JPS5943958B2 - 新規なジベンゾピラン類 - Google Patents
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- JPS5943958B2 JPS5943958B2 JP54148293A JP14829379A JPS5943958B2 JP S5943958 B2 JPS5943958 B2 JP S5943958B2 JP 54148293 A JP54148293 A JP 54148293A JP 14829379 A JP14829379 A JP 14829379A JP S5943958 B2 JPS5943958 B2 JP S5943958B2
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- C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
- C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
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- C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
- C07D311/18—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted otherwise than in position 3 or 7
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、人間を含む哺乳動物に、鎮痛剤、血圧低下剤
、抗分泌剤、抗不安剤、免疫抑制剤および精神安定剤と
して有用な新規ジベンゾピランに関する。
、抗分泌剤、抗不安剤、免疫抑制剤および精神安定剤と
して有用な新規ジベンゾピランに関する。
現在多数の鎮痛剤が入手できるにもかかわらず、新らし
い改良された鎮痛剤の研究が続けられている。
い改良された鎮痛剤の研究が続けられている。
このことは広い意味の痛みを抑制しかつ副作用が最小で
ある鎮痛剤が不足していることを意味する。最も普通に
使用されている鎮痛剤のアスピリンは、激しい痛みの抑
制に実際的価値がなく、いろいろの望ましくな（唱ｌ作
用を示すことが知られている。他のいつそう効力のある
鎮痛剤、たとえばｄ−プロポキシフエン、コデインやモ
ルヒネは習慣性を与える傾向がある。したがつて、改良
された効力のある鎮痛剤が要求されていることは、明ら
かである。９−ノルー９β−ヒドロキシヘキサヒドロカ
ンナビノールや他のカンナビノイド構造体、たとえばΔ
８−テトラヒドロカンナビノール（Δ８−ＴＨＣ）およ
びその一次代謝物の１１−ヒドロキシ−Δ８−ＴＨＣの
鎮痛性は、ＷｉｌｓｏｎおよびＭａｙ、、Ａｂｓｔｓ、
、Ｐａｐｅｒｓ、、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、１６８
Ｍｅｅを、、ＭＥＤＩ１１（１９７４）およびＪ、Ｍｅ
ｄ、Ｃｌ−ｌｅｍ、、１７、４７５−４７６（１９７４
）に報告されている。
ある鎮痛剤が不足していることを意味する。最も普通に
使用されている鎮痛剤のアスピリンは、激しい痛みの抑
制に実際的価値がなく、いろいろの望ましくな（唱ｌ作
用を示すことが知られている。他のいつそう効力のある
鎮痛剤、たとえばｄ−プロポキシフエン、コデインやモ
ルヒネは習慣性を与える傾向がある。したがつて、改良
された効力のある鎮痛剤が要求されていることは、明ら
かである。９−ノルー９β−ヒドロキシヘキサヒドロカ
ンナビノールや他のカンナビノイド構造体、たとえばΔ
８−テトラヒドロカンナビノール（Δ８−ＴＨＣ）およ
びその一次代謝物の１１−ヒドロキシ−Δ８−ＴＨＣの
鎮痛性は、ＷｉｌｓｏｎおよびＭａｙ、、Ａｂｓｔｓ、
、Ｐａｐｅｒｓ、、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、１６８
Ｍｅｅを、、ＭＥＤＩ１１（１９７４）およびＪ、Ｍｅ
ｄ、Ｃｌ−ｌｅｍ、、１７、４７５−４７６（１９７４
）に報告されている。
１９７０年４月２１日付けの米国特許
３５０７８８５および１９７２年１月１８日付けの米国
特許３６３６０５８は、９位置にオキソ、ヒドロカルビ
ル、ヒドロキシ、クロロおよびヒドロカルビリデンのよ
うな置換基をもつ種々の１一ヒドロキシ−３−アルキル
−６Ｈ−ジベンゾ〔ｂ゜ｄ〕ピランならびにそれらの中
間体を記載している。
特許３６３６０５８は、９位置にオキソ、ヒドロカルビ
ル、ヒドロキシ、クロロおよびヒドロカルビリデンのよ
うな置換基をもつ種々の１一ヒドロキシ−３−アルキル
−６Ｈ−ジベンゾ〔ｂ゜ｄ〕ピランならびにそれらの中
間体を記載している。
１９７２年３月１４日付けの米国特許
３６４９６５０は、精神治療剤として、１位置にω−ジ
アルキルアミノアルコキシ基をもつ一連のテトラヒドロ
−６・６・９−トリアルキル−６Ｈ−ジベンゾ〔ｂ−ｄ
〕ピラン誘導体を開示している。
アルキルアミノアルコキシ基をもつ一連のテトラヒドロ
−６・６・９−トリアルキル−６Ｈ−ジベンゾ〔ｂ−ｄ
〕ピラン誘導体を開示している。
１９７５年５月７日付けのドイツ国特許明細書２４５１
９３４は、血圧低下、向精神薬、鎮静剤およぜ鎮痛剤と
して、３位置にアルキルまたはアルケニル基をもつ１・
９−ジヒドロキシーヘキザヒドロベンゾ〔ｂ−ｄ〕ピラ
ンおよびそのある種の１−アシル誘導体を開示している
。
９３４は、血圧低下、向精神薬、鎮静剤およぜ鎮痛剤と
して、３位置にアルキルまたはアルケニル基をもつ１・
９−ジヒドロキシーヘキザヒドロベンゾ〔ｂ−ｄ〕ピラ
ンおよびそのある種の１−アシル誘導体を開示している
。
それらの製造に使用しかつ対応する９−ヒドロキシ化合
物として同じ利用性をもつと報告されている前駆物質の
ヘキサヒドロ−９Ｈ−ジベンゾ〔ｂ・ｄ〕ピラン−９−
オンは、１９７５年５月７日付けのドイツ国特許明細書
２４５１９３２に記載されている。１９７４年１０月１
７日付けのドイツ国特許明細書２４１５６９７は、３位
置にアラルキル、（置換されたアラルキル）またはピリ
ジルアルキル基をもつ１−ヒドロキシ−６・６・９−ト
リメチルーヘキサヒドロジベンゾ〔ｂ−ｄ〕ピラン誘導
体およびその中間体を記載している。
物として同じ利用性をもつと報告されている前駆物質の
ヘキサヒドロ−９Ｈ−ジベンゾ〔ｂ・ｄ〕ピラン−９−
オンは、１９７５年５月７日付けのドイツ国特許明細書
２４５１９３２に記載されている。１９７４年１０月１
７日付けのドイツ国特許明細書２４１５６９７は、３位
置にアラルキル、（置換されたアラルキル）またはピリ
ジルアルキル基をもつ１−ヒドロキシ−６・６・９−ト
