné při tom · kterém použití.
Sloučeniny podle vynálezu je k aplikacím možno upravovat na pevné nebo kapalné prostředky k orálnímu nebo parenterálnímu podání. Kapsle obsahující účinné látky podle vynálezu je možno připravovat tak, že se · 1 hmotnostní díl účinné látky smísí s 9 · díly nosné látky, jako škrobu nebo mléčného cukru, a směsí se pak plní zasouvací želatinové kapsle tak, aby každá kapsle obsahovala 100 dílů směsi. Tablety obsahující shora · popsané sloučeniny jako účinné látky se připravují za použití vhod ných · směsí účinné látky a standardních nosných a pomocných · látek používaných k přípravě tablet, jako jsou škrob, pojidla a kluzné látky, a · to tak, aby každá tableta obsahovala od 0,10 do 100 mg účinné látky.
Suspenze a roztoky sloučenin podle vynálezu se často připravují těsně před použitím, aby se předešlo problémům · spojeným se stabilitou suspenze nebo roztoku účinné látky při skladování [například srážení účinné látky j.
Prostředky vhodnými pro takovéto použití jsou obecně suché pevné preparáty, které se pak příslušně upravují pro injekční aplikaci.
Pomocí shora popsaných postupů byla zjištěna analgetická účinnost několika sloučenin odpovídajících látkám podle vynálezu, · z nichž byla odštěpena chránící skupina ve · významu symbolu Q za regenerace volné fenolické hydroxylové funkce.
Výsledky těchto testů jsou uvedeny v následující tabulce, v níž se pro jednotlivé testy používají následující zkratky:
FBCH · = bolestivé křeče způsobené fenylbenzochinonem,
DO = dráždění ocasu teplem, HD = horká deska,
SO = svírání ocasu [Haffner], OD = odskok při elektrickém šoku.
V tabulce jsou uvedeny hodnoty EDso [je-li uvedeno jen jedno číslo). Číselný údaj následovaný druhým číslem v závorkách se týká· ochrany v % při dané dávce. Hodnota · 20(56) tedy znamená, že dávka testované látky 56 mg/kg tělesné hmotnosti způsobuje 20% · ochranu.
TABULKA
Analgetická účinnost EDso [mg/kg) nebo ochrana v % (mg/kg) při subkutánní aplikaci
•tešou- .· n Rž Z w FBCH HD DO
1 H C(CHs)0(CH2)6 H 4,5 15,3
H C(CH5)2(CH2)6 H 20(56)
1 H OCH(CHs)(CH2)3 C6H5 56
jjb) H C(CH5)2(CH2)6 H 20(56)
2 H C(CH5)2(CH2)6 H 2,15 33(10) 58(10)
0 H C(CH5)2(CH2)6 H 15(56)
1 H O H 32(56)
1 (c) H O H 43(56)
1 cís-CHs C(CH5)2(CH2)6 H 1,51
používání odpovídá dávkování uvedenému výše u · popisu použití sloučenin podle vynálezu jako analgetik.
Antidiarrheální účinnost se zjišťuje za použití modifikace postupu, který popsali
Neimegeers a spol. [Modern Pharmacology-Toxicology, Willem van Bever and Harbans Lal, Eds., 7, 68 — 73 (197(5)]. Krysy kmene Charles River CD—1 (170 až 200 g) se 18 hodin před zahájením testu umístí do
Legenda:
(a> = benzylether fenolické hydroxylové skupiny (b) = 2-analog (c) · = methylketalový derivát
Diuretickou účinnost sloučenin podle vynálezu dokládá test prováděný postupem, který popsali Lipschitz a spol. [J. Pharmacol., 197, 97 (1943)], za použití krys jako pokusných zvířat. Rozmezí dávek při tomto společných klecí. Před podáním ricinového oleje se zvířata nechají přes noc hladovět, přičemž se neomezují v příjmu vody. ' Testovaná látka se aplikuje subkutánně nebo orálně v konstantním objemu 5 ml/kg tělesné hmotnosti, a to ve směsi 5 % ethanolu, 5 % emulgátoru na bázi polyoxyethylovaného rostlinného oleje a 90 1 % solného roztoku a po jedné hodině se pak orálně podá provokující dávka (1 ml) ricinového oleje. Zvířata se umístí do malých individuálních klecí (20,5 X 16 X 21 cm) se zavěšenými drátěnými podlážkami. Pod drátěnou podlážku se položí pruh lepenky a za 1 hodinu po podání ricinového oleje se zjišťuje, zda došlo nebo nedošlo k prUjmu. Pro všechny testy prováděné v prUběhu 1 dne vždy slouží jako kontrolní skupina zvířat, jimž bylo podáno pouze nosné prostředí a ricinový olej. Výsledky se zaznamenávají jako počet zvířat chráněných před prUjmem po dobu 1 hodiny od podání ricinového oleje. Obecně je možno říci, že dávky při použití popisovaných sloučenin jako antidiarrheálních činidel odpovídají dávkám používaným při aplikaci těchto sloučenin jako analgetik.
Trankvilizační účinnost sloučenin podle vynálezu se stanovuje tak, že se testované sloučeniny orálně podávají krysám v dávkách zhruba od 0,01 do 50 mg/kg tělesné hmotnosti a pozoruje se následující pokles spontánní motorické aktivity. Denní dávka pro savce se pohybuje zhruba od 0,01 do 100 miligramU.
Antikonvulsivní účinnost se zjišťuje tak, že se testovaná sloučenina subkutánně podá samcUm myší (Charles River) o hmotnosti 14 až 23 g v nosném prostředí stejného typu, jako se používá při testu antidiarrheální účinnosti. Pokusy se provádějí na skupinách vždy 5 myší. Den před prováděním testu se myši nechají přes noc hladovět, přičemž se neomezují v příjmu vody. Testovaná sloučenina se aplikuje v objemu 10 ml/ /kg za použití podkožní stříkačky č. · 25. Za 1 hodinu po podání testované látky se zvířatUm transkorneálně dá elektrokonvulsivní šok proudem 50 mA (60 Hz). Souběžně se provádí kontrolní pokus, při němž se myším podá pouze nosné prostředí. Elektrokonvulsivní šok vyvolá u všech kontrolních myší tonické křeče natahovače s dobou latence
1,5 až 3 sekundy. Testovaná látka se pokládá za účinnou v případě, že u ošetřené myši po dobu 10 sekund po aplikaci elektrokonvulsivního šoku nedojde k žádným tonickým křečím natahovače.
