NL8303358A - Cycloalkanonen, onverzadigde analogen ervan en werkwijzen voor hun bereiding en toepassing. - Google Patents

Cycloalkanonen, onverzadigde analogen ervan en werkwijzen voor hun bereiding en toepassing. Download PDF

Info

Publication number
NL8303358A
NL8303358A NL8303358A NL8303358A NL8303358A NL 8303358 A NL8303358 A NL 8303358A NL 8303358 A NL8303358 A NL 8303358A NL 8303358 A NL8303358 A NL 8303358A NL 8303358 A NL8303358 A NL 8303358A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
hydrogen
carbon atoms
compound
formula
grams
Prior art date
Application number
NL8303358A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NL8303358A publication Critical patent/NL8303358A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/001—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by modification in a side chain
    • C07C37/002—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by modification in a side chain by transformation of a functional group, e.g. oxo, carboxyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
    • C07C37/055—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
    • C07C37/055—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group
    • C07C37/0555—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group being esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C39/17—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings containing other rings in addition to the six-membered aromatic rings, e.g. cyclohexylphenol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing six-membered aromatic rings and other rings, with unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/24—Halogenated derivatives
    • C07C39/42—Halogenated derivatives containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/02—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains containing only carbon and hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/26—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by introduction of hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/48—Preparation of compounds having groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/48—Preparation of compounds having groups
    • C07C41/50—Preparation of compounds having groups by reactions producing groups
    • C07C41/56—Preparation of compounds having groups by reactions producing groups by condensation of aldehydes, paraformaldehyde, or ketones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/30—Compounds having groups
    • C07C43/315—Compounds having groups containing oxygen atoms singly bound to carbon atoms not being acetal carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/95—Esters of quinone carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/117—Esters of phosphoric acids with cycloaliphatic alcohols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