リメチルーヘキサヒドロジベンゾ〔ｂ−ｄ〕ピラン誘導
体およびその中間体を記載している。
それらは鎮痛剤およびききめのゆるやかな精神安定剤と
して有用である。１９７４年１２月２４日付けの米国特
許 ３８５６８２１は、抗関節炎活性、抗炎症活性および中
枢神経系活性をもつ一連の３−アルコキシ置換ジベンゾ
〔ｂ−ｄ〕ピランを記載している。
して有用である。１９７４年１２月２４日付けの米国特
許 ３８５６８２１は、抗関節炎活性、抗炎症活性および中
枢神経系活性をもつ一連の３−アルコキシ置換ジベンゾ
〔ｂ−ｄ〕ピランを記載している。
（−）−Δ１−テトラヒドロカンナビノ一ルとしてより
いつそう普通に知られている（一）トランス−６ａ・７
・８・１０ａ−テトラヒドロ−３−ペンチル−６・６・
９−トリメチル−６Ｈ−ジベンゾ〔ｂ−ｄ］ピラン−１
−オールの立体特異性的合成は、Ｂａｚｄａｎ ｅｔ
ａ１．（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｅ．、９６、５８６
０−５、１９７４）により報告された。この１工程合成
法は、塩化メチレン中で１％の三フツ化ホウ素エーチレ
ートおよび無水硫酸マグネシウムの存在でＯ℃において
シス／トランスー（＋）−ｐ−メンタ−２・８−ジエン
１−オールをオリベトールと反応させることからなる。
このようにして生成したテトラヒドロ化合物は、Ｗｉ１
ｄｅｓ ｅｔ ａ１．、Ｊ．０ｒｇ．Ｃｈｅｍ．、３６
、７２１−３（１９７１）の方法により、対応する９−
ケトヘキサヒドロ化合物に転化する。この方法は、この
１−ヒドロキシーテトラヒドロ化合物のそのメチルエー
テルへのメチル化、次いでクロロホルム中０℃における
塩化亜鉛およびＨＣ１との反応による塩化水素付加物へ
の転化を含む。次いで、この付加物をカリウムトリシク
ロペンチルカルビノレートとの反応により脱ハロゲン化
水素化して、対応する６ａ・７・８・９・１０・１０ａ
−ヘキサヒドロ−３−ペンチル−６・６−ジメチル−９
−メチレン−６Ｈ−ジベンゾ〔ｂ−ｄ〕ピラン−１−オ
ールメチルエーテルを生成する。その９−メチレン基を
過マンガン酸カリウムー過ヨウ素酸塩で酸化すると、９
−ケトンが得られる。塩化ピリジニウムまたは他の酸性
試薬でそのメチルエーテルを脱メチル化すると、アルコ
ールが得られる。Ｂｅｒｇｅ１ ｅｔ ａ１．、Ｊ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２８６ー７（１９４３）は、７・８
・９・１０−テトラヒドロ−３−ぺ冫゛チノレ−６・６
・９−トリメチノレ一６Ｈ−ジベンゾ〔ｂ−ｄ〕ピラン
−１−オールの３位置のぺンチル基をアルコキシ（ブト
キシ、ペントキシ、へギソキシおよびオクトキシ）で置
換することを研究し、この置換によりこの化合物は生物
学的に不活性となることを発見した。
いつそう普通に知られている（一）トランス−６ａ・７
・８・１０ａ−テトラヒドロ−３−ペンチル−６・６・
９−トリメチル−６Ｈ−ジベンゾ〔ｂ−ｄ］ピラン−１
−オールの立体特異性的合成は、Ｂａｚｄａｎ ｅｔ
ａ１．（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｅ．、９６、５８６
０−５、１９７４）により報告された。この１工程合成
法は、塩化メチレン中で１％の三フツ化ホウ素エーチレ
ートおよび無水硫酸マグネシウムの存在でＯ℃において
シス／トランスー（＋）−ｐ−メンタ−２・８−ジエン
１−オールをオリベトールと反応させることからなる。
このようにして生成したテトラヒドロ化合物は、Ｗｉ１
ｄｅｓ ｅｔ ａ１．、Ｊ．０ｒｇ．Ｃｈｅｍ．、３６
、７２１−３（１９７１）の方法により、対応する９−
ケトヘキサヒドロ化合物に転化する。この方法は、この
１−ヒドロキシーテトラヒドロ化合物のそのメチルエー
テルへのメチル化、次いでクロロホルム中０℃における
塩化亜鉛およびＨＣ１との反応による塩化水素付加物へ
の転化を含む。次いで、この付加物をカリウムトリシク
ロペンチルカルビノレートとの反応により脱ハロゲン化
水素化して、対応する６ａ・７・８・９・１０・１０ａ
−ヘキサヒドロ−３−ペンチル−６・６−ジメチル−９
−メチレン−６Ｈ−ジベンゾ〔ｂ−ｄ〕ピラン−１−オ
ールメチルエーテルを生成する。その９−メチレン基を
過マンガン酸カリウムー過ヨウ素酸塩で酸化すると、９
−ケトンが得られる。塩化ピリジニウムまたは他の酸性
試薬でそのメチルエーテルを脱メチル化すると、アルコ
ールが得られる。Ｂｅｒｇｅ１ ｅｔ ａ１．、Ｊ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２８６ー７（１９４３）は、７・８
・９・１０−テトラヒドロ−３−ぺ冫゛チノレ−６・６
・９−トリメチノレ一６Ｈ−ジベンゾ〔ｂ−ｄ〕ピラン
−１−オールの３位置のぺンチル基をアルコキシ（ブト
キシ、ペントキシ、へギソキシおよびオクトキシ）で置
換することを研究し、この置換によりこの化合物は生物
学的に不活性となることを発見した。
このヘキソキシ誘導体は、１０〜２０ｍ９／ｋ９におい
て弱いハシツシユ活性を示すと報告された。残りのエ一
テル類は、２０η／ｋ９までの投与量において活性を示
さなかつた。最近の研究において、Ｌｏｅｖ ａｔ ａ
ｌ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１６、１２００−６（
１９７３）は、３位置の置換基が−０ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ
５Ｈ１１、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ５Ｈ１１またはＣ
Ｈ（ＣＨ３）Ｃ５Ｈ１１である７・８・９・１０−テト
ラヒドロ−３一置換−６・６・９−トリメチル−６Ｈ−
ジベンゾ〔ｂ−ｄ〕ピラン−１−オールの比較について
報告している。
て弱いハシツシユ活性を示すと報告された。残りのエ一
テル類は、２０η／ｋ９までの投与量において活性を示
さなかつた。最近の研究において、Ｌｏｅｖ ａｔ ａ
ｌ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１６、１２００−６（
１９７３）は、３位置の置換基が−０ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ
５Ｈ１１、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ５Ｈ１１またはＣ
Ｈ（ＣＨ３）Ｃ５Ｈ１１である７・８・９・１０−テト
ラヒドロ−３一置換−６・６・９−トリメチル−６Ｈ−
ジベンゾ〔ｂ−ｄ〕ピラン−１−オールの比較について
報告している。
このエーテル側鎖含有化合物は、中枢神経系活性におい