Účinnost proti stavUm úzkosti se zjišťuje obdobným zpUsobem jako účinnost antikonvulsivní s tím, že se jako činidlo vyvolávající křeče použije pentylentetrazol podaný intraperitoneálně v dávce 120 mg/kg. Podání této látky vyvolá během méně než 1 minuty klonické křeče u více než 95 % kontrolních myší. Testovaná látka se pokládá za účinnou v případě, že doba latence křečí se při premedikaci touto látkou nejméně zdvojnásobí.
Sedativní/depresivní účinnost se stanovuje tak, že se skupinám vždy 6 myší subkutánně podají rUzné dávky testované sloučeniny. Za 30 a 60 minut po aplikaci se myši na 1 minutu umístí na otáčející se tyč a hodnotí se jejich schopnost udržet se na této tyči. Neschopnost ošetřené myši udržet se na otáčející se tyčí svědčí o sedatívní/ /depresivní účinnosti testované látky.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1
3--2-Benzyloyy-4-(l,l-dimethylheytyi )fenyl ] cyklohexanon
K 9,25 g (0,368 mol) kovového hořčíku (70 — 80 mesh) se pozvolna přidá 75,0 g (0,193 mol) 2-(3-benzylooy-4-bromfenyl)-2-methyloktanu ve 200 ml tвtrahydřofuranu. Výsledná směs se 20 minut vaří pod zpětným chladičem, pak se ochladí na —18 °C, přidá sb k ní 1,84 g (9,7 mmol) jodidu mědného a v míchání se pokračuje ještě 10 minut. K reakční směsi se pomalu přidá roztok 18,5 g (0,193 mol) 2-cyklohixen-l-onu vb 40 ml tetrahydrofuranu takovou rychlostí, aby sb za pomoci chlazení směsí ledu · · a soli udržela reakční teplota pod —3 CC. Výsledná směs se za udržování teploty pod 0 °C míchá ještě 30 minut, načež se vnese do 500 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a 2 litrU vody s ledem. Vodná směs se třikrát extrahuje vždy 500 ml etheru, spojené extrakty se promyjí dvakrát vždy 100 ml vody, dvakrát vždy 100 ml nasyceného· roztoku chloridu sodného, vysuší sb síranem hořičnatým a odpaří se na olejovitý zbytek. Tento olejovitý materiál poskytne po chromatografii na sloupci 1,6 kg silikagilu za použití 20% etheru v cyklohixanu jako elučního činidla 62,5 g (79,7 %) žádaného produktu vb formě oleje.
PMR (diuterochloroform, tetramBthylsiian, hodnoty á):
0,84 (multiplet, tirminální methyl),
1,27 (singlet, geminální dimithyl),
3.32 (široký multiplet, methinová skupina binzylového zbytku],
5,06 (singlit, methylenová skupina benzylového zbytku],
6,7 — 7,3 (multiplet, proton arylového zbytku) a
7.32 (singlit, proton finylového zbytku).
IC (chloroform): 1709, 1613 a 1575 · cm^1.
Hmotnostní spektrum: m/e = 406 (M+),362,
321, 315 a 91.
Z příslušných 2-benzyloxy-3-Z-W-brombenzenů , a cykloalkenonů se za použití shora ' popsaného postupu připraví následující sloučeniny:
3-[ 2-Benzyloxy-4-(2-/5-f eny lpentyloxy/) fenyl ] cyklohexanon _
Tento produkt se získá ve formě oleje z 4,0 g (9,4 mmol) 2-benzyloxy-4-[2-(5-fenylpentyloxy) jbrombenzenu. Výtěžek činí 3,6 g (87 %).
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty á):
1,10 (dublet, J = 6 Hz, ' methyl),
3.30 (multiplet, methinová skupina benzylového zbytku),
4,25 (multiplet, methinová skupina postranního řetězce),
4,93 (singlet, methylenová skupina benzyletheru),
6.30 (dvojitý dublet, J = 8 Hz a 2 Hz, proton arylového zbytku),
6.37 (široký singlet, proton arylového zbytku),
6,88 (dublet , J = 8 Hz , proton arylového zbytku),
7,23 (singlet, proton fenylového zbytku) a
7.38 (široký singlet, proton fenylového zbytku),
IČ , (chloroform): 1712, 1616 a 1592 cm-1,
Hmotnostní spektrum: m/e = 422 (M+), 351,
323, 296, 278, 253, 205 a 91,
Trans-3-[ 2-benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl) fenyl ] -4-methylcyklohexanon
Tento produkt se získá ve formě oleje z 7,83 g (0,0201 mol) 2-benzyloxy--4-l,l-dimethylheptyl jbrombenzenu a 2,21 g (0,0201 mol) 4-methylcyklohex-2-enonu, Výtěžek činí 5,11 g (61 %),
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty <):
I
0,81 (dublet, J = 7 Hz, methyl na Cí),
1,28 (singlet, geminální dimethyl),
5,06 (singlet, methylenová skupina benzyletheru),
6,8 — 7,2 (multiplet, proton arylového zbytku) a
7,35 (singlet, proton fenylového zbytku),
IČ (chloroform): 1712, 1613 a 1575 cm-1,
Hmotnostní spektrum: m/e = 420 (M+), 363, 335, 329, 273, 271 a 91,
3- [ 2-Benzyloxy-4- (1,1-dime tli у lhe pty i ) fenyl )cyklopentanon
Tento produkt se získá ve formě oleje z
6,00 , g (15,4 mmol) 2-bi^nz;^]^<^]^j^--^-((.,l-dimethylheptyl jbrombenzenu, Výtěžek čjní 3,5 g (58 %), Při chromatografií na tenké vrstvě silikagelu (0,25 mm) ve směsi stejných dílů etheru a hexanu má produkt Rf = 0,43,
3- [ 2-Benzyloxy-4- (1,1-^d ři^e^ et^y Hne ptyl) fenyl ] cykloheptanon
Tento produkt se získá ve formě oleje z 6,00 g (15,4 mmol) 2-benzyloxy-4-(l,l-dimethylheptyl jbrombenzenu a 1,69 g (15,4 mmol) cykloheptenonu, Výtěžek činí 2,94 g (46 procent),
3- (2,4-Dibenzyloxyf enyl) cyklohexanon
Tento produkt se získá ve formě pevné látky, tající při 108 až 109 °C, z 43 g (0,116 molj l-brom-2,4-dibenzyloxybenzenu a 11,1 gramu (0,116 mol) cyklohex-2-enonu, Produkt se překrystaluje ze směsi etheru a pentanu,
PMR (depterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty á):
1.47 — 2,8 (multiplet, methylenové skupiny),
3,37 (široký multipeet, methinová skupina benzylového zbytku),
4.98 (singlet, methylenové skupiny benzyletheru),
6.47 (dvojitý dublet, J = 8 Hz a 2 Hz, proton arylového zbytku),
6,53 ,(široký singlet, překrývající signál při 6,47, proton arylového zbytku),
6.99 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku) a
7,31 (singlet, proton fenylového zbytku),
IČ (chloroform): 1709, 1618 a 1595 cm3 4,
Hmotnostní spektrum: m/e = 295, 181 a 91, Analýza: pro C26H26O3 vypočteno:
80,80 % C, 6,78 % H, nalezeno:
80,88 °/o C, 6,80 % H,
3- [ 2-Benzyloxy-4- (1,1^πηθ№γ1ο^ν1) fenyl ] cyklohexanon .....