// • ψ
Cycloalkanonen, onverzadigde analogen ervan en werkwijzen voor hun bereiding en toepassing.
De uitvinding heeft betrekking op bepaalde cyclo-alkanonen, en onverzadigde analogen ervan met 5-8 koolstofatomen in de cycloalkylring en op de 3-plaats een 2-hydroxy-4-(Z-W-gesubstitueerde) fenylgroep waarin Z alkyleen met 1-13 koolstofatomen 5 of (alk.) -0-(alko) is, waarin elke m en n 0 of 1 en (alk.)en lm z η 1 (alk2> elke alkyleen met 1-13 koolstofatomen zijn met als voorbehoud, dat de som van de koolstofatomen in (alk^) plus (alkj) niet groter dan 13 is, en W waterstof, fenyl, chloorfenyl, fluorfenyl , of pyridyl is, alsmede op derivaten ervan, tussenprodukten ervan 10 en op werkwijze voor hun bereiding. De produkten zijn bruikbare * CNS agentia, met name als analgetica, tranquillizers, sedative en middelen tegen angsttoestanden voor zoogdieren, met inbegrip van de mens, en/of als middelen tegen conculsie, als diuretica en als middelen tegen diarrhee bij zoogdieren met inbegrip van de 15 mens.
Ondanks het feit, dat manenteel verschillende analgetica verkrijgbaar zijn, blijft men zoeken naar nieuwe en verbeterde middelen, hetgeen wijst op het ontbreken van een middel, dat voor het beheersen van allerlei pijnen gébruikt kan worden 20 en een minimum aan neveneffecten vertoont. Het meest algemeen gebruikte middel, dat wil zeggen aspirine, heeft geen praktische betekenis voor het beheersen van zware pijn en het is ervan bekend, dat het allerlei ongewenste neveneffecten vertoont. Andere analgetica, zoals d-propoxypheen, codeïne en morfine, geven kans 25 op verslaving. Het is dus duidelijk dat er behoefte bestaat aan verbeterde en krachtige analgetica.
In het Amerikaanse octrooischrift 3.576.887 wordt f? ~ ~ ~ - a
'·» *·' *!> \J
* ... . - · '*·**> * i - 2 - een reeks van 1-(11-hydroxy) alkyl-2-o-hydroxyfenylcyclohexaan of -een verbindingen beschreven, die als tussenprodukten dienen voor de bereiding van 6,6-dialkyltetrahydro en hexahydro-dibenzo/ b,d/-pyranen, die als depressieve middelen voor het centrale zenuwstelsel gebruikt kunnen worden.
5 Men heeft nu gevonden, dat bepaalde cycloalkanonen en onverzadigde analogen ervan met op de 3-plaats een 2-hydroxy- 4-(gesubstitueerde) fenylgroep (zie formule 1 van het formuleblad) als CNS agentia effektief zijn en wel met name als analgetica tranquillizers, sedative en middelen tegen angsttoestanden bij 10 zoogdieren, met inbegrip van de mens, en/of als middelen tegen conOftilsie, als diuretica en middelen tegen diarrhee bij zoogdieren, met inbegrip van de mens. Ook vallen onder de uitvinding allerlei derivaten van genoemde verbindingen, die als doseervormen van genoemde verbindingen kunnen worden, tussenprodukten voor verbin-15 dingen met formule 1 en werkwijzen voor hun bereiding. De verbindingen hebben formule 1 van het formuleblad, waarin R een verzadigd of onverzadigd cycloalkyl gedeelte met een der formules IA t/m 1D is, waarbij de stippellijnen een eventuele dubbele binding aan een van genoemde plaatsen voorstellen, in welk geval R^ niet 20 aanwezig kan zijn; R^ waterstof, alkanoyloxy met 1-5 koolstof-atomen, benzyl, -P(0) (0H)2 en de mono-en dinatrium- en kalium-zouten ervan, -CO (C^) 2COOH en de natrium- en kaliumzouten ervan en-CO-(CH_) -NRCRC is, waarin p een geheel getal van 1-4 is; z p do elke R,- en Rg, indien afzonderlijk genomen, waterstof of alkyl 25 met 1-4 koolstofatomen is,R,. en Rg, indien tezamen genomen met het stikstofatoom waaraan zij gebonden zijn, een heterocyclische 5- of 6-ring, zoals piperidino, pyrrolo,pyrrolidino, mofolino of N-alkylpiperazino met 1-4 koolstofatomen in de alkylgroep zijn; R2 waterstof, alkyl met 1-6 koolstofatomen, alkenyl met 3-6 30 koolstofatomen, fenyl of fenylalkyl met 1-4 koolstofatomen in het alkylgedeelte os; R^ waterstof of methyl is; R^ waterstof of alkyl met 1-6 koolstofatomen is, mits indien R^methyl is, R^ waterstof is; Z (a) alkyleen met 1-13 koolstofatomen, (b) -(alk.) lm $ ~ ~
^ * o -> v V
• i - 3 - -O-(alk-) -is, waarin elke (alk.) en(alk-) alkyleen met 1-13 z n i z.
koolstof atomen is, met als voorbehoud, dat de som van de koolstof-atomen in (alk^) plus (alkj) niet groter dan 13 is; elke m en n 0 of 1 is; en W waterstof, pyridyl of de groep^T^p-W^ is, waarin 5 waterstof, fluor of chloor is.
De stippellijnen in formule 1-A tot 1-D, stellen de eventuele aanwezigheid van een dubbele binding aan een van genoemde plaatsen voor.
Onder de uitvinding vallen ook de farmaceutische 10 aanvaardbare zuuradditiezouten van de verbindingen met formule 1 waarin een basische groep aanwezig is. Typemede voorbeelden van dergelijke verbindingen zijn degene, waarin de variabele W pyridyl is en/of OR^ een basisch estergedeelte voorstelt. In verbindingen met twee basische groepen zijn uiteraard polyzuur additie-15 zouten mogelijk. Typerende voorbeelden van dergelijke farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten zijn de minerale zuurzouten, zoals het hydrochloride, hydrobromide, sulfaat, fosfaat, nitraat; zouten van organische zuren, zoals het citraat, acetaat, sulfosa-licylaat, tartraat,glycolaat, malaat, malonaat, maleaat,pamoaat, 20 salicylaat, stearaat, ftalaat, succinaat, gluconaat, 2-hydroxy- 4-naftoaat, laktaat, mandelaat en methaansulfonaat.
Verbindingen met formule 1-A tot 1-D en waterstof is, bestaan in oplossing in evenwicht met hun hemiketaal-vormen. De keto en hemiketalvormen van de verbindingen met for-25 mule 1 vallen onder de uitvinding.
Verbindingen met formule 1-A tot 1-D, bevatten asymmetrische centra op de 3- en de 4-plaats en, wanneer de cy-cloalkylgroep 6-8 leden heeft, op de 5-plaats, in het cycloalkyl-gedeelte en zij kunnen, uiteraard, nog meer asymmetrische centra 30 op de 4- en 5-plaats substituenten en in (-Z-W) van de fenylring bevatten.
Aan trans-verband tussen de 3- en 4-substituenten en de 4- en 5-substituenten aan het cycloalkylgedeelte wordt voorkeur gegeven wegens de grotere (kwantitatief) biologische S .· 7 .
* * -4- aktiviteit.
Gemakshalve zijn met genoemde formules de racemische verbindingen weergegeven. Met bovengenoemde formules worden echter de verbindingen geacht als soort weergegeven te zijn en hieronder worden ook geacht te vallen de racemische modificaties van de 5 verbindingen van de uitvinding, de diastereomere mengsels, de zuivere enantiomeren en diastereomeren ervan. De bruikbaarheid van het reacemische mengsel, het diastereomere mengsel en ook van de zuivere enantiomeren en diastereomeren wordt bepaald met de nog te beschrijven biologische onderzoekmethoden.
10 Benevens bovengenoemde formules vallen ook allerlei tussenprodukten, die bij de bereiding van verbindingen met formule 1 kunnen worden gebruikt, onder de uitvinding. De tussenprodukten hebben formules 2-4 van het formuleblad (cis- en trans-isomeren), waarin geen stereochemie is afgebeeld, en waarin Z, W, R2 en R^de 15 al genoemde betekenissen hebben; Y cyano of formyl is; een geheel getal van 1-8 is; waterstof of alkyl met 1-4 koolstofatomen is en Q-CH2-. -CH2-CH(R4)-, -CH2-CH2-CH2(R4)- en -CH2-CH2-CH2-CH.(R^ is.
Verbindingen met formule 4 stellen de hemiketal-en 20 ketal-vormen van de verzadigde cycloalkyl verbindingen met formule 1 (A-D) voor.
Wegens hun grotere biologische aktiviteit ten opzichte van die van andere hierin beschreven verbindingen wordt voorkeur gegeven aan verbindingen met formule waarin R2 waterstof of 25 alkyl is, R^ waterstof of alkanoyl is, R^ is waterstof of methyl is, R4 waterstof of alkyl is en Z en W de onderstaande betekenissen hebben.
_Z__ m__n W_
alkyleen met 8-11 kool- - - H
stofatomen 30 alkyleen met 4-7 kool- - - Wx ,pyridyl stofatomen (alk1)m-0-(alk2)n o i Wj ,pyridyl
(alk.) -0-(alk_) 0 1 H
lm 2 n — Λ ~ C .
V -j V -J * - 5 -
De voorkeur verdienen de verzadigde cycloalkylverbin-'dingen met formule 1, waarin R^ en Rg waterstof zijn, Z-C(CHg)g-(C^Jg is en W waterstof is; Z C^_^-alkyleen is en W fenyl is? Z-O-alkyleen met 7-9 koolstofatomen is en W waterstof is? Z-O-alky-5 leen met 4-5 koolstofatomen is en W fenyl is? R2 waterstof, methyl, propyl of propenyl is? Rg waterstof is en waterstof of methyl is.
Wat betreft analgetische aktiviteit gaat de voorkeur uit naar verbindingen, waarin R2 methyl, propyl of propenyl is en elke R, en R. waterstof is.
3 4 10 De verzadigde cycloalkylverbindingen van de uitvin ding met formule 1 waarin Rg waterstof is, worden uit het passende 2-broom-5-(Z-W-gesubstitueerde) fenol bereid met een reeks van reacties, waarbij sprake is van een bescherming in de eerste trap van de fenolgroep. Typerende voorbeelden van dergelijke beschermen-15 de groepen zijn methyl, ethyl, benzyl of gesubstitueerd benzyl, waarin de substituent bijvoorbeeld alkyl met 1-4 koolstof atomen, halogeen (Cl,Br,F,I,) of alkoxy met 1-4 koolstof atomen is. De beschermende, groepen kunnen met behulp van 48%-ig waterig broomwater-stofzuur in azijnzuur of in broomwaterstofzuur worden verwijderd.
20 De reactie wordt bij verhoogde temperaturen uitgevoerd en met voordeel bij de refluxtemperatuur . Wanneer echter Z-CalkjJ^-O-ial^^ is, moeten zuren, zoals polyfosforzuur, of trifluorazijnzuur worden gebruikt om splitsing van de etherbinding te vermijden. Andere reagentia, zoals joodwaterstofzuur, pyridinehydrochloride of -hydrobro-25 mide kunnen worden gebruikt om beschermende ethergroepen, zoals methyl- of ethylgroepen, te verwijderen. Wanneer de beschermende groepen benzyl of gesubstitueerde benzylgroepen zijn, kunnen zij door katalytische hydrogenolyse worden verwijderd. Geschikte katalysatoren zijn palladium of platina, met name op een drager. Ook 30 kunnen zij worden verwijderd met solvolyse met behulp van trifluorazijnzuur. Bij een andere methode wordt met n-butyllithium in een inert oplosmiddel bij kamertemperatuur behandeld.
De juiste chemische structuur van de beschermende groep is voor de uitvinding niet kritisch, omdat zijn betekenis C " ^ ~ " Λ
V* *,y -J
4 V
- 6 - ligt in het vermogen ervan om zich aldus te gedragen. Aan methyl en benzyl wordt voorkeur gegeven als beschermende groepen, omdat zij gemakkelijk worden verwijderd.
Het beschermende 2-broom-5-(Z-W-gesubstitueerde) 5 fenol wordt vervolgens met magnesium in een inert oplosmiddel en als regel bij aanwezigheid van een promotor, bijvoorbeeld cupro-zouten, zoals het chloride, bromide en jodide (ter bevordering van 1,4-additie) met het juiste 4-R2-2-cycloalken-l-on (bijvoorbeeld 4-R2-2-cyclohexen-l-on) in reactie gebracht. Bruikbare ten 10 opzichte van de reactie inerte oplosmiddelen zijn cyclische en acyclische ethers, zoals bijvoorbeeld tetrahydrofuran, dioxan en dimethylether van ethyleenglycol (diglyme). Het Grignardreagens wordt op bekende wijze gevormd, bijvoorbeeld door een mengsel van 1 moldeel van de broom reactieve component en 2 modellen van mag-15 nesium in een inert oplosmiddel, bijvoorbeeld tetrahydrof uran, met terugvloeikoeling te verhitten. Vervolgens wordt het ontstane mengsel tot 0 tot 20 °C af gekoeld en cupro jodide, gevolgd door het juiste 2-cycloalkan-l-on bij 0 tot -20eC toegevoegd. De gébruikte hoeveelheidJprojodide is niet kritisch, maar kan sterk variëren.
20 Molaire hoeveelheden van cirka 0,2 tot 0,02 mol per mol broom reactieve component leveren goede rendementen van het cycloalka-non op, waarin de fenolische hydroxygroep beschermd is (formule 1-A tot 1-D; R^ is een beschermende groep, R^ is H en A+B is oxo)
Vervolgens wordt het beschermende cycloalkanon met 25 een geschikt reagens behandeld om de beschermende groep te verwijderen . De benzylgroep wordt doelmatig verwijderd met de al beschreven methode. Wanneer de beschermende groep een alkylgroep (methyl of ethyl) is, wordt deze door de al beschreven methoden verwijderd of door behandeling met bijvoorbeeld pyridinehydro-30 chloride.
Wanneer R2 een alkenylgroep is, dienen de zo ontstane cycloalkanonen als tussenprodukten voor de bereiding van de betreffende cycloalkanonen, waarin R2 alkyl is.
Q ' ' Q v „vvo·-.
« fc - 7 -
Verbindingen met formule 1, waarin de dubbele binding zich aan de 2,3-plaatsen bevindt, worden bereid door Grignardreaktie van het passende beschermde 2-broom-5-(Z-W-gesubstitueerde fenol met een 3-alkoxy-2-cycloalkan-lon (met 1-4 koolstofatomen in de 5 alkoxygroep) in een ten opzichte van de reactie inert oplosmiddel bij een temperatuur van cirka -30 tot +10°C. De zo bereide beschermde cycloalkanon verbinding wordt dan op de al beschreven wijze van zijn bescherming ontdaan.
Verbindingen met formule 1 waarin de dubbele binding 10 zich aan de 3,4-plaats bevindt, worden bereid uit verbindingen met formule 1 waarin de dubbele binding zich op de 2,3-plaats bevindt.
De methode omvat ketalisatie van de juiste 2,3-onverzadigde verbindingen met formule 1 met een alkyleenglycol met 1-4 koolstofatomen bij aanwezigheid van een dehydrateermiddel, zoals p-tolueensulfon-15 zuur, in eenoplosmiddel zoals benzeen, waardoor het bijprodukt water azeotroop kan worden verwijderd. Isomerisatie van de dubbele binding tot het 3,4-onverzadigde ketaalderivaat heeft plaats. Dekali-satie door behandeling met zwak zuur levert de 3,4-onverzadigde verbindingen met formule 1A-1D op.
20 De beschermde cycloalk-2-anonen (formule 1 Rj is be schermende groep) dienen ook als tussenprodukten voor verbindingen met formule 1, waarin R^ methyl is. Invoering van de substituent geschiedt door geconjugeerde additie van dimethylkoperlithium aan het passende cycloalk-2-enon. Bij deze methode wordt het passende 25 beschermde cycloalkanon met dimethylkoperlithium in reactie gebracht in een inert oplosmiddel, zoals cyclische en acyclische ethers en met name in tetrahydrofuran, bij 0 tot -20°C. Het organo-metallische reagens bewerkstelligt 1,4-additie aan het beschreven cyclalkenon, waarbij een tertiair koolstofatoom ontstaat. Het R^-30 gesubstitueerde beschermde cycloalkanon wordt dan van de bescherming ontdaan. Ook ontstaat het 1,2-additieprodukt.
Verbindingen met formule 1B, waarin het cycloalkylge-deelte verzadigd is en waarin R^ iets ander dan waterstof is, worden bereid, doordat het passende 2-broom-5-(Z-W-gesubstitueerde) fenol,
O - ' - 7 ~ O
Λ · v ^ / · - 8 - waarin de fenolgroep doelmatig beschermd isf met magnesium in reactie wordt gebracht, zodat het Gripnardreagens ontstaat, zoals al beschreven is. Daarna wordt het Grignardreagens zonder het te isoleren bij verlaagde temperatuur, bijvoorbeeld +10 tot -20°C, 5 met Ν,Ν-dimethylformamide behandeld. Daarna laat men het reactie-mengsel op kamertemperatuur komen en wordt het produkt, namelijk een beschermd 2-hydroxy-4-(Z-W-gesubstitueerd) benzaldehyde met bekende methoden gewonnen. Het benzaldehydederivaat wordt vervolgens in een ω—(2-hydroxy-4-(Z-W-gesubstitueerd)fenyl)-3-alken-on 10 omgezet via de Wittig reactie met het passende 1-trifenylfosforany-lideen-2-alkanon in een inert oplosmiddel bij kamertemperatuur tot de refluxtemperatuur van het oplosmiddel. Door het genoemde 2-propanonderivaat kan het cyclohexylgedeelte ontstaan. Het zo bereide arylalkenon wordt vervolgens met een dialkylmalonaat, met 15 voorkeur een waarin de alkylgroepen 1-4 koolstofatomen hebben in reactie gebracht om het alkenon te cycliseren. De reactie wordt in een inert oplosmiddel, zoals een alkohol met 1-4 koolstofatomen, bij 25°C tot de refluxtemperatuur van het oplosmiddel uitgevoerd.
De bereide carbalkoxy gesubstitueerde cycloalkaandion-20 verbinding wordt dan gedecarboxyleerd door hem te behandelen met waterige natrium-of kaliumhydroxyde bij verhoogde temperatuur, dat wil zeggen cirka 50-100°C, waarna het cycloalkaandionderivaat met bekende methoden wordt geïsoleerd. Daarna wordt het geketaliseerd door reactie met methanol of andere alkohol met ten hoogste 4 25 koolstofatomen, of een alkyleenglykol met 2-4 koolstofatomen, bij aanwezigheid van een dehydraterend zuur, zoals p-tolueensulfonzuur.
In het geval van het cyclohexyl derivaat wordt het 3-methoxy-2-cyclohexaan-l-on derivaat vervolgens met lithiumalumi-niumhydride in een ten opzichte van de reactie inert oplosmiddel 30 zoals diethylether, dioxan, tetrahydrofuran of diglyme, bij een temperatuur vam cirka -10 tot +10°C in reaktie gebracht en met verdund mineraal zuur opgewerkt. De verkregen aryl gesubstitueerde 2-cyclohexan-l-onen worden vervolgens met het passende dialkylkoper-lithium in een inert oplosmiddel, zoals hexaan, diethylether of λ — -» λ V, *«/ - 3 ‘./ *_ -* t * - 9 - mengsels van deze oplosmiddelen of in cyclische ethers, zoals tetrahydrofuran, bij temperaturen van cirka 0- tot -20°C behandeld. Daarna wordt van het beschermde 3-/4-(Z-W-)gesübstitueerde- 2- hydroxyfenyl7-S-R^-cycloalkanon de bescherming verwijderd.
5 Ook levert de reactie van de 5-/2-benzyloxy-4-(Z-W) fenyl7-3-alkoxy-2-cyclohexen-l-onen met het passende Grignard-reagens R^MgBr, gevolgd door hydrolyse met zuur de overeenkomstige 5-/2-benzyloxy-4-(Z-W)-fenyl7-3-R^-2-cyclohexen-l-onen op, die vervolgens katalytisch worden gereduceerd tot de overeenkomstige 10 cyclohexanonen. Debenxylering op de al beschreven wijze levert de 5-/ 2- hydroxy-d-(Z-W)-fenyl/-3-R^-cyclohexanonen op.
Verbindingen met formule 1C, waarin het cycloalkylge-deelte verzadigd is en waarin R4 iets anders dan waterstof is, worden bereid door ringvergroting van het cyclohexylderivaat.
15 Reactie van het passende 5-/2-benzyloxy-4-(Z-W)-3-R^-cyclohexanon met lithiumdibroommethaan in een inert oplosmiddel, zoals diethyl-ethers, levert het l-dibroommethyl-5-/2-benzyloxy-4-(Z-W)-fenyl/- 3- R^-cyclohexanol op. Bij verdere reactie van het 1-dibroommethyl-cyclohexanol in een ten opzichte van de reactie inert oplos- 20 middel, zoals tetrahydrofuran, met n-butyllithium ontstaan 3-/2-hydroxy-4-(Z-W)-fenyl7-5-R4~cycloheptanonen, die daarna van kun bescherming worden ontdaan.
Verbindingen met formule 1D, waarin het cycloalkyl gedeelte verzadigd is, en waarin R^ iets anders dan waterstof is, 25 worden bereid door ringvergroting van het cycloheptylderivaat, waarbij de al beschreven methoden worden gebruikt.
Wanneer R. in de structuur 1A-IC waterstof is, is het volgens de al beschreven methoden mogelijk om ringvergroting van deze structuren tot de ring met een methyleen meer te be-30 werkstelligen, dat wil zeggen tot respectievelijk 1B-1D.
De 2-broom-5-(Z-W-gesubstitueerde)fenol reactieve componenten worden bereid door bromering van het passende 3-(Z-W-gesubstitueerde)fenol met bekende methoden, zoals bijvoorbeeld behandeling met broom in tetrachloorkoolstof bij 20 tot 30°C.
- 10 -
De vereiste 3-(Z-W-gesubstitueerde)fenolen worden, wanneer zij nog niet bekend zijn, met hierin beschreven methoden bereid.
