PL125297B1 - Process for preparing novel dibenzo/b,d/-pyranes - Google Patents

Process for preparing novel dibenzo/b,d/-pyranes Download PDF

Info

Publication number
PL125297B1
PL125297B1 PL1976193435A PL19343576A PL125297B1 PL 125297 B1 PL125297 B1 PL 125297B1 PL 1976193435 A PL1976193435 A PL 1976193435A PL 19343576 A PL19343576 A PL 19343576A PL 125297 B1 PL125297 B1 PL 125297B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
methyl
carbon atoms
hydroxy
Prior art date
Application number
PL1976193435A
Other languages
English (en)
Other versions
PL193435A1 (pl
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL193435A1 publication Critical patent/PL193435A1/xx
Publication of PL125297B1 publication Critical patent/PL125297B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
    • C07C37/055—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/205—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the aromatic ring being a non-condensed ring
    • C07C43/2055—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the aromatic ring being a non-condensed ring containing more than one ether bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/16—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/18—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted otherwise than in position 3 or 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/20—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 hydrogenated in the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest spos6b wytwarza- nia nowych dwubenzo[b,d]piranów o ogólnym, wzo¬ rze 1A, w którym Q oznacza grupe o wzorze —C=0 lub grupe o wzorze \a, gdzie R oznacza atom wodoru lub grupe alkanoilowa o 1—5 ato¬ mach wegla; Rj oznacza atom wodoru, grupe al¬ kanoilowa o 1—5 atomach wegla lub grupe o wzorze —iCO(CH2) NR2R3, w którym p oznacza O lub liczbe calkowita 1—4, R2 i R3 oznaczaja kazdy atom wodoru lub grupe a kilowa o 1—4 atomach wegla, lub R2 i Ra razem z atomem azotu do któ¬ rego sa przylaczone tworza 5- lub 6-czlonowy pier¬ scien heterocykliczny, taki jak piperydynowy, pi¬ rogowy, pirolidynowy, morfolinowy i N-alkilopipe- razynpwy, w którym grupa alkilowa zawiera 1—4 atomów wegla; R4 i R5 kazdy oznacza atom wodo¬ ru, grupe metylowa lub etylowa; Z oznacza gru¬ pe alkilenowa o 1—9 atomach wegla, grupe o wzorze -/alki/m-K-Zalk^n-, w którym kazda z grup /alki/ i /alk2/ zawiera 1—9 atomów wegla, przy czym sumaryczna liczba atomów wegla w gru¬ pach /alkx/ p:us /alk2/ wynosi co najwyzej 9, m i n oznaczaja O lub 1, X oznacza atom tlenu, siar¬ ki, grupe -SO- lub -S02 ;a W oznacza grupe me¬ tylowa, fenylowa, p-chlorofenylowa, p-fluorofeny- lowa, pirydylowa, piperydylojwa, cykloalkilowa o 3— 7 atomach wegla lub jednopodstawiona grupe cy¬ kloalkilowa, w której podstawnik stanowi grupe fenylowa, p-chlorofenylowa lub p-fluorofenylowa, przy czym gdy W oznacza grupe metylowa, to Z 20 25 30 2 oznacza grupe o wzorze -/alki/m-K-Zalk^/n-, wyka¬ zujacych dzialanie przeciwbólowe, obnizajace cis¬ nienie krwi, obnizajace funkcje wydzielnicze or¬ ganizmu, dzialajace przeciwiekowo, obnizajace od¬ pornosc naturalna.Mimo dostepnosci w dzisiejszej dobie sporej ilos¬ ci srodków przeciwbólowych, nie ustaja jednak poszukiwania nowych i ulepszonych srodków, co dowodzi, ze brak jest wlasciwie srodka uzytecz¬ nego do zwalczania bólu w szerokim zakresie, którego stosowaniu towarzyszyloby jedynie mini¬ mum zjawisk ubocznych. Najbardziej powszechnie stosowany srodek — aspiryna — nie ma praktycz¬ nie zadnej wartosci dla lagodzenia silnego bólu i wiadomo, ze wykazuje ró?ne, niepozadane dzia¬ lania uboczne. Inne, silniejsze srodki przeciwbólo¬ we, takie jak d-propoksyfen, kodeina i morfina, powoduja nawyk zazywania. Potrzeba znalezienia ulepszonego i silnego srodka przeciwbólowego wy¬ daje sie wiec udowodniona.W wlasciwosciach przeciwbólowych 9-nor-9-hy- droksyheksahydrokanabinolu i innych pochodnych kanabincddalnych, takich jak* 48-tetrahydrokanabi- nol/Zf8-THC/ i jego pierwotnego produktu prze¬ miany -ll-hydroksy-^l8-THC, donosili Wilson i May, Absts, Papews, Am. Chem. Soc, 168 Meet., MEDI 11 <1974 i J. Med. Chem., 17, 475^476 (1974).W opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 5:07 835 i nr 3 636 058, opisano róz- 125 297125 297 3 ne l-hydiroksy-3-alkilo-6H-dwubenzo[b,d]pirany po¬ siadajace w pozycji 9 podstawniki takie, jak: gru¬ pa ketonowa, weglowodorowa, hydroksylowa lub atom chloru, grupa hydroksyweglowodorowa i ich zwiazki przejsciowe.W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 649 650, opisano szereg pochodnych tetrahydro-6,6,9-tr6jalkilo-6H^dwubenjzoi[b,d]pira- nów, posiadajacych w pozycji 1 grupe ca-dwualki- lpammoalkoksy, wykazujacych dzialanie psychote¬ rapeutyczne.Opis patentowy RFN nr 3 451934, opisuje 1,9- -djwuhyd!roksyheksahydrodiwuberizo[b4]pisrany i pe¬ wne ich 1-acylowe pochodne, posiadajace w pozyc¬ ji 3 grupe alkilowa, lub alkenylowa, jako srodki obnizajace eisnicnjp, psychotropowe, uspakajajace i przeciwbólowe. Prekursor heksahydro-9H-dwu- b*nzo[b,d]piranów-9 iizyty do ich wytwarzania, o pGdoftnjpo* ^stosowafiiu, co odpowiednie zwiazki 9-Jiyldpoksy, opisanxJe&t w opisie patentowym RFN nf-24SITB32. Opis patentowy RFN nr 2 415 697 opisuje pocho¬ dne 1-hydroksy-6,6,9-trójmetyloheksahydrodwuben- zoi[b,d]piiranowe i zwiazki przejscioiwe do ich wy¬ twarzania, posiadajace w pozycji 3 grupe aral- kilowa (podstawiony aralkil) lub grupe pirydyloal- kilowa. Sa one uzyteczne jako srodki przeciwbó¬ lowe i lagodnie uspakajajace.Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 856 821 opisuje szereg 3-alkoksypodstawionych dwubenzo[b,d]piranów jako posiadajacych dzialanie przeciwartretyczne, przeciwzapalne i dzialanie na centralny system nerwowy.O stereospecyficznej syntezie /-/-trans-6a,7,-8,10a- -tetrahydro-3-pentylo-6,6,9-trójmetylo-6H-dwuben- zo[b,djpiranolu-l, bardziej szeroko znanym jako /_/_/]i_tetrahydrokanabinol, donosil Razdan i in (J.A. Chem. Soc. 96, 5860—5, 1974). Ten proces synte¬ zy przeprowadza sie w jednej operacji, obejmuja¬ cej reakcje cis/trans/—/+/-p-mentho-2,8-rianolu-l z z oliwetolem w obecnosci 1% eteran trójfluorku boru i bezwodnego siarczanu magnezu w chlorku metylenowym w temperaturze 0°C. • Wytwarzany w ten sposób zwiazek tetrahydro jest przeksztalcany w odpowiedni zwiazek 9-keto- heksahydro metoda Wildes'a i in., [J. Org. Chem. 36, 721—3 (1971)]. Metoda wymaga metylowania zwiazku 1-hydroksytetrahydro do jego eteru, mety¬ lowego, a nastepnie utworzenie zwiazku addycyj¬ nego z chlorowodorem przez reakcje z chlorowo¬ dorkiem cynku i HC1 prowadzona w temperaturze 0°C w chloroformie.Zwiazek addycyjny jest nastepnie odchlorowodo- rowywany w reakcji z trójcyklopentylokarbinolem potasu do odpowiedniego 6a,7,8,9,10,10a-heksahydro- -3-pentylo-6,6-dwumetylo-9-metyleno-6H-dwuben- zo[b,d]pirano-l-olu w postaci jego eteru metylowe¬ go. Utlenianie grupy 9-metylenowej za pomoca nad¬ manganianu potasu — nadjodku potasu daje 9-ke- ton. Odmetylowywainiie eteru metylowego chlorkiem pirydyny lub innym odczynnikiem kwasowym da¬ je alkohol.Bergel i in. J. Chem. Soc. 286—7 (1943), badali zastapienie grupy pentylowej w pozycji 3,7,8,9,10- 4 -tetrahydro-3-pentylo-6,6,9-trójmetylo-6H-dwuben- zo[b,d]piran-l-olu grupami alkoksy (butoksy, pen- toksy, heksoksy i etoksy) i stwierdzilii, ze prowa¬ dzi to do biologicznej nieczynnosci. 5 Donoszono, ze pochodne heksoksy wykazywaly slabe dzialanie haszyszowe przy dawkach od 10 do 20 mg/kg. Pozostale estry nie wykazywaly zadne¬ go dzialania w dawkach do 20 mg/kg.W nowsizym opracowaniu, Ixev i in., J. Med. io Chem. 16, 1200—6 (1973) donosi o porównaniach z 7,8,9,10-tetrahydro-3-podstawionymi-6,6,9-trójmety- lo-6H-dwubenzo[b,d]piran-l-olami, w których pod¬ stawniki w pozycji 3 sa grupy -OCH/CH3/C5HH, -CHaCH/CItyCpjHn lub CH/CH3/CHn. Zwiazek za- 15 wierajacy, boczny lancuch eterowy jest o 50% mniej aktywny w dzialaniu na osrodkowy uklad nerwowy niz odpowiedni zwiazek, w którym bocz¬ ny lancuch alkilowy jest przylaczony bezposred¬ nio do pierscienia aromatycznego, a nie poprzez 20 lezacy pomiedzy nimi atom tlenu i jest on piecio¬ krotnie bardziej aktywny od zwiazku, w którym tlen jest zastapiony grupa metylenowa.Znaleziono obecnie klase nowych • zwiazków sku¬ teczna jako srodki przeciwbólowe, obnizajace funk- 30 cje "wydzielnicza i dzialajace przeciwlekowo oraz obnizajace odpornosc naturalna i uspakajajaca, mia¬ nowicie dwubenzo[b,d]-pirany, a zwlaszcza 1,9-dwu- hydroksy-dwubenzo[b,d]pirany i J-hydroksy-dwu- benzo[b,d]piran-9/8H/-ony o wzorze 1A, które nie 30 dzialaja narkotycznie i nie powoduja nawyku za¬ zywania. Zwiazki te mozna otrzymac ze zwiazków przejsciowych o wzorze 3, w których to wzorach wszystkie podstawniki maja poprzednio podane znaczenia. 35 Zwiazki o powyzszych wzorach maja centra asymetrii w pozycjach 6a- i/lub lOa. Moga w nich równiez wystepowac dodatkowe centra asymetrii pod&taiwniika (-Z-W) w pozycji 3 oraz w pozycji 6 i 9. Na ogól bardziej pozadane sa diastereoizome- 40 ry o konfiguracji 9{J, niz izomery 9a, z uwagi na ich wieksza aktywnosc biologiczna. Podobnie uwaza sie za korzystniejsze diastereoizomery trans/ /6a, lOa niz diastereoizomery cis/6a, lOa.Linie faliste w powyzszych wzorach maja na 45 celu wskazanie diastereomerów w pozycjach 9- oraz 6a, lOa.Ogólnie biorac, bardziej pozadane sa enancjo- mery optycznie czynne, posiadajace jednakowa kon¬ figuracje absolutna zarówno w pozycji 6a, jak i lOa, 50 taka jak w naturalnych kanabinolach, z uwagi na ich \ wieksza aktywnosc biologiczna. Uzytecznosc mieszanin racemicznych, zarówno diastereoizomery- cznych, jak i czystych enancjomerów i diasteroizo- merów, ustala sie za pomoca oceny biologicznej 55 opisanej nizej.Korzystnymi zwiazkami o wzorze 1A sa te, w któ¬ rych Q oznacza grupe o wzorze la oraz zwiazki, w których grupa OR w pozycji C-9 ma konfigu¬ racje fi. Takie zwiazki maja wieksza aktywnosc 80 i skutecznosc dzialania, niz odpowiednie zwiazki cl Szczególnie interesujace sa zwiazki o wzorze IB, dla którego znaczenie podstawników przedstawio¬ no w tabeli 1.Szczególnie korzystne, z uwagi na duza aktyw- « nosc dzialania, sa te zwiazki o wzorze IB o pod-125 297 Tabela 1 OR fi-OH /?-OH ^-OH /?-OH ORi OH OH OH OH Z alkilen o 1 do 6 atomach wegla -/alk1/m-X-/alk2/n- -/alk!/m-X- -X-/alk2/n- m — 1 1 — n — 1 — 1 W fenyl pirydyl fenyl pirydyl fenyl pirydyl fenyl pirydyl stawnikach podanych w tabeli 1, w (których Z-W, jako podstawnik w pozycji 3 ma znaczenie poda¬ ne w tabeli 2 Tabela 2 20 (a) (b) (c) (d) (e) (f) -(CH2) -C6H5 -CH(CH3)-(CH2)t-C6H5 -[(CH2)q]m-C-[(CH2)t]m-C6H5 -[(CH/CH3)-(CH2)q]m-0-[(CH/CH3)- -(CH2)t]n-C6H5 -[(CH2)q]m-0-[(CH2)t]n-CH3 -(CH/CH3)-(CH2)q/m-0-(CH/CH3)- -(CH2)t/n-CH3 | W tabeli 2 kazdy z symboli q i t oznacza liczbe calkowita od 1 do 4, a kazde m i n oznacza 0 lub 1, przy czym tylko jedno m lub n oznacza 0.Ponadto, zwiazki posrednie sposród wymienio¬ nych poprzednio jako szczególnie interesujace (ta¬ bela 1 i 2), a w szczególnosci 6a,7-dwuhydro-6H- -dwubenzo[b,d]piran-9/8H/-ony o wzorze ogólnym 2 oraz 6a,7,10,10a-tetrahydro-6H-dwubenzo[b,d]pi- ran-9/8H/-ony o wzorze 3 stanowia korzystne zwiaz¬ ki posrednie z uwagi na to, ze sa one prekurso¬ rami zwiazków wymienionych w tabelach 1 i 2.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1A, w którym wszystkie podstawniki maja poprzednio podane znaczenie wytwarza sie, pod¬ dajac zwiazek o wzorze 3, w którym wszystkie podstawniki maja wyzej podane znaczenie, reduk¬ cji metoda Bircha do zwiazku o wzorze 2, w któ¬ rym wszystkie podstawniki maja wyzej podane znaczenie.W przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 1A, w którym Q oznacza grupe o wzorze la, gdzie R oznacza atom wodoru lub grupe alkanoilowa o 1—5 atomach wegla, zwiazek o wzorze 2, redukuje sie wodorkiem metalu lub borowodorkiem meta¬ lu alkalicznego, a w przypadku wytwarzania zwiaz¬ ku o wzorze 1A, w którym Q oznacza grupe o wzorze la, gdzie R oznacza grupe alkanoilowa o 1—5 atomach wegla, otrzymany zwiazek o wzorze 1A, w którym Q oznacza grupe o wzorze la gdzie R oznacza atom wodoru, poddaje sie reakcji z od- 30 powiednim kwasem, chlorkiem kwasowym lub bez¬ wodnikiem kwasowym.W przypadku wytworzenia zwiazków o wzorze 1A, w którym X w postawniku Z oznacza grupe -SO lub -S02 a wszystkie pozostale symbole ma¬ ja wyzej podane znaczenie, otrzymany zwiazek o wzorze 1A, w którym X oznacza atom siarki utle¬ nia sie kwasem nadtlenowym lub nadtlenkiem wo¬ doru. Otrzymany zwiazek mozna ewentualnie pod¬ dawac reakcji z kwasem, chlorkiem kwasowym lub bezwodnikiem kwasowym, otrzymujac odpo¬ wiednia pochodna.Zwiazki o wzorze 3 mozna z latwoscia otrzymac przez utworzenie pierscienia w reakcji odpowied¬ niego 5-OR1-3-hydroksy-metyleno-2-R4R5-7-/Z-W/- -4-chromanonu z ketonem metylowo-winylowym w obecnosci zasady, na przyklad wodorotlenku me¬ talu alkalicznego lub alkoholanu badz trzeciorze¬ dowej zasady organicznej w rodzaju trójetyloami- ny, na drodze reakcji addycji Michaela, a nastep¬ nie potraktowaniu zasada, np. wodorotlenkiem lub alkoholanem metalu alkalicznego (wodorotlenek, etylan lub metylan sodu lub potasu) w celu za¬ konczenia cyklizacji aldolu.Otrzymany 6a,7-dwuhydro-l-ORi, 6.6-R4R5-3- -/Z-W/-6H-dwubenzo[b,dJpiran-9[8H]-on przeksztal¬ ca sie nastepnie za pomoca redukcji Birch'a w od¬ powiedni zwiazek 6a/?,7,10,10aa-tetrahydro (o wzorze 2). Redukcje latwo wykonac stosujac jako metal lit. Sód i potas takze moga byc uzyte do tego celu.Reakcje prowadzi sie w temperaturze od okolo —35°C do —80°C. Zaleca sie redukcje Birch'a, po¬ niewaz zapewnia ona selektywnosc przestrzenna, w wyniku czego tworzy sie pozadany trans-keton o wzorze 2.Jak wspomniano poprzednio, utlenianie zwiazków 55 o wzorze 1A, w którym podstawnik -Z-W ozna¬ cza grupe -/alk1/m-X-/alk2/n-W, gdzie X oznacza grupe -SO lub -S02 otrzymuje sie przez utlenia¬ nie odpowiedniego zwiazku, w którym X oznacza atom siarki. 