Tento produkt se získá ve formě oleje z
10,4 g (0,0258 mol) 2-(3-benzyloxy-4-bromfenyl)-2-methylnonanu a 2,48 g (0,0258 mol)
2-cyklohexen-l-onu, Výtěžek činí 5,0 g (46 procent),
PMR (depterochloroform, lelramelhylsilan, hodnoty 5):
0,83 (multiplet, terminální methyl postranního řetězce j,
1,23 (singlet, geminální dimethyl),
3,4 (muttiptet, methincvá skupina benyy lového zbytku),
5,11 ('single— methylenvvá skupme bnnzyletheru),
6,92 (dublet, J = 8 Hz a 2 Hz, proton arylnvéhn zbytku),
6,92 (dublet , á == 2 Hz, proton arylového zbytku),
7,17 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku) a
7,42 (široký singlet, proton fenylového zbytku).
IČ (chloroform): 1715, 1618 a 1577 cm4
Hmotnostní spektrum: m/e = 420 (M+), 377, 329 a 321.
3- (2-Benzyloxy-4-terc.butylf enyl) cyklohexanon
Tento produkt se získá ve formě oleje z
45,4 g (0,142 mol) 2-(3-bbnzytoxrt4-bromfbt nyl)t2tmethylprnpaeu a 13,9 g (0,145 mol) 2tcrklohexbntУtoeu. Výtěžek činí 27.6 g (58 %).
PMR (depterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty 5):
1,31 (singlet, terc.butyl)·,
5,10 (singlbt , mehrylenová skupina ben zylefheru) a
6,8 — 7,,4 , multiipet, prooon arylového zbytku a proton fenylového zbytku).
IČ (chloroform: 1724, 1623 a 1582 cm1.
Hmotnostní spektrum: m/e = 336 (M+), 321, 293, 245 a 91.
3- [2tBenzylooy-4-(l]l-dim.ethrlpгopyl)t fenyl] cyklohexanon
Tento produkt se získá ve formě oleje z 24,0 g (0,0721 mol) 2t(3tbbnzylnxrt4tbrnmt fenrl)t2tmethylbuianu a 7,06 g (0,0735 mol)
2-cyklohexen-lto-nu. Výtěžek činí 15,8 g (63 procent).
PMR (deuterochloroform, tbiramethrtsitae, hodnoty 5):
0,67 (triplet, J = 7 Hz, terminální methyl),
1,23 (singlet, geminální dimethyl),
5,10 , methylenová skupina ben- zyletheru),
6,92 (dublet:, J = 2 Hz, proton arylového zbytku),
6,92 (dvojitý dublet, J = 8 Hz a 2 Hz, proton arylového zbytku),
7,17 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku) a
7,42 (široký singlet, proton fenylového zbytku).
IČ (chloroform); 1718, 1618 a 1575 cm-1.
Hmotnostní spektrum: m/e = 350 (M+), 335, 321, 307, 259 a 91.
3- [ 2tBenzrlnxyt4t (1,1-d imetity Ibuty i) feny ]cyklohexanon
Tento produkt se získá ve formě oleje z
34,8 g (0,100 mol , 2-(3-bbnrytxxy-4-brom fbnyl)t2tmeihylpentaeu a 10,5 g (0,110 mol) 2tcrklohbχtl-onu. Výtěžek činí 15,1 g (42 procent).
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty <]:
0,80 (multiplet, terminální methyl),
1.22 (singlet, geminálm dimethyl),
5,07 (singlet, methylenová skupina benzrletherul,
6,86 (duble,, J = 2 Hz , proton aloového zbytku),
6,86 (dvojitý dublet, J = 8 Hz a 2 Hz, proton arylového zbytku),
7,08 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku) a
7,34 (široký síng^t, ρι^οη zbytku).
IČ (chloroform): 1736, 1631 a 1592 cm1.
Hmotnostní spektrum: m/e = 364 (M+), 321, 273 a 91.
trans-3- [ 2tBeezrtnxrt4t (1,1-dimethy lheptyl jfenyl] -4- (2-propenyl) cyklohexanon
Tento produkt se získá ve formě -oleje z 73,0 g (0,188 mol] Уtbrnm-2-bbezrloxrгt4t(У,ldimlbthylhtφtrl]bгrmbeezeeu a 25,5 g (0,188 mol) 4-(2-rгopeeyl )t2-crktnhbxbet -1-onu. Výtěžek činí 58,3 g (70 %).
IČ (chloroform): 1712, 1645, 1613 a 1575 □m1.
Hmotnostní spektrum: m,/e = 446 (M+), 360, 354 a 91.
PMR (deuterrchlorΌfrrm, tbirambthylsitae, hodnoty ó):
0,82 (multiplet, terminální methyl),
1.23 (singlet, gemieVlní dimethyl),
4,7 — 5,1 (multiplet, vínkový proton),
5,02 (singlet, methinová skupina benzylového zbytku),
5,3 — 6,1 (multsrlet, vinylový proton),
6,79 [dublet, J = 2 Hz, proton arylového zbytku),
6,82 (dvojitý dublet, J = 8 Hz a 2 Hz, proton ar^ového zbytku) a
7,0 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku).
3- [ 2-Benzyloxy-4- (1,1-dimethylpentyl )f enyljcyklohexanon
Tento produkt se získá ve formě oleje z 29,6 g (0,0818 mol) 2-(3-benzyloxy-4-bromfenyl)-2-methylhexanu a 8,63 (0,09 mol) 2-cyklohexen-l-onu. Výtěžek činí 11,5 g (37 procent).
IC (chloroform): 1730, 1629 a 1592 cm’1.
Hmotnostní spektrum: m/e = 378 (M+), 335, 321, 287 a 91.
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty δ):
0,82 (multiplet, terminální methyl),
1,23 (singlet, geminální dimethyl),
3,35 (multiplet, methinová skupina benzylového zbytku),
5.10 (singlet, methylenová skupina benzylového zbytku),
6,90 (dvojitý dublet, J = 8 Hz a 2 Hz, proton arylového zbytku),
6,90 (dublet, J = 2 Hz, proton arylového zbytku),
7,13 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku) a
7,38 (široký singlet, fenyl).
