NO149426B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av cns-aktive 3-fenylcykloalkan- eller -cykloalken-1-ol-derivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av cns-aktive 3-fenylcykloalkan- eller -cykloalken-1-ol-derivater Download PDF

Info

Publication number
NO149426B
NO149426B NO783087A NO783087A NO149426B NO 149426 B NO149426 B NO 149426B NO 783087 A NO783087 A NO 783087A NO 783087 A NO783087 A NO 783087A NO 149426 B NO149426 B NO 149426B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
benzyloxy
phenyl
trans
dimethylheptyl
cis
Prior art date
Application number
NO783087A
Other languages
English (en)
Other versions
NO149426C (no
NO783087L (no
Inventor
Charles Armon Harbert
Michael Ross Johnson
Lawrence Sherman Melvin Jr
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO783087L publication Critical patent/NO783087L/no
Publication of NO149426B publication Critical patent/NO149426B/no
Publication of NO149426C publication Critical patent/NO149426C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/001—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by modification in a side chain
    • C07C37/002—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by modification in a side chain by transformation of a functional group, e.g. oxo, carboxyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
    • C07C37/055—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
    • C07C37/055—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group
    • C07C37/0555—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group being esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C39/17—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings containing other rings in addition to the six-membered aromatic rings, e.g. cyclohexylphenol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing six-membered aromatic rings and other rings, with unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/24—Halogenated derivatives
    • C07C39/42—Halogenated derivatives containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/02—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains containing only carbon and hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/26—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by introduction of hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/48—Preparation of compounds having groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/48—Preparation of compounds having groups
    • C07C41/50—Preparation of compounds having groups by reactions producing groups
    • C07C41/56—Preparation of compounds having groups by reactions producing groups by condensation of aldehydes, paraformaldehyde, or ketones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/30—Compounds having groups
    • C07C43/315—Compounds having groups containing oxygen atoms singly bound to carbon atoms not being acetal carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/95—Esters of quinone carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/117—Esters of phosphoric acids with cycloaliphatic alcohols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører fremstilling av visse cyklo-
alkanoler og umettede analoger derav med fra 5 til 8 karbon-
atomer i cykloalkylringen og som i 3-stilling har en 2-hydroksy-4-(z-W-substituert)-fenylgruppe hvor Z er alkylen med fra 1 til 13 karbonatomer eller -0-alk2~ hvor alk^ er alkylen med fra
1 til 13 karbonatomer; og W er. hydrogen eller fenyl.
Produktene er nyttige som CNS-midler, spesielt som analgetiske, beroligende, sedative og urodempende midler for pattedyr, innbefattet mennesker, og/eller som antikonvulsive, diuretiske og antidiaretiske midler for pattedyr, innbefattet mennesker.
Til tross for at det for tiden er tilgjengelig et stort
antall analgetiske midler, fortsetter forskningen efter nye og forbedrede midler, hvilket peker på mangel på et middel som er nyttig for regulering av brede smerteområder og som medfølges av et minimum av bivirkninger. Det mest vanlig anvendte middel,
aspirin, har ingen praktisk verdi for regulering av alvorlig smerte, og er kjent for å fremvise forskjellige uønskede bivirkninger. Andre analgetiske midler, så som d-propoksyfen,
kodein og morfin, har tilvenningsegenskaper. Behovet for for-
bedrede og kraftige analgetiske midler er derfor åpenbart.
US-patent 3.576.887, utgitt 27. april 1971, beskriver en
serie av 1-(1'-hydroksy)-alkyl-2-o-hydroksyfenyl-cykloheksan-
eller -en-forbindelser som tjener som mellomprodukter for fremstilling av 6,6-dialkyl-tetrahydro- og heksahydro-dibenzo[d,d]-
pyraner for anvendelse som lindringsmidler for sentralnerve-
systemet .
Tysk off.skrift 2.451.934 beskriver en serie 3-alkyl-6a,7,8,9,10,10a-heksahydro-6H-dibenzo[b,d]pyraner som analgetiske midler. Nevnte forbindelser adskiller seg fra forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse, ved at de er tri-
cykliske forbindelser som i 3-stilling har en alkylgruppe. Forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse
har i 3-stilling en alkylgruppe, en alkoksygruppe eller en fenyl-alkoksygruppe. Tilstedeværelsen av en eterholdig gruppe i 3-stilling i dibenzo[b,d]pyraner er angitt av Bergel et al.,
J. Chem. Soc, 286-287 (1943) og av Loev et al., J. Med. Chem. ,
16, 1200-1206 (1973) å føre til en betydelig reduksjon med hensyn fil biologisk aktivitet og i noen tilfeller fullstendig biologisk inaktivitet.
Det er nu blitt funnet en analogifremgangsmåte for fremstilling av visse cykloalkanoner, cykloalkanoler og umettede analoger derav som i 3-stilling har en 2-hydroksy-4-(substituert)-fenylgruppe (formel I nedenfor), som er effektive CNS-midler, spesielt med analgetisk, beroligende, sedativ og urodempende virkning på pattedyr, innbefattet mennesker, og/eller med antikonvulsiv, diuretisk og antidiaretisk virkning på pattedyr, innbefattet mennesker. Forbindelsene har formelen: hvor R er en mettet eller umettet cykloalkylgruppe med formelen:
hvor de stiplede linjer betyr en eventuell dobbeltbinding på ett av de angitte steder, og i dette tilfelle kan ikke R3 være til stede;
R-^ er hydrogen eller benzyl,
R^ er hydrogen, alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer eller alkenyl med fra 3 til 6 karbonatomer,
R^ er hydrogen eller metyl;
R 4 er hydrogen eller alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer;
Z er alkylen med fra 1 til 13 karbonatomer eller -O-alk^- hvor alk^ er alkylen med fra 1 til 13 karbonatomer, og W er hydrogen eller fenyl.
De stiplede linjer i forbindelsene med formel I, dvs. formlene IA-ID, betyr et eventuelt nærvær av en dobbeltbinding på ett av de angitte steder.
Forbindelsene med gruppene med formel IA-ID inneholder asymmetriske sentre il-, 3- og 4-stillingene og, når cykloalkyl-gruppen er 7- til 8-leddet, i 5-stilling, i cykloalkylandelen, og kan selvsagt inneholde ytterligere asymmetriske sentre i substituentene i 4- og 5-stilling og i (-Z-W) på fenylringen. Cis-forhold mellom substituenten i 1-stilling i cykloalkylandelen og den fenoliske, eller substituerte fenoliske, andel i 3-stilling er fordelaktig, og tr'ans-forhold mellom 3- og 4-substituentene og 4- og 5-substituentene på cykloalkylandelen er fordelaktig på grunn av større (kvantitativt) biologisk aktivitet.
For å forenkle viser formlene ovenfor de racemiske forbindelser. Disse formler skal imidlertid betraktes som felles-formler og omfatte de racemiske modifikasjoner av forbindelsene i henhold til denne oppfinnelse, de diastereomere blandinger,
de rene enantiomerer og diastereomerer derav. Nytten av den racemiske blanding, den diastereomere blanding og også de rene enantiomerer og diastereomerer bestemmes ved de biologiske vurderingsprosesser som er beskrevet nedenfor.
Forskjellige mellomprodukter er nyttige ved fremstilling av forbindelsene med formel I. Mellomproduktene har formlene II-IV nedenfor:
hvor Z, W, R2 og R 3 er som angitt ovenfor; Y er cyano eller formyl; t er et helt tall fra 1 til 8; R-, er hydrogen eller alkyl med fra 1 til 4 karbonatomer; og Q er -CH2-, -CH2CH(R4)-,
-CH2CH2-CH(R4)- eller -CH2-CH2-CH2-CH(R4)-.
Ifølge oppfinnelsen fremstilles forbindelsene med formel I ved reduksjon av et substituert cykloalkanon eller cykloalkenon med formel I'
hvor R' er en mettet eller umettet cykloalkanoylgruppe med formelen
hvor de stiplede linjer, R^, R2, R^, R4 / Z og W er som angitt ovenfor, og eventuelt eliminering av en benzylgruppe R^, fortrinnsvis hydrogenolytisk.
De mettede cykloalkyl-forbindelser med formel I' hvor Rg er hydrogen, fremstilles fra en passende 2-brom-5-(Z-W-substituert)fenol ved en reaksjonsserie som som første trinn omfatter benzyl-beskyttelse av den fenoliske gruppe.
Den benzyl-beskyttede 2-brom-5-(Z-W-substituert)fenol omsettes så med magnesium i et reaksjonsinert løsningsmiddel og vanligvis i nærvær av en befordrer, f.eks. kobber(I)-salter, så som et klorid, bromid eller jodid (for befordring av 1,4-addisjon) med det passende 4-R2-2-cykloalken-l-on (f.eks. 4-R2~2-cykloheksen-l-on). Egnede reaksjonsinerte løsningsmidler er cykliske og acykliske etere så som f.eks. tetrahydrofuran, dioksan og dimetyleter av etylenglykol (diglym). Grignard-reagenset dannes på kjent måte, som f.eks. ved å tilbakeløpsbehandle en blanding med et forhold på ett mol av bromreaktanten til to mol magnesium i et reaksjonsinert løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen avkjøles så til ca. 0 til -20°C, og kobber (I)-jodid tilsettes fulgt av det passende 2-cykloalken-l-on ved en temperatur på fra ca. 0 til -20°C. Den mengde kobber(I)-jodid som anvendes, er ikke kritisk og kan varieres sterkt. Mol-forhold i området fra ca. 0,2 til ca. 0,02 mol pr. mol brom-reaktant gir tilfredsstillende utbytter av cykloalkanonet hvori den fenoliske hydroksygruppe er beskyttet (formlene IA'-ID', R^ = en benzylgruppe; R3 = H).
Det beskyttede cykloalkanon behandles så med et passende reagens for å fjerne benzylgruppen. Benzylgruppen fjernes bekvemt på den ovenfor beskrevne måte.
Når R_ er en alkenylgruppe, tjener de således dannede cykloalkenoner som mellomprodukter for fremstilling av de tilsvarende cykloalkenoner (IA-ID) hvor R.^ er alkyl.
Cykloalkanol-forbindelsene med formel I fremstilles fra de benzylbeskyttede cykloalkanoner I' ved reduksjon. Natriumborhydrid er fordelaktig som reduksjonsmiddel, siden det ikke bare gir tilfredsstillende utbytter av det ønskede produkt, men også bevarer den beskyttende gruppe på den fenoliske hydroksygruppe, og omsettes sakte nok med hydroksyliske løsningsmidler (metanol, etanol, vann) til at disse kan anvendes som løsnings-midler. Det anvendes vanligvis temperaturer på fra -40 til 30°C. Lavere temperaturer, endog ned til -70°C kan anvendes for å øke selektiviteten ved reduksjonen. Høyere temperaturer forårsaker omsetning av natriumborhydridet med det hydroksyliske løsnings-middel. Dersom det er ønsket med høyere temperaturer, eller nødvendig for en gitt omsetning, anvendes isopropylalkohol eller dimetyleteren av dietylenglykol som løsningsmiddel. Noen ganger er kalium-tri-sek.butylborhydrid foretrukket som reduksjonsmiddel siden det begunstiger stereoselektiv dannelse av trans-1,3-fenyl-cykloalkanol. Reduksjonen utføres i tørr tetrahydrofuran ved en temperatur under ca. -50°C ved anvendelse av ekvimolare mengder av keton-forbindelsen og reduksjonsmidlet.
Reduksjonsmidler så som litiumborhydrid, diisobutyl-aluminiumhydrid eller litiumaluminiumhydrid som også kan anvendes, krever vannfrie forhold og ikke-hydroksyliske løsningsmidler,
så som 1,2-dimetoksyetan, tetrahydrofuran, dietyleter, dimetyleter av etylenglykol.
Cykloalkanolene med formel I hvor 0R^ er hydroksy, kan selvsagt oppnås direkte ved katalytisk reduksjon av det benzyl-beskyttede cykloalkanon over palladium-påkarbon eller ved katalytisk reduksjon eller kjemisk reduksjon av det ubeskyttede cykloalkanon (formel I", 0R^= 0H) ved anvendelse av de ovenfor beskrevne reduksjonsmidler.
I virkelig praksis er det foretrukket å danne de ubeskyttede cykloalkanoler med formel I (OR^ = 0H) via reduksjon av de benzyl-beskyttede cykloalkanoner (formel I', 0R^ = benzyloksy) som beskrevet ovenfor, siden dette tillater stereokjemisk regulering av reduksjonen og dannelse av cis-hydroksy-epimeren som hovedprodukt, og således lette separering og rensning av de epimere alkoholer.
Forbindelser med formlene IA'-ID' hvor dobbeltbindingen er i 2,3-stillingene fremstilles ved Grignard-reaksjon av den benzylbeskyttede 2-brom-5-{Z-W-substituert)fenol med et 3-alkoksy-2-cykloalken-l-on (med fra 1 til 4 karbonatomer i alkoksygruppen)
i et reaksjonsinert løsningsmiddel ved en temperatur på fra -30 til +lo°C. Den således dannede beskyttede cykloalkenon-forbindelse fratas så benzylbeskyttelsen som beskrevet ovenfor, og reduseres til den tilsvarende cykloalkenol. Alternativt reduseres det benzyl-beskyttede cykloalkenon kjemisk, f.eks. ved anvendelse av natriumborhydrid, til den benzyl-beskyttede cykloalkenol som så fratas benzylbeskyttelsen for å regenerere den fenoliske hydroksygruppe.
Forbindelser med formlene IA'-ID' hvor dobbeltbindingen er i 3,4-stillingen fremstilles fra forbindelser med formlene IA'-ID' hvor dobbeltbindingen er i 2,3-stilling. Fremgangsmåten omfatter ketalisering av en passende 2,3-umettet forbindelse med formel IA'-ID' med en alkylenglykol med fra 2 til 4 karbonatomer i nærvær av et dehydratiseringsmiddel, så som p-toluensulfonsyre,
i et løsningsmiddel, så som benzen, hvilket tillater azeotropisk fjerning av biprodukt-vann. Det foregår isomerisering av dobbeltbindingen til 3,4-umettet ketal-derivat. Deketalisering ved mild syrebehandling gir de 3,4-umettede forbindelser med formler IA'-ID'. Reduksjon av oksogruppen som beskrevet ovenfor, gir
den tilsvarende alkohol.
De beskyttede cykloalk-2-enoner (formler IA'-ID',
R^ = benzyl) tjener også som mellomprodukter for forbindelser
med formel I' hvor R^ er metyl. Innføring av R^-substituenten oppnås ved forenet tilsetning av dimetylkobberlitium til den passende cykloalk-2-enon. Fremgangsmåten omfatter omsetning av det passende beskyttede cykloalkenon med dimetylkobberlitium i et reaksjonsinert løsningsmiddel så som cykliske og acykliske etere og spesielt tetrahydrofuran, ved fra 0 til -20°C. Det organometalliske reagens gir 1,4-addisjon til det beskyttede cykloalkenon med dannelse av tertiært karbon. Det benzylbeskyttede cykloalkanon hvor R3=metyl, fratas så beskyttelsen og. reduseres, eller reduseres og fratas så beskyttelsen i henhold til fremgangsmåten beskrevet ovenfor.
De analgetiske egenskaper til forbindelsene fremstilt
1 henhold til denne oppfinnelse blir bestemt ved tester hvor det anvendes nociceptive stimuli.
Te ster hvor de t anvendes termiske nociceptive stimuli
a) Analgetisk testing av mus med varm plate
Den metode som anvendes er modifisert efter Woolfe og
MacDonald, J. Pharmacol., Exp. Ther., 80, 300-307 (1944). Det tilføres et regulert varmestimulus til føttene på mus på en aluminiumplate som er -3,175 mm tykk. En infrarød reflektor-varmelampe på 250 watt anbringes under bunnen av aluminiumplaten.
En termisk regulator er forbundet med termistorene på plate-overflaten slik at varmeplaten holdes konstant pa o 57o'C.
Hver mus settes inn i en glass-sylinder
(16,51 cm diameter) som hviler på den varme plate, og registreringen begynner når dyrets føtter berører platen. Det tas observasjoner for musen 1/2 og 2 timer efter behandling med test-forbindelsen med hensyn til de første "lette slag" av en fot eller begge bak-føttene, eller inntil 10 sekunder forløper uten slike bevegelser. Morfin har en MPE^ = 4-5,6 mg/kg (s.c.).
b) Analgetisk test ved registrering av lett slag av muse- hale Testing ved lett slag av hale for mus er modifisert
efter D'Amour og Smith, J. Pharmacol. Exp. Ther., 72^ 74-79
(1941) ved anvendelse av regulert tilførsel av varme med høy intensitet til halen. Hver mus anbringes i en bekvemt tilpasset metall-sylinder, med halen stikkende ut gjennom den ene ende. Denne sylinder anbringes slik at halen ligger flatt over en skjult varmelampe. Ved begynnelsen av testingen blir et aluminiumblad over lampen trukket tilbake, slik at en lysstråle kan gå gjennom spalten og fokuseres på enden av halen. Et registreringsapparat blir samtidig satt i drift. Latensen for et plutselig lett sl<ag av halen blir bragt på det rene. Ubehandlede mus reagerer vanligvis innen 3-4 sekunder efter å ha vært utsatt for lampen. Sluttpunktet for beskyttelse er 10 sekunder. Hver mus testes 1/2 og 2 timer efter behandling med morfin og test-forbindelsen. Morfin
en MPE,. på 3,2-5,6 mg/kg (s.c).
c) Fremgangsmåte med hale- dypping
Fremgangsmåten er en modifikasjon av opptageisesprosessen
utviklet av Behbasset et al., Arch. Int. Pharmacodyn., 122, 434
(1959) . Hann-albinomus (19-21 g) av Charles River CD-1 rasen
veies og merkes for identifikasjon. Det anvendes vanligvis 5 dyr i hver medikament—behandlingsgruppe, og hvert dyr sammenlignes med seg selv. Av generelle utsorteringsårsaker administreres nye test-midler først med en' dose på 56 mg/kg intraperitonealt eller subkutant, og de gis i et volum på 10 ml/kg. Før medikament-behandling og 1/2 og 2 timer efter medikament-behandling anbringes hvert dyr i sylinderen. Hver sylinder er forsynt med hull for å
gi passende ventilasjon, og den er lukket med en rund nylon-propp hvorigjennom dyrets hale stikker ut. Sylinderen holdes i en opp-reist stilling og halen blir fullstendig neddykket i et vannbad ved konstant temperatur (56°C). Sluttpunktet for hver prøve er et energisk rykk eller en sammentrekning av halen koblet med en bevegelses-respons. I noen tilfeller kan sluttpunktet være mindre kraftig efter medikament-behandling. For å hindre unødvendig skade på vev, avsluttes forsøket og halen tas ut fra vannbadet innen 10 sekunder. Respons-latensen blir nedskrevet i sekunder og avrundet til nærmeste 1/2 sekund. En hjelpesammenligning og en standard med kjent kraft testes samtidig med utsorterte kandidater. Dersom aktiviteten, av testmidlet ikke er gått tilbake til basis-verdier ved 2-timers testpunktet, blir respons-latenser bestemt efter 4 og 6 timer. En endelig måling utføres efter 24 timer dersom det fortsatt er observert aktivitet ved slutten av test-dagen.