Een geschikte methode voor de bereiding van dergelijke reagentia waarin het gedeelte Z alkyleen of (alk.) -0-(alk„) - is, bestaat lm J. n 5 hierin, dat de Wittigreactie wordt toegepast op een geschikt aldehyde, zoals 2-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpropionaldehyde, waarvan de hydroxygroep door de vorming van benzylether is beschermd. Daarna wordt dit aldehyde behandeld met het passende alkyltrifenylfosfoniumbromide, waarvan de alkylgroep de propionaldehyde-10 groep tot de gewenste lengte vergroot. In een typerende werkwijze wordt het reactieve aldehyde aan een suspensie van natriumdimsyl en alkyltrifenylfosfoniumbromide in dimethylsulfoxyde bij een temperatuur onder 30°C, bijvoorbeeld 10-30°C toegevoegd. Wanneer de reactie voltooid is, wordt het alkeen gesubstitueerde bescherm-15 de fenol met bekende methoden gewonnen. Hydrogenering van het alkeen over palladium-op-kool levert dan de gewenste 3-(Z-W-gesubstitueerde)fenolbenzylether op. Bij een oordeelkundige keuze van het uitgangsmateriaal (3-hydroxyfenyl) gesubstitueerde aldehyde en alkyltrifenylfosfoniumbromide als reactieve compo-20 nenten worden de vereiste 3-(Z-W-gesubstitueerde)fenol reagentia verkregen.
De bereiding van het passende 4-R2-2cycloalken-l-on maakt de synthese mogelijk van de structuren met formule 1A-D, waarin waterstof is, waarbij de al beschreven methoden worden 25 gebruikt. Reactie van het passende 1,3-cycloalkaandion me't een alkohol met 1-4 koolstofatomen en een zuur zoals p-tolueensul-fonzuur als katalysator in een inert oplosmiddel, zoals benzeen of tolueen, en met een inrichting voor waterafscheiding bij temperaturen, waarbij het reactieoplosmiddel onder terugvloei-30 koeling kookt, levert 3-alkoxy-2-cycloalkan-l-onen op. Reactie van het passende 3-alkoxy-2-cycloalkan-l-on met lithiodiisopro-pylamide in een ten opzichte van de reactie inert oplosmiddel, zoals benzeen of tolueen, en met een inrichting voor waterafscheiding bij temperaturen, waarbij het reactieoplosmiddel onder O Λ ~ --
J V V V V 'J
- 11 -
terugvloeikoeling kookt, levert 3-alkoxy-2-cycloalkan-l-onen op. Reactie van het passende 3-alkoxy-2-cycloalkan-1-on met lithio-diisopropylamide in een ten opzichte van de reactie inert oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran, bij aanwezigheid van 5 hexamethylfosforamide en de passende verbinding R2X, waarin X
bromide of jodide of een andere geschikte verdwijnende groep is, levert 4-R2-3-alkoxy-2-cycloalkan-l-onen op. Daarna wordt het 4-R2~3-alkoxy-2-cycloalkan-l-on met lithiumaluminiumhydride in een inert oplosmiddel, zoals diethylether, bij temperaturen 10 van cirka -10 tot +10°C in reactie gebracht en met verdund mineraal zuur opgewerkt. Het verkregen 4-R2-2-cycloalkan-l-on wordt dan met de al beschreven bekende methoden omgezet.
Verbindingen met formule 1B-1D, waarin het cycloalkyl-gedeelte verzadigd is en waarin R2 en R^ elk anders dan water-15 stof zijn, worden bereid door reactie van het passende 5-/2- benzyloxy-4-(Z-W)-fenyl7-3-methoxy-2-chclohexan-l-on met lithiodiisopropylamine in een inert oplosmiddel bij lage temperatuur, zoals bijvoorbeeld -50 tot -78eC. Hexamethylfosforamide en het passende R2-jodide (waarin R2 geen waterstof is) 20 worden daarna toegevoegd, zodat een 5-/2-benzyloxy-4-(Z-W)-fenyl7 -3-methoxy-6-R2-2-cyclohexan-l-on ontstaat. Bij verdere reactie van deze verbinding met het passende Grignardreagens R^ 'MgX (waarin R^1 alkyl is) bij gebruikelijke omstandigheden voor Grignardreacties wordt een 3-/2-benzyloxy-4-(Z-W-)-fenyl/-4-R2-25 5-)R^1-5-cyclohexen-1-on verkregen. Reduktie van de dubbele binding van het 3-/2-benzyloxy-4-(Z-W)-fenyl7-4-R2-5-R^'-5-cyclohexen-l-on over Pd/C levert het overeenkomstige verzadigde cyclohexanonderivaat op. Deze laatstgenoemde derivaten dienen als tussen produkten voor de bereiding van overeenkomstige 30 cycloheptanon de cyclooctanen derivaten door de al beschreven ringvergroting.
Een doelmatige methode, waarmee selektieve alkylering van 3-(2,4-dihydroxyfenyl)cycloalkanonen bij de 4-hydroxygroep mogelijk is, omvat als eerste trap de omzetting van het 1 „» *7 > — - , -12- Ψ h 3-(2.4-dihydroxyfenyl)-cycloalkanon in een ketaal. De omzetting geschiedt met voor ketalisering bekende methoden, zoals reactie van het 3-(2,4-dihydroxyfenyl)cycloalkanon met een alkohol, met name een alkohol met 1-4 koostofatomen, bij aanwezigheid 5 van een zuur, zoals zwavelzuur, p-tolueensulfonzuur, zoutzuur, bij omstandigheden, waarbij het bijprodukt water wordt verwijderd. Een met voorkeur gebruikte mehode omvat de reactie van het 3- (2,4-dihydroxyf enyl) cycloalkanon met een orthomierenzuur-ester in oplossing in een alkohol, die met het alkoholgedeelte 10 van de orthomierenzuurester overeenkomt. Trimethyloryhoformiaat en methanol worden met voorkeur als gentia gébruikt met geconcentreerd zwavelzuur, watervrij zoutzuur of ammoniumchloride als katalysator.
Het zo bereide ketaal wordt dan gealkyleerd met een 15 geschikt alkyleer middel, zoals W-Z-X, waarin W en Z de genoem de betekenissen hebben, en X chloor, broom,mesyloxy (CH^-SC^-O) en tosyloxy (p-CH^-Cg-H^-SC^-O-) kan zijn, bij aanwezigheid van een zuurbindend middel, zoals bijvoorbeeld natrium- of kaliumcarbonaat. Het gealkyleerde ketaal wordt daarna volgens 20 bekende methoden door behandelen met waterig zuur gedeketali-seerd.
Een andere methode voor de bereiding van 3-(Z-W-gesübstitueerde)fenolen, waarin Z alkyleen of (alk.) -0-(alk„)n 1 XQ 6 is, omvat de Wittigreactie met een geschikt fenolisch aldehyde 25 of keton, zoals 3-hydroxybenzaldehyde of een 3-(hydroxyfenyl) alkylketon, waarin de fenolische hydroxygroep wordt beschermd, bijvoorbeeld door omzetting in de benzyl-,methyl- of ethylether. Door een doelmatige keuze van reagentia kunnen verbindingen met rechte of vertakte alkyleengroepen (Z) worden bereid. Wanneer 30 een keton, bijvoorbeeld 3-hydroxyacetonfenon, als reagenis wordt gebruikt, worden verbindingen, waarin Z een methylgroep aan het koolstofatoom naast de fenylgroep bezit, verkregen.
Substitutie van een methyl-of ethylgroep aan andere plaatsen bijvoorbeeld het β-koolstofatoom van de alkyleengroep, ... «-1 ·** »
... V V
r ....................................... I" s * - 13 - wordt bereikt door het passende carboalkoxyalkylideentrifenyl-fosforaan, bijvoorbeeld (CgH^) ^=0(R')-CCXX^H;. te kiezen.
De zo bereide onverzadigde ester wordt tot de overeenkomstige alkohol gereduceerd door reactie met lithiumaluminiumhydride.
5 Wanneer de fenolische beschermende groep iets anders dan benzyl (bijvoorbeeld methyl) is, ontstaat de alkohol ook door katalytische reduktie van de onverzadigde ester met palladiumkoolstof gevolgd door hebandeling van de zo bereide ester met lithiumaluminiumhydride. Omzetting van de zo bereide alkohol in het 10 overeenkomstige tosylaat of mesylaat, gevolgd door alkylering van het tosylaat of mesylaat met een alkalimetaalzout van de passende HOialkjJ-W reactieve component en tenslotte verwijdering van de beschermende groep levert het gewnste 3-(Z-W gesubstitueerde) fenol op.
15 Een variant van deze reeks omvat het bromeren van de alkohol in plaats van het omzetten ervan in een tosylaat of mesylaat. Fosfortribromide is een geschikt bromeermiddel. Het broomderivaat wordt dan met het passende B0(alk2)-W bij aanwezigheid van een geschikte base (ethersynthese volgens Williamson) 20 in reactie gebracht.
De broomverbindingen dienen ook als tussenprodukten voor het vergroten van de ketenlengte vein het alkyleengedeelte in bovengenoemde reacties, zodat verbindingen worden verkregen waarin Z-alkyleen-W is. De methode omvat het behandelen van 25 het broomderivaat met trifenylfosfine, zodat het overeenkomstige trifenylfosfoniumbromide ontstaat. Reacties van het trifenylfos-foniumbromide met het passende aldehyde of keton bij aanwezigheid van een base, zoals natriumhydride of n-butyllithium, levert een onverzadigd derivaat op, dat daarna katalytisch 30 wordt gedehydrogeneerd tot de overeenkomstige verzadigde ver binding.
Een ander methode voor het invoeren van een alkyl- of aralkylgroep in de aromatische kern, en met name een dergelijke groep, waarin het koolstofatoom naast de aromatische kern een - 14 - tertiair koolstofatoom is , omvat de met zuur gekatalyseerde elektrofiele aromatische substitutie van guajacol met een tertiaire alkohol bij aanwezigheid van een zuur, zoals methaansul-fonzuur. De algemene methode bestaat hierin, dat een mengsel van 5 methaansulfonzuur en equimolaire hoeveelheden van guajacol en tertiaire alkohol bij temperaturen van 30-80°C in reactie worden gébracht, totdat de reactie nagenoeg voltooid is. Het produkt wordt geïsoleerd, door het reactiemengsel op ijs te gieten en vervolgens met een oplosmiddel, zoals methyleenchlo-10 ride, te extraheren. Daarna wordt het 2-methoxy-4-alkyl-fenol in het gewenste 3-alkylfenol omgezet door de fenolische hydroxy-groep te verwijderen. De methode omvat het omzetten van de hydro-xygroep in een dialkylfosfaatgroep door reactie met een dialkyl-chloorfosfonaat, zoals bijvoorbeeld diethylchloorfosfonaat, of 15 met diethylfosfonaat en triethylamine. Behandelen van het dial-kylfosfaat met lithium/ammonia, gevolgd door demethylering van de ontstane gealkyleerde methylether met boriumtribromide of pyridine, hydrochloride of andere bekende demethyleringsmiddelen . levert het gewenste 3-alkylfenol op.
20 Bij een doelmatige methode voor het bereiden van verbindingen van de uitvinding,waarin -Z-W-CMalk^-W is, wordt 3-broomresorcinol als uitgangsmateriaal gebruikt. De methode omvat, dat de twee hydroxy groepen van resorcinol door benzyleen volgens bekende methoden wordt beschermd. Aan de benzylgroep 25 wordt als beschermende groep voorkeur gegeven, omdat hij door katalytische hydrogenering zonder afsplitsing van de ethergroep -0-(alk2)n-W- gemakkelijk kan worden afgesplitst. Andere beschermende groepen, zoals alkyl (bijvoorbeeld methyl of ethyl) kunnen ook worden gebruikt. De beschermende benzylgroep wordt 30 echter liever gebruikt, omdat daarmee minder nevenreacties optreden. Het beschermde 4-broomresorcinol wordt daarna aan de Griqnardreactie onderworpen en met het passende cycloalkanon in een inert oplosmiddel op de al beschreven wijze in reactie gebracht. Het zo bereide 3-(2,4-dibenzyloxyfenyl)-cycloalkenon --λ '7 ^ 'q “ s* --, v - * - 15 - wordt dan aan katalytische hydrogenering over palladiumop-kool onderworpen, waardoor het overeenkomstige 3-(2,4-dihydroxyfenyl)-cycloalkenon ontstaat, dat in evenwicht met zijn hemiketaal bestaat. Het hemiketaal wordt dan in het overeenkomstige C^_^alkyl (bijvoorbeeld methyl-ketaal omgezet door reactie met bijvoorbeeld 5 een trialkylorthoformiaat, zoals trimethylorthoformiaat, in een geschikt oplosmiddel, zoals een C^_4~alkohol, bijvoorbeeld methanol, bij aanwezigheid van geconcentreerd zwavelzuur.
Het zo bereide alkylketaal wordt dan gealkyleerd met het passende alky-of aralkylmethaansulfonaat of -tosylaat bij aanwezigheid 10 van watervrij natrium-of kaliumcarbonaat in een inert oplosmiddel, zoals N?N-dimethylformamide, bij 75-100°C. Deze methode heeft het voordeel, dat eenvoudiger verbindingen in de gehele reactiereeks kunnen worden gebruikt. Daarna wordt het 0-gealky-leerde of gearalkyleerde ketaal gedeketaliseerd door reactie 15 met bijvoorbeeld zoutzuur, waardoor het overeenkomstige 3-(2-hydroxy-4)/0-(alk9) ·7fenyl-cycloalkanon ontstaat, dat in evenwicht met zijn hemiketaal bestaat.
Omdat de verbindingen met formule 1, waarin Rj waterstof is, in oplossing in evenwicht met de hemiketaal vorm bestaan 20 en simmigen, in kristallijne toestand, nagenoeg geheel in de hemiketaalvorm bestaan, is het de bedoeling, dat onder verbindingen met formule 1, waarin waterstof is, ook de hemiketaal-en de ketovorm vallen.
Esters van verbindingen met formule 1 waarin Rj alka-25 noyl of -CO-(C^)^NR^Rg is, worden gemakkelijk bereid door verbindingen met formule 1A-1D, waarin R^ waterstof is, met het passende alkaanzuur of zuur met formule H00C- (CH^NR^Rg bij aanwezigheid van een condensatiemiddel, zoals dicyclohexylcar-bodiimide, in reactie te brengen. Ook kunnen zij worden bereid 30 door reactie van een verbinding met formule 1A-1D met het passende alkaanzuurchloride of -anhydride, zoals bijvoorbeeld acetylchloride of azijnzuuranhydride, bij aanwezigheid van een base, zoals pyridine.
F* * _** V** ^ *«" V *«-’ 'j - 16 - ' I * is geacyleercl,wordenVverèregeSeSoorarin slechts de 9«βρ R(Eis OH,CB2OH> milde hydrolyse van het overeenkomstige diacyl^derivaat, waarbij van de gemakkelijker hydrolyseerbaarheid van de fenolische acylgroep met voordeel gebruik wordt gemaakt. De zo bereide verbindingen kunnen daarna met een ander afcyleeimddel verder worden geacyleerd, zodat een dubbel 5 veresterde verbinding met verschillende estergroepen ontstaat.
De analgetische eigenschappen van de verbindingen van deze uitvinding worden met proeven, waarbij nociceptieve stimuli worden gebruikt, bepaald.
Proeven met behulp van thermische nociceptieve stimuli 10 a) Analgetisch onderzoek van muizen met hete plaat
De gebruikte methode wordt gemodificeerd volgens Woolfs en MacDonald (zie J.Pharmacol. Exp. Ther. 8(5 (1944), 300-307). Op de poten van een muis werd op een cirka 3 mm dikke plaat aluminium een beheerste warmtestimulus toegepast. Een infrarode reflektorlamp van 250 watt werd 15 onder de onderkant van de plaat aluminium geplaatst. Een warmteregelaar, verbonden met thermistors aan de plaatoppervlak, programmeert de warmte-lamp, zodat de temperatuur constant op 57 °c wordt gehouden. Elke muis werd in een cilinderglas (diameter cirka 17cm) die op de hete plaat rustte, losgelaten en de tijdopneming begint, zodra de poten van het 20 dier de plaat raken. De muis wordt een half uur en 2 uur na de behandeling met de te onderzoeken verbinding geobserveerd voor de eerste "trekkende" bewegingen van een van beide of beide achterpoten, of totdat 10 sekonden zonder dergelijke bewegingen zijn verstreken. Morfine heeft een MPE50= 4-5,6 mg/kg (s.c.).
25 b) Analgetisch onderzoek bij muizen op trekken met de staart
Het onderzoek bij muizen op trekken met de staart wordt volgens D'Amour en Smith gemodificeerd (zie J.Pharmacol. Exp. Ther. 72 (1941) 74-79, waarbij warmte met een beheerste hoge intensiteit op de staart wordt toegepast. Elke muis wordt in een nauwsluitende metalen 30 cilinder gebracht, waarbij zijn staart door het ene uiteinde naar buiten steekt. Deze cilinder is zodanig opgesteld, dat de staart plat op een verborgen warmtelamp ligt. Bij de aanvang van het onderzoek wordt een aluminium "vlag" over de lamp weggetrokken, zodat de lichtbundel door de spleet kan gaan en cp het einde van de staart wordt gefocusseerd. Gelijk-35 tijdig wordt een tijdopnemer in werking gesteld. De latentheid van een ^ ^ -w* Λ -: · < , v & v tv 'v < ♦ * -17- - plotseling trekken van de staart wordt vastgesteld· Onbehandelde muizen reageren als regel binnen 3-4 seconden, nadat zij aan de lamp zijn blootgesteld. Het eindpunt van bescherming is 10 seconden. Elke muis wordt een half uur en 2 uur na behandeling met morfine en de te onder-5 zoeken verbinding onderzocht. Morfine heeft een MPE^g van 3,2-5,6 mg/kg (s.c.).
c) Methode met onderdompelen van de staart
De methode is een modificatie van de "vat" methode die door Benbasset c.s. is ontwikkeld (zie Arch. int. Pharmacodyn. 122 (1959), 434).
10 Albino mannetjesmuizen (19-21 gram) van de stam Charles River CO-1 worden gewogen en voor idén-tificatie gemerkt. Vijf dieren worden gewoonlijk in elke groep voor behandeling met geneesmiddel gebruikt, waarbij elk dier als zijn eigen controle dient. Voor een algemene oriëntering worden nieuwe te onderzoeken agentia eerst in een dosis van 56 mg/kg 15 intraperitoneaal of subcutaan, gegeven in een volume van 10 ml/kg, toegediend. Voorafgaande aan de behandeling met geneesmiddel en een half uur en 2 uur erna wordt elk dier in de cilinder gebracht. Elke cilinder is van gaten voorzien, waardoor een goede ventilatie mogelijk is, en afgesloten met een ronde nylon stop, waardoorheen de staart van het dier naar buiten 20 steekt. De cilinder wordt vertikaal gehouden en de staart geheel in het waterbed met constante temperatuur (56°C) gedompeld. Het eindpunt van elke proef is een krachtige ruk of trekking van de staart gekoppeld aan een motorreactie. In sommige gevallen kan het eindpunt na toediening van geneesmiddel minder krachtig zijn. Teneinde onnodige weefselbeschadi-25 ging te voorkomen wordt de proef beëindigd en de staart binnen 10 seconden uit het waterbed gehaald. De latentheid in reactie wordt op 0,5 seconde nauwkeurig in seconden opgenomen. Een dragercontrole en een standaard .
van bekende kracht worden gelijktijdig met het onderzoeken van candidaten onderzocht. Wanneer de aktiviteit van een te onderzoeken agens 30 op het moment van 2 uur van de proef niet tot de grondwaarden is teruggekeerd, worden latentheden in reactie bij 4 en 6 uur bepaald. Een laatste meting wordt bij 24 uur gedaan, wanneer dan het einde van de onderzoeking nog aktiviteit wordt waargenomen.
Onderzoek met behulp van nociceptieve stimuli 35 Onderdrukking van het fenylbenzochinon irritans veroorzaakt ineenkrimpen
Groepen van 5 Carworth Farms CF-1 muizen worden eerst sub- 1 *T<» -ΤΛ f* \ \ ' 'J 'V *> w, -18- * t 9 cutaan of oraal met zoutoplossing, morfine, codeïne of de te onderzoeken verbinding behandeld. 20 Minuten (in geval van subcutane behandeling) of 50 minuten (in geval van orale behandeling) later wordt elke groep behandeld door intraperitoneale injektie van fenylbenzochinon, een irritans, 5 waarvan bekend is, fat het abdominale contracties veroorzaakt. De muizen worden gedurende 5 minuten op al dan niet optreden van ineenkrimpen geobserveerd, waarbij 5 minuten na de injektie van het irritans wordt begonnen. De MPEG's van de voorbehandelingen met geneesmiddel ten aanzien van het blokkeren van ineenkrimpen worden bepaald.
10 Proeven met behulp van druk nociceptieve stimuli Effekt op de staart knijpmethode volgens Haffner
Een modificatie van de methode van Haffner (zie Experimental-le Prüfung Schaerzstillender+ Deutsch Med. Waschr. 55_ (1929), 731-732) wordt gebruikt voor het bepalen van de effekter; van de te onderzoeken 15 verbinding op agressieve aanvalsreacties, veroorzaakt door een stimulus, die in de staart knijpt. Albino mannetjesratten (50-60 gram) vein de stam Charles River (Sprague-Dawley) CO worden gebruikt. Voor de behandeling met geneesmiddel en ook 0,5, 1, 2 en 3 uur erna wordt een cirka 6,5 cm grote "bulldog" klem van Johns Hopkins op de inplanting van de staart 20 geklemd. Het eindpunt van elke proef is een duidelijk aanvallend en bijtend gedrag, dat naar de prikkelende stimulus is gericht, waarbij de latentheid voor aanvallen in seconden wordt opgenomen. De klem wordt in 30 sekonden verwijderd, wanneer nog geen aanval heeft plaats gehad en de latentheid in reactie wordt als 30 seconden genoteerd. Morfine is 25 aktief bij 17,8 mg/kg (i.p.).