30 Dogodnym czynnikiem utleniajacym tioetery do sulfotienków jest nadtlenek wodoru. Utlenianie tioeterów do odpowiednich sulfonów dogodnie pro¬ wadzi sie za pomoca nadkwasów, takich jak kwas nadbenzicesowy, nadftalowy lub m-chloronadben- 65 zoesowy. Ten ostatni nadkwas jest szczególnie uzy- 40 45 5012S 297 7 8 teczny poniewaz powstajacy w tej reakcji produkt uboczny, kwas m-chlorobenzoesowy jest latwo u- suwalny.Potraktowanie zwiazków o wzorach 2 i 3 z gru¬ pa ketonowa w pozycji 9, odpowiednim glikolem alkilenowym, majacym od dwóch do czterech ato~ mów wegla, w obecnosci srodka odwadniajacego w rodzaju np. kwasu p-tolueinosiulfionowegD lub kwasu uzywanego do ketalizacji (kwas szczawio¬ wy, adypinowy), daje w rezultacie odpowiednie ketale.Redukcja grup 9-keto w zwiazkach o wzorach 2 za pomoca wodorków metali daje zwiazki o wzo¬ rze 1A (R-=H).Przykladami wodorków metali stosowanych do tego rodzaju konwersji sa: wodorek glinowo-lito- wy, borowodorek litu i borowodorek sodu. Ko¬ rzystne jest stosowanie jako czynnika redukujace¬ go borowodorek sodu, gdyz nie tylko prowadzi to do otrzymania pozadanego produktu z zadawalaja¬ cymi wydajnosciami, lecz ponadto reaguje on do¬ statecznie powoli z rozpuszczalnikami wodorotle¬ nowymi (metanoli etanol, woda), co umozliwia ich stosowanie.Zasadniczo stosuje sie temperature od okolo O °C do 30 °C. Dla zwiekszenia selektywnosci redukcji mozna równiez stosowac nizsza temperature, na¬ wet okolo —70 °C. Wyzsza temperatura powoduje reakcje borowo dorku sodu z rozpuszczalnikiem wodorotlenowym. Jesli dla reakcji jest pozadane lub wymagane zastosowanie wyzsjzej temperatury, to stosuje, sie jako rozpuszczalnik alkohol izopro¬ pylowy lub eter dwumetylowy glikolu etylenowe¬ go.Zastosowanie zwiazków:w rodzaju borowodorku litu czy wodorku glinowo-litowego wymaga pro¬ wadzenia reakcji w warunkach bezwodnych i uzy¬ cia rozpuszczalników niewodorotlenowych (1,2-dwu- metoksyetanui tetrahydrofuranu, eteru lub eteru dwumetylowego glikoiudwuetylenowego).Izomery 9 a — i 9 fi — hydroksylowe wytwa¬ rzane sa w opisanej reakcji. Opisana powyzej re¬ akcja przedstawiona zostala na schemacie 1.Wyjsciowe zwiazki o wzorze 3 wytwarza sie w reakcji odpowiedniego zwiazku o wzorze 4 z me¬ tylowdnyloketonem w obecnosci zasady. Potrzebne 5-Ri-3-hydroksymetyleno-2-R4, R5-7-/Z-W/-4-chro- monony o wzorze 4 otrzymuje sie z kwasu 3,5- -dwuhydroksybenzoesowego w reakcji przedstawio¬ nej na schemacie 2.Produkt wyjsciowy w tej syntezie, kwas 3,5- -dwuhydroksybenzoesowy o wzorze 5* przeksztalca sie w zwiazek o wzorze 6, w którym Y2 oznacza grupe alkoksylowa, przy czym dla ulatwienia re¬ akcji zaleca sie grupe metoksy lub etoksy, lub grupe aminowa, a Y^ oznacza grupe ochronna grupy hydroksylowej, zgodnie z metodami opisa¬ nymi w literaturze.Jesli Z oznacza alkilen, to pozadane jest, by Yx oznaczalo grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla lub grupe benzylowa. Zadaniem grupy Yi jest ochrona grupy hydroksylowej podczas nastepnych reakcji.Wazna jest raczej jej zdolnosc spelnienia specy¬ ficznej funkcji, jaka jest ochrona grupy hydroksy, a nie jej struktura.Fachowiec z tej dziedziny z latwoscia dokona wyboru i okreslenia odpowiednich grup ochron¬ nych. Stosownosc i skutecznosc grupy, wybranej jako grupa ochronna dla grupy hydroksylowej, u- 5 stala sie przez uzycie danej grupy w reakcji przed¬ stawionej na schemacie 2. Powinna to wiec byc taka grupa, która latwo mozna usunac, by zre¬ konstruowac grupy hydroksy. Korzystna jest gru¬ pa metylowa jako alkilowa grupa ochronna, z u- wagd na latwosc jej usiuniecia, poprzez zadanie chlo¬ rowodorkiem pirydyny. Jesli jako grupe ochronna zastosuje sie grupe benzylowa, to usuwa ja przez katalityczne uwodornienie lub hydrolize kwasowa.Jesli Z oznacza grupe -/alk1/m-X-/alk2/n- to Yx korzystnie oznacza grupe benzylowa, lub podstawio¬ na grupe benzylowa, z uwagi na to, iz nastepnie moze ona byc latwo usunieta bez wplywu na gru¬ pe Z.Podwójnie ochroniona pochodna kwasu benzoe¬ sowego o wzorze ogólnym 6 przeiksztalca sie na¬ stepnie w znany sposób w zwiazek o wzorze o- gólnym 8. Wedlug jednej z metod, zwiazek o wzo¬ rze 6 poddaje sie hydrolizie do postaci odpowied¬ niego kwasu (Y2 — OH) lub do soli litowej i pod¬ daje sie reakcji z odpowiednim alkilolitem celem wytworzenia alkilo-dwupodstawionego fenyloketonu (Y2 = alkil).Jesli uzyje sie metylolitu, to otrzymana w re¬ zultacie pochodna acetofenonu zadaje sie odczyn¬ nikiem Grignarda (W — Z = MgBr). Posredni zwiazek addycyjny hydrolizuje sie do od¬ powiedniego alkoholu, który nastepnie poddaje sie wodorolizie celem zastapienia grupy hydroksy¬ lowej wodorem. Powyzsza technika jest stosowana zwlaszcza w odniesieniu do zwiazków, w którym Z oznacza grupe alkalenowa.Grupy eterowe odblokowuje sie odpowiednimi sposobami: przez potraktowanie chlorowodorkiem pirydyny (Yj — metyl), na drodze katalitycznej wodorolizy (Yx = benzyl) lub potraktowanie takimi kwasami jak np. kwas trójfluorooctowy, kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy lub kwas siarkowy, albo chlorowodorkiem pirydyny. Odfoen- zylowanie kwasem stosuje sie oczywiscie wówczas, gdy grupa Z-W zawiera siarke.Dalsza metoda przeksztalcania zwiazków o wzo¬ rze 6 w zwiazki o wzorze 8 polega na reakcji ke¬ tonu o wzorze 6 (Y2 = alkil) z odpowiednia po~ chodna bromku trójfenylofosfoniowego /--/CeHij/ /aP+-Z-W--/Br- w obecnosci zasady (np. wodorku sodu). Reakcja przebiega poprzez alken, który jest nastepnie uwodorniony katalitycznie do odpowied¬ niego alkanu (Z — W) i odblokowywany do po¬ chodnej dwuhydroksylowej o wzorze 8. Oczywiscie, jesli -Z- oznacza grupe /alk1/m-/alk2/n, a Yi ozna¬ cza grupe benzylowa, to katalityczne uwodornie¬ nie prowadzi w rezultacie do rozerwania eterów benzylowych.Alternatywnie, przeksztalcenie zwiazków o wzo¬ rze 6, w zwiazki o wzorze 8 moze byc przepro¬ wadzane w kolejnosci zwiazek o wzorze 6 -* zwia¬ zek o wzorze 7 -¦ zwiazek o wzorze 8. W tej kolejnosci podwójnie ochroniony benzarnid o wzo¬ rze 6 (Y2 = NH2) jest przeksztalcany w keton o wzorze 7 (Z* = Z mniej o jedna grupe CH2) w 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60125 297 9 reakcji z odpowiednim odczynnikiem Grignarda (BrMg-Z'—-W), a nastepnie poddawany reakcji z halogenkiem metylomagnezowym lub etylomagne- zowym, celem utworzenia odpowiedniego karbino- lu. Odwadnianie kaiibinolu, np. za pomoca kwasu p-toluenosulfonowego, daje w wyniku odipowiedni alken, który nastepnie jest uwodorniany katali¬ tycznie (Pd/C) do alkanu o wzorze 8. Grupy ete¬ rowe sa odblokowywane (przeksztalcane w grupy hydroksy) w sposób opisany wyzej* Przeksztalcanie zwiazku o wzorze 8 w 4^chro- manon o wzorze 9 przeprowadza sie poprzez re¬ akcje zwiazku o wzorze 8 z kwasem krotonowym lub kwasem o wzorze R^s^C^CH-COOH w obec¬ nosci eterowego roztworu trójfluorku boru w tem¬ peraturze od okolo 20 °C do okolo 125 °C. Nieza¬ leznie od produktów o budowie zwiazku o wzo¬ rze 9, wytwarza sie takze drugi produkt w postaci izomeru zwiazku o wzorze 9, (7-hydroksy/-2,2,R4 R3-;5-Z-W-4^chromjanon). 4-ciiromanony o wzorze 9 sa nastepnie prze¬ ksztalcane do pochodnych hydroiksymetylenowych o wzorze 4 w reakcji z mrówczanem etylu i wo¬ dorkiem sodu.Zwiazki o wzorze 8, w których -Z-W oznacza alkilen-W lub -/alk^-K^/alka/n-W, gdzie (alk^, (alka), Win maja wyzej podane znaczenie, a X' oznacza atom tlenu lub siarki, otrzymuje sie w reakcji przedstawionej na schemacie 3.Pierwsza reakcja wedlug schematu 3 (reakcja Wittiga) daje mozliwosc, przy doborze odpowied¬ nich reagentów, utworzenia zwiazków majacych proste lub rozgalezione grupy alkilenowe. W po¬ danym na schemacie przykladzie R' oznacza me¬ tyl lub etyl, co pozwala na utworzenie zwiazku majacego podstawnik alkilowy w miejsce atomu wegla (er) obok grupy fenylowej.Podstawienie grupy metylowej lub etylowej w innych polozeniach, np. w miejscu atomu wegla (/?) grupy alkilenowej, osiaga sie przez zastosowa¬ nie odpowiedniego kariboalkoksyalkilidenotrójfeny- lofosforanu, np. /C6H5/3P = /C/R7-COOC2H5. O- trzymany w ten sposób nienasycony ester redu¬ kuje sie do odpowiedniego alkoholu nasyconego za pomoca reakcji z wodorkiem glinowo-litowym, zwykle w obecnosci malej ilosci chlorku glinu.Ewentualnie, jesli Y^ nie oznacza grupy benzy¬ lowej (np. oznacza metyl), to alkohol jest wytwa¬ rzany przez katalityczna redukcje nienasyconego esteru z uzyciem katalizatora palladowo-weglowe- go, nastepnie potrajcowanie uzyskanego w ten spo- só&esteru nasyconego, wodorkiem glinowo-litowym.Nastepnie przeksztalca sie alkohol w odpowiedni tosylan lub mesy^am, po tczyim alkiluje sie toksy- lan lub mesylan za pomoca soli zasadowej metali odpowiedniego reagenta HX'-/alk2/-K, az w kon¬ cu usuniecie grup ochronnych (Y{l daje w. wyniku pozadany rezorcynol. Jesli X' oznacza atom siarki, to grupa ochronna bedzie metyl.Wariant powyzszej syntezy polega na bromo¬ waniu alkoholu, a nie na przeksztalcaniu go w tosylan lub mesylan. Dogodnym czynnikiem bro¬ mujacym jest trójbromek fosforu. Pochodna bro¬ mowa nastepnie poddaje sie reakcji z odpowied- 10 nim HX'-/alk2/-W w obecnosci odpowiedniej za¬ sady (reakcja Williamsona).Zwiazki bromowe sluza równiez jako cenne zwiazki przejsciowe, gdyz przedluzaja one lancuch 5 reszty alkilenowej w podanych wyzej kolejnych reakcjach, dajac w rezultacie zwiazki, w których Z oznacza-alkilen-W. Proces ten polega na potrak¬ towaniu broimo-pochodinej trójfenylofosfiny celem wytworzenia odpowiedniego bromku trójfenylofos- 10 foniowegó. Reakcja bromku trójfenylofosfoniowego z odpowiednim aldehydem lub ketonem w obec¬ nosci zasady* takiej jak np. wodorek sodu lub n- -butylolit, daje w wyniku nienasycona pochodna, która nastepnie uwodornia sie katalitycznie do od- 15 powiedniego zwiazku nasyconego.W tym wariancie rodzaj dobranej grupy ochron¬ nej (Yj) zalezy od prowadzonej syntezy. Jesli za¬ stosowano kolejnosc reakcji podana z prawej stro¬ ny na schemacie 3, to jako grupe ochronna zaleca ao sie grupe benzylowa, a to z uwagi na nastepujaca potem operacje uwodorniania katalitycznego. Me¬ tyl zaleca sie jako grupe ochronna w przypadku poslugiwania sie kolejnoscia reakcji podana z le¬ wej strony schematu, gdyz latwo go pózniej usu- 25 nac przez zadanie kwasem, jak to opisano wyzej.Ewentualnie produkty wyjsciowe o wzorze 3 do otrzymywania zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku, moga byc otrzymane metoda opisana przez Fahrenholtza i in., J. Am. Chem. 30 Soc, 89, 5934-5941 (1967). Sposób ten polega na kondensacji wedlug von Pechmann'a odpowiednie¬ go podstawionego -Z-W 3,5^dwuhydroksybenzenem z dwuetylo^a-acetoglutaranem w obecnosci tleno¬ chlorku fosforu. Wytworzony w ten sposób 5-hy- 35 droksy-4-metylo-7-/Z-W/^kuinarync^8-propionian e- tylu poddaje sie, cykiizacji pierscienia celem uzy¬ skania 7,ia-dwuhydro-l-hydroksy-3-/Z-W/-6H-dwu- benzo[b,d] piran-6,9/8H/^dionu poprzez reakcje z wodorkiem sodu w sulfotlenku dwumetylu. Uzy- 40 skany w ten sposób dwubenzo[b,d]piran przeksztal¬ ca sie w odpowiednia pochodna 9-ketalowa po¬ przez reakcje z glikolem etylowym i kwasem p- -tcluenosarfonowyim. Potraktowanie ketailu odpo¬ wiednim jodkiem alkilomagnezowym z nastepuja- 45 ca potem hydroliza kwasowa daje w wynliku DL- -6a, 7-dwuhydcro-l-hydiroksy-6,6-dwuaTkilo-3-/Z-W/- -6H-[b,d]piran-9/8H/^on o wzorze 3. Zwiazek ten sposobem wedlug wynalazku poddaje sie redukcji Birch'a do odpowiedniej pochodnej tetrahydro-, 50 która przeksztalca sie w pochodna 1,9-dwuhydro^ ksy zwiazku o wzorze 1 przez redukcje borowo¬ dorkiem sodu, Jak to opisano wyzej.Estry zwiazku o wzorze 2 lub 3, gdzie Ri jest alkanolem lub -CCWCH2/ -NR2R3 sa latwe do 0- 55 trzymania przez reakcje zwiazków o wzorze 2 lub 3 z odpowiednim kwasem kartooksylowym lub kwa¬ sem o wzorze HOOC-/CH2/ -NR2R3 w obecnosci srodka kondensujacego, takiego jak dwucyklohek- sylokarbodwuimid. Ewentualnie przygotowuje sie 60 je poprzez reakcje zwiazku o wzorze 2 lub 3 z odpowiednim chlorkiem lub bezwodnikiem kwasu karboksylowego, np. z chlorkiem acetalu lub bez¬ wodnikiem kwasu octowego w obecnosci zasady takiej jak np. pirydyna. 65 Estry zwiazków o wzorze IB, w którym kazde125 297 11 12 z R i Rx jest grupa zestryfikowana, otrzymuje sie przez acylowanie zgodnie z opisanym wyzej spo¬ sobem. Zwiazki, w których jedynie grupa 9-hy- droksy jest grupa acylowana, uzyskuje sie poprzez slaba hydrolize odpowiedniej pochodnej 1,9-dwu- acylowej, korzystajac z wiekszej latwosci hydroli- zowania grupy fenolowoacylowej.Zwiazki o wzorze IB, w których jedynie grupa 1-hydroksy jest grupa zestryfikowana uzyskaje sie poprzez borowodorowa redukcje odpowiedniego ke¬ tonu o wzorze 2, zestryfikowanego w pozycji 1.Wytworzone w ten sposób zwiazi o wzorze IB, posiadajace podstawienie l-acylo-3-hydiroksy lub 1-hydroksy-9-acylo moga byc nastepnie dalej a- cylowane z uzyciem innego srodka acylujacego, celem wytworzenia dwuestryfikowanego zwiazku o wzorze IB, w którym grupy estrowie w pozy¬ cjach 1- i 9- sa rózne.Wlasnosci przeciwbólowe zwiazków wytworzo¬ nych sposobem wedlug wynalazku ustalono za po¬ moca badan z zastosowaniem bodzców bolesnych.Badania z zastosowaniem cieplnych bodzców bo¬ lesnych. a) Badanie znieczulenia na myszach, z zastosowa¬ niem goracej plyty.Uzyta metoda jest modyfikacja metody opisanej przez Woolfe i MacDonalda, J. Pharmacoi. Exp.Ther., 80, 300i-307 (1944). Regulowany bodziec ciepl¬ ny przykladany jest do nózki myszy na plytce a- luminiowej o grubosci 3,2 mm. Podczerwona lam¬ pa grzejna o mocy 250 W z reflektorem umiesz¬ czona jest pod spodem aluminiowej plyty. Regu¬ lator ciepla, polaczony z termistorami, znajduja¬ cymi sie na powierzchni plyty, umozliwia lampie grzejnej utrzymanie stalej temperatury 57 °C. Kaz¬ da mysz wpuszczona jest do szklanego cylindra (o srednicy 165 mm), opartego na goracej plycie, a odliczanie czasu rozpoczyna sie w moinetticie, kiedy zwierze dotknie lapka plyty. Mysz jest ob¬ serwowana po 0r,5 i 2 godzinach od chwili rozpo¬ czecia badania dzialania zwiazku, celem stwierdze¬ nia pierwszego „zatrzepotania" jedna lub oby¬ dwiema tylnymi lapkami, lub az do ujplywu 10 sekund bez takiego odruchu. Morfina ma dawke maksymalnego sktiitku MPE 50 = 4^-5,6 mg/kg (pod¬ skórnie). v "¦. b) Badanie znieczulenia na myszach metoda ob¬ serwacji drgan ogona.