Test ved anvendelse av kjemiske nociceptive stimuli
Dempning av vridning indusert av fenylbenzokinon- pirringsmiddel
Grupper på 5 Carworth Farms CF-1 mus behandles subkutant eller oralt med saltløsning, morfin, kodein eller testforbindelsen. 20 minutter (ved subkutan behandling) eller 50 minutter (ved oral behandling) senere behandles hver gruppe med intraperitoneal injeksjon av fenylbenzokinon, et pirringsmiddel som er kjent for å frembringe abdominale sammentrekninger. Musene iakttas i 5 minutter for nærvær eller fravær av vridning, og. man begynner 5 minutter efter injeksjonen av pirringsmidlet. MPE^Q-verdier for medikament-forbehandlingene for blokkering av vridning konstateres.
Tester ved anvendelse av trykk- nociceptive stimuli
Virkning av Haffner Hale- klemme- metoden
En modifikasjon av metoden til Haffner, Experimentelle Prufung Schmerzstillender. Deutch Med. Wschr., 5_5, 731-732 (1929) anvendes for å konstatere virkningene av test-forbindelsen på aggressive angreps-responser frembragt av et stimulus som klemmer halen. Hann-albino-rotter (50-60 g) av Charles River (Sprague-Dawley) CD rase blir anvendt. Før medikamentbehandlingen, og
igjen 1/2, 1, 2 og 3 timer efter behandlingen, klemmes det fast en 6 3,5 mm Johns Hopkins "bulldog"-klemme på roten av rottens hale. Ved sluttpunktet for hver prøve er den klart angripende og
bitende oppførsel rettet mot den ubehagelige stimulus, og latensen for angrep skrives ned i sekunder. Klemmen fjernes efter 30 sekunder dersom det inntil da ikke har forekommet noe angrep, og latens-responsen blir nedskrevet som 30 sekunder. Morfin er aktiv ved 17,8 mg/kg (i.p.).
Tester ved anvendelse av elektriske nocicep tive stimuli
" Unndragelses- hopp"-t esten
En modifikasjon av unndragelses-hopp-prosessen til
Tenen, Psychopharmacologia, 12, 278-285 (1968) anvendes for bestemmelse av smerte-tersklene. Hann-albino-rotter (175-200 g)
av Charles River (Sprague-Dawley) CD rasen anvendes. Før mottakingen av medikamentet blir føttene på hver rotte dyppet i en 20%ig glycerol/saltløsning. Dyrene blir så anbragt i et kammer og gis en serie med 1-sekunders sjokk på føttene, og disse sjokk gis med økende intensitet med intervaller, på 30 sekunder. Disse intensitetene er 0,26, 0,39, 0,52, 0,78, 1,05, 1,31, 1,58, 1,86,
2,13, 2,42, 2, 72 og 3,04 mÅ. Oppførselen til hvert dyr blir vurdert med hensyn til nærvær av (a) unndragning, (b) hvin og (c) hopp eller bevegelse fremover når sjokket begynner. Enkle serier med stigende sjokk-intensiteter git til hver rotte like før og 1/2,
2, 4 og 24 timer efter medikament-behandling.
Resultatene av testene ovenfor blir nedskrevet som
maksimal mulig effekt (%MPE). %MPE-verdiene for hver gruppe blir statistisk sammenlignet med %MPE-verdien for standarden og verdiene for for-medikament-sammenligningene. %MPE-verdiene beregnes på følgende måte:
Forbindelsene fremstilt ifølge denne-oppfinnelse blir, når de anvendes som analgetiske midler ved oral eller pareriteral administrasjon, bekvemt administrert i preparat-form. Slike preparater innbefatter en farmasøytisk bærer valgt på basis av den valgte administrasjonsmåte og vanlig farmasøytisk praksis. De kan f.eks. administreres i form av tabletter, piller, pulvere eller granulater som inneholder slike inerte formgivningsmidler som stivelse, melkesukker, visse stofftyper, etc. De kan administreres i kapsler, i blanding med det samme eller ekvivalente inerte formgivningsmidler. De kan også administreres i form av orale suspensjoner, løsninger, emulsjoner, siruper og eliksirer som kan inneholde aromastoffer og fargestoffer. For oral administrasjon av de terapeutiske midler i henhold til denne oppfinnelse er tabletter eller kapsler som inneholder fra ca.
0,01 til ca. 100 mg, egnet for de fleste anvendelser.
Legen vil bestemme den dose som vil være mest egnet for
en individuell pasient, og den vil variere med alder, vekt og respons for den spesielle pasient og med administrasjonsmåten. Vanligvis vil imidlertid den opprinnelige analgetiske dose for voksne mennesker ligge innen området fra ca. 0,1 til ca. 750 mg pr. dag i én enkelt eller i delte doser. I mange tilfeller er det ikke nødvendig å overskride 100 mg pr. dag. Det fordelaktige orale doseområde er fra ca. 1,0 til ca. 300 mg/dag, og den fore-trukne dose er fra ca. 1,0 til ca. 50 mg/dag. Den fordelaktige parenterale dose er fra ca. 0,1 til ca. 100 mg/dag, og det fore-trukne område er fra ca. 0,1 til ca. 20 mg/dag.
Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, kan blandes sammen for administrasjon i fast eller flytende form for oral eller parenteral administrasjon. Kapsler som inneholder' forbindelsene fremstilt i henhold til denne oppfinnelse, fremstilles ved å blande en vektdel aktiv forbindelse med 9 vektdeler av inert formgivningsmiddel, så som stivelse eller melkesukker, og så innføre blandingen i sammenskyvende gelatinkapsler slik at hver kapsel inneholder 100 deler av blandingen. Tabletter inneholdende nevnte forbindelser fremstilles ved sammenblanding med vanlige ingredienser som anvendes ved fremstilling av tabletter, så som stivelse, bindemidler og smøremidler, slik at hver tablett inneholder fra 0,10 til 100 mg aktiv bestanddel pr. tablett.
Suspensjoner og løsninger av disse forbindelser fremstilles ofte like før anvendelse, for å unngå stabilitetsproblemer med suspensjonene eller løsningen (f.eks. utfelning) av forbindelsene ved lagring. Preparater som egner seg for dette er vanligvis tørre, faste preparater som rekonstitueres for injiser-bar administrering.
Ved hjelp av ovennevnte fremgangsmåter blir den analgetiske aktivitet til flere forbindelser fremstilt i henhold til denne oppfinnelse bestemt. Forbindelsene har formelen vist nedenfor:
De følgende forkortelser anvendes i tabellene:
PBQ = fenylbenzokinon-indusert vridning, TF = lett slag av hale, HP = varm plate, RTC = rottehale-klemme og FJ = unndragelseshopp.
Enkeltverdier i tabellene er EDj. -verdier. Et tall
som følges av et annet tall i parentes, angir % beskyttelse iakttatt ved en gitt dose. Således viser 31(56) at det oppnås 31% beskyttelse ved en dose på 56 mg/kg legemsvekt.
Deres aktivitet som diuretiske midler bestemmes ved metoden til Lipschitz et al., J. Pharmacol., 197, 97 (1943)
hvor det anvendes rotter som testdyr. Doseområdet for denne anvendelse er det samme som det som er angitt ovenfor med hensyn til anvendelsen av de her beskrevne forbindelser som analgetiske midler.
Nytten som antidiarémiddel bestemmes ved en modifikasjon av fremgangsmåten til Neimegeers et al., Modern Pharmacology-Toxicology, Willem van Bever og Harbans Lal, Eds., 1_, 68-73
(1976) . Charles River CD-1 rotter (170-200 g) anbringes i gruppe-bur i 18 timer før testingen. Dyrene holdes fastende natten over med vann tilgjengelig efter ønske før administrering av lakserolje. Test-medikamentet administreres subkutant eller oralt med et konstant volum på 5 ml/kg legemsvekt i et hjelpemiddel av 5% etanol, 5% "Emulphor" EL-620 (et polyoksyetylert vegetabilsk olje-emulgeringsmiddel tilgjengelig fra Antara Chemicals, New York, N.Y.) og 90% saltløsning, fulgt én time senere av en lakserolje-provosering (1 ml oralt). Dyrene anbringes i små individuelle bur (20,5 x 16 x 21 cm) med netting-gulv. Et pappark anbringes under netting-gulvet og undersøkes én time efter lakserolje-provoseringen med hensyn til nærvær eller fravær av diaré. En hjelpemiddel/lakserolje-behandlingsgruppe tjener som sammenligning for hver dags testing. Resultatene nedskrives som det antall dyr som er beskyttet én time efter provoseringen. Vanligvis er de dosemengder av disse forbindelser som anvendes som antidiaré-midler parallelle med de mengder av dem som anvendes
som analgetiske midler.
Den beroligende aktivitet av forbindelsene
i henhold til denne oppfinnelse bestemmes ved oral administrering av dem til rotter med doser på fra ca. 0,01 til ca. 50 mg/kg legemsvekt og observering av den etterfølgende minskning av spontan motorisk aktivitet. Det daglige doseområdet for pattedyr er fra ca. 0,01 til ca. 100 mg.
Antikonvulsiv aktivitet bestemmes ved subkutan administrering av testforbindelsen til sveitsiske hann-mus (Charles River) med en vekt på 14-2 3 g i et hjelpemiddel av den type som ble anvendt ved bestemmelse av nytten som antidiaré-middel. Musene oppdeles i grupper på 5. Musene holdes fastende natten over før testingen, men gis vann efter behag. Behandlingene foregår med volumer på 10.ml pr. kg ved hjelp av en 25 kalibrert (gauge)
hypodermisk nål. Musene behandles med testforbindelsen og,
én time efter provosering, administreres det transkornealt elektrokonvulsive sjokk, 50 mÅ ved 60 Hz. Det blir samtidig foretatt sammenligninger hvorved musene bare mottar hjelpemidlet som sammenligningsbehandling. Den elektrokonvulsive sjokk-behandling frembringer toniske strekkmuskel-krampetrekninger for alle sammenlignings-mus med en latens på 1,5-3 sekunder. Beskyttelse noteres ned når en mus ikke fremviser noen toniske strekkmuskel-sammentrekninger i 10 sekunder efter administrering av elektrokonvulsive sjokk.
Urodempende aktivitet bestemmes på en lignende måte som ved vurdering av antikonvulsiv aktivitet, bortsett fra at midlet som provoserer krampetrekninger, er pentylentetrazol, 120 mg/kg som administreres intraperitonealt. Denne behandling frembringer kloniske krampetrekninger i løpet av mindre enn 1 minutt for over 9 5% av de behandlede sammenligningsmus. Beskyttelse noteres ned når latensen for krampetrekning blir forlenget til minst det dobbelte ved medikament-forbehandling.
Aktivitet som sedativt middel og middel mot nedtrykthet bestemmes ved subkutan behandling av grupper på seks mus med forskjellige doser av testmidler. 30 og 60 minutter efter behandling anbringes musene på en rotorod i ett minutt og vurderes med hensyn til deres oppførsel på rotoroden. Evneløshet for musen til å holde seg på rotoroden tas som bevis på aktivitet som sedativt middel og middel mot nedtrykthet.
Eksempel 1 (utgangsmateriale)
3-[ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylhepty1) fenyl] cykloheksanon
En løsning av 75,0 g (0,193 mol) 2-(3-benzyloksy-4-brom-feny1)-2-metyloktan i 200 ml tetrahydrofuran ble sakte satt til 9,25 g (0,386 mol) med 70-80 mesh magnesiummetall. Den resulterende blanding ble tilbakeløpsbehandlet i 20 minutter og så avkjølt til
-18°C. Kobber (I)jodid (1,84 g, 9,7 mmol) ble tilsatt og det ble fortsatt med røring i 10 minutter. Til den resulterende blanding ble det sakte satt en løsning av 18,5 g (0,193 mol) 2-cykloheksen-1-on i 40 ml tetrahydrofuran med en slik hastighet at reaksjons-temperaturen ble holdt under -3°C ved avkjøling med salt-is. Reaksjonsblandingen ble rørt 30 minutter lenger (t <0°C) og så satt' til 500 ml 2N saltsyre og 2 liter isvann. Den bråkjølte reaksjons-
blanding ble ekstrahert tre ganger med 500 ml's porsjoner med vann, to ganger med 100 ml's porsjoner av mettet natriumklorid,
ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet til en olje. Oljen ble renset ved hjelp av kolonnekromatografering på 1,6 kg silikagel, og eluert med 20% eter-cykloheksan for å gi et produktutbytte på
62,5 g (79,7%) som en olje.
IR: (CHC13) 1709, 1613 og 1575 cm"<1>.
MS: m/e 406 (M<+>), 362, 321, 315 og 91.
De nedenfor oppførte forbindelser ble fremstilt fra
passende 2-benzyloksy-4-Z-W-brombenzener og passende cykloalkenoner i samsvar med fremgangsmåten ovenfor.
3-[ 2- benzyloksy- 4-( 2-( 5- fenylpentyloksy)) fenyl]- cykloheksanon som en olje (3,6 g, 87%) fra 2-benzyloksy-4-[2-(5-fenylpentyloksy)]-brombenzen (4,0 g, 9,4 mmol) og 2-cykloheksen-l-on.
IR: (CHC13) 1712, 1616 og 1592 cm"<1>.
MS: m/e 422 (M<+>), 351, 323, 296, 278, 253, 205 og 91.
Trans- 3-[ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylheptyl) fenyl]- 4- metylcykloheksanon som en olje (5,11 g, 61%) fra 2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)-brombenzen (7,83 g, 0,0201 mol) og 4-metylcykloheks-2-enon
(2,21 g, 0,0201 mol).
IR: (CHC13) 1712, 1613 og 1575 cm"<1>
MS: m/e 420 (M<+>), 363, 335, 329, 273, 271 og 91.
3-[ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylheptyl) fenyl]- cyklopentanon som en olje (3,5 g, 58%) fra 2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)-brombenzen (6,00 g, 15,4 mmol) og 2-cyklopenten-l-on; Rf = 0,43
(0,25 mm silikagel, eluert med 1:1 eter:heksan).
3-[ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylheptyl) fenyl3cykloheptanon som en olje (2,94 g, 46%) fra 2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)-brombenzen (6,00 g, 15,4 mmol) og cykloheptenon (1,69 g, 15,4 mmol).
3-( 2, 4- dibenzyloksyfeny1) cykloheksanon
som et fast stoff (17,9 g, 40%), sm.p. 108-109°C, fra l-brom-2,4-dibenzyloksybenzen (43 g, 0,116 mol) og cykloheks-2-enon (11,1 g, 0,116 mol). Produktet ble omkrystallisert fra eter-pentan.
IR: {CHC13) 1709, 1618 og 1595 cm"<1>.
MS: m/e 295, 181 og 91
Analyse:
Beregnet for <Co,H>„,<0_:> C 80,80, H 6,78%
Funnet: C 80,88, H 6,80%.
3-[ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetyloktyl) fenyl]- cykloheksanon som en olje (5,0 g, 46%) fra 2-[3-benzyloksy-4-bromfenyl)-2-metylnonan (10,4 g, 0,0258 mol) og 2-cykloheksen-l-on (2,48 g, 0,0258 mol).
IR: (CHC13) 1715, 1618 og 1577 cm"<1>.
MS: m/e 420' (M+) , 377, 329 og 321.
3-[ 2- benzyloksy- 4- t- butylfenyl) cykloheksanon
som en olje (27,6 g, 58%) fra 2-(3-benzyloksy-4-bromfenyl)-2- metylpropan (45,4 g, 0,142 mol) og 2-cykloheksen-l-on (13,9 g, 0,145 mol).
IR: (CHC13) 1724, 1623 og 1582 cm"<1>.
MS: 336 (M<+>), 321, 293, 245 og 91.
3- [ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylpropyl) fenyl]- cykloheksanon som en olje (15,8 g, 63%) fra 2-(3-benzyloksy-4-bromfenyl)-2-metylbutan (24,0 g, 0,0721 mol) og 2-cykloheksen-l-on (7,06 g, 0,0735 mol).
IR: (CHC13) 1718, 1618 og 1575 cm"<1>.
MS: m/e 350 (M<+>), 335, 321, 307, 259 og 91.
3-[ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylbutyl) fenyl]- cyk loheksanon som en olje (15,1 g, 42%) fra 2-(3-benzyloksy-4-bromfenyl)-2-metylpentan (34,8 g, 0,100 mol) og 2-cykloheksen-l-on (10,5 g, 0,110 mol).
IR: (CHC13) 1736, 1631 og 1592 cm"<1>.
MS: m/e 364 (M<+>), 321, 273 og 91.
Trans- 3-[ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylheptyl) fenyl]- 4- ( 2- propenyl)-cy kloheksanon
som en olje (58,3 g, 70%) fra l-brom-2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl) -brombenzen (73,0 g, 0,188 mol) og 4-(2-propenyl)-2-cykloheksen-1-on (25,5 g, 0,188 mol).
IR: (CHC13) 1712, 1645., 1613 og 1575 cm"<1>.
MS: m/e 446 (M<+>), 360, 354 og 91.
3-[ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylpentyl)fenyl]- cykloheksanon som en olje (11,5 g, 37%) fra 2-(3-benzyloksy-4-bromfeny1)-2-metylheksan (29,6 g, 0,0818 mol) og 2-cykloheksen-l-on (8,63 g, 0,09 mol).
IR: (CHC13) 1730, 1629 og 1592 cm"<1>.. MS: m/e 378 (M+) , 335, 321, 2.87 .og 91.
3-[ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylheksy1) fenyl]- cykloheksanon som en olje (11,0 g, 3'5%) fra 2-(3-benzyloksy-4-bromfenyl)-2- metylheptan (30,2 g, 0,0806 mol) og 2-cykloheksen-l-on (8,5 g, 0,0886 mol).
IR: (CHC13) 1715, 1623 og 1585 cm"<1>.
MS: m/e 392 (M<+>), 348, 321, 301, 259 og 91.
3- [ 2-" benzyloksy- 4- (1, 1- dimetylnonyl) fenyl] - cykloheksanon som en olje (13,5 g, 43%) fra 2-(3-benzyloksy-4-bromfenyl)-2-metyldekan (30,5 g, 0,073 mol) og 2-cykloheksen-l-on (7,71 g, 0,0803 mol).
IR: (CHC13) 1715, 1623 og 1582 cm"<1>.