Proeven met behulp van elektrische nociceptieve stimuli De "Trek-Spring” proef
Een modificatie van de trek-spring methode van Tenen (zie Psychopharmacologie 1_2 (1968), 278-285) wordt voor het bepalen van 30 pijndrempels gebruikt. Albino mannetjesratten (175-200 gram) van de stam Charles River (Sprague-Dawley) CO worden gebruikt. Alvorens het geneesmiddel te krijgen worden de poten van elke rat in een 20%-ige glycerol/ zout-oplossing gedompeld. Daarna worden de dieren in een kamer gebracht en blootgesteld aan een reeks van 1 seconde durende schokken aan de 35 poten, die met toenemende intensiteit met tussenpozen van 30 seconden
R ,Ί > ‘ 'A
«-> * -19 - #- λ worden gegeven. Deze intensiteiten zijn 0,26, 0,30, 0,52, 0,78, 1,05, 1,31, 1,58, 1,86, 2,13, 2,42, 2,72 en 3,04 mA. Het gedrag van elk dier wordt nagegaan op het optreden van (a) trekken, b) pieren en (c) opspringen of een snelle voorwaartse beweging bij het begin van de schokken.
5 Elke rat wordt aan eenvoudige stijgende reeksen van schokintensiteiten vlak voor en op 0,5, 2, 4 en 24 uur na de behandeling met geneesmiddel blootgesteld.
De resultaten van bovenbeschreven proeven worden als percentage maximaal mogelijk effekt (%MPE) genoteerd. Het % MPE van elke groep 10 wordt statistisch vergeleken met het %MPE van de norm en de controle-waarden vóór behandeling met geneesmiddel. Het /MPE wordt als volgt betekend:
%MPE = Pr°eftija - controutljd χ I0Q
beexndxgxngstxjd- controletxjd «r ^ Indien de verbindingen van de uitvinding als analgetica via orale of parenterale toediening worden gebruikt, worden zij gewoonlijk in de vorm van een preparaat toegediend. Dergelijke preparaten bevatten onderandere een farmaceutische drager, die wordt gekozen op grond van de gekozen wijze van toedienen en bekende farmaceutische werkwijzen.
2Q Zij kunnen bijvoorbeeld worden toegediend in de vorm van tabletten, pillen, poeders of capsules, die excipienten bevatten, zoals zetmeel, melksuiker, bepaalde typen klei, enz. Zij kunnen worden toegediend in capsules, als mengsels met dezelfde of gelijkwaardige excipienten. Zij kunnen ook worden toegediend in de vorm van orale suspensies, oplossingen, emulsies, siropen en elixirs, die smaak- en kleurstoffen kunnen bevatten. Voor orale toediening van de therpeutica van de uitvinding zijn voor de meeste toepassingen tabletten of capsules, die cirka 0,01-100 mg bevatten, . -- .
geschikt. . '
De arts bepaalt de dosering, die voor een bepaalde patiënt 20 het meest geschikt is en deze variëert met de leeftijd, het gewicht en de reactie van de bepaalde patiënt en de toedieningsweg. In het algemeen is de aanvangsdcsis van het analgeticum bij volwassenen cirka 0,1-750 mg per dag, in een enkele of in verdeelde doses. In vele gevallen is het niet noodzakelijk om per dag meer dan 100 mg te geven. Bij voorkeur 22 wordt een orale dosering van cirka 1,0-300 mg/dag gegeven en met de meeste voorkeur cirka 1,0-50 mg/dag. De bij voorkeur gebruikte parenterale dosis - 20 - is cirka o,l- 100 mg/dag en met de meeste voorkeur cirka 0,1-20 mg/dag.
De uitvinding voorziet ook in farmaceutische preparaten, zoals onderandere eenheidsdoses, die geschikt zijn voor de 5 toepassing van de hierin beschreven verbindingen als analgetica en andere hierin vermelde toepassingen. De doseervorm kan in een of meer doses woeden gegeven, zoals al vermeld is, zodat de dagelijkse dosis, die voor een bepaalde toepassing effektief is, wordt bereikt.
10 De hierin beschreven verbindingen (geneesmiddelen) kunnen worden verwerkt tot een vaste of vloeibare vorm, die voor rale of parenterale toediening geschikt is. Capsules, die geneesmiddelen volgens de uitvinding bevatten, worden bereid door 1 gew.deel geneesmiddel met 9 gew.delen excipiëns, zoals zetmeel of 15 melksuiker, te mengen en daarna het mengsel over te brengen in telescoperende gelatine capsules, zodat elke capsule 100 delen van het mengsel bevat. Tabletten, die deze verbindinge bevatten, worden bereid door geschikte mengsels uit geneesmiddel en standaard ingrediënten, die bij het bereiden van tabletten worden 20 gebruikt, zoals zetmeel, bindmiddelen en glijmiddelen, zodanig dooreen te mengen, dat elk tablet 0,10-100 mg geneesmiddel per tablet bevat.
Suspensies en oplossingen van deze geneesmiddelen, met name degene, waarin R^ (formule 1) hydroxy is, worden vaak vlak 25 voor hun gebruik bereid teneinde problemen met de stabiliteit van de suspensie of oplossing (bijvoorbeeld uitzakken) van het geneesmiddel in geval van bewaren te voorkomen. Preparaten,die hiervoor geschikt zijn, zijn als regel droge vaste preparaten die voor toediening door injektie weer in de vereiste vorm worden 30 gebracht.
Met behulp van de bovenbeschreven methoden wordt de analgetische aktiviteit van allerlei verbindingen van deze uitvinding bepaald. De verbindingen hebben formule 5. De resultaten staan in Tabel A .
~^ ~ * -Λ < - 21 -
De volgende afkortingen worden in de tabel gebruikt: PGQ=fenylbenzochinon geinduceerd ineenkrimpen TF=trekken met de staart HP= hete plaat? RTC= klem aan rattestaart en F3 = trekken-opspringen.
5 Enkelvoudige waarden in de tabel zijn ED^q's. Een getal gevolgd door een tweede getal tussen haakjes vermeldt het percentage bescherming, dat bij een bepaalde dosis is geconstateerd. Zo betekent 31(56) een bescherming van 31% bij een dosis van 56 mg/kg lichaamsgewicht.
— ' X
, % V mj »*? *·? - 22 - t > o cr οι *>
Sm» S»> S/ W
II II II II
H· S C» 0*
S (D to (D
m n i a o ar o> n t+ ^ 3 ·< P· p· SI p>
<D P* O
H| ?\3 O ® P· ra O rt- oi _ _ rt vQ 3* I KÏÏKKKBBS _ οι ra n 50
Η H EC . W
ui
Oi o - . ^ ra mi
H
• — · P· Hl < ra 0) 3 ** p> O 33 33 33 33 33 0* 33 33 03! 50
rt P* w 33 W
η- u 01 o 3“
0 SC
1 οοοηοοοπ-οη iQ —. ^ ·— O -—- η η o o o 33 o η o O 33 Π3 33 33 «“* 3! 33 33 · Λ ui ui ui ui O ui ui Ui O > Ό — ---01------ Hi 3 PO NJtOlOUIMtOtO 0) o o π o -> η π o n_iq 33 33 33 3! D 33 33 33 O* (0 nj ro ro (o 33 m Ni ro (D rt — --- [o — 01 P·
(31 01 SI 5\ “ 01 01 01 OOI
Ui 3* O
ra 3" h ra
3 H
S- s- & o fl rt » 31 P* P* 33 33 33 33 33 33 33 33 33 3! S c* < Γ ui 3 p· *·
|Q rr I
\ ra x πιο rr
W
D
οι ui C O
, σ
>-» .U UI W PO ΙΛ WUIiU Ό O
- UI W UI ' O UI O PO ' 03 C 3
UI λ *—> Η λ 01 ^ ^ UI iO rf vQ
*-* UI UI UI UI UI OI UI 0) S* οι οι οι σι οι οι οι ?τ
Sm» w* Sm» (Q
' U) ui 33 ~ · Ό H* o ui *3 ω ui id %
H» UI
o I-* • o - *3 ω t| 50 t-3 o >u * » ·--* ·”"?-> . > -ƒ "mO V 4, -J ·..> -ij V» * s * - ,23 -
Hun aktiviteit als diuretica wordt bepaald met de methode van Lipschitz cs. (zie J.Pharmacol. 197 (1943), 97, waarbij als proefdieren ratten worden gebruikt. De dosering voor deze toepassing is dezelfde als degene, die hierboven is vermeld voor 5 het gebruik van de hierin beschreven verbindingen als analgetica.
De bruikbaarheid tegen diarrhee wordt bepaald met een modificatie van de mehode van Neimegeers cs.(zie Modern Pharmacology-Toxicology, Willem van Bever en Harbans Lal, Eds. 7 (1976) 68-73). Charles River CD-I ratten (1702Θ0 gram) worden 18 uur 10 voor het onderzoek in groepskooien ondergebracht. De dieren kregen een nacht geen eten, maar water was voldoende beschikbaar, voordat recinusolie wordt toegediend. Het te onderzoeken geneesmiddel wordt subcutaan of oraal bij een constant volume van 5 ml/kg lichaamsgewicht in een 5% ethanol, 5% =Emulphor El-620" (een 15 gepolyoxyethyleerde plantaardige olie als emulgeermiddel, ver krijgbaar bij antara Chemicals, New York, N.Y.) en 90% zoutoplossing als drager toegediend, een uur daarna gevolgd door toedienen van ricinusolie (Iml.oraal). De dieren worden in kleine individuele kooien (20,5xl6x21cm) met hangende gaasvloeren overgebracht. 20 Onder de gaasvloeren wordt een wegwerpplaat karton gelegd en een uur na de toediening van ricinusolie op het al dan niet optreden van diarrhee onderzocht. Een groep, die met drager en ricinusolie wordt behandeld dient als controle bij het onderzoek van elke dag. De resultaten worden genoteerd als het antal dieren, dat een uur 25 na de toediening van ricinusolie beschermd is. In het algemeen zijn de doseringen voor toepassing van deze verbindingen als middelen tegen diarrhee vergelijkbaar met die in geval van toepassing als analgetica.
De tranquilizeraktiviteit van de verbindingen van de 30 uitvinding wordt bepaald door hen oraal toe te dienen aan ratten in doses van 0,01-50 mg/kg lichaamsgewicht en daarna de afname in spontane motraktiviteit na te gaan. De dagelijkse dosis voor zoogdieren is 0,01-100 mg.
De aktivitiet tegen convulsie wordt bepaald door de te 35 onderzoeken verbinding in een drager, zoals voor toepassing tegen *** 7 *.
- Λ - < '*v > \J v _ 24 _ diarrhee wordt gebruikt, subcutaan toe te dienen aan Zwitserse mannetjesmuizen (Charles River) met een gewicht van 14-23 gram.
De muizen worden in groepen van vijf gebruikt. De dag voor het gebruik krijgen de. muizen een nacht geen eten, maar wel voldoende water. De behandelingen worden in volumina van 10 ml per kg gegeven 5 met behulp van een onderhuidse injektienaald nr.25. De proefdieren worden met de te onderzoeken verbinding behandeld en 1 uur na de toediening wordt een elektroconvulsieve schok van 50 mA bij 60Hz transcomeaal toegediend. Gelijktijdig worden controles uitgevoerd en hierin krijgen de muizen alleen de drager als controle-10 behandeling. De behandeling met elektroconvulsieve schok veroorzaakt bij alle controlemuizen tonische extensor convulsies met een latentheid van 1,5-3 seconden. Bescherming wordt genoteerdJ wanneer een muis geen tonische extensor convulsies vertoont 10 seconden na toediening van elektroconvulsieve schok.
15 De aktiviteit tegen angsttoestanden wordt bepaald op een wijze, die soortgelijk is aan die voor het onderzoeken van de aktiviteit tegen convulsie, alleen is het toe te dienen convul-siemiddel pentyleentetrazool, dat met 120 mg/kg intraperitoneaat wordt toegediend. Deze behandeling veroorzaakt clonische convul-20 sies in minder dan 1 minuut bij meer dan 95% van de behandelde controlemuizen. Bescherming wordt genoteerd, wanneer de latentheid ten aanzien van convulsies tenminste 2-maal is vertraagd door voorbehandeling met geneesmiddel.
De sedatieve/depressens aktiviteit wordt bepaald door groepen van zes muizen subcutaan met verschillende doses te onder-25 zoeken agentia te behandelen 30 en 60 minuten na de behandeling worden de muizen 1 minuut op een ronddraaiende stang gezet en op hun gedrag op de ronddraaiende stang beoordeeld. Het onvermogen van de muizen om op de ronddraaiende stand te blijven wordt gezien als bewijs van sedatieve/depressens aktiviteit.
30 Voorbeeld I
3- /2-Benzyloxy-4-(1,1-dimithylheptyl)fenyl7cyclohexanon
Een oplossing van 75,0 gram (o,193 mol) 2-(3-benzyloxy- 4- broomfenyl/-2-methyloctaan in 200 ml tetrahydrofuran werd a-? ’+λ 5» Λ : : '· ··.
V v y v v -j v - 25 - langzaam bij 9,25 gram(0f386 mol) magnesium metaal van 70-80 mesh gevoegd. Het ontstane mengsel werd 20minuten met terugvloeikoeling verhit en daarna tot -18 °C afgekoeld. 1,84 Gram (9,7mmol) cuprojodide werd toegevoegd, waarna nog 10 minuten werd geroerd. Aan het ontstane mengsel werd 5 een oplossing van 18,5 gram (0,193 mol) 2-cyclohexen-l-on in 40 ml tetrahydrofuran met zodanige snelheid langzaam toegevoegd, dat de reactietemperatuur onder -3 °C werd gehouden, waarbij met zout/ijs werd gekoeld. Het reactiemengsel werd nog 30 minuten (temperatuur onder 0 °C) geroerd en daarna bij 500 ml 2 Normaal zoutzuur en 2 liter ijswater 10 gevoegd. Het afgekoelde reactiemengsel werd driemaal met telkens 500 ml ether geextraheerd. De bij elkaar gevoegde extrakten werden tweemaal met telkens 100 ml water, tweemaal met telkens 100 ml verzadigde zoutoplossing uitgewassen, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt, zodat een olie overbleef. De olie werd met kolomchromatografie over 1,6 15 kg silica gel gezuiverd, met 20% ether-cyclohexaan geelueerd, waardoor 62,5 gram (rendement 79,7%) olie als produkt wérd verkregen.
IR: (CHCLj) 1709, 1613 en 1575 cm"1.
MS: ra/s 406 (M+), 362, 321, 315 en 91.
De hieronder vermelde verbindingen werden uit geschikte 20 2-benzyloxy-4-Z-W-broombenzenen en geschikte cycloalkanonen volgens de hierboven beschreven werkwijze bereid.
3-^~2-Benzyloxy-4-(2-(5-genylpentyloxy))fenyl_7cyclohexanon als olie (3,6 gram, rendement 87%) uit 2-benzyloxy-4-/-2-(5-fenylpentyloxy)7-broom-benzeen (4,0 gram, 9,4 mmol).
25 IR: (CHC13) 1712, 1616 en 1592 cm"1.
MS: m/e 422 (M+), 351, 323, 296, 278, 252, 205 en 91.
Trans-3-/”benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)fenyl_7-4-methyl-cyclohexanon als olie (5,11 gram, rendement 61%) uit 2-benzyloxy-4-(l,l-dimethylheptyl)broombenzeen (7,83 gram, 0,0201 mol) en 4-methylcyclohexan-30 1-anon (2,21 gram, 0,0201 mol).
IR: (CHC13) 1712, 1613 en 1575 cm"1.
MS: m/e 420 (M+) 363, 335, 329, 273, 271 en 91.
3-/ 2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)fenyl_/cyclopentanon als olie (3,5 gram, 58%) uit 2-benzyloxy-4-(1,l-dimethylheptyDbroom-35 benzeen (6,00 gram, 15,4 mmol); RF® 0,43 (0,25 mm silica gel, geelueerd met 1:1 ether: hexaan.
3-/2-Benzyloxy-4-{1,1-dimethylheptyl)fenyl/-cycloheptanon als olie (2,94 gram, rendement 46%) uit 2-benzyloxy-4-(l,ïdimethylheptylX-broombenzeen(6,00 gram, 15,4 mmol) en cycloheptanon (1,69 gram,15,4 mmol).
-- — ** -1 b - 26 - % 3-(2,4-Dibenzyloxyfenyl)cyclohexanon als vaste stof (17,9 gram, rendement 40%), smeltpunt 108-109 °C; uit 1-broom-2,4-dibenzyl-oxybenzeen (43 gram, 0,116 mol) en cyclohex-2-enon (11,1 gram, Q116 mol). Het produkt werd uit ether:pentaan geherkristalliseerd.
IR: (CHC13) 1709, 1618 en 1595 cm"1.
MS: m/e 295, 181 en 91.
Analyse voor C26H26°3:
Berekend: C 80,80%; H 6,78%.
Gevonden: C 80,88%; H 6,80%.
3-/"2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethyloctyl)fenyl_7cy<=lohexanon als olie (5,0 gram, rendement 46%) uit 2-(3-benzyloxy-4-broom£enyl)-2-methylnonaan (10,4 gram, 0,0258 mol) en 2-cyclohexan-l-on (2,48 gram, 0,0258 mol).' IR: (CHC13) 1715, 1618 en 1577 cm"1.
MS: m/e 420 (M+), 377, 329 en 321.
3-/ 2-Benzyloxy-4-tert.butylfenyl)cyclohexanon als olie (27,6 gram, rendement 58%) uit 2-(3-benzyloxy-4-broomfenyl)-2-methylpropaan (45,4 gram 0,142 mol) en 2-cyclohexan-l-on (13,9 gram, 0,146 mol).
IR: (CHC13) 1724, 1623 en 1582 cm-1.
MS: 336 (M+), 321, 293, 245 en 91.
3-/ 2-Benzyloxy-4-v1,1-dimethylpropyl)fenyl_/-cyclohexanon als olie (15,8 gram, rendement 63%) uit 2(3-benzyloxy-4-broomfenyl)-2-methylbutaan (24,0 gram, 0,0721 mol) en 2-cyclohexan-l-on (7,06 gram, 0,0735 mol).
IR: (CHC13) 1718, 1618 en 1575 cm-1.
MS: m/s 350 (M+), 335, 321, 307, 259 en 91.
3-/~2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylbutyl)fenyl7-cyclohexanon als olie (15,4 gram, rendement 42%) uit 2-(3-benzyloxy-4-broomfenyl)-2-methylpropaan (34,8 gram, 0,100 mol) en 2-cyclohexan-l-on (10,5 gram, 0,110 mol).
IR: (CHC13) 1736, 1631 en 1592 cm"1.
MS: m/e 364 (M+), 231, 273 en 91.
Trans-3-/~2-benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)fenyl_7-4-(2-propanyl)cyclohexanon als olie (58,3 gram, rendement 70%) uit l-broom-2-benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)broombenzeen (73,0 gram, 0,188 mol) en s Λ ~ 3
..· ··.· -J V
_ 27 _ * c . · 4.. (2-propenyl)-2-cyclohexan-l-on (25,5 gram, 0,188 mol).
IR: (CHCLj) 1712, 1645, 1613 en 1575 cm 1.
; MS: m/e 446 (M+), 360, 354 en 91.
3-/~2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylpentyl)fenyl_7-cyclohexanon 5 als olie (11,5 gram, rendement 37%) uit 2-(3-benzyloxy-4-broomfenyl)-2-methylhexaan (29,6 gram. 0,0818 mol) en 2-cyclohexan-l-on (8,63 gram, 0,09 mol).
IR: (CHC13) 1730, 1629 en 1592 cm”1,· : MS: m/e 378 (M*), 335, 321, 287 en 91.
10 3-/_2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylhexyl)fenyl_7-cyclohexanon als I olie (11,0 gram, rendement 35%) uit 2-(3-benzyloxy-4-broomfenyl)-2-methyl- heptaan (30,2 gram, 0,0806 mol) en 2-cyclohexan-l-on (8,5 gram, 0,0886 j ; t ‘ mol)· : IR: (CHC13) 1715, 1623 en 1585 cm”1.
15 MS: m/e 392 (M+), 348, 321, 301, 259 en 91.
3-/~2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylnonyl)fenyl_/cyclohexanon als olie (13,5 gram, rendement 43%) uit 2-{3-benzyloxy-4-broomfenyl(-2-methyldecaan (30,5 gram, 0,073 mol) en 2-cyclohexan-l-on (7,71 gram, 0,0803 mol). : 20 IR: (CHC13) 1715, 1623 en 1582 cm-1; MS: m/e 434 (M+), 342, 321 en 91.
3-/~2-Benzyloxy-4-{1,1-dimethyldecyl)fenyl_7cyclohexanon als olie (7,0 gram, rendement 17%) uit 2-(3-benzyloxy-4-broomfenyl)-2-methyl-undecaan (40,0 gram, 0,0928 mol) en 2-cyclohexan-l-on (,98 gram. 0,102 25 mol).
IR: (CHC13) 1715, 1623 en 1585 cm-1.
MS: m/e 448 (M+), 321 en 91.
3-/~2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylundecyl)fenyl_7-cyclohexanon als olie (11,5 gram, rendement 40%) uit 2-(3-benzyloxy-4-broomfenyl)-2-30 methyldodeceen (27,5 gram, 0,062 mol) en 2-cyclohexan-l-on (6,68 gram, 0,0682 mol).
IR: (CHCl3) 1718, 1623 en 1585 cm 1.
MS: m/e 462 (M+), 417, 371, 321 en 91.
3-/~2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)fenyl_7cyclooctanon als 35 olie (10,6 gram, rendement 63%) uit 2-(3-benzyloxy-4-broomfenyl)-2- methyloctaan (15,0 gram, 38,6 mmol) en 2-cycloocten-l-on (4,78 gram, 38,6 --» .·» «*» C - ^ U · ' ” ft - 28 - » mmol).
IR: (CHC13) 1715, 1629 en 1587 cm”1.
MS: ra/e 434 (M+), 477, 363, 349, 343, 326, en 91.
Voorbeeld II
5 3-/ 4-(1,1-DimethyIheptyl)-2-hydroxyfenyl_7cyclohexanon
Een mengsel van 19,5 gram (0,0468 mol) 3-/ 2-benzyloxy-4-(1,1-dimethyIheptyl)fenylj/cyclohexanon, 12,3 gram natriumbicarbonaat, 3,00 gram 10%-ig palladium-op-koolstof en 250 ml ethanol werd 1,5 uur onder 1 atmosfeer water stofdruk geroerd. Het reactiemengsel werd ver-j 10 volgens door diatomaeenaarde met ethylacetaat gefiltreerd en het ! I filtraat tot een vaste stof ingedampt. De ruwe vaste stof werd met
j I
< i kolomchromatografie gezuiverd over 280 gram silicagel, waarbij met 20%- j ig ether/cyclohexaan werd geelueerd en een vaste stof werd verkregen.
| Bij herkristallisatie van deze vaste stof uit waterige methanol werd
I 15 9,1 gram (rendement 62%) van het gewenste produkt met smeltpunt 87 °C
verkregen en wel voornamelijk in de hemiketalvorm.
IR: (KBr) 3226, 1629 en 1580 cm”1 , (CHCl3) 3571, 3289, 1704, 1623 en 1576 cm-1, j MS: m/s 316 (M+), 298, 273 en 231, 20 Analyse voor C2iH32°2:
Berekend: C 79,70%; H 10,19%;
Gevonden: C 79,69%; H 9,89%.
Bovenbeschreven werkwijze werd herhaald alleen werden de passende reactieve componenten van Voorbeeld I gebruikt, waardoor de 25 . volgende produkten werden verkregen: 3-/~4-(1,1-DimethyIheptyl)-2-hydroxybenzyl)-3-methylcyclo-hexanon als olie (54 mg, rendement 86%) uit 80 mg, (0,19 mmol) 3-/ 2-benzyloxy-4-(1,1-dimethyIheptyl)fenyl_7-3-methylcyclohexanon.
IR: (CHC13) 3597, 3390, 1623 en 1572 cm”1.
30 MS: m/e 330 (M+), 315, 287, en 245.