- Badanie przeprowadzone na myszach metoda ob¬ serwacji drgan ogona, jest modyfikacja metody o- pisanej przez D'Amoura i Smitha, J. Pharmacoi.Exp. Ther., 72, 74—79 (1941), w której reguluje sie tfifetensywnosc ciepla dzialajacego na ogon myszy.Kazda mysz jest umieszczona w ciasnym cylindrze metalowym, z ogonem wystajacym z jedrnego kon¬ ca tego cylindra. Cylinder jest tak ustawiony; by ogon myszy lezal plasko nad oslonieta lampa grzej¬ na. W momencie rozpoczecia badania odciaga sie na bok aluminiowa choragiewke zaslaniajaca lam¬ pe, pozwalajac promieniowi swiatla na przejscie przez szczeline i skoncentrowanie sie na koncu ogona. Jednoczesnie uruchamia sie zegar. Okresla sie opóznienie naglego drgniecia ogona. Myszy, którym nie podano srodka znieczulajacego reaguja zwykle po 3—4 sekundach od momentu wystawie¬ nia na dzialanie lampy. Koncowy moment ochro¬ ny wynosi 10 sekund. Kazda mysz jest badana po 0,5 i 2 godzinach od momentu podania morfiny i badanego zwiazku. Morfina ma dawke maksy¬ malnego skutku MPE5Q = 3,2^5,6 mg/kg (podskór¬ nie). c) Metoda zanurzania ogona.Ta metoda jest modyfikacja techniki zbiornicz- kowej opracowanej przez Benbasseta i in. Arch.Int. Pharmacodyn., 122, 434 (1959). Samce bialych myszy (o wadze 19—21 g) z odmiany Charles Ri- ver CDI wazy sie i znaczy celem ich identyfika¬ cji. W kazdym badaniu leku stosuje sie zwykle grupe pieciu zwierzat, przy czym kazde z nich sluzy jednotaesnie jako zwierze kontrolne.Dla celów ogólnego badania nowe srodki poda¬ wane sa najpierw w dawce 56 mg/kg dootrzew¬ nowe lub podskórnie w objetosci 10 ml/kg. Przed podaniem leku oraz w 0,5 godziny i po 2 godzi¬ nach po podaniu leku kazde zwierze umieszczone jest w cylindrze, gazdy cylinder jest zaopatrzony w otwory dla umozliwienia odpowiedniej wenty¬ lacji i zamkniety jest okragla nylonowa zatyczka, przez która przechodzi ogon zwierzecia. Cylinder jest utrzymywany w pozycji stojacej tak, iz ogon jest calkowicie zanurzony w lazni wodnej o stalej temperaturze (56 °C). Koncowym momentem kazdej próby jest energiczna drgawka lub skurcz ogona, zwiazana z reakcja motoryczna. W niektórych przypadkach ten moment koncowy moze byc mniej energiczny po podaniu leku.Celem zapobiezenia niepotrzebnemu uszkodzeniu tkanki próbe konczy sie, a ogon wyjmuje z lazni wodnej po uplywie 10 sekund. Opóznienie reakcji na bodziec oznacza sie w sekundach z dokladno¬ scia do 0,5 sekundy. Równolegle bada sie na ob¬ serwowanych okazach porównawczo dzialanie no¬ snika i standardowego zwiazku o znanej mocy dzialania. Jesli czynnosc biologiczna badanego srod¬ ka nie wrócil do podstawowej wartosci po uply¬ wie 2 godzin od chwili badania, to opóznione re¬ akcje ustala sie po 4 i po 6 godzinach. Pomiarów ostatecznych dokonuje sie po uplywie 24 godzin, jesli ciagle jeszcze mozna zaobserwowac czynnosc srodka pod koniec dnia badan. Badanie z zastoso¬ waniem chemicznych bodzców bolesnych. Tlumie¬ nie spazmu wywolanego fenyloibenzochinonem, za¬ stosowanym jako czynnik drazniacy.Grupom po 5 myszy odmiany Carworth Farms CF-1 podaje sie wstepnie podskórnie lub doustnie roztwór fizjologicznyf morfine;, -teodeiine 'lub bada¬ ny zwiazek. Dwadziescia minut pózniej (jesli sro¬ dek podano podskórnie) lub piecdziesiat minut pó¬ zniej (jesli srodek podano doustnie) kazdej grupie podaje sie w&trzykimecriem dootrzewnowym feny- lobenzochinon, bedacy srodkiem drazniacym, zna¬ nym z tego, iz wywoluje skurcze brzuszne. Myszy obserwuje sie w ciagu 5 minut celem stwierdze¬ nia wystapienia luft nie wystapienia spazmu, po¬ czynajac od uplywu 5 minut po wstrzyknieciu srodka drazniacego. Ustala sie dawke maksymal¬ nego skutku MPE5o na podstawie wstepnego poda¬ wania leku, warunikujaca zablokowanie wystapie¬ nia spazmu. Badanie z zastosowaniem uciskowych 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60125 297 13 14 bodzców bolesnych. Skutek osiagany metoda u- szczypniecia ogona wg Haffnera.Modyfikacje techniki Haffnera, Experimentalle Pruefuing Schmerzstillander Mittel, Deutsche Med.Wochenschr., 5(5, 731—732 (1929), stosuje sie celem ustalenia dzialania badanego zwiazku na agresyw¬ ne reakcje wywolane za pomoca bodzca polegaja¬ cego na uszczypnieciu ogona. Badanie przeprowa¬ dzono na samcach bialych szczurów (50—60 g) od¬ miany Charles River (S|praque-Dawley) CD. Przed podaniem leku, jak i po uplywie 0,5, 1, 2 i 3 go¬ dzin po jego podaniu zwierzetom nakladano za¬ cisk „buldoigowy" Johna Hopkinsa (63,5 mm) u nasady ogona. Koncowym momentem kazdej pró¬ by jest zachowanie sie szczura, wykazujace usi¬ lowanie zaatakowania i ugryzienia skierowane w strone napasitujacego go bodzca, okreslane w se¬ kundach od momentu zastosowania bodzca do mo¬ mentu wystapienia tej agresywnej odpowiedzi. Je¬ sli "po uplywie 30 sekund agresywna odpowiedz nie ustapi, to zacisk zdejmuje sie i opóznienie wy¬ stapienia reakcji okresla sie jako trwajace 30 se¬ kund. Morfina jest czynnie biologicznie przy daw¬ ce wynoszacej 17,8 mg/kg (dootrzewnowo).Badanie z zastosowaniem elektrycznych bodzców bolesnych.Badanie metoda tzw. „wzdrygniecie-podskok".Modyfikacje techniki wzdryignietia-podskoku we¬ dlug Tenena, Psychopharmacologie, 12, 278^-285 (1968), stosuje sie celem ustalenia progów bólu.Badania przeprowadzono na samcach bialych szczu¬ rów odmiany Charles River (Spraaue-Dawley) CD o wadze 175'—200 g. Przed podaniem leku nózke kazdego szczura zanurza sie w 20% roztworze gli¬ cerolu (soli fizjologicznej.Nastepnie zwierzeta umieszcza sie w komorze i poddaje serii 1-sekundowych szoków na nózke, które podawane sa ¦ ze zwiekszajaca sie intensyw¬ noscia w odstepach 30-sekundowych. Intensywnosc szoków okreslana w mA wynosi kolejno: 0,26, 0,39, 0,52, 0,78, 1,06, 1,31, 1,58* 1,86, 2,13, 2,42, 2,72 i 3,04 mA. Zachowanie sie kazdego zwierzecia o- cenda sie pod wzgledem wystapienia (a) wzdry¬ gniecia), (b) pisku i (c) podskoku lub gwaltownego ruchu naprzód w momencie rozpoczecia szoku.Pojedyncze zwiekszajace sie serie intensywnosci szoków zadawane sa kazdemu szczurowi tuz przed podaniem leku oraz po uplywie 0,5, 2, 4 i 24 go¬ dzin po podaniu leku.Wyniki powyzszego badania sa zapisywane w postaci procentu maksymalnego, mozliwego do u- zyskania efektu (% MPE). Procent MPE kazdej grupy jest porównywany statystycznie z % MPE normy i wartosci kontrolnych, uzyskanych przed podaniem leku. Procent MPE oblicza sie nastepu¬ jaco: czas przerwania —¦ czas kontrolny % MPE = czas badania — czas kontrolny •100 Zwiazki wedlug wynalazku sa aktywnymi srod¬ kami przeciwbólowymi przy podawaniu doustnym lub pozajelitowym i dogodnie podaje sie je w postaci mieszanek. Mieszanki tego rodzaju zawieraja no¬ snik farmaceutyczny odpowiedni dla wybranej dro¬ gi podania leku, wybrany w oparciu o normy far¬ maceutycznej praktyki. Na przyklad, moga one byc podawane w postaci tabletek, pigulek, pro¬ szków lub granulek zawierajacych dodatki w ro¬ dzaju krochmalu, cukru mlekowego, pewnych ro- 5 dzaji glinek itp. Mozna je równiez podawac w ka¬ psulkach, w domieszkach z wyzej wymienionymi lub równorzednymi dodatkami.Poza tym mozna je podawac w postaci doust¬ nych zawiesin, roztworów, emulsji, syropów i e- !Q liksirów, które równiez moga zawierac srodki po¬ prawiajace smak i nadajace barwe. Dla podawa¬ nia srodka leczniczego wedlug wynalazku droga doustna odpowiednie sa dla wiekszosci zastosowan tabletki lub kapsulki zawierajace od okolo 0,01 do 15 okolo 100,0 mg substancji czynnej.Lekarz winien ustalic najbardziej odpowiednie dla danego pacjenta dozowanie w zaleznosci od jego wieku, wagi i reakcji oraz od sposobu wpro¬ wadzenia leku do organizmu. Ogólnie biorac, daiw- 20 ka przeciwbólowa dla doroslych moze wynosic 0,011—50(0,0 mg dziennie w dawce pojedynczej lub w dawkach podzielonych.W wielu przypadkach nie jest potrzebne prze¬ kraczanie dziennej dawki wynoszacej 100,0 mg. 23 Zaleca sie dawke doustna w zakresie od 0,01 do okolo 300,0 g dziennie; dawka, której daje sie pierwszenstwo przed innymi wynosi od okolo 0,1 do okolo 50i,0 mg dziennie. Zalecana dawka po¬ zajelitowa wynosi od okolo 0,01_do okolo 100,0 mg 30 dziennie; dawka najkorzystniejsza wynosi od oko¬ lo 0,01 do okolo 20,0 mg dziennie.Za pomoca opisanych wyzej metod okresla sie czynnosc przeciwbólowa kilku zwiazków otrzymy¬ wanych sposobem wedlug wynalazku oraz pewnych 35 zwiazków stosowanych dotychczas w tej dziedzi¬ nie. Dane zapisuje sie w postaci mozliwego do osiagniecia maksymalnego efektu. W tabelach u- zyto nastepujacych skrótów: 40 PBQ —spazm wywolany fenylobenzochinenem TF — trzepotanie ogonem HP — goraca plyta RTC — zacisk na ogonie szczura FJ — podskokowe wzdrygniecie 45 TI — próby z zanurzeniem ogona s.o. — podskórnie pjo. — per os IA 56— zwiazek nieaktywny w dawce 56 mg/kg 50 w tablicach 5, 6 i 7 przedstawiono porównanie wartosci ED5q (mg/kg) okreslajacej skutecznosc dzialania zwiazków wytwarzanych sposobem we¬ dlug wynalazku o ogólnych wzorach odpowiednio 12, 13 i 14 w których symbole A, B i R maja 55 znaczenia podane w tabelach z wartoscia ED50 zwiazków znanych w podanych próbach.Przeprowadzone wedlug wyzej opisanego sposo¬ bu badania zdolnosci nowych zwiazków w tlu¬ mieniu skurczów wywolanych fenylobenzochino- 60 nem wykazaly, ze dawki MPE50 wynosily odpo¬ wiednio: 1,28 mg/kg dla dl-6a^,7,10rl()a^-teirahyd(ro-l-hydro- ksy-6,6^iwTametylo-3-[l-mety:o-2-/2-fenyloetoksy/ /fenylo/-6H-dwubenzo[b,d]-piran-d^-olu 65 0,9 mg/kg dla morfiny125 297 15 16 Tabela 3 Zwiazek o wzorze 10 Czynnosc przeciwbólowa (dawka skuteczna ED50-mg/kg) R4 CH3 CH3 CH3 CH3 H H CH3 CH3 CH3 CH3 1 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 morfina Z-W -/CH2/2-C6H5 -CH/CH3/-/CH2/2-C6H5 -CH/CH3/-/CH2/3-C6H5 -CH/CH3/-/CH2/4-C6H5 -CH/CH3/-/CH2/3-C6H5/a/ -CH/CH3/-/CH2/3-C6H5/b/ . -0-CH/CH3/-/CH2/2-C6H5 -0-CH/CH3/-/CH2/3-C6H5 -CH/CH3/-/CH2/3-0-C6H5 -0-CH/CH3/-C5Hn -O-CeHu -C5H11 -CH/CH3/-CH/CH3/-C5Hn -CH/CH3/-/CH2/2-C6H5 -CH2/CH3/-/CH2/3-4-pirydyl (PBQ 5,0 0,062 1,33 0,94 0,21 0,11 0,39 0,16 | 5,3 0,68 0,10 0,1—1,0 0,17 0,8 .TF 10 0,32 2,8 1,6 1,3 0,33 1,2 0,46 10 3,2 ' 0,35 3,8 HP 10 0,75 3,9 5,6 -3,2 0,76 —10 1,2 10 17,8 1,1 4,7 PTC 1 godz.N.T.N.T. 1,8 3,2 N.T.N.T. 1,9 N.T. 0,34 N.T. 58 0,44 2,9 FJ 2 godz.N.T.N.T. 0,11 0,42 N.T.N.T. 0,44 N.T. 0,30 N.T.- 8 0,11 N.T.TI . 172 godz.N.T.N.T. 0,30 3,5- N.T.N.T. 0,40 N.T. 0,70 N.T. 13 ¦ 0,38 4,0 | (a) Skladnik A z przykladu V, zwiazek piaty po 0,5 godz. (b) Skladnik B z przykladu V, zwiazek piaty Uwaga: skrót N.T. oznacza ujemny wynik badania Tabela 4 Zwiazek o wzorze 11 Czynnosc przeciwbólowa (dawka skuteczna ED5 R4 CH3 CH3 CH3 H CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 Z-W -CH/CH3/-/CH2/2-C6H5 -CH/CH3/-/CH2/3-C6H5 -CH/CH3/-/CH2/4-C6H5 -CH/CH3/-/CH2/3-C6H5 (b) -0-CH/CH3/-/CH2/2C6H5 -0-/CH/CH3/-/CH2/3-C6H5 -CH/CH3/-/CH2/3-0-C6H5 -0-CH/CH3/-C5Hn -0~C6Hn -CH/CH3/-/CH2/3-4-C5H4N/ -C5H11 -CH/CH3/-CH/CH3/-C5HH -CH/CH3/-/CH2/-0-C6H5 PBO 6,0 3,0 1,3 10—15 2,6 0,86 56 0,24 5—10 TF N.T. 5,6—10 io 7,5—10 io 3,6 10 N.T. i,a—2 56 1,25 HP N.T. io io 10,32 io io 10 N.T. 5,6 5,6 RTC N.T.N.T.* ^T.T.N.T.N.T.NIT.