MS: m/e 434 (M<+>), 342, 321 og 91.
3-[ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetyldecyl) fenyl]- cykloheksanon som en olje (7,0 g, 17%) fra 2-(3-benzyloksy-4-bromfenyl)-2-metylundekan (40,0 g, 0,0928 mol) og 2-cykloheksen-l-on (9,8 g, 0,102 mol).
IR: (CHC13) 1715, 1623 og 1585 cm"<1>.
MS: m/e 448 (M<+>), 321 og 91.
3-[ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylundecyl) fenyl]- cykloheksanon som en olje (11,5 g, 40%) fra 2-(3-benzyloksy-4-bromfenyl)-2-metyldodekan (27,5 g, 0,062 mol) og 2-cykloheksen-l-on (6,68 g, 0,0682 mol).
IR: (CHC13) 1718, 1623 og 1585 cm"<1>.
MS: m/e 462 (M<+>), 417, 371, 321 og 91.
3-[ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylheptyl) fenyl]- cyklooktanon som en olje (10,6 g, 63%) fra 2-(3-benzyloksy-4-bromfeny1)-2- metyldktan (15,0 g, 38,6 mmol) og 2-cyklookten-l-on (4,78 g, 38,6 mmol).
IR: (CHC13) 1715, 1629 og 1587 cm"<1>.
MS: m/e 434 (M<+>), 477, 363, 349, 343, 326 og 91.
Eksempel 2 (utgangsmaterialer)
3- [ 4-( 1, 1- dimetylheptyl)- 2- hydroksyfenyl]- cykloheksanon
En blanding av 19,5 g (0,0468 mol) 3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]cykloheksanon, 12,3 g natriumbikarbonat, 3,00 g 10%ig palladium-på-karbon og 2.50 ml etanol ble rørt under en atmosfære med hydrogentrykk i 1 1/2 time. Reaksjonsblandingen ble så filtrert gjennom diatoméjord med etylacetat og.filtratet ble inndampet til et fast stoff. 'Det urensede faste stoff ble renset ved hjelp av kolonnekromatografering på 280 g silikagel og eluert med 20% eter-cykloheksan, og dette ga et fast stoff. Omkrystallisering av dette faste stoff fra vandig metanol ga
9,1 g (62%) av tittelproduktet, sm.p. 87°C, hovedsakelig i hemiketal-formen.
IR: (KBr) 3226, 1629 og 1580 cm"<1>.
(CHC13) 3571, 3289, 1704, 1623 og 1575 cm"<1>.
MS: m/e 316 (M<+>), 298, 273 og 231.
Analyse:
Beregnet for C21H32°2: C 79'70' H 10'19-
Funnet: C 79,69, H 9,89.
Fremgangsmåten ovenfor ble gjentatt, men ved anvendelse
av de passende reaktanter fra eksempel 1, for dannelse av de følgende produkter;
3- [ 4-( 1, 1- dimetylheptyl)- 2- hydroksyfenyl]- 3- metylcykloheksanon som en olje (54 mg, 86%) fra 80 mg (0,19 mmol) 3- [2-benzyloksy-4- (1,1-dimetylheptyl)fenyl]-3-metylcykloheksanon.
IR: (CHC13) 3597, 3390, 1623 og 1572 cm"1.'
MS: m/e 330 (M+) , 315, 287 og 245.
Trans- 3-[ 4-( 1, 1- dimetylheptyl)- 2- hydroksyfenyl]- 4- metylcykloheksanon (825 mg, 99%), sm.p. 62-64°C (omkrystallisert fra pentan) fra trans-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-4-metylcykloheksanon- (1,05 g, 2,50 mmol).
IR: (CHC13) 3571, -3333 , 1721 (-svak)',' 1626 og 1577 cm"1.
MS: m/e 330 (M<+>), 312, 288, 273, 245, 203 og 161.
Analyse:
Beregnet for <C>22ri34°2<:> C 79,97, H 10,37.
Funnet: C 80,33, H 10,33.
3- [ 4-( 1, 1- dimetylheptyl)- 2- hydroksyfenyl]- cyklopentanon (0,54 g, 47%), sm.p. 61-62°C (fra pentan) fra 3-[2-benzyloksy-4- (1,1-dimetylheptyl)fenyl]-cyklopentanon (1,50 g, 3,83 mmol).
IR: (KBr) 3279', 1739 , 1621 og 1577 cm"<1>.
MS: m/e 302 (M<+>), 283, 217, 189, 175 og 161.
Analyse: Beregnet for c2oH30°2: c 79,42, H 10/00.
Funnet: C 79,65, H 10,03.
3- [ 4-( 1, 1- dimetylheptyl)- 2- hydroksyfenyl] cykloheptanon (795 mg, 63%), sm.p. 78-79°C (fra pentan), fra 3-[2-benzyloksy-4- (1,1-dimetylheptyl)fenyl]cykloheptanon (1,60 g, 3,80 mmol).
IR: (CHC13) 3571, 3289, 1701, 1621, 1605 og 1577 cm"<1>.
MS: m/e 330 (M<+>) og 245.
Analyse:
Beregnet for <C>22H34°2<:> C 79'95' H 10'37-
Funnet: C 79,60, H 10,33.
Kvantitativt utbytte av 3- [ 2- hydroksy- 4-( 2-( 5- fenyl- pentyloksy))-feny1] cykloheks anon
som en olje fra 3-[2-benzyloksy-4-(2-(5-fenylpentyloksy))fenyl]-cykloheksanon (1,0 g, 2,26 mmol)
IR: (CHC13) 3571, 3333, 1709, 1623 og 1587 cm"<1>.
MS: m/e 352 (M<+>), 206, 188 og 91.
3-( 2, 4- dihydroksyfenyl)- cykloheksanon
som et fast stoff (8,5 g, 94%), sm.p. = 158°C (fra isopropyl-eter) fra 3-(2,4-dibenzyloksyfenyl)cykloheksanon (16,9 g, 43,7 mmol). IR: (KBr) 3195, 1631 og 1603 cm"<1>.
MS: m/e 206 (M+) , 188, 163, 149 og 136.
Analyse:
Beregnet for ci2Hi4°3: C 69'88/ 'H 6,84%-
Funnet: C 69,94, H 6,78%.
3-[ 4-( 1, 1- dimetylokty1)- 2- hydroksyfenyl]- cykloheksanon
(0,75 g, 48%) fra 2,00 g (4,76 mmol) 3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylokty1)fenyl]cykloheksanon. Sm.p. 78-80°C (fra pentan).
IR: (CHC13) 3571, 3333, 1709 (w), 1626 og 1577 cm"<1>.,
MS: m/e 330 (M<+>), 314, 312, 287 og 231.
Analyse:
Beregnet for C22H34)2<:> C 79,95, H 10,37%
Funnet: C 79,97, H 9,99%.
3-( 4- t- butyl- 2- hydroksyfenyl) cykloheksanon
(4,22 g, 58%) fra 3-(2-benzyloksy-4-t-butylfenyl)cykloheksanon (10,0 g, 0,0298 mol). Sm.p.: 177-178°C (fra isopropyl-eter).
IR: (KBr) 3279, 1639 og 1592 cm"<1>.
MS: m/e 246 (M<+>), 231, 228, 215, 213, 203, 189, 176 og-161.
3-[ 4-( 1, 1- dimetylpropyl)- 2- hydroksyfenyl]- cykloheksanon
(2,52 g, 45%) fra 3- [2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylpropyl)fenyl]-cykloheksanon (7,50 g, 0,0214 mol), Sm.p.: 165-166°C (fra isopropyl-eter).
IR: (CHC13) 3636, 3401, 1724 (w), 1634 og 1587 cm"<1>.
MS: m/e 260 (M<+>), 242, 231, 217, 213 og 161.
Analyse:
Beregnet for <C>17<H>24<0>2<:> C 78,42, H 9,29%
Funnet: C 78,17, PI 9,22%.
3-[ 4-( 1, 1- dimetylbutyl)- 2- hydroksyfenyl]- cykloheksanon
(0,6 g, 11%) fra 3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylbutyl)fenyl]-cykloheksanon (7,00 g, 0,0192 mol).
Sm.p.: 101-102°C (fra isopropyl-eter).
IR: (CHC13) 3636, 3401, 1724 (w), 1634 og 1585 cm"<1>.
MS: m/e 274 (M<+>), 256, 231 og 213.
Analyse: Beregnet for C,oH.r0o: C 78,79 , H 9,55%.
lo 2 O it.
Funnet: C 78,78, H 9,21%.
Trans- 3-[ 4-( 1, 1- dimetylheptyl)- 2- hydroksyfenyl]- 4- propylcykloheksanon (1,0 g, 76%) som en olje fra trans-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-4-(2-propenyl)-cykloheksanon (1,65 g,
3,69 mmol).
IR: (CHC13) 3610, 3390, 1718 (svak), 1629 og 1577 cm"<1>.
MS: m/e 358 (M+), 340, 288, 273, 255, 203 og 161.
3-[ 4-( 1, 1- dimetylpenty1)- 2- hydroksyfenyl]- cykloheksanon
(4,0 g, 95%) fra 3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylpentyl)fenyl]-cykloneksanon (5,5 g, 0,0146 mol).
Sm.p.: 124,5-125,5°C (fra pentan)
IR: (CHC13) 3623, 3378, 1718 (svak), 1634 og 1587 cm"<1>.
MS: m/e 288 (M<+>), 245 og 231.
Analyse:
Beregnet for C19<H>28<0>2'<:> C 79'12'H'9,79%
Funnet: C 79,32, H 9,53%.
3-[ 4-( 1, 1- dimetylheksyl)- 2- hydroksfeynyl]- cykloheksanon
(kvantitivt) fra 3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheksyl)fenyl]-cykloheksanon (2,0 g, 5,1 mmol). Sm.p.: 82-83°C.
IR: (CHC13) 3636, 1634, 1616 og 1585 cm"<1.>
MS: m/e 302 (M<+>), 284, 259 og 231.
Analyse: Beregnet for c2oH30°2'" C 79'42' H 10'00%
Funnet: C 79,16, H 9,75%.
3-[ 4-( 1, 1- dimetylnonyl)- 2-hyd roksyfenyl)- cykloheks anon (2,4 g, 61%) fra 3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylnonyl)fenyl]-cykloheksanon (5,0 g, 11,5 mmol). Sm.p.: 72-73°C.
IR: (CHC13) 3650, 3413, 1721 (svak), 1639 og 1595 cm"<1>.
HRMS: m/e 344 ,2691, (M+) , <C>23H3502)., 326,2570 og 301,2168.
3-[ 4-( 1, 1- dimetyldecyl)- 2- hydroksyfenyl]- cykloheksanon (880 mg, 55%) fra 3-[2-benzyloksy-3-(1,1-dimetyldecyl)fenyl]-cykloheksanon (2,0 g, 4,46 mmol). Sm.p.: 78-79°C.
IR: (CHC13) 3623, 1629, 1616 og 1587 cm"<1>.
HRMS: m/e 358,2836 (<M+,><C>24H3<g0>2).
3- [ 4- ( 1, 1- dimetylundecyl) -. 2- hydroksyfenyl]- cykloheksanon (1,49 g, 46%) fra 3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylundecyl)fenyl]-cykloheksanon (4,00 g, 8,66 mmol). Sm.p.: 72-73°C.
IR: (KBr) 3268, 1629 og 1580 cm"<1>.
MS: m/e 372 (M<+>), 354, 329 og 231.
Analyse: Beregnet ..f or c25H4o°2: C 80,59, H 10,82%..
Funnet: C 80,70, H 10,84%.
3-[ 4-( 1, 1- dimetylheptyl)- 2- hydroksyfenyl]- cyklooktanon (1,92 g, 81%) fra 3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)-fenyl]-cyklooktanon (3,02 g, 6,95 mmol)., Sm.p.: 118°C.
IR: (CHC13) 3623, 3356, 1709, 16.29 og 1587 cm"1.
MS: m/e 344 (M+), 329, 326, 283, 273, 259 og 241.
Analyse: Beregnet for C23H36°2<:> c 8°/18» H 10,53%.
Funnet: C 79,92, H 10,37%.
3-[ 4-( 1, 1- dimetylheptyl)- 2- hydroksyfenyl]- 4— metyl- 2- cykloheksen- l- on (1,15 g, 70%) fra 3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-4-metyl-2-cykloheksen-l-on (2,10 g, 5,02 mmol).
Sm.p.: 111°C (fra diisopropyleter-petroleter).
IR: (CHC13) 3534, 3279, 1667, 1623 og 1567 cm"<1>.
MS: m/e 328 (M<+>), 313 og 243.
Analyse: Beregnet for C22H32<0>2: C 80,44, H 9,83%
Funnet: C 80,35, H 9,67%.
Eksempel 3
cis- 3-[ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylheptyl) fenyl] cykloheksanol og trans- isomeren
Til en løsning ved -40°C av 43,0 g (0,106 mol) med 3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]cykloheksanon i 500 ml metanol og 15 ml tetrahydrofuran ble det i 3 porsjoner satt 8,05 g (0,212 mol) med natriumborhydrid. Reaksjonsblandingen ble rørt i 1 time ved -40°C, ble gitt anledning til å oppvarmes til -10°C og ble så bråkjølt ved tilsetning av 100 ml mettet natriumklorid. Den bråkjølte reaksjonsblanding ble satt til 1500 ml vann og ekstrahert med tre porsjoner på 450 ml eter. De kombinerte eterekstrakter ble vasket med tre 100 ml's porsjoner med vann og to 200 ml's porsjoner med mettet natriumklorid, ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet til en olje. Oljen ble renset ved hjelp av kolonnekromatografering på 400 g silikagel og eluert med 20% eter-cykloheksan, og dette ga, i eluerings-rekkefølge,
5,0 g (12%) trans-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-cykloheksanol,
IR: (CHC13) 3636, 3497, 1629 og 1587 cm"<1.>
MS: m/e 408 (M<+>), 393, 390, 323 og 91.
Analyse: Beregnet for COQ<H>.^<0>„<:> C 82,30, H 9,87%
z.o 40 Z
Funnet: C 81,98, H 9,82%,
og 22,2 g (51%) cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-cykloheksanol, sm.p.: 75,5-76,5°C,
IR: (CHC13) 3636, 3497, 1629 og 1587 cm"<1>.
MS: m/e 408 (M<+>), 393, 390, 323 og 91.
Analyse: Beregnet for c28H4o°2<:> C 82'30' H 9'87%
Funnet: C 81,95, H 9,74%.
De følgende forbindelser ble på lignende måte fremstilt fra passende ketoner fra eksempel 1.
Et kvantitativt utbytte av Z- 3-[ 2- benzy loksy- 4-( 1, 1- dimetylheptyl)-fenyl]- 3- metylcykloheksanol som en olje fra 3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-3-metylcykloheksanon (200 mg, 0,476 mmol).
IR: (CHC13) 3546, 3378, 1603 og lb55 cm"<1>.
MS: m/e 422 (M<+>), 337, 314, 299, 271 og 229.
trans, trans- 3-[ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylheptyl) fenyl]- 4- metylcykloheksanol
(0,225 g, 14%) som en olje og .1,19 g (74%) av cis,trans-isomeren av trans-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-4-metylcykloheksanon (1,6 g, 3,8 mmol),..
trans,trans:
TMS
PMR: <5CDC^ 0,80 (m, terminal sidekjede metyl og C-4 metyl), 1,27 (s, gem dimetyl), 3,12 (m, benzylisk metin), 4,20 (m, karbinol-
metin) ., 5,13 (s, benzyl-eter-metylen) , 6,95 (m, ArH) , 7,15 (d,
J=8Hz, ArH) og 7,48 (bs, PhH).
IR: (CHC13) 3413, 1616 og 1575 cm"<1>.
MS: m/e 422 (M<+>), 407, 337, 314, 272, 229 og 91.
cis,trans:
PMR: «S^^ 0,70 (d, J=6Hz, C-4 metyl), 0,85 (m, terminal side-
kjede metyl), 1,29 (s, gem dimetyl), 2,81 (m, benzylisk metin),
3,75 (m, karbinol-metin), 5,13 (s, benzyleter-metylen), 6,93
(m, ArH), 7,15 (d, J=8Hz, ArH) og 7,43 (bs, PhH).
IR: (CHC13) 3571, 3390, 1618 og 1577 cm"<1.>
MS: m/e 422, 337, 314, 272, 229 og 91.
En blanding av cis- og trans- 3-[ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylheptyl)-fenyl]- cyklopentanol
(1,1 g, 85%) som en olje fra 3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)-fenyl]-cyklopentanon (1,32 g, 3,37 mmol).
MS: m/e 394 (M<+>), 379, 376, 309 og 91.
Trans- 3-[ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylheptyl) fenyl]- cykloheptanol
(695 mg, 49%) og 380 mg (27%) av cis-isomeren som en olje fra 3-[2-benzyloksy-4-(1-dimetylheptyl)fenyl]cykloheptanon (1,4<0> g,
3,33 mmol).
Cis:
TMS
PMR: <5CDC1 0,85 (m, sidekjede terminal metyl), 1,30 (s, gem dimetyl), 3,15 (m, benzylisk metin), 3,90 (m, karbinol-metin), 5,15 (s, benzyl-eter-metylen), 6,8-7,4 (m, ArH) og 7,45 (bs, PhH).
IR: (CHC13) 3571, 3448, 1613 og 1572 cm"<1>.
MS: m/e 422 (M<+>), 337, 314, 229 og 91.
Trans:
PMR: S^pc-L 0,86 (m, terminal metyl), 1,26 (s, gem dimetyl), 3,41
(rn, benzylisk metin), 4,10 (m, karbinol-metin), 5,17 (s, benzylisk metylen), 6,8-7,2 (m, ArH), 7,18 (d, J=8Hz, ArH) og 7,45 (bs, PhH). IR: (CHC13) 3534, 3390, 1613 og 1572 cm"<1>.
MS: m/e 422 (M<+>), 337, 331, 314, 246, 229 og 91.
Cis- 3- [ 2- benzyloksy- 4-( 2- 5- fenylpentyloksy) fenyl] cykloheksanol
(1,51 g, 76%) og transisomeren (0., 379 g, 19%) som en olje fra 3-[2-benzyloksy-4-(2-(5-fenylpentyloksy))fenyl]cykloheksanon (2,0 g, 4,52 mmol).
trans:
TMS
PMR: <$CDC^ 1,28 (d, J=6Hz, metyl), 2,68 (m, benzylisk metylen) 3,45 (m, benzylisk metin), 4,22 (m, karbinol-metin), 4,30 (m, sidekjede metin), 5,09 (s, benzy1-eter-metylen), 6,45 (dd, J=8 og 2Hz, ArH), 6,55 (bs, ArH), 7,10 (d, J=8Hz, ArH), 7,25 (s, PhH) og
7,4 5 (bs, PhH).
