LU80220A1 - Procede de preparation de cycloalcanones et cycloalcanols substitues en position 3 par un groupe 2-hydroxyphenyle substitue en position 4 et d'une composition pharmaceutique les contenant - Google Patents

Procede de preparation de cycloalcanones et cycloalcanols substitues en position 3 par un groupe 2-hydroxyphenyle substitue en position 4 et d'une composition pharmaceutique les contenant Download PDF

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LU80220A1
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Description

D. 5o.o29
- - «—“—- GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG
| Brevet N°.......8 U......£......^ Q
1 a„ 12 septettee 1978 (jrfft m«,»» _ , tSaKÏb de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes , Titre délivré : ........................................ K?
Clivai Service de la Propriété Industrielle
Γ Tjj ' LUXEMBOURG
kH(/\AA/ ^ j itf ^emanc^e ^reve^ d’invention I. Requête w .......La.....société ...dite:.....PFIZER ...XNC..,.....2.35.East.....42M. Street, ...à..................................(i> ^ .......NEW-YORK,.....Etat... de.. New- York,.. Etats-Unis. ...d.lMérlque,.... repré.·-.........................
~ ; .......ssntée.....par....M.Q.nsieur„„..Ja.^......agissa^^...........(2) v .......de-mandataire............................................................................................................................................................................................................................
dépose........ ce .. douze.....septembre.....IS.o.o.-^Q.ia^jfeêzâlXrlmit-------------------------------® à...........15......... ... heures, au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, à Luxembourg : 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant : ........"Procédé.de...prépar.ation.....de....c.yc.loalcanones.....e.fc.....C.YSloalcanQ.l.s...........(4) ............substitués.....en.....pos.i.tioii....3....par.....un......gr.o.up.e.....Srhydroxyphényle............................
.............substitué en position.....4.....et-d'une.....composition.....pbarmac.e.utjLgue..........
.............les·, .contenant." .................................................................................................................................................................................-..........................
déclare, en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeur(s) est (sont) : ........voir-au-verso......................................................................................................................................................................................................................(5) 2. la délégation de pouvoir, datée de ..NSKr.Y.QRK.................................. le ........l.ê..-S.QÛt,...19.78..........
3. la description en langue........française.................................... de l’invention en deux exemplaires ; 4.......Il.............. ... planches de dessin, en deux exemplaires ; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le .........12.....septembre.....1978..................................................-...............................................................................................................................................
revendique pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de (6)......................brevet...............................................déposée® /i/(7)..........aux..„Eta.ts-üiiis.....d..'.Mi.r..iqu.e..............
le ..........13.....septembre .19 7.7...........(No.........83.3..,.10.2.).....„efc.JL.et.....2.5.....3.ui.l..l.efc......l.9..7..8....................(8) ...................(No*......9.2.6..,..68.7.)......(cmtinuation-.inr;part...applic!atlori...de.....83.3.,.lQ2.).........................................
au nom de s.....inventeur s...................................................................................................................................................................................................(9) élit domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg ........................................
. .........35.,.....bld*.....Royal........................................................................................................................................................................................................... (îo) sollicite la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées, — avec ajournement de cette délivrance à..........18..............................mois.
II. Procès-verbal de Dépôt
La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Industrielle à Luxembourg, en date du : 12 septembre 197 8 .···..........··., Pr. le Ministre- à 15 heures / de l’Économie NationaleJ^yä^s -Classes Moyennes, · / ................. K/·· hf f ' / η M’V W ~7 ? A 65007_( ; : ........ - \ j. ?_/ /_ D. 5o.o29
t REVENDICATION DE LA PRIORITE
^ de la demande de brevet / ·ΗΜ····ΜΙΙ^^ΜΜΜΗ··ΗΜ······ΜΜΜΜΜΝ·^Β··Η^Η^ΜΜ·Μ·Μ^^«ηΜΗ···Ι
Jty Aux ETATS-UNIS D1AMERIQUE_
Du 13 SEPTEMBRE 1977
Du 25 JUILLET 1978_ «r Mémoire Descriptif déposé à l’appui d’une demande de
BREVET D’INVENTION
au
Luxembourg au nom de: PFIZER INC.
pour: "Procédé de préparation de cycloalcanones et cycloalcanols substitués en position 3 par un groupe 2-hydroxyphényle substitué en position 4 et d’une composition pharmaceutiqu les contenant".
j I -* 1 \
La présente invention concerne des cyclo-alcanones, des cycloalcanols et leurs analogues insaturés ayant 5 à 8 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et portant en position 3 un groupe 2-hydroxy-4-(substituant Z-5 W)phényle dans lequel Z est un radical alkylène ayant 1 à 13 atomes de carbone ou un groupe (alk^_) -0-(alk2)n” dans le-ν „ quel chacun des indices m et n est égal à 0 ou 1 et chacun des radicaux (alk^) et (alk2) est un radical alkylène ayant * 1 à 13 atomes de carbone, à condition que la somme des ato- 10 mes de carbone de (alk^) plus (alk2) ne dépasse pas 13 ; et W est un atome d’hydrogène, un groupe phényle, chlorophényle, fluorophényle ou pyridyle ; leurs dérivés, des composés intermédiaires et des procédés permettant de les obtenir. Les produits de l'invention agissent sur le système nerveux central, 15 notamment comme analgésiques, tranquillisants, sédatifs et agents anxiolytiques chez les mammifères, y compris l'homme, et/ou comme anti-convulsifs, diurétiques et agents antidiarrhéiques chez les mammifères, y compris l'homme.
Bien que l'on-dispose d'un certain nombre 20 d'agents analgésiques courants, on est toujours à la recherche d'agents nouveaux et perfectionnés, ce qui montre que l'on ne dispose pas d'un agent qui puisse être utilisé pour combattre la douleur à de larges degrés tout en produisant un minimum d'effets secondaires. L'agent utilisé le plus cou-25 ramment, c'est-à-dire l'aspirine, est sans intérêt pratique pour combattre une douleur aigue et il est connu que cette substance présente divers essais secondaires indésirables.
> D'autres agents analgésiques tels que le d-propoxyphène, la codéine et la morphine, présentent un risque d'accoutumance.
30 II s'impose donc de trouver des analgésiques à la fois puissants et sans inconvénients.
Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 576 887 décrit une série de l-(l'-hydroxy)alkyl-2-o-hydroxyphénylcyclo-hexane et -cyclohexène qui peuvent être utilisés comme compo-35 sés intermédiaires pour la production de 6,6-dialkyltétrahydro-et-hexahydro~dibenzo[b,d]-pyrannes exerçant un effet dépressif sur le système nerveux central.
- ' 2 Λ On vient de découvrir que certaines cyclo- alcanones, certains cycloalcanols et leurs analogues insa— turés portant en position 3 un groupe 2-hydroxy-4-(substituant )phényle (formule I ci-dessous) exercent un effet sur 5 le système nerveux central, notamment comme analgésiques, tranquillisants, sédatifs et agents anxiolytiques chez les - mammifères, y compris les êtres humains, et/ou comme agents anti-convulsifs, diurétiques et antidiarrhéiques chez les mammifères, y compris l’homme. L'invention concerne égale-10 ment divers dérivés de ces composés qui sont intéressants à utiliser comme formes posologiques des composés en question, des composés intermédiaires relatifs aux composés de formule I, et des procédés permettant de les obtenir.
Les composés de l'invention répondent à la 15 formule : <?R1 X., dans laquelle R représente un groupe cycloalkyle saturé ou insaturé répondant à l'une des formules : AXB ΑχΒ R, R, i? ? r * 2 3 r4 r3
I-A (A, B pris individuellement j I-B
* il—A (Af B pris ensemble} II-B
A B Av R4 R2 R4 R2 I- C (A, B pris individuellement ) 1-0
II- C (A, B pris ensemble) 11 D
3 où les liaisons en traits interrompus représentent une liaison double facultative dans l'une des positions correspondantes, auquel cas Rg ne peut pas être présent ; A considéré seul représente un atome d'hydro- 5 gène ; B considéré seul représente un groupe hydroxy, un groupe hydroxyméthyle ou un groupe alcanoyloxy ayant 1 à 5 atomes de carbone (série de composés de formule I) ; A et B pris ensemble (série de composés de for-10 mule II) représentent un groupe oxo* méthylène ou alkylènedioxy ayant 2 à 4 atomes de carbone ; R^ est un atome d'hydrogène, un groupe alcanoyloxy ayant 1 à 5 atomes de carbone, un groupe benzyle, un groupe -P(0)(0H)2 ou ses sels monométalliques et dimétalli-15 ques de sodium et de potassium, un groupe -CQ(CH2)2COOH ou ses sels de sodium et de potassium ou un groupe -C0-(CH2)p-NR^Rg dans lequel £ est un nombre entier ayant une valeur de 1 à 4 ; chacun des symboles Rg et Rg représente, individuellement, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes 20 de carbone ; Rg et Rg forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal choisi entre des noyaux pipéridino, pyrrolo, pyrrolidino, morpholino et N-alkylpipérazino dont le radical alkyle comprend 1 à 4 atomes de carbone ; 25 R2 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alcényle ayant 3 à 6 atomes de carbone, un groupe phényle ou un groupe phényl- * alkyle dont le radical alkyle comprend 1 à 4 atomes de carbone ; * 30 Rg est un atome d'hydrogène ou un groupe mé thyle ; R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe alky- , le ayant 1 à 6 atomes de carbone ; à condition que lorsque Rg est un groupe méthyle, R^ soit un atome d'hydrogène ; 35 Z représente (a) un groupe alkylène ayant 1 à 13 atomes de carbone ; (b) un groupe -(alk^) -0-(alk2)n- dans lequel chacun des radicaux (alk^) et (alk2) est un radical alkylène ayant 1 à 13 atomes de carbone, à condition que la somme des atomes de carboné de (alk^) plus (alk2) ne soit pas supérieure à 13 ; chacun des indices m et £ est égal à 0 ou 1 ; et 4 W est un atome d’hydrogène, un groupe pyridyle 5 ou un groupe de formule : " «i dans laquelle est un atome d’hydrogène ou un radical fluo-ro ou chloro.