て、アルキル側鎖が介在酸素原子を経なくて芳香族環に
直接に結合する対応する化合物より活性が５０％少なく
、そして酸素がメチレンで置換されている化合物より活
性が５倍強かつた。さて、本発明によれば、鎮痛剤、血
圧低下剤、抗分泌剤、抗不安剤、免疫抑制剤および精神
安定剤として有効なある群の化合物が見出された。
て、アルキル側鎖が介在酸素原子を経なくて芳香族環に
直接に結合する対応する化合物より活性が５０％少なく
、そして酸素がメチレンで置換されている化合物より活
性が５倍強かつた。さて、本発明によれば、鎮痛剤、血
圧低下剤、抗分泌剤、抗不安剤、免疫抑制剤および精神
安定剤として有効なある群の化合物が見出された。
これらの化合物は、次式を有する。（式中、ｐは１〜４
の整数であり、 Ｒ４およびＲ５のおのおのはメチルおよびエチルからな
る群よりえらばれ、Ｚは−０−（Ａｌｋ２）−からなる
群よりえらばれ、（Ａｌｋ２）は炭素数９以下のアルキ
レンである。
の整数であり、 Ｒ４およびＲ５のおのおのはメチルおよびエチルからな
る群よりえらばれ、Ｚは−０−（Ａｌｋ２）−からなる
群よりえらばれ、（Ａｌｋ２）は炭素数９以下のアルキ
レンである。
）前記式を有する化合物は、６ａ位置および／または１
０ａ位置に不整中心を含む。３位置の置換基（−Ｚ−《
●〉）、６位置および９位置に追加の不整中心が存在し
うる。
０ａ位置に不整中心を含む。３位置の置換基（−Ｚ−《
●〉）、６位置および９位置に追加の不整中心が存在し
うる。
９β立体配置をもつジアステレオマ一は、生物学的活性
がより大きい（定量的に）ため、９α異性体より好適で
ある。
がより大きい（定量的に）ため、９α異性体より好適で
ある。
同様に、トランス（６ａ・１０ａ）ジアステレオマ一は
シス（６ａ・１０ａ）ジアステレオマ一より好ましい。
前記式において、波状線は９位置および６ａ・１０ａ位
置におけるジアステレオマ一を示す。
シス（６ａ・１０ａ）ジアステレオマ一より好ましい。
前記式において、波状線は９位置および６ａ・１０ａ位
置におけるジアステレオマ一を示す。
一般に、天然に産出するカンナビノールと同じ絶対配置
を６ａ位置および１０ａ位置の両方に含む光学的に活性
な鏡像体は、生物学的活性がより大きい（定量的に）た
め、好ましい。これらの化合物のラセミ体はより活性な
鏡像体を５０％含有するため、そのまま使用できる。ラ
セミ混合物、ジアステレオマ一混合物ならびに純粋な鏡
像体およびジアステレオマ一の有用性は、後述の生物学
的評価によつて決定する。本発明の化合物は、塩基、た
とえばアルカリ金属の水酸化物もしくはアルコキシドま
たは第三級有機塩基、たとえばトリエチルアミンの存在
下に適当な５−０−ＣＯ−（ＣＨ２）Ｐ−？ 〉−３
ーヒドロキシメチレン−２−Ｒ４Ｒ５−Jヨ■■ ルケトンとの環縮合により、Ｍｉｃｈａｅｌ付加を行い
、次いで塩基、たとえばアルカリ金属の水酸化物または
アルコキシド（ナトリウムまたはカリウムの水酸化物、
エトキシドまたはメトキシド）で処理してアルドール環
化を完結することによつて、容易に製造される。
を６ａ位置および１０ａ位置の両方に含む光学的に活性
な鏡像体は、生物学的活性がより大きい（定量的に）た
め、好ましい。これらの化合物のラセミ体はより活性な
鏡像体を５０％含有するため、そのまま使用できる。ラ
セミ混合物、ジアステレオマ一混合物ならびに純粋な鏡
像体およびジアステレオマ一の有用性は、後述の生物学
的評価によつて決定する。本発明の化合物は、塩基、た
とえばアルカリ金属の水酸化物もしくはアルコキシドま
たは第三級有機塩基、たとえばトリエチルアミンの存在
下に適当な５−０−ＣＯ−（ＣＨ２）Ｐ−？ 〉−３
ーヒドロキシメチレン−２−Ｒ４Ｒ５−Jヨ■■ ルケトンとの環縮合により、Ｍｉｃｈａｅｌ付加を行い
、次いで塩基、たとえばアルカリ金属の水酸化物または
アルコキシド（ナトリウムまたはカリウムの水酸化物、
エトキシドまたはメトキシド）で処理してアルドール環
化を完結することによつて、容易に製造される。
次いで、生成した６ａ・７ージヒドロ一１０Ｒ１−６・
６−Ｒ４・Ｒ５−３−（Ｚ−＜′●〉）６Ｈ−ジベンゾ
〔ｂ−ｄ〕ピラン一９（８Ｈ）オンを、Ｂｉｒｃｈ還元
により、対応する６ａβ・７・１０・１０ａα−テトラ
ヒドロ化合物に変える。
６−Ｒ４・Ｒ５−３−（Ｚ−＜′●〉）６Ｈ−ジベンゾ
〔ｂ−ｄ〕ピラン一９（８Ｈ）オンを、Ｂｉｒｃｈ還元
により、対応する６ａβ・７・１０・１０ａα−テトラ
ヒドロ化合物に変える。
この還元は金属としてリチウムを用いて都合よく実施さ
れる。また、ナトリウムまたはカリウムを使用できる。
この反応は約−３５℃〜−８０℃の温度において行う。
このＢｉｒｃｈ還元は、式の所望のトランス−ケトンの
生成を引き起こす立体特異性を与えるため、好適である
。式の化合物を、脱水剤、たとえばｐ−トルエンスルホ
ン酸またはケタール化で使用する他の酸（シユウ酸、ア
ジピン酸）の存在下に、炭素数２〜４の適当なアルキレ
ングリコールで処理すると、対応するケタールが得られ
る。
れる。また、ナトリウムまたはカリウムを使用できる。
この反応は約−３５℃〜−８０℃の温度において行う。
このＢｉｒｃｈ還元は、式の所望のトランス−ケトンの
生成を引き起こす立体特異性を与えるため、好適である
。式の化合物を、脱水剤、たとえばｐ−トルエンスルホ
ン酸またはケタール化で使用する他の酸（シユウ酸、ア
ジピン酸）の存在下に、炭素数２〜４の適当なアルキレ
ングリコールで処理すると、対応するケタールが得られ
る。
式の化合物の９−オキソ基を水素化金属で還元すると、
式１（Ｒ−Ｈ）の化合物が得られる。
式１（Ｒ−Ｈ）の化合物が得られる。
このような転化に有用な水素化金属の代表例は、水素化
リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウムおよび水
素化ホウ素ナトリウムである。水素化ホウ素ナトリウム
は、所望生成物の満足すべき収率を与えるのみならず、
かつまたヒドロキシル溶媒（メタノール、エタノール、
水）と十分にゆつくり反応してヒドロキシル溶媒を溶媒
として使用できるので、この工程における還元剤として
好適である。約０〜３０℃の温度を一般に使用する。こ
れより低い温度、たとえば約−７０℃までの温度でさえ
も、還元の選択性を増加させるために使用できる。温度
が前記範囲より高いと、水素化ホウ素ナトリウムとヒド
ロキシル溶媒との反応が起こりうる。一定の還元により
高い温度が望ましいダ×かまたは必要であるとき、イソ
プロピルアルコールまたはジエチレングリコールのジメ
チルエーテルを溶媒として使用する。水素化ホウ素リチ
ウムまたは水素化リチウムアルミニウムのような還元剤
は、無水条件と非ヒドロキシル溶媒（１・２−ジメトキ
シエタン、テトラヒドロフラン、エーテル、ジエチレン