Trans-3-/-4-(1,1-dimethyIheptyl)-2-hydroxyfenyl 7-4-methylcyclohexanon (825 mg, rendement 99%) smeltpunt 62-64 °C (geher-kristalliseerd uit pentaan) uit trans-3-/""2-benzyloxy-4-(l, 1-dimethy 1-heptyl)fenyl 74-methylcyclohexanon (1,05 gram, 2,50 mmol).
— - y — · :* - ·- '·> 35 -29: - * ! IR: (CHCLj) 3571, 3333, 1721 (zwak), 1626 en 1577 can"1 MS: m/e 330 (M+), 312, 288, 273, 245, 203 en 161
Analyse voor C22H34°2:
Berekend: C 79,97%; H 10,37%; 5 Gevonden: C 80,33%; H 10,30%.
3-/ 4-(1,1-Dimethylheptyl)-2-hydroxyfenyl /cyclopentanon (0,54 gram, rendement 47%), smeltpunt 61-62 °C (uit pentaan) uit 3-2 2-benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)fenyl 7-cyclopentanon (1,50 gram, 3,83 mmol).
10 IR: (KBr) 3.279, 1739, 1621 en 1577 cm-1; MS: m/e 302 (M+), 283, 217, 189, 175 en 161.
i 3-/~4-(1,1-Dimethylheptyl)-2-hydroxyfenyl,/cycloheptanon (795 mg, rendement 63%), smeltpunt 78-79 °C (uit pentaan) uit 3-/ 2-benzyloxy-4- (1,1 -dimethylheptyl) fenyl_/-cycloheptanon (1,60 gram, 3,80 15 mmol).
IR: (CHC13) 3571, 3289, 1701, 1621, 1605 en 1577 cm-1 MS: m/e 330 (M+) en 245.
Analyse voor: C22H34°2:
Berekend:C79,95%; H 10,37%; 20 Gevonden: C 79,60%; H 10,33%.
Kwantitatief rendement aan 3-/_2-hydroxy-4-(2-(5-fenylpentyl-oxy))fenyl /cyclohexanon als olie uit 3-/ 2-benzyloxy-4-(2-(5-fenylpen-tyloxy))fenyl /-cyclóhexanon (1,0 gram, 2,26 mmol).
IR: (CHC13) 3571, 3333, 1709, 1623 en 1586 cm-1.
25 MS: m/e 352 (M+), 206, 188 en 91.
3_(2,4-dihydroxyfenyl)-cyclohexanon als vaste stof (8,5 : gram, rendement 94%), smeltpunt 158 °C (uit isopropylether) uit 3-(2,4- dibenzyloxyfenyl)-cyclohexanon (16,9 gram, 43,7 mmol).
IR: (KBr) 3195, 1631, en 1603 cm-1.
30 MS: m/e 206 (M+), 188, 163, 149 en 136.
Analyse voor: C12H14°3:
Berekend: C 69,88%; H 6,84%.
Gevonden: C 69,94%; H 6,78%.
3-/**4- (1,1 -Dimethy locty 1) -2-hydroxyf enyl_7cyclohexanon 35 (0,75 gram, rendement 48%) uit 2,00 gram (4,76 mmol) 3-/ 2-benzyloxy-4- b ” " ~ ~ ~ .............. ...........
• t.\^ , ; » - 30 - * (1,1-dimethyloctyl)fenyl_7cyclohexanon; smeltpunt 78-80 °C (uit oentaan).
IR: (CHC13) 3571, 3333, 1709 (zwak), 1626 en 1577 cm-1 MS: m/e 330 (M+), 314, 312, 287 en 231.
5 Analyse voor C22H34°2: j Berekend: C 79,95%; H 10,37%;
Gevonden: C 79,97%; H 9,99%.
3-(4-tert.butyl-2-hydroxyfenyl)cyclohexanon (4,22 g^am, rendement 58%) uit 3-(2-benzyloxy-4-tert.butylfenyl)cyclohexanon (10,0 10 gram. 0,0298 mol); smeltpunt 177-1.78 °C (uit isopropylether); IR: (KBr) 3279, 1639, 1582 cm"1 MS: m/e 246 (M+), 231, 228, 215, 213, 203, 189, 176 en 161 3-/~4-(1,1-Dimethylpropyl)-2-hydroxyfeny1_7-cyclohexanon (2,52 gram, rendement 45%) uit 3-/ 2-benzyloxy-4-(1,1-dimethylpropyl) 15 fenyl 7cyclohexanon (7,50 gram, .0,0214 mol); smeltpunt 165-166 °C (uit isopropylether).
IR: (CHC13) 3636, 3401, 1724 (zwak), 1634 en 1587 cm"1; MS: m/e 260 (M+), 242, 231, 217, 213 en 161
Analyse voor ci7H24°2: 20 Berekend: C 78,42%; H 9,29%.
Gevonden: C 78,17%; H 9,22%.
3-/ 4-(l,l-Dimethylbutyl)-2-hydroxyfenyl 7cyclohexanon (0,6 gram, rendement 11%) uit 3-/ 2-benzyloxy-4-(1,1-dimethylbutyl) 1 — o fenyl /cyclohexanon (7,00 gram, 0,0192 mol); smeltpunt 101-102 C (uit 25 isopropylether); IR: (CHC13) 3636, 3401, 1724 (zwak), 1634 en 1585 cm"1.
MS: m/e 274 (M+), 256, 231 en 213.
Analyse voor cjgH26°2:
Berekend: C 78,79%; H 9,55%; 30 Gevonden: C 78,78%; H 9,21%.
Trans-3-/ 4-(1,1-dimethylheptyl)-2-hydroxyfenyl 7-4-propylcyclohexanon (1,0 gram, rendement 76%) als olie uit trans-3-/ 2-benzyloxy-4- (1,1-dimethylheptyl) fenyl/-4- (2-propenyl) cyclohexanon (1,65 ‘gram, 3,69 ramcl).
35 . IR: (CHCl3) 3610, 3390, 1718 (zwak), 1629 en 1577 cm"1.
0 , j ^ ·· "x -H - - ... .......—. . —................
Q v y v v< ^ - 31 - w MS: m/e 358 (M+), 340, 288, 273, 255, 203 en 161 3-/ 4-(1,1-Dimethylpentyl)-2-hydroxyfenyl 7cyclohexanon (4,0 gram, rendement 95%) uit 3-/~2-benzyloxy-4-(1,l-dimethylpentyl) fenyl ?cyclohexanon (5,5 gram, 0,0146 mol); smeltpunt 124,5-125,5 C( 5 uit pentaan).
IR: (CHC13) 3623, 3378, 1718 (zwak), 1634 en 1586 can"1 MS: m/e 288 (M+), 245 en 231.
Analyse voor cjgH28°2:
Berekend: C 79,12%; H 9,79%.
10 Gevonden: C 79,32%; H 9,53%, 3-/ 4-(1,1-Dimethylhexyl)-2-hydroxyfenyl_7cyclohexanon (kwantitatief) uit 3-/ 2-benzyloxy-4-(l,l-dimethylhexyl)fenyl_7cyclohexanon (2,0 gram, 5,1 mmol); smeltpunt 82-83 °c.
IR: (CHC13) 3636, 1634, 1616 en 1585 cm"1.
15 MS: m/e 302 (M+), 284, 259 en 231.
Analyse voor C20H30^2:
Berekend: C 79,42%; H 10,00%;
Gevonden: C 79,16%; H 9,75%.
3-/~4-(1,1-Dimethylnonyl)-2-hydroxyfenyl7-cyclohexanon 20 (2,4 gram, rendement 61%) uit 3-/ 2-benzyloxy-4-(1,1-dimethylnonyl) fenyl /cyclohexanon (5,0 gram, 11,5 mmol); smeltpunt 72-73 °C.
IR: (CKC13) 3650, 3413, 1721 (zwak), 1639 en 1595 cm"1 MS: m/e 344.2691, (M*), (C^H.^), 326.2570 en 301.2168.
3-/ 4-(1,1-Dimethyldecyl)-2-hydroxyfenyl_7cyclohexanon (880 ! 25 mg/ rendement 55%) uit 3-/~2-benzyloxy-3-(1,1-dimethy1decyl)fenyl_7 cyclohexanon (2,0 gram, 4,46 mmol); smeltpunt 78-79 °C.
IR: (CHC1-) 3623, 1629, 1616 en 1587 cm"1; MS: m/e 358.2836 (Μ ) &24Ε38Ό2*' 3-/ 4-(1,1-Dimethylundecyl)-2-hydroxyfenyl 7cyclohexanon 30 (1,49 gram, rendement 46%) uit 3-/ 2-benzyloxy-4-(1,1-dimethylundecyl)- fenyl /cyclohexanon (4,00 gram. 8,66 mmol); smeltpunt 72-73 °C.
IR: (KBr) 3268, 1629 en 1580 cm-1 MS: m/e 372 (M+) , 354, 329 en 231.
•Analyse voor c25H4o°2: 35 Berekend: C 80,59%; H 10,82%.
Gevonden: C 80,70%; H 10,84%.
” Λ 7* T ’’ ί - . - . . ..... _____________ ... ___ _ ____ t 1, , ·· - 32. -
VS
; · ! 3-/~4-(l»l-Dimethylheptyl)-2-hydroxyfenyl 7-cyclooctanon (1,92 gram, rendement 81%; uit 3-/ 2-benzyloxy-4-(l,l-dimethylheptyl)- fenyl /cycloöctanon (3,02 gram, 6,95 mmol); smeltpunt 118 °C.
IR; (CHC13) 3623, 3356, 1709, 1629 en 1587 cm"1 5 MS: m/e 344 (M+), 329, 326> 283, 273, 259 en 241.
Analyse voor c23H3g02:
Berekend: C 80,18%; H 10,53%.
Gevonden: C 79,92%; H 10,37%.
3-/ 4-(l,l-Dimethylheptyl)-2-hydroxyfenyl 7-4-methyl-2-10 i cyclohexen-l-on (1,15 gram, rendement 70%) uit 3-/ 2-benzyloxy-4-(l,l- dimethylheptyl)fenyl 7-4-methyl-2-cyclohexen-l-on (2,10 gram, 5,02 mmol); smeltpunt 111 °C (uit diisopropylether:petroleumether).
; IR; (CHCl3) 3534, 3279, 1667, 1623 en 1567 cm"1; i MS: m/e 328 (M+), 313 en 243.
15 | Analyse voor C22H32o2: j Berekend: C 80,44%; H 9,83%.
Gevonden: C 80,35%; H 9,67%.
Λ " 7. '
V
- 33 -
Voorbeeld III
3-/S-Benzyloxy-U-(1,1-dimethylheptyl)fenyl7cyclohexanon
Een oplossing van 3,98 gram (10 msol) 2-(3-10 benzyloxy-lf-bromofenyl)-2-methyloctaan in 10 ml tetrahydrofuran werd
langzaam aan 360 mg (1U,H mmol} 70-80 mesh magnesium metaal toege--oegd. Het ontstane mengsel verd 30 minuten met terugvloeikoeling verhit en daarna tot 0°C afgekoeld. Aan deze oplossing verd een oplossing van 1,1*0 gram (10 mmol) 3-ethoxy-2-cyclohex-1-on in 3 ml tetrahydrofuran 15 langzaam toegevoegd. Het reactiemengsel verd 30 minuten bij 0°C
geroerd en daarna door toevoegen van 20 ml 1 Normaal zvavelzuur en 30 minuten op een stoombad verhitten afgeschrikt. Daarna verd het gekoeld en bij 200 ml ether en 200 ml vater gevoegd. Het organische extract verd achtereenvolgens met 200 ml verzadigde natriumcarbonaat 20 en 200 ml verzadigde natriumohloride uitgevassen, over magnesium^ sulfaat gedroogd en ingedampt, zodat een olie overbleef. Het me produkt verd met kolomehromatografie over 170 gram silicagel gezuiverd, vaarbij verd geelueerd met 1:1 ether:pentaan, zodat 2,5 gram (rendement 5W van de gevenste verbinding als olie overbleef.
25 IR (CHC13) 1667, 1610 en 1558 cm"1; MS: m/e UoU (M+), 319, 313 «Jg91.
Op soortgelijke vijze verd/olie 3-/5-benzyl-oxy-l»-(1,1-dimethylheptyl)fenyl7-i»-methylcydohex-2-enon (U,1U gram, rendement 77%) bereid uit 3-ethoxy-6-methyl-2-cyclohexen-1-on 80 (1,98 gram, 12,9 mmol), magnesium (0,61 gram, 25,7 mmol) en 12,9 mol (5,0 gram 2-(3-benzyloxy-k-broomfenyl)-2-methyloetaan.
IR (CHC13) 1667, 1613 en 1565 cm"1; MS: m/e hl8 (M+), fcOO, 385, 327, 333, 299, 291 en 91. ·
35 Voorbeeld IV
-**“· . ~ - 34 - *
_ I
3-/2-Benzyloxy-l*-(1,1-dimethylheltyl)fenyl7-3-methylcyclohexanon
Aan een tot -10 tot -5°C afgekoelde oplossing van 17 mmol dimethylkoperlithium in 10 ml tetrahydrofuran verd 5,60 mg (1,39 mmol) 3-/5-benzyloxy-l*-( 1, 1-dimethylheptyl)fenyl7cyclo-5 hex-2-enon in 5 ml tetrahydrofuran langzaam toegevoegd. Het reactie- mengsel verd nog 30 minuten geroerd en daarna bij 100 ml verzadigde ammoniumchloride en 100 ml ether gevoegd. Nadat nog 10 minuten vas geroerd, verd het reactiemengsel met 200 ml ether geëxtraheerd. Het etherextract verd met 100 ml verzadigde natriumchloride uitgewassen, 10 over magnesiumsulfaat gedroogd en ingedampt, zodat een olie overbleef*
De olie verd met preparatieve laagchromatografie op drie platen silica gel van 20 cm x 20 cm x 2 mm gezuiverd, met 2:1 cyclohexaan:ether geëlueerd, zodat 282 mg (rendement 1*8 JS) (hogere Rf) van de gevenste verbinding als olie en 211 mg (rendement Z$%) (lagere Rf) 3-/2-benzyl-15 oxy-l*-(l,l-dimethylheptyl)fenyl7-1-methylcyclohex-2-en-1-ol als olie overbleef.
Gevenste verbinding: IR (CHClj) 170U, 1610, 1565 cm”1; MS: m/e 1*20 (M+), 1*05, 377, 335 en 329.
20 3-/2-Benzyloxy-l*-(1,1-dimethylheptyl)fenyl7-1-methylcyclohex-2-en-1-ol IR (CHC13) 3571, 3^01, 1661, 1608 en 1585 cm”1; MS: m/e 1*20 (M+), 1*02, 335 en 317.
Voorbeeld v 3-A- (1,1 -Dimethylheptyl )-2-hydroxyf enyl7 cyclohex-2-enon 25 Een mengsel uit 1*00 mg (0,988 mmol) 3-/S«benzyl- oxy-l*-(l ,1-dimethylheptyl )fenyl7cyclohex-2-enon en 20 mg 5i-ig palla-dium-op-koolstof verd onder 1 atmosfeer vaterstofdruk 30 minuten geroerd. Het reactiemengsel verd vervolgens door diatomaeënaarde met ether gefiltreerd en het filtraat tot een vaste stof vas overgebleven 30 ingedampt. De ruwe vaste stof werd uit petroleumether geherkristalli- eeerd, zodat 110 mg (rendement 35*) van de gevenste verbinding met smeltpunt 122-123°C overbleef.
IR (KBr) 31*1*8, 163I*, 1608 en 1565 cm”1; • MS: m/e 311* (M+), 299 en 229.
35 Analyse voor C21H3002: .·> "7 Λ '1 TT ^ . . V ' i, V V ^ - -------- ------ ---------- -------------------------------------------------- ------- - 35 -
Berekend: C 80,21$; H 9*62$;
Gevonden: C 80,23$; H 9,^6$.
Voorbeeld vi 3-(2, 1*-Dihydroxyfenyl)cyclohexanon, methylketal 5 Aan een tot 0°C afgekoelde oplossing van 7,0 gram (33,0 mmol) 3-( 2,4-dihydroxyfenyl)cyclohexanon in 100 al\ methanol en 15 al trimethylorthoformiaat verden 10 druppels geconcentreerd zwavelzuur toegevoegd. Het reactiemengsel werd zonder te koelen 3 uur geroerd, waarbij de temperatuur tot kamertemperatuur 10 mocht oplopen, en werd toen afgeshrikt door toevoegen van vaste ba- triumbicarbonaat. Het reactiemengsel werd bij verlaagde druk ingedampt en het residu werd in 200 ml water en 250 ml ether opgelost.
Het etherextract werd eenmaal met 150 ml verzadigde natriumbicarbonaat uitgewassen, over magnesiumsulfaat gedroogd en ingedampt. De 15 overgebleven olie verd uit ether-pentaan gekristalliseerd, zodat 5,7^ gram (rendement 77$) van de gewenste verbinding met smeltpunt 129-130°C overbleef.
IR (KBr) 3289, 1629, 1613 en 1597 cm”1; m: 220 (M+) , 205, 203, 188, 177, 161 en 136.
20 Analyse voor C,3H.6°3:
Berekend: C 70,89$; H 7,32$;
Gevonden: C 70,79$; H 7,3^$·
Voorbeeld vil 3-/2-Hydroxy-^(^-fenylbutyloxy)fenyl7cyclohexanon, methyl ketal 25 Een mengsel uit 5,03 gram (22,8 mmol) 3-(2,U- dihydroxyfenyl)cyclohexanon, methylketal, 10,1 gram (73,2 mmol) wa-tervrij kaliumcarbonaat en 6,12 gram (26,8 mmol) k-fenylbutylmethaan-sulfonaat in 25 ml Ν,Ν-dimethylformamide werd U uur tot 85-100°C verhit. Het reactiemengsel werd afgekoeld en bij 200 ml water en 200 ml 30 ether gevoegd. Het etherextract werd tweemaal met 200 ml water uit gewassen, over magnesiumsulfaat gedroogd en ingedampt, waarbij een olie overbleef, De olie werd met kolomchromato grafie over U00 gram silica gel gezuiverd, waarbij mer 2:1 pentaan:ether verd geelueerd, zodat 7,k gram (rendement 92$) van de gewenste verbinding als olie 35 - overbleef.
~ ' - .* ' -.· . V ^ ------ · -· - - - —..... - - - - - — % - 36 -
• I
IR (CHCljJ 1623 en 1590 cm"1; MS: m/e 352 (M+) en 91.
Analyse voor C23H28°3:
Berekend: C 78,375?; H 8,01!?;
Gevonden: C 78,3^5?; H 8 , 075?.
Onderstaande verbindingen werden opfeoortge-5 lijke wijze bereid, alleen werd het passende mesylaat derivaat in plaats van U-fenylbutylmethaansulfonaat gebruikt.
3-/2-hydroxy-U- (2-heptyloxy) f enyl7 cyclohexa-non methyl ketal (6,13 gram rendement 755?) als olie uit 5,7 gram (25,9 mmol) 3-(2,h-dihydroxyfenyl)-cyclohexanon methyl ketal en (2-hep-10 tyl)methaansulfonaat (6,2 gram, 32,3 mmol).
IR (CHC13) 1637 en 1600 cm"1; MS: m/e 318 (M+), 286, 27¾, 220, 20U en 178.
3-/5-Hydroxy-^- (2-octyloxy) fenyl7 cyclohexanon methyl ketal als olie (5,03 gram, rendement 585?) uit 3-(2,U-dihy-15 droxyfenyl)cyclohexanon methyl ketal (5,7 gram, 25,9 mmol) en (2-oc- tyl)methaansulfonaat (7,3 gram, 35,1 mmol).
IR (CHC13) 1639 en 1600 cm"1; MS: m/e 332 (M+), 300, 289, 272 en 220.
3- /2-Hydroxy-1*- (2-nonyloxy) f eny l7 cyclohexanon 20 methyl ketal (5,23 gram, rendement 59%) als olie uit 3-(2,U-dihydroxy- fenyl)cyclohexanon methyl ketal (5,7 gram, 25,9 mmol) en (2-nonyl) methaansulfonaat (7,9 gram, 35,5 mmol).
1 IR (CHC13) 1631».en 1590 cm'1; MS: m/e 3U6 (M+), 31^, 220, 188 en 161.
25 3-/2-Hydroxy-^-( 2- (lt-f enyl )butoxy )fenyl7cy- clohexanon methyl ketal als olie (5,1 gram, rendement 56%) uit 3-(2,lt-dihydroxyfenyl)cyclohexanon methyl ketal (5,7 gram, 25,9 mmol) en 2- (t-fenylbutyl)methaansulfon-at (8,0 gram, 35,0 mmol).
IR (CHC13) 1639 eb 1603 cm"1; 30 MS: m/e 352 (M+), 320, 220 en 188, 3-/2-Hydroxy-k-(2-(6-fenyl)hexyloxy)fenyl7cy-/ clohexanon methyl ketal (5,3 gram, rendement 5^%) als olie uit 3- (2,It-dihydroxyfenyl)cyclohexanon methyl ketal (5,7 gram, 25,9 mmol) ‘ J 'J *' i » -37 - en 2- (6-fenylhexyl)methaansulfonaat (9,0 gram, 35,5 mmol).
IR (CHC13) 163U en 1597 cm”1; MS: m/e 380.2342 (M+, 220.1088, 188.0986 en 177.0550.
5 Voorbeeld VIII
3-/2-Hydroxy-4-(4-fenylbutyloxy)fenyl7cyclohexanon
Een mengsel uit 6,8 gram (19,3 mmol} 3-/2-hydroxy-4-(4-fenylbutyloxy)-fenyl7cyclohexanon methyl ketal, 100 ml 2 Normaal zoutzuur en 60 ml dioxan verd 1 uur met terugvloeikoeling 10 verhit. Het reactiemengsel verd afgekoeld en bij 300 ml ether en 500 ml verzadigde natriumchloride gevoegd. Het etherextract verd eenmaal met 500 ml verzadigde natriumbicarbonaat en eenmaal met 500 ml verzadigde natriumchloride uitgewassen, over magnesiumsulfaat gedroogd en ingedampt, zodat een olie overbleef. De olie verd met kolomchro-•15 matografie over 400 gram silica gel gezuiverd, vaarbij met 1:1 ether: cyclohexaan verd geëlueerd, zodat 6,4 gram (rendement 98%) van de gewenste verbinding als olie overbleef.
IR (CHC13) 3571, 3333, Hl8, (zvak), 1626 en 1595 cm”1; 20 MS: m/e 388 (M+), 320, 310, 295, 268 en 91.
De volgende verbindingen verden op dezelfde vijze uit passende ketalen van voorbeeld IX bereid: 3-/S-(2-Heptyloxy)-2-hydroxyfeny l7cyclohexaan (4,7 gram, rendement 82%) als olie uit 6,0 gram (18,6 mmol) van het 25 overeenkomstige methyl ketal; » IR (CHClJ 3636 , 3390, 1724 (zvak), 1639 en * ^ 1600 cm” ; MS: m/e 304 (M+), 206, 188, 171, 163 en 137.
3-/)1-( 2-0ctyloxy)-2-hy droxyf eny l7 cyclohexanon 30 (4,1 gram, rendement 85%) als olie uit 5,0 gram (15,0 mmol) van het overeenkomstige methyl ketal: IR (CHC13) 3636, 3378, 1721 (zvak), 1631 en 1595 cm”1; MS: m/e 318 (M+), 206, 188, 178 en 163.
33 3-A- (2-Nonyloxy)-2-hydroxyf enyl7 cyclohexanon - 38 - •4 (^»35 gram, rendement 89?) als olie uit 5,1 gram (ll»,7 mmol) van het betreffende methyl ketel: IR (CHCl^) 3581», 336j, 1709 (zvak), 1626 en
1587 cm"S
5 MS: m/e 332 (M+), 206, 187 en 17T.
3-/ü- (2- (l»-f enyl )butyloxy )-2-hydroxyfenyl7 cyclohexanon (3,8 gram, rendement 79?) uit 5,0 gram (15,2 mmol) van het overeenkomstige methyl ketal, als olie: IR (CHC13 ) 3636 , 31+25, 1721» (zwak), 1637 en 10 1600 cm"^ MS: m/e 338 (M+), 206, 188, 132, 117 en 91.
3-/5- (2- (6-Fenyl)hexyloxy )-2-hydroxyf enyl7 cyclohexanon (1+,1»5 gram, rendement 89?) als olie uit 5,2 gram (13,6 mmol) van het betreffende methyl ketal: , 15 IR (CHClj) 3636, 3390, 1718, 1637 en 1600 cm ; MS: m/e 366 (M ), 206, 188 en 91* - - - — „ - -* · '* <*· - ; •‘.j *V ^ - 39 -
Voorbeeld ιχ 3-/5.(it1-Dimethylheptyl)-2-hydroxyfenyl7-3-cyclohexanon ethyleenketal
Een oplossing van 500 mg (1,59 mmol) 3-/5-(1,1-dimethylheptyl)-2-hydroxyfenyl7-2-cyclohexanon, 7,8 gram (127 mmol) ethyleenglykol, 375 mg (3,18 mmol) hydrochinon en 50 mg 5 (0,263 mmol) p-tolueensulfonzuur.monohydraat in 50 ml benzeen verd 12 uur met terugvloeikoeling verhit, vaarbij een Dean-Stark koeler, gevuld met 3A molekulair zeefmateriaal, verd gebruikt. Het reactie-mengsel verd afgekoeld en bij 500 ml verzadigde natriumbicarbonaat gevoegd.
Het af geschrikte mengsel verd driemaal met telkens 150 ml ether geëx-10 traheerd, over magnesiumsulfaat gedroogd en ingedampt, vaarbij een vaste stof overbleef. Deze vaste stof verd met kolomchromatografie over 50 gram silicagel gezuiverd, vaarbij met 50jUig petroleumether verd geëlueerd, zodat na herkristallisatie uit pentaan 393 mg (rendement 69%) van het gewenste produkt met smeltpunt 97-98°C vas overge-15 bleven: MS: m/e 358 (M+), 297, 273, 255 en 229.
Analyse voor C23H3503*‘
Berekend: C 77,05Ï; Η 9,56ί;
Gevonden: C 76,98ί; H 9,52ί.
Voorbeeld X
20 3-/5-( 1^-Dime*hylheptyl)-2-hydroxyfenyl7-5-methylcyclohex-3-enon
Een mengsel uit 5,00 (0,1 mol) 3-/5-(1,1-di-methylheptyl)-2-hydroxyfenyl7-5-methyl-cyclohex-3-enon ethyleen ketal, 50 ml 2 Normaal oxaalzuur en 50 ml methanol verd bij 25°C geroerd. Het reactiemengsel verd bij 500 ml water en 250 ml ether gevoegd. Het 25 etherextract verd eenmaal met 250 ml verzadigde natriumbicarbonaat, eenmaal met 250 ml verzadigde natriumchloride uitgewassen, over magnesiumsulfaat gedroogd en ingedampt. Het residu werd met kolomchromatografie over 500 gram silicagel gezuiverd, vaarbij met 50%-ig ether-pentaan werd geëlueerd, zodat de gewenste verbinding verd ver-30 kregen.
- - — *·> . .· 0 _______________________________ - '40 -
Voorbeeld χι 3-/2-Acetoxy-U-( 1,1 -dimethylhepty1)fenyl7 cyclohexanon
Een oplossing van 2,0 gram 3-/2-hydroxy-fc-(1,1-dimethylheptyl)fenyl7cyclohexanon in 15 ml pyridine verd bij 5 10°C met 10 ml azijnzuuranhydride behandeld en het mengsel verd onder stikstof 18 uur geroerd. Daarna verd het op ijs/vater gegoten en met verdund zoutzuur aangezuurd. Het aangezuurde mengsel verd tveemaal met telkens 100 ml ethylacetaat geëxtraheerd, de extracten verden bij elkaar gevoegd, met zoutoplossing uitgevassen en over magnesiumsulfaat 10 gedroogd. Bij indampen bij verlaagde druk verd het gevenste produkt als olie verkregen.
Voorbeeld . xii