Les liaisons en traits interrompus dans les composés de formule I, c’est-à-dire dans les formules IA à ID, 10 indiquent la présence éventuelle d'une double liaison dans l'une des positions en question.
L'invention concerne également les sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique des composés de formules I qui contiennent un groupe basique. Des 15 exemples de ces composés comprennent ceux dans lesquels la variable W est un groupe pyridyle et/ou OR^ représente un groupe ester basique. Pour les composés présentant deux groupes basiques, des sels d'addition de polyacides sont naturellement possibles. Des exemples représentatifs de ces sels 20 d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique sont les sels d'acides minéraux tels que les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, phosphates, nitrates ; et les sels d'acides organiques tels que les citrates, acétates, sul-fosalicylates, tartrates, glycolates, malates, malonates, ma-25 léates, pamoates, salicylates, stéarates, phtalates, succi-nates, gluconates, 2-hydroxy-3-naphtoates, lactates, mandéla-ΐ tes et méthanesulfonates.
Des composés de formules IA-ID dans lesquelles A et B forment ensemble un groupe oxo et est un atome 30 d'hydrogène existent, en solution, en équilibre avec leurs formes hémicétal. Les formes céto et hémicétal des composés de formule I entrent dans le cadre de la présente invention.
Des composés de l'une des formules IA à ID dans laquelle A représente un atome d'hydrogène et B est un groupe 35 hydroxy présentent des centres d'asymétrie dans les positions 5 1) 3 et 4 et, lorsque le groupe cycloalkyle est formé de 6 à 8 chaînons, dans la position 5 du groupe cycloalkyle et ils peuvent naturellement présenter d'autres centres d'asymétrie dans les substituants en positions 4 et 5 et dans le groupe 5 (-Z-W) du noyau phényle. La relation cis entre le substituant en position 1 du groupe cycloalkyle et le groupe phénolique ou phénolique substitué en position 3 est appréciée et les relations trans entre les substituants 3 et 4 et les substituants 4 et 5 du groupe cycloalkyle sont appréciées en rai-10 son de la plus grande activité biologique (plus grande du point de vue quantitatif). Pour la même raison, on apprécie la relation trans-3,4 dans les composés de formule IA-ID où A et B représentent ensemble un groupe oxo.
Par commodité, les formules données ci-dessus 15 représentent les composés racémiques. Toutefois, ces formules sont considérées comme des formules générales qui couvrent les formes racémiques des composés de l'invention, les mélanges diastéréo-isomères, et les énantiomorphes et diastéréo-isomères purs. L'intérêt du mélange racémique, du mélange 20 diastéréo-isomère ainsi que des énantiomorphes et diastéréo-isomères purs se détermine par les méthodes d'évaluation biologique décrites plus loin.
Outre, les composés de formules données ci-dessus, l'invention concerne aussi divers composés intermé-25 diaires intéressants à utiliser dans la préparation de composés de formule I. Les composés intermédiaires répondent aux formules II-IV suivantes : (II) ÎQ) (III) OR- /°\ (IV)
„J fT
Ο* R2 Λ ccH2>t-w r3 (isomères cis et trans) 6 (dont la stéréochimie n'a pas été représentée), formules dans lesquelles Z, W, 1*2 et ont les définitions données ci-dessus ; Y est un groupe cyano ou formyle ; t_ est un nombre entier ayant une valeur de 5 1 à 8 ; R7 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ; et Q est choisi entre des groupes -CH2-, -ch2-ch(r4)-, -ch2-ch2-ch(r4)- et -ch2-ch2-ch2-ch(r4)-.
10 Les composés de formule IV représentent les formes hémicétal et les formes cétal des composés cycloalky-liques saturés de formule I (A-D) où A et B forment ensemble un groupe oxo.
On apprécie pour leur plus grande activité bio- 15 logique par rapport à celle d'autres composés décrits dans le présent mémoire, les composés de formules IA-ID dans lesquelles A et B forment ensemble un groupe oxo ; A et B considérés individuellement représentent un atome d'hydrogène et, respectivement, un groupe hydroxy ; R2 est un atome d'hydro- 20 gène ou un groupe alkyle ; est un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle ; R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ; R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ; et Z et W ont les valeurs indiquées ci-après : _Z_ m ri _W_ 25 alkylène ayant 8 à
11 atomes de carbone - - H
alkylène ayant 4 à 7 atomes de carbone - - pyridyle (alk^ ) -0-(alk9 ) 0 1 "\OVwl', pyridyle î m ^ π '**"
30 (alk-) -0-(alk5)n 0 1 H
1 m 2 n
On apprécie les composés de formule I, notamment les composés cycloalkyliques saturés de formule I, dans lesquels : chacun des symboles R^ et R3 est un atome d'hy- 35 drogène ; Z est un groupe -C(CH3)2(CH2)6 et W est un atome d'hydrogène ; 7 * Z est un groupe alkylène en C4 à C? et W est un groupe phényle ; Z est un groupe -O-alkylène ayant 7 à 9 atomes de carbone et W est un atome d'hydrogène ; 5 Z est un groupe -O-alkylène ayant 4ou 5 atomes de carbone et W est un groupe phényle ; A est un atome d'hydrogène et B est un groupe hydroxy (formes cis et trans) ; " - A et B forment ensemble un groupe oxo ; 10 ï*2 es^ un atome d'hydrogène ou un groupe mé thyle, propyle ou propényle ; R^ est un atome d'hydrogène et R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle.
15 On apprécie particulièrement les composés cyclo- alkyliques saturés de formules IB et IC dans lesquelles R^, R2, R^, R4, Z et W ont les définitions données pour les composés préférés,et A et B, considérés individuellement, représentent, respectivement, de l'hydrogène et un groupe hydroxy.
20 De même^en ce qui concerne l'activité analgési que, on apprécie tout particulièrement un groupe de composés formés des composés préférés mentionnés ci-dessus dans lesquels R2 est un groupe méthyle, propyle ou propényle et chacun des symboles R^ et R4 représente un atome d'hydrogène.
25 Les composés cycloalkyliques saturés de la pré sente invention qui répondent à la formule I dans laquelle R3 est un atome d'hydrogène sont préparés à partir du 2-bromo-5-” (substituant Z-W)phénol convenable par une série de réactions comprenant, comme première étape, la protection du groupe 30 phénolique. Des groupes protecteurs convenables sont ceux qui n'interfèrent pas avec les réactions subséquentes et qui peuvent être éliminés dans des conditions qui ne déclenchent pas de réactions indésirables en d'autres sites de ces composés ou de produits formés à partir de ces composés. Des 35 exemples représentatifs de ces groupes protecteurs sont les groupes méthyle, éthyle, benzyle ou benzyle substitué dont le substituant est, par exemple, un radical alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un halogène (Cl, Br, F ou I) ou un groupe 8 alkoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone. Les groupes protecteurs ou inhibiteurs par formation d'un éther peuvent être éliminés en utilisant l'acide bromhydrique dans l'acide acétique ou une solution aqueuse à 48 % d'acide bromhydrique. La réaction 5 est conduite à des températures élevées et, avantageusement, à la température de reflux. Toutefois, lorsque Z est un groupe -(alk.,) -~0-(alk~) -, on doit utiliser des acides tels que l'acide polyphosphorique ou l'acide trifluoracétique pour éviter le clivage de la liaison éther. D'autres réactifs tels 10 que l'acide iodhydrique, le chlorhydrate ou le bromhydrate de pyridine peuvent être utilisés pour éliminer les groupes protecteurs par formation d'un éther tels que les groupes méthyle ou éthyle. Lorsque les groupes protecteurs sont des groupes benzyle ou des groupes benzyle substitués, on peut les élimi-15 ner par hydrogénolyse catalytique. Des catalyseurs convenables sont le palladium et le platine, notamment lorsqu'ils sont fixés sur du carbone. A titre de variante, on peut éliminer les groupes protecteurs par solvolyse en utilisant l'acide trifluoracétique. Un autre mode opératoire consiste à effec-20 tuer un traitement au n-butyllithium dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, à la température ambiante.
La structure chimique exacte du groupe protecteur n'est pas déterminante pour l'invention, étant donné que son importance réside dans son aptitude à se comporter de la 25 manière décrite ci-dessus. Le choix et l'identification de groupes protecteurs convenables sont sans difficulté pour l'homme de l'art. Pour déterminer l'aptitude et l'efficacité ** d'un groupe à protéger la fonction hydroxy, on utilise ce groupe dans les séquences réactionnelles illustrées dans le 30 présent mémoire. Naturellement, il doit s'agir d'un groupe facile à éliminer pour régénérer les groupes hydroxy. Les groupes méthyle et benzyle sont des groupes protecteurs appréciés, attendu qu'ils sont facilement éliminés.