3- [ 2-Benzyloxy-4- (1,1-dimethylhexyl) f enyl]cyklohexanon
Tento produkt se získá ve formě oleje z
30,2 g (0,0806 mol) 2-(3-benzyloxy-4-bromfenyl)-2-methylheptanu a 8,5 g (0,0886 mol)
2- cyklohexen-l-onu. Výtěžek činí 11,0 g (35 %).
IČ (chloroform): 1715, 1623 a 1585 ст1.
Hmotnostní spektrum: m/e = 392 (M+), 348, 321, 301, 259 a 91.
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty 5):
0,81 (multiplet, terminální methyl),
1,22 (singlet, geminální dimethyl),
3,4 (multiplet, methinová skupina benzylového zbytku),
5,08 (singlet, methylenová skupina benzylového zbytku),
6,88 (dvojitý dublet, J = 8 Hz a 2 Hz, proton arylového zbytku),
6,88 (dublet, J = 2 Hz, proton arylového zbytku),
7.10 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku) a
7,37 (široký singlet, proton arylového zbytku).
3- [ 2-Benzyloxy-4-( 1,1-dimethylnonyl )fenyljcyklohexanon
Tento produkt se získá ve formě oleje z
30.5 g (0,073 mol) 2-(3-benzyloxy-4-bromfenyl)-2-methyldekanu a 7,71 g (0,0803 mol)
2- cyklohexen-l-onu. Výtěžek činí 13,5 g (43 procent).
IC (chloroform): 1715, 1623 a 1582 cm’1.
Hmotnostní spektrum: m/e = 434 (M+),342, 321 a 91.
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty δ):
0,85 (multiplet, terminální methyl),
1,24 (singlet, geminální dimethyl),
3.4 (multiplet, methinová skupina benzylového zbytku),
5,09 (singlet, methylenová skupina benzylového zbytku),
6,88 (dvojitý dublet, J = 8 Hz a 2 Hz, proton arylového zbytku),
6,88 (dublet, J = 2 Hz, proton arylového zbytku),
7,11 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku) a
7.37 (široký singlet, fenyl).
3- [ 2-Benzyloxy-4- (1,1-dimethyldecyl)fenyljcyklohexanon
Tento produkt se získá ve formě oleje z 40,0 g (0,0928 mol) 2-(3-benzyloxy-4-bromfenyl)-2-methylundekanu a 9,8 g (0,102 mol)
2- cyklohexen-l-onu. Výtěžek činí 7,0 g (17 procent).
IC (chloroform): 1715, 1623 a 1585 ст”1.
Hmotnostní spektrum: m/e = 448 (M+), 321 a 91.
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty δ):
0,84 (multiplet, terminální methyl),
1,23 (singlet, geminální dimethyl),
3.5 (methinová skupina benzylového zbytku),
5,02 (singlet, methylenová skupina benzylového zbytku),
6,77 (dvojitý dublet, J = 8 Hz a 2 Hz, proton arylového zbytku),
6,77 (dublet, J = 2 Hz, proton arylového zbytku),
7,13 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku) a
7.38 (široký singlet, fenyl).
3- [ 2-Benzyloxy-4-( 1,1-dimethylundecyl )fenyl ] cyklohexanon
Tento produkt se získá ve formě oleje z
27.5 g (0,062 mol) 2-(3-benzylOxy-4-brom.fenyl)-2-methyldodekanu a 6,68 g (0,0682 mol) 2-cyklohexen-l-onu. Výtěžek činí 11,5 gramu (40 %).
IČ .(chloroform): 1718, 1623 a 1585 cm1.
Hmotnostní spektrum: m/e = 462 (M+), 417, 371, 321 a 91.
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty <):
0,89 (multiplet, terminální methyl),
1,26 (singlet, geminální dimethyl),
3,4 (multiplet, methinová skupina benzylového zbytku),
5.11 (singlet, methylenová skupina benzylového zbytku), 6,89 (dvojitý dublet, J=8 Hz a 2 Hz, proton arylového zbytku),
6,89 (dublet, J = 2 Hz, proton arylového zbytku),
7.12 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku) a
7,37 (široký singlet, fenyl).
3- [ 2-Benzyloxy-4- (1,1-dimethy lheptyl) f enyljcyklooktanon
Tento produkt se získá z 15,0 g (38,6 mmol.) 2-(3-benzyloxy-4-bromfenyl)-2-methyloktanu a 4,78 g (38,6 mmol) 2-cyklookten-l-onu. Výtěžek činí 10,6 g (63 %).
IC (chloroform): 1715, 1629 a 1587 cm'1.
Hmotnostní spektrum: m/e = 434 (M+), 477, 363, 349, 343 a 91.
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty <):
0,83 (multiplet, terminální methyl),
3.7 [široký multiplet, methinová skupina benzylového zbytku),
5,06 (singlet, methylenová skupina benzylového zbytku) a
6.7 — 7,5 (multiplet, proton arylového zbytku).
Příklad 2
3-[ 2-Benzyloxy-4- [ 1,1 -dimethylheptyl Jfenyl ] cyklohex-2-enon
K 360 mg (14,4 mmol) kovového hořčíku (70 až 80 mesh) se pozvolna přidá roztok 3,89 g (10 mmol) 2-(3-benzyloxy-4-bromfenyl)-2-methyloktanu v 10 ml tetrahydrofuranu. Výsledná směs se 30 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí na 0°C a pomalu se k ní přidá roztok 1,40 g (10 mmol) 3-ethoxy-2-cyklohexen-1-onu ve 3 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se 30 minut míchá při teplotě 0 °C, pak se k ní přidá 20 ml IN kyseliny sírové, výsledná směs se 30 minut zahřívá na parní lázni, načež se ochladí a vnese se do směsi 200 ml etheru a 200 ml vody. Organický .extrakt se postupně promyje 200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a od22 paří se na .olejovitý zbytek. Surový produkt se vyčistí chromatografii na sloupci 170 g silikagelu za použití směsi stejných dílů etheru a pentanu jako elučního činidla. Získá se 2,5 g (54 °/o) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě oleje.
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty <5:
0,87 (multiplet, terminální methyl postranního řetězce),
1.30 (singlet, geminální dimethyl),
2,05 (dvojitý triplet, J = 6 a 6 Hz, methylenová skupina na Cs),
5,19 [singlet, methylenová skupina benzyl etheru),
6.30 (triplet, J = 1 Hz, vinylový proton), 7,00 (dvojitý dublet, J = 8 . a 2 Hz, proton arylového zbytku),
7,02 (dublet, J = 2 Hz, proton arylového zbytku),
7,25 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku) a
7.45 (singlet, proton fenylového zbytku).