グリコールのジメチルエーテル）を必要とする。
リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウムおよび水
素化ホウ素ナトリウムである。水素化ホウ素ナトリウム
は、所望生成物の満足すべき収率を与えるのみならず、
かつまたヒドロキシル溶媒（メタノール、エタノール、
水）と十分にゆつくり反応してヒドロキシル溶媒を溶媒
として使用できるので、この工程における還元剤として
好適である。約０〜３０℃の温度を一般に使用する。こ
れより低い温度、たとえば約−７０℃までの温度でさえ
も、還元の選択性を増加させるために使用できる。温度
が前記範囲より高いと、水素化ホウ素ナトリウムとヒド
ロキシル溶媒との反応が起こりうる。一定の還元により
高い温度が望ましいダ×かまたは必要であるとき、イソ
プロピルアルコールまたはジエチレングリコールのジメ
チルエーテルを溶媒として使用する。水素化ホウ素リチ
ウムまたは水素化リチウムアルミニウムのような還元剤
は、無水条件と非ヒドロキシル溶媒（１・２−ジメトキ
シエタン、テトラヒドロフラン、エーテル、ジエチレン
グリコールのジメチルエーテル）を必要とする。
異性体の９α−ヒドロキシ化合物と９β−ヒドロキシ化
合物は、この工程において製造される。
合物は、この工程において製造される。
前述の反応過程は、次のように要約される。本発明の化
合物の鎮痛性は、有害受容器刺激を用いる試験によつて
決定する。熱的有害受容器刺激を用いる試験 （ａ）マウスの熱板鎮痛試験 採用した方法はＷｏｏｌｆｅおよびＭａｃＤｏｎａｌｄ
、Ｊ．Ｐ１１ａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、８
０、３００一３０７（１９４４）を変更したものである
。
合物の鎮痛性は、有害受容器刺激を用いる試験によつて
決定する。熱的有害受容器刺激を用いる試験 （ａ）マウスの熱板鎮痛試験 採用した方法はＷｏｏｌｆｅおよびＭａｃＤｏｎａｌｄ
、Ｊ．Ｐ１１ａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、８
０、３００一３０７（１９４４）を変更したものである
。
８分の１チンチ（３．２ｍｍ）の厚さのアルミニウム板
上のはつかねずみの足へ、調節した熱刺激を加える。
上のはつかねずみの足へ、調節した熱刺激を加える。
このアルミニウム板の底の下に、２５０ワツトの反射型
赤外熱ランプを置く。アルミニウム板表面上のサーミス
ターへ接続する熱調整器は、この熱ランプをプログラミ
ングして５７℃の一定温度を維持する。各はつかねずみ
を熱板上に静置された直径６．５インチ（１６．５ｃＴ
Ｌ）のガラスシリンダー内へ落し、動物の足が板に触れ
た時から時間を計る。試験化合物で処理したのちＯ．５
および２時間において、マウスを一方または両方の後足
の最初の［動き（ｆ１１ｃｋｌｎｇ）」について、また
はこのような動きがないまま１０秒経過するまで観察す
る。モルヒネはＭＰＥ５ｏ−４−５６ｍク／ｋ９（ｓ．
ｃ．）を有する。
赤外熱ランプを置く。アルミニウム板表面上のサーミス
ターへ接続する熱調整器は、この熱ランプをプログラミ
ングして５７℃の一定温度を維持する。各はつかねずみ
を熱板上に静置された直径６．５インチ（１６．５ｃＴ
Ｌ）のガラスシリンダー内へ落し、動物の足が板に触れ
た時から時間を計る。試験化合物で処理したのちＯ．５
および２時間において、マウスを一方または両方の後足
の最初の［動き（ｆ１１ｃｋｌｎｇ）」について、また
はこのような動きがないまま１０秒経過するまで観察す
る。モルヒネはＭＰＥ５ｏ−４−５６ｍク／ｋ９（ｓ．
ｃ．）を有する。
（ｂ）マウスの尾の打ち振り（Ｆｌｉｃｋ）の鎮痛試験
マウスにおける尾の打ち振り試験は、ＹｊＡｍｏｕｒお
よびＳｍｉｔｈ．Ｊ．ＰｌｋＬｒｍａＣ０１．Ｅｘｐ．
Ｔｈｅｒ１ ７２、７４−７９（１９４１）を変更し、
尾に加える高い熱を調節しながら行なう。
マウスにおける尾の打ち振り試験は、ＹｊＡｍｏｕｒお
よびＳｍｉｔｈ．Ｊ．ＰｌｋＬｒｍａＣ０１．Ｅｘｐ．
Ｔｈｅｒ１ ７２、７４−７９（１９４１）を変更し、
尾に加える高い熱を調節しながら行なう。
各マウスは、きつちりはまる金属シリンダーに、一端か
ら尾を突き出すようにして入れる。このシリンダは、隠
された熱ランプ上に尾が平らに横たわるように配置する
。試験の開始時に、ランプ上のアルミニウム板を後方に
引き、光のビームがスリツトを経て尾の末端に集束され
るようにする。同時にタイマーを作動する。尾の急激な
動きの潜伏期間を確認する。末処置のマウスは、ランプ
の暴露後通常３〜４秒で反応する。保護の終点は１０秒
である。各マウスを、モルヒネおよび試験化合物で処理
してから０．５および２時間において試験する。モルヒ
ネは、ＭＰＥ５ｏ−３．２〜５．６η／ｋ９（ｓ．ｃ．
）である。（ｃ）尾浸漬試験 この方法はＢｅｎｂａｓｓｅｔ，．ｅｔ ａｌ．、Ａｒ
ｃｈ．ｉｎｔ．Ｐｈａｍａｃｏｄｙｎ．、１２２、４３
４（１９５９）が開発した受け器法の変法である。
ら尾を突き出すようにして入れる。このシリンダは、隠
された熱ランプ上に尾が平らに横たわるように配置する
。試験の開始時に、ランプ上のアルミニウム板を後方に
引き、光のビームがスリツトを経て尾の末端に集束され
るようにする。同時にタイマーを作動する。尾の急激な
動きの潜伏期間を確認する。末処置のマウスは、ランプ
の暴露後通常３〜４秒で反応する。保護の終点は１０秒
である。各マウスを、モルヒネおよび試験化合物で処理
してから０．５および２時間において試験する。モルヒ
ネは、ＭＰＥ５ｏ−３．２〜５．６η／ｋ９（ｓ．ｃ．
）である。（ｃ）尾浸漬試験 この方法はＢｅｎｂａｓｓｅｔ，．ｅｔ ａｌ．、Ａｒ
ｃｈ．ｉｎｔ．Ｐｈａｍａｃｏｄｙｎ．、１２２、４３
４（１９５９）が開発した受け器法の変法である。
Ｃｌ１ａｒ１ｅｓＲｉｖｅｒ ＣＤ−１種の雄の白マウ
ス（１９〜２１７）を計量し、確認のためのマークをつ
ける。５匹の動物を各薬物処置群において使用し、各動
物はそれ自身対照としての役割をする。
ス（１９〜２１７）を計量し、確認のためのマークをつ
ける。５匹の動物を各薬物処置群において使用し、各動
物はそれ自身対照としての役割をする。
一般的スクリ−ニングの目的で、新らしい試験剤をまず
５６即／ｋ９の投与量で腹腔内または皮下に１０ｍｌ／
ｋ９の容積で投与する。初めの薬物処理ならびにＯ．５
時間および２時間における後の薬物処理後、各動物はシ
リンダー内に入れる。各シリンダーに穴を設けて適当に
通気し、丸いナイロンの栓でふたをし、この栓を通して
動物の尾を突き出す。このシリンダーを直立に保持し、
尾を一定温度（５６゜ｃ）の水浴に完全に浸漬する。各
試験の終点は、運動神経の反応と結合した尾の精力的な
けいれん的反射運動またはひきつりである。ある場合に