Trans-WS-benzyloxy-k- (1,1 -dimethylheptyl )-f enyl-3-but een-2-on 15 Een oplossing van 2-benzyloxy-i1-( 1,1-dimethyl heptyl )benzaldehyde (65,2 gram, 0,193 mmol) en van 1-trifenylfosforan-ylideen-2-propanon (62,0 gram, 0,195 mmol) in dichloormethaan (195 ml) verd 20 uur met terugvloeikoeling verhit. Nog een portie van 15,5 gram ylide (15»5 gram, 0,0U7 mol) verd toegevoegd en daarna verd nog 20 2h uur met terugvloeikoeling verhit. Het reactiemengsel verd afge koeld, ingedampt en'met ether verdund. Het ontstane neerslag van tri-fenylfosfineoxyde verd af gefiltreerd. De ruwe olie verd met kolomchro-matografie over 1,5 kg silicagel gezuiverd, vaarbij met 20/S-ige etherrhexaan verd geëlueerd, zodat 53,9 gram (rendement 7h%) van de 25 gevenste verbinding als olie verd verkregen.
IE (CHC13) 1681, 1621 en 1575 cm"1; MS: m/e 378 (M+), 36^, 337, 293, 271, 251 en 91.
- · ·. ,v -) - — ....... .................
- 41 -
Voorbeeld xill 5-/2-Benzyloxy-k- {1 t1-dimethylheptyl)fenyl7-k-carbomethoxy-1,3-cyclo-hexaandion.
Aan een oplossing van natriummethoxyde (0,67 gram, 5 12,1+ mmol) en dimethylmalonaat (1,85 gram, lU ,1 mmol) in methanol (U,75 al) werd langzaam een oplossing van trans-l+-/2-benzyloxy-k-( 1,1— dimethylheptyl)fenyl7-3-buten-2-on (3,75 gram, 9,92 nmol) in U ml methanol toegevoegd. Het reactiemengsel verd 3 uur met terugvloeikoeling verhit, vervolgens afgekoeld en bij verlaagde druk afgekoeld. Het 10 residu verd met ether en verzadigde natriumchloride verdund en met 1 Normaal zoutzuur aangezuurd. Het etherextract verd tveemaal met telkens 500 ml verzadigde natriumchloride uitgevassen, over magnesium-sulfaat gedroogd en ingedampt, zodat U,71 gram (rendement 99%) van de gevenste verbinding verd verkregen; smeltpunt 108-109°C (uit petroleum- 1 * - - 42- ether tether): IR (CHC13) 17^2, 1709, 1612 en 1577 cm”1; MS: m/e U78 (M+), M»6, U19, 393, 387 en 91.
Analyse voor C^H^O,.: 5 Berekend: C 75,28?; H 8,00?;
Gevonden: C 75,05?; H 7,97?.
Voorbeeld xiv·.1 5-/2-Benzyloxy-^-(1,1-dimethylheptyl)fenyl7-1,3-cyclohexaandion
Een mengsel uit 5-/2-benzyloxy-U-(l ,1-di-10 methylheptyl)fenyl7-^-carbomethoxy-1,3-cyclohexaandion (20,8 gram, 1:3,5 mmol), Uo ml dioxan en Uo ml 20?-ige natriumhydroxyde werd 2\ uur tot 100°C verhit. Het werd in een ijshad afgekoeld en met geconcentreerd zoutzuur aangezuurd. Bit mengsel werd 1 uur tot 100°C verhit, tot 0°C afgekoeld en vervolgens met natriumbicarbonaat geneutrali-15 seerd. Het ontstane mengsel werd bij verzadigde natriumbicarbonaat en ether gevoegd. Het etherextract werd over magnesiumsulfaat gedroogd en ingedampt, zodat een olie overbleef. Deze olie werd over 1 kg silicagel met kolomchromatografie gezuiverd, waarbij met 10?-ig aceton:ether werd geëlueerd, zodat 10,9 gram (rendement 60?) van de 20 gewenste verbinding werd verkregen; smeltpunt 102-103°C (uit pen-taan:ether).
IR (CHClj) 3636-2222 (breed), 1739, 1712, 1613 (breed) en 1577 (schouder; MS: m/e k20 (M+), 335, 329 en 91. Analyse voor CggH^gO^: 25 Berekend: C 79,96?; H 8,63?;
Gevonden: C 79,87?; .H 8,5^?.
Voorbeeld xv 5-/2-Benzyloxy-U-( 1,1-dimethylheptyl )fenyl7-3-methoxy-2-cyclohexan-1-on
Een oplossing van 5,0 gram (11,9 mmol) 5-/2-30 benzyloxy-t-( 1,1-dimethylheptyl)fenyl7-1,3-cyclohexaandion en 200 mg p-tolueensulfonzuur in 250 ml methanol in een kolf, die verbonden was met een Soxhlet condensor, die 3A molekulair zeefmateriaal bevatte, werd 30 minuten met terugvloeikoeling verhit. Het reactiemeng-sel werd afgekoeld, bij verlaagde druk ingedampt en het residu werd 35 met verzadigde natriumbicarbonaat en ether verdund. Het etherextract ^ —* «wy ·· -v - ' j o 0 0 ·/ - ,43- 1 o verd achtereenvolgens met verzadigde natriumbicarbonaat en verzadigde natriumchloride uitgewassen, over magnesiumsulfaat gedroogd en ingedampt zodat 5,15 gram (rendement 99%) van de gewenste verbinding als olie overbleef.
5 IR (CHC13) 16UU, 1612, 1503, 1^60 en 1379 cm-1; MS: m/e k3h (M+), 3^9, 31*3 en 91.
Op soortgelijke wijze werden de overige verbindingen van voorbeeld XXIV omgezet in verbindingen met de formule 6, waarin Z en W de in voorbeeld XXIV genoemde betekenissen heb- : 10 ben en R° methyl is. Indien de methanol wordt vervangen door ethanol, isobutanol of propanol wordt het overeenkomstige alkoxy derivaat verkregen.
Voorbeeld XVI
5-/5-Benzyloxy-l*-(1,1-dimethylheptyl)fenyl7-2-cyclohexan-1-on 15 Aan een tot 0°C afgekoelde oplossing van de in de titel van voorbeeld XXV genoemde verbinding 5-/5-benzyloxy-U-(1,1-dimethy-heptyl)fenyl7-3-methoxy-2-cyclohexen-1-on (500 mg, 1,15 mmol) in 20 ml ether werd lithium&luminiumhydride (20 mg, 0,53 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd 30 minuten bij 0°C geroerd, met 20 1 Normaal zoutzuur aangezuurd en bij kamertemperatuur 2 uur geroerd.
De etherfase werd verwijderd, achtereenvolgens met verzadigde natriumbicarbonaat en verzadigde natriumcHoride uitgewassen, over magnesiumsulfaat gedroogd en ingedampt. De ruwe olie werd met kolomchromatogra-fie over 100 gram silicagel gezuiverd, waarbij met 50JÉ-ig ether:pentaan 25 werd geëlueerd, zodat 353 mg (rendement 76%) van de gewenste verbinding als olie werd verkregen.
IR (CHC13) 1681, 1672, 1613, 1575 en 1U79 cm"1; MS: m/e 1»0U (M+), 319, 313 en 91.
Voorbeeld XVII
30 5-/2-Benzyloxy-k-(1,1-dimethylheptyl)fenyl7-3-methyl-2-cyclohexen-1-on
Aan een tot 0°C afgekoelde oplossing van methylmagnesiumjodide (11 ml van 2,9 M in ether) en 10 ml tetrabydro-furan werd druppelsgewijs een oplossing van 5-/2-benzyloxy-U-(1,1-di-methylheptyl)fenyl7-3-methoxy-2-cydohexen-1-on (3,^5 gram, 7,95 mmol) 35 in 10 ml tetrahydrofuran toegevoegd. Het reactiemengsel werd daarna ft “7 * - * ·* • y v v ^ ..... - . - . · - - - - -44 - verwarmd en bij kamertemperatuur 2 uur geroerd, waarna het aan ijskoud 1 Normaal zoutzuur werd toegevoegd. Nadat het hydrolysemengsel 20 minuten was geroerd, werd het met ether geëxtraheerd. Het ether-extract werd met verzadigde natriumbicarbonaat en verzadigde natrium-5 chloride uitgewassen, over magnesiumsulfaat gedroogd en ingedampt.
Het ruwe produkt werd met kolomchromatografie over 100 gram silicagel gezuiverd, waarbij met 25%-ig ether:pentaan werd geëlueerd, zodat 3,08 gram (rendement 93%) van de gewenste verbinding met smeltpunt 60-6l C (uit pentaan) werd verkregen: MS: m/e U18 (M ), 333, 327 en 91· 10 Op soortgelijek wijze werden de volgende ver bindingen uit passende reactieve componenten bereid: 5-/2-Benzyloxy-lt-( 1,1-dimethylheptyl)fenyl7- 3-ethyl-2-cyelohexen-1-on (2,83 gram, rendement 82%) als olie uit 5-/5-benzyloxy-k-( 1,1-dimethylheptyl )fenyl7-3-methoxy-2-cyclohexen-1-15 on (3,b6 gram, 7,97 mmol) en 10,8 m2, 2,9*+ Molair ethylmagnesiumbro-mide (in ether).
IR (CHCLj) 1698, 1666, 1623 en 1582 cm"1; MS: m/e k32 (M+), 3^1 en 91.
5-/2-Benzyloxy-h-( 1,1 -dimethylheptyl) fenyl7-20 3-n-propyl-2-cyclohexen-1-on (3,^8 gram, rendement 85%) als olie uit 5-/2-benzyloxy-U-( 1,1-dimethylheptyl )fenyl7-3-methoxy-2-cyclohexen- 1-on (U,00 gram, 9,21 mmol) en n-propylmagnesiumbromide (36,8 mmol).
IR (CHC13) 1661, 1631, 1612 en 1575 cm"1; MS: m/e UU6 (M+), 355 en 91* 25 5-/5-Benzyloxy-lt-(l, 1-dimethylheptyl)fenyl7-3- n-hexyl-2-cyclohexen-1-on (U,11 gram, rendement 92¾) als olie uit 5-/2-benzyloxy-l+- (1,1 -dimethylheptyl) fenyl7-3-methoxy-2-cyelohexen- 1-on (U,00 gram, 9,21 mmol) en 7,37 ml 2,5 molair n-hexylmagnesium-bromide (in ether).
30 IR (CHC13) 1678, 1661, 1633 en 1582 cm’1; MS: m/e U88 (M+), U03, 397 en 91.
Voorbeeld XVIII
Cis-3-/S-benzyloxy-U-( 1,1-dimethylheptyl )f enyl7-5-methyl-cyclohexanon
Een mengsel uit 5-/2-benzyloxy-U-(l,1-dimethyl-35 heptyl)fenyl7-3-methyl-2-cyclohexan-1-on (1,00 gram, 2,39 mmol) en η · ·> _ 45 _ 500 mg 5*-ig palladium-op-kool/50* water rond onder 1 atmosfeer water-stofdruk 1 uur geroerd. Een tweede portie van 500 mg katalysator werd toegevoegd, waarna nog 30 minuten werd geroerd. Een derde portie van 500 mg katalysator werd toegevoegd en daarna nog 13 minuten ge-5 roerd. Het reactiemengsel werd toen door natriumbicarbonaat en mag- nesiumsulfaat gefiltreerd en het filtraat ingedampt. Het residu werd met kolomchromatografie over 1U0 gram silicagel gezuiverd, waarbij met 10*-ig ether:petroleumether werd geëlueerd, zodat 323 mg (rendement 32*) van de gewenste verbinding als olie werd verkregen; 10 MS: m/e 1*20 (M+), 1*02, 363, 335, 329 en 91.
Voorbeeld xix.
Cis-3-A-( 1,1-dimethylheptyl)-2-hydroxyfenyl7-5-methyl-cyclohexanon
Een mengseluit S-Z^-benzyloxy-^-i1,1-dimethyl-heptyl)fenyl7-3-methyl-2-cyclohexan-1-on (2,83 gram, 6,77 mmol), 15 1,5 gram 5*-ig palladium-op-kool/50% water en 2,8 gram natriumbicar bonaat in 30 ml methanol werd onder 1 atmosfeer waterstofdruk 1*5 minuten geroerd. Het reactiemengsel werd door dietomaeënaarde gefiltreerd en het filtraat werd bij verlaagde druk ingedampt. Het residu werd in ether opgelost, met magnesiumsulfaat gedroogd en ingedampt. Bij 20 kristallisatie van het residu met pentaan werd 1,15 gram (rendement 52%) van de gewenste verbinding met smeltpunt 95-9ö°C verkregen.
Analyse voor C2^3k®2:
Berekend: C 79,95*4 H 10,37*;
Gevonden: C 80,22*; H 10,28*.
25 Met de hierboven beschreven werkwijze werden » de onderstaande verbindingen uit passende reaktieve componenten van voorbeeld XXVI bereid.
Cis-3-/E-( 1,1-dimethylheptyl)-2-hydroxyfenyl7-5-ethylcyclohexanon (1,3** gram, rendement 60*) uit 5-/2-benzyloxy-l*-(1,1-dimethylheptyl) 30 fenyl7-3-ethyl-2-cyelohexen-1*on (2,83 gram, 6,55 mmol) met smelt punt 106-107°C.
IR (CHCLj) 3597, 3333, 1709, 1626 en 1585 cm’1; MS: m/e 3M* (M+), 326, 315, 297, 273 en 259.
Analyse voor C23H36°2: 35 . Berekend: C 80,18*; H 10,53*; i \ . « - v- - ·; ----- . . - .....
‘v* * - , *_· ^ - 46 -
Gevonden: C 80,27*; Η 10,39*.
Cis-3-Α-ί 1,1-dimethylheptyl )-2-hydroxyfenyl7-5-propylcyclohexanon (1,66 gram, rendement 61*) uit 5-/2-benzyloxy-U-(1,1-dimethylheptyl) fenyl7-3-propyl-2-cyclohexan-1-on (3,^0 gram, 7*62 mmol); smeltpunt 5 86,5-90,5°C.
IR (CHC13)3533, 3289, 1700, 1618 en 1577 cm"1; MS: m/e 358 (M+), 3U0, 315, 297 en 273.
Analyse voor C2UH38°2:
Berekend: C 80,39*; H 10,68*; 10 Gevonden: C 80,16*; H 10,57*.
Cis-3-A-{ 1,1-dimethylheptyl )-2-hydroxyfenyl7-5-hexylcyclohexanon (3,06 gram, rendement 93*) uit 5-/2-benzyloxy-U-(1,1-dimethylheptyl)fenyl7-3-hexyl-2-cyclohexan-1-on (^,00 gram, 8,2 mmol); smeltpunt 8U-85°C (uit pentaan) 15 IR (CHC13) 3571, 2222, 1703, 1623 en 1582 cm"1; MS: ffl/ê 1^00 (M+), 382, 315.
Analyse voor C^H^Og:
Berekend: C 80,9^*; H 11,07*
Gevonden: C 80,97*; H 10,91»*. -
20 Voorbeeld XX
Trans-3-/2-benzyloxy-^- (1, 1-dimethylheptyl)fenyl7-5-methyl-cyclohexa-non.
Aan een tot 0°C afgekoelde oplossing van di-methylkoperlithium (2,k7 mmol) in 3 ml ether en 2 ml hexaan werd druppels-25 gewij3 een oplossing van 5-/2-benzyloxy-U-(1,1-dimethylheptyl)fenyl7- cyclohexan-1-on (500 mg, 1,2¼ mmol) in 1,5 ml ether toegevoegd. Het reactiemengsel werd 15 minuten geroerd en daarna in 300 ml verzadigde ammoniumchloride-oplossing gegoten. Het afgeschrikte reactiemengsel werd driemaal met telkens 50 ml ether geëxtraheerd, waarna de bij el-30 kaar gevoegde etherextracten met water en met verzadigde natriumchlo-ride werden uitgewassen, over magnesiumsulfaat gedroogd en ingedampt, zodat 1:75 mg (rendement 92*) van de gewenste verbinding als olie werd verkregen.
IR (CHC13) 170¼, 1613 en 1577 cm"1; 35 MS: m/e ¼20 (M+), 1Λ2, 363, 335 en 329.
R T * - - :: O
w V v '-j ^ *...... .....— -- -----—............... - ----------- _ 47 _
Voorbeeld .ΧχΙ
Trans-3-/¢-(1,1-dimethylheptyl)-2-hydroxyfenyl7-5-methyl-cyclohexanon.
Een mengsel uit trans-3-/2-benzyloxy-U-(1,1-dimethylhepty1)fenyl7-5-methylcyclohexanon (175 mg, 0,U17 mmol} en => 175 mg 5JS~ig palladiua-op-kool/50/ί water in 8 ml methanol werd onder 1 atmosfeer waterstofdruk geroerd, totdat geen waterstof meer werd opgenomen» Het reactiemengsel werd door diatomaeënaarde gefiltreerd en het filtraat werd bij verlaagde druk ingedampt. Bij kristalliseren van het residu in pent aan werd 89 mg (rendement 6k%) van de ge-10 wenste verbinding met smeltpunt 99-102°C verkregen; MS: m/e 330 (M+), 312, 273 en 2U5.
Voorbeeld xxii.
Trans-3-/2-benzyloxy-l*-(1,1-dimethylheptyl)-fenyl7-^-(2-butenyl)cy-clohexanon.
15 Een mengsel uit trans-3-/2-benzyloxy-l*-( 1,1- dimethylheptyl)fenyl7-l*-( 2-butenyl)cyclohexanon ethyleen ketal (700 mg, 1,38 mmol) 20 ml dioxan en 20 ml 2 Normaal zoutzuur werd 15 uur met terugvloeikoeling verhit. Het reactiemengsel werd afgekoeld, in 500 ml ijswater gegoten en met 300 ml ether geëxtraheerd. Het ether-20 extract werd tweemaal met telkens 200 ml verzadigde natriumbicarbonaat uitgewassen, over magnesiumsulfaat gedroogd en ingedampt, zodat de gewenste verbinding als olie in kwantitatief rendement werd verkregen.
IR (CHC13) 1715, 1616 en 1575 cm"1; 25 MS: m/e k60 (M+), U03, 375, 369, 363, 313, 273, 271 en 91.
Rj! 0,1*3 (silicagel, 25^-ig ether:pentaan).
Op soortgelijke wijze werd bereid: trans-3-/2-benzyloxy-l*-( 1,1 -dimethylheptyl) f enyl7-l*- (2-pentenyl)cyclo-30 hexanon met kvanitatief rendement als olie uit trans-3-/2-benzyloxy-U-(1,1-dimethylheptyl}fenyl7-l*-(2-pentenyl}cyclohexanon ethyleen ketal (5l*0 mg, 1,0U mmol); Rf 0,57 (silicagel, 33% ether:pentaan). Voorbeeld xxill
Cis-3-/ïï-(1,1-dimethylheptyl)-2-hydroxyf enyl7-cis-l»-methyl-cyclohexa-35 nol en cis-3-/S-(l,1-dimethylheptyl)-2-hydroxyfenyl7-l*-methylcyclo- •Λ Λ ··» Λ ï* η . Λ
V V v ' / * J W
_ 48 _ hexanon.
Een mengsel uit 3-/2-benzyloxy-U-(1,1-dimethyl-heptyl)fenyl7-1i-methylcyclohex-2-enon en 391 mg 5%-ig palladium-op-kool/505? water in 15 ml methanol werd onder 1 atmosfeer waterstof-5 druk geroerd, totdat geen waterstof meer werd opgenomen. Het reac- tiemengsel werd door diatomaeënaarde met ethylacetaat gefiltreerd en ingedampt. Het residu werd met kolomchromatografie over silicagel (200 gram) gezuiverd, waarbij met 505? etherthexaan werd geëlueerd, zodat in volgorde van elueren 758 mg van een mengsel van ketonen en 10 820 mg (rendement 535?) van de gewenste, uit cyclohexaan gekristalli seerde, alkohol werd verkregen. Het mengsel van ketonen werd verder gezuiverd met preparatieve laagchromatografie op vijf platen silicagel van 20cm x 20cm x 2mm, waarbij vier maal. met dichloormethaan werd geëlueerd, zodat 112 mg (rendement 7,25?) van het gewenste keton als 15 olie werd verkregen.
Gewenste alkohol, smeltpunt 13^-135°C
IR (CHC13) 3623, 3333, 1626 en 1585 cm"1; MS: m/e 332 (M+), 311», 2U7 en 229.
Analyse voor 20 Berekend: C 79,:H 10 ,925?;
Gevonden: C 79,^05?; H 10,725?.
Gewenst keton IR (CHC13) 3623, 3390, 163U en 1582 cm"1; MS: m/e 330 (M+), 315, 312, 288, 273, 271 en 25 21*5.
♦
Voorbeeld xxiv 5-/2-Benzyloxy-k-( 1,1-dimethylheptyl)fenyl7-3-methoxy-6-methyl-2-cyclohexan-1-on.
Aan een tot -78°C afgekoelde oplossing van 30 0,5 mol lithiodiisopropylamide in 500 ml tetrahydrofuran (uit 50,5 gram, 0,5 mol diisopropylamine en U17 ml 1,2 Molair n-butyllithium in hexaan) werd druppelsgewijs (30 mm) een oplossing van 217 gram (0,5 mol) 5-(2-benzyloxy-1+-( 1,1-dimethylheptyl)fenyl7-3-methoxy-2-cyclohexan-1-on in 250 ml tetrahydrofuran toegevoegd. Het reactie-35 mengsel werd nog 30 minuten bij -78°C geroerd, waarna 178 gram (1,0 mol)
' J - ij ’-J ·- J
_ 49 _ hexamethyIf os forami de en 78*1 gram (0,55 mol) methyl jodide verden toegevoegd. Het reactiemengsel mocht langzaam op kamertemperatuur komen, verd 1 uur geroerd en door toevoegen van 10 ml water af geschrikt. Het reactiemengsel verd bij verlaagde druk ingedampt, zodat het 5 tetrahydrofuran werd verwijderd en bij 1 liter ijswater en 1 liter ether gevoegd. Het etherextract werd driemaal met telkens 1 liter water uitgewassen, over magnesiumsulfaat gedroogd en ingedamot, zodat de gewenste verbinding in nagenoeg zuiver vorm werd verkregen. De gewenste verbinding verd met kolomchromatografie over 2 kg silicagel • 10 gezuiverd, waarbij met etherspentaan verd geëlueerd.
Voorbeeld xxv 5-/2-Benzyloxy-li-( 1,1 -dimethylheptyl) fenyl7-3 *U-dimethyl-2-cyclohexan- 1-on
Het de werkwijze vlgens voorbeeld I verd 15 5-/2-benzyloxy-l»-( 1,1-dimethylheptyl )fenyl7-3-methoxy-6-methyl-2- cyclohexan-l-on met de Grignard-reactie in reactie gebracht met methyl·*-magnesiumjodide, waardoor de gewenste verbinding ontstond.
Door debenzyleren van het produkt volgens de werkwijze van voorbeeld II werd het overeenkomstige fenol verkregen.
20 voorbeeld xxvi- * 3-/2-Benzyloxy-^-( 1,1 -dimethylheptyl )f enyl?-1*, 5-dimethylcycloheptanon.
Aan een tot -78°C afgekoelde oplossing van 17,1* gram (0,10 mol) dibroommethaan en 21,7 gram (0,050 mol) 3-/2-b en zyloxy-U-(1,1-dimethylheptyl)fenyl7-^,5-dimethylcyclohexanon 25 in 100 ml tetrahydrofuran werd in 2 uur tijds druppelsgewijs een oplossing van lithiumdicyclohexylamide (0,10 mol) in 100 ml tetrahydrofuran toegevoegd. Het reactiemengsel werd bij -78°C nog een uur geroerd en afgeschrikt door toevoegen van 2 ml (0,11 mol) water. Het reactiemengsel verd bij 300 ml ether en 200 ml water gevoegd* Het ether-30 extract verd over magnesiumsulfaat gedroogd en ingedampt. Het ruwe .·» **“* p - 50 - % produkt werd met kolomchromatografie over 500 gram silicagel gezuiverd, waarbij met etherjpentaan werd geëlueerd, zodat zuiver 3-/2-benzyloxy-^- (1,1 -dimethylheptyl) fenyl7- 1-dibroommethyl-U, 5-dimethyl-cyclohexanol werd verkregen.
5 ' Aan een tot -T8°C afgekoelde oplossing van 30,U gram (0,050 mol) 3-/2-benzyloxy-U-(1,1-dimethylheptyl)fenyl7- 1-dibroommethyl-3,5-dimethylcyclohexanol in 150 ml tetrahydrofuran werd langzaam in 2 uur tijds 1*7,7 ml (0,105 mol) n-butyllithium (2,2 Molair in hexaan) toegevoegd. De reactieoplossing werd bij -78°C 10 nog 2 uur en bij 0°C nog 10 minuten geroerd, waarna hij werd af ge schrikt door hem in 300 ml ijskoud 1 Normaal zoutzuur te gieten. Het afgeschrikte reactiemengsel werd tweemaal met telkens 250 ml ether geextraheerd, de bij elkaar gevoegde etherextracten met 250 ml verzadigde natriumchloride uitgewassen, over magnesiumsulfaat gedroogd en 15 ingedampt. Het residu werd met kolomchromatografie over 500 gram sili cagel gezuiverd, waarbij met ether:pentaan werd geëlueerd, zodat de gewenste verbinding werd verkregen.
Voorbeeld XXVII
Algemene methode voor het vormen van hydroxhloridezouten 20 Overmaat waterstofchloride werd in een op lossing van de passende verbinding met formule 1A-1D met een pyri-dylgroep geleid en het ontstane neerslag werd afgescheiden en uit een geschikt oplosmiddel, zoals methanol: ether 1:10 geherkristalli-seerd.
25 Op soortgelijke wijze worden de hydrobromide, sulfaat, nitraat, fosfaat, acetaat, butyraat, citraat, malonaat, maleaat, fumaraat, malaat, glycolaat, gluconaat, laktaat, salicylaat, sulfosalicylaat, succinaat, pamoaat, tartraat en embonaat zouten bereid.
30 Voorbeeld XXVIII
Suspensies van 3-/~4-(1,1-dimethylheptyl)-2-hydroxyfenyl/cyclo-hexanol werden bereid , doordat geneesmiddel in voldoende hoeveelheden aan S3 f.· ” ξ->-·&----------------- - --------- ------.......
V V V* V K» · - 51 0,5%-ig methylcellulose werd toegevoegd om suspensies op te leveren, die 0,05, 0,1, 0,5, 1,5 en lOmg geneesmiddel per ml bevatten.
- J ·' .--s
V V V V·' ^ J