Le 2-bromo-5-(substituant Z-W)phénol protégé 35 est ensuite amené à réagir avec le magnésium dans un solvant inerte et généralement en présence d'un activateur choisi, par exemple,entre des sels cuivreux tels que le chlorure, le bromure et l'iodure (pour favoriser l'addition en positions 1,4), 9 ï avec la 4-R2-2-cycloalcène-l-one correspondante (par exemple la 4-R2-2-cyclohexène-l-one). Des solvants inertes convenables sont des éthers cycliques et acycliques tels que, par exemple, le tétrahydrofuranne, le dioxanne et l'éther diméthylique de 5 1'éthylène-glycol (diglyme). Le réactif de Grignard est formé d'une manière connue, par exemple par chauffage au reflux d'un mélange d'une proportion molaire du corps réactionnel bromé et de deux proportions molaires de magnésium dans un - solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne. Le mélange résul- 10 tant est ensuite refroidi à une température d'environ 0 à -20eC et de l’iodure cuivreux est ajouté, suivi de la 2-cyclo-alcène-l-one correspondante, a une température d'environ 0 à -20°C. La quantité d'iodure cuivreux que l'on utilise n'est pas déterminante, mais peut varier entre de larges limites.
15 Des proportions molaires d'environ 0,2 à environ 0,02 mole par mole de corps réactionnel bromé donnent des rendements satisfaisants en cycloalcanone dont le groupe hydroxyphénoli-que est protégé (formules IA-ID, R^ = groupe protecteur ; = H ; A+B = oxo).
20 La cycloalcanone protégée est ensuite traitée avec un réactif qui convient à l’élimination du groupe protecteur. Le groupe benzyle est avantageusement éliminé par le procédé décrit ci-dessus. Si le groupe protecteur est un groupe alkyle (méthyle ou éthyle), il est éliminé par les 25 procédés mentionnés ci-dessus ou par traitement, par exemple^ au chlorhydrate de pyridine.
Lorsque R2 est un groupe alcényle, les cycloal-t cénones ainsi produites servent de composés intermédiaires pour la préparation des cycloalcénones correspondantes (IA-ID) 30 dans lesquelles R2 est un groupe alkyle.
Les composés cycloalcanoïques de formule I sont préparés à partir des cycloalcanones protégées, par un processus de réduction. Le borohydrure de sodium est avantageux à utiliser comme agent réducteur dans cette opération, 35 attendu qu'il donne non seulement des rendements satisfaisants en produit désiré, mais qu'il maintient le groupe protecteur sur la fonction hydroxyphénolique et réagit assez lentement avec les solvants hydroxyliques tels que méthanol » 10 \ éthanol et eau pour qu'on puisse les utiliser comme solvants.
On utilise généralement des températures d'environ -40 à environ 30°C. On peut utiliser des températures plus basses, s'abaissant même à environ -70°C, pour accroître la sélecti-5 vité de la réduction. Des températures plus hautes entraînent une réaction du borohydrure de sodium avec le solvant hydroxy-“ lique. Si l'on désire des températures plus hautes ou si elles s'imposent pour une réduction donnée, on utilise comme solvants ' 1'isopropanol ou l'éther diméthylique du diéthylène-glycol.
10 Le tri-sec.-butylborohydrure de potassium est parfois utilisé avantageusement comme agent réducteur, attendu qu'il favorise la formation stéréosélective du trans-1,3-phénylcycloalcanol.
La réduction est conduite dans le tétrahydrofuranne anhydre à une température inférieure à environ -50°C en utilisant des 15 quantités équimolaires du composé cétonique et de l'agent réducteur.
Des agents réducteurs tels que le borohydrure de lithium, l'hydrure de diisobutylaluminium et l'hydrure de lithium et d'aluminium qui peuvent aussi être utilisés néces-20 sitent des conditions anhydres et des solvants non hydroxyli-ques tels que le 1,2-diméthoxyéthane, le tétrahydrofuranne, l'éther de diéthyle et l'éther diméthylique de l'éthylène-glycol.
Les cycloalcanols de formule I dans laquelle 25 A est un atome d'hydrogène et chacun des groupes B et OR^ est un groupe hydroxy peuvent naturellement être obtenus directement par réduction catalytique de la cycloalcanone protégée * par passage sur du palladium fixé sur du carbone ou par réduc tion catalytique ou réduction chimique de la cycloalcanone ^ 30 non protégée (formule I, A+B = oxo, OR^ = OH) en utilisant les agents réducteurs indiqués ci-dessus.
Dans la pratique réelle, il est préférable de produire les cycloalcanols non protégés de formule I (A = H, B = OR^ = OH) par réduction des cycloalcanones protégées par 35 un groupe benzyle (formule I, A+B = oxo, OR^ = benzyloxy) de la manière décrite ci-dessus, parce que l’on peut ainsi exercer une influence stéréochimique sur la réduction et sur la formation de l'épimère cis hydroxy comme principal produit, 11 \ * ce qui facilite la séparation et la purification des alcools épimères.
Des composés de formules IA-ID dont la double liaison occupe les positions 2, 3 sont préparés par la réac-5 tion de Grignard du 2-bromo-5-(substituant Z-W)phénol protégé correspondant avec une 3-alkoxy-2-cycloalcène-l-one (ayant „ 1 à 4 atomes de carbone dans le groupe alkoxy) dans un sol vant inerte vis-à-vis de la réaction, à une température d'en-, viron -30 à +1Q°C. La cycloalcénone protégée ainsi produite 10 est ensuite débarrassée du groupe protecteur de la manière décrite ci-dessus et réduite en le cycloalcénol correspondant. A titre de variante, la cycloalcénone protégée est réduite chimiquement, par exemple en utilisant le borohydrure de sodium,en le cycloalcénol protégé qui est ensuite débar-15 rassé du groupe protecteur pour régénérer le groupe hydroxy phénolique.
Des composés de formules IA-ID dont la double liaison occupe la position 3, 4 sont préparés à partir de composés de formules IA-ID dans lesquelles A+B forme un groupe 20 oxo et la double liaison est en position 2,3. Ce procédé consiste à effectuer la cétalisation des composés correspondants de formules IA-ID à insaturation en position 2,3 avec un al-kylène-glycol ayant 2 à 4 atomes de carbone, en présence d'un agent déshydratant tel que l'acide para-toluènesulfonique 25 dans un solvant tel que le benzène, ce qui permet l’élimination azéotropique de l'eau formée comme sous-produit. L'isomérisation de la double liaison a lieu avec formation du cétal t à insaturation en position 3,4. Une décétalisation par traite ment avec un acide à action douce donne les composés insaturés 30 en position 3,4 de formules IA-ID où A+B représente un groupe oxo. La réduction du groupe oxo comme décrit ci-dessus donne l'alcool correspondant.
Les cycloalc-2~énonesprotégées (formules IA-ID, A+B = oxo, R^ = groupe protecteur) peuvent aussi être utili-35 sées comme composés intermédiaires pour l'obtention de composés de formule I dans laquelle est un groupe méthyle. L'introduction du substituant s'obtient par l'addition conjuguée de diméthylcuivre-lithium à la cycloalc-2-énone corres- 12 * pondante. Le procédé consiste à faire réagir la cycloalcénone convenablement protégée avec le diméthylcuivre-lithium dans un solvant inerte tel qu’un éther cyclique ou acyclique et notamment dans le tétrahydrofuranne, à une température d'envi-5 ron 0 à -20°C. Le réactif organométallique effectue l'addition en position 1,4 sur la cycloalcénone protégée, avec for— - mation d'un atome tertiaire de carbone. La cycloalcanone protégée portant un substituant R^ est ensuite débarrassée du - . groupe protecteur et réduite, ou réduite puis débarrassée du 10 groupe protecteur conformément aux opérations décrites ci-dessus. Le produit d'addition en position 1,2 est également formé.
Des composés de formule IB dans laquelle le groupe cycloalkyle est saturé et représente autre chose qu'un 15 atome d'hydrogène sont préparés par réaction du 2-bromo-5- (substituant Z-W)phénol correspondant, dont le groupe phénolique est avantageusement protégé de la manière décrite ci-dessus, avec du magnésium pour former le réactif de Grignard de la manière indiquée précédemment. Le réactif de Grignard ainsi 20 obtenu est ensuite traité, sans isolement, à température réduite, par exemple à une température de +10 à environ -20°C, avec le N,N-diméthylformamide. On laisse ensuite le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante et le produit, qui est un 2-hydroxy-4-(substituant Z-W)benzaldéhyde 25 protégé, est recueilli par des opérations connues. Le dérivé de benzaldéhyde est ensuite converti en une oméga-(2-hydroxy- 4-(substituant Z-W)phényl)-3-alcénone en passant par la réac-* tion de Wittig avec la l-triphénylphosphoranylidène-2-alcano- ne convenable dans un solvant inerte, à une température dont _ 30 la valeur approximative est choisie entre la température am biante et la température de reflux du solvant. Le dérivé de 2-propanone mentionné ci-dessus permet la formation du groupe cyclohexyle. L'arylalcénone ainsi produite est ensuite amenée à réagir avec un malonate de dialkyle, dont les groupes alkyle 35 ont de préférence 1 à 4 atomes de carbone, pour cycliser l'al-cénone. La réaction est conduite dans un solvant inerte tel qu'un alcool ayant 1 à 4 atomes de carbone, à une température choisie entre environ 25°C et la température de reflux du sol- 13 \ vant.
La cycloalcanedione à substituant carbalkoxy qui est produite est ensuite décarboxylée par traitement avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium ou de potassium à 5 température élevée, c'est-à-dire à une température d'environ 50 à 100°C, et le dérivé de cycloalcanedione est isolé par des v opérations classiques. Il est ensuite cétalisé par réaction avec le méthanol ou avec un autre alcool ayant jusqu'à 4 ato-- : mes de carbone ou avec un alkylène-glycol ayant 2 à 4 atomes 10 de carbone, en présence d'un acide déshydratant tel que l'acide para-toluènesulfonique.