^.T.N.T.N".T.V 3,2 PIJ N.T.NrT.N;.T.N.T.N1.T.N„T.N.T.N.T.N.T. 0,66 TI N.T.N.T.N.T.N.T.N.T.N.T.N.T.N.T.N.T. | 3,2 1 (b) mieszanina z 2 dwuasteriomerów125 297 17 18 Tabela 5 Zwiazek o wzorze 12, A H H B OH OH O = o = Kodeina R C5H11/J, Med. Chem. 18,700 zwiazek nr 5 -CH/CH3/-/CH2/3-C6H5 C5Hn/zwiazek nr 4 znany z J. Med. Chem. 18, 700, 1975 -CH/CH3/-/CH2/3-C6H5 Sposób podania s.c. p.o. s.c. pjo. s.c. s.c. s.c. p.o.ED50 (mg/kg) w próbie: PBQ 0,64 4,63 0,06 0,06 IA 56 6,0 6,66 21,27 THF 2,3 32,7 0,32 IA 56 5,6—10 36,6 81,5 FJ 36,5 0,178 — 19,4 RTC J 50^150 1 1,78 — r 21,2 Uzytecznosc tych zwiazków jato leków przeoiw- nadcisnieniu ustala sie na podstawie ich zdolno¬ sci do statystycznie znamiennego obnizania cisnie¬ nia krwi u szczurów i psów cierpiacych na wy¬ razne nadcisnienie, przy podawaniu leku tym zwie¬ rzetom per os w dawkach wyzej omówionych.Aktywnosc uspakajajaca tych srodków wykaza¬ no w badaniach przeprowadzonych na szczurach, którym badane zwiazki podano per os w dawkach od okolo 0,01 do 50,0 mg/kg, okreslajac zmniej¬ szenie spontanicznej aktywnosci motorycznej. Daw¬ ka dzienna dla ssaków wynosi od okolo 0,01 do okolo 100i,0 mg.W uzupelnieniu do dzialania przeciwbólowego, obnizajacego cisnienie i uspakajajacego, zwiazki o wzorze 1 sa równiez uzyteczne jako obnizajace reakcje immunologiczne usitiroju i jako srodki ha¬ mujace dzialalnosc wydzielnicza organizmu.Ich dzialanie jako srodków obnizajacych poziom funkcji wydzielniczych zoladka u psów torbiastych (heidenhain) ustala sie za pomoca nastepujacej metody.Zoladkowe dzialanie przeciwwydzielnicze bada sie u psów torbiastych Heindenhain wyposzczo¬ nych w ciagu nocy, stosujac pentagastryne, hista¬ mine lub pozywienie celem pobudzenia wydziela¬ nia kwasów. Pentagastryne lub histamine podaje sie w postaci wlewu ciaglego w powierzchowna zyle nogi, w dawkach uprzednio ustalonych dla pobudzenia, zblizonego do maksymalnego wydzie¬ lania kwasów z torbieli zoladkowej. Bodziec pozy- wieniowy sklada sie z polowy puszki konserwo¬ wej firmy Ken-L-Ration (okolo 220 g) na jednego psa; badania przeprowadza sie na psach o wadze 9—12,5 kg. Sok zoladkowy pobiera sie w odstepach 30-minutowych po rozpoczeciu wlewu histaminy lub pentagasitryny, lub po spozyciu standardowe¬ go posilku.Od kazdego psa pobiera sie w toku eksperymen¬ tu lacznie 10 próbek. Lek podawany jest doustnie w ilosci od okolo 0,01 do 50,0 mg/kg po trzecim pobraniu soku zoladkowego. Objetosci wszystkich pobranych próbek zapisuje sie, a stezenie kwasu okresla sie za pomoca miareczkowania (1,0 ml) próbek do pH 7,4, za pomoca 0,1 N Toztworu Tabela 6 Porównanie ED50 (mg/kg) Ziwiazek 0 wzorze 13 Zwiazek nr a z J. Med.Chem. 18, 700, 1975 R -CH/CH3/-/CH2/3-C6H5 -CH/CH3/-C6H5 -O-CH/CH3/-C5H11 -0-CH/CH2/2-C6H5 -0-CH/CH3/-/CH2/2-C6H5 -CH/CH3/-/CH2/3-OC6H5 -SH/CH3/-/CH2/3-p-C5H4N C5H11 PB© MPE50 img/kg —(S.C. 0,06 0,58 017 0,23 0,07 0,39 0,22 0,64 Tabela 7 Ziwiazek zwiazek 0 wzorze 14 Zwiazek nr 4 znany z J. Med.Chem, 18, 700, 1975 R -CH/CH3/-/CH2/3-C6H5 -CH/CH3/-/CH2/3-p-C5H4N -O-CH/CH3/-C5H11 -0-CH/CH3/-/CH2/3C6H5 -0-CH/CH3/-/CH2/3-C6H5 -CH/CH3/-/CH2/3-OC6H5 -CH/CH3/-CH20-/CH2/2-Ce H5 CsHii tfBQ , MTE50 img/kg s.c. 6,51 0,95 1,96 ~10 1,13 1 ~10 | ~10 IA 56 112S 297 19 NaOH, uzywajac pH-metr (Radiometr). i autobiu- rete. Lek podaje sie doustnie po umieszczeniu go w zelatynowej kapsulce.Dzialanie obnizajace reakcje immunologiczna o- cenia sie za pomoca techniki badania mieszana kultura Limfocytowa. Próba ta mierzy skutki dzia¬ lania badanego zwiazku na proliferacje limfocy¬ tów wywolana przez antyciala. Komórki limfoidal- ne ze sledziony myszy typu BAL.B/C i C57BL/6 pobrane w ilosci 8X106, z kazdej rasy zawiesza sie w 2,0 ml wolnego od serum osrodka, zawieraja¬ cego badany zwiazek i inkubuje w temperaturze 37 °C w atmosferze zawierajacej 10% dwutlenku wegla. Warunki hodowli i technika sa opisane przez R.W. Duttona w J. Exp. Med., ' 122, 759 (1965), a medium hodowlane opisane jest przez W. T. Webera w J. Retic. Soc. 37 (1970).Polowe tego medium tj. 1 ml co 24 godziny za¬ stepuje sie swiezym medium. Wbudowanie 3H-TdR (w rytmie 24-godzinnym do kwasu dezoksyrybo¬ nukleinowego okresla sie nastepnie za pomoca wy¬ tracenia kwasu dezoksyrybonukleinowego kwasem trójchloroocitxwym i ocene radiafetywnosci w cie¬ klym liczniku acyntylacyjnym. Procent zahamo¬ wania okresla sie przez porównanie kazdej mie¬ szanej kultury potraktowanej badanym zwiazkiem, z kontrolna kultura mieszana.Sposób wedlug wynalazku jest blizej wyjasnio¬ ny w ponizszych przykladach, w których UV o- znacza wyniki analizy widma w ultrafiolecie, IR oznacza wyniki analizy wictaa w podczerwieni, NMR — wyniki analizy widma magnetycznego re¬ zonansu jadrowego, a MS oznacza mase czastecz¬ kowa, oznaczona metoda spektrometrii masowej.Przyklad I. Wytwarzanie d,l-6a^-7,10,10aa- -tetra-hydro-l-hydroksy-6,6-dwumetylo-3-/l-mety- lo-4-fenylobutylo/-6H-dwubenzo[b,d]rpiran-9/8H/- -onu A. Wytwarzanie dl-5-Hydroksy-2,2-dwumetylo-7- -/l-metylo-4-fenylO'butyW-4^hromanonu Mieszanine 2-/3,5-dwuhydroksyfenylo/-5-fenylo- pentanu (9,6 g) i kwasu 3-metylokrotonowego (4,5 g) podgrzewa sie do temperatury 125)^C w azocie i dodaje sie eteratu trójfluorku borowego (8,7 ml).\Po ogrzewaniu w ciagu jednej godziny w warun¬ kach wrzenia pod chlodnica zwrotna mieszanine oziebia sie i dodaje wody (10 ml), a nastepnie 6N roztworu wodorotlenku sodowego (40 ml). Miesza¬ nine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 5 minut na lazni parowej, oziebia i zakwasza 6N roztworem kwasu solnego.Wodna warstwe ekstrahuje sie eterem (3X100 ml), a polaczone ekstrakty eterowe wymywa sie 10% roztworem dwuweglanu sodowego 1X25 ml) i woda (1X25 ml). Faze organiczna suszy sie nad siarczanem sodowym i zateza pod zmniejszo¬ nym cisnieniem uzyskujac 12,7 g surowego oleju, który oczyszcza sie chromatograficznie na zelu krzemionkowym, otrzymujac 5,0 g dl-5-hydroksy- -2,2-dwumetylo-7-/l-metylo-4-fenylobutylo/-4-chro- manonu w postaci bezbarwnego oleju.IR: (CHC13) C = 0 1635 cm-1 NMR: 6 cdci. 1-W (M,7 a-metyl, etylen), 1,5 gem dwumetyl), 2,3^2,9 (M,3, benzylówy-metylen, me- 20 tynyl), 2,65 (S,2, a-metylen), 6,1-6,35 (M,2, aroma¬ tyczny), 6,9-7,4 (M,5, aromatyczny), 11,53, 11,63 (d,l, hydroksylowy). Podobnie przeksztalca sie 2-/3,5- -dwuhydroksyfenylo/-6-fenyloheksan w dl-5-hydro- 5 ksy-2,2-dwumetylo-7-/l/-metylo-5-fenylopentylo/-4- -chromanon (w postaci oleju): NMR: <3 cDCb !2 WA «-metyl, J = 7 cps), 1,4 (S,6, gem dwumetyl), 1,0-1,9 [M,6, 0-CH2-/CH2/3- -C/CH3/-Ar], 2,3-2,8 (M,3, benzylowometylenowy,me- 10 tynyl), 2,7 (S,2, -metylenowy), 6,2-6,4 (M,2, aroma¬ tyczny), 7,1-7,3 (M,5, aromatyczny), 11,6 (S,L, hy¬ droksylowy), l-/3,5-Dwuhydroksyfenylo/-2-fenyloe- tan podobnie przeksztalca sie w 5-hydroksy-2,2- -dwumetylo-7-/2-fenyloetylo/-4-chromanon (w po- 15 stad oleju): IR: (CHCI3) C = O 1645 cm~l NMR: S cdcIs d M5 (S,6, gem dwumetylowy), 2,65 (S,2, a-metylenowy), 2,85 (S,4, etylenowy), 6,25, 6,3 (2d,2, aromatyczny), 7,2 (S,5, aromatyczny), 11,6 .(S, 1, hydroksylo-D20 nawarstwienie).MS: 296 2-/3,5-Dwuhydroksyfenylo/-4-fenylobutan podobnie przeksztalca sie w dl-5-hydroksy-2,2-dwumetylo- -7-/l-metylo-3-fenylopropylo/-4-chromanon (w po¬ staci oleju): NMR: 6 cdcis Xfl (d,3, metylowy), 1,45 (S,6, gem dwumetylowy), 1,55^2^2 (M,2, metylenowy), 2,25*— —2,75 (M,3, benzylowo-imetylenowy, metynylowy), 30 6,16 (d, 2, aromatyczny), 7,1 (SA aromatyczny), 11,6 (s,l, hydroksylo-D20 nawarstwienie).MS: 324 2-/3^rdwxihydiroksyfenylo/-5-fenylopentan (5,27 g) podobnie przeksztalca sie za pomoca reakcji z ete- 35 ranem trójfluorku borowego (4,81 ml) i kwasem krotonowym (2,0«8 g swiezo destylowanego) w miej¬ sce kwasu 3-metylokrotonowego w^ dl-5-hydroksy- -2^metylo-7-/l-metylo-4-fenylobutylo/-4-chromanu: NMR: d cdcIs U 3 a-metylowy, J = 7 Hz), 40 1,4 (D,3,2-metylowy, J = 7 Hz), 1,3—1,8 (M,4-etyle- nowy), 2,2—2,9 (M,5, a-metylenowy, benzylowo-me- tylenowy, metynylowy), 4,5 (M,L, eter metynylo¬ wy), 6,1, 6,2 (2D,2, aromatyczny, J = 1 Hz), 6,9— -^7,4 (My&, airomaityczny), 11,7 (S,l, fenolowy OH). 45 4-/3,5 dwunyckoksyfenyloM-fenoksypentan podob¬ nie przeksztalca sie w dl^5-hydroksy-2,2-diWumety- lo-7-/l-metylo-4-fenoksybutylo/-4-chromanOin, w po¬ staci oleju o barwie jasnozóltej: MS: 354 50 Rf=f0,61 (zel krzemionkowy, mieszanina benzen: :octan etylu w stosunku 18:1).Analiza elementarna: obliczono dla C22H26O4: C 74,55 H 7,39% znaleziono: C 74,56 H 7,36% 55 4-/3,5-dwuhydroksyfenylo/-l-/4-pirydylo/pentan po¬ dobnie przeksztalca sie w dl-5-hydroksy-2,2-dwu- metylo-7-[l^metylo-4-/4-pirydyloAutylo]-4-chroma- non, w postaci oleju: Rf = 0,39 (zel krzemionkowy, mieszanina benzen — octan etylu w stosunku 1:1). 60 NMR: a™|b 1—1,90 (M,13-H, metylenowy, dublet metylowy przy 1,20, J = 7 Hz i gem dwumetylowy singjet przy 1,5), 2,43-^2,86 (M,5 — H, metylenowy, metynylo¬ wy, lacznie z singletem) (dwa C-3 H przy 2,71), <9 6,26 (szeroki S,l-H-aromatyczny), 6,33 (szeroki S,l-125 297 21 -H, aromatyczny), 7,00^7,20 (szeroki dublet D,2-H, pirydynowo aromatyczny), 7,25 (szeroki S,L-H, hy¬ droksylowy), 8,41—8,61 (szeroki dublet D,2-H, pirydynowo aro¬ matyczny). Dl-5-hydroksy-2,2-dwumetylo-7-/l-me- tylo-3-fenoksypropylo/-4-chromanon podobnie o- trzymuje sie z 3-/3,5^wuhydroksyfenylo/-1-feno- ksybutanu w postaci oleju.Rf = 0,7 (zel krzemionkowy, mieszanina benzen- -octan etylu w stosunku 18:1) MS: 340 Analiza elementarna: obliczono dla C21H24O4: C 74,09 H 7,11% znaleziono: C 74,0i4 H 7,19% Dl-2-/3,5-DwuhydrokByfenylo/-l-/2-fenyloetOiksy/ /propan podobnie przeksztalca sie w dl-2-,2-dwu- metylo-5-hydroksy-7-[1-metylo-2-/2-fenyloetoksy/ /etylo]-4-chromanon (w postaci oleju).NMR: <5™ci» !»21 J = 7 Hz m©tyl), 1,48 (S, gem dwumetylowy), 2,73 (S, C-3 metylen), 2,86 (+, J =7 Hz, CH2Ph), 2,9 (M, metyn), 3,50 (D, J = 7 Hz, -CH2O-), 3,65 (T, J = 7 Hz, -OCH2-), 6,31 (D, J = 7 Hz, ArH), 6,38 (D, J = 7 Hz, ArH), 6,38 (D, J = 7 Hz, ArH), 7,26 (S, Ph), i 13,33 (S, fenol).B. Wytwarzanie dl-5-Hydroksy-3-hydiroksymety- leno-2,2-dwumetylo-7-/l^metylo-4-fenylobutylo/-4- -chromanonu.Do wodorku sodu, otrzymanego przez wypluka¬ nie pentanem 50% wodorku sodu w zawiesinie oleju mineralnego (6,67 g) wkrapla sie w ciagu 30 minut roztwór Dl-5-hydroksy-2,2-dwumetylo-7-/ /l^metylo-4-feny1oibutylo/-4-chromanonu (4,7 g) w mrówczanie etylu (23,1 g). Mieszanine reakcyjna ochladza sie do temperatury pokojowej i dodaje eter (350ml). x Otrzymana mieszanine ogrzewa sie w ciagu 18 godzin w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na, chlodzi do temperatury pokojowej i zakwasza IN kwasem solnym.Warstwe eterowa oddziela sie, a warstwe wodna ekstrahuje eterem (3X100 ml). Polaczone ekstrak¬ ty eterowe suszy sie nad siarczanem sodowym i zateza pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 5,7 g dl-5-hydroiksy-3-hydroksymetyleno-2,2-dwume- tylo-7-/l-meity,o-4-fenylobutylo/-4-chromanonu w postaci oleju.NMR: S™ch 1,0-5—1,8 (M,13, gem dwumetylowy, cc-metylowy, etylenowy), 2,45 (M,3, benzyloiwo-mety- lenowy, metynyl), 6,2—6,5 (M,2, aromatyczny), 7,0^- —7,6 (M,6, aromatyczny, eter metynylowy), 11,3, 11,36 (2 szerokie S, 1, fenolowo-hydroksylowy), 13,3, 13,5 (2 szerokie S, 1, hydroksylowy).IR: (CHCI3) C = O 1625 cm-1 W podobny sposób produkty otrzymane w czesci A przykladu 1 przeksztalca sie w: dl-5-hydroksy-3-hydrolksymetyleno-2,2^dwumetylo- -7-/1-metylo-5-fenylopentylo/-4-chrornanon: NMR: 8™*h 1,2 (D,3, ^metylowy, J = 7 cps), 1,6 (S,6, gem dwumertyloiwy), 1,0^1,2 [M,6, 0CH2/ /3-CH/CH3/Ar], 2,3^2,8 (M,3, benzylowo-metyleno¬ wy, metynylowy), 6,2-h6,4 (M,2, aromatyczny), 7,1— —7,4 (M,6 aromatyczny winylowy), 11,4 (szeroki S, 1 fenylowo-hydroksylowy), 5-hydroksy-3-hydro- ksymetyleno-2.2-dwumetylo-7-/2-fenyloetylo/-4- 22 -chromanon (w postaci oleju): IR: (CHCI3) C = O 1625 cm-1 NMR: 8 c^l3 1,5 (S,6, gem dwumetylowy), 2,85 (S,4, etylenowy), 6,2, 6,3 (D,2, aromatyczny), 7,0^7,5 (M, 5 6, aromatyczny, metynyl), 11,35 (S,l, hydroksylo- -D2O nawarstwienie), 13,4, 13,6 (D,l, hydroksylo- -D20 nawarstwienie).MS: 324 dl-5-4iydiroksy-3-hydroksymatyleno-2,2-dwumetylo- -7-/l-metylo-3-fenylopropyl/-4-chrornanon (w posta¬ ci oleju): NMR: <5™ci» 1,15 (D,3, metylowy), 1,5 (S,6, gem dwumetylowy), 1,65—2,1 (M, 2, metylenowy), 2,25— 15 2,75 (M,3, benzylowo-metylenowy, metynylowy), 6,15, 6,3 (2D, 2, aromatyczne), 7,1 (M,6, aromatycz¬ ny, proton olefinowy), 11,3 (S,l, hydroksylo-D^O nawarstwienie), 13,3, 13,8 (D,l-hydroksylo-D20 na¬ warstwienie). 20 MS: 352 D,l-5-hydjroksy-3-hydroksymetyleno-2-metylo-7-/l- -metylo-4-'fenylobutylo/-4^chromanon: NMR: <5™cL U 3 «-metylowy, J = 7 Hz), 1,5 (D,3,2-metylowy, J — 7 Hz), 1,3—4,8 (M,4/etyleno- 25 wy), 2,3—2,9 (M, 3, benzylowy), 4,9 (M, 1, eter me¬ tynylowy, J = 5 Hz), 6,2, 6,3 (2D,2, aromatyczne: J = 1 Hz), 6,9—7,4 (M, 6, aromatyczny, winylowy), 11,2 (szeroki S, 1, fenolowy OH), dl^nhydroksy- -2,2^diWumetylo-7-/l^metylo-4-fenoksybutylo/-4- . 30 ^c^romanon przeksztalca sie jak opisano wyzej w d,l-5-hydroksy-3-hydiroksymetyleno-2,2-dwumetylo- -7-/l-metylo-4-fenyksybutylo/-4-chromanon: R = = Oi,44 [zel krzemionkowy, mieszanina benzen-oc- tan etyli w stosunku 18:1] 35 MS: 382 dl-5-hydroksy-2,2-dwumetylo-7-[l-metylQ-4-/4-pi- rydylo/butylo]-4-chromanon przeksztalca sie jak opisano wyzej w d,l-5-hydroksy-3-hydroksymetyle- no-2y2-dwumetylo-7- [ 1-metylo-4-/4^pirydylo/butylo]- 40 -4-chromanon, w postaci lepkiego oleju: Rf = o,15 (zel krzemionkowy, mieszanina benzen- -octan etylu w stosunku 1:1] dl-2,2-Dwu,metylo-5-hyd,roksy-7-[l-metylo-2-/2-fe- nyloetoksy/-etylo]-4-chromanon przeksztalca sie jak opisano wyzej w dl-2,2-dwumetylo-3-hydroksyme- tyleno-5-hydroksy-7- [ 1-metylo-2-/2-ienyloetoksy/e- tylol-4-chroimanOin (w postaci oleju).Rf = o,35 (zel krzemionkowy, mieszanina 1 :1 5o pentan: eter).C. Wytwarzanie dl-6a,7-dwuhydro-l-hydroksy-6,6- dwumety'o-3-/,l-mety:o-4-fenylobutylo/-6H-dwuben- zoi[b,d]-piran-9/8H/-onu Do roztworu 5-hydroksy-3-hydroksymetyleno-2,2- 55 -dwumetylo-7-/l-metylo-4-fenylobutylo/-4-chroma- *nonu (0,916 g) w metanolu (4 ml) z ketonem me- tylowinylowym (0, 037 ml) dodaje sie trójetyloami- ne (0,09 ml). Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 16 godzin w temperaturze pokojowej, a na- 60 stepnie rozciencza eterem (50 ml). Uzyskany w wy¬ niku roztwór eterowy-ekstrahuje sie lOfyo roztwo¬ rem weglanu sodowego (4X5 ml), suszy nad siarczanem sodowym i zateza pod zmniejszonym cisnieniem uzyskujac 1,09 g oleju. Pozostalosc o- 65 grzewa sie z etanolem (7,3 ml) i 2N wodorotlen-125 297 23 kiem potasu (7,3 ml) w ciagu 16 godzin w warun¬ kach wrzenia pod chlodnica zwrotna.Nastepnie roztwór reakcyjny oziebia sie, za¬ kwasza 6N kwasemN solnym i ekstrahuje dwuchlo- rometanem (3 X 20 ml). Faze organiczna suszy sie nad siarczanem sodu i odparowuje, uzyskujac 0,99 g oleju krystalizujacego z mieszaniny eteru : : heksan (1 : 1) dajac 0,49 g dl-6a,7-dwuhydro-l-hy- droksy-6,6-dwumetylo-3-/l-metylo-4-fenylobutylo/- -6H-dwubenzo[b,d]piran-9/8H/-onu o temperaturze topnienia 145—148°C po wykrystalizowaniu z eteru izopropylowego.NMR: 8 TMS CDCh 1—2,35 (M,10, a-metylen, etylen, jo- 35 zostale protony), 1,55 (S,6, gem dwumetylowy), 2,35—3,0 (M,5 a-metylenowy, benzylowo-metyleno- wy, metynylowy), 6,1—6,7 (M,2, aromatyczny), 7— 7,35 (M, 5, aromatyczny), 7,9—8,2 (szeroki S,l, pro¬ ton olefinowy), 10,8 (S,l, fenolowy.OH).IR: (CHC13) C = O 160*0 cm-1 Analiza elementarna: obliczono dla C26H30O3: C 79,97 H 7,74% znaleziono: C 79,91 H 7,7^/o MS: 390 Podobnie z 5-hydroksy-3 hydroksymetyleno-2,2- -dwumetylo-7-/l-metylo-5-fenylopentylo/-4-chroma- nonu otrzymuje sie dl-6a,7-dwuhydro-l-hydroksy- -6,6-dwumetylo-3-/l*metylo-5-fenylopentylo/-6H- -dwubenzo[b,d]piran-9/8H/-on o temperaturze top¬ nienia 204^-i208°C.NMR: 5cdcis U, 1.5 (2S, 6, gem dwumetylowy), 1,0—3,0 (M,17, a-metylowy, (CH2/CH2/3-CH3/-Ar, benzylowy, pozostale protony), 6,2, 6,5 (2D, 2, pro¬ tony aromatyczne, J = 2 cps), 7,0—7,4 (M, 5, aro¬ matyczny, 8,05 D,l-winylowy, J = 2 ops, 10,2 S,l,fenylowo hydroksylowy).IR: (KBr) C = O 1613 cm-1 Analiza elementarna: obliczono dla C27H3203: C 80,16, H 7,97% znaleziono: C 80,00, H 8,29*/o Podobnie z 5-hydxoksy-3-hydroksymeityleno-2,2- -dwumety-0-7-/2-fenyloetylo/-4-chromanonu otrzy¬ muje sie dl-6a,7-dwuhydroksy-l-hydroksy-6,6-dwu- metylo-3-/2-fenyloetylo/-6H-dwubenzo[b,d]piran- -9/8H/-on o temperaturze topnienia 233—235°C.NMR: <5™cb l.O^M (M,3,6a-metynol, 7-metylen), 1,5 (S, 6, gem dwumetylowy), 2,35—2,85 (M,2,8-«- -metylenowy), 2,9 (S, 4, etylenowy);^, 6,55 (2D,2, aromatyczne), 7,3 (S, 5, aromatyczny), 7,95 (D,l,10- -olefinowy proton), 10,5 (S,l,hydroksylo-D20 na¬ warstwienie).MS: 348 Podobnie z 5-hydroksy-3-hydroksymetyleno-2,2- -dwumetylo-7-/l-metylo-3-fenylopropylo/-4-chro- manonu otrzymuje sie dl-6a,7-dwuhydro-l-hydro- ksy-6,6-dwumetylo-3-/l-metylo-3-fenylopiropylo/- -6H-dwubenzo[b,d]piran-9/8H/^on o temperaturze topnienia 181°C.NMR: <5™cb !2, 1,3 (D,2, metylowy), 1,55 (S, 6, gem dwumetylowy), 1,6—3,1 (M, 8, pozostale pro- 6& +ony), 6,3, 6,55 (2D, 2, aromatyczne), 7,2, 7,25 (2S,6, aromatyczne, nawarstwienie hydroksylo-D20). 