Claims (21)

1. Verbinding met formule 1 van het formuleblad, waarin R een verzadigd of onverzadigd cycloalkyl gedeelte van de groep met formule IA, IB, 1C en 1D is, waterstof, benzyl, alkanoyl met 1-5 koolstofatomen, P(0) (OH)2 en mono- en dinatrium- en 5 kaliumzouten ervan, -OC(CH2)2- COOH en de natrium- en kaliumzouten ervan en -CO(CH2)p NR^Rg is, waarin p een geheel getal 1-4 is, Rg en Rg, indien afzonderlijk genomen, elk waterstof of alkyl met 1-4 koolstofatomen zijn of R^ en Rg, indien tezamen genomen met het stikstofatoom, waaraan zij gebonden zijn, een heterocyclische 10 5- of 6-ring (piperidino, pyrrolo, pyrrolidino, morfolino en N-alkylpiperazino met 1-4 koolstofatomen in de alkylgroep) vormen; R2 waterstof, alkyl met 1-6 koolstofatomen, alkenyl met 3-6 koolstofatomen, fenyl en fenylalkyl met 1-4 koolstofatomen in het alkylgedeelte is; R^ waterstof of methyl is ; R^ waterstof of alkyl 15 met 1-6 koolstofatomen is, mits, indien R^ methyl is, R^ waterstof is; Z (a) alkyleen met 1-13 koolstofatomen, (b)-(alk,) -O(alk_) - lm zn met 1-13 koolstofatomen is, mits de som van de koolstofatomen in (alkj) plus (alk2) niet groter dan 13 is en m en n elk 0 of 1 zijn, en W waterstof, pyridyl of de groep is, waarin waterstof, 20 fluor of chloor is, alsmede de farmaceutische aanvaardbare zuur- additiezouten van de verbindingen, waarin R. -CO(CH_) NR_R_ en/of 1. p 5 o W pyridyl is; de hemiketalen van de verbindingen, waarin A en B v. tezamen genomen oxo zijn en R^ waterstof is en de ketalen met al-kanolen met 1-4 koolstofatomen van de verbindingen, waarin A en B 25 tezamen genomen oxo zijn en R^ waterstof is.
2. Verbinding volgens conclusie 1 met het kenmerk, dat R een verzadigd cycloalkylgedeelte is; Z alkyleen en R^ waterstof is.
3. Verbinding volgens conclusie 1 met het kenmerk,dat 30 Z alky leen met 8-11 koolstofatomen is, W, en R^ elk waterstof zijn en x 1 of 2 is.
4. Verbinding volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat R de groep 2B is en Z-C(CH2)2 (CH2)g is, waarbij de verbinding 3-/4-(1,1-dimethylheptyl)-2-hydroxyfenyl/-cyclohexanon is. _ , _ r- . ^ v w ; -v v ~ ^ τ* - 53.
5. Verbinding volgens conclusie 3 met het kenmerk, dat R de groep met formule 1 B en Z -C(CH3)2(CH2)g is, waarbij de verbinding 3-/4-(1,1-dimethylheptyl)-2-hydroxyfenyi7-cyclohep-tanon is.
6. Verbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat R2 methyl en Z alkyleen met 5-9 koolstofatomen is, R3, en W elk waterstof zijn en R de groep met formule 2B of 2C is.
7. Verbinding volgens conclusie 6, met het kenmerk, 10 dat R de groep met formule 2C en Z (CH2)g is' waarbi3 de verbinding 3-/4-(1,ldimethylheptyl)-2-hydroxyfenyl7-4-methyl-cycloheptanon is.
8. Farmaceutisch preparaat in de vorm van een eenheids-dosis, met het kenmerk, dat het is opgebouwd uit een farmaceu- 15 tisch aanvaardbare drager of verdunner en een voor een arialgeti- cum, tranquillizer, sedativum, middel tegen angst en middel tegen conculsie effectieve hoeveelheid van een verbinding met formule 1, waarin R een verzadigd of onverzadigd cycloalkylgedeelte van de groep met formule IA, IB, 1C en 1D is, R^ waterstof, benzyl, 20 alkanoyl met 1-5 koolstofatomen, P(O) (OH)2 en mono-en dinatrium- en kaliumzouten ervan, -CO(CH2)2COOH en de natrium- en kalium- zouten ervan of -C0(CH2) NR^Rg is, waarin p een geheel getal 1-4 is, Rg en Rg, indien tezamen genomen met het stikstofatoom, waaraan zij gebonden zijn, een heterocyclische 5- of 6-ring 25 (piperidino,pyrrolo, pyrrolidino, morfolino en N-alkylpiperazino met 1-4 koolstofatomen in de alkylgroep) vormen; R2 waterstof, alkyl met 1-6 koolstofatomen, alkenyl met 3-6 koolstofatomen, fenyl of fenylalkyl met 1-4 koolstofatomen in het alkylgedeelte is; R^ waterstof of methyl is ; R^ waterstof of alkyl met 1-6 30 koolstdxfatomen is mits, indien R^ methyl is, R^ waterstof is; Z(a) alkyleen met 1-13 koolstofatomen, (b) -(alk.) -O-(alk-) is lm z n waarin (alk^) en (alk2) elk alkyleen met 1-13 koolstofatomen is mits de som van de koolstofatomen in (alk^ en (alk2) niet groter dan 13 is en m en n elk 0 of 1 zijn en W waterstof, ^ v - - - " -54- pyridyl of de groep -© -W^ is, waarin waterstof, fluor of chloor is, alsmede de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezout-en van de verbinding waarin R1 -CO(CH2)pNR5Rg en/of W pyridyl is.
9. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 8 met 5 het kenmerk, dat R een verzadigd cycloalkylgedeelte is.
10 CHR^ of - (CI^) 3CHR4 is het kenmerk, dat een verbinding met formule 7, waarin R*' een hydroxy beschermende groep is en Z en W de al genoemde betekenissen hebben, wordt onderworpen aan een Grignard-reduktie met een verbinding met formule 8, waarin R2 en Q de al genoemde betekenissen hebben en vervolgens, desgewenst, een 15 of meer van de volgende behandelingen worden uitgevoerd: (a) de hydroxy beschermende groep wordt verwijderd;(b) een verbinding met formule 1', waarin R^ waterstof is, wordt geacyleerd? (c) een verbinding met formule 1', waarin A en B, tezamen genomen, oxo zijn, wordt onderworpen aan een Wittig-reactie met een methylide 20 zodat een verbinding ontstaat, waarin A en B, tezamen genomen, methyleen zijn; (d) een verbinding met formule 1', waarin A en B tezamen genomen methyleen zijn, wordt onderworpen aan hydrobore-ring-oxydatie;(e) een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout van een verbinding met formule 1', waarin R, Co (CEL) NRCR^ en/of 1. p O O 25. pyridyl is, wordt bereid. ·
10 Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 9 , met het kenmerk, dat , R^, R^ en W elk waterstof zijn, R2 waterstof of methyl en Z alkyleen is.
11. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 11, 10 met het kenmerk,dat R de groep met formule IB of 1C is en Z alkyleen met 8-11 koolstofatomen is.
12. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 8, met het kenmerk,dat A en B, tezamen genomen, oxo zijn.
13. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 12, 15 met het kenmerk, dat R de groep met formule IB of 1C is, R^, Rg, R^ en W elk waterstof zijn, R2 waterstof of methyl en Z alkyleen is.
14. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat Z alkyleen met 8-11 koolstofatomen is,
15. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 14, met het kenmerk, dat R de groep met formule 1B is, R2 methyl en Z -C(CH2)2(CH2)g is, waarbij de verbinding 3-/4-(1,1 dimethyl-heptyl)-2-hydroxyfenyl/ -4-methylcyclohexanon is.
16. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 12 25 met het kenmerk, dat R de groep met formule 1C is, R2 waterstof en Z-C(CH2)2(CH2)g is, waarbij de verbinding 3-/4-(l,l-dimethyl-heptyl)-2-hydroxyfenyl/cycloheptanon is.
17. Werkwijze voor de selektieve alkylering van een 3-(2,4-dihydroxyfenyl)cycloalkaan met 5-8 koolstofatomen in het 30 cycloalkylgedeelte aan de 4-hydroxygroep, met het kenmerk, dat (a) het 3-(2,4-dihydroxyfenyl)-cycloalkanon met een alkohol met 1-4 koolstofatomen in een ketaal wordt omgezet; (b) het produkt van trap (a) wordt gealkyleerd met een verbinding W-Z-Y, waarin Y chloor, broom, mesyloxy of tosyloxy is, Z-(alk2>- is, waarin Λ —f Λ 7 t Q fj\ r > *Λ ' \ Ce V * - "J w Λ* -55 _ (alk2) alkyleen met 1-13 koolstofatomen is en W waterstof, pyridyl of - 0 -W^ is, waarin waterstof, fluor of chloor is, en (c) het gealkyleerde produkt van trap (b) met verdund zuur wordt behandeld.
18. Werkwijze volgens conclusie 17, met het kenmerk, 5 dat het ketaal wordt gevormd door reactie van het 3-{2,4-dihydroxy-fenyl)cycloalkanon met een trialkylformiaat.
19. Werkwijze voor de bereiding van een verbinding met formule 1 van het formuleblad, waarin ,Η^, Z en W de al in conclusie 1 genoemde betekenissen hebben? Q-CE^-i-C^CHiR^) ,-((^)2
20 Werkwijze voor de selektieve alkylering van een 3-(2,4-dihydroxyfenyl)cycloalkanol met 5-8 koolstofatomen in het cycloalkylgedeelte aan de 4-hydroxygroep, met het kenmerk, dat (a) het 3-(2,4-dihydroxyfenyl)cycloalkanol met een alkohol met 1-4 30 koolstofatomen in een ketal wordt omgezet; (b) het produkt van trap (a) wordt gealkyleerd met een verbinding W-Z-Y, waarin chloor broom, methyloxy of tosyloxy is, Z-(alk2)- is, waarin (alk?) alky-leen met 1-3 koolstofatomen is en W waterstof, pyridyl of <D -Wj is, waarin W^ waterstof, fluor of chloor is, en (c) het geal- 0 ».; v o o - -56 - kyleerde produkt van trap (b) met verdund zuur wordt behandeld.
21. Werkwijze volgens conclusie 20, met het kenmerk, dat het ketaal wordt gevormd door reactie van het 3-(2,4-dihydroxy-fenyl)cycloalkanon met een trialkylformiaat. n ‘7 7 ;5
NL8303358A 1977-09-13 1983-09-30 Cycloalkanonen, onverzadigde analogen ervan en werkwijzen voor hun bereiding en toepassing. NL8303358A (nl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US83310277A 1977-09-13 1977-09-13
US83310277 1977-09-13
US92668778A 1978-07-25 1978-07-25
US92668778 1978-07-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8303358A true NL8303358A (nl) 1984-02-01