Dans le cas du dérivé cyclohexylique, la 3-méthoxy-2-cyclohexène-l-one est ensuite amenée à réagir avec l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant inerte 15 tel que l’éther de diéthyle, le dioxanne, le tétrahydrofuran-ne ou le diglyme à une température de -10 à +10°C, puis traitée avec un acide minéral dilué. Les 2-cyclohexène-l-ones à substituant aryle résultantes sont ensuite traitées avec le dialkyl-cuivre-lithium correspondant dans un solvant inerte convenable 20 tel que l'hexane, l’éther de diéthyle ou des mélanges de ces solvants ou dans des éthers cycliques tels que le tétrahydro-furanne, à une température d'environ 0 à environ -20°C. La 3-[4-(substituant Z-W)-2-hydroxyphényl]-5-R^-cycloalcanone protégée est ensuite débarrassée du groupe protecteur et ré-25 duite, ou bien réduite puis débarrassée du groupe protecteur, conformément aux modes opératoires décrits ci-dessus.
A titre de variante, la réaction des 5-[2-ben- 5. zyloxy-4~(Z-W)-phényl]-3-alkoxy-2-cyclohexène-l-ones avec le réactif de Grignard R^MgBr correspondant suivie d'une hydro-r 30 lyse acide donne les 5-[2~benzyloxy-4-(Z-W)-phényl]-3-R^-2- cyclohexène-l-ones correspondantes qui sont ensuite réduites par voie catalytique en les cyclohexanones correspondantes.
Une débenzylation comme décrit ci-dessus donne les 5-£2-hydroxy-4-(Z-W)-phényl]-3-R4-cyclôhexanones qui sont ensuite 35 réduites de la manière indiquée ci-dessus en les cyclohexanols correspondants.
Des composés de formule I-C dans laquelle le groupe cycloalkyle est saturé et représente autre chose 4 14 qu'un atome d'hydrogène sont préparés par extension du noyau du dérivé cyclohexylique. La réaction de la 5-[2-benzyloxy-4-(Z-W)-phényl]~3-R^-cyclohexanone correspondante avec le li-thium/dibromométhane dans un solvant inerte tel que l'éther 5 de diéthyle donne le l-dibromométhyl-5-[2-benzyloxy-4-(Z-W)-phénylj-3-R^-cyclohexanol. En poursuivant la réaction du 1-dibromométhylcyclohexanol dans un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne avec le n-butyllithium, on obtient les 3-[2-hydroxy~4-(Z-W)-phényl]-5-R4-cycloheptanones qui sont en-10 suite débarrassées du groupe protecteur et réduites, ou bien réduites et débarrassées du groupe protecteur, conformément aux modes opératoires décrits ci-dessus.
Des composés de formule I-D dans laquelle le groupe cycloalkyle est saturé et R4 représente autre chose 15 qu'un atome d'hydrogène sont préparés par extension du noyau du dérivé de cycloheptyle, conformément aux opérations décrites ci-dessus.
Lorsque R^ est un atome d'hydrogène dans la formule IA-IC, il est possible, conformément aux opérations déjà 20 décrites, d'effectuer l'extension du noyau de ces formules en un noyau plus grand d'un groupe méthylène, ce qui correspond,respectivement, aux structures IB-ID.
Les 2-brorao-5-(substituant Z-W)phénols réactionnels sont préparés par bromation du 3-(substituant Z-W)phénol 25 correspondant par des opérations classiques, par exemple par traitement avec du brome dans du tétrachlorure de carbone à une température d'environ 20 à 30°C. Les 3-(substituant Z-W)-* phénols nécessaires sont préparés, s'ils ne sont pas connus, par des procédés décrits dans le présent mémoire. Un procédé 30 pratique pour la préparation des corps réactionnels dans lesquels Z est un groupe alkylène ou (alk4)m-0-(alk2)n- implique la réaction de Wittig sur un aldéhyde convenable tel que le 2-(3-hydroxyphényl)-2-méthylpropionaldéhyde dont le groupe hydroxy est protégé par formation de l'éther de benzyle. Cet 35 aldéhyde est ensuite traité avec le bromure d'alkyltriphényl-phosphonium correspondant dont le groupe alkyle étend le groupe propionaldéhyde à la longueur désirée. Dans un procédé, classique, l'aldéhyde réactionnel est ajouté à une suspen- 15 % · sion de sodium-dimsyle et de bromure d'alkyltriphénylphos-phonium dans le diméthylsulfoxyde à une température inférieure à 30°C, comprise par exemple entre 10 et 30°C environ. Lorsque la réaction est terminée; le phénol protégé à substituant 5 alcène est recueilli par des opérations connues. L'hydrogénation de 1'alcène par passage sur du palladium fixé sur du carbone donne ensuite l'éther benzylique de 3-(substituant Z-W)-phénol désiré. Le choix judicieux des corps réactionnels de départ tels que l'aldéhyde à substituant 3-hydroxyphényle et 10 le bromure d'alkyltriphénylphosphonium; donne les 3-(substi-tuant Z-W)phénols désirés.
La préparation de la 4-R2~2-cycloalcène-l-one convenable permet la synthèse des composés de formules IA-D dans lesquelles est un atome d'hydrogène; conformément aux 15 modes opératoires déjà décrits. La réaction de la l;3-cyclo-alcane-dione correspondante avec un alcool ayant 1 à 4 atomes de carbone et un catalyseur acide tel que l'acide para-toluène-sulfonique dans un solvant inerte tel que le benzène ou le toluène; et en présence d'un appareil permettant de séparer 20 l'eau; à des températures auxquelles le solvant réactionnel reflue; donne les 3-alkoxy-2-cycloalcène-l-ones. La réaction de la 3-alkoxy-2-cycloalcène-l-one correspondante avec l'ami-dure de lithiodiisopropyle dans un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne en présence d'hexaméthylphosphoramide 25 et du composé R^X convenable dans lequel X est l'ion bromure ou iodure ou quelques autres groupes.partants convenables; donne des 4-R2-3-alkoxy-2-cycloalcène-l-ones. Chaque 4-R2-3-* alkoxy-2-cycloalcène~l-one est ensuite amenée à réagir avec l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant réaction-30 nel tel que l'éther de diéthyle; à des températures d'environ -10 à 10°C et le produit de réaction est traité avec un acide minéral dilué. La 4-R2-2-cycloalcène-l-one résultante est ensuite transformée conformément aux modes opératoires déjà décrits.
35 Des composés de formule IB-ID dont le groupe cycloalkyle est saturé et chacune des variables R2 et R^ représente autre chose qu’un atome d'hydrogène; sont préparés par réaction de la 5-[2-benzyloxy-4-(Z-W )-phényl]-3-méthoxy- -- 16 \ ? 2-cyclohexène-l-one avec le diisopropylamidure de lithium dans un solvant inerte à basse température, par exemple entre -50 et -78°C. L'hexaméthylphosphoramide et l'iodure de R2 convenable (dans lequel R2 représente autre chose qu'un atome 5 d'hydrogène) sont ensuite ajoutés pour produire une 5-[2-benzyloxy-4-(Z-W)-phényl]-3-méthoxy-6-R2-2-cyclohexène-l-one. La réaction subséquente de ce composé avec le réactif de Grignard R’^MgX convenable (dans lequel R'4 est un groupe alkyle) dans les conditions usuelles d'une réaction de Gri-10 gnard donne la 3-[2-benzyloxy-4-(Z-W)-phényl3-4-R2-5-R'4-5-cyclohexène-l-one. Par débenzylation et réduction de ce composé conformément aux modes opératoires décrits ci-dessus, on obtient le 3-[2-hydroxy-4-(Z-W)-phényl]-4-R2-5-R'4-cyclo-hexanole désiré . La réduction de la double liaison de la 15 3-[2-.benzyloxy-4-(Z-W)-phényl]-4-R2-5-R '4-5-cyclohexène-l-one sur un catalyseur consistant en palladium fixé sur du carbone» permet d'obtenir le dérivé saturé de cyclohexanone correspondant. Les dérivés de ce type peuvent être utilisés comme composés intermédiaires pour la préparation des dérivés corres-20 pondants de cycloheptanone et de cyclooctanone par la méthode d'extension du noyau décrite ci-dessus.
Un mode opératoire pratique qui permet l'alkylation sélective de 3-(2,4-dihydroxyphényl)cycloalcanones au niveau du groupe 4-hydroxy implique, comme première étape, 25 la transformation de la 3-(2,4-dihydroxyphényl)cycloalcanone en un cétal. La transformation est effectuée conformément aux procédés bien connus de cétalisation,par exemple par réaction de la 3-(2,4-dihydroxyphényl)cycloalcanone avec un alcool, notamment un alcool ayant 1 à 4 atomes de carbone, en présence 30 d'un acide tel que l'acide sulfurique, l'acide para-toluène-sulfonique, le gaz chlorhydrique, dans des conditions propres à éliminer l'eau formée comme sous-produit. Un mode opératoire apprécié consiste à faire réagir la 3-(2,4-dihydroxyphényl)-cycloalcanone avec un ester orthoformique en solution dans un 35 alcool correspondant au groupe alcoolique de l'ester orthoformique. L'orthoformiate triméthylique et le méthanol sont des corps réactionnels appréciés de même que l'acide sulfuri-uue concentré, le gaz chlorhydrique anhydre ou le chlorure 17 d'ammonium, comme catalyseur.
Le cétal ainsi produit est ensuite alkylé par réaction avec un agent alkylant convenable tel qu'un composé de formule W-Z-X dans laquelle W et Z ont les définitions don-5 nées ci-dessus, et X est choisi entre des radicaux chloro, bromo, mésyloxy (CH^-SC^-O) et tosyloxy (p-CH^-C^H^-SC^-O-) „ en présence d'un accepteur d'acide tel que le carbonate de sodium ou de potassium. Le cétal alkylé est ensuite décéta-lisé par des opérations connues, par traitement avec une solu-10 tion aqueuse d'acide.