IC (chloroform): 1667, 1610 a 1558 cm’1.
Hmotnostní spektrum: m/e = 404 (M+), 319, 313 a 91.
Analogickým postupem se ve výtěžku 4,12 gramu (77 °/o) připraví za použití 1,98 g (12,9 mmol) 3-ethoxy-6-methyl-2-cyklohexen-l-onu, 0,61 g (25,7 mmol) hořčíku a
12,9 mmol [5,0 g) 2-(3-benzyloxy-4-bromfenyl)-2-methyloktanu olejovitý 3-[2-benzyloxy-4-(1^1-cИileэtlh^ll·h^ ) fenyl]-4-me- thylcyklohex-2-enon.
IC (chloroform): 1667, 1613 a 1565 cm4
Hmotnostní spektrum: m/e = 418 (M+), 400, 385, 333, 327, 299, 291 a 91.
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty 5):
0,85 (multiplet, terminální methyl),
1,02 (dublet, J = 7 Hz, methyl),
2.45 [multiplet, methylen),
3,2 (melliρtet, m^tt^ii^c^^^ví skupme aalyyového typu),
5,10 (s, methylenová skupina benzylového zbytku),
6,01 (dublet, J = 1 Hz, vinylový proton),
6,90 (multiplet, arylový proton) a
7,37 (singlet, proton fenylového zbytku).
Příprava A
2- (4-Br om-3-hydr oxy f enyl) -2-rnethyloktan
K roztoku 110 g (0,50 mol) 2-(3-hydroxyfenyl)-2-methyloktanu ve 200 ml tetrachlormethanu se při teplotě 0°C přikape roztok g (0,50 mol] bromu v 90 ml tetrachlormethanu, přičemž v průběhu přikapávání se reakční teplota chlazením udržuje pod 30° Celsia. Reakční směs se ještě dalších 15 minut míchá a pak se odpaří, čímž se získá 150 g (100 %) žádaného produktu ve formě oleje.
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty 5):
0,85 (široký triplet, terminální methyl),
0,8 — 1,9 (multiplet, methylenové skupiny),
1,28 (singlet, geminální dimethyl),
5,4 (široký singlet, fenolický proton),
6,78 (dvojitý dublet, J = 8 Hz a 2 Hz, proton arylového zbytku),
7,02 (dublet, J = 2 Hz, proton na Cz arylového zbytku) a
7,37 (dublet, J = 8 Hz, proton na Cs arylového zbytku).
IČ (chloroform): 3559, 3289 a 1585 cm1.
Hmotnostní spektrum: m/e = 300, 289 (M+), 215, 213, 201, 199, 187 a 185.
Analogickým způsobem se připraví následující sloučeniny:
2- (4-Brom-3-hydroxyf enyl) -2-methylnonan
Tento produkt se získá v olejovité formě ze 7,8 g (0,033 mol) 2-(3-hydroxyfenyl)-2-methylnonanu. Výtěžek činí 82 % (8,5 g).
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty 5):
0,86 (multiplet, terminální methyl),
1,27 (singlet, geminální ' dimethyl),
5,50 (široký singlet, hydroxylová skupina),
6,83 (dvojitý dublet, J = 8 Hz a 2 Hz, proton arylového zbytku),
7,08 dublet, J = 2 Hz, proton arylového zbytku),
7,43 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku).
IČ (chloroform): 3279, 1613 a 1587 cm“1.
Hmotnostní spektrum: m/e = 314, 312 (M+), 212, 210, 185 a 187,
2- (4-Br om-3-hydroxyf enyl) -2-methylbutan
Tento produkt se získá v olejovité formě z 9,50 g (0,0579 molu) 2-(3-hydroxyfenyl)-2-methylbutanu. Výtěžek činí 12,7 g (98 %).
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty 5):
0,67 (triplet, J = 7 Hz, terminální methyl),
1,23 (singlet, geminální dimethyl),
1,56 (kvartet, J = 7 Hz, methylenová skupina),
5,2 (široký singlet, hydroxylová skupina),
6,84 (dvojitý dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku).
IČ (chloroform): 3521, 3279, 1608, 1600 a 1577 cm1.
Hmotnostní spektrum: m/e = 244, 242 (M+), 229, 227, 215, 213, 187 a 185.
2- (4-Br om-3-hydr oxyf enyl) -2-methylpentan
Tento produkt se získá v olejovité formě z 21,0 g (0,118 molu) 2-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentanu. Výtěžek činí 29,9 g (99- %).
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty <):
0,83 (multiplet, terminální methyl),
1,22 (singlet, geminální dimethyl),
5,42 (široký singlet, hydroxylová skupina),
6,75 (dvojitý dublet, J = ' 8 Hz a 2 Hz, proton arylového zbytku),
6,98 (dublet, J = 2 Hz, proton arylového zbytku,
7,32 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku). ,
IČ (chloroform): 3610, 3333, 1618 a 1600 mc_1.
Hmotnostní spektrum: m/e = 258, 256 (M+), 243, 241, 215, 213, 201, 199, 187 a 185.
2- (4-Br om-3-hydr oxyf enyl) -2-methy lhexan
Tento produkt se ?íská v olejovité formě ze 16,0 g (0,0833 molu) 2-(3-hydroxyfenyl)-2-methylhexanu. Výtěžek činí 22,8 g (100 procent).
IČ (chloroform): 3610, 3333 a 1600 cm-1.
Hmotnostní spektrum: m/e = 272 a 270 (M+), 215, 213, 187.
2-(4-Br om-3-hydroxyfenyl )-2-m ethylheptan
Tento produkt se získá v olejovité formě z 20,0 g (0,971 molu) 2-(3-hydroxyfenyl)-2-methylheptanu. Výtěžek . je kvantitativní. IC (chloroform): 3584, 3333 a 1600 cm-1.
Hmotnostní spektrum: m/e = 286 a 284 (M+ ), 215, 213, 187 a 185.
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty á):
0,87 (multiplet, terminální methyl),
1,30 (singlet, geminální dimethyl),
5,49 (široký singlet, hydroxylová skupina),
6,83 (dvojitý dublet, J = 8 Hz a 2 Hz, proton arylového zbytku),
7,07 (dublet, J = 2 Hz, proton arylového zbytku,
7,42 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku).
2- (4-Br om-3-hydroxyf enyl) -2-methyldekan
Tento produkt se získá v olejovité formě z 20,6 g (0,0831 molu) 2-(3-hydroxyfenyl)-2-methyldekanu. Výtěžek činí 23,2 g (85 procent).
IČ (chloroform): 3571, 3333 a 1661 cm1“.
Hmotnostní spektrum: m/e = 328 a 326 (M+), 313, 311, 215 a 213.