Family

ID=27125579

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL7809274A NL7809274A (nl) 1977-09-13 1978-09-12 Cycloalkanonen, cycloalkanonen en onverzadigde analogen ervan en werkwijzen voor hun bereiding en toepassing.
NL8303358A NL8303358A (nl) 1977-09-13 1983-09-30 Cycloalkanonen, onverzadigde analogen ervan en werkwijzen voor hun bereiding en toepassing.

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL7809274A NL7809274A (nl) 1977-09-13 1978-09-12 Cycloalkanonen, cycloalkanonen en onverzadigde analogen ervan en werkwijzen voor hun bereiding en toepassing.

Country Status (27)

Country Link
JP (1) JPS5448741A (nl)
AR (1) AR224618A1 (nl)
AT (1) AT361455B (nl)
AU (1) AU513523B2 (nl)
CA (1) CA1110261A (nl)
CH (1) CH635812A5 (nl)
DE (1) DE2839836C2 (nl)
DK (1) DK400878A (nl)
ES (3) ES473288A1 (nl)
FI (1) FI66584C (nl)
FR (1) FR2402639A1 (nl)
GB (1) GB2004870B (nl)
GR (1) GR74134B (nl)
HK (1) HK13284A (nl)
IE (1) IE47187B1 (nl)
IL (1) IL55556A (nl)
IN (1) IN150334B (nl)
IT (1) IT1099054B (nl)
KE (1) KE3352A (nl)
LU (1) LU80220A1 (nl)
MX (1) MX5306E (nl)
MY (1) MY8500094A (nl)
NL (2) NL7809274A (nl)
NO (2) NO149426C (nl)
NZ (1) NZ188391A (nl)
PH (2) PH15252A (nl)
SE (1) SE431085B (nl)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN162851B (nl) * 1980-09-19 1988-07-16 Pfizer
US4285867A (en) * 1980-09-19 1981-08-25 Pfizer Inc. Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
US5650270A (en) * 1982-02-01 1997-07-22 Northeastern University Molecular analytical release tags and their use in chemical analysis
US4709016A (en) * 1982-02-01 1987-11-24 Northeastern University Molecular analytical release tags and their use in chemical analysis
JPS58201737A (ja) * 1982-05-18 1983-11-24 Mitsui Toatsu Chem Inc 新規芳香族アルカン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする殺虫、殺ダニ剤
GB8330099D0 (en) * 1983-11-11 1983-12-21 Ici Plc Cycloalkane derivatives
IL75480A0 (en) * 1985-06-11 1985-10-31 Yissum Res Dev Co Alkoxyphenol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4623657A (en) * 1985-09-05 1986-11-18 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Spiro [benzofuran-2(3H),1'-cycloheptane]s and their therapeutic use
IE70521B1 (en) * 1989-02-28 1996-12-11 Zeneca Pharma Sa Heterocycles with inhibitory activity of 5-lipoxygenase
KR100488845B1 (ko) * 1999-03-22 2005-05-11 화이자 인코포레이티드 레조르시놀 유도체
US6828460B2 (en) 1999-03-22 2004-12-07 Pfizer Inc. Resorcinol derivatives
US7718830B2 (en) 2006-04-24 2010-05-18 Allergan, Inc. Abnormal cannabidiols as agents for lowering intraocular pressure
US7618966B2 (en) 2006-04-24 2009-11-17 Allergan, Inc. Abnormal Cannabidiols as agents for lowering intraocular pressure
US7612101B2 (en) 2006-04-24 2009-11-03 Allergan, Inc. Abnormal cannabidiols as agents for lowering intraocular pressure
EP2010165A2 (en) * 2006-04-24 2009-01-07 Allergan, Inc. Abnormal cannabidiols as agents for lowering intraocular pressure
CN109369514B (zh) * 2018-12-10 2021-10-26 天津科技大学 一种六元碳环衍生物的合成方法
JP2022540585A (ja) * 2019-07-12 2022-09-16 キャノピー グロウス コーポレイション カンナビノイド誘導体

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU487907A1 (ru) * 1973-09-21 1975-10-15 Полоцкий Химический Комбинат Им. 50-Летия Белор.Сср Полимерна композици

Also Published As

Publication number Publication date
DE2839836C2 (de) 1983-01-27
NL7809274A (nl) 1979-03-15
KE3352A (en) 1983-12-16
ES480150A1 (es) 1980-09-01
FI66584B (fi) 1984-07-31
AU3981878A (en) 1980-03-20
CH635812A5 (fr) 1983-04-29
LU80220A1 (fr) 1980-04-21
NO783087L (no) 1979-03-14
PH16597A (en) 1983-11-22
NO792840L (no) 1979-03-14
GB2004870A (en) 1979-04-11
NO149426B (no) 1984-01-09
FI782794A (fi) 1979-03-14
ATA658778A (de) 1980-08-15
IL55556A (en) 1982-11-30
MY8500094A (en) 1985-12-31
IT7827558A0 (it) 1978-09-12
IE781841L (en) 1979-03-13
IT1099054B (it) 1985-09-18
ES8100795A1 (es) 1980-11-01
AR224618A1 (es) 1981-12-30
IN150334B (nl) 1982-09-11
ES473288A1 (es) 1980-03-01
GR74134B (nl) 1984-06-06
GB2004870B (en) 1982-01-20
NO149426C (no) 1984-04-18
JPS5758329B2 (nl) 1982-12-09
DE2839836A1 (de) 1979-03-15
PH15252A (en) 1982-11-02
DK400878A (da) 1979-03-14
AT361455B (de) 1981-03-10
CA1110261A (en) 1981-10-06
FR2402639A1 (fr) 1979-04-06
AU513523B2 (en) 1980-12-04
FI66584C (fi) 1984-11-12
HK13284A (en) 1984-02-24
SE7809060L (sv) 1979-03-14
ES480149A0 (es) 1980-11-01
JPS5448741A (en) 1979-04-17
NZ188391A (en) 1984-05-31
MX5306E (es) 1983-06-14
IE47187B1 (en) 1984-01-11
IL55556A0 (en) 1978-12-17
SE431085B (sv) 1984-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL8303358A (nl) Cycloalkanonen, onverzadigde analogen ervan en werkwijzen voor hun bereiding en toepassing.
FI71120C (fi) Foerfarande foer framstaellning av anagetiskt anvaendbara 1,9-dihydroxioktahydrofenantrener
Konieczny et al. Efficient reduction of polycyclic quinones, hydroquinones, and phenols with hydriodic acid
US4260764A (en) 9-Hydroxyoctahydrobenzo [C] quinolines and intermediates therefor
CS205047B2 (en) Method of producing novel 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenone derivatives
US4206225A (en) 2,10-Disubstituted dibenzo[b,d]pyrans and benzo[c]quinolines
KR850000273B1 (ko) 9-아미노-1-하이드록 시옥타하이드로 벤조[c] 퀴놀린의 제조 방법
US4143139A (en) 9-Hydroxydibenzo[b,d]pyrans and intermediates
NL8007036A (nl) Nieuwe 5-gesubstitueerde fenolen, alsmede werkwijze ter bereiding van dergelijke gesubstitueerde fenolen en farmaceutische preparaten, die dergelijke fenolen bevatten.
US3567737A (en) Derivatives of (2-cycloalkyl-1-phenyl-3,4-dihydronaphthalenes and) 2 - cycloalkyl - 1 - phenyl - 1,2,3,4 - tetrahydro-naphthalenes
JPS5930692B2 (ja) 新規なシクロアルカノン化合物
US4022805A (en) 8-Halo-dibenzofuran-3-acetic acids and certain esters thereof
CA1095909A (en) 9-hydroxyhexahydrobenzol¬c| quinolines and intermediates therefor
DD211559A5 (de) Verfahren zur herstellung bicyclischer, benzokondensierter verbindungen
CA1099269A (en) Process for the production of 9-hydroxydibenzo ¬b, d| pyrans and intermediates therefor
PL80268B1 (nl)
US3875242A (en) Compounds and process for preparing the same
NO813185L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive 2-hydroksy-4-(substituert)-fenyleykloalkaner og derivater derav
CA1084496A (en) 2-aryl-6-arylidene-1-(substituted aminoalkoxy)-1- cyclohexenes
PL133727B1 (en) Process for preparing novel 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydro-4-beta-/4-(1,2-dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl/-6-alfa-hydroxymethylnaphtalene-2-beta-ol
US4831059A (en) Producing analgesia with pharmacologically active 2-hydroxy-4-(substituted) phenyl cycloalkanes derivatives
US3947520A (en) Compounds and process for preparing the same
US4400385A (en) 9-Hydroxyoctahydrobenzo [c]quinolines, analgesic compositions containing them and processes for producing analgesia with them
NO119802B (nl)
Robinson et al. 72. Experiments on the synthesis of substances related to the sterols. Part XXIX

Legal Events

Date Code Title Description
A1C A request for examination has been filed
A85 Still pending on 85-01-01
BV The patent application has lapsed