Un autre procédé de préparation des 3-(substi-tuant Z-W)phénols dans lesquels Z est un groupe alkylène ou un groupe (alk^)-0-(alk2)n- implique la réaction de Wittig sur un aldéhyde ou une cétone phénolique convenable, par 15 exemple le 3-hydroxybenzaldéhyde ou une 3-(hydroxyphényl)-alkylcétone dont le groupe hydroxyphénolique est protégé, par exemple par transformation en l'éther de benzyle, de méthyle ou d'éthyle. Par le choix convenable des corps réactionnels, on peut produire des composés porteurs de groupes alkylène 20 (Z) à chaîne droite ou ramifiée. Lorsqu'on utilise comme corps réactionnel une cétone telle que la 3-hydroxyacétophé-none, on obtient des composés dans lesquels Z porte un groupe méthyle sur l'atome de carbone adjacent au groupe phényle.
La substitution d'un groupe méthyle ou éthyle 25 en d'autres sites, par exemple sur l'atome bêta de carbone du groupe alkylène, s'obtient par le choix du carbalkoxy-alkylidène-triphénylphosphorane correspondant, par exemple (CgHs)2P=C(R' J-CCXX^Hçj. L’ester insaturé ainsi produit est réduit en l'alcool correspondant par réaction avec l'hydrure 30 de lithium et d'aluminium. A titre de variante, lorsque le groupe protégeant la fonction phénolique est autre chose qu'un groupe benzyle (par exemple un groupe méthyle), l'alcool est produit par réduction catalytique de l'ester insaturé en utilisant le palladium fixé sur du carbone, la réduction étant 35 suivie d'un traitement de l'ester saturé ainsi formé avec l'hydrure de lithium et d'aluminium. La transformation de l'alcool ainsi produit en le tosylate ou le mésylate correspondant, suivie de l'alkylation du tosylate ou du méthylate avec 18 \ un sel de métal alcalin du corps réactionnel H0-(alk2)-W correspondant, avec élimination finale du groupe protecteur, donne le 3-(substituant Z-W)phénol désiré.
Une variante relative au mode opératoire ci-5 dessus implique la bromation de l'alcool au lieu de sa transformation en un tosylate ou un mésylate. Le tribromure de phosphore est un agent de bromation avantageux à utiliser.
Le dérivé bromé est ensuite amené à réagir avec le composé H0-(alk2)-W correspondant en présence d'une base convenable 10 (synthèse des éthers de Williamson).
Les composés bromés sont aussi avantageux à utiliser comme composés intermédiaires pour allonger la chaîne du groupe alkylénique dans la séquence réactionnelle ci-dessus, en vue d'obtenir des composés dans lesquels Z est un 15 groupe -alkylène-W. Le procédé consiste à traiter le dérivé bromé avec la triphénylphosphine pour produire le bromure de triphénylphosphonium correspondant. La réaction du bromure de triphénylphosphonium avec l'aldéhyde ou la cétone convenable en présence d'une base telle que 1'hydrure de sodium 20 ou le n-butyliithium donne le dérivé insaturé qui est ensuite hydrogéné par voie catalytique en le composé saturé correspondant.
Un autre procédé d'introduction d'un groupe alkyle ou aralkyle dans le noyau aromatique et spécialement 25 un groupe dont l'atome de carbone adjacent au noyau aromatique est un atome tertiaire de carbone, implique la substitution aromatique électrophile, catalysée par un acide, du guaïacol avec un alcool tertiaire en présence d'un acide tel que l'acide méthanesulfonique. Le mode opératoire général 30 consiste à faire réagir un mélange d'acide méthanesulfonique et de quantités équimolaires de guaïacol et d'alcool tertiaire à des températures d'environ 30 à environ 80°C jusqu'à ce que la réaction soit sensiblement terminée. On isole le produit en versant le mélange réactionnel sur de la glace, puis 35 en l'extrayant avec un solvant convenable tel que le chlorure de méthylène. Le 2-méthoxy-alkyl-phénol est ensuite converti en le 3-alkylphénol désiré par élimination du groupe hydroxy phénolique. Le procédé consiste à transformer le groupe hy- 19 droxy en un groupe dialkylphosphate par réaction avec un chlo-rophosphonate dialkylique tel que le chlorophosphonate de di-éthyle ou avec le phosphonate de diéthyle et la triéthylamine. Un traitement du dialkylphosphate avec le lithium et 1'ammo-5 niac suivi d’une déméthylation de l’éther méthylique alkylé résultant au moyen de tribromure de bore ou de chlorhydrate de pyridine ou d'autres agents connus de déméthylation donne le 3-alkylphénol désiré.
Un procédé pratique pour la préparation de com-10 posés de l'invention dans lesquels le groupe -Z-W est un groupe -0~(alk2)n-W consiste à utiliser le 4-bromorésorcinol comme composé de départ. Le procédé implique la protection des deux groupes hydroxy du résorcinol par benzylation conformément à des opérations classiques. On apprécie l'utilisa-15 tion du groupe benzyle comme groupe protecteur dans ce procédé attendu qu'il peut être aisément éliminé par hydrogénation catalytique sans clivage du groupe ester -0-(alk2)n~W. Naturellement, on peut aussi utiliser d'autres groupes protecteurs tels que les groupes alkyle (par exemple méthyle ou 20 éthyle). Toutefois, le groupe benzyle protecteur est apprécié parce qu'il entraîne moins de réactions secondaires. Le 4-bromorésorcinol protégé est ensuite soumis à la réaction de Grignard et amené à réagir avec la cycloalcénone convenable dans un solvant inerte, de la manière décrite ci-dessus. La 25 3 — (2,4-dibenzyloxyphényl)cycloalcanone ainsi produite est ensuite soumise à une hydrogénation catalytique sur du palladium fixé sur du carbone, pour produire la 3-(2,4-dihydroxy-> phényl)cycloalcanone correspondante qui existe en équilibre avec son hémicétal. L’hémicétal est ensuite transformé en ; 30 l'alkylcétal correspondant à groupe alkyle en à C^,par exemple méthyle, par réaction avec, par exemple, un orthofor-miate trialkylique tel que 1'orthoformiate de triméthyle dans un solvant convenable tel qu'un alcool en à C^, par exemple le méthanol, en présence d'acide sulfurique concentré.
35 L'alkylcétal ainsi produit est ensuite alkylé avec le méthane-sulfonate ou tosylate d'alkyle ou d'aralkyle convenable en présence de carbonate anhydre de sodium ou de potassium dans un solvant convenablement inerte tel que le N,N-diméthylfor- 20 \ mamide,à une température d'environ 75 à 100°C. Ce procédé offre l'avantage de permettre l'utilisation de composés plus simples pendant toute la durée des réactions. Le cétal 0-alky-lé ou aralkylé est ensuite décétalisé par réaction avec, par 5 exemple, l'acide chlorhydrique, pour produire la 3-(2-hydroxy- 4-[0-(alk2)n]phényl)cycloalcanone correspondante qui existe en équilibre avec son hémicétal.
Etant donné que des composés de formules IA-ID dans lesquels A et B forment ensemble un groupe oxo et est 10 un atome d'hydrogène existent, en solution, en équilibre avec leur forme hémicétal et que certains, à l'état cristallin, existent à peu près complètement sous la forme hémicétal, des composés de formules IA-ID dans lesquelles A et B forment ensemble un groupe oxo et est un atome d'hydrogène englobent 15 1'hémicétal tout autant que la forme cétonique.
Des composés de l'invention dans la formule desquels A et B forment ensemble un groupe méthylène sont faciles à préparer à partir des composés oxo correspondants par réaction de Wittig avec le méthylènetriphénylphosphorane ou 20 un autre méthylure convenable. Le mode opératoire habituel consiste à engendrer le réactif de Wittig, c'est-à-dire le méthylure, in situ et, immédiatement après sa formation, à le faire réagir avec le composé oxo correspondant. Un procédé pratique pour engendrer le méthylure consiste à faire réagir 25 l'hydrure de sodium avec le diméthylsulfoxyde (sodium-dimsyle) à une température d'environ 50 à 80°C, habituellement jusqu'à ce que le dégagement d'hydrogène ait cessé, puis à faire réagir la solution résultante de carbanion méthylsulfinyle (dimsyle) avec, par exemple, le bromure de méthyltriphényl-30 phosphonium à une température d'environ 10 à environ 80°C.
On ajoute ensuite à la solution ainsi produite de l'ylure le composé oxo correspondant et on agite le mélange à des températures dont la valeur se situe approximativement entre la température ambiante et 80°C. Le composé méthylénique ainsi 35 produit est isolé par des opérations connues. Une opération d'hydroboration-oxydation du composé méthylénique donne ensuite le dérivé hydroxyméthylique pris comme exemple dans le présent mémoire. On apprécie l'utilisation du borane 21 dans le tétrahydrofuranne pour l’opération d'hydroboration, attendu qu'il s'agit d'une forme disponible dans le commerce, qui donne des rendements satisfaisants en composé hydroxy-méthylique désiré. La réaction est en général conduite dans 5 le tétrahydrofuranne ou dans l'éther diméthylique du diéthylène-glycol (diglyme). Le borane obtenu comme produit n'est pas isolé, mais oxydé directement en le composé hydroxyméthyli-que avec une solution alcaline d'eau oxygénée.