おいて、後薬物処理した尾の終点は激しさに劣ることが
ある。組織の過度の損傷を防ぐために１０秒以内で試験
を停止し、尾を水浴から取り出す。反応潜伏期は数秒な
いしＯ．５秒に最も近い時間で記録する。賦形薬の対照
および既知の効力の標準薬を、スクリ−ニング候補を用
いて同時に試験する。試験剤の活性が２時間の試１験時
点において基準値にもどらなかつた場合、反応潜伏期間
を４時間および６時間で決定する。最終の測定は、活性
が試１験日の終りにまだ観察されるとき、２４時間で行
なう。化学的有害受容器刺激を用いる試験 フエニルベンゾキノン刺激薬誘発もだえ苦しみの抑圧５
匹のＣａｒｗｏｒｔｈＦａｒｎｓ ＣＦ −１マウスの
群を、塩水、モルヒネ、コデインまたは試験化合物で皮
下的にまたは経口的に予備処置する。
５６即／ｋ９の投与量で腹腔内または皮下に１０ｍｌ／
ｋ９の容積で投与する。初めの薬物処理ならびにＯ．５
時間および２時間における後の薬物処理後、各動物はシ
リンダー内に入れる。各シリンダーに穴を設けて適当に
通気し、丸いナイロンの栓でふたをし、この栓を通して
動物の尾を突き出す。このシリンダーを直立に保持し、
尾を一定温度（５６゜ｃ）の水浴に完全に浸漬する。各
試験の終点は、運動神経の反応と結合した尾の精力的な
けいれん的反射運動またはひきつりである。ある場合に
おいて、後薬物処理した尾の終点は激しさに劣ることが
ある。組織の過度の損傷を防ぐために１０秒以内で試験
を停止し、尾を水浴から取り出す。反応潜伏期は数秒な
いしＯ．５秒に最も近い時間で記録する。賦形薬の対照
および既知の効力の標準薬を、スクリ−ニング候補を用
いて同時に試験する。試験剤の活性が２時間の試１験時
点において基準値にもどらなかつた場合、反応潜伏期間
を４時間および６時間で決定する。最終の測定は、活性
が試１験日の終りにまだ観察されるとき、２４時間で行
なう。化学的有害受容器刺激を用いる試験 フエニルベンゾキノン刺激薬誘発もだえ苦しみの抑圧５
匹のＣａｒｗｏｒｔｈＦａｒｎｓ ＣＦ −１マウスの
群を、塩水、モルヒネ、コデインまたは試験化合物で皮
下的にまたは経口的に予備処置する。
２０分後（皮下的処置の場合）または５０分後（経口的
処置の場合）、腹の収縮を引き起こすことが知られてい
る刺激薬のフエニルベンゾキノンの腹腔内注射で各群を
処置する。
処置の場合）、腹の収縮を引き起こすことが知られてい
る刺激薬のフエニルベンゾキノンの腹腔内注射で各群を
処置する。
剌激剤の注射後５分してから、マウスをもだえ苦しみの
開始の存在または不存在について５分間観察する。もだ
え苦しみの阻止における薬物予備処置のＭＰＥ５ｏを確
認する。圧力の有害受容器刺激を用いる試験 Ｈａｆｆｎｅｒの尾ハサミ法における効果Ｈａｆｆｎｅ
ｒ．．ＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔｅｌｌｅＰｒｕｆｕｎｇＳ
ｃｈｍｅｒｚｓｔｉｌｌｅｎｄｅｒ．ＭｉｔｔｅｌＤｅ
ｕｔＣｈＭｅｄ．Ｗｓｃｈｒ．、５５、７３１−７３２
（１９２９）の変法を用いて、尾の刺激的ハサミにより
誘発された攻撃発作の反応に関する試験化合物の効果を
確認する。
開始の存在または不存在について５分間観察する。もだ
え苦しみの阻止における薬物予備処置のＭＰＥ５ｏを確
認する。圧力の有害受容器刺激を用いる試験 Ｈａｆｆｎｅｒの尾ハサミ法における効果Ｈａｆｆｎｅ
ｒ．．ＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔｅｌｌｅＰｒｕｆｕｎｇＳ
ｃｈｍｅｒｚｓｔｉｌｌｅｎｄｅｒ．ＭｉｔｔｅｌＤｅ
ｕｔＣｈＭｅｄ．Ｗｓｃｈｒ．、５５、７３１−７３２
（１９２９）の変法を用いて、尾の刺激的ハサミにより
誘発された攻撃発作の反応に関する試験化合物の効果を
確認する。
ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌ
ｅｙ）ＣＤ種の雄の白ラツト（５０〜６０ｂ）を使用す
る。薬物処置前、ならびに処置後０．５、１、２おおよ
び３時間において再び、ＪＯｈｎｓＨＯｐｋｉｎｓの２
．５インチ（６，４ＣＴｒＬ）の「ブルドツグ」クラン
プでラツトの尾の根本を締め付ける。各試験の終点は、
不快な刺激に対して向けられた明瞭な攻撃的なかみつき
挙動である。攻撃に対する潜伏期間を秒で記録する。攻
撃が生じない場合クランプは３０秒ではずし、反応の潜
伏期間を３０秒と記録する。モルヒネは１７．８η／Ｋ
９（１．ｐ．）において活性である。電気的有害受容器
刺激を用いる試験 ［たじろぎ−ジアップ」試験 Ｔｅｎｅｎ，．ＰｓｙｃｈＯｐｈａｒｍａｃＯｌＯｇｉ
ａｌｌ２、２７８２８５（１９６８）のたじろぎ−ジア
ップ法の変法を使用して、痛限界値を決定する。
ｅｙ）ＣＤ種の雄の白ラツト（５０〜６０ｂ）を使用す
る。薬物処置前、ならびに処置後０．５、１、２おおよ
び３時間において再び、ＪＯｈｎｓＨＯｐｋｉｎｓの２
．５インチ（６，４ＣＴｒＬ）の「ブルドツグ」クラン
プでラツトの尾の根本を締め付ける。各試験の終点は、
不快な刺激に対して向けられた明瞭な攻撃的なかみつき
挙動である。攻撃に対する潜伏期間を秒で記録する。攻
撃が生じない場合クランプは３０秒ではずし、反応の潜
伏期間を３０秒と記録する。モルヒネは１７．８η／Ｋ
９（１．ｐ．）において活性である。電気的有害受容器
刺激を用いる試験 ［たじろぎ−ジアップ」試験 Ｔｅｎｅｎ，．ＰｓｙｃｈＯｐｈａｒｍａｃＯｌＯｇｉ
ａｌｌ２、２７８２８５（１９６８）のたじろぎ−ジア
ップ法の変法を使用して、痛限界値を決定する。
ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒ（ＳｐｒａｇＬｌｅ−Ｄａｗ
ｌｅｙ）ＣＤ種の雄の白ラツト（１７５〜２００７）を
使用する。薬物を受け入れる前、各ねずみの足を２０％
のグリセリン／塩水溶液に浸す。次いで、動物を室温に
入れ、足に一連の１秒の衝撃を与え、この衝撃の強さを
３０秒の間隔で増加する。これらの強さは０，２６、０
．３９、０．５２、０．７８、１．０５、１．３１、１
．５８、１．８６、２．１３、２．４２、２．７２およ
び３．０４ｍＡである。各動物の挙動を衝撃の開始時に
おける（ａ）たじろぎ、（ｂ）ラツトの鳴き声および（
ｃ）ジアップまたは急速前進の存在について評価する。
各ラツトに対して単一の上向きの一連の衝撃強さを、薬
物処置の直前ならびに０．５、２、４および２４時間後
に与える。前記試験の結果を、最大可能効果％（ＭＰＥ
％）として記録する。
ｌｅｙ）ＣＤ種の雄の白ラツト（１７５〜２００７）を
使用する。薬物を受け入れる前、各ねずみの足を２０％
のグリセリン／塩水溶液に浸す。次いで、動物を室温に
入れ、足に一連の１秒の衝撃を与え、この衝撃の強さを
３０秒の間隔で増加する。これらの強さは０，２６、０