IR: (CHC13) 3571, 3448, 1613 og 1590 cm"<1>.
MS: m/e 444 (M<+>), 298, 280, 190 og 91.
cis:
TMS
PMR: <5CDC1 1,25 (d, J=6Hz, metyl), 3,0 (m, benzylisk metin), 3,77 (m, karbinol-metin), 4,38 (m, sidekjede metin), 5,10 (s, benzyl-eter-metin), 6,50 (dd, J=8 og 2Hz, ArH), 6,58 (bs, ArH),. 7,12 (d, J=8Hz,~ArH), 7,32 (s, PhH) og 7,43 '(s, PhH).
IR: (CHC13) 3571, 3390, 1613 og 1587 cm"<1>.
MS: m/e 444 (M<+>), 298, 190 og 91.
cis- 3-[ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetyloktyl) fenyl]- cykloheksanol
(1,35 g, 45%) og trans-isomeren (0,34 g, 11%) fra 3,00 g (7,14 mmol) 3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetyloktyl)fenyl]cykloheksanon og 0,90 g (30%) av en cis-trans-blanding.
trans:
PMR: <5CDC^ 0,87 (m, terminal sidekjede metyl), 1,25 (s, gem .
TMS
dimetyl), §,50 (m, benzylisk metin), 4,22 (m, karbinol-metin), 5,15 (s, benzyl-eter-metylen) og 6,8-7,6 (m, ArH og PhH).
IR: (CHC13) 3497, 1623 og 1582 cm"<1>.
MS: m/e 422 (M<+>) og 323.
cis :
PMR: ^CDQ3_ 0,85 (m, terminal sidekjede metyl), 1,25 (s, gem :
TMS
dimetyl), §,10 (m, benzylisk metin), 3,75 (m, karbinol-metin), 5,12 (s, benzy1-eter-metylen), 6,91 (dd, J=8 og 2Hz, ArH), 6,91
(d, J=2Hz, ArH), 7,17 (d, J=8Hz, ArH) og 7,42 (bs, PhH).
IR: (CHC13) 3571, 3425, 1618 og 1577 cm"<1>.
MS: m/e 422 (M<+>) og 32 3.
Cis- 3-( 2- benzyloksy- 4- t- butylfenyl)- cykloheksanol
(7,18 g, 59%) og trans-isomeren (1,33 g, 11%), og 1,5 g (12% av en blanding av cis- og trans-isomeren fra 12,0 g (0,0357 mol) 3-(2-benzyloksy-4-t-butylfenyl)cykloheksanon
cis:
Sm.p.: 78-79°C (fra heksan)
PMR: «S^j^ 1,30 (s, t-butyl) , 3,10 (m, benzylisk metin), 3,72
(m, karbinål-metin), 5,12 (s, benzyl-eter-metylen), 6,97 (d,
J=2Hz, ArH), 6,97 (dd, J=8Hz og 2Hz, ArH), 7,17 (d, J=8Hz, ArH) og 7,40 (bs, PhH).
IR: (CHC13) 3636, 3472, 16.21 og 1582 cm"<1>.....
MS: m/e 338 (M<+>), 323, 320, 230, 215 og 91.
Analyse: Beregnet for C23H30<0>2<:> C 81,61, H 8,93%
Funnet: C 81,79, H 8,77%
trans:
TMS
PMR: 5^D^1 1,23 (s, t-butyl), 3,50 (m, benzylisk metin), 4,20
(m, karbinol-metin), 5,02 (s, benzyl-eter-metylen) og 6,8-7,4
(m, ArH og PhH).
IR: (CHC13) 3650., 3472, 1626 og 1587 cm"1.
MS: m/e 338 (M<+>), 323, 320, 230 og 91.
cis- 3-[ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylpropyl) fenyl]- cykloheksanol
(6,3 g, 78%) og trans-isomeren (1^0 g, 12%) som en olje fra 8,0 g (0,0229 mol) 3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylpropyl)fenyl]-cykloheksanon.
cis:
TMS
PMR: 6 0,67 (t, J=7Hz, terminal metyl),'1,26 (s, gem dimetyl) , 3,05 (m, binzylisk metin), 3,75 (m, karbinol-metin), 5,15 (s, benzyl-eter-métylen), 6,92 (d, J=2,- ArH), 6,92 (dd, J=8 og - 2 Hz, ArH), 7,17 (d, J==8Hz, ArH) og 7,42 (bs, PhH)..
IR: (CHC13) 3636, 3344, 1626 og 1587 cm"<1>.
MS: m/e 352 (M<+>), 337, 334, 323, 244, 215 og 91.
trans:
IR: (CHC13) 3636, 1626 og 1587 cm"<1>.
MS: m/e 352 (M<+>), 337, 334, 323, 244, 215 og 91.
Cis- 3-[ 2- benzyloksy- 4-( 1, i- dimetylbutyl) fenyl]- cykloheksanol
(4,16 g, 52%) og trans-isomeren (0,88 g, 11%) bg 0,49 g (6,1%)
av en blanding av cis- og trans-isomerer som en olje fra 8,0 g (0,022 mol) 3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylbutyl)fenyl]-cykloheksanon.
cis:
TMS
PMR: <5CDC1 0,80 (m, terminal metyl), 1,23 (s, gem dimetyl), 3,05 (m, benzylisk metin)., 3,70 (m, karbinol-metin), 5,08 (s, benzyl-eter-metylen), 6,86 (d, J=2Hz, ArH), 6,86 (dd, J=8 og 2Hz, ArH),
7,11 (d, J=8Hz, ArH) og 7,35 (bs, PhH).
IR: (CHC13) 3623, 3448, 1621 og 1582 cm"<1>.
MS: m/e 366 (M+) , 351, 348, 323, 258, 215 og 91.
trans:
f MC
PMR: «S^jj^ 0,83 (m, terminal metyl), 1,22 (s, gem dimetyl), 3,40
(m, benzylisk metin), 4,18 (ni, karbinol-metin), 5,09 (s, benzyl-eter-metylen), 6,86 (d, J=2Kz, ArH), 6,86 "(dd, J=8 og 2Hz, ArH), 7,11 (d, J=8Hz, ArH) og 7,39 (m, PhH).
IR: (CHC13) 3623, 3472, 1623 og 1585 cm"<1>.
MS: m/e 366 (M<+>), 351, 348, 323, 258, 215 og 91.
Trans- 3-'[ 2- benzy loksy- 4- ( 1, 1- dimetylheptyl) f enyl ] - cis- 4-( 2- propenyl)- cykloheksanol
(1,9 g, 13%) og cis-3,trans-4-isomeren (7,3 g, 51%) som en olje fra trans-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-4-(2-propenyl)-cykloheksanon (14,3 g, 32,1 mmol). Eluerings-rekkefølgen fra silikagel med 2:1 pentan: eter var trans-3, cis.-4-isomer. av tittelforbindelsen som en olje fulgt av cis-3,trans-4-isomeren.
trans-3,cis-4-isomer:
IR: (CHC13) 3559, 3401, 1639, 1608 og 1567 cm"<1>.
MS: m/e 448 (M<+>)', 433, 430, 363, 406 og 91.
TMS
PMR: .<$CDC1 0,82 (m, terminal metyl), 1,25 (s, gem dimetyl), 3,30 (m, benzylisk metin), 4,12 (m, karbinol-metin)., 4,6-5,0 (m, vinyl H) , 5,06' (s-, benzylisk-metylen), 5,2-6,1 (m, vinyl H)., ,6,82. (d, J=2Hz-f. ArH), 6,82 (dd, J=8 og 2Hz, ArH), 7,07 (d, 'J=8Hz, ArH). og .7,38
(bs , Ph) .
cis-3,trans-4-isomer:
IR: (CHC13) 3571, 3401, 1639, 1610 og 1572 cm"<1>.
MS: m/e 448 (M<+>), 406, 363 og 91.
TMS
PMR: SCDC1 0,82 (m, terminal metyl),- 1,22 (s, gem dimetyl),
2,90 (m, benzylisk metin), 3,73 (m, karbinol-metin), 4,6-5,1
(m, vinyl H) , 5,02 (s , benzylisk metylen) , 5,3-6,3 (m, vinyl H) , 6,75 (d, J=2Hz, ArH), 6,75 (dd, J=8 og 2Hz, ArH), 6,99 (d, J=8Hz, ArH) og 7,25 (ds, Ph).
cis- 3-[ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylheptyl) fenyl]- trans- 4-( 2- butenyl) cykloheksanol
(495 mg, 82%) og trans-3,cis-4-isomeren (105 mg, 18%) fra trans-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-(2-butenyl)-cykloheksanon (600 mg, 1,30 mmol). Trans-3,cis-4-isomeren ble eluert først.
trans-3,cis-4-isomer:
MS: m/e 462 (M<+>), 447, 444, 377 og 91.
cis-3,trans-4-isomer:
IR: (CHC13) 3610, 3448, 1618 og 1577 cm"<1>.
MS: m/e 462 (M<+>), 447, 444, 377 og 91.
cis- 3-[ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylheptyl) fenyl]- trans- 4-( 2- pentenyl) cykloheksanol
og trans-3,cis-4-isomeren fra trans-3-(2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl) fenyl) -4- ( 2-pentenyl) cykloheksanon (497 mg, 1,04 mmol).
Ved eluerings-fordelingen ble det oppnådd 84 mg (17%) av trans-3,-cis-4-isomeren (Rf = 0,26, silikagel, 33% eter-pentan) og 363 mg (73%) av cis-3,trans-4-isomeren (Rf = 0,13, silikagel, 33% eter-pentan).
cis- 3-[ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylpentyl) fenyl]- cykloheksanol
(5,0 g, 83%) og trans-isomeren (0,60 g, 10%) som oljer fra 3- [2-benzyloksy-4--( 1,1-dimetylpentyl) fenyl] cykloheksanon (6,0 g,
58 mmol).
trans:
IR: (CHC13) 3636, 3497, 1623 og 1582 cm"<1>.
MS: m/e 380 (M+) .
PMR: «5^^ 0,83 (m, terminal metyl), 1,24 (s, gem dimetyl) , 3,5 (m, benzylisk metin), 4,20 (m, karbinol-metin), 5,.09 (s, benzylisk metylen) og 6,8-7,6 - lm, ArH).
cis:
IR: (CHC13) 3636, 1621 og 1580 cm"<1>.
MS: m/e 380 (M<+>). PMR: Sqqc}. 0,75 (m, terminal metyl), 1,14 (s, gem dimetyl),
TMS
2,90 (m, benzylisk metin), 3,52 (m, karbinol-metin), 4,80
(s, benzylisk metylen), 6,49 (dd, J=8 og 2HJ2, ArH), 6,49
<d, J=2Hz, ArH), 6,72 (d, J=8Hz, ArH) og 6,96 (bs, Ph).
Cis- 3-[ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylheksyl) fenyl]- cykloheksanol (3,0 g, 43%) og trans-isomeren (660 mg, 9%) som oljer fra 3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheksyl)fenyl]-cykloheksanon
(7,0 g, 17,9 mmol)
cis:
IR: (CHC13) 3623, 3448, 1618 og 1575 cm"<1.>
MS: m/e 394 (M+) .
TMS
PMR: <$CDC-^ 0,82 (m, terminal metyl), 1,22 (s, gem dimetyl), 3,07 (m, benzylisk metin), 3,70 (m, karbinol-metin), 5,08
(s, benzylisk metylen), 6,88 (dd, J=8 og 2Hz, ArH), 6,88
(d, J=2Hz, ArH), 7,12 (d, J=8Hz, ArH) og 7,37 (bs, Ph).
trans:
IR: (CHC13) 3623, 7448, 1618 og 1577 cm"<1.>
MS: m/e 394 (M<+>)
TMS
PMR: <5CDC2 °,80 (m, terminal metyl), 1,27 (s, gem dimetyl), 3,42 (m, benzylisk metin), 4,12 (m, karbinol-metin), 5,02
(s, benzylisk metylen), 6,83 (m, ArH), 7,04 (d, J=8Hz, ArH) og 7,34 (bs, ArH).
Cis- 3-[ 2- benzyloksy- 4 -( 1, 1- dimetylnonyl) fenyl]- cykloheksanol (5,0 g, 5 9%) og trans-isomeren (1,0 g, 12%) som oljer fra 3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylnonyl)fenyl]-cykloheksanon
(8,5 g, 19,6 mmol). '
cis:
IR: (CHC13) 3623, 3448, 16.18 og 1577 cm"<1. >MS: m/e 436 (M+) . PMR: 0/83 (m, terminal metyl), 1,22 (s, gem dimetyl),
3,04 (m, bånzylisk metin), 3,67 (m, karbinol-metin),' 5,08
(s, benzylisk metylen), 6,87 (dd, J=8' og 2Hz, ArH), 6,87
(d, J=2Hz, ArH) og 7,05-7,45 (m, ArH og Ph).
trans : IR: (CHC13) 3610, 3448, 1618 og 1575 cm"<1. >MS: m/e 4 36 (M<+>)
TMS
PMR: 0, 82 (m, terminal metyl), 1,22 (s, gem dimetyl), 3,42 (m, benzylisk metin), 4,16 (m, karbinol-metin), 5,02
(s, benzylisk metylen) og 6,7-7,5 (m, ArH og Ph) .
Cis- 3-[ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylundecyl) fenyl]- cykloheksanol (3,5 g, 50%) og trans-isomeren (1,0 g, 14%) som oljer fra 3-12-benzyloksy-4-(1,1-dimetylundecyl)fenyl]cykloheksanon (7,00 g, 15,0 mmol).
cis:
IR: (CHC13) 3636, 3448, 1621 og 1582 cm"<1. >MS: m/e 464 (M<+>).
PMR<:> 0,95 (m, terminal metyl), 1,33 (s, gem dimetyl), 3,09 (m, benzylisk metin), 3,70 (m, karbinol-metin), 5,20
(s, benzylisk metylen), 6,99 (dd, J=8 og 2Hz, arH), 6,99
(dd, J=8 og 2Hz, ArH), 7,22 (d, J=8Hz, ArH) og 7,50 (bs, PhH).
trans:
IR: (CHC13) 3534 (bred), 1618 og 1577 cm"<1.>
MS : m/e ' 464 (M<+>) „•
PMR: «Sqqq-l 0,85 (m, terminal metyl), 1,22 (s, gem dimetyl) , '
TMS
3,48 (m, benzylisk metin), 4,17 (m, benzylisk metin), 5,08
(s, benzylisk metylen) og 6,75-7,55 (m, ArH og Ph).
cis- 3-[ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetyldecyl) fenyl]- cykloheksanol (2,66 g, 59%) og trans-isomeren (0,36 g, 8%) som oljer fra 3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetyldecyl)fenyl]^cykloheksanon
(4,5 g, 10,0 mmol).
cis:
IR: (CHC13) 3704, 3571, 1639 og 1597 cm"<1.>
MS: m/e 450 (M<+>).
PMR: Sqqq- l 0,86 (m, terminal metyl), 1,25 (s, gem dimetyl), 3,08 (m, benzylisk metin), 3,74 (m, karbinol-metin)', 5,08
(s, benzylisk metylen), 6,88 (dd, J=8 og 2Hz, ArH), 6,88
(d, J=2Hz, ArH), 7,12 (d, J=8Hz, ArH) og 7,37 (bs,.Ph).
trans:
IR: (CHC13) 3623, .3448, 1616 og. 1577 cm"<1.>
MS: m/e 450 (M<+>).
TMS
PMR: <$CDC1 0,82 (m, terminal metyl), 1,22 (s, gem dimetyl), 3,53 (m, benzylisk metin), 4,22 (m, karbinol-metin), 5,02
(s, benzylisk metylen) og 6,8-7,6 (m, ArH og Ph).
cis- 3-[ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylheptyl) fenyl]- cyklooktanol (l,36.g, 19%) og trans-isomeren (4,12 g, 59%) som oljer fra 3- [2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-cyklooktanon
(7,0 g, 16,1 mmol).
MS: m/e 436 (M<+>), 421, 418, 351, 328, 300, 243 og 91.
TMS
PMR: ■$(-.]-)£-]_ 0,83 (m, terminal metyl), 1,28 (s, gem dimetyl),
3,19 (bm, benzylisk metin), 3,89 (bm, karbinol-metin), 5,10
(s, benzylisk metylen), 6,83 (m, ArH), 7,08 (d, J=8Hz, ArH)og
7,38 (m, Ph).
trans:
MS: m/e 436 (M+), 421, 418, 351, 328, 243 og 91.
TMS
PMR: £(-.£,£■]_ 0,83 (m, terminal metyl), 1,28 (s, gem dimetyl),
3,4 (bm, bånzylisk metin), 3,9 (m, karbinol-metin, 5,10 (s, ienzylisk metylen), 6,85 (m, ArH), 7,08 (d, J=8Hz, ArH) og 7,36 (m, Ph).
Eksempel 4 -
cis- 3-[ 4-( 1, 1- dimetylheptyl)- 2- hydroksyfenyl]- cykloheksanol
En blanding av 22,0 g (0,0539 mol) cis-3-[2-benzyloksy-4- (1,1-dimetylheptyl)fenyl]-cykloheksanol, 12,0 g natriumbikarbonat og 2,0 g 10%ig palladium-på-karbon ble rørt under en hydrogenatmosfære i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom diatoméjord med etylacetat og filtratet ble inndampet til et fast stoff. Det faste stoff ble omkrystallisert fra heksan, og dette ga 13,2 g (77%) av tittelproduktet, sm.p. 109-110°C.
IR: (CHC13) 3610, 3356, 1626 og 1582 cm"<1>.
MS: m/e 318 (M<+>), 300, 233 og 215.
Analyse: Beregnet for c2iH34°2<:> C 79'19' H 10'76
Funnet: C 78,96, H 10,59.
Ved å følge fremgangsmåten ovenfor, ble de forbindelser som er oppført nedenfor fremstilt fra passende reaktanter fra eksempel 3. trans- 3-[ 4-( 1, 1- dimetylheptyl)- 2- hydroksyfenyl]- cykloheksanol (2,47 g, 71%), sm.p. 124-125°C (fra pentan) fra trans-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]cykloheksanol (4,50 g,
0,011 mol).
IR: (CHC13) 3610, 3390, 1626 og 1575 cm"<1>.
MS: (m/e 318 (M<+>), 300, 233 og 215.
Analyse: Beregnet for c2iK34°2<:> C 79,19, H 10,76.
Funnet: C 78,82, K 10,43.
Et kvantitativt utbytte av Z- 3-[ 4-( 1, 1- dimetylheptyl)- 2-hydroksyfenyl]- 3- metylcykloheksanol, sm.p. 90-91°C (omkrystallisert fra petroléter) fra Z-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-3-metylcykloheksanol (180 mg, 0,246 mmol).