8,05 (D,l, proton olefinowy).MS: 376 Podobnie z dl-5-hydroksy-3-hydroksymetyleno-2- 6» 24 -metylo-7-/l-metylo-4-fenylobutylo/-4-chromanpnu otrzymuje sie dl-6aa-7-dwuhydro-l-hydroksy-6a- -metylo-3-/l-metylo-4-feny obuty:o/-6H-dwubenzo/ /b,d/piran-9/8H/-on o temperaturze topnienia 195— 5 —197 °C.NMR: <5™ch x»2 3 a-metylowy, J = 7 Hz), 1,4 (D,3,6-metylowy, J = 7 Hz), 1,3—1,8 (M,6,7-mety- lenowy, allilowy), 3,8 (M,l,eter metynylowy, J sa- 10 siadujace = 11 Hz), 7,0—7,4 (M,5, aromatyczny), 7,9 (D,l, winylowy, J = 1 Hz), 9,6 (S,l, fenylowy OH).IR: (KBr) C = O 1639 cm"1 Analiza elementarna: obliczono dla C25H2803: C 79,75 H 7,50% znaleziono: C 79,76 H 8,33% U.V.:^maks = 226 (£ = 14,400), 324 (e = 26.600) MS:376 ^ Podobnie z odpowiedniej pochodnej 3-hydroksy- metylenowej, otrzymuje sie dl-6a,-7-dwuhydro-l- hydroksy-6,6-dwumetylo-3-/l-metylo-4-fenoksybuty- lo/-6H-dwubenzo[b,d]piran-9/8H/-on o temperaturze topnienia 165—175 °C.MS: 406 Rf = 0,31 (zel krzemionkowy, mieszanina benzen: octan etylu w stosunku 18:3) Analiza elementarna: obliczono dla C26H3o04: C 76,82 H 7,44% znaleziono: C 76,80 H 7,57% Podobnie z odpowiedniej 3-hydroksymetylenowej pochodnej otrzymuje sie dla-6a-7-dwuhydro-l-hydro- ksy-6,6-dwumetylo-3-[l-metylo-4-/4-pirydylo/-buty- lo]-6H-dwubenzo[b,d]piran-9/8H/-on w postaci bly¬ szczacego ciala stalego.MS: 391 Analiza elementarna obliczono': C 73,32 znaleziono: C 73,22 15 20 25 30 40 50 55 dla C25H29N03-H20: H 7,62 N 3,42 H 7,47 N 3,25 Podobnie z dl-2^-dwumetylo-3-hydroksymetyleno- -5-5-hydrok:sy-7[l-metylo-2-/2-fenyloeitoksy/etylo]- -4-chromanonu otrzymuje sie dl-6a,7-dwuhydro-l- -hydroksy-6,6-dwumetylo-3-[l-metylo-2/2-fenylo- etoksy/efylo] -6H-dwubenzo[b,d]piran-9/8H/-on o temperaturze topnienia 185—187 °C.IR: (CHCI3) C = O 1613 cm-1.NMR: d™cis 1,15 (S. jeden metyl, z gemu dwu- metylowego), 1,20 (D, J =t 1 Hz, metyl), 1,48 (S, je¬ den metyl z gemu dwumetylowego), Vo, 0—3,1 (M), 2,85 (T, J = 7 Hz, CH2Ph), 3,4^3,8 (M, -CH2OCH2-), 6,35 (szeroki S, ArH), 6,63 (szeroki S, ArH), 7,30 (S, Ph), 8,10 (D, J = 2 Hz, C — 10 H) i 12,3 (S, fenol).MS: m/e 406 (M+), 391, 376, 363, 315, 302 (100%), 287, 285 i 272.D. Wytwarzanie dl-6a/?-7,10,10a-tetrahydro-l-hy- droksy-6,6-dwumetylo-3-/l-metylo-4-fenylobutylo/- -6H-dwubenzo[b,d]pdiran-9/8H/-onu Roztwór dl-6a,7-diwuhydro-l-hydroksy-6,6-dwu- metylo-3-/l-metylo-4-fenylobutylo/-6H-dwubenzo[b, d] piran-9/8H/-onu (0,976 g) w czterohydrofuranie (7 ml) dodaje sie do energicznie mieszanego roz¬ tworu litu (0,1 g) w cieklym amoniaku (35 ml) (przedestylowanego przez tabletki wodorotlenku po¬ tasu). Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 15125 297 25 26 minut, a nifcstepnie dodaje sie stalego chlorku amo¬ nowego celtem usuaiecia niebieskiego zabarwienia.Nadmiar 'amoniaku odparowuje sie, a pozosta¬ losc rozciencza woda (35 ml) i zakwasza stezonym kwasem solnym. Wodny roztwór ekstrahuje sde dwuchlOTomeManem {3X25 ml) i ekstrakty dwu- chlorometanowe suszy sie nad siarczanem sodu i odparowuje uzyskujac 0,98 g mieszaniny trans- i eis-6a,20&-dia&tereodzomerów w postaci surowego o- leju, który' oczyszcza sie na kolumnie chromato¬ graficznej na zelu krzemionkowym otrzymujac 0,393 g oU-6a^-740AOaia-tetrahydiix)-l-hydroksy-6,6- -dwumetylo-3-/l-metyIb-4-fenylobutylo/-6H-dwu- benizo[bxi](piraiii-9/JH/-oiiiu, o temperaturze topnie¬ nia 200^-205 °C NMR: d™c\* 1—^35 (M,ll, «-metylowy, etylo¬ wy, pozostale protony), 1,55 (S,6, gem dwumetylo- wy), 2,35^-n3,0 (M,7, a-metyleny, benzylowo-metyle- nowy, metynylowy), 6,2—6,45 (M,2, aromatyczny), 7^7,35 (M,5, aromatyczny), 7,8 (szeroki S, 1, na¬ warstwienie hydroksylowo-D20).IR: (CHCI3) C- O 1600 cm-1 i dl-6a^,7,10,10a^-tetrahydro^l-hydroksy-6,6-dwu- metylo-3-/l-metylo-4-fenylobutylo/-6H-dwubenzo [b,d]ipdrain-9/8H/^on w postaci zestalonej piany, IR: (CHCI3) C = O 169G cm-1, OH 3275 cm"1 NMR: <5™ci? 0,95—2,12 (M,ll, a-metyl), etylen, pozostale protony), 1,35, 1,4 (2S, g, gem dwumety-» Iowy), 2,25—2,95 M,7^a-metyleny, benzynowo-mety- lenowy, metylenowy) 6,1—6,35 (M,2, aromatyczny), 7,1 (szeroki S, 1, hydroksylowy), 7,25 matyczny).Postepujac jak opisane wyzej, lecz stosujac odpo-, wiednie produkty wyjsciowe wylwonzone jak opi¬ sano w czesci C przykladu I otrzymuje siie na¬ stepujace zwiazki: dl-6a^-740,10a^-tetoahydro-l-hydiroksy-6,6-dwu- metylo-3-/l-metylo-5-fenylopentylo/-6H-dwuben- zo[b,d]piran-9/8H/-on, o temperaturze topnienia nia 159—163 °C.NMR: <5™ci- M, W <2S 6 ^em dwumetylowy), 0,9-h3,1 (M, 19, «-metylowy, 0-CH2-/CH2/3-CH/CH3 /-Ar, benzylowe, pozostale protony), 3,9—4,4 (sze¬ roki D, 1, a-karbonylowy), 6,2 (M,2, aromatyczny), 7,0f—7,4 (M, 5, aromatyczny), 7,8 (S, 1, fenylowo- -hydroksylowy).IR: (KBr) C = O 1695 cm"1 Analiza elementarna: obliczono dla P27H34O3: C 79,76 H 8,43*/o znaleziono: C 79,49 H 8,43% oraz odpowiedni cis-diastereomer: dl-6a^,7,1040a^-tetrahydix-l-hydroksy-6,6-dwu- metylo-3-/l-metylo-5-fenylopentylo/-6H-dwuben- zo[b,d]piran-9/8H/-on o temperaturze topnienia 91— —130 °C, IR: (KBr) C « O 17*)9 cm"1 MS: 406 aU-6a^,7,10,10a«-tetrahydro-l-hydroksy-6,6-diwume- tylo-3-/2-fenyloetylo/-6H-dwubenzo[b,d]piran-9/8H/ /-on, o temperaturze topnienia 206-^209 °C, IR: (KBr) OH 3260 cm-1, c = 0 1710 cm-1 NMR: S™|h 1,05—,1,45 (28,6, gem dwumetylowy), 2,75 (szeroki S, 4, etylenowy), 1,1^3,1 zostale protony), 3,75, 4,0 (2D, l,10a aproton), 6,2 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 (D, 2, airomatyczny), 7,15 (S, 5, aromatyczny), 8,8 (S, 1, nawarstwienie hydroksylo-D^).MS: 350 oU-6a^,7,lQ,l(teuxnte1rahyoo-l^ydroksy-6,6-dwume- tylo-3-/l^mejylo^-fenylopiropylo/-6H^wubenzo[b, d]piran-9/8H/-on, temperatura topnienia 165 °C, IR: (KBr) OH 3175 cm-1, O = 0 1695 cm-1 oraz dl«6a^,7,10,10a^-tetrahydfro-l-hydroksy-6,6- ^wumetylo-3-/lnmetylo-3-fenylo^ benizo[b,d]piran-9/8H/-on w postaci zestalonej pia¬ ny.IR: (CHCI3) C- 0 1685 cm-1, OH-i, 3250 om"1 NMR: S™ru i*35* x'45 <2S» 6 &** dwumetylo¬ wy), 2,8 {szeroki S, 4, etylenowy), 1,75^3,6 (M, 8, pozostale protony), 6,3 (M, 6, aromatyczny, hydroksylowy). dl-6a$7,10,10ia«nte4irahy!d^ tylo-3-/l-metylo^-feiioksybutylo/^H-dwubenzo[b, d]pirajn-9/8H/-on o temperaturze topnienia 160— —,175 °C MS: 408 Rf = 0,53 (zel krzemionkowy mieszanina 8 czesci benzenu: 2 czesci octanu etylu) MS: 393^cls 7,41—6,67 (multiplet, 6, fenolowy OH C6H50), 6,4 (S, 2, aromatyczny H2 + H4); 4,33—1,50 (m, 15 ipozostale protony metylenu i metynu), 1,47 (S, 3, CH3), 1,27 i 1,17 (D, 3, Me), 1,12 (S, 3, CH3), Analiza elementarna: obliczono dla C26H32O4: C 76,44 H 7,89°/o obliczono dla C26H32O4 C 76,44 H 7,89% znaleziono: C 76,71 H 7,90% dl-6ai/?,7,10,10a«ntetii^yclro-l-h tylo-1 - [1-metylo-/4-pirydylo/butylo]-6H-dwubenzo [b,d]piran-9/8H/-on o temperaturze topnienia 60— 70°C Rf = 0,4 (zel krzemionkowy, octan etylu) NMR: S™cu 0,83—1,73 (M, 15, metyl, metylen), 1,73—3,0 (M,8, 1 metyn, pozostale protony), 3,97— —4,2 (szeroki D, 1, alifatyczny), 6,27 (S, 2, aroma¬ tyczny), 7,03, 7,13 (D, 2, pirydynowe aromatyczny), 7,55 (S, 1, hydroksylowy), 8,42 (M, 2, pirydynowo aromatyczny), aU-6a«,7,10,10a-tetrahyd^-l-hydroksy-6a-metylo-3- -/lHmetylo-4-fenylobutylo/-6H^wubenzo[b,d]piran- 9/8H/-on, o temperaturze topnienia 16S—1167 °C (u- lega zmieknieniu w temperaturze i40°C).NMR: <5™ci, 1,2 (D,3,6-metylowy, J = 7 Hz), 1,4 —1,8 (M,3,6-metylowy), 3,1-4,0, 4,0 — (2M, eter metynylowy, J = 8 i 14 Hz), 6,2—6,4 (M, 2, aroma¬ tyczny), 6,8—7,4 (M,6, aromatyczny, fenolowy), 1,2— ^2,6 (M, 15, pozostale protony), IR: (KBr) C = 0 1709 cm-1 Analiza elementarna: obliczono dla C25H3o03:C 79,33 H 7,99% znaleziono: C 79,43 H 8,03% MS: 378 dl-6a^,7,10,10aa-tetrahydro-l-hydroksy-6,6-dwume- tylo-3-[l-metylo-2-/2-fenyloetoksy/-etylo]-6H- benzo[b,d]piran-9/8H/-on w postaci Szklistego cia¬ la stalego): NMR: <5™cis 1»13 Jede*1 metyl z Semu dwu- metylowego), 1,24 (D, J = 7 Hz, metyl), 1,50 (s, jeden metyl z gemu dwumetylowego), 1,6—3,2 (M), 3,2^3,8 (M), 4.05 (M, jeden* proton), 4,30 (M, je-125 297 27 28 den proton), 6,33 (S, dwa ArH), 7,30 (S, Ph) i 7,70 (S, fenyl).MS: 408 (M + (• 100%), 375, 392, 304, 287, 286, 274 i 273.Rf = 0,57 (zel krzemionkowy, eter) oraz odpowiedni cis-izomer: dl-ea^^AO^lOia^-tetrahydro-l-hydirdksy-e^^dwume- tylo-3-[l^metylo-2-/2-fenyloetoiksy/etylo]-6H-dwu- benizo[b,d]pQiran-9/8H/Kn o temperaturze topnienia 127-^130 °C, NME: <5cDCb 1,20 (D, J = 7 Hz, metyl), 1,32 i 1,39 (s, gem dwumetylowy), 1,6—3,8 (M), 6,25 (S, dwa ArH), 7,07 (S, fenol), ii 7,28 (S, Ph).MS: 408 (M + -lOOf/o), 393, 391, 325, 316, 304, 287, 274, 273 i 246.Rf = 0,50 (zel krzemionkowy, eter).Przyklad II. Wytwarzanie dl-6a^,7,8,9,10,10aa- -heksahydro-l-hydroksy^,6^wumetylo-3-/l-mety- lo-4-fenylobutylo/-6H-dwubenzo[b,d]piiran-9 -olu Do roztworu dl-6a^,7,10,10aa-tetraliydro-l-hydro- ksy-6,6ndwumetylo-3-/lnmetylo-4-fenylobutylo/-6H- -dwubenzo[,b,d]pirain-9/8H/^onu (0,25 g), wytworzo¬ nego jak w przykladzie I w etanolu (200 ml), (mie¬ szanego w temperaturze pokojowej w azocie), do¬ daje sie borowodorku sodu (0,5 g). Mieszanine re¬ akcyjna miesza sie w ciagu 30 minut i zakwasza 6N kwasem solnym, a nastepnie rozciencza woda (50 ml) i ekstrahuje eterem i(3X50 ml).Polaczone ekstrakty eterowe suszy sie nad siar¬ czanem sodowym i izateza pod izmniejsizonym ci¬ snieniem [uzyskujac 0,25 g mieszaniny 9^0Ha i /? izomerów. Chromatografia kolumnowa na zelu krzemionkowym daje 0,087 g dl-6a|/?,7,8,9,10,10aa-he- ksahydJX)-1-hydroikisy-6,6-dwumetylo-3-/l-metylo- -4-fenylobUitylo/-6H-dwubenzO'[b,d]piran^-olu, o temperaturze topnienia 156—158°C po krystaliza¬ cji z mieszaniny eteru z heksanem w stosunku 1:2.MS: 394 Analiza: obliczono dla C26H34O3: C 79,15 H 8,69% znaleziono: C 78,94 H 8,791% Postepujac, jak opisano wyzej ii stosujac jako substoraty odpowiednie zwiazki otrzymane jak opi¬ sano w przykladzie I wytwarza sie: dl-ea^J^^^O^Oaia-heikBaihydro-l-hydcroksy-e^,- -dwumetylo^3-/l-metylo-5-fenylqpentylo/-6H^dwu- benzo[b,d]-piran-9^-ol : NMR: <5Cdcis M» 14 (2S 6, gem dwumetylowy), 1,2 (D,3, tt-metyl, J = 7 cps), 0,8-^,0 (M, 18, po¬ zostale protony), 4,1^4,7 (M, 2, fenolowy^OH i al- koholowy-OH), 6,1, 6,2 (2D, aromatyczny, J = 3 cps), 7,0^7,3 (M, 5, aromatyczny).Analiza elementarna: obliczono dla C27Ha603: C 79,37 H 8,88°/o znaleziono: C 79,58 H 8,92% dl-6a$7,8,0,10,10aa-hek6ahy^ -dwumetylo-3-/2-fenyloetylo/-6H-dwiu]benzo[b,d]pi- ran-9/?^ol o temperaturze topnienia 213—^215 °C.IR: (KBr) OH 3367 om"1, 3125 cm"1 NMR: <5™ci3 1,0, 1,35 (28,6, gem dwumetylowy), 2,85 (S, 4, etylenowy), 3,85 (sizeroki S,l, hydroksy¬ lewo-D^O nawarstwieinie), 3,6 (M, l,10a topmton), 0,8—3,6 (M, 8, pozostale protony), 6,2 (2D, 2, aro- 10 matyczny), 7,2 (S, 5, aromatyczny), 8,75 (S, 1, na¬ warstwienie hydroksylowe-D^).MS: 352 dl-6a^,7,8,9,10,10aa-heksahydro-l-hydroksy-6,6- -drwumetylo-3-/lHmetylo-3-fenylopropylo/-6H-dwu- benzo[b,d]piran-9/ff-ol, o temperaturze topnienia 171—,172 °C.NMR: <5cdc1s U5, 1,25 (D, 3, metylowy), 1,35 (S, 6, gem dwumetylowy), 1,6—1,95 (M, 2, metyleno¬ wy), 2,15i—2,7 ((M, 3, benzylowo-metynylowy i me¬ tylenowy), 1,0'—3,8 (M, 10, pozostale protony i hy¬ droksyl), 6,1, 6,25 (2D, 2, aromatyczny), 7,2 (S, 5, aromatyczny). 15 Analiza elementarna: obliczono dla C25H32O3: C 78,91 H 8,47*/o znaleziono: C 78,57 H 8,50P/0 dl-6aa,7,8,9,10l,10a-heksahydiro-l-hydroiksy-6to-mety- lo-3-/l-metylo-4-fenylobutylo/6-H-dwubenzo[b,d] 20 piiran-9y(?-ol.Produkt ten uzyskuje sie jako mieszanine diaste- reomerycznych alkoholi. Mieszanine, w postaci pia¬ ny, rozdziela sie na dwa skladniki za pomoca spreparowanej warstwy chromatograficznej na ze- 25 lu krzemionkowym umieszczonym na plytach, z uzyciem 5% metanolu w chloroformie, jako roz- puszczalniika wymywajacego.Diasitereomeryczna mieszanina wykazuje limie maksymalne w rejonie podczerwieni (w chlorofor- 30 mie) prczy 3827 i 333 cm"1 (OH).Z 60 g piany wyodrebnia sie 10 mg skladnika A, Rf = 0,65. Jego widmo NMR przedstawiono poni¬ zej: 40 45 NMR: L ;TMS CDCls 7,0—7,5' (M, 5, aromatyczny), 6,2, 35 6,3 (2D, 2, aromatyczny), 1,2 (D,3 cnmetylowy, J : 7 Hz), 0,8—4,5 (M, 22, pozostale protony).Skladnik B, 42 mg, Rf = 0,75, wyodrebniono w po¬ dobny sposób. Jego widmo NMR przedstawiono ponizej: NMR: <5cDCh 7,0^7,5 (M, 5, aromatyczny), 6,1, 6,3 (2D, 2, aromatyczny), 1,2 (D,3,«-metylowy, J = 7 Hz), 0,8—4,5 (M,22, pozostale protony), dl-6ai^,7,8,9,10,10aia-heksahydro-l-hydroksy-6,6-dwu- metylo-3-/l-metylo-4-fenyloksybutylo/-6H-dwuben- zo[b,d]piran-9/?