．３９、０．５２、０．７８、１．０５、１．３１、１
．５８、１．８６、２．１３、２．４２、２．７２およ
び３．０４ｍＡである。各動物の挙動を衝撃の開始時に
おける（ａ）たじろぎ、（ｂ）ラツトの鳴き声および（
ｃ）ジアップまたは急速前進の存在について評価する。
各ラツトに対して単一の上向きの一連の衝撃強さを、薬
物処置の直前ならびに０．５、２、４および２４時間後
に与える。前記試験の結果を、最大可能効果％（ＭＰＥ
％）として記録する。
各群のＭＰＥ％を、標準および薬物処置前の対照値の化
％と統計的に比較する。ＭＰＥ％は次のようにして計算
する。本発明の化合物は、経口的投与および非経口的投
与において活性な鎮痛剤であり、組成物の形で好適に投
与される。
％と統計的に比較する。ＭＰＥ％は次のようにして計算
する。本発明の化合物は、経口的投与および非経口的投
与において活性な鎮痛剤であり、組成物の形で好適に投
与される。
このような組成物は、投与方法および標準の製薬上の慣
例に基づいて選んだ製薬上の担体を含む。たとえば、こ
のような組成物は、でんぷん、乳糖、ある種の粘土など
のような賦形剤を含有する錠剤、丸剤、粉剤または顆粒
の形で投与できる。この組成物はカプセルに入れて、同
一または同等の賦形剤と混合して投与できる。また、こ
の組成物は経口用けん濁液、溶液、乳濁液、シロツプお
よびエリキシルの形で投与でき、これらは香昧剤や着色
剤を含有できる。本発明の治療剤の経口投与に対して、
約０．０１〜約１００ｍ２の治療剤を含有する錠剤また
はカプセルはほとんどの応用に対して適当である。医者
は個々の患者に対して最適な投与量を決定するであろう
。
例に基づいて選んだ製薬上の担体を含む。たとえば、こ
のような組成物は、でんぷん、乳糖、ある種の粘土など
のような賦形剤を含有する錠剤、丸剤、粉剤または顆粒
の形で投与できる。この組成物はカプセルに入れて、同
一または同等の賦形剤と混合して投与できる。また、こ
の組成物は経口用けん濁液、溶液、乳濁液、シロツプお
よびエリキシルの形で投与でき、これらは香昧剤や着色
剤を含有できる。本発明の治療剤の経口投与に対して、
約０．０１〜約１００ｍ２の治療剤を含有する錠剤また
はカプセルはほとんどの応用に対して適当である。医者
は個々の患者に対して最適な投与量を決定するであろう
。
投与量は特定の患者の年令、体重および反応ならびに投
与法によつて変化するであろう。しかしながら、一般に
成人における初期の鎮痛剤の投与量は、１回または分割
投与において０，０１〜５００７１９７／日である。多
くの場合において、１日当り１００ηを越えることは必
要ではない。好適な経口的投与量の範囲は、約０．０１
〜約３００η／日、好ましくは約０．１０〜約５０η／
日である。好適な非経口的投与量は約０．０１〜約１０
０ｍク／日、好ましくは約０．０１〜約２０η／日であ
る。上の方法により、本発明のいくつかの化合物および
ある先行技術の化合物の鎮痛活性を決定する。
与法によつて変化するであろう。しかしながら、一般に
成人における初期の鎮痛剤の投与量は、１回または分割
投与において０，０１〜５００７１９７／日である。多
くの場合において、１日当り１００ηを越えることは必
要ではない。好適な経口的投与量の範囲は、約０．０１
〜約３００η／日、好ましくは約０．１０〜約５０η／
日である。好適な非経口的投与量は約０．０１〜約１０
０ｍク／日、好ましくは約０．０１〜約２０η／日であ
る。上の方法により、本発明のいくつかの化合物および
ある先行技術の化合物の鎮痛活性を決定する。
データは最大可能効果で報告する。下表において、次の
略号を使用する。
略号を使用する。
ＰＢＱ−フエニルベンゾキノン誘発もだえ苦しみ、ＴＥ
一尾の動き、ＲＴＣ−ラツトの尾の締め付け、ＦＪ−た
じろぎ−ジアップ、ＴＩ一尾の浸漬評価、およびＮ．Ｔ
．一試験せず。
一尾の動き、ＲＴＣ−ラツトの尾の締め付け、ＦＪ−た
じろぎ−ジアップ、ＴＩ一尾の浸漬評価、およびＮ．Ｔ
．一試験せず。
本発明の化合物の抗高血圧症活性は、意識を有する高血
圧症のラツトまたは犬に前述の投与量で経口投与したと
き、該宿主の血圧を統計的に有意な程度低下させる能力
によつて決定する。
圧症のラツトまたは犬に前述の投与量で経口投与したと
き、該宿主の血圧を統計的に有意な程度低下させる能力
によつて決定する。
本発明の化合物の精神安定活性は、約０．０１〜５０Ｔ
ｆ１９／Ｋｇの投与歇でラットに経口投与し、引き続〜
・て自発的運動神経活動が低下することによつて証明さ
れる。
ｆ１９／Ｋｇの投与歇でラットに経口投与し、引き続〜
・て自発的運動神経活動が低下することによつて証明さ
れる。
鎮痛、低緊張および精神安定活性のほかに、式１の化合
物は免疫抑制剤および抗分泌剤としても有用である。
物は免疫抑制剤および抗分泌剤としても有用である。
これらの化合物の有袋犬（Ｈｅｉｄｅｎｈａｉｎ）にお
ける胃の抗分泌効果を、次の方法により決定する。
ける胃の抗分泌効果を、次の方法により決定する。
ペンタガストリン、ヒスタミンまたは酸の生産を刺激す
る食物を用いて一夜断食した意識を有するＨｅｉｄｅｎ
ｈａｉｎ有袋犬において、胃の抗分泌活性を研究する。
る食物を用いて一夜断食した意識を有するＨｅｉｄｅｎ
ｈａｉｎ有袋犬において、胃の抗分泌活性を研究する。
ペンタガストリンまたはヒスタミンは、胃袋からのほぼ
最大の酸生産を刺激すると前もつて決定した投与量で、
表在性脚静脈内持続注入により投与する。食物の刺激物
は犬１匹当りＫｅｎ−Ｌ−ＲａｔｉＯｎ（ほぼ２２０７
）のガンの半分からなり、９〜１．２５ｋｇの犬を使用
する。ヒスタミンまたはペンタガストリンの注入あるい
は標準飼料の摂取の開始後、３０分の間隔で胃液を集め
る。実験の間、各犬について全部で１０回の集収を行な
う。第３回目の胃液の収集後、薬剤は０．０１〜５０ｍ
９／Ｋｇのレベルで経口投与する。全試料の体積を記録
し、ＰＨメーター（ＲａｄｉＯｍｅｔｅｒ）とオートビ
ユーレツトを用い０．１Ｎ（７）ＮａＯＨにより試料の
アリコート（１．０ｍ１）をＰＨ７．４に滴定すること
によつて酸濃度を測定する。薬物はゼラチンカプセルに
入れた後経口投与する。免疫抑制活性は、混合リンパ細
胞培地の効力検定法によつて評価する。
最大の酸生産を刺激すると前もつて決定した投与量で、
表在性脚静脈内持続注入により投与する。食物の刺激物
は犬１匹当りＫｅｎ−Ｌ−ＲａｔｉＯｎ（ほぼ２２０７
）のガンの半分からなり、９〜１．２５ｋｇの犬を使用
する。ヒスタミンまたはペンタガストリンの注入あるい
は標準飼料の摂取の開始後、３０分の間隔で胃液を集め
る。実験の間、各犬について全部で１０回の集収を行な
う。第３回目の胃液の収集後、薬剤は０．０１〜５０ｍ
９／Ｋｇのレベルで経口投与する。全試料の体積を記録
し、ＰＨメーター（ＲａｄｉＯｍｅｔｅｒ）とオートビ
ユーレツトを用い０．１Ｎ（７）ＮａＯＨにより試料の