IR: (CHC13( 3597, 3333, 1605 og 1570 cm"<1>.
MS: m/e 332 (M+) , 314, 299, 286, 271, 247 og 2.29.
Analyse: Beregnet for C22H36°2: C 79'45' H 10'92-
Funhet: C 79,24, -H 10,64.
fit kvantitativt utbytte av trans, trans- 3-[ 4-( 1, 1- dimetylheptyl)-2- hydroksyfenyl]- 4- metylcykloheksanol
sm.p. 134-135°C (fra pentan) fra trans,trans-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-4-metylcykloheksanol (190 mg, 0,450 mmol). IR: (CHC13) 3571, 3333, 1626 og 1575 cm"<1>.
MS: m/e 332 (M+), 317, 314, 247, 233 og 229.
Analyse: Beregnet for C22H36°2<:> G 79, 46,. H 10,92%
Funnet: C 79,13, H 10,68%..
Et kvantitativt utbytte av cis, trans- 3-[ 4-( 1, 1- dimetylheptyl)-2- hydroksyfenyl ] - 4- rnetylcykloheksanol
sm.p. 150-151°C (fra pentan) fra cis,trans-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-4-metylcykloheksanol (1,15 g, 2,72 mmol). IR: (CHC13) 3571, 3333, 1621, 1605 og 1580 cm"<1>. MS: m/e 332 (M+), 314, 272, 247, 233 og 229.
Analyse: .Beregnet for C22H36°2<:> c 79,46, H 10,92.
Funnet: C 79,15, H 10,72..
cis- 3-[ 4-( 1, 1- dimetyIheptyl)- 2- hydroksyfenyl]- cyklopentanol
(464 mg, 55%) og 228 mg (27%) av trans-isomeren som oljer fra
en blanding av cis- og trans-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)-fenyl]-cyklopentanol (1,10 g, 2,79 mmol).
cis:
TMS
PMR: <5^DC^ 0,83 (m, sidekjede terminal metyl), 1,24 (s, gem dimetyl), §,2 (m, benzylisk metin), 4,52 (m, karbinol-metin),
6,75 (dd, J=8 og 2Hz, ArH), 6,81 (bs, overlapper 6 6,75, ArH) og 6,97 (d, J=8Hz, ArH).
IR: (CHC13) 3571, 3300, 1623 og 1567 cm"<1>.
MS: m/e 304 (M<+>), 286, 219, 201 og 159.
trans:
TMS
PMR: Sqqc^ 0,83 (rn, sidekjede terminal metyl), 1,27 (s, gem dimetyl), §,60 (m, benzylisk metin), 4,55 (m, karbinol-metin),
6,78 (bs, overlapper 6 6,88, ArH), 6,88 (dd, J=8 .og 2Hz, ArH) og 7,10 (d, J=8Hz, ArH).
IR: (CHC13) 3571, 3333, 1621 og 1575 cm"<1>.
MS: m/e 304 (M<+>), 286, 219 og 201.
Et kvantitativt utbytte av trans- 3-[ 4-( 1, 1- dimetylheptyl)-2- hydroksyfenyl]- cykloheptanol
sm.p. 55-57°C fra trans-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-cykloheptanol (695.mg, L,64 mmol).
IR: (CHC13) 3333, 1621 og 1570 cm"<1>".
MS: m/e 332 (M<+>), 314, 247 og 229.
Analyse: Beregnet for C22H3g02: C. 79,46, H 10,92.
Funnet: C 79, 68 , H 10,62.
Et kvantitativt ubytte av cis- 3-[ 4-( 1, 1- dimetyIheptyl)-2- hydroksyfenyl]- cykloheptanol
sm.p. 103-104°C (omkrystallisert fra pentan) fra cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]cykloheptanol (380 mg,
0,900 mmol).
IR: (CI1C13) 3571, 3311, 1621, 1605 og 1580 cm"<1>.
MS: m/e 332 (M<+>)., 314 , 247 og 229 .
Analyse: Beregnet for C22H36<0>2<:> C 79,46, H 10,92
Funnet: C 79,39, H 10,72.
Et kvantitativt utbytte av cis- 3-[ 2- hydroksy- 4-( 2-( 5- fenyl-pe ntyloksy) fenyl]- cykloheksanol,
sm.p. 80-84°C (pentan) fra cis-3-[2-oenzyloksy-4-(2-(5-fenylpentyloksy.) ) f enyl]-cykloheksanol (1,45 g, 3,27 mmol).
IR: . (CHC13) 3597, 3333, 1623 og. 1597 cm"<1>..
MS: m/e 354 (M+) , 336, 208, 19.0 og 91.
Analyse: Beregnet for c23H3o°3<:> C 77'93' H 8,53%
Funnet: C 77,95, H 8,31%.
trans- 3-[ 2- hydroksy- 4-( 2-( 5- fenylpentyloksy)) fenyl- cykloheksanol (241 mg, 90%), sm.p. 65-70°C (pentan) fra trans-3-[2-benzyloksy-4-(2-(5-fenylpentyloksy))fenyl]cykloheksanol (0,355 g, 0,754 mmol). IR: (CHC13) 3597, 3378, 1629 og 1587 cm"<1.>
MS: m/e 354 (M<+>), 336, 208, 190 og 91
Analyse:. Beregnet for C^H^O^. C 77,93, H 8,53%
Funnet: C 77,53, H 8,40%.
cis- 3-[ 4-( 1, 1- dimetyloktyl)- 2- hydroksyfenyl]- cykloheksanol (0,725 g, 68%) fra 1,36 g (3,22 mmol) cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetyloktyl)fenyl]cykloheksanol.
Sm.p.: 100-101°C (omkrystallisert fra heksan)
IR: (CHC13) 3571, 3333, 1626 og 1582 cm"<1>.
MS: m/e 332 (M<+>), 314, 233 og 215.
Analyse: Beregnet for C22H36<0>2<:> C 79,46, H 10,92%
Funnet: C 79,85, H 11,03%.
trans- 3-[ 4-( 1, 1- dimetylokty1)- 2- hydroksyfenyl]- cykloheksanol (0,195 g, 100%) som en olje fra 246 mg (0,582 mmol) trans-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetyloktyl)fenyl]cykloheksanol.
Sm.p.: 94-95°C (fra petroleter).
IR: (CHC13) 3650, 3436, 1639 og 1582 cm"<1>..
MS: m/e 332 (M+) , 314 , 233 og. 215.
Analyse: Beregnet for C22H36<0>2<:> C 79'46' H 10,92%-
Funnet: C 79,34, H 10,55%.
cis- 3-( 4- t- butyl- 2- hydroksyfenyl) cykloheksanol
(3,99 g, 77%) fra cis-3-(2-benzyloksy-4-t-butylfenyl)cykloheksanol
(7,1 g, 0,021 mol). Sm.p.: 177-178°C (fra isopropyleter). IR: (KBr) 3484, 3268, 1634 og 1592 cm"<1>.
MS: m/e 248 (M<+>), 233, 230, 215, 187, 176, 173 og 161.
Anaiyse: Beregnet for C16H2502: C 77,37, H 9,74%.
Funnet: C 77,00, H 9,54%.
trans- 3-( 4- t- butyl- 2- hydroksyfenyl) cykloheksanol
(0,725 g, 99%) fra trans-3-(2-benzyloksy-4-t-butylfenyl)cykloheksanol (1,25 g, 2,96 mmol). Sm.p.: 136-137°C (fra isopropyl-eter).
IR: (CHC13) 3623, 3401, 1626 og 1575 cm"<1>..
MS: m/e 248 (M<+>), 233, 230, 215, 187 og 173.
Analyse: Beregnet for <C>16H24°2<:> c 77,37, H 9,74%.
Funnet: C 7.7,34, H 9,49%.
cis- 3-[ 4-( 1, 1- dimetylpropyl)- 2- hydroksyfenyl]- cykloheksanol (1,45 g, 32%) fra cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylpropyl)fenyl]-cykloheksanol (6,1 g, 0,0173 mol).
Sm.p.: 166-167°C (fra isopropyl-eter)
IR: (KBr) 3509, 3279, 1629 og 1592 cm"<1>.
MS: m/e 262 (M<+>), 247, 244, 233 og 215.
trans- 3-[ 4-( 1, 1- dimetylpropyl)- 2- hydroksyfenyl]- cykloheksanol (0,50 g, -68%) fra trans-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylpropyl)fenyl]-cykloheksanol (1,00 g, 2,84 mmol).
Sm.p.: 124-125°C (fra isopropyl-eter).
IR: (CHC13) 3636, 3413, 1639 og 1585 cm"<1>.
MS: m/e 262 (M<+>), 247, 244, 233 og 215.
Analyse: Beregnet for C17<H>2<g0>2<:> C 77,82, H 9,99%
Funnet: C 77,51, H 9,87%.
cis- 3-[ 4-( 1, 1- dimetylbutyl)- 2- hydroksyfenyl]- cyklo heksanol
(1,9 g, 74%) fra cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylbutyl)fenyl]-cykloheksanol (3,39 g, 9,2.6 mmol). Sm.p.: 138-139 (fra pentan).
IR: (KBr) 3509, 3279, 1629 og 1592 cm"<1>.
MS: m/e 276 (M<+>), 261, 258, 233 og 215.
trans- 3-[ 4-( 1, 1- dimetylbutyl)- 2- hydroksyfenyl]- cykloheksanol
(0,45 g, 87%) som en olje fra trans-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylbutyl)fenyl]-cykloheksanol (0,700 g, 1,91 mmol).
IR: (CHC13) 3636, 3390, 1629 og 1575 cm"<1>.
MS: m/e 276 (M<+>), 261, 258, 233 og 215.
trans- 3- [ 4- ( 1, 1- dimetylheptyl") - 2- hydroksyfenyl] - cis- 4- propyl-cykloheksanol
(626 mg, 78%) fra trans-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)-fenyl]-cis-4-(2-propenyl)-cykloheksanol (1,0 g, 2,23 mmol).
Sm.p.: 92-94°C.
IR: (CHC13) 3623, 3390, 1629 og 157'8 cm"<1>.
Analyse: Beregnet for <C>24H40°2<:> C 79,94, H 11,18%
Funnet: C-80,10, H 10,89%.
cis- 3-[ 4-( 1, 1- dimetylheptyl)- 2- hydroksyfeny l]- trans- 4- propyl-cykloheksanol (550 mg, 74%) fra cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-trans-4-(2-propenyl)cykloheksanol (9 30 mg,
2,07 mmol). Sm.p.: 126°C (fra pentan).
IR: (CHC13) 3597, 3390, 1629 og 1575 cm"<1>.
MS: m/e 360 (M<+>), 345, 342, 275 og 257.
Analyse: Beregnet for <C>24H4Q<0>2<:> C 79,94, H 11,18%.
Funnet: C 79,85, H 10,95%.
trans- 4- butyl- cis- 3-[ 4-( 1, 1- dimetylheptyl)- 2- hydroksyfenyl]-cykloheksanol
(322 mg, 80%) fra cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-trans-4-(2-butenyl)cykloheksanol (500 mg, 1,08 mmol).
Sm.p.: 131°C (fra pentan).
IR: (CHC13) 3636, 3356, 1629 og 1587 cm"<1>.
MS: m/e 374 (M<+>), 356, 302, 289, 272, 271, 257, 247, 233, 217,
187 og 161.
trans- 4- pentyl- cis- 3-[ 4-( 1, 1- dimetylheptyl)- 2- hydroksyfenyl]-cykloheksanol
(225 mg, 76%) fra cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-trans-4-(2-pentenyl)cykloheksanol (363 mg, 0,762 mmol).
Sm.p.: 135-136°C.
cis- 3-[ 4-( 1, 1- dimetylpentyl)- 2- hydroksyfenyl] cykloheksanol
(2,5 g, 60%) fra cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylpentyl)fenyl]-cykloheksanol (5,5 g, 0,0144 mol).
Sm.p.: 112-113°C (fra pentan, isopropyl-eter).
IR: (CHC13) 3636, 3390, 1631 og 1592 cm"<1>.. MS: m/e 290 (M<+>), 272, 233 og 215.
Analyse: Beregnet for C19H30°2<:> C 78,57, H 10,41%.
Funnet:- C 78,76, K 10,11%.
trans- 3-[ 4-( 1, 1- dimetylpentyl)- 2- hydroksyfenyl]- cykloheksanol
(385 mg, 78%) fra trans-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylpentyl)-fenyl]-cykloheksanol (640 mg, 1,68 mmol).
Sm.p.: 114-115°C (fra pentan).
IR: (CHC13) 3636, 3390, 1631 og 1577 cm"<1>.
MS: m/e 290 (M<+>), 272, 233 og 215.
Analyse: Beregnet for CigH30<0>2: C 78,57 H 10,41%
Funnet: C 78,38, H 10,10%.
cis- 3-[ 4-( 1, 1- dimetylheksyl)- 2- hydroksyfenyl]- cykloheksanol (2,3 g, 99%) fra cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheksyl)fenyl]-cykloheksanol (3,00 g, 7,61 mmol).
Sm.p.: 98-100°C (pentan).
IR: (CHC13) 3636, 3367, 1626 og 1587 cm"1.
MS: m/e 304 (M<+>), 286, 233 og 215.
Analyse: Beregnet for C2oH32°2: C 78'89' H l°/59%-
Funnet: C 78,57, H 10,46%.
trans- 3-[ 4-( 1, 1- dimetylheksyl)- 2- hydroksyfenyl]- cykloheksanol (440 mg, 86%) fra trans-3-[2-benzy-loksy-4-(1,1-dimetylheksyl) - fenyl]-cykloheksanol (660 mg, 1,68 mmol).
Sm.p. :" 113-114°C (pentan) .
IR: (CHC13) 3636, 3390, 1631, 1616' og 1580 era"<1>.
MS: m/e 304 (M+) , 286, 233 og 215.-
HRMS: 304,2419 (C20H32<0>2)<.>
cis- 3-[ 4-( 1, 1- dimetylnonyl)- 2- hydroksyfenyl]- cykloheksanol
(4,0 g, 100%) fra cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylnonyl)fenyl]-cykloheksanol (5,0 g, 1,15 mmol).
Sm.p.: 82-83°C (pentan).
IR: (CHC13) 3650, 3390, 1637 og 1597 cm"<1>. .MS: m/e 346 (M<+>), 328, 233 og 215.
Analyse: Beregnet for C23H3<g0>2<:> C 79,71, H 11,05%.
Funnet: C 79,71, H 11,14%.
trans- 3-[ 4-( 1, 1- dimetylnonyl)- 2- hydroksyfenyl]- cykloheksanol (709 mg, 89%) fra trans-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylnonyl)-fenyl]cykloheksanol (1,00 g, 2,29 mmol). Sm.p.: 69-70°C (pentan).
IR: (CHC13) 3636, 3413, 1631, 1618 og 1582 cm"<1>.
MS: m/e 346 (M<+>), 328, 233 og 215.
Analyse: Beregnet for CooHoo<0>„<:> C 79,71, H 11,05%.
Funnet: C 79,11, H 10,86%.
cis- 3- J4-( 1, 1- dimetyldecyl)- 2- hydroksyfenyl]- cykloheksanol (2,02 g, 98%) fra cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetyldecyl)fenyl]-cykloheksanol (2,6 g, 5,78 mmol). Sm.p.: 93-94°C (pentan).
IR: (CHC13) 3636, 3390, 1629 og 1587 cm"<1>.
MS: m/e 360 (M+) , 342, 288, 233 og 215..
Analyse: Beregnet for: ^ 2^ A^ 0Q' 2'' C 79 , 94 ' H i:L>18%
Funnet: C 80,12, H 11,39%
trans- 3-[ 4-( 1, 1-d imetyldecyl)-2-h ydroksyfenyl]- cyklohek sanol (130 mg, 45%) fra trans-3-[2-benzyioksy-4-(1,1-dimetyldecyl)-fenyl]cykloheksanol (360 mg, 0,80 mmol). Sm.p.: 76-77°C.
IR: (CHC1 ) 3636, 3425, 1631, 1616 og 1580 cm"<1>.
MS: m/e 360 (M<+>), 342, 233 og 215.
Analyse: Beregnet for C24<H>4Q<0>2<:> C 79,94, H 11,18%
Funnet: C 80,20, H 11,27%.
cis- 3-[ 4-( 1, 1- dimetylundecyl)- 2- hydroksyfenyl]- cykloheksanol (2,39 g, 85%) fra cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylundecyl)-fenyl]-cykloheksanol (3,5 g, 7,54 mmol). Sm.p.: 85-86°C.
IR: (CHC13) 3636, 3390, 1634 og 1592 cm"<1>.
MS: m/e 374 (M<+>), 356, 233 og 215.
Analyse: Beregnet for <C>25<H>42°2<:> C 80'15' H H»30%
Funnet: C 80,00, H 11,48%..
trans- 3-[ 4-( 1, 1- dimetylundecyl)- 2- hydroksyfenyl]- cykloheksanol (487 mg, 60%) fra trans-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylundecyl)-fenyl]-cykloheksanol (1,00 g, 2,16 mmol). Sm.p.: 73-74°C.
IR: (CHC13) 3636, 3413, 1637 og 1585 cm"<1>.
MS: m/e 374 (M<+>), 356, 233 og 215.
Analyse: Beregnet for <C>25H42°2<:> C 80'15' H Hf30%.
Funnet: C 80,11, H 11,16%.
cis- 3-[ 4-( 1, 1- dimetylheptyl)- 2- hydroksyfenyl]- cyklooktanol (0,793 g, 73%) fra cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)-fenyl]-cyklooktanol (1,36 g, 3,11 mmol).
Sm.p.: 89-90°C (fra pentan).
MS: m/e 346 (M+) , 328, 261 og 24,3.
Analyse: Beregnet for C23<H>38°2: C 79'71' H 1]-/05%
Funnet: C 79,90, H 10,89%.
trans- 3-[ 4-( 1, 1- dimetylheptyl)- 2- hydroksyfenyl]- cyklooktanol (2,62 g, 83%) fra trans-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)-fenyl]-cyklooktanol (4,0 g, 9,17 mmol).
Sm.p.: 76-77°C (fra pentan).
MS: m/e 346 (M<+>), 328, 261 og 243.
Analyse: Beregnet for C23H38<0>2<:> c 79,71, H 11,05%.
Funnet: C 79,81, H 10,86%.
Eksempel 5 (utgangsmaterialer)
3-[ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylheptyl) fenyl]- cykloheks- 2- enon
En løsning av 3,89 g (10 mmol) 2-(3-benzyloksy-4-bromfenyl)-2-metyloktan i 10 ml tetrahydrofuran ble sakte satt til 360 mg (14,4 mmol) 70-80 mesh magnesium-metall. Den resulterende blanding ble tilbakeløpsbehandlet i 30 minutter og så avkjølt til 0°C.