D'autres procédés de formation du méthylure 10 sont naturellement connus et peuvent être utilisés à la place du procédé décrit ci-dessus. Des exemples représentatifs de ces procédés sont donnés par Maercker dans "Organic Reactions", 14, 270 (1965). Dans les composés oxo qui répondent aux formules IA-ID, le groupe hydroxyphénolique peut être protégé, 15 le cas échéant, par exemple par transformation en un dérivé alcanoyloxy. On peut naturellement utiliser d'autres groupes protecteurs. Le groupe hydroxy peut être converti en éthers tels que, par exemple, des éthers de tétrahydropyrannyle. Toutefois, la protection du groupe hydroxyphénolique n'est 20 pas absolument nécessaire si une quantité suffisante d'une base est présente pour transformer le groupe hydroxyphénolique en un alcoolate.
Des esters de composés de formules IA-ID dans lesquels est un groupe alcanoyle ou un groupe -CO-ÎCl·^)pNR^R^ 25 sont faciles à préparer par réaction de composés IA-ID dans lesquels est un atome d'hydrogène, avec l'acide alcanoïque correspondant ou un acide de formule HOOC-CCl·^ )^NR^R^ en présence d'un agent de condensation tel que le dicyclohexylcar-bodiimide. A titre de variante, on peut les préparer par réac-30 tion d'un composé de formule IA-ID avec le chlorure ou l'anhydride d'acide alcanoïque correspondant, par exemple le chlorure d'acétyle ou l'anhydride acétique, en présence d'une base telle que la pyridine.
Des esters de composés de formules IA-ID dans 35 lesquelles A est un atome d'hydrogène et B est un groupe hydroxy ou hydroxyméthyle et OR^ est un groupe hydroxy, sont préparés par acylation conformément aux modes opératoires décrits ci-dessus. Des composés dans lesquels le groupe R (R = 22 OH, CH2OH) est seul acylé s'obtiennent par hydrolyse douce du dérivé diacylé correspondant/ en profitant ainsi de la plus grande facilité avec laquelle le groupe acyle phénolique est hydrolyse. Les produits ainsi formés peuvent ensuite être acy-5 lés avec un agent acylant différent pour produire un composé diestérifié porteur de groupes ester différents.
’ Les propriétés analgésiques des composés de l'invention ont été démontrées par des tests utilisant des Stimuli nociceptifs.
10 Tests utilisant des Stimuli nociceptifs thermiques a) Test analgésique de la plaque chauffante (souris )_
La méthode utilisée est la version modifiée d'après Woolfe et MacDonald, "J. Pharmacol. Exp. Ther.", 80« 15 300-307 (1944). On fait agir un stimulus thermique de gran deur réglée sur les pattes de souris placées sur une plaque d'aluminium de 3,17 mm d'épaisseur. Un radiateur chauffant à infrarouges de 250 watts équipé d'un réflecteur est placé sous la plaque d'aluminium. Un régulateur thermique, connecté 20 à des thermistors placés à la surface de la plaque, programme le radiateur chauffant pour maintenir une température constante de 57°C. On laisse tomber chaque souris dans un cylindre de verre (diamètre de 16,6 cm)en appui sur la plaque chauffante et on déclenche le chronomètre lorsque les pattes 25 de l'animal entrent en contact avec la plaque. On observe les souris une demi-heure et deux heures après traitement avec le composé d'essai, pour déceler les premiers mouvements de "tremblotement" de l'une des pattes postérieures ou des deux, ou bien on laisse passer une période de 10 secondes 30 en l'absence de tels mouvements. La morphine a une valeur EMP50 de 4 à 5,6 mg/kg (par voie sous-cutanée).
b) Test analgésique d'écartement brusque de la queue (souris)_
Le test d'écartement brusque de la queue chez 35 la souris est la version modifiée d'après d'Amour et Smith, "J. Pharmacol. exp. Ther.", 72.» 74-79 (1941), dans laquelle une excitation thermique de grande intensité, de valeur réglée, est appliquée à la queue. On place chaque souris dans un cylindre métallique convenablement ajusté, la queue faisant 23 saillie par une extrémité. Ce cylindre est disposé dè manière que la queue soit posée à plat sur une lampe chauffante qui est cachée. Au début du test, un volet d’aluminium placé sur la lampe est retiré ; le faisceau lumineux peut ainsi passer 5 à travers la fente et peut être focalisé sur l'extrémité de la queue. Un chronomètre est en même temps actionné. On détermine la période de latence avant l'exécution d'un écartement brusque de la queue. Habituellement, des souris non traitées réagissent 3 à 4 secondes après l'exposition à l'action de la 10 lampe. Le seuil de réaction, pour un effet de protection, est égal à 10 secondes. Chaque souris est testée une demi-heure et 2 heures après traitement avec de la morphine et avec le composé d'essai. La morphine a une valeur EMP^Q comprise entre 3,2 et 5,6 mg/kg (vois sous-cutanée).
15 c) Méthode par immersion de la queue
Cette méthode est une version modifiée de la méthode au réceptacle élaborée par Benbasset et collaborateurs, comme décrit dans "Arch. int. Pharmacodyn.", 122, 434 (1959). Des mâles de souris albinos (19-21 g) de souche "Charles River" 20 CD-I sont pesés et marqués en vue de leur identification. On utilise normalement cinq animaux dans chaque groupe de traitement à l'aide de la substance active, chaque animal constituant son propre témoin. A des fins générales de sélection, de nouvelles substances d'essai sont tout d'abord administrées à la 25 dose de 56 mg/kg par voie intrapéritonéale ou sous-cutanée, délivrée en un volume de 10 ml/kg. Avant le traitement à l'aide de la substance active, puis une demi-heure et 2 heures après ce traitement, on place chaque animal dans le cylindre. Chaque cylindre présente des trous qui offrent une aération satisfai-30 santé et il est fermé à l'aide d'un bouchon circulaire en "Nylon" à travers lequel la queue de l'animal fait saillie.
Le cylindre est maintenu en position verticale et la queue est totalement plongée dans le bain-marie à température constante (56°C). Le seuil de réaction dans chaque essai consiste 35 en une saccade énergique ou en une crispation de la queue, conjointement avec une réponse motrice. Dans quelques cas, le seuil de réaction peut être moins vigoureux après l'administration de la substance active. Pour prévenir une détérioration 24 indésirable des tissus, on arrête l'essai et on retire la queue du bain-marie au bout de 10 secondes. La période de latence de la réponse est exprimée en secondes, en arrondissant à la demi-seconde la plus proche. Un témoin (véhicule) et une 5 substance de référence de puissance connue sont testés en même temps que les candidats à la sélection. Si 1'activité d'une substance d'essai n'a pas repris les valeurs de base au bout de 2 heures d'essai, les périodes de latence de la réponse sont déterminées au bout de 4 et 6 heures. Une mesure finale 10 est effectuée au bout de 24 heures si l'on observe encore une activité à la fin de la journée d'essai.
Test utilisant des Stimuli nociceptifs chimiques
Suppression des crispations provoquées par ir-ritation à l'aide de phénylbenzoquinone_ 15 Des groupes de 5 souris d'élevage "Carworth
Farms" CF-1 sont pré-traités par administratior/sous-cutanée ou orale de solution physiologique de sel, de morphine, de codéine ou du composé d'essai. Vingt minutes (en cas de traitement sous-cutané) ou 50 minutes (en cas de traitement par 20 voie orale) plus tard, chaque groupe de souris est traité par injection intrapéritonéale de phénylbenzoquinone, substance irritante connue pour son aptitude à provoquer des contractions abdominales. On observe les souris pendant 5 minutes pour déceler la présence ou l'absence de crispations, en com-25 mençant 5 minutes après l'injection de la substance irritante. On détermine les valeurs ΕΜΡ^0 d'inhibition des crispations pour les pré-traitements à l'aide des substances acti-. ves.
Tests utilisant des Stimuli nociceptifs agissant par pression 30 Effet produit dans la méthode de pincement de la queue selon Haffner_
On utilise une variante de la méthode de Haffner, "Experimentelle Prüfung schmerzstillender.",Deutsch Med.Wschr., 55, 731-732 (1929) pour déterminer les effets exercés par le 35 composé d'essai sur les réponses d' agressivité déclenchées par un stimulus consistant en un pincement de la queue. Les animaux utilisés sont des mâles de rats albinos (50-50 g) de souche "Charles River" (Sprague-Dawley) CD. Avant le traitement au moyen du médicament, puis de nouveau une demi-heure, 25 * \ 1 heure, .2 heures et 3 heures après le traitement, on adapte à la racine de la queue du rat une pince "Johns Hopkins" de type "bulldog" de 6,35 cm. Le seuil de réaction pour chaque essai consiste en un net comportement d’attaque et de morsure 5 dirigé vers le stimulus d’excitation, et on note en secondes la période de latence avant l'attaque. On retire la pince au bout de 30 secondes si l'attaque n'a pas encore eu lieu et on considère alors que la période de latence de la réaction est de 30 secondes. La morphine est active à la dose de Ί0 17,8 mg/kg (par voie intrapéritonéale)·
Tests utilisant des Stimuli nociceptifs électriques
Test de "flexion-saut"
On utilise une version modifiée de la méthode de saut après flexion selon Tenen, "Psychopharmacologia", 12, 15 278-285 (1968) pour déterminer les seuils de douleur. Les animaux utilisés sont des mâles de rats albinos (175-200 g) de souche Charles River (Sprague-Dawley) CD. Avant l'administration de la substance active, on plonge les pattes de chaque rat dans une solution physiologique de sel à 20 % de gly-20 cérol. On place ensuite les animaux dans une chambre et on expose leurs pattes à une série d'impulsions d'une durée de 1 seconde, délivrées sous intensité croissante à des intervalles de 30 secondes. Ces intensités sont égales à 0,26, 0,39, 0,52, 0,78, 1,05, 1,31, 1,58, 1,86, 2,13, 2,42, 2,72 25 et 3,04 mA. On note le comportement de chaque animal en observant (a) l'exécution d'un fléchissement, (b) l'émission de cris et (c) l'exécution d'un saut ou d'un mouvement rapide ; en avant, lorsque l’impulsion est déclenchée. On fait agir une seule série croissante d'intensités d'impulsions sur - 30 chaque rat juste avant le traitement avec le médicament ainsi qu'une demi-heure, 2 heures, 4 heures et 24 heures après.