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty δ):
0,82 (multiplet, terminální methyl),
1,30 (singlet, geminální dlmethyl),
5,49 (singlet, hydroxylová skupina),
6,82 (dvojitý dublet, J = 8 Hz a 2 Hz, proton arylového zbytku),
7,07 Odublet, J = 2 Hz, proton arylového zbytku,
7,41 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku).
2- (4-Br om-3-hydroxyf enyl) -2-methylundekan
Tento produkt se získá v olejovité formě z 21,0 g (0,0802 molu) 2-(3-hydroxyfenyl)-2-methylundekanu. Výtěžek je kvantitativní.
IČ (chloroform): 3571, 3333 a 1600 (široký pás) cm1.
Hmotnostní spektrum: m/e = 342 a 340 (M+), 215, 213, 187 a 185.
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty δ):
0,86 (multiplet, terminální methyly),
1,22 (singlet, geminální dimethyl),
5,45 (široký singlet, hydroxylová skupina),
6,74 (dvojitý dublet, J = 8 Hz a 2 Hz, proton arylového zbytku),
6,99 (dublet, J = 2 Hz, proton arylového zbytku,
7,33 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku).
2- (4-Brom-3-hydroxyf enyl) -2-methyldodekan
Tento produkt se získá v olejovité formě z 21,0 g (0,0761 molu) 2-(3-hydroxyfenyl)-2-methyldodekanu. Výtěžek činí 22,0 g (81 procent).
IČ (chloroform): 3597, 3333, 1613 a 1592 cm-1.
Hmotnostní spektrum: m/e = 356 a 354 (M+), 340, 338, 215 a 213.
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty δ):
0,92 (multiplet, terminální methyl),
1,29 (singlet, geminální dimethyl),
5,47 (široký singlet, hydroxylová skupina),
6,81 (dvojitý dublet, J = 8 Hz a 2 Hz, proton arylového zbytku),
7,06 (dublet, J = 2 Hz, proton arylového zbytku),
7,41 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku).
Příprava В
2- (3-Benzyloxy-4-bromf enyl) -2-methyl.oktan
К suspenzi 23,0 g (0,575 molu) hydridu draselného ve 400 ml N,N-dimethylformamidu, ochlazené na —18 °C, se za udržování reakční teploty pod —15 °C přidá během 45 minut roztok 150 g (0,5 molu) 2-(4-brom-3-hydroxyfenyl)-2-methyloktanu ve 400 ml N,N-dimethylformamidu. Reakční směs se ještě 15 minut míchá, načež se к ní přidá roztok 98,3 g (0,575 molu) benzylbromidu ve 200 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Výsledná směs se zahřeje na teplotu místnosti, 30 minut se míchá, načež se vnese do 6 1 vody s ledem. Vodná směs se extrahuje šestkrát vždy 500 ml etheru, spojené extrakty se promyjí dvakrát vždy 1 litrem vody a jednou 1 litrem nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se, čímž se v kvantitativním výtěžku získá sloučenina uvedená v názvu.
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty δ):
0,85 (široký triplet, terminální methyl),
0,8 — 2,0 (multiplet, methyleny),
1,22 (singlet, geminální dimethyl),
5,17 (singlet, methylenová skupina benzylového zbytku),
6,7 — 7,6 (dva multiplety, proton arylového zbytku a proton fenylového zbytku).
IČ (chloroform): 1592 a 1575 cm1.
Hmotnostní spektrum: m/e = 390, 388 (M+), 375, 373, 354, 352, 305, 303 a 91.
Analogickým způsobem se připraví rovněž následující sloučeniny:
2- (3-Benzyloxy-4-br omf enyl) -2-methylnonan
Tento produkt se získá v olejovité formě z 8,5 g (0,027 molu) 2-(3-hydroxy-4-bromfenyl)-2-methylnonanu, 0,744 g (0,031 molu) natriumhydridu a 5,3 g (0,031 molu) benzylbromidu. Výtěžek činí 10,4 g (95 °/o).
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty δ):
0,87 (terminální methyl),
1,23 (singlet, geminální dimethyl),
5,18 (singlet, methylenová skupina benzyletheru),
6,8 ' (dvojitý dublet, J = 8 Hz a 2 Hz, proton arylového zbytku),
6,97 (dublet, J = 2 Hz, proton arylového zbytku,
7,43 (multiplet, proton arylového zbytku a proton fenylového zbytku).
IČ (chloroform): 1600 a 1575 cm“1.
Hmotnostní spektrum: m/e = 404, 402 (M+), 305, 303 a 91.
2- (3-Benzyloxy-4-bromf enyl) -2-methylpropan
Tento produkt se získá z 38,0 g (0,166 molu) 2- (4-brom-3-hydr oxyf enyl) -2-methylpropanu ve výtěžku 46,5 g (88 %). Teplota tání po krystalizaci z pentanu činí 52 až 54° Celsia.
PMR (deuterochloroform, ' tetramethylsilan, hodnoty δ):
1,25 (singlet, terc.butyl), ' 5,18 (singlet, methylenová skupina benzyletheru),
6,7 — 7,0 (multiplet, dva protony arylového zbytku),
7,2 — 7,6 (multiplet, jeden proton arylového zbytku a proton fenylového zbytku).
IČ (chloroform): 1600 a 1585 cmA
Hmotnostní spektrum: m/e = 320, 318 (M+), 305, 303, 239 a 223.
2- (3-Benzyloxy-4-br omf enyl.) -2-methylbutan
Tento produkt se získá v olejovité formě ze 17,3 g (0,0777 molu) 2-(4-brom-3-hydroxyfenyl)-2-methylbutanu. Výtěžek činí 24,9 g (99 %).
i _
IČ (chloroform): 1600 a 1585 cm“1.
Hmotnostní spektrum: m/e = 334, 332 (M+), 319, 317, 309, 303, 253, 223 a 91.
2- (3-Benzyloxy-4-br omf enyl) -2-methylpentan
Tento produkt se získá v olejovité formě z 25,7 g (0,100 molu) 2-(4-brom-3-hydroxyfenyl)-2-methylpentanu. Výtěžek činí 34,3 g (99 %).
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty 5):
0,80 (multiplet, terminální methyl),
1,23 (singlet, geminální dimethyl),
5,12 (singlet, methylenová skupina benzyletheru),
6,6 — 6,9 (multiplet, dva arylové protony),
7,1 — 7,5 (multiplet, arylový proton a fenylový proton).
IČ (chloroform): 1610 a 1595 cm“1.
Hmotnostní spektrum: m/e = 348, 346 (M+), 333, 331, 305, 303 a 91.