アリコート（１．０ｍ１）をＰＨ７．４に滴定すること
によつて酸濃度を測定する。薬物はゼラチンカプセルに
入れた後経口投与する。免疫抑制活性は、混合リンパ細
胞培地の効力検定法によつて評価する。
この効力検定は、試験化合物が抗原刺激リンパ細胞増殖
に与える効果を測定する。ＢＡＬＢ／ＣおよびＣ５７Ｂ
Ｌ／６種のはつかねずみからのひ臓リンパ細胞、各種か
ら８×１０６個の細胞を、試験化合物を含有する血清を
含まない培地２．０ｍ１中にけん濁し、１０％の二酸化
炭素雰囲気中３７℃において培養する。この培養の条件
と技術はＲ．Ｗ．ＤｕｔｔＯｎ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．
、１２２、７５９（１９６５）に記載されており、前記
細胞培地はＷ．Ｔ．Ｗｅｂｅｒ．Ｊ．Ｒｅｔｉｃ．ＳＯ
ｃ．、 ８、３７（１９７０）に記載されている。この
培地の半分の１ｍ１を、２４時間ごとに新らしい培地と
置換する。デスオキシリボ酸への３Ｈ−ＴｄＲの混入（
２４時間のパルス）を、デスオキシリボ核酸のトリクロ
ロ酢酸沈殿および液体シンチレーシヨンカウンタ一によ
る放射能の評価によつて測定する。
に与える効果を測定する。ＢＡＬＢ／ＣおよびＣ５７Ｂ
Ｌ／６種のはつかねずみからのひ臓リンパ細胞、各種か
ら８×１０６個の細胞を、試験化合物を含有する血清を
含まない培地２．０ｍ１中にけん濁し、１０％の二酸化
炭素雰囲気中３７℃において培養する。この培養の条件
と技術はＲ．Ｗ．ＤｕｔｔＯｎ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．
、１２２、７５９（１９６５）に記載されており、前記
細胞培地はＷ．Ｔ．Ｗｅｂｅｒ．Ｊ．Ｒｅｔｉｃ．ＳＯ
ｃ．、 ８、３７（１９７０）に記載されている。この
培地の半分の１ｍ１を、２４時間ごとに新らしい培地と
置換する。デスオキシリボ酸への３Ｈ−ＴｄＲの混入（
２４時間のパルス）を、デスオキシリボ核酸のトリクロ
ロ酢酸沈殿および液体シンチレーシヨンカウンタ一によ
る放射能の評価によつて測定する。
各試験化合物で処理した培地と対照の混合培地とを比較
して、抑制百分率を決定する。実施例 １ ｄ１−６ａβ・７・１０・１０ａα−テトラヒトロー１
−（４−Ｎ−ピペリジルーブチロキシ）一６・６−ジメ
チル−３−〔２−（５−フエニル）ペンチルオキシ〕−
６Ｈ−ジベンゾ〔ｂ−ｄ〕ピラン一９（８Ｈ）−オン塩
酸塩゛乾燥ジクロロメタン中の．ｄｌ−６ａβ・７・１
０・１０ａα−テトラヒトロー１ヒドロキシ一６・６−
ジメチル−３−〔２−（５−フエニル）ペンチルオキシ
〕−６Ｈ−ジベンゾ〔ｂ−ｄ〕ピラン一９（８Ｈ）−オ
ン（１．２６７、３．０８ミリモル）、４−Ｎ−ピペリ
ジル酪酸塩酸塩（０．６３９７、３。
して、抑制百分率を決定する。実施例 １ ｄ１−６ａβ・７・１０・１０ａα−テトラヒトロー１
−（４−Ｎ−ピペリジルーブチロキシ）一６・６−ジメ
チル−３−〔２−（５−フエニル）ペンチルオキシ〕−
６Ｈ−ジベンゾ〔ｂ−ｄ〕ピラン一９（８Ｈ）−オン塩
酸塩゛乾燥ジクロロメタン中の．ｄｌ−６ａβ・７・１
０・１０ａα−テトラヒトロー１ヒドロキシ一６・６−
ジメチル−３−〔２−（５−フエニル）ペンチルオキシ
〕−６Ｈ−ジベンゾ〔ｂ−ｄ〕ピラン一９（８Ｈ）−オ
ン（１．２６７、３．０８ミリモル）、４−Ｎ−ピペリ
ジル酪酸塩酸塩（０．６３９７、３。
０８ミリモル）およびシンクロヘキシルカーポジイミド
（０．６９８ｙ、３．３９ミリモル）の混合物を２０℃
で１８時間かきまぜる。この反応混合物をＯ℃に冷却し
、３０分間かきまぜ、ろ過する。
（０．６９８ｙ、３．３９ミリモル）の混合物を２０℃
で１８時間かきまぜる。この反応混合物をＯ℃に冷却し
、３０分間かきまぜ、ろ過する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中ｐは１〜４の整数であり、 Ｒ＿４およびＲ＿５のおのおのはメチルおよびエチルか
らなる群よりえらばれ、Ｚは−Ｏ−（ａｌｋ＿２）−か
らなる群よりえらばれ、ここで（ａｌｋ＿２）は炭素数
９以下のアルキレンである。 ）で表わされる化合物。 ２ −（ａｌｋ＿２）−が−ＣＨ（ＣＨ＿３）−（ＣＨ
＿２）＿３−である特許請求の範囲第１項記載の化合物
。 ３ −（ａｌｋ＿２）−が−ＣＨ（ＣＨ＿３）−（ＣＨ
＿２）＿２−である特許請求の範囲第１項記載の化合物
。 ４ Ｒ＿４とＲ＿５は各々メチルである特許請求の範囲
第１項記載の化合物。 ５ −（ａｌｋ＿２）−が−ＣＨ（ＣＨ＿３）−（ＣＨ
＿２）＿２−である特許請求の範囲第４項記載の化合物
。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62821075A | 1975-11-03 | 1975-11-03 | |
| US628210062531 | 1975-11-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5589280A JPS5589280A (en) | 1980-07-05 |
| JPS5943958B2 true JPS5943958B2 (ja) | 1984-10-25 |
Family
ID=24517939
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51132264A Granted JPS5277065A (en) | 1975-11-03 | 1976-11-02 | Novel dibenzopyran and its preparation |
| JP54148293A Expired JPS5943958B2 (ja) | 1975-11-03 | 1979-11-15 | 新規なジベンゾピラン類 |
| JP55177955A Expired JPS5943955B2 (ja) | 1975-11-03 | 1980-12-16 | 新規なジベンゾピラン中間体およびその製造法 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51132264A Granted JPS5277065A (en) | 1975-11-03 | 1976-11-02 | Novel dibenzopyran and its preparation |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP55177955A Expired JPS5943955B2 (ja) | 1975-11-03 | 1980-12-16 | 新規なジベンゾピラン中間体およびその製造法 |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (3) | JPS5277065A (ja) |