Til denne løsning ble det sakte satt en løsning av 1,40 g (10 mmol) 3-etoksy-2-cykloheksen-l-on i 3 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble rørt i 30 minutter ved 0°C og så bråkjølt ved tilsetning av 20 ml IN svovelsyre og oppvarmet på dampbad i 30 minutter. Den ble så avkjølt og satt til 200 ml eter og 200 ml vann. Den organiske ekstrakt ble vasket suksessivt med 200 ml mettet natriumbikarbonat og 200 ml mettet natriumklorid, ble så tørket over magnesiumsulfat og inndampet til en olje. Det urensede produkt ble renset ved hjelp av kolonnekromatografering på 170 g silikagel og eluert med eter:pentan (1:1), og dette ga 2,5 g (54%) av tittelforbindelsen som en olje.
IR: (CHC13) 1667, 1610 og 1558 cm"<1>.
MS: m/e 404 (M<+>), 319, 313 og 91.
På samme måte ble
3-[ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylheptyl) fenyl]- 4- metylcykloheks- 2- enon fremstilt som en olje (4,12 g, 77%) ved anvendelse av 3-etoksy-6-metyl-2-cykloheksen-l-on (1,98 g, 12,9 mmol), magnesium (0,61 g, 25,7 mmol) og 12,9 mmol (5,0 g) av 2-(3-benzyloksy-4-bromfenyl)-2- metyloktan.
IR: (CHC13) 1667, 1613 og 1565 cm"<1>.
MS: m/e 418 (M<+>), 400, 385, 333, 327, 299, 291 og 91.
Eksempel 6 (utgangsmaterialer)
3- [ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylheptyl) fenyl]- 3- metylcykloheksanon
Til en løsning ved -10 til -5°C av 4,17 mmol dimetylkobberlitium i 10 ml tetrahydrofuran ble det sakte satt 5,60 g (1,39 mmol) 3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-cykloheks-2-enon i 5 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble rørt i ytterligere 30 minutter og ble så satt til 100 ml mettet ammoniumklorid og 100 ml eter. Efter røring i 10 minutter ble den brå-kjølte reaksjonsblanding ekstrahert med 200 ml eter. Eter-ekstrakten ble vasket med 100 ml mettet.natriumklorid, ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet til en olje. Oljen.ble renset ved hjelp av preparativ skiktkromatografi pa tre 20 cm x 20 cm x 20 mm silikagelplater og eluert med 2:1 cykloheksan:eter, og dette ga 282 mg (48%) (høyere Rf) av tittelforbindelsen som en olje,
og 211 mg (36%) (lavere Rf) av 3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl) fenyl]-l-metylcykloheks-2-en-l-ol som en olje.
TittelforbindeIse:
IR: (CHC13) 1704, 1610, 1565 cm"<1>
MS: m/e 420 (M+) , 405-, 377, 335 og 329 .
3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-1-metyl-cykloheks-2- en-l-ol: IR: (CHC13) 3571, 3401, 1661, 1608 og 1585 cm"<1.>
MS: m/e 420 (M+) , 402, 335 og 317-.
Eksempel 7
3- [ 4-( 1, 1- dimetylheptyl)- 2- hydroksyfenyl]- cykloheks- 2- enon
En blanding av 400 mg (0,988 mmol) 3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]cykloheks-2-enon og 20 mg av 5%ig palladium-på-karbon ble rørt under en atmosfære med hydrogentrykk i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble så filtrert gjennom diatoméjord med eter og filtratet ble inndampet til et fast stoff. Det urensede faste stoff ble omkrystallisert fra petroleter, og dette ga 110 mg (35%) av tittelforbindelsen, sm.p. 122-123°C.
IR: (KBr) 3448, 1634, 1608 og 1565 cm"<1>
MS: m/e 314 (M+) , 299 og 2.29.
Analyse: Beregnet for c2i<H>3o°2<:> C 80'21' H 9,62%«
Funnet: C 80,23, H 9,46%.
Eksempel 8 (utgangsmaterialer)
3-[ 2- hydroksy- 4-( 4- fenylbutyloksy) fenyl] cykloheksanon
En blanding av 6,8 g (19,3 mmol)' 3-[2-hydroksy-4-(4-fenylbutyloksy)fenyl]cykloheksanon-metylketal, 100 ml 2N saltsyre og 60 ml dioksan ble. oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen. ble- avkjølt og satt til 300 ml eter og 500 ml mettet natriumklorid. Eter-ekstrakten ble vasket én gang med 500 ml mettet natriumklorid og én gang med 500 ml mettet natriumbikarbonat, ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet til en olje. Oljen ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på 400 g silikagel, og eluert med 1:1 eter:cykloheksan, og dette ga 6,4 g (98%) av tittelforbindelsen som en olje.
IR: (CHC13) 3571, 3333, 1718 (w), 1626 og 1595 cm"<1>.
MS: m/e 388 (M<+>), 320, 310, 29 5, 26 8 og 91.
De følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte fra passende ketaler fra eksempel 9:
3-[ 4-( 2- heptyloksy)- 2- hydroksyfenyl] cykloheksanon
(4,7 g, 82%) som en olje fra 6,0 g (18,8 mmol) av det tilsvarende metylketal.
IR: (CHC13) 3636, 3390, 1724 (svak), 1639 og 1600 cm"<1>.
MS: m/e 304 (M<+>), 206, 188, 171, 163 og 137.
3- j 4-( 2- oktyloksy)- 2- hydroks yfenyl] cykloheksanon
(4,1 g, 85%) som en olje fra 5,0 g (15,0 mmol) av det tilsvarende metylketal.
IR: (CHC13) 3636, 3378, 1721 (svak), 1631 og 1595 cm"<1>.
MS: m/e 318 (M<+>), 206, 188, 178 og 163.
3-[ 4-( 2- nonylok sy)- 2- hydroksyfenyl] cykloheksanon
(4,35 g, 89%) som en olje fra 5,1 g (14,7 mmol) av det tilsvarende metylketal.
IR: (CHC13) 3584, 3367, 1709 (svak), 1626 og 1587 cm"<1>.
MS: m/e 332 (M<+>), 206, 187 og 171.
3-[ 4-( 2-( 4- fenyl) butyloksy)- 2- hydroksyfenyl] cykloheksanon
(3,8 g, 79%) fra 5,0 g (14,2 mmol) av det tilsvarende metylketal, som en olje.
IR: (CHC13) 3636, 3425, 1724 (svak), 1637 og 1600 cm"<1>.
MS: m/e 338 (M<+>), 206, 188, 132, 117 og 91.
3- [ 4- ( 2-( 6- fenyl) heksyloksy)- 2- hydroksyfenyl] cykloheksanon
(4,45 g, 89%) som en olje fra 5,2 g (13,6 mmol) av det tilsvarende metylketal.
IR: (CHC13) 3636, 3390, 1718, 1637 og 1600 cm"<1>.
MS: m/e 366 (M+) , 206, 188 og 91.
Ek sempel 9
cis- 3-[ 2- hydroksy- 4-( 4- fenylbutyloksy) fenyl] cykloheksanol og transisomeren
Til en løsning ved -18°C av 4,8 g (14,2 mmol) 3-[2-hydroksy-4- (4-fenylbutyloksy)fenyl]cykloheksanon i 25 ml metanol ble det satt 0,539 g (14,2 mmol) natriumborhydrid. Reaksjonsblandingen ble rørt i 40 minutter og så satt til 250 ml mettet natriumklorid og 2 50 ml eter. Eterekstrakten ble vasket én gang med 150 ml mettet natriumklorid, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til en olje. Oljen ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på 400 g silikagel og eluert med 2,5:1 diklormetan:eter, og dette ga 3,37 g (70%) av cis-isomeren, krystallisert fra cykloheksan, og 0,68 g (14%)
av trans-isomeren, krystallisert fra cykloheksan, og 0,69 g (14%) av blandet materiale.
cis-isomer:
Sm.p.: 79-80°C.
TMS
PMR: <5CDC^ 2,70 (m, benzylisk metylen), 3,26 (m, benzylisk metin), 3,9 3 (bt, 3=6Hz, -0CH2~), 4,28 (m, OH, karbinol-metin, med D20
6 4,25, M, karbinol-metin), 6,42 (dd, J=8 og 2Hz, ArH), 6,45
(d, J=2Hz, ArH), 7,03 (d, J=8Hz, ArH) og 7,22 (s, PhH).
IR: (CHC13) 3610, 3333, 1631 og 1603 cm"<1.>
MS: m/e 340 (M<+>), 322, 190 og 91
Analyse: Beregnet for C22<H>28°3<:> C 77'61, H 8'29%
Funnet: C 77,46, H 8,25%.
trans-isorner:
Sm.p.: 112-114°C
TMS
PMR: <5CDC1 2,68 (m, benzylisk metylen), 3,80 (m, OH, -0CH2-, karbinol-metin, med D20 6 .3,63, m, karbinol-metin og S 3,90,
bt, J=6Hz, -0CH2~), 6,32 (bs, overlapper 6 6,40), 6,40 (dd,
J=8 og 2Hz, ArH), 7,00 (d, J=8Hz, ArH) og 7,20 (s, PhH).
IR: (CHC13) 3610, 3390, 1631 og 1595 cm"<1>.
MS: m/e 340 (M<+>), 322, 190 og 91.
Analyse: Beregnet for CooH„o0o: C 77,61, H 8,29%
Z Z Zo J
Funnet: C 77,40, H 8,31%.
På lignende må.te ble de følgende forbindelser fremstilt: cis- 3-[ 4-( 2- heptyloksy)- 2- hydroksyfenyl] cyklo heksanol og trans-isomeren som oljer fra 3-[4-(2-heptyloksy)-2-hydroksyfenyl] cykloheksanon (5,2 g, 13,6 mmol). Ved eluerings-rekkefølgen fra silikagel ble 854 mg (36%) av cis-3- og 107 mg (3%) av trans-3-isomerene oppnådd.
cis:
IR: (CHC1 ) 3597, 3333, 1629 og 1600 cm"<1>.
MS: m/e 306 (M<+>), 208, 190, 173 og 162.
TMS '
PMR: <5^D(-,^ 0,82 (m, metyl), 2,8 (m, benzylisk metin), 3,7
(m, karbinol-metin og OH), 4,1 (m, metin), 6,38 (m, ArH) og 6,93 (d, J=8Hz, ArH).
trans:
MS: m/e 3"06 (M+) , 208 og 190
PMR: & QQQ1 0,82 (m, metyl), 3,25 (m, benzylisk metin), 4,3
(m, karbinol-metin og OH), 6,33 (m, ArH) og 6,94 <d, J=8Hz, ArH).
cis- 3-[ 4-( 2- oktyloksy)- 2- hydroksyfenyl] cykloheksanol og trans-isomeren fra 3-[4-(2-oktyloksy)-2-hydroksyfenyl]-cykloheksanon (2,92 g, 9,18 mmol). Ved eluerings-rekkefølgen fra silikagel ble l,58q(54%) av cis-3- og 0,57 g (19%) av trans-3-isomerene oppnådd.
cis :
IR: (CHC13) 3663, 3390, 1637 og 1608 cm"<1>.
MS: m/e.320 (M<+>), 319, 208 og 190.
'V MC
PMR: S^j-^-l 0,83 (m, metyl), 2,81 (m, benzylisk metin) , 3,8
(m, karbinol-metin), 4,1 (m, sidekjede metin og OH), 6,35 (m, ArH) og 6,96 (d, J=8Hz, ArH).
trans:
IR: (CHC13) 3636, 3390, 1634 og 1595 cm"<1>.
MS: m/e 320 (M<+>), 235, 208, 190 og 173
TMS
PMR: Sqqq! 0,82 (m, metyl), 3,25 (m, benzylisk metin), 4,1-4,9
(m, karbinol og sidekjede metiner og OH), 6,35 (m, ArH) og 6,96
(d, J=8Hz, ArH).
cis- 3- [ 4-( 2- nonyloksy)- 2- hydroks yfenyl]- cykloheksanol og trans-isomeren fra 3-[4-(2-nonyloksy)-2-hydroksyfenyl]-cykloheksanon (3,15 g, 19,48 mmol). I eluerings-rekkefølge fra silikagel oppnås 2,11 g (67%) av cis-3- og 0,32 g (10%) av trans-3-isomerene som oljer.
cis:
IR: (CHC1,) 36+63, 3390, 1639 og 1610 cm"1.
MS: m/e 334 (M ), 316, 208 og 190
TMS
PMR: 6CDC1 0,88 (m, metyl), 2,85 (m, benzylisk metin), 3,5-4,1
(m, karbinol-metin og OH), 4,22 (m, sidekjede metin), 6,38 (m, ArH) og 6,97 (d, J=8Hz, ArH).
trans:
IR: (CHC13) 3636, 3413, 1637 og 1592 cm"<1>.
MS: m/e 334 (M<+>), 316, 208, 206 og 190.
TMS
PMR: 6CD^1 0,88 (m, metyl), 3,23 (m, benzylisk metin), 3,9-4,6
(m, karbinol og sidekjede metiner og OH), 6,36 (m, ArH) og 6,96
(d, J=8Hz, ArH).
cis- 3-[ 4-( 2-( 4- fenyl) butyloksy)- 2- hydroksyfenyl] cykloheksanol og trans-isomeren fra 3-[4-(2-(4-fenyl)butyloksy)-2-hydroksyfenyl]-cykloheksanon (2,9 g, 8,23 mmol). I eluerings-rekkefølge fra silikagel oppnås 1,29 g (44%) av c.is-3- og 241 mg (8%) av trans-3-isomerene.
cis :
Sm.p.: 96-105°C (fra pentan)
IR: (CHC13) 3636, 3390, 1634 og 1608 cm"<1>.
MS: m/e 340 (M+), 322, 208, 190, 162, 147, 136 og 91.
TMS
PMR: «5^,^ 1/30 (d, J=6Hz, metyl), 3,75 (m, karbinyl-metin) , 4,23 (m, sidekjåde-metin), 6,21 (d, J=2Hz, ArH), 6,38 (dd, J=8 og 2Hz, ArH), 6,98 (d, J=8Hz, ArH). og 7,20 (s, Ph).
Analyse: Beregnet for <C>22<H>28°3<:> C 77'61' H 8'29%
Funnet: C 77,59, H 8,18%.
trans:
IR: (CHC13) 3623, 3390, 1637 og 1595 cm"<1>.
MS: m/e 340 (M<+>), 342, 208, 190, 162, 147, 136 og 91.
TMS
PMR: <5CDC^ 1/30 (d, J=6Hz, metyl), 3,3 (m, benzylisk metin), 4,23 (m, karbinol og sidekjede metiner), 6,38 (m, ArH), 6,94 (d, J=8Hz, ArH) og 7,18 (s, Ph).
cis- 3-[ 4-( 2-( 6- fenyl) heksyloksy)- 2- hydroksy fenyl)-cykloh eksanol og trans-isomeren fra 3-[4-(2-(6-fenyl)heksyloksy)-2-hydroksyfenyl]-cykloheksanon (3,3 g, 9,01 mmol). I elueringsrekkefølge fra silikagel oppnås 1,54 g (46%) av cis-3- og 274 mg (8%) av trans-3-isomerene.
cis:
Sm.p.: 99-113°C (fra pentan)
IR: (CHC13) 3636, 3367, 1631 og 1592 cm"<1>.
MS: m/e 368 (M<+>), 350, 208, 190, 162, 147, 136 og 91.
TMS
PMR: S^DCl 1,30 (d' J=6Hz' metyl), 3,6 (m, karbinol-metin), 4,2
(m, sidekjede metin), 6,37 (m, ArH), 6,98 (d, J=8Hz, ArH) og 7,18 (s, PhH).
Analyse: Beregnet for C24H32°3<:> c 78'22» H 8,75%
Funnet: C 78,05, H 8,56%.
trans:
IR: (CHC13) 3636, 3413, 1634 og 1597 cm"<1>.
MS: m/e 368 (M<+>), 350, 208, 190, 162, 147, 136 og 91.
TMS
PMR: <5CDC1 1,25 (d, J=6Hz, metyl), 4,21 (m, karbinol og sidekjede metiner), å,37 (m, ArH), 6,95 (d, J=8Hz, ArH) og 7,15 (s, PhH).
E ksempel 10
3-[ 4-( 1, 1- dimetylheptyl)- 2- hydroksyfenyl]- 2- cykloheksenol
Til en løsning ved -30°C av 1,00 g (3,18 mmol) 3-[4-(1,1-dimetylheptyl)-2-hydroksyfenyl]-2-cykloheksenon i 60 ml eter ble det dråpevis satt 6,3 ml av IM (i toluen) diisobutyl-aluminiumhydrid-løsning. Reaksjonsblandingen ble rørt i ytterligere 30 minutter ved -30°C og ble så satt til 1,5 liter vann. Den bråkjølte løsning ble ekstrahert med tre 400 ml's porsjoner med eter og de kombinerte ekstrakter ble vasket to ganger med 125- ml mettet natriumklorid og tørket over magnesiumsulfat. Efter inndampning ble det urensede produkt renset ved hjelp av kolonnekromatografi på 50 g florial og eluert med eter, og dette ga en olje. Krystallisering av oljen fra pentan ga 256 mg (25%) av tittelproduktet. Sm.p.: 87-88°C.
MS: m/e 316 (M<+>), 298, 231 og 213.
Analyse: Beregnet for C2]<_>H3<2>°<2:> C 79'70' H ^- 0, 19%
Funnet: C 79,68, H 9,96%.
Eksempel <I>j- (utgangsmaterialer)
3-[ 4-( 1, 1- dimetylheptyl)- 2- hydroksyfenyl]- 3- cykloheksenon-et ylenketal
En løsning av 500 mg (1,59 mmol) 3-[4-(1,1-dimetylheptyl)-2- hydroksyfenyl]-2-cykloheksenon, 7,8 g (127 mmol) etylenglykol, 375 mg (3,18 mmol) hydrokinon og 50 mg (0,263 mmol) p-toluen-sulfonsyre-monohydrat i 50 ml benzen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 12 timer ved anvendelse av en Dean-Stark kondensator fyllt med 3Å molekylarsiler. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og satt til 500 ml mettet natriumbikarbonat. Den bråkjølte blanding ble ekstrahert med tre 150 ml's porsjoner med eter, ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet til et fast stoff. Dette faste stoff ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på 50 g silikagel og eluert med 50% eter-petroleter, og dette ga (efter krystallisering fra pentan) 393 mg (69%) av tittelproduktet.
Sm.p.: 97-98°C.
MS: m/e 358 (M<+>), 297, 273, 245 og 229.
Analyse: Beregnet for C23H34°3: c 77,05, H 9,5.6%
Funnet: C 76,98, H 9,42%.