Les résultats des tests ci-dessus ont été exprimés par l'effet maximal possible (EMP %). La valeur EMP% de chaque groupe a été comparée par une méthode statis-35 tique à la valeur EMP % de la substance de référence et à celle du témoin avant l'administration du médicament. La valeur EMP % se calcule d'après la relation suivante : 26 EMP % = temps »test» - temps »témoin11_ l00 temps de suppression - temps "témoin"
Lorsque les composés de l'invention sont utilisés comme agents analgésiques par administration orale ou 5 parentérale, on les administre avantageusement sous la forme d'une composition. Les compositions contiennent un véhicule pharmaceutique choisi d'après la voie désirée d'administration et la pratique pharmaceutique normale. Par exemple, on peut les administrer sous la forme de comprimés, de pilules, 10 de poudres ou de granulés contenant des excipients tels que l'amidon, le lactose, certains types d'argile,etc. On peut les administrer en capsules, en mélange avec les mêmes excipients ou des excipients équivalents. On peut aussi les administrer sous la forme orale de suspensions, solutions, 15 émulsions, sirops et élixirs, pouvant contenir des parfums et des colorants. Pour l'administration orale des agents thérapeutiques de l'invention, des comprimés ou capsules contenant environ 0,01 à environ 100 mg conviennent presque dans chaque cas.
20 Le médecin est à même de déterminer la posolo gie qui convient le mieux à un individu et qui varie avec l'âge, le poids et la réaction du patient particulier ainsi que la voie d'administration. Toutefois, en général, la posologie analgésique initiale chez des adultes peut aller d'en-25 viron 0,1 à environ 750 mg par jour en une seule ou en plusieurs prises. Dans de nombreux cas, il n'est pas nécessaire de dépasser une dose de 100 mg par jour. La plage posologique orale appréciée va d'environ 1,0 à environ 300 mg/jour ; la dose préférée est d'environ 1,0 à environ 50 mg/jour. La dose 30 parentérale appréciée va d'environ 0,1 à environ 100 mg/jour ; la dose préférée est d'environ 0,1 à environ 20 mg/jour.
L'invention concerne aussi des compositions pharmaceutiques, y compris leur forme posologique unitaire, qui permettent avantageusement l'utilisation des nouveaux 35 composés comme analgésiques et dans d'autres applications indiquées dans le présent mémoire. La forme posologique peut être administrée en une ou plusieurs prises, comme indiqué ci-dessus, pour couvrir la posologie journalière efficace pour une application particulière.
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Les composés (médicaments) décrits dans le présent mémoire peuvent être formulés en vue de leur administration en compositions solides ou liquides orales ou parentérales. Des capsules contenant les médicaments de l'inven-5 tion sont préparées en mélangeant une partie en poids de médicament avec 9 parties d'un excipient tel que l'amidon ou le lactose, puis en chargeant le mélange dans des capsules en gélatine à emboîtement de manière que chaque capsule contienne 100 parties du mélange. Des comprimés contenant ces 10 composés sont préparés en formulant des mélanges convenables de médicament et d'ingrédients utilisés de façon classique dans la préparation de comprimés, par exemple l'amidon, des liants et des lubrifiants, de manière que chaque comprimé contienne 0,10 à 100 mg de substance active.
15 Des suspensions et solutions de ces substances actives, notamment celles dans lesquelles (formules I et II) est un groupe hydroxy, sont souvent préparées juste avant l'administration de manière à éviter les problèmes de stabilité des suspensions ou solutions (par exemple par précipita-20 tion) de la substance active pendant le magasinage. Des compositions avantageuses à utiliser à cette fin sont en général des compositions sèches en poudre, qui sont reconstituées en vue de l'administration par injection.
L'activité analgésique de divers composés de 25 l'invention a été déterminée par les méthodes ci-dessus. Ces composés répondent à la formule suivante :
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Tableau I : A = H, B = OH ; Tableau II : A+B = oxo.
Les abréviations suivantes ont été utilisées sur les tableaux : PBQ = crispation provoquée par la phényl-30 benzoquinone ; EQ = écartement brusque de la queue ; PC = plaque chauffante ; PQR = test de pincement de la queue du rat ; 28 et FS = flexion-saut.
Les valeurs reproduites individuellement sur les tableaux sont les doses DE5Q. Un nombre suivi d'un autre nombre entre parenthèses indique le pourcentage de protection 5 observé pour une dose donnée. Ainsi» 31(56) correspond à une protection à 31 % pour une dose de 56 mg/kg de poids corporel.
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Leur activité comme agents diurétiques a été déterminée par la méthode de Lipschitz et collaborateurs; "J. Pharmacol.", 197, 97 (1943) qui utilise des rats comme animaux d'essai. La plage posologique pour cette application 5 est la même que celle qui a été indiquée ci-dessus en ce qui concerne l'utilisation des composés de l'invention comme agents analgésiques.
L'activité antidiarrhéique se détermine par une version modifiée de la méthode de Neimegeers et collaborateurs 10 décrite dans "Modem Pharmacology-Toxicology"> édition Willem van Bever andHarbans Lai, J7, 68-73 (1976). Des rats Charles River CD-I (170-200 g) sont groupés dans des cages 18 heures avant l'essai. On fait jeûner les animaux pendant environ 16 heures en leur laissant de l'eau à volonté, puis on leur fait absor-15 ber de l'huile de ricin. Le médicament d'essai est administré par voie sous-cutanée ou par voie orale à un volume constant de 5 ml/kg de poids corporel dans un véhicule composé de 5 % d'éthanol, 5 % de "Emulphor EL-620" (émulsionnant à base d'huile végétale polyoxyéthylée de la firme Antara Chemicals, 20 New York, N.Y.) et 90 % de solution physiologique de sel, et 1 heure plus tard, on soumet les rats à une épreuve à l'huile de ricin (1 ml, par voie orale). On installe les animaux dans de petites cages individuelles (20,5 x 16 x 21 cm) munies de fonds suspendus en toile métallique. Une feuille de carton 25 pouvant être jetée est placée au-dessous des fonds en toile métallique et examinée 1 heure après l'épreuve à l'huile de ricin, pour déceler la présence ou l’absence de diarrhée. Un ^ groupe traité avec le véhicule et l'huile de ricin est utilisé comme témoin pour chaque journée d'essai. Les résultats sont 30 exprimés par le nombre d'animaux protégés 1 heure après l'épreuve. En général, les doses d'administration de ces composés comme agents antidiarrhéiques sont parallèles aux doses utilisées dans les applications analgésiques.
L'activité tranquillisante des composés de l'in-35 vention se détermine par administration orale de ces composés à des rats, à des doses d'environ 0,01 à environ 50 mg/kg de poids corporel et en observant la baisse subséquente d'activité motrice spontanée. La plage posologique quotidienne pour 32 des mammifères va d'environ 0,01 à environ 100 mg.
L'activité anticonvulsive est déterminée par l'administration sous-cutanée du composé d'essai à des mâles de souris Swiss (Charles River) pesant 14-23 g dans un véhi-5 cule du type utilisé pour l'application antidiarrhéique. On utilise des groupes de cinq souris. La veille de l'administration, on fait jeûner les souris pendant toute la durée de la nuit, mais on leur donne de l'eau à volonté. Les traitements sont effectués à des volumes de 10 ml/kg à l'aide d'une lO aiguille hypodermique N° 25. Des animaux sont traités avec le composé d'essai et, 1 heure après l'épreuve, ils sont soumis à un électrochoc (50 mA, 60 Hz) appliqué par voie trans-cornéenne. On effectue en même temps des essais témoins dans lesquels on ne fait absorber aux souris que le véhicule. Le 15 traitement par électrochoc provoque des convulsions toniques des extenseurs chez toutes les souris témoins, avec une période de latence de 1,5 à 3 secondes. On considère qu'il y a protection lorsqu'une souris ne présente plus de convulsions toniques des extenseurs pendant 10 secondes après l'applica-20 tion de l'électrochoc.
L'activité anxiolytique se détermine par une méthode semblable à la méthode de détermination de l'activité anticonvulsive, à la différence que la substance provoquant les convulsions est le pentylènetétrazole administré 25 par voie intrapéritonéale à la dose de 120 mg/kg. Ce traitement produit des convulsions cloniques en moins d'une minute chez plus de 95 % des souris témoins traitées. On considère qu'il y a protection lorsque la période de latence des convulsions est retardée d'un facteur 2 au moins par traitement 30 préalable avec la substance active.
L'activité sédative/dépressive se détermine en traitant des groupes de six souris par administration sous-cutanée de diverses doses des substances actives. Trente et soixante minutes après le traitement, on installe les souris 35 sur une barre tournante pour une période d'essai d'une minute et on apprécie leur comportement sur cette barre. L'inaptitude des souris à se tenir sur la barre tournante est considérée comme preuve d'une activité sédative/dépressive.
' 33
Exemple 1 3-[2-benzyloxy-4-(l,1-diméthylheptyl)phényl]cyclohexanone
On ajoute lentement une solution de 75,0 g (0,193 mole) de 2-(3-benzyloxy-4-bromophényl)-2-méthyloc-5 tane dans 200 ml de tétrahydrofuranne à 9,25 g (0,386 mole) de magnésium métallique en particules de 0,177 à 0,210 mm.