| AR (1) | AR220521A1 (ja) |
| BG (3) | BG27552A3 (ja) |
| CA (1) | CA1099269A (ja) |
| CH (1) | CH622790A5 (ja) |
| CS (1) | CS207571B2 (ja) |
| DD (3) | DD137837A5 (ja) |
| DK (1) | DK495876A (ja) |
| EG (1) | EG12648A (ja) |
| ES (3) | ES452772A1 (ja) |
| FI (1) | FI763131A (ja) |
| GR (1) | GR65202B (ja) |
| HU (1) | HU178321B (ja) |
| IE (1) | IE43700B1 (ja) |
| IL (1) | IL50717A (ja) |
| NO (1) | NO148745C (ja) |
| NZ (1) | NZ182368A (ja) |
| PH (3) | PH14811A (ja) |
| PL (1) | PL125297B1 (ja) |
| PT (1) | PT65781B (ja) |
| RO (4) | RO76124A (ja) |
| SE (1) | SE432251B (ja) |
| SU (4) | SU843748A3 (ja) |
| YU (1) | YU268176A (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| JP2988237B2 (ja) * | 1994-01-31 | 1999-12-13 | 住友電装株式会社 | 簡易防水コネクタ |
| JP5037799B2 (ja) * | 2005-06-30 | 2012-10-03 | パナソニック株式会社 | テレビコンセント |
| JP2021196016A (ja) | 2020-06-16 | 2021-12-27 | 株式会社アイシン | シフト装置 |
-
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- 1976-10-11 SE SE7611275A patent/SE432251B/xx unknown
- 1976-10-18 GR GR51965A patent/GR65202B/el unknown
- 1976-10-19 IL IL50717A patent/IL50717A/xx unknown
- 1976-10-19 CA CA263,717A patent/CA1099269A/en not_active Expired
- 1976-10-19 NZ NZ182368A patent/NZ182368A/xx unknown
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- 1976-11-01 RO RO7688274A patent/RO71411A/ro unknown
- 1976-11-01 DD DD76203283A patent/DD137837A5/xx unknown
- 1976-11-01 DD DD76213370A patent/DD143774A5/de unknown
- 1976-11-01 YU YU02681/76A patent/YU268176A/xx unknown
- 1976-11-01 RO RO7695637A patent/RO76006A/ro unknown
- 1976-11-01 RO RO7695639A patent/RO75876A/ro unknown
- 1976-11-01 DD DD7600195548A patent/DD129214A5/xx unknown
- 1976-11-02 HU HU76PI550A patent/HU178321B/hu unknown
- 1976-11-02 CS CS767070A patent/CS207571B2/cs unknown
- 1976-11-02 NO NO763725A patent/NO148745C/no unknown
- 1976-11-02 PT PT65781A patent/PT65781B/pt unknown
- 1976-11-02 DK DK495876A patent/DK495876A/da not_active Application Discontinuation
- 1976-11-02 JP JP51132264A patent/JPS5277065A/ja active Granted
- 1976-11-02 FI FI763131A patent/FI763131A/fi not_active Application Discontinuation
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- 1976-11-03 BG BG7634599A patent/BG27552A3/xx unknown
- 1976-11-03 BG BG7636486A patent/BG28057A4/xx unknown
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- 1976-11-03 EG EG680/76A patent/EG12648A/xx active
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- 1977-09-29 ES ES462783A patent/ES462783A1/es not_active Expired
-
1978
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-
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- 1979-09-21 CH CH852079A patent/CH622790A5/fr not_active IP Right Cessation
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-
1980
- 1980-05-29 PH PH24092A patent/PH16788A/en unknown
- 1980-12-16 JP JP55177955A patent/JPS5943955B2/ja not_active Expired
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