2- (3-Benzyloxy-4-br omf eny 1) -2-methylhexan
Tento produkt se získá v olejovité formě z 22,7 g (0,0831 molu) 2-(4-brom-3-hydroxyfenyl)-2-methylhexanu. Výtěžek činí 30 g (98 %).
IČ (chloroform): 1605 a 1592 cm“1.
Hmotnostní spektrum: m./e = 363, 361 (M+), 305 a 303.
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty 5):
0,78 (multiplet, terminální methyl),
1.18 (singlet, geminální dimethyl),
5,12 (singlet, methylenová skupina benzylového zbytku),
6,65 — 6,9 (multiplet, proton arylového zbytku),
7,15 — 7,6 (multiplet, proton arylového a fenylového zbytku).
2- (3-Benzyloxy-4-bromf enyl) -2-methylheptan
Tento produkt se získá v olejovité formě z 23,0 g (0,0806 molu) 2-(4-brom-3-hydroxyfenyl)-2-methylheptanu. Výtěžek je kvantitativní.
IČ ' (chloroform): 1600 a 1582 cm“1.
Hmotnostní spektrum: m/e = 376, 374 (M+), 305, 303, 215 a 213.
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty á):
0,80 (multiplet, terminální methyl),
1.19 (singlet, geminální dimethyl),
5,12 (singlet, methylenová skupina benzylového zbytku),
6,65 — 6,95 (multiplet, proton arylového zbytku),
7,15 — 7,6 (multiplet, . proton arylového zbytku a fenyl).
2- (3-Benzyloxy-4-br omfenyl) -2-methyldekan
Tento produkt se získá v olejovité formě z 23,2 g (0,0712 molu) 2-(4-brom-3-hydroxyfenyl)-2-methyldekanu. Výtěžek je kvantitativní.
IČ (chloroform): 1600 a 1585 cm-1.
Hmotnostní spektrum: m/e = 418 a 416 (M+), 305, 303, 215 a 213.
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty δ):
0,91 (multiplet, terminální methyl),
1,26 (singlet, geminální dimethyl),
5,19 (singlet, methylenová skupina benzylového zbytku),
6,7 — 7,0 (multiplet, proton arylového zbytku),
7,25 — 7,65 (multiplet, proton arylového zbytku a fenyl).
2- (3-Benzyloxy-4-bromfenyl ] -2-methylundekan
Tento produkt se získá v olejovité formě z 27,3 g (0,113 molu) 2-(4-brom-3-hydroxyfenyl)-2-methylundekanu. Výtěžek činí 40,0 gramů (82 %).
IČ (chloroform): 1605 a 1587 cm-1.
Hmotnostní spektrum: m/e = 432, 430 (M+), 305, 303, 215 a 213.
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty δ):
0,90 (multiplet, terminální methyl),
1,24 (singlet, geminální dimethyl),
5,18 (singlet, methylenová skupina benzylového zbytku),
6,7 — 7,0 (multiplet, proton arylového zbytku),
7,2 — 7,6 (multiplet, proton arylového zbytku a fenyl).
2- (3-Benzyloxy-4-br omfenyl) -2-methyldodekan
Tento produkt se získá v olejovité formě z 22,0 g (0,0620 molu) 2-(4-brom-3-hydroxyfenyl)-2-methyldodekanu. Výtěžek činí
27,5 g (100 %).
IČ (chloroform): 1605 a 1592 cm'1.
Hmotnostní spektrum: m/e = 446 a 444 (M+), 305 a 303.
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty 5):
0,86 (multiplet, terminální methyl),
1,21 (singlet, geminální dimethyl),
5,13 (singlet, methylenová skupina benzylového zbytku),
6,7 — 6,95 (multiplet, proton arylového zbytku),
7,2 — 7,55 (multiplet, proton arylového zbytku a fenyl).

Claims (4)

1. Způsob výroby derivátů 3-(2-hydroxy-4-subst.fenyl)cykloalkanonů obecného vzorce I, (!) ve kterém
Q znamená chránící skupinu fenolické hydroxylové funkce, n má hodnotu 0, 1, 2 nebo 3,
R2 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,
Z znamená alkylenovou skupinu s 1 až 13 atomy uhlíku nebo zbytek vzorce
-(alkjn,—O—(alk2)„- ,
VYNALEZU kde (alki) a (alka) znamenají vždy alkylenovou skupinu s 1 až 13 atomy uhlíku s tím, že součet atomů uhlíku ve skupinách (alki) + (alkz) není vyšší než 13 a m a n mají vždy hodnotu 0 nebo 1, a
W představuje atom vodíku, pyridylovou skupinu nebo zbytek vzorce kde Wi znamená atom vodíku, fluoru nebo chloru, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce III, (III) ve kterém
Q, Z a W mají shora uvedený význam, podrobí Grignardově reakci se sloučeninou obecného vzorce IV, ve kterém
Y představuje atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a n a Rz mají shora uvedený význam, s tím, že alespoň jeden ze symbolů Rž a Y znamená atom vodíku.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látka použije sloučenina shora uvedeného obecného vzorce IV, ve kterém R2 a n mají shora uvedený význam a Y představuje atom vodíku, a Grignardova reakce se provádí při teplotě v rozmezí od —20 do 0 °C.
3. Způsob podle některého z bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se Grignardova reakce provádí v přítomnosti jodidu měďného.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látka použije sloučenina shora uvedeného obecného vzorce IV, ve kterém R2 a n mají shora uvedený význam a Y představuje alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a Grignardova reakce se provádí při teplotě od —30 do 4-10 °C.
CS785911A 1977-09-13 1978-09-13 Method of making thederivatives of the 3-+l2-hydroxy-4-subst-phenyl+p-cycloalkanons CS216502B2 (en)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS808072A CS216503B2 (cs) 1977-09-13 1980-11-24 Stavebnicová soustava řídicích modulových bloků podle vynálezu je složena ze základních těles se soustavou kanálů podélného propojení jednak základních, jednak pomocných v kombinaci s kanály příčného propojení základními a pomocnými pro rozšíření jak funkčního rozsahu tak i průtokových hodnot ovládacího media. Několik bloků tvoří soustavu, kterou lze použít pro pohon a řízení mechanismů ovládajících dráhu a rychlost výrobních a pracovních zařízení, např. řízení rychloposuvů, i»acovních posuvů, přímočarých i rotačních motorů a pod.