Eksempel 12 (utgangsmaterialer)
3- [ 4- ( 1, 1- dimetylheptyl)- 2- hydroksyfenyl]- 4- metylcykloheks- 3- enon
En blanding av 4,08 g (0,1 mol) 3-[4-(1,1-dimetylheptyl)-2-hydroksyfenyl]-4-metyl-cykloheks-3-enon-etylenketal, 50 ml 2N oksalsyre og 50 ml metanol ble rørt ved 25°C i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble satt til 500 ml vann og 250 ml eter. Eterekstrakten ble vasket én gang med 2 50 ml mettet natriumbikarbonat og én gang med 2 50 ml mettet natriumklorid, ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på 400 g silikagel og eluert med 50% eter-pentan, og dette ga tittelforbindelsen.
E ksempel 13 (utgangsmateriale)
trans- 4-[ 2- benzyloksy- 4-(1, 1- dimetylheptyl) fenyJ- 3- buten- 2- on
En løsning av 2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)benzaldehyd (65,2 g, 0,193 mol) og 1-trifenylfosforanyliden-2-propanon (62,0 g, 0,195 mol) i diklormetan (195 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 20 timer. Det ble tilsatt én del til med ylid (15,5 g, 0,047 mol) og det ble fortsatt med oppvarmning ved tilbakeløp i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, inndampet og fortynnet med eter. Den resulterende utfelning av trifenylfosfinoksyd ble skilt ut ved filtrering. Den urensede olje ble renset ved kolonnekromatografi på 1,5 kg silikagel og eluert med 20% eter-heksan, og dette ga 53,9 g (74%) av tittelforbindelsen som en olje.
IR: (CHC13) 1681, 1621 og 1575 cm"<1>.
MS: (m/e) 378 (M<+>), 364, 337, 293, 271, 251 og 91.
Eksempel 14 (utgangsmateriale)
5- [ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylheptyl) fenyl]- 4- karbometoksy-1, 3- cykloheksandion
Til en løsning av natriummetoksyd (0,67 g, 12,4 mmol)
og dimetylmalonat (1,86 g, 14,1 mmol) i metanol (4,75 ml) ble det sakte satt en løsning av trans-4-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl) f enyl] -3-buten-2-on (3,75 g, 9,92 mmol) i metanol (4 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer, og ble så avkjølt og inndampet under redusert trykk. Residuet ble fortynnet med eter og mettet natriumklorid og surgjort med IN saltsyre. Eter-ekstrakten ble vasket to ganger med 500 ml mettet natriumklorid (500 ml), tørket over magnesiumsulfat og inndampet, og dette ga 4,71 g (99%) av tittelforbindelsen.
Sm.p.: 108-109°C (fra petroleter-eter).
IR: (CHC13) 1742, 1709, 1612 og 1577 cm"<1>.
MS: (m/e) 478 (M<+>), 446, 419, 393, 387 og 91.
Analyse: Beregnet for C30H38°5: C 75,28, H 8,00%
Funnet: C 75,05, H 7,93%.
Eksempel 15 (utgangsmateriale)
5-[ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylheptyl) fenyl]- 1, 3- cykloheksandion
En blanding av 5-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)-fenyl]-4-karbometoksy-l,3-cykloheksandion (20,8 g, 43,5 mmol), dioksan (40 ml) og 20%ig natriumhydroksyd (40 ml) ble oppvarmet ved 100°C i 2,5 timer. Blandingen ble avkjølt i et isbad og surgjort med konsentrert saltsyre. Denne blanding ble oppvarmet . i 1 time ved 100°C, avkjølt til 0°C og så nøytralisert med natriumbikarbonat. Den resulterende blanding ble satt til mettet natriumbikarbonat og eter. Eterekstrakten ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet til en olje. Rensing av denne olje ved kolonnekromatografering på 1 kg silikagel og eluering med 10% aceton-eter, ga 10,9 g (60%) av tittelforbindelsen.
Sm.p.: 102-103°C (fra pentan-eter).
IR: (CHC13) 3636-2222 (bred), 1739, 1712, 1613 (bred) og 1577
(fremspring)
MS: m/e 420 (M<+>), 335, 329 og 91.
Analyse: Beregnet for <C>28H36°3<:> C 79'96' H 8f63%
Funnet: C 79,87, H 8,54%.
Ekse mpel 16 (utgangsmateriale)
5-[ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylheptyl) fenyl]- 3- metoksy- 2-cykloheksen- l- on
En løsning av 5-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimétylheptyl)fenyl]-1,3-cykloheksadion (5,0 g, 11,9 mmol) og p-toluen-sulfonsyre
(200 mg) i metanol (2 50 ml) i en kolbe forbundet med en Soxhlet-kondensator inneholdende molékylarsiler på 3Å, ble oppvarmet ved tilbakeløp i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, konsentrert under redusert trykk og residuet ble fortynnet med mettet natriumbikarbonat og eter. Eterekstrakten ble vasket suksessivt med mettet natriumbikarbonat og mettet natriumklorid,
ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet til 5,15 g (99%) av tittelforbindelsen som en olje.
IR: (CHC13) 1644, 1612, 1503, 1460 og 1379 cm"<1>.
MS: (m/e) 434 (M<+>), 349, 343 og 91.
Eksempel 17 (utgangsmateriale)
5-[ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylheptyl) fenyl]- 2- cykloheksen- l- on
Til en løsning ved 0°C av tittelforbindelsen fra
eksempel 25, 5-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-3-metoksy-2-cykloheksen-l-on (500 mg, 1,15 mmol) i eter (20 ml)
ble det satt litiumaluminiumhydrid (20 mg, 0,53 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt i 30 minutter ved 0°C,' ble surgjort med IN saltsyre og rørt i 2 timer ved romtemperatur. Eterfasen ble fraskilt, vasket med suksessivt mettet natriumbikarbonat og mettet natriumklorid, tørket over magnesiumsulfat og inndampet.
Den urensede olje ble renset ved kolonnekromatografering på
100 g silikagel og eluert med 50% eter-pentan, og dette ga 353 mg (76%) av tittelforbindelsen som en olje.
IR: (CHC13) 1681, 1672, 1613, 1575 og 1479 cm"<1>.
MS: (m/e) 404 (M<+>), 319, 313 og 91.
Eksempel 16 (utgangsmateriale)
5-[ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylheptyl) fenyl]- 3- metyl- 2- cykloheksen- l- on
Til en løsning ved 0°C av metylmagnesiumjodid (11 ml av
2,9M i eter) og tetrahydrofuran (10 ml) ble det dråpevis satt en løsning av 5- [2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-3-metoksy-2-cykloheksen-l-on (3,45 g, 7,95 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml). Reaksjonsblandingen ble så oppvarmet og rørt ved romtemperatur i
2 timer fulgt av tilsetning til iskald IN saltsyre. Efter røring
i 20 minutter ble hydrolyseblandingen ekstrahert med eter. Eter-ekstrakten ble vasket med mettet natriumbikarbonat og mettet natriumklorid, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Det urensede produkt ble renset ved kolonnekromatografering på 100 g silikagel med 25% eter-pentan som elueringsmiddel, og dette ga 3,08 g (93%) av tittelforbindelsen.
Sm.p.: 60-61°C (fra pentan).
MS: (m/e) 418 (M<+>), 333, 327 og 91
På lignende måte ble de følgende forbindelser fremstilt fra passende reaktanter: 5-[ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylheptyl) fenyl]- 3- etyl- 2- cykloheksen- l- on (2,83 g, 82%) som en olje fra 5-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl) f enyl] -3-metoksy-2-cykloheksen-l-on (3,46 g, 7,97 mmol) og 10,8 ml av 2,94M etylmagnesiumbromid (i eter).
IR: (CHC13) 1698, 1666, 1623 og 1582 cm"<1.>
MS: (m/e) 432 (M<+>), 341 og 91.
5-[ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylheptyl) fenyl]- 3- n- propyl- 2-cykloheksen- l- on
(3,48 g, 85%) som en olje fra 5-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)-fenyl]-3-metoksy-2-cykloheksen-l-on (4,00 g, 9,21 mmol) og n-propyl-magnesiumbromid (36,8 mmol).
IR: (CHC13) 1661, 1631, 1612 og 1575 cm"<1>.
MS: (m/e) 446 (M<+>), 355 og 91.
5-[ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylheptyl) fenyl]- 3- n- heksyl- 2-cykloheksen- l- on
(4,11 g, 92%) som en olje fra 5-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)-fenyl]-3-metoksy-2-cykloheksen-l-on (4,00 g, 9,21 mmol) og 7,37 ml av 2,5M n-heksylmagnesiumbromid (i eter). . IR: (CHC13) 1678, 1661, 1633, 1618 og 1582 cm"<1>.
MS: (m/e) 488 (M<+>), 403, 397 og 91.
Eksempel 19 (utgangsmateriale)
cis- 3-[ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylheptyl) fenyl]- 5- metyl- cykloheksanon
En blanding av 5-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-3-metyl-2-cykloheksen-l-on (1,00 g, 2,39 mmol) og 500 mg 5%ig palladium-på-karbon og 50% vann ble rørt under en hydrogenatmosfære i 1 time. En ytterligere porsjon på 500 mg med katalysator ble tilsatt og det ble fortsatt rørt i 30 minutter. En tredje porsjon på 500 mg med katalysator ble tilsatt og det ble fortsatt med røring i 13 minutter. Reaksjonsblandingen ble så filtrert gjennom natriumbikarbonat og magnesiumsulfat og filtratet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografering på 140 g silikagel
med 10% eter-petroleter som elueringsmiddel, og dette ga 323 mg
(32%) av tittelforbindelsen som en olje.
MS: (m/e) 420 (M+), 402, 363, 335, 329 og 91.
Eksempel 20 (utgangsmateriale)
cis- 4-[ 4-( 1, 1- dimetylheptyl)- 2- hydroksyfenyl]- 5- metyl- cykloheksanon
En blanding av 5-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimety1-heptyl)-fenyl]-3-metyl-2-cykloheksen-l-on (3,83 g, 6,77 mmol), 1,5 g 5%ig palladium-på-karbon og 50% vann og natriumbikarbonat (2,8 g)
i metanol (30 ml) ble rørt under en hydrogenatmosfære i 45 minutter. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom diatoméjord og filtratet
ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i eter,
tørket med MgSO^ og inndampet. Krystallisering av residuet med pentan ga 1,15 g (52%) av tittelforbindelsen.
Sm.p.: 9 5-9 8°C.
Analyse: Beregnet for C22H34°2<:> C 79'95' H 10'37%
Funnet: C 80,22, H 10,28%.
Ved å følge fremgangsmåten ovenfor ble de nedenfor opp-
førte forbindelser fremstilt fra passende reaktanter fra
eksemplene 18 og 19.
cis- 3-[ 4-( 1, 1- dimetylheptyl)- 2- hydroksyfenyl]- 5- etyl- cykloheksanon
(1,34 g, 60%) fra 5-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-3-ety1-2-cykloheksen-l-on (2,83 g, 6,55 mmol).
Sm.p.: 106-107°C.
IR: (CHC13) 3597, 3333, 1709, 1626 og 1585 cm"<1. >MS: (m/e) 344 (M<+>), 326, 315, 297, 273 og 259.
i Analyse: Beregnet for C23H3g02: C 80,18, H 10,53%
Funnet: C 80,27, H 10,39%
cis- 3-[ 4-( 1, 1- dimetylheptyl)- 2- hydroksyfenyl]- 5- propylcykloheksanon (1,66 g, 61%) fra 5-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-3-propy1-2-cykloheksen-1-on (3,40 g, 7,62 mmol).
Sm.p.: 86,5-90,5°C.
IR: (CHC13) 3533, 3289, 1700, 1618 og 1577 cm"<1>.
MS: (m/e) 358 (M<+>), 340, 315, 297 og 273.
Analyse: Beregnet for C24H3<g0>2: C 80,39, H 10,68%
Funnet: C 80,16, H 10,57%.
cis- 3-[ 4-( 1, 1- dimetylheptyl)- 2- hydroksyfenyl]- 5- heksylcykloheksanon (3,06 g, 93%) fra 5-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-3-heksyl-2-cykloheksen-l-on (4,00 g, 8,2 mmol).
Sm.p.: 84-85°C (fra pentan).
IR: (CHC13) 3571, 3333, 1703, 1623 og 1582 cm"<1>.
MS: (m/e) 400 (M+) , 382 og 315.
Analyse: Beregnet for C27<H>44<0>2<:> C 80,94, H 11,07%
Funnet: C 80,97, H 10,94%.
Eksempel 21 (utgangsmateriale)
trans- 3- [ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylheptyl) fenyl]- 5- metylcykloheks anon
Til en løsning ved 0°C av dimetylkobberlitium (2,47 mmol)
i eter (3 ml) og heksah (2 ml) ble det dråpevis satt en løsning av 5-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-2-cykloheksen-l-on (500 mg, 1,24 mmol) i eter (1,5 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt
i 15 minutter og ble så hellet inn i mettet vandig ammoniumklorid (300 ml). Den bråkjølte reaksjonsblanding ble ekstrahert med tre porsjoner på 50 ml med eter, og de kombinerte eterekstrakter ble vasket med vann og mettet natriumklorid, tørket over magnesiumsulfat og inndampet, og dette ga 475 mg (92%) av tittelforbindelsen som en olje.
IR: (CHC13) 1704, 1613 og 1577 cm"<1>.
MS: (m/e) 420 (M<+>), 402, 363, 335 og 329.
Eksempel 22 (utgangsmateriale)
trans- 3-[ 4-( 1, 1- dimetylheptyl)- 2- hydroksyfenyl]- 5- metyl- cykloheksanon
En blanding av trans-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl) fenyl]-5-metylcykloheksanon (175 mg, 0,417 mmol) og 175 mg 5%ig palladium-på-karbon og 50% vann i metanol (8 ml) ble rørt under en hydrogenatmosfære inntil hydrogenopptaket opphørte. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom diatoméjord og filtratet ble inndampet under redusert trykk. Krystallisering av residuet i pentan ga 89 mg (64%) av tittelforbindelsen.
Sm.p.: 99-102°C.
MS: m/e 330 (M<+>), 312, 273 og 245.
Eksempel 2 3
cis- 3-[ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylheptyl) fenyl]- trans- 5- metylcykloheksanol og trans, cis- isomeren
Til en løsning ved -78°C av trans-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-5-metylcykloheksanon (300 mg, 10,714 mmol) i metanol (15 ml) - tetrahydrofuran (5 ml) ble det satt natriumborhydrid (216 mg, 5,68 mmol) i løpel av en periode på 1 time. Reaksjonsblandingen ble rørt i 2 timer til ved -78°C, ble oppvarmet til romtemperatur og inndampet i vakuum.. Residuet ble surgjort med fortynnet saltsyre og ekstrahert med eter. Ekstrakten ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet, og residuet ble renset ved kolonnekromatografering på 50 g silikagel med 30% eter-pentan som elueringsmiddel, og dette ga i elueringsrekkefølgen 232 mg (77%) av trans,cis-isomeren og 45,9 mg (15%) av cis,trans-isomeren .
trans,cis:
MS: (m/e) 422 (M<+>), 337, 314, 229 og 91.
TMS
PMR: «S^j^ 0,86 (n, terminal metyl), 1,05 (d, J=7Hz, C-5 metyl), 1,26 (s, gJm dimetyl), 3,70 (n, benzylisk metin), 4,05
(n, karbinol-metin), 5,13 (s, benzylisk metylen), 6,8-7,0 (n, ArH)
og 7,1-7,6 (n, ArH og Ph).
cis,trans:
MS: (m/e) 422 (M<+>), 337, 314, 229, 206 og 91.
PMR: 0,9 (n, terminal metyl), 1,05 (d, J=7Hz, C-5 metyl), 3,1-4,3 (n3 benzylisk og karbinol-metiner), 5,13 (s, benzylisk metylen), 5,40 (s, OH) og 6,8-7,7 (n, Ph og ArH).
Eksempel 24
cis- 3-[ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylheptyl) fenyl]- cis- 5- mety1-cy kloheksanol og trans, trans- isome ren
Til en løsning ved -78°C av cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-5-metylcykloheksanon (228 mg, 0,543 mmol)
i metanol (10 ml) ble det satt natriumborhydrid (160 mg, 4,21 mmol)
i løpet av 2 timer. Reaksjonsblandingen ble hensatt for å oppvarmes til romtemperatur og den ble så satt til eter og mettet natriumklorid. Eter-ekstrakten ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved preparativ skiktkromatografi på fem silikagelplater (20 cm x 20 cm x 0,5 mm) med
50% eter-pentan som elueringsmiddel, og dette ga 36 mg (16%)
av trans,trans-isomeren (Rf 0,25, silikagel, 33% eter-petroleter)
og 168 mg (R 0,17, silikagel, 33% eter-petroleter) av cis,cis-isomeren.
Eksempel 25
cis- 3- [ 4- 1, 1- dimetylheptyl)- 2- hydroksyfenyl- cis- 5- metylcykloheksanol
Til en løsning ved -78°C av cis-3-[4-(1,1-dimetylheptyl)-2-hydroksyfenyl]-5-metylcykloheksanon (896 mg, 2,13 mmol)
i metanol (30 ml) ble det satt natriumborhydrid (805 mg, 21,8 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt i 1 time ved -78°C, oppvarmet til romtemperatur og satt til eter og mettet natriumklorid. Eter-ekstrakten ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet for å gi en olje. Krystallisering fra pentan ga 589 mg (65%) av tittelforbindelsen: Sm.p.: 113-114°C.
IR: (CHC13) 3636, 3390, 1631 og 1592 cm"<1>.
MS: (m/e) 332 (M<+>), 314, 247, 229 og 95.
Analyse: Beregnet for C22H36°2: C 79'46, H 10'91%
Funnet: C 79,79, H 10,62%.
De følgende forbindelser ble fremstilt fra passende reaktanter på lignende måte: cis- 3-[ 4-( 1, 1- dimetylheptyl)- 2- hydroksyfenyl]- cis-5-et yl-cykloheksanol (0,74 g, 74%) fra cis-3-[4-(1,1-dimetylheptyl)-2-hydroksyfenyl]-5-etylcykloheksanon (1,00 g, 2,30 mmol).
Sm.p.: 110-111°C.
IR: (CHC1 ) 3636, 3367, 1631 og 1587 cm"<1>.
Analyse: Beregnet for C23H38°2<:> C 79,71, H 11'05%
Funnet: C 79,41, H 10,71%.
cis- 3-[ 4-( 1, 1- dimetylheptyl)- 2- hydroksyfenyl]- cis- 5- n- propyl-cykloheksanol
(0,954 g, 71%) fra cis-3-[4-(1,1-dimetylheptyl)-2-hydroksyfenyl]-5-n-propylcykloheksanon (1,34 g, 3,74 mmol).