-ol, o temperaturze topnienia 144— 146°C: Rf = 0,31 (zel krzemionkowy, 9-eter: 1-heksan) Analiza elementarna: 50 obliczano dla C26H34O4: C 76,06 H 8,35M znaleziono: C 75,85 H 8,22*/o NMR: <5 TMS CDCb 6,75 (M,6, fenolowy OH+CH): 7,95 i 7,80 (szeroki S, 2, aromatyczny H2 + H4): 4,17— 1,00 (M, 26, niearomatyczne lacznie z 1,42 [S, Me], 55 1,28 i 1,17 [D, Me], 1,10 [S, CH3-], metylen, me- tyn i hydroksyl), dl-6ai5,7,8,9,10U0aia-heksahydro-l^hydrokBy-6,6-dwu- metylo-3-/1l-metylo-4-fenoksybutylo/-6H-dwuben- zio{b,d]pirajn-9^HOl, w postaci oleju: ed Rf = 0,37 (zel krzemionkowy, mieszanina eter : he¬ ksan w stosunku 9:1) MS: 410, dl-6a^,7,8,9,10,10ia«-heiksahydro-l-hydroksy-6,6-dwu- metylo-3-[l Tmetylo-4-/4-pirydylo/butylo]-6H-4wu- & benzo[b,d]piranH9/?*ol: * o temperaturze . topnienia125 297 29 30 170—190°C Rf = 0,19 (zel krzemionkowy, mieszani¬ na benzen : metanol w stosunku 9:1) NMR:. 8 cdcis 850 — 845 (D2 pirydynowo-aroma- tyozny), 7,32 (S, 1, fenolowo-hydroksylowy), 7,12 — 7,07 (D, 2, pirydynoiwo aromatyczny), 6,26 (szero¬ ki, S,l, benzenowo-aromatyczny), 6,10 (szeroki S, 1, benzemowo aromatyczny), 4,60 — 3,30 (M,3, me- tyn + OH [singlet 3,83] 2,80 — 0,80 (M,26, alkil, lacznie z singletem przy 1,44 [Me], dublet 1,24 — 1,17 [CH3], singlet 1,12 (CH3) i pozostale absorpcje metylenu i metynu), dl-6a^,7,10,10iaia^tetirahyd]X-l-hydroksy-6,6-diwume- tylo-3-[l-metylo-2-/2-fenyloetO(ksy/etyljo]-6H^dwiu- benzo[b,d]piran-9/8H/-on przeksztalca sie w dl- -6a#7,8,9,10-1Oaa-heksahydiro^l-hydroksy-6,6-dwu- metylo-3- [1-metylo-2-/2-fenyloetoksy/etylo] -6H- -dwubenzo[b,d]piran-9/?-ol (w postaci ciala stale¬ go): IR: (CHC13) OH 3597 i 3333 cm"1 NMR: <5™cis 1,02 (S, jeden metyl z gemu dwiu- metylowego), 1,20 (D, J = 7 Hz, metyl), 1,37 (S, jeden metyl z gemu dwumetylOiwego), 1,6 — 4,2 (M), 6,19 (szeroki S, ArH), 6,30 (szeroki S, ArH) i 7,27 (S, Ph), dl-6ai/?,7,10»,10aia-tetrahydax)-l-liydjroksy-6,6-diwume- tylo-3-[l-metylo-2-/2-fenyloetok]sy/etylo]-6HHdwu- benzo[b,d]piran-9/8H/-on przeksztalca sie w dl- -6a/?,7,8,9,10,10a^-heksahydro-l-hydroksy-6,6-dwu- metylo-3-[1-mety:o-2-/2-fenyloetoksy/etylo]-6H- -diWubenzo![b,d]piran-9^-ol o temperaturze topnie¬ nia 90^h1Ci5°C.IR: (CHCI3) OH 3534 i 3279 cm-1 NMR: 8™ch x»12 (M trzy metyle), 1,73 (M, 2,32 (M), 2,82 (T, J = 7 Hz, CH2Ph), 3,0 — 4,1 (M), 6,13 (Dr.J = 2 Hz, ArH), 6,30 (D, J = 2 Hz, ArH),, 6,90 (szeroki S, fenol) i 7,25 (S, Ph).MS: 410 (M + ) i 105.Przyklad III. Wytwarzanie d,l-6a^-7,10,10a(a- -tetrahydro-1-hydrokisy-6,6-dwumetylo-3-/2-heptylo- 1ksy/-6H-diwubenzoi[ib,d]ipiran-9/8H/Honu.A. Wytwarzanie dl-5-hydroksy-2,2^dwujmetylo-7- -/2-heptyloiksy/-4-^hromanonu.Do roztworu 5,7-dwuhydroksy-2,2Hdwumetylo-4- -chromanomu (18,5 g, 87,1 mM) i wodorotlenku po¬ tasu (2,44 g, 43,5 mM) w N,N-dwumetyIorformami- dzie (58 ml) dodaje sie mieszajac 2-bromoheptan (15,77 g, 88,0 mM). Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 4 dni w temperaturze 100°C, nastep¬ nie oziebia do temperatury pokojowej i dodaje mieszanine wodnego roztworu wodorotlenku sodu (110 ml, IN), wody (45 m ) i chloroformu £1©& ml).Mieszanine wytrzasa siie i oddziela warstwe chlo¬ roformowa. .Warstwe wodna ekstrahuje sie dodatkowa iloscia chloroformu (150 ml). Polaczone warstwy chloro¬ formowe wymywa sie za pomoca IN roztworu wo¬ dorotlenku sodu (2 X 100 ml), suszy nad siarczanem sodu i zateza do postaci oleju. Oddestylowuje sie nadimiar nieprzereagowanego 2-bromoheptanu, a pozostalosc oczyszcza, poddajac ja chromatografii raa^zelu krzemionkowym i otrzymujac 5,00 g (22,1%) pri&tófcfcu w postaci oleju.NMR (CDCI3) 8 —12,4 (singlet jednoprotonowy, hy¬ droksylowy), 5,7 i 6,0 (dwa jedmoprotonowe duble- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 80 ty, J = 3 Hz, protony aromatyczne), 4,1^4,7 (mul¬ tiplet jednoprotonowy, eter metynu), 2,7 (sdmiglet diwuprotonoiwy, C-3 metylen), 0,7^2,0 (2Hprotono- wy multiplet za pozostale protony, gem dwumety- lowy ukazujacy sie jako singlet przy 1,5.W podobny sposób stosujac zamiast 2^bromo- heptanu 2-bromo-5-fenylQientan wytwarza sie dl- -5-hydroksy-2,2-dwumetylo-7-[2-/5-fenylo/pentylo- ksy]-4-ohroinanon o temperaturze topnienia 83— 84°C, IR (KDr) C = O 1639 cm"1 NME: <5™cb 1,S (D,3, a^netylowy J = 7 Hz) 1,3 — 2,0 (M,4, etylenowy), 1,9 (S, 6, gem dwume- tylowy), 2,7 (S, 2, a-metylenowy), 2,5. —. 2,9 (M, 2, benzylowo metylenowy), 4,1 — 4,*7 (M, 1, metyno- wy), 5,9 — 6,1 (M, 2, aromatyczny), 7,1 — 7,5 (M, 5, aromatyczny), 12,2 (S, 1, fenolowy).MS: 354 Analiza elementarna: obliczono dla C22H26O4: C 74,55 H 7,39°/o znaleziono: C 74,68 H 7,46% Podobnie, z 2-bromo-fenylobutanu otrzymuje sie dl-5-hydiroksy-2,2-diwumetylo-7-/lnmetylo-3-feny- 10propoksy/-4-chiiomanon w postaici oleju: NMR: 8 cdcis 123 i*35 3 metylowy), 1,4 (S, 6, gem dwumetylowy), 1,6 — 2,4 (M, 2, metylenowy), 2,6 (S, 2, benzylowo metylenowy), 2,8fr (S,2,3 a-me- tylenowy), 4,06^4,7 (M, 1, metynylowy), 5,9 (6D, 2, aromatyczne), 7,25 (S, 5, aromatyczny).Podobnie z bromocykloheksanu otrzymuje sie dl- -5-hydroksy-2,2-dwumetylo-7-cykloheksyloksy-4- -chromanon o temperaturze topnienia 72—75°C IR (KBr) C = O 1626 cm-1, OH 3390 cm"1 MS: 290 NMR: 8^cu 1 —.2,1 (M, 10, C5H1(rcykloheksyl), 1,4 (S, 6 gem diwumetylowy), 2,65 (S, 2dHmetyleno- wy), 4,0 — 4,45 (M,l, cykloheks,ylowo metynylowy), 5,85 — 6,05 (M, 2, aromatyczny), 11,9 (S, nawar¬ stwienie D2O, hydroksyl), B. Wytwarzanie dl-5-Hydroksy-3-hydroksymety- leino-2,2-diwumetylo-7-/2-heptyloksy/-4-chromainonu.Do wodorku sodowego, otrzymanego przez wy¬ mywanie pentanem 9,23 g (192 mM) wodorku so- doiwego w postaci 50^/oHwej zawiesiny w oleju mineralnym wikrapla sie w ciagu 30. minut roztwór dl-5-hydrojksy-2,2-dwJumetylo-7-/2-heptyloksy/-4- -chromancinu (5,90 g, 19,2 mM) w mrówczanie ety¬ lu (34,9 ml, 432 mM). Po zakonczeniu dodawania, dodaje sie eter (475 ml) i otrzymana mieszanine ogrzewa sie w ciagu 18 godzin w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym „oziebia do temperatury pokojowej i zakwasza IN roztwo¬ rem kwasu solnego. Warstwe organiczna oddziela sie, a warstwe wodna ekstrahuje sie dalej eterem (3 X;,125 ml).Polaczone ekstrakty eterowe suszy sie nad siar¬ czanem sodu i zateza pod zmniejszonym cisnie¬ niem otrzymujac 6,41 g (100%) dl-5-hydroksy-3- -hydax)ksymetyleno-2,2-drWumetylo-7-/2-heiptylOiksy/- -4^chromanonil w postaci oleju.NMR: <5cDCi8 13,4 (jeden szeroki singlet protono¬ wy, hydroksylowy), 11,8 (jeden singlet protonowy, fenolowohydroksylowy), 7,4 (jeden szeroki singlet protonowy, winylowy), 6,1, 6,0 (2 jednoprotonowe125 297 31 32 dublety, J = 3 Hz, aromatyczne), 4,8 — 4,2 (jed¬ no-jprotonowy multiplet, rnetynowy), 2,1 — 0,7 (20- -protonowy multiplet za pozostale protony).W podobny sposób odpowdedoie reagenty otrzy¬ muje sie jak opisano w czesci A przeksztalca sie w: dU^-hydiroksy-3^metyleno-2y2Hdwumetylo-7-[2-/5-fe- nylo/Tpcntyloksy]-4-chromanon, w postaci oleju, NMR: d™Ch !3 1,3 — 2,0 (M,4, etylenowy), 1,4 (S, 6, gem dwumety- lowy), 2,3 —. 2,8 (szeroki T, 2-benzylowy metylen), 4,1 — 4,7 (M, 1, rnetynowy), 5,8 — 6,0 (M, 2, aro¬ matyczny), 7,01 — 7,4 (M, 6, aromatyczny i winy¬ lowy), 10,0i (S,l, fenolowy), 13,3 (szeroki S,l, hydro¬ ksylowy), dl-5^hydroksy-3-hydrokBymetyleno-2,2-dwumetylo- -7-[2-/4-fenylo/butyloksy]-4-c^]Xmanon, w postaci oleju IR (KBr) C = O 1620 om"1, OH 3420 cm-1 MS: 318 NMR: S 'cdcis W — 23 10 C5H10-cykloheksyl), 1,55 (S, 6, gem dwumetylowy), 4,1 — ,4,5 (M,l, cy- kloheksylometynylowy), 5,9 — 6,1. (M,2, aromaity- czny), 7,1 — 7,5 (D,l,-metynylowy), 11,6 (S,l, hy¬ droksylowy, mwairsitwianie D^O), dlJ5^hydroksy-3- -hydiixksymetyleno-2,2^wiunietylo^7-/l-me^ -fenoksypropylo/-4-ichiromanon, w postaci oleju Ri — 0,42 (zel krzemionkowy, mieszanina benzen: : octan etylu w stosunku 18 :1) MS: 368 C. Wytwarzanie dl-ea^-d^wuhydiro-l-hydroksy-eje- -diwumetylo-3-/2-heptyloksy/-6Hndwubenzo[b4]pii- ran-9/8H/-onu Do roztworu D1^5-hydroksy-3-hydroksymietyleno- -2,2^dwumetyIo-7-/2-hepity'ol^y-4^chromanoniu (5,17 g, 15,4 mM) i ketonu metylowinylowegD (2,27 ml, 27,9 mM) w metanolu (23 ml) dodaje sie trójetylo- amine (0,54 ml). Mieszanine reakcyjna poddaje sie mieszaniu w oiagu^T6 godzin w temiperaturze po¬ kojowej, a nastepnie rozciencza eterem (250 ml).Otrzymany roztwór eterowy ekstrahuje sde 10°/o roztworem weglanu sodu (6 X 30 ml), suszy nad siarczanem sodu i zateza pod zmniejszonym cisnie¬ niem otrzymujac 6,11 g oleju. Pozostalosc ogrze¬ wa sie z etanolem (45 ml) i 2N roztworem wodo¬ rotlenku potasowego (45 ml) w ciagu 16 godzin w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna.Nastepnie, mieszaniine reakcyjna oziebia sie, za¬ kwasza 6N.roztworem kwasu solnego i ekstrahuje dwiuchlorometanem (3 X 100 ml). Faze organiczna suszy sie nad siarczanem sodu i odparowuje otrzy¬ mujac 6,3 g produktu w postaci stalej o ciemnej barwie. Produkt ten rozciera sie na proszek w goracym eterze, otrzymujac 1,00 g produktu o tem¬ peraturze topnienia 185—189°C; dalsze 1,26 g pro¬ duktu otrzymuje sie, poddajac roztwór macierzy¬ sty chromatografii na zelu krzemionkowym. Lacz¬ na wydajnosc wynosi 42,3%.NMR (CDCI3) <5 — 11,2 (jeden szeroki siniglet pro¬ tonowy, fenolowy OH), 7,9 (jeden szeroki siniglet protonowy, winylowy), 6,2, 5,9 (dwa jedino^proto- nowe dublety, J = 3 Hz, protony aromatyczne), 4,6 — 4,0 (j^dfcn multiplet protonowy, eter rnety¬ nowy), 3,0 -*• 0,6 (multipet 25-protonowy, pozosta¬ le protony). 10 15 25 IR (KBr) C = O 1600 om-1 Analiza elementarna: obliczono dla C22H30O4: G 73,71 H 8,44% znaleziono: G 73,41 H 8,37% 5 UV/^S = 342 mu(. = 26.800).W podobny siposob, z reagentów otrzymanych jak opisano w czesci B, otrzymuje sie nastepujace zwiazki: . dl-6a,7Hdwimydro-l-hydiroksy-6,6-diwumetylo-3-/l- -metylo-4-fenylobutoksy/-6H^dwubenzo[ib4]ipiran- -9/8H/-on, o temperaturze topnienia 140—168°C, NMR: <5™cis !3 1,1 — 2,3 — (M,15, pozostale protony), 2,3 — 3,0 (szeroki T,2, benzylowo-metylenowy), 4,1 — 4,7 (M,l, rnetynowy), 5,95 (D,l, aromatyczny, J = 2 Hz), 6,3 (D,l, aromatyczny, J = 2 Hz), 7,2 — 7,4 (M,5, aromatyczny), 8,0 (D,l, winylowy, J = 2 Hz).IR: (KBr) C = O 1563 cm"1 Analiza elementarna: obliczono dla C26H30O4: C 76,82 H 7,44% znaleziono: C 76,74 H 7,481% MS: 406,, oU-6a^7^wimydiro-l-hydroksy-6,6-diWumetyló-3-/l- -mietylo-3-fenylobutoksy/^6H-dwubenzo[b,d]piran- -9/8H/-on, o temperaturze topnienia 163°C.NMR: ÓcdcIs 1A 1,3 (D,3, metylowy), 1,45 (S, 6, gem dwumetylowy), 1,65 — 2,2 (M, 2, metylenowy), 2,3 — 2,95 (M, 4, metylenowy, benizylowo metyle- ^ nowy), 4,1 — 4,6 (M, 1, metynylowy), 5,9, 6,15 (2D, 2, aromatyczne), 7,15 (S, 6, aromatyczny, nawar¬ stwienie hydroksylowo-D2O), 7,95 (6S, 1, oleflino¬ wy proton).MS: 392 35 dl-6a,7Hdwuchlor-l-hydroksy-6,6-dwumetylo-3-cy- kloheksyloksy-6H-[b,d]piran-9/8H/Hon, o tempera¬ turze topnienia 259.—i254°C, IR (KBr), C = O 1590 cm-1, OH 3390 cm-1 NMR: <5DSMO 1,05 — 3,0 (M, 15, C5H10-cykloheksyl, 40 6a-metynyl, 7Hmetylen, 8-cHmetylen), 1,45 (S, 6, gem dwumetylowy), 4,0 — 4,4 (M, 1, metynylowy), 5,8 — 6,1 (2D, 2, aromatyczne), 7,1 — 7,25 (D,l, proton olefinowy), 7,3 (S, 1, hydroksylowe-D20 na¬ warstwienie). 45 dl-6a,7-dwimydro-l-hydroksy-6,6-dwumetylo-3/l- -metylo-3-fenoksyipropylo/-6H-di^^ -9/SH/on, cialo stale o barwie jasno zóltej, o tem¬ peraturze topnienia 203—i206°C, MS: 392 50 Analiza elementarna: obliczono dla C25H28O4: C 76,50 H 7,19% znalezi&io: C 76,33 H 7,12% D. Wytwarzanie dl-6a,7,10,10aHtetrahydro-l-hy- droksy-6,6-dwumetylo-3/2-heiptyloksy/-6H-dwuben- 55 zo[b,d]piran-9/8H/-onu Roztwór dl-6a,7^wuhydiro-l-hydiroksy-6,6-dwu- mety]o^-/2^heptyloksy/-6H^wuD^ -9/8H/-onu (1,2 g, 3,3 mM) w tetrahydrofuranie (9 m) wkrapla sie w temperaturze —78°C do ener- 60 gicznie mieszanego, roztworu litu (25 mg) w cie¬ klym amoniaku (45 ml).Podczas wkraplania dodatkowo dodaje sie jesz¬ cze 75 mg litu celem zapewnienia niebieskiego za¬ barwienia. Po uplywie 15 minut mieszania dodaje ra sie chlorek amonu w postaci stalej dla usuniecia125 297 33 34 niebieskiego zabarwienia. Nadmiar amoniaku od¬ parowuje sie, a pozostalosc rozciencza woda (45 ml) i zakwasza 10i% roztworem kwasu solnego^ Roztwór wodny ekstrahuje sie dwuchlorometainem (3 X 50 ml), a ekstrakty dwuichiorometanowe su¬ szy nad siarczanem sodu i odparowuje, uzyskujac 1,30 g surowego pólstalego produktu, który oczy¬ szcza sie na kolumnie chromatograficznej wypel¬ nionej zelem krzemdonkowym uzyskujac 0*614 g (50,9 %) produktu o temperaturze topnienia 155»— 158°C, po rekrystalizacji z mieszaniny chlorofor- mu z heksanem.NMR: CDCI3 8 8,2 (jedno^protonowy singlet, fe¬ nolowy, OH), 5,8 — 6,3 (dwuiproitoinorwy multiplet, aromatyczny), 3,9 —< 4,6 (dwuprotonowy multiplet, eter metyinowy i C-10 z wiazaniem ekwatorialnym), 0,3 — 3,2 (26-proitonowy multiplet, pozostale pro¬ tony).IR (KBr) = C = O 1737 cm"1 MS: (m/e) 360 (M+), 261 (M—99) Analiza elementarna: obliczono dla C22H32O4: C 73,30 H 8,98°/o znaleziono: C 73,05 H 8,82ty© oraz odpowiedni cis-izomer: dl-6a^,7,10,10la|^-tetrahydo-l-hydaxksy-6,6-dwuinie- tylo-3/2-hepityloksy/-6HHdwubenzo[l/i]piiran-9/aH/- -on o temperaturze topnienia 141—0.46° (z miesza¬ niny eteru z heksanem).IR: (KBr) C = O 1718 cm-1.MS: (m/e) 360 (M+), 261 (M-99) W podobny sposób stosujac odpowiednie reagenty otrzymane jak opisano w czesci C otrzymuje sie nastepujace zwiazki: dd-6a£7,10,10ia«-tetrahydiro^ tylo^/lHmetylo-4-fenylobutoksy/-6H-dwubenzo:[ib,d]- pirain-9/8H/Hon o temperaturze topnienia 122— 125°C, NMR: <$cdci» 1»3 (D,3, a-metylowy, J = 7 Hz), 1,1 — 3,0 (M, 16, pozostale protony), 2,3 — 3,0 (szeroki T,2, benzolowo metylenowy), 4,1 (szeroki D,l, C-10 o wiazaniu ekwatorialnym, J = 14 Hz), 4.1 — 4,7 (M, 1, metynowy), 5,95 (D,l, aromaitycz- ny, J = 2 Hz), 6,1 (D, 1,. aromatyczny, J = 2 Hiz), 7.2 — 6,4 (M, 5, aromatyczny), 7,9 (S, 1, fenylowy).IR: (KBr) C = O 1709 cm-1 Analiza elementarna: obliczono dla C26H32O4: C 76,44 H 7,90P/o znaleziono: C 76,22 H 7,79% oraz odpowiedni cis-izomer: dl-6a^,7,10,10a^-tetrahydiro-l-hydaxksy-6,6^dwume- tylc-^-/l-meitylo^-fenylobutoksy/^6H-diWubenzo- [b,dJpiiiran-9/8H/^on o temperaturze topnienia 141— 142PC.IR: (KBr) C = O 1707 cm-1 MS: 406 Analiza elementarna: otficzoinfe dla C2ffH3204: C 76,44 H 7,90% znaleziona: C 76,58 H 7,92°/o dl-6&jff,7,l!M0aa-tet^ tylo^-/^n^y]0-3-fenylop]xpoksy/-6H^w^ [b4]pirarió/SH/H0in o temperaturze topnienia 160°C, NMR: ^cDCi., \i'A 1,3 (D,2, metylowy), 1,4 (S, 6, gem dwumetylowy), 1,65 — 2,9 (M, 11, pozostale protony), 3,9 — 4,5 , (M, 2, lOaa-protonowy, mety- 15 nyl), 5,9 — 6,1 (2D, 2, aromatyczne), 7,2 (S, 5, aro¬ matyczny), 7,9 (S, 1, nawarstwienie hydroksylo- we-D20), MS: 394 5 dl^6ajjff,7,lG,10ia#^tetrahyd^ n^ylo-3-cyikloheksyloksy^HHiwute -9/8H/-on o temiperatujrze topnienia 215^218 °C IR: (KBr) C = O 1695 cm-1, OH 3225 cm"1 MS: 344 10 NMR: 8™ch 1,0—3,2 (M, 18, C5H10-cykloheksy- lowy, protony w polozeniu: 6a#7,8,10,10aw), 1J5 (S, 6, gem dwumetylowy), 3,9—4,3 (M, 1, cykloheksy- lowo-metynylowy), 5, 9, 6,05 (2D, 2, aromatyczne), 8,9 (szeroki S, 1, nawarstwienie hydroksylowe- -DaO). dl-6ai/?,7,1040a«jteteahydiro^ metylo-3-/l- zoi[b,d](pkain-9/8H/-on o temperaturze topnienia 167^-1170 °C. 20 MS: 394 Analiza elementarna: obliczono dla C25H30O4: C 76,11 H 7,66*/© znaleziono: C 75,93 H 7,63% 25 NMR: <5™ci8 787 (s» !» Proton fenolowy), 7,42— —6,67 (M, 5, C6H5), 6,33 (S, 2, aromatyczny H2 + + H5), 4,42—1,00 (M, 22, nie-aromatyczny, lacznie z trypletem ze srodkiem przy 3,90 dla -CH2-0-, singletem przy 1,48 dla CH3, dubletem ze srod¬ kiem przy 1,27 dla CH3, singletem przy 1,13 dla CH3 i jedenastoma innymi protonami metyleno¬ wymi i metynowymi).Przyklad IV. Wytwarzanie dl-6a^,7,8,9y10, 10a(a-hekBahydiro-l-hydrokisy-6,6-dwumetylo-3-/2- 35 -heptyloksy/-6H-diWubenzo[b^d]piran-9^Hlu.Do roztworu dl-6a^,7,10vl0aa^tetrahydiro-l-hydiro- ksy-6,6-dwumetylo-3-/2-heptykHksy/-6H^wubenzo- [b,d]piran-9/8H/-onu (0,60 g, 1,66 mM) wytworzo¬ nego jak w przykladzie III w etanolu (18 ml), 40 mieszanego w temperaturze pokojowej w atmo- . sferze azotu, dodaje sie borowodorku sodu (275 mg). Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 30 minut i wylewa na mieszanine lodu (35 ml), 10%- -owego roztworu kwasu solnego (35 ml) i eteru 45 (200 ml). Warstwe eterowa oddziela sie, a warstwe wodna ekstrahuje dodatkowa iloscia eteru (2X100 ml). Polaczone ekstrakty eterowe suszy sie nad siarczanem sodu i odparowuje do postaci oleju.Krystalizacja z heksanu daje 305 mg (50,3%) pro- 50 duktu o temperaturze topnienia 102—104°C. 30 NMR: fTMS 1 CDCla 7,9—6,7 (jeden szeroki singlet pro¬ tonowy, hydroksylowy), 6,1—5,8 (dwa szerokie sin- glety protonowe, aromatyczne), 4,5—0,5 (31-proto¬ nowy multiplet, pozostale protony). 55 IR: (KBr) OH 3390 cm-1 Analiza elementarna: obliczono dla C22H34O4: C 72,89 H 9,45P/o znaleziono: C 72,52 H 9,18% W podobny sposób z odpowiednich reagentów 60 otrzymanych jak opisano w przykladzie III wy¬ twarza sie nastepujace zwiazki: dl-6a^,7,8,9,10,10aia-heksahydro-l-hydroksy-6,6- dwumetylo-3-/lHmetylo-4-fenylobutoksy/-6H-dwu- benzo[b,d]piran-9(/^ol, bezpostaciowe cialo stale, 65 IR: (KBr) OH 3390 cm-1125 297 35 MS: 410 NMR: <5cdc13 ^3 (°3) D3 a^netylowy), 1,0^4,5 tyczny), 6,8—7,3 (M, 5, aromatyczny), dl-6a^,7,8,9^10i,10aia-heksahydro-l-hyda^oikisy-6,6- { -dwumetylo-3/l-metylo-3-fenylopiroipo(kisy/-6H-dwu- benzo[b,d]piran-9^-ol, bezpositaioiowe cialo stale.MS: 396 dl-6a^,7,8,9,l(,10aia-heksahydi]X)-l-hyd[roiksy-6,6- -dwumetylo-3-cykloheksyloksy-6H^dwubenjza[b4] 1{ piram-9/?-ol o temperaturze topnienia 214—216 °C, IR: (KBr) OH 3365 cm-1, 3125 cm-1 MS: 346 NMR: <5™ci» 1,0^1,3 (M, 23, C5Hi0-cykloheksy- lowy, gem dwumetylowy, 7,8,9a,10Hprotony), 3,5— 1! —4,15 (M,2,6a/?,nl0aa-protony), 4,35^-4,7 (M, 1, cy- kloheksylo-metynylowy), 4,85—5,€5 (szeroki D,l, nawarstwienie hydroksylo-D20), 6,1—6,45 (M, 2, aromatyczny), 9,7 (S, 1, nawarstwienie hydrofcsy- lo-D20). ~ 2C dl-6a^,7,8,9,ia,10aa-heksahydro-l-hydiiiOiksy-6,6- -dwumetylo-3-/l-m)etylo-3-fenoiksy1prQpylo/-6H- -dwubenzo[b,d]piiran-9^-ol: o temperaturze topnie¬ nia 1511:—.152 °C, 25 Rf =0,25 (zel krzemionkowy, mieszanina eter: hek¬ san w stosunku 9:1).MS: 396 Analiza elementarna: obliczono dla C25H3204: C 75,72 H 8,14«/o 3Q znaleziono: C 75,79 H 8,39% dl-6ai^,7,8,9,10i,10iai«-hek!stahydro-l-hydiroiksy-6,6- -dwuinetylo-3-/l-inetylo-3-fenoksyipropylo/-6H- -dwubenEO[b,d]piran-9/?-ol, olej.Rf = 0,35 (zel krzemionkowy, 9-eter: 1-heksan) 35 MS: 396 Przyklad V. Wytwarzanie dl-6a^,7,1010aia-te- trahydro-l-acetOiksy-6,6^diWumetylo-3-/l-metylo-4- -fenylóbutoksy/-6H-dwubenizo[b,d]ipiran-9/8H/-onu.Mieszanine pirydyny (15 ml), bezwodnika kwa- 40 su octowego (15 ml) i dl-^a^,7,10«,10iai«-teitirahydro- -1-hydroksy-6,6-diwuimietylo-3-/l-metylo-4-fenylobu- toksy/-6H-dwubenzo[b,d]piirain-9/8H/-oniU (4,06 g) miesza sie w temperaturze O °C i kontynuuje mie¬ szanie w tej temperaturze w ciagu pól godziny. 45 Mieszanine reakcyjna wylewa sie na mieszanine wody z lodem i zakwasza rozcienczonym kwasem solnym. Zakwaszona mieszanine ekstrahuje sie za pomoca octanu etylu (2X100 ml), a ekstrakty mie¬ sza sie i przemywa solanka. Nastepnie ekstrakt 50 poddaje sie suszeniu (M45SO4) odparowuje otrzy¬ mujac bezbarwny olej, krystalizujacy z mieszaniny eteru z pentanem. Wydajnosc — 1,69 g, tempe¬ ratura topnienia 95<—96 °C.Analiza elementarna: 55 obliczono dla C28H34O5: C 74,64 H 7,61% znaleziono: C 74^55 H 7,59% Odparowanie cieczy macierzystej daje druga frakcje krystaliczna, która wylugowuje sie na cieplo za pomoca heksanu. Wydajnosc — 1,74 g, 60 temperatura topnienia 94—96 °C.Pirzy uzyciu tej sarniej techniki, lecz biorac jako reagenty odpowiedni bezwodnik kwasu alkanowe- go oraz odpowiednie dl-e^a^^OjlOaia^tetrahydro-eje- -R4,R5-3-/Z-W/-6H-dwubenzo[b,d]piran-9/8H/Hony 65 36 wytworzone jak opisano w przykladach I, IIIr u- zyskuje sie ich estry propionyloksy, butyryloksy i waleryloksy.Redukcja grupy 9^keto wytworzonych w ten sposób monoestrów zgodmie ze sposobem podanym w przykladzie II daje w wyniku odpowiednie po¬ chodne 9-hydroksy. Wytwarza sie mieszanine izo¬ merów 9«— i 9/?—, Przyklad VI. Wytwarzanie dl-6a/?,7,8,9,10, 1Oa«-heksahydiro-l,9-dwuacetoksy-6,6-dwulmetylo- -3-/l-metylo^-fenylOlbutylo/-6H^wubenzo[b^ ranu.Roztwór dl-ea^^^^^Oijiaaa-heksahydro-l-hydro- ksy-6,6-dwumetylo-3-/l-irietylo-4-fenyloibutylo/-6H- dwubenzo[b,d]piran-9yff^olu (2,0 g) w pirydynie (20 ml) traktuje sie w temperaturze 10°C bezwodni¬ kiem kwasu octowego (20 ml) i miesza te miesza¬ nine w atmosferze azotu w ciagu 18 godzin. Da¬ lej postepuje sie z ta mieszanina jak w przykla¬ dzie V, otrzymujac zwiazek tytulowy.W podobny sposób przeksztalca sie zwiazki 1,9- -dwuhydroiksy otrzymane jak opisano w przykla¬ dach II, IV w estry dwuacetoksy, dwupropinylo- ksy, dwubutyryloksy i dwuwaleryloksy.Przyklad VII: Wytwarzanie dl-6a/?,7,10,10a a-tetrahya^-l-/4-NHpijperydylo-bu1tyróiksy/-6,6^dwu- metylo-3-[2-/5-feriylo/pentyloksy]-6H-dwubenzo[b, d]piran-9/8H/-onu.Mieszanine dl-6a^,7,10,10aa-tetrahydro-l-hydro- ksy-6,6-dwumetylo-3-{2-/5-fenylo/pentyloiksy]-6H- -diWubenzo[b,d]piran-9/8H/-onu (1,26 g, 3,08 mM), chlorowodorku kwasu 4-N-piperydylo-maslowego (0,639 g, 3,08 mM) i dwucyfeloheksylokarbodiwu- imidu (0,698 g, 3,39 mM) w suchym dwuchlorome- tanie (3,5 ml) miesza sie w temperaturze 20 °C w ciagu 18 godzin.Mieszanine reakcyjna oziebia sie do 0 °C, miesza przez pól godziny i przesacza. Przesacz odparowu¬ je sie az do postaci oleju, który nastepnie prze¬ mywa sie eterem (3x) i odparowuje do uzyska¬ nia 1,78 g (97%) chlorowodorku 6a^,7,10,10aia-te- trahydro-l/4-N-piperydylobutyixksy/-6,6^waimety- lo-l-[2-/5-fenylo/pentyloiksy]-6H-dwubenizo[b,d]pi- ran-9/8H/-onu w postaci bialej, zestalonej piany.IR: (KBr) NH + 2667, 2564, C = O 1779 i 1730 cm-1 MS: (mol-jon) M + -HC1, 407, 262, 247, 154, 98 i 91.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych dwubenizo[b,d]pi- ranów o wzerze ogólnym 1A, w którym Q ozna¬ cza grupe o wzorze la, gdzie R oznacza atom wo¬ doru lub grupe ,alkanoilowa o 1^-15 atomach wegla, Rx oznacza atom wodoru, grupe alkainoilowa o 1— —5 atomach wegla lub grupe o wzorze -CO-(CH2) P-NR2R3, w którym p oznacza 0 lub liczbe cal¬ kowita od 1 do 4, R2 i R3 oznaczaja, kazdy z o- sobna, atom wodoiru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, lub R2 i R3 razem z atoimem azo¬ tu, do którego sa przylaczone, tworza 5-lub 6-czlo- nowy pierscien heterocykliczny, taki jak piperydy- nowy, pirolowy, pirolidynowy, morfolinowy i N- -alkilopiperazynowy, w którym grupa alkilowa za-125 297 37 wdera 1—4 atom6w wegla, R4 i R5 kazdy oznacza atoma wodoru, grupe metylowa lub etylowa; Z o- znacza grupe alMlenowa o 1—9 atomach wegla, grupe o wzorze -/alk1/m-X-/alk2/n-, w którym kaz¬ da z grup (alk!) i (alk2) zawiera 1—9 atomów we¬ gla, przy czym sumaryczna liczba atomów we¬ gla w grupach (alk!) plus (alk2) wynosi 00 naj¬ wyzej 9, m i n oznaczaja 0 lub 1, X oznacza atom tlenu, siarki, grupe SO lub S02 a W ozna¬ cza grupe metylowa, fenylowa, p-chlorofenylowa, p-fluorofenylowa, pdrydylowa, piperydylowa, cy- kloalkilowa o 3—7 atomach wegla lub jedmopod- stawiona grupe cykloalkilowa, w której podstaw¬ nik stanowi grupa fenylowa, p^chlorofenylowa lub p-fluorofenylowa, przy czym gdy W oznacza grupe metylowa, to Z oznacza grupe o wzorze -/alk1/m-X-/alk2/n-, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym wszystkie podstawniki ma¬ ja wyzej podane znaczenie, poddaje sie redukcji metoda Birch'a do zwiazku o wzorze 2, w któ¬ rym wszystkie podstawniki maja wyzej podane znaczenie, a nastepnie zwiazek o wzorze 2 pod¬ daje sie redukcja wodorkiem metalu lub borowo¬ dorkiem metalu alkalicznego, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 1A, w którym Q oznacza gru¬ pe o wzorze la, gdzie R oznacza atom wodoiru, poddaje sie ewentualnie reakcja z kwasem, chlor¬ kiem kwasowym lub bezwodnikiem kwasowym. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako wodorek metalu stosuje sie wodorek Mtowo- -glinowy. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako borowodorek metalu alkalicznego stosuje sie borowodorek litu lub sodu. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze reakcje redukcji borowodorkami metalu alkalicz¬ nego przeprowadza sie w rozpuszczalniku wodoro¬ tlenowym takim, jak metanol, etanol, lub woda w temperaturze od okolo 0 do 30 °C. 5. Sposób wytwarzania nowych dwubenzoi[b,d]pi- ranów o wzorze ogólnym LA; w którym Q ozna¬ cza grupe o wzorze =C=0, Rx oznacza atom wo¬ doru, grupe alkanoilowa o 1—5 atomach wegla lub grupe o wzorze -CO-(CH2)pNH2R3, gdzie p oznaicza 0 lub liczbe calkowita od 1 do 4, R2 i R3, kazdy z osobna, oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, lub • R2 i R3 ra¬ zem wraz z atoimem azotu, do którego sa przy¬ laczone, tworza 5- lub 6-czlonowy pierscien hete¬ rocykliczny, taki jak piperydynowy, pirolowy, pi- rolidynowy, morfolinowy i Nnalkilopiperazynowy, w którym grupa alkilowa zawiera 1—4 atomów wegla, R4 i R5, kazdy z osobna, oznacza atom wodoru grupe metylowa lub etylowa, Z oznacza grupe alkilowa o 1—9 atomach wegla, grupe o wzorze -/alki/m-X-/alk*2/n-, w którym kazda z grup (alk!) i (alk2) zawiera 1—9 atomów wegla, przy czym sumaryczna liczba atomów wegla w grupach (alk!) plus (alk2) wynosi 00 najwyzej 9, m i n oznaczaja 0 lub 1, X oznacza atom tlenu, siarki, grupe SO lub S02, W oznacza grupe metylowa, fenylowa, p-chlorofenylowa p-fluorofenylowa, pi- 38 rydylowa, piperydylowa, cykloalkilowa o 3—7 ato¬ mach wegla lub jedinopodstawiona grupe cykloal- kdloiwa, w której podstawnik stanowi grupa feny¬ lowa, p-chlorofenylowa lub p-fluorofenyloiwa, przy 5 czym gdy W oznacza grupe metylowa, to Z ozna¬ cza grupe -/alk1/m-X-/alk2/n-, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym wszystkie podstaw¬ niki maja wyzej .podane znaczenie, poddaje sie redukcji metoda Birctta i otrzymany zwiazek e- 10 wentuaJinie poddaje sie reakcja z kwasem, chlor¬ kiem kwasowym lub bezwodnikiem kwasowym. 6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze w redukcji metoda Birctta jako metal redukujacy stosuje sie lit. 15 7. Sposób wytwarzania nowych dwubenzo[b,d]pi- ranów o wzorze ogólnym 1A, w którym Q ozna¬ cza grupe o wzorze la, gdzie R oznacza atom wo¬ doru lub gnlpe alkanoilowa o 1^^5 atomach we¬ gla Ri oznacza atom wodoiru, grupe 'alkaruoilowa 20 o 1—61 atomach wegla lub grupe o wzorze -CO-/ (CH2)p-NR2R3, w którym p oznacza 0 lub liczbe calkowita od 1 do 4, R2 i R3 oznaczaja, kazdy z osobna, atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, lub R2 i R3 razem z atoimem azo- 25 tu, do którego sa przylaczone, tworza 5- lub 6- -czlonowy pierscien heterocykliczny, taki jak pi¬ perydynowy, pirolowy, pirolidynowy, morfolinowy i N-alkdlopiperazynowy, w którym grupa alkilowa zawiera 1—4 atomów wegla. R4 j R5 kazdy ozna- 30 cza; atom wodoru, grupe metylowa lub etylowa -Z-oznacza grupe o wzorze /alk1/m-X-/alk2/n-, w którym (alki) i (alk2) oznaczaja kazda grupe al- kilenowa zawierajaca 1—9 atomów wegla, przy czym sumaryczna liczba atomów wegla w grupach 35 (alki) plus (aik2) wynosi co najwyzej 9, m i n o- znaczaja 0 lub 1, X oznacza grupe -SO- lub -S02-, a W oznacza grupe metylowa, fenylowa, p-chloro fenylowa, p-fluorofenylowa, pirydylowa, piperydy¬ lowa, cykloalkilowa o 3—7 atomach wegla lub 40 jednopodstawiona grupe cykloalkilowa w której podstawnik stanowi grupa fenylowa, p-chlorofieny- lowa lub p-fluorofenylowa, przy czym gdy W o- znacza grupe metylowa,, to Z oznacza grupe o wzorze -/alk1/m-X-/alk2/n-, znamienny tym, ze 45 zwiazek 6 wzorze 3, w którym R1? R4, R5 i W maja wyzej podane znaczenie a Z oznacza grupe o wzorze (alk1)m-X-(alk2)n, w którym X oznacza atom siarki, a pozostale podstawniki maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie redukcji metoda 50 Birch'a do zwiazku ó wzorze 2, w którym wszyst¬ kie podstawniki maja wyzej podane znaczenie, a nastepnie otrzymany zwiazek o wzorze 2 poddaje sie redukcji wodorkiem metalu lub borowodor¬ kiem metalu alkalicznego i nastepnie utlenia sie 55 kwasem nadtlenowym lub nadtlenkiem wodoru wytworzony zwiazek o wzorze 1A, w którym wszystkie podstawniki maja takie samo znaczenie jak we wzorze 2, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 1A, w którym Q grupe o wzorze la, gdzie 60 R oznacza atom wodoru poddaje sie ewentualnie reakcji z kwasem, chlorkiem kwasowym lub bez¬ wodnikiem kwasowym.125 297 z-w Wzór 1A HVQR Wzór ta z-w Yizór 13 Wzór Z 0 R4-WHL OH R4 Wzór 3 z-w FYztf/- *? OH O ORt CH* % Wzór 4 CH3COCH=CH zasada H OH pff. QRi NaBH4 flto?/- / z-w Li Wzór 3* Z-W f+os izomer Schemat 1125 297 0Yi R'=H alktt '\ Y10/^TH R' CeH^CHCOOC^ ^^ nY -Y,0 Z CO0C2H5 A ^^^ R' ^ /CHaVunu Y^0 CH CHjOH C.H.N/4** R' VBr3 ^ OY, jQk /CHzX CH2-0Ts Y,0 CH ' R' C*H.\P .5^ (Ol /CHk\ CH2Br W-XH Schemat 3 OY, Y,C) CH R' kwas 0Y< CHrXLW Y,0 CH CH^\CtH5,3 Br0 O RLC-(CH2l-W OH ^Yi HO z_n Hl Y^^-^CH CHfC-W-" R1 :.d. Schematu 3 R'125 297 OH HO COOH Wzór 5 HO' " Z-W Wzór 8 R4R5C=CH-C00H BF3-(C2Hs)20 Wzór 9 OH O QR HC00C2H« NaH Z-W Wzór // A B Wzór 12 Wzór 13 Wzór 14 DN-8, z. 49/85 Cena 100 zl PL