CS808075A CS216506B2 (cs) 1977-09-13 1980-11-24 Způsob výroby derivátů 3-(2-hydroxy-4-subst.fenyl)cykloalkanolů
CS808073A CS216504B2 (cs) 1977-09-13 1980-11-24 Způsob výroby derivátů 3-(2-hydroxy-4-subst.fenyl) cykloalkanonů a cykloalkanolů
CS808074A CS216505B2 (cs) 1977-09-13 1980-11-24 Způsob výroby derivátů 3-(2-hydroxy-4-subst.fenyl) cykloalkanonů

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US83310277A 1977-09-13 1977-09-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS216502B2 true CS216502B2 (en) 1982-11-26

Family

ID=25263433

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS785911A CS216502B2 (en) 1977-09-13 1978-09-13 Method of making thederivatives of the 3-+l2-hydroxy-4-subst-phenyl+p-cycloalkanons

Country Status (11)

Country Link
JP (4) JPS5538367A (cs)
BE (1) BE870404A (cs)
CS (1) CS216502B2 (cs)
DD (3) DD140454A5 (cs)
HU (1) HU181937B (cs)
PL (5) PL123771B1 (cs)
PT (1) PT68543A (cs)
RO (5) RO77170A (cs)
SU (1) SU991944A3 (cs)
YU (1) YU215478A (cs)
ZA (1) ZA785180B (cs)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4285867A (en) 1980-09-19 1981-08-25 Pfizer Inc. Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
US4331602A (en) 1980-09-19 1982-05-25 Pfizer Inc. Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted]phenyl)naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
US4921994A (en) * 1980-09-19 1990-05-01 Pfizer Inc. Pharmacologically active 2-hydroxy-4-(substituted) phenyl cycloalkanes and derivatives thereof
US4831059A (en) * 1980-09-19 1989-05-16 Pfizer Inc. Producing analgesia with pharmacologically active 2-hydroxy-4-(substituted) phenyl cycloalkanes derivatives
US4486609A (en) * 1981-03-16 1984-12-04 Pfizer Inc. Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
US4933475A (en) * 1980-09-19 1990-06-12 Pfizer, Inc. Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
US4835192A (en) * 1980-09-19 1989-05-30 Pfizer Inc. Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
US4591225A (en) * 1985-01-14 1986-05-27 Molex Incorporated Arrangement for interconnecting a printed circuit board with a multi-conductor cable
GB9007762D0 (en) * 1990-04-05 1990-06-06 Beecham Group Plc Novel compounds
US7968711B2 (en) * 2006-04-24 2011-06-28 Allergan, Inc. Abnormal cannabidiols as agents for lowering intraocular pressure
UA101004C2 (en) * 2007-12-13 2013-02-25 Теракос, Инк. Derivatives of benzylphenylcyclohexane and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
RO77296A (ro) 1981-06-22
YU215478A (en) 1983-06-30
PL121079B1 (en) 1982-04-30
JPS5639035A (en) 1981-04-14
JPS605579B2 (ja) 1985-02-12
RO77170A (ro) 1981-06-22
PL123771B1 (en) 1982-11-30
JPS5930692B2 (ja) 1984-07-28
BE870404A (fr) 1979-03-12
JPS5538367A (en) 1980-03-17
JPS5753352B2 (cs) 1982-11-12
HU181937B (en) 1983-11-28
DD140454A5 (de) 1980-03-05
RO77297A (ro) 1981-06-22
PL122835B1 (en) 1982-08-31
DD148631A5 (de) 1981-06-03
JPS5639031A (en) 1981-04-14
DD148334A5 (de) 1981-05-20
PL122834B1 (en) 1982-08-31
SU991944A3 (ru) 1983-01-23
JPS5930693B2 (ja) 1984-07-28
JPS5639036A (en) 1981-04-14
PT68543A (en) 1978-10-01
PL209554A1 (pl) 1979-06-04
RO76721A (ro) 1982-10-11
ZA785180B (en) 1979-08-29
RO77321A (ro) 1981-08-17
PL122765B1 (en) 1982-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2152930C2 (ru) Замещенные бензиламинопиперидины и их фармацевтически приемлемые соли, способ лечения и фармацевтическая композиция на их основе
EP0209158B1 (en) Terpene amino alcohols and medicinal uses thereof
US4283569A (en) Hydroxyalkyl and oxoalkyl substituted phenols as analgesics and sedatives
JPH0631222B2 (ja) グルタルイミド抗不安及び抗高血圧剤
CS216502B2 (en) Method of making thederivatives of the 3-+l2-hydroxy-4-subst-phenyl+p-cycloalkanons
DD204698A5 (de) Verfahren zur herstellung von 3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepin derivaten
US4371720A (en) 2-Hydroxy-4-(substituted) phenyl cycloalkanes and derivatives
Cannon et al. Congeners of the. beta. conformer of dopamine derived from cis-and trans-octahydrobenzo [f] quinoline and trans-octahydrobenzo [g] quinoline
CH638187A5 (fr) 3-(2-hydroxy-4(substituant)-phenyl)-azacycloalcanes et medicament les contenant.
JPS5943957B2 (ja) 新規なジベンゾピラン類
CH635812A5 (fr) Cycloalcanones et cycloalcanols substitues en position 3 par un groupe 2-hydroxyphenyle substitue en position 4 et composition pharmaceutique les contenant.
GB1576007A (en) Hypolipidaemic compositions
JP3606326B2 (ja) 欝病、不安神経症およびパーキンソン病を治療するための１−アリールシクロアルキルスルフィド、スルホキシドおよびスルホン
JP2835730B2 (ja) １，４−ジ置換ピペジニル化合物類
US4284829A (en) Hydroxyalkyl and oxoalkyl substituted phenols as analgesics and sedatives
US3979468A (en) 4&#39;-Chloro-4-ethynylbiphenyl and method of preparing same
CA1166644A (en) N-substituted-2-aza-2&#39;-hydroxy-5,6- benzotricyclo- ¬6.3.0.sup.1.sup.,.sup.8.0.sup.4 su, xx su11 xx| undecane centrally-acting analgesics
US4332810A (en) N-(Substituted)-2,5-ethano-8-hydroxy (or methoxy)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3 (or 4)-benzazocine centrally-acting analgesics
JP3112356B2 (ja) シクロペンテノン化合物及び該化合物を有効成分とする脳機能改善薬
KR840002104B1 (ko) 신규 이소퀴놀린 유도체의 제법
US4332807A (en) N-Substituted-benzyl-11-endo-amino-5,6,7,8,9,10-hexahydro-2-hydroxy (or methoxy)-6,9-methanobenzocyclooctene (or nonene) centrally-acting analgesics
CS216504B2 (cs) Způsob výroby derivátů 3-(2-hydroxy-4-subst.fenyl) cykloalkanonů a cykloalkanolů
US4003936A (en) 2-Hydrocinnampyl-1,3-cyclopentanediones
JPH0811744B2 (ja) 新規不飽和アリールアルキルアンモニウム塩
JPS5943958B2 (ja) 新規なジベンゾピラン類