Sm.p.: 103-104°C (fra pentan).
IR: (CHC1 ) 3636, 3378, 1626 og 1587 cm"<1>.
MS: (m/e) 360 (M<+>), 342, 275, 257 og 161.
Analyse: Beregnet for C24H40°2: C 79 »94' H 1:L'18%
Funnet: C 79,88, H 11,22%.
cis- 3-[ 4-( 1, 1- dimetylheptyl)- 2- hydroksyfenyl]- cis- 5- n- heksyl-cykloheksanol
efter rensing på 120 g silikagel eluert med 50% eter-pentan, et kvantitativt utbytte som en olje inneholdende spor av trans,trans-isomeren, cis-3-[4-(1,1-dimetylheptyl)-2-hydroksyfenyl]-5-n-heksylcykloheksanon (1,20 g, 3,00 mmol).
IR: (CHC13) 3623, 3355, 1626 og 1585 cm"<1>.
MS: (m/e) 402 (M<+>), 384, 317 og 299.
Eksempel 26
tr ans- 3-[ 4-( 1, 1- dimety lheptyl)- 2- hydroksyfenyl]- cis- 5- metylcykloheksanol
En blanding av trans-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl) f enyl] -cis-5-metylcykloheksanol (220 mg, 0,521 mmol) og 220 mg med 5%ig palladium-på-karbon og 50% vann i metanol (8 ml) ble rørt under hydrogenatmosfære i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom diatoméjord og filtratet ble inndampet. Krystallisering av residuet med petroleter ga 91 mg (53%) av tittelforbindelsen.
Sm.p.: 111-112°C
IR: (CHC13) 3571, 3333, 1629 og 1572 cm"<1>.
MS: (m/e) 332 (M<+>), 314, 246 og 229.
På lignende måte ble de følgende forbindelser fremstilt på samme måte fra passende reaktanter: cis- 3-[ 4-( 1, 1- dimetylhept y1)- 2- hydroksyfenyl]- trans- 5- mety1-cykloheksanol
(20,0 mg, 56%) som en olje fra cis-3- [2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl) fenyl]-trans-5-metylcykloheksanol (45 mg, 0,107 mmol) som en olje.
■ Høy oppløsning MS: (m/e) 332,2698 (M<+>, c22n36°2^ ' <3>14'2635' 247,1657 og 229,1600.
trans- 3-[ 4-( 1, i- dimetylhepty1)- 2- hydroksyf enyl]- trans- 5- mety1-cykloheksanol
(28 mg kvantitativt utbytte) fra trans-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylhepty1)fenyl]-trans-5-metylcykloheksanol (36 mg, 0,0853 mmol) gir produktet som en olje.
R^ = 0,35 (silikagel, 50% eter-pentan).
cis- 3-[ 4-( 1, 1- dimetylheptyl)- 2- hydroksyfenyl] - cis- 5- mety 1-cykloheksanol
i kvantitativt utbytte fra cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl) fenyl]-cis-5-metylcykloheksanol (168 mg, 0,398 mmol).
Det var identisk med produktet fra eksempel 34.
Eksempel 2 7
trans- 3-[ 4-( 1, 1- dimetylheptyl)- 2- hydroksyfenyl]- cis- 4-( 2- propenyl)-cykloheksanol
En løsning av trans-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)-fenyl]-cis-4-(2-propenyl)cykloheksanol (900 mg, 2,01 mmol) og 2,74 ml med 2,2M n-butyllitium (i heksan) i eter (3 ml) ble rørt i 2 dager ved romtemperatur. En andre porsjon på 2,0 mmol med n-butyllitium ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt i ytterligere 2 dager. Reaksjonsblandingen ble satt til mettet ammoniumklorid (2 50 ml) og blandingen ble ekstrahert med eter. Eterekstrakten ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på 20 g silikagel
med 50% eter-pentan som elueringsmiddel, og dette ga 6 31 mg
(88%) av tittel forbindelsen:
Sm.p.: 85-91°C.
IR: (CHC13) 3311, 1639, 1618 og 1567 cm"<1>.
MS: (m/e) 358 (M<+>), 343, 340, 316, 299, 273 og 255.
Ved hjelp av denne fremgangsmåte fremstilles: cis- 3-[ 4-( 1, 1- dimetylheptyl)- 2- hydroksyfenyl]- trans- 4-( 2- propenyl)- cykloheksanol
(241 mg, 60%) fra cis-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-trans-4-(2-propenyl)-cykloheksanol (500 mg, 1,12 mmol).
Sm.p.: 124-125°C (fra pentan) .
IR: (CHC13) 3571, 3333, 1642, 1618 og 1580.
MS: (m/e) 358 (M<+>), 340, 298, 286, 273 og 255.
Analyse: Beregnet for C24H38°2<:> C 8o'39' H 10,68%
Funnet: C 80,52, H 10,57%.
Eksempel 28 (utgangsmateriale)
tra ns- 3-[ 4-( 1, 1- dimetylheptyl)- 2- hydroksyfenyl]- 4-( 2- propenyl)-cykloheksanon
Til en løsning av 3-[4-(1,1-dimetylheptyl)-2-hydroksyfenyl] -4- (2-propenyl) cykloheksanol. (2,15 g, 6,03 mmol) (blanding av isomerer) i diklormetan (15 ml) ble det satt pyridinium-klorkromat (2,59 g, 12,1 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt i 2 timer ved romtemperatur og fortynnet med eter, det ble tilsatt diatomejord og blandingen ble filtrert gjennom magnesiumsulfat.
Det inndampede filtrat ble renset ved kolonne-kromatografering på
200 g silikagel med 20% eter-pentan som elueringsmiddel, og dette ga 250 mg av den urensede tittelforbindelse. Denne ble ytterligere renset ved preparativ skiktkromatografi på to silikagelplater
(20 cm x 20 cm x 2 mm) og eluert to ganger med 20% eter-pentan, og dette ga 200 mg (9,3%) av tittelforbindelsen som en olje.
IR: (CHC13) 3571, 3390, 1718, 1650, 1626 og 1577 cm"<1>.
MS: (m/e) 356 (M<+>), 341, 338, 314, 288, 271, 257, 253 og 229.
Analyse: Beregnet for C24H36°2: C 8°'85' H 10,18%
Funnet: C 80,92, H 9,86%.
Eksempel 2 9 (utgangsmateriale)
trans- 3-[ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylheptyl) fenyl]- 4-( 2- propenyl)-cykloheksanon- etylenketal
En blanding av trans-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl) fenyl] -4- (2-propenyl) cykloheksanon (17,0 g, 38,1 mmol), etylenglykol (47,2 g, 0,762 mol) og p-toluensulfonsyre-monohydrat (250 mg) i benzen (200 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer med en Dean-Stark-felle. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og satt til en blanding av IN natriumhydroksyd (200 ml), eter (100 ml) og pentan (100 ml). Den organiske ekstrakt ble vasket to ganger med porsjoner på 200 ml med vann og to ganger med porsjoner på
200 ml av mettet natriumklorid, ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet for å gi et kvantitativt utbytte av tittelforbindelsen.
IR: (CHC13) 1656, 1626 og 1587 cm"<1>.
MS: (m/e) 490 (M<+>), 475, 450, 449, 448, 446, 407, 405, 399, 383 og 91.
Eksempel 30 (utgangsmateriale)
trans-3-[ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylheptyl) fenyl]- 5-( 2- butenyl)-cykloheksanon
En blanding av trans-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)-fenyl]-4-(2-butenyl)cykloheksanon-etylenketal (700 mg, 1,38 mmol), dioksan (20 ml) og 2N saltsyre (20 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, hellet inn i isvann (500 mi) og ekstrahert med eter (300 ml). Eterekstrakten ble vasket med to prosjoner på 200 ml av mettet natriumbikarbonat, tørket over magnesiumsulfat og inndampet for å gi et kvantitativt ubytte av tittelforbindelsen som en olje.
IR: (CHC13) 1715, 1616 og 1575 cm"<1>.
MS: (m/e) 460 (M<+>), 403, 375, 369, 363, 313, 273, 271 og 91.
R^: 0,43 (silikagel, 25% eter-pentan).
På lignende måte ble fremstilt: trans- 3-[ 2- benzyloksy- 4-( 1, 1- dimetylheptyl) fenyl]- 4-( 2- pentenyl) cykloheksanon i kvantitativt utbytte som en olje fra trans-3-[2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl)-4-(2-pentenyl)-cykloheksanon-etylenketal (540 mg, 1,04 mmol).
R^: 0,57 (silikagel, 33% eter-pentan).

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en CNS-aktiv 3-fenylcykloalkan- eller -cykloalken-l-ol med formelen:
    hvor R er en mettet eller umettet cykloalkylgruppe med
    formelen
    hvor én av de stiplede linjer i hver ring kan bety en dobbeltbinding; R-^ er hydrogen eller benzyl;
    R2 er hydrogen, alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer eller alkenyl med fra 3 til 6 karbonatomer; R^ er hydrogen eller metyl; R^ er hydrogen eller alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer;
    Z er alkylen med fra 1 til 13 karbonatomer eller -0-alk2~
    hvor alk2 er alkylen med fra 1 til 13 karbonatomer; og
    W er hydrogen eller fenyl,
    karakterisert ved reduksjon av et substituert cykloalkanon eller cykloalkenon med formel I<1>
    hvor R' er en mettet eller umettet cykloalkanonyl-gruppe med formelen
    hvor de stiplede linjer, R^, R2, R3, R4, Z og W er som angitt ovenfor, og eventuelt eliminering av en benzylgruppe R^, fortrinnsvis hydrogenolytisk.
NO783087A 1977-09-13 1978-09-12 Analogifremgangsmaate for fremstilling av cns-aktive 3-fenylcykloalkan- eller -cykloalken-1-ol-derivater NO149426C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US83310277A 1977-09-13 1977-09-13
US92668778A 1978-07-25 1978-07-25

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO783087L NO783087L (no) 1979-03-14
NO149426B true NO149426B (no) 1984-01-09
NO149426C NO149426C (no) 1984-04-18

Family

ID=27125579

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO783087A NO149426C (no) 1977-09-13 1978-09-12 Analogifremgangsmaate for fremstilling av cns-aktive 3-fenylcykloalkan- eller -cykloalken-1-ol-derivater
NO792840A NO792840L (no) 1977-09-13 1979-09-03 Mellomprodukt for fremstilling av terapeutisk aktive substituert fenyl-substituerte cykloalkanon- og cykloalkanol-derivater

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO792840A NO792840L (no) 1977-09-13 1979-09-03 Mellomprodukt for fremstilling av terapeutisk aktive substituert fenyl-substituerte cykloalkanon- og cykloalkanol-derivater

Country Status (27)

Country Link
JP (1) JPS5448741A (no)
AR (1) AR224618A1 (no)
AT (1) AT361455B (no)
AU (1) AU513523B2 (no)
CA (1) CA1110261A (no)
CH (1) CH635812A5 (no)
DE (1) DE2839836C2 (no)
DK (1) DK400878A (no)
ES (3) ES473288A1 (no)
FI (1) FI66584C (no)
FR (1) FR2402639A1 (no)
GB (1) GB2004870B (no)
GR (1) GR74134B (no)
HK (1) HK13284A (no)
IE (1) IE47187B1 (no)
IL (1) IL55556A (no)
IN (1) IN150334B (no)
IT (1) IT1099054B (no)
KE (1) KE3352A (no)
LU (1) LU80220A1 (no)
MX (1) MX5306E (no)
MY (1) MY8500094A (no)
NL (2) NL7809274A (no)
NO (2) NO149426C (no)
NZ (1) NZ188391A (no)
PH (2) PH15252A (no)
SE (1) SE431085B (no)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4285867A (en) * 1980-09-19 1981-08-25 Pfizer Inc. Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
IN162851B (no) * 1980-09-19 1988-07-16 Pfizer
US4709016A (en) * 1982-02-01 1987-11-24 Northeastern University Molecular analytical release tags and their use in chemical analysis
US5650270A (en) * 1982-02-01 1997-07-22 Northeastern University Molecular analytical release tags and their use in chemical analysis
JPS58201737A (ja) * 1982-05-18 1983-11-24 Mitsui Toatsu Chem Inc 新規芳香族アルカン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする殺虫、殺ダニ剤
GB8330099D0 (en) * 1983-11-11 1983-12-21 Ici Plc Cycloalkane derivatives
IL75480A0 (en) * 1985-06-11 1985-10-31 Yissum Res Dev Co Alkoxyphenol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4623657A (en) * 1985-09-05 1986-11-18 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Spiro [benzofuran-2(3H),1'-cycloheptane]s and their therapeutic use
IE70521B1 (en) * 1989-02-28 1996-12-11 Zeneca Pharma Sa Heterocycles with inhibitory activity of 5-lipoxygenase
US6828460B2 (en) 1999-03-22 2004-12-07 Pfizer Inc. Resorcinol derivatives
CN1246300C (zh) * 1999-03-22 2006-03-22 辉瑞大药厂 间苯二酚衍生物
US7612101B2 (en) 2006-04-24 2009-11-03 Allergan, Inc. Abnormal cannabidiols as agents for lowering intraocular pressure
US7718830B2 (en) 2006-04-24 2010-05-18 Allergan, Inc. Abnormal cannabidiols as agents for lowering intraocular pressure
BRPI0710732A2 (pt) * 2006-04-24 2011-11-08 Allergan Inc canabidióis anormais como agentes para redução da pressão intraocular
US7618966B2 (en) 2006-04-24 2009-11-17 Allergan, Inc. Abnormal Cannabidiols as agents for lowering intraocular pressure
CN109369514B (zh) * 2018-12-10 2021-10-26 天津科技大学 一种六元碳环衍生物的合成方法
EP3997098A4 (en) * 2019-07-12 2023-10-11 Canopy Growth Corporation CANNABINOIDS DERIVATIVES

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU487907A1 (ru) * 1973-09-21 1975-10-15 Полоцкий Химический Комбинат Им. 50-Летия Белор.Сср Полимерна композици

Also Published As

Publication number Publication date
IT1099054B (it) 1985-09-18
DK400878A (da) 1979-03-14
GB2004870A (en) 1979-04-11
JPS5448741A (en) 1979-04-17
IN150334B (no) 1982-09-11
NO149426C (no) 1984-04-18
KE3352A (en) 1983-12-16
CA1110261A (en) 1981-10-06
SE7809060L (sv) 1979-03-14
DE2839836A1 (de) 1979-03-15
ATA658778A (de) 1980-08-15
ES8100795A1 (es) 1980-11-01
AU513523B2 (en) 1980-12-04
HK13284A (en) 1984-02-24
AU3981878A (en) 1980-03-20
IE47187B1 (en) 1984-01-11
IL55556A0 (en) 1978-12-17
IL55556A (en) 1982-11-30
ES480149A0 (es) 1980-11-01
JPS5758329B2 (no) 1982-12-09
AT361455B (de) 1981-03-10
IE781841L (en) 1979-03-13
IT7827558A0 (it) 1978-09-12
NO792840L (no) 1979-03-14
LU80220A1 (fr) 1980-04-21
NO783087L (no) 1979-03-14
FI782794A (fi) 1979-03-14
FI66584C (fi) 1984-11-12
ES473288A1 (es) 1980-03-01
FR2402639A1 (fr) 1979-04-06
ES480150A1 (es) 1980-09-01
NL7809274A (nl) 1979-03-15
SE431085B (sv) 1984-01-16
FI66584B (fi) 1984-07-31
PH16597A (en) 1983-11-22
GR74134B (no) 1984-06-06
MX5306E (es) 1983-06-14
DE2839836C2 (de) 1983-01-27
AR224618A1 (es) 1981-12-30
CH635812A5 (fr) 1983-04-29
NZ188391A (en) 1984-05-31
GB2004870B (en) 1982-01-20
MY8500094A (en) 1985-12-31
PH15252A (en) 1982-11-02
NL8303358A (nl) 1984-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO149426B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av cns-aktive 3-fenylcykloalkan- eller -cykloalken-1-ol-derivater
Frank et al. Monocyclic Terpenes from Cyclic 1, 3-Diketones1
US4306097A (en) 3-[2-Hydroxy-4-(substituted)phenyl]-cycloalkanol analgesic agents
US4391827A (en) 3-(2-Hydroxy-4-(substituted)phenyl)-cycloalkanone and cycloalkanol analgesic agents and intermediates therefor
CA1137485A (fr) Derives de la phenyl-1 (piperidyl-4)-3 propanone-1 utilisables comme medicaments
US4371720A (en) 2-Hydroxy-4-(substituted) phenyl cycloalkanes and derivatives
House et al. Reactions involving electron transfer. 9. Reaction of lithium dimethylcuprate with alkyl aryl ketones
Martin et al. New methods for alkaloid synthesis. Facile total syntheses of (.+-.)-O-methyljoubertiamine and (.+-.)-mesembrine
CH617697A5 (no)
DD140454A5 (de) Verfahren zur herstellung von 3-eckige klammer auf 2-hydroxy-4-(substituierte)-phenyl eckige klammer zu cycloalkanone
Craig et al. Studies Directed toward the Synthesis of Plasmalogens. II.(±)-cis-and-trans-3-(n-Hexadec-1'-enyloxy)-1, 2-propanediol1
Mackay et al. Michael adducts of a half-blocked enedione as sources of 3-substituted 2, 5-diketones and 2, 5-dialkylfurans
US4153719A (en) Aromatic diketones
EP0048572B1 (en) Substituted 2-hydroxyphenyl cycloalkanes and pharmaceutical compositions thereof
Beringer et al. The Aromatization and Rearrangement of Cyclic Ketones. IV. Substituted Acetanilides from Cyclohexenone Oximes1
Bradsher et al. Aromatic Cyclodehydration. XXVII. 1 Cyclization of Aldehydes, Ketones and Ketonitriles
CA1172263A (en) Substituted 3-aryl-2-cycloalken-1-one and method of preparation thereof
US4831059A (en) Producing analgesia with pharmacologically active 2-hydroxy-4-(substituted) phenyl cycloalkanes derivatives
Palazzo et al. A new class of hypocholesteremic agents: arylalkyl hydrogen succinates and glutarates
Davies et al. LXIV.—Syntheses by means of magnesium amyl halides
KR830000043B1 (ko) 3-[2-하이드록시-4-(치환된)페닐] 사이클로알칸온의 제조방법
US4921994A (en) Pharmacologically active 2-hydroxy-4-(substituted) phenyl cycloalkanes and derivatives thereof
Woods et al. Studies in Pyran Chemistry: 3-Bromo-1, 3, 5-hexatriene
PL135169B1 (en) Method of obtaining novel 4-/2-hydroxy-4-/substituted/phenyl/naphtalen-1h-oles-2-and their derivatives
JPH0811744B2 (ja) 新規不飽和アリールアルキルアンモニウム塩