Claims (7)

  1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych dwubenizo[b,d]pi- ranów o wzerze ogólnym 1A, w którym Q ozna¬ cza grupe o wzorze la, gdzie R oznacza atom wo¬ doru lub grupe ,alkanoilowa o 1^-15 atomach wegla, Rx oznacza atom wodoru, grupe alkainoilowa o 1— —5 atomach wegla lub grupe o wzorze -CO-(CH2) P-NR2R3, w którym p oznacza 0 lub liczbe cal¬ kowita od 1 do 4, R2 i R3 oznaczaja, kazdy z o- sobna, atom wodoiru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, lub R2 i R3 razem z atoimem azo¬ tu, do którego sa przylaczone, tworza 5-lub 6-czlo- nowy pierscien heterocykliczny, taki jak piperydy- nowy, pirolowy, pirolidynowy, morfolinowy i N- -alkilopiperazynowy, w którym grupa alkilowa za-125 297 37 wdera 1—4 atom6w wegla, R4 i R5 kazdy oznacza atoma wodoru, grupe metylowa lub etylowa; Z o- znacza grupe alMlenowa o 1—9 atomach wegla, grupe o wzorze -/alk1/m-X-/alk2/n-, w którym kaz¬ da z grup (alk!) i (alk2) zawiera 1—9 atomów we¬ gla, przy czym sumaryczna liczba atomów we¬ gla w grupach (alk!) plus (alk2) wynosi 00 naj¬ wyzej 9, m i n oznaczaja 0 lub 1, X oznacza atom tlenu, siarki, grupe SO lub S02 a W ozna¬ cza grupe metylowa, fenylowa, p-chlorofenylowa, p-fluorofenylowa, pdrydylowa, piperydylowa, cy- kloalkilowa o 3—7 atomach wegla lub jedmopod- stawiona grupe cykloalkilowa, w której podstaw¬ nik stanowi grupa fenylowa, p^chlorofenylowa lub p-fluorofenylowa, przy czym gdy W oznacza grupe metylowa, to Z oznacza grupe o wzorze -/alk1/m-X-/alk2/n-, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym wszystkie podstawniki ma¬ ja wyzej podane znaczenie, poddaje sie redukcji metoda Birch'a do zwiazku o wzorze 2, w któ¬ rym wszystkie podstawniki maja wyzej podane znaczenie, a nastepnie zwiazek o wzorze 2 pod¬ daje sie redukcja wodorkiem metalu lub borowo¬ dorkiem metalu alkalicznego, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 1A, w którym Q oznacza gru¬ pe o wzorze la, gdzie R oznacza atom wodoiru, poddaje sie ewentualnie reakcja z kwasem, chlor¬ kiem kwasowym lub bezwodnikiem kwasowym.
  2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako wodorek metalu stosuje sie wodorek Mtowo- -glinowy.
  3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako borowodorek metalu alkalicznego stosuje sie borowodorek litu lub sodu.
  4. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze reakcje redukcji borowodorkami metalu alkalicz¬ nego przeprowadza sie w rozpuszczalniku wodoro¬ tlenowym takim, jak metanol, etanol, lub woda w temperaturze od okolo 0 do 30 °C.
  5. 5. Sposób wytwarzania nowych dwubenzoi[b,d]pi- ranów o wzorze ogólnym LA; w którym Q ozna¬ cza grupe o wzorze =C=0, Rx oznacza atom wo¬ doru, grupe alkanoilowa o 1—5 atomach wegla lub grupe o wzorze -CO-(CH2)pNH2R3, gdzie p oznaicza 0 lub liczbe calkowita od 1 do 4, R2 i R3, kazdy z osobna, oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, lub • R2 i R3 ra¬ zem wraz z atoimem azotu, do którego sa przy¬ laczone, tworza 5- lub 6-czlonowy pierscien hete¬ rocykliczny, taki jak piperydynowy, pirolowy, pi- rolidynowy, morfolinowy i Nnalkilopiperazynowy, w którym grupa alkilowa zawiera 1—4 atomów wegla, R4 i R5, kazdy z osobna, oznacza atom wodoru grupe metylowa lub etylowa, Z oznacza grupe alkilowa o 1—9 atomach wegla, grupe o wzorze -/alki/m-X-/alk*2/n-, w którym kazda z grup (alk!) i (alk2) zawiera 1—9 atomów wegla, przy czym sumaryczna liczba atomów wegla w grupach (alk!) plus (alk2) wynosi 00 najwyzej 9, m i n oznaczaja 0 lub 1, X oznacza atom tlenu, siarki, grupe SO lub S02, W oznacza grupe metylowa, fenylowa, p-chlorofenylowa p-fluorofenylowa, pi- 38 rydylowa, piperydylowa, cykloalkilowa o 3—7 ato¬ mach wegla lub jedinopodstawiona grupe cykloal- kdloiwa, w której podstawnik stanowi grupa feny¬ lowa, p-chlorofenylowa lub p-fluorofenyloiwa, przy 5 czym gdy W oznacza grupe metylowa, to Z ozna¬ cza grupe -/alk1/m-X-/alk2/n-, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym wszystkie podstaw¬ niki maja wyzej .podane znaczenie, poddaje sie redukcji metoda Birctta i otrzymany zwiazek e- 10 wentuaJinie poddaje sie reakcja z kwasem, chlor¬ kiem kwasowym lub bezwodnikiem kwasowym.
  6. 6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze w redukcji metoda Birctta jako metal redukujacy stosuje sie lit. 15
  7. 7. Sposób wytwarzania nowych dwubenzo[b,d]pi- ranów o wzorze ogólnym 1A, w którym Q ozna¬ cza grupe o wzorze la, gdzie R oznacza atom wo¬ doru lub gnlpe alkanoilowa o 1^^5 atomach we¬ gla Ri oznacza atom wodoiru, grupe 'alkaruoilowa 20 o 1—61 atomach wegla lub grupe o wzorze -CO-/ (CH2)p-NR2R3, w którym p oznacza 0 lub liczbe calkowita od 1 do 4, R2 i R3 oznaczaja, kazdy z osobna, atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, lub R2 i R3 razem z atoimem azo- 25 tu, do którego sa przylaczone, tworza 5- lub 6- -czlonowy pierscien heterocykliczny, taki jak pi¬ perydynowy, pirolowy, pirolidynowy, morfolinowy i N-alkdlopiperazynowy, w którym grupa alkilowa zawiera 1—4 atomów wegla. R4 j R5 kazdy ozna- 30 cza; atom wodoru, grupe metylowa lub etylowa -Z-oznacza grupe o wzorze /alk1/m-X-/alk2/n-, w którym (alki) i (alk2) oznaczaja kazda grupe al- kilenowa zawierajaca 1—9 atomów wegla, przy czym sumaryczna liczba atomów wegla w grupach 35 (alki) plus (aik2) wynosi co najwyzej 9, m i n o- znaczaja 0 lub 1, X oznacza grupe -SO- lub -S02-, a W oznacza grupe metylowa, fenylowa, p-chloro fenylowa, p-fluorofenylowa, pirydylowa, piperydy¬ lowa, cykloalkilowa o 3—7 atomach wegla lub 40 jednopodstawiona grupe cykloalkilowa w której podstawnik stanowi grupa fenylowa, p-chlorofieny- lowa lub p-fluorofenylowa, przy czym gdy W o- znacza grupe metylowa,, to Z oznacza grupe o wzorze -/alk1/m-X-/alk2/n-, znamienny tym, ze 45 zwiazek 6 wzorze 3, w którym R1? R4, R5 i W maja wyzej podane znaczenie a Z oznacza grupe o wzorze (alk1)m-X-(alk2)n, w którym X oznacza atom siarki, a pozostale podstawniki maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie redukcji metoda 50 Birch'a do zwiazku ó wzorze 2, w którym wszyst¬ kie podstawniki maja wyzej podane znaczenie, a nastepnie otrzymany zwiazek o wzorze 2 poddaje sie redukcji wodorkiem metalu lub borowodor¬ kiem metalu alkalicznego i nastepnie utlenia sie 55 kwasem nadtlenowym lub nadtlenkiem wodoru wytworzony zwiazek o wzorze 1A, w którym wszystkie podstawniki maja takie samo znaczenie jak we wzorze 2, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 1A, w którym Q grupe o wzorze la, gdzie 60 R oznacza atom wodoru poddaje sie ewentualnie reakcji z kwasem, chlorkiem kwasowym lub bez¬ wodnikiem kwasowym.125 297 z-w Wzór 1A HVQR Wzór ta z-w Yizór 13 Wzór Z 0 R4-WHL OH R4 Wzór 3 z-w FYztf/- *? OH O ORt CH* % Wzór 4 CH3COCH=CH zasada H OH pff. QRi NaBH4 flto?/- / z-w Li Wzór 3* Z-W f+os izomer Schemat 1125 297 0Yi R'=H alktt '\ Y10/^TH R' CeH^CHCOOC^ ^^ nY -Y,0 Z CO0C2H5 A ^^^ R' ^ /CHaVunu Y^0 CH CHjOH C.H.N/4** R' VBr3 ^ OY, jQk /CHzX CH2-0Ts Y,0 CH ' R' C*H.\P .5^ (Ol /CHk\ CH2Br W-XH Schemat 3 OY, Y,C) CH R' kwas 0Y< CHrXLW Y,0 CH CH^\CtH5,3 Br0 O RLC-(CH2l-W OH ^Yi HO z_n Hl Y^^-^CH CHfC-W-" R1 :.d. Schematu 3 R'125 297 OH HO COOH Wzór 5 HO' " Z-W Wzór 8 R4R5C=CH-C00H BF3-(C2Hs)20 Wzór 9 OH O QR HC00C2H« NaH Z-W Wzór // A B Wzór 12 Wzór 13 Wzór 14 DN-8, z. 49/85 Cena 100 zl PL
PL1976193435A 1975-11-03 1976-11-03 Process for preparing novel dibenzo/b,d/-pyranes PL125297B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62821075A 1975-11-03 1975-11-03

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL193435A1 PL193435A1 (pl) 1980-01-28
PL125297B1 true PL125297B1 (en) 1983-04-30

Family

ID=24517939

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1976193435A PL125297B1 (en) 1975-11-03 1976-11-03 Process for preparing novel dibenzo/b,d/-pyranes

Country Status (25)

Country Link
JP (3) JPS5277065A (pl)
AR (1) AR220521A1 (pl)
BG (3) BG28058A4 (pl)
CA (1) CA1099269A (pl)
CH (1) CH622790A5 (pl)
CS (1) CS207571B2 (pl)
DD (3) DD137837A5 (pl)
DK (1) DK495876A (pl)
EG (1) EG12648A (pl)
ES (3) ES452772A1 (pl)
FI (1) FI763131A (pl)
GR (1) GR65202B (pl)
HU (1) HU178321B (pl)
IE (1) IE43700B1 (pl)
IL (1) IL50717A (pl)
NO (1) NO148745C (pl)
NZ (1) NZ182368A (pl)
PH (3) PH14811A (pl)
PL (1) PL125297B1 (pl)
PT (1) PT65781B (pl)
RO (4) RO75876A (pl)
SE (1) SE432251B (pl)
SU (4) SU843748A3 (pl)
YU (1) YU268176A (pl)
ZA (1) ZA766281B (pl)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0765890A (ja) * 1993-08-26 1995-03-10 Sumitomo Wiring Syst Ltd コネクタ
JP2988237B2 (ja) * 1994-01-31 1999-12-13 住友電装株式会社 簡易防水コネクタ
JP5037799B2 (ja) * 2005-06-30 2012-10-03 パナソニック株式会社 テレビコンセント
JP2021196016A (ja) 2020-06-16 2021-12-27 株式会社アイシン シフト装置

Also Published As

Publication number Publication date
CS207571B2 (en) 1981-08-31
NO148745B (no) 1983-08-29
PT65781B (en) 1978-05-10
DD129214A5 (de) 1978-01-04
IE43700L (en) 1977-05-03
ES452772A1 (es) 1978-02-16
HU178321B (en) 1982-04-28
DD137837A5 (de) 1979-09-26
DK495876A (da) 1977-05-04
JPS5943958B2 (ja) 1984-10-25
FI763131A (pl) 1977-05-04
ZA766281B (en) 1977-09-28
PT65781A (en) 1976-12-01
SU784772A4 (ru) 1980-11-30
PH16788A (en) 1984-02-28
BG27552A3 (en) 1979-11-12
NO148745C (no) 1983-12-07
IE43700B1 (en) 1981-05-06
JPS5943955B2 (ja) 1984-10-25
PL193435A1 (pl) 1980-01-28
CH622790A5 (en) 1981-04-30
JPS5277065A (en) 1977-06-29
SU677661A3 (ru) 1979-07-30
PH14811A (en) 1981-12-14
YU268176A (en) 1983-10-31
JPS5589280A (en) 1980-07-05
ES462783A1 (es) 1978-06-01
BG28058A4 (en) 1980-02-25
RO71411A (ro) 1982-12-06
DD143774A5 (de) 1980-09-10
SU843748A3 (ru) 1981-06-30
JPS56103173A (en) 1981-08-18
NO763725L (pl) 1977-05-04
ES462784A1 (es) 1978-06-01
IL50717A0 (en) 1976-12-31
AR220521A1 (es) 1980-11-14
PH14383A (en) 1981-06-24
IL50717A (en) 1981-09-13
SE7611275L (sv) 1977-06-27
GR65202B (en) 1980-07-29
SU677660A3 (ru) 1979-07-30
RO75876A (ro) 1981-05-30
EG12648A (en) 1979-06-30
RO76006A (ro) 1981-03-30
SE432251B (sv) 1984-03-26
CA1099269A (en) 1981-04-14
RO76124A (ro) 1981-04-30
BG28057A4 (en) 1980-02-25
JPS564555B2 (pl) 1981-01-30
NZ182368A (en) 1978-04-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0306996B1 (en) Process for the preparation of 3,5-dioxo cyclohexane carboxylic acid derivatives
US5053548A (en) Biphenyl derivative composition for nerve cell degeneration repairing or protective agent and process for preparing a phenyl derivative contained in the composition
US4260764A (en) 9-Hydroxyoctahydrobenzo [C] quinolines and intermediates therefor
SE430983B (sv) Farmaceutiskt aktiva derivat av 1-hydroxi-oktahydrofenantren-9-on, 1,9-dihydroxi-oktahydrofenantren och 1-hydroxi-hexa-hydrofenantren-9-on
SE436644B (sv) Analogiforfarande for framstellning av nya polyenforeningar
US4143139A (en) 9-Hydroxydibenzo[b,d]pyrans and intermediates
EP0150447A2 (en) Substituted dihydrobenzopyran-2-carboxylates
CZ300086B6 (cs) Derivát benzopyranu a benzoxepinu, zpusob a meziprodukt pro jeho prípravu a farmaceutický prostredek s jeho obsahem
EP0593478A1 (en) LEUKOTRIA B4 ANTAGONISTS.
HU185133B (en) Process for producing 1-hydroxy-octahydro-benzo-bracket-c-bracket closed-quinolines and derivatives
CZ138592A3 (en) Acetic acid derivative, process of its preparation and a pharmaceutical composition in which said derivative is comprised
NL8303358A (nl) Cycloalkanonen, onverzadigde analogen ervan en werkwijzen voor hun bereiding en toepassing.
US4870084A (en) Bicyclic benzo fused pyran compounds used for nausea treatment and prevention
US4243674A (en) 9-Hydroxydibenzo[b,d]pyrans and intermediates therefore
PL125297B1 (en) Process for preparing novel dibenzo/b,d/-pyranes
JPS5930692B2 (ja) 新規なシクロアルカノン化合物
IE55991B1 (en) Bicyclic benzo fused compounds
CA1095909A (en) 9-hydroxyhexahydrobenzol¬c| quinolines and intermediates therefor
JPS6023112B2 (ja) 新規なベンゾ〔ｃ〕キノリン類製造用中間体
JPH07119188B2 (ja) カルコン誘導体
US4351833A (en) 9-Amino-1-hydroxyoctahydrobenzo[c]quinolines and derivatives thereof as analgesics and anti-emetics
KR850001337B1 (ko) 4-[2-히드록시-4-(치환)페닐]나프탈렌-2(1h)-온 및 2-올, 이들 유도체 및 이들 중간체의 제조 방법
JPS6026387B2 (ja) シンナミルモラノリン誘導体
JPS58216129A (ja) 新規なアルカンおよびアルケン誘導体ならびにそれを有効成分とする医薬
US3068266A (en) 2-(substituted-benzyl)-1, 3-propanedisulfonates

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20030801