On fait refluer le mélange résultant pendant 20 minutes, puis on le refroidit à -18°C. On ajoute 1,84 ,g (9,7 mmoles) d'io-dure cuivreux et on continue d'agiter pendant 10 minutes. On 10 ajoute lentement au mélange résultant une solution de 18,5 g (0,193 mole) de 2-cyclohexène-l-one dans 40 ml de tétrahydro-furanne à un.débit choisi de manière que la température de réaction soit maintenue au-dessous de -3°C par refroidissement avec un mélange de sel et de glace. On agite le mélange 15 réactionnel pendant encore 30 minutes (température inférieure à 0°C), puis on le verse dans 500 ml d'acide chlorhydrique 2N et 2 litres d'eau glacée. Le mélange réactionnel désactivé est extrait trois fois avec des portions de 500 ml d'éther. Les extraits rassemblés sont lavés deux fois avec des portions 20 de 100 ml d'eau, deux fois avec des portions de 100 ml de chlorure de sodium saturé, déshydratés sur du sulfate de magnésium et évaporés en laissant une huile. L'huile est purifiée par chromatographie sur colonne de 1,6 kg de gel de silice, et l'élution avec de l'éther à 20 % dans le cyclohexane donne 25 62,5 g (79,7 %) de produit sous la forme d'une huile.
Spectre infrarouge : (CHCln) 1709, 1613 et -1 1575 cm .
- Spectre de masse : m/e 406 (M+), 362, 321, 315 et 91.
30 Les composés énumérés ci-dessous ont été pré parés à partir de 2-benzyloxy-4-Z-w-bromobenzènes et de cycloalcénones correspondantes, en suivant le mode opératoire J ci-dessus.
3-[2-benzyloxy-4-(2-(5-phénylpentyloxy))phényl]-35 cyclohexanone sous la forme d'une huile (3,6 g, 87 %) à par-tir de 2-benzyloxy-4-[2-(5-phénylpentyloxy)]-bromobenzène (4,0 g, 9,4 mmoles).
Spectre infrarouge : (CHC13) 1712, 1616 et 1592 cm"1.
34 / *
Spectre de masse : m/e 422 (M+), 351, 323, 296, 278, 253, 205 et 91.
Trans-3-[2~benzyloxy-4-(l,l-diméthylheptyl)-phényl]-4-méthylcyclohexanone sous la forme d'une huile (5,11 g, 5 61 %) à partir de 2-b'enzyloxy-4-(l,l-diméthylheptyl)bromo- benzène (7,83 g, 0,0201 mole) et de 4-méthylcyclohex-2-énone (2,21 g, 0,0201 mole).
Spectre infrarouge : (CHCl^) 1712, 1613 et 1575 cm"1.
10 Spectre de masse : m/e 420 (M+), 363, 335, 329, 273, 271 et 91.
3-[2-benzyloxy-4-(^., l-diméthylheptyl )phényl]-cyclopentanone sous la forme d'une huile (3,5 g, 58 %) à partir de 2-benzyloxy-4-(l,l-diméthylheptyl)bromobenzène (6,00 g, 15 15,4 mmoles) ; Rf = 0,43 (0,25 mm de gel de silice, élution avec un mélange à 1:1 d'éther et d'hexane.
3-[3-benzyloxy-4-(l,l-diméthylheptyl)phényl]-cycloheptanone sous la forme d'une huile (2,94 g ; 46 %) à partir de 2-benzyloxy-4-(1,l-diméthylheptyl)bromobenzène 20 (6,00 g, 15,4 mmoles) et de cyclohepténone (1,69 g, 15,4 mmo les) .
3-(2,4-dibenzyloxyphényl)cyclohexanone sous la forme d'une substance solide (17,9 g, 40 %), fondant à 108-109°C, à partir de l-bromo-2,4-dibenzyloxybenzène (43 g, 25 0,116 mole) et de cyclohex-2-énone (11,1 g, 0,116 mole). Le produit est recristallisé dans un mélange d'éther et de pen-tane.
r Spectre infrarouge : (CHCl^) 1709, 1618 et 1595 cm-1.
30 Spectre de masse : m/e 295, 181 et 91.
Analyse : C % H %
Calculé pour C2eH26°3 · 80,80 6,78
Trouvé : 80,88 6,80 3-[2-benzyloxy-4-(1,1-diméthyloctyl)phényl]-cyclohexanone sous la forme d'une huile (5,0 g, 46 %) a par-tir de 2-[3-benzyloxy-4-bromophényl)-2-méthylnonane (10,4 g, 0,0258 mole) et de 2-cyclohexène-l-one (2,48 g, 0,0258 mole).
/ 35
Spectre infrarouge : (CHCl^) 1715, 1618 et 1577 cm”·1.
Spectre de masse : m/e 420 (M+), 377, 329 et 321.
5 3-[2-benzyloxy-4-tertio-butylphényl)cyclohexa- none sous la forme d'une huile (27,6 g, 58 %) à partir de 2-(3-benzyloxy-4-bromophényl)-2-méthylpropane (45,4 g, 0,142 mole) et de 2-cyclohexène-l-one (13,9 g, 0,145 mole).
Spectre infrarouge : (CHCl^) 1724, 1623 et 10 1582 cm-1.
Spectre de masse : 336 (M+), 321, 293, 245 et 91.
3-[2-benzyloxy-4-(l,1-diméthylpropyl)phényl]- cyclohexanone sous la forme d'une huile (15,8 g, 63 %) a par- 15 tir de 2-(3-benzyloxy~4-bromophényl)-2-méthylbutane (24,0 g, 0,0721 mole) et de 2-cyclohexène-l-one (7,06 g, 0,0735 mole)·
Spectre infrarouge : (CHCl^) 1718, 1618 et -1 J
1575 cm
Spectre de masse : m/e 350 (M+), 335, 321, 307, 20 259 et 91.
3-[2-benzyloxy-4-(l,1-diméthylbutyl)phényl]-cyclohexanone sous la forme d'une huile (15,1 g, 42 %) à partir de 2-(3-benzyloxy-4-bromophényl)-2-méthylpentane (34,8 g, 0,100 mole) et de 2-cyclohexène-l-one (10,5 g, 0,110 mole).
25 Spectre infrarouge : (CHCl^) 1736, 1631 et 1592 cm"1.
Spectre de masse : m/e 364 (M+), 321, 273 et 91.
Trans-3-[2-benzyloxy-4-(l,1-diméthylheptyl)-30 phényl]-4-(2-propényl)cyclohexanone sous la forme d'une huile (58,3 g, 70 %) à partir de l-bromo-2-benzyloxy-4-(1,1-diméthyl-heptyl)bromobenzène (73,0 g, 0,188 mole) et de 4-(2-propényl)- 2-cyclohexène-l-one (25,5 g, 0,188 mole).
Spectre infrarouge (CHCl^) 1712, 1645, 1613 et 35 1575 cm“1.
Spectre de masse : m/e 446 (M1-), 360, 354 et 91.
3-[2-benzyloxy-4-(l,1-diméthylpentyl)phényl]-cyclohexanone sous la forme d’une huile (11,5 g, 37 %) a par- 36 \ » tir de 2-(3-benzyloxy-4-bromophényl)-2-méthylhexane (29,6 g, 0,0818 mole) et de 2-cyclohexène-l-one (8,63 g, 0,09 mole).
Spectre infrarouge : (CHClg) 1730, 1629 et 1592 cm"1.
5 Spectre de masse : m/e 378 (M+), 335, 321, 287 et 91.
3-[2-benzyloxy-4-(l,1-diméthylhexyl)phényl]-cyclohexanone sous la forme d'une huile (11,0 g, 35 %) a partir de 2-(3-benzyloxy-4-bromophényl)-2-méthylheptane 10 (30,2 g, 0,0806 mole) et de 2-cyclohexène-l-one (8,5 g, 0,0886 mole).
Spectre infrarouge : (CHCl^) 1715, 1623 et -1 ύ 1585 cm
Spectre de masse : m/e 392 (M+), 348, 321, 301, 15 259 et 91.
3-[2-benzyloxy-4-(l,1-diméthylnonyl)phényl]-cyclohexanone sous la forme d'une huile (13,5 g, 43 %) a partir de 2-(3-benzyloxy-4-bromophényl)-2-méthyldécane (30,5 g, 0,073 mole) et de 2-cyclohexène-l-one (7,71 g, 0,0803 mole).
20 Spectre infrarouge : (CHCl-s) 1715, 1623 et 1582 cm *.
Spectre de masse : m/e 434 (M+), 342, 321 et 91.
3-[2-benzyloxy-4-(1,1-diméthyldécyl)phényl]-25 cyclohexanone sous la forme d'une huile (7,0 g, 17 %) à partir de 2-(3-benzyloxy-4-bromophényl)-2-méthylundécane (40,0 g, 0,0928 mole) et de 2-cyclohexène-l-one (9,8 g, 0,102 mole).
Spectre infrarouge : (CHClo) 1715, 1623 et -1 1585 cm 30 Spectre de masse : m/e 448 (M+), 321 et 91.
3-[2-benzyloxy-4-(l,1-diméthylundécyl)phényl]-cyclohexanone sous la forme d'une huile (11,5 g, 40 %) à partir de 2-(3-benzyloxy-4-bromophényl)-2-méthyldodécane (27,5 g, 0,062 mole) et de 2-cyclohexène-l-one (6,68 g, 0,0682 mole).
35 Spectre infrarouge : (CHCl^) 1718, 1623 et 1585 cm-1.
Spectre de masse : m/e 462 (M ), 417, 371, 321 et 91.
* 37 3-[2-benzyloxy-4-(1,1-diméthylheptyl)phényl]-cyclooctanone sous la forme d'une huile (10,6 g, 63 %) à partir de 2-(3-benzyloxy-4-bromophényl)-2-méthyloctane (15,0 g, 38,6 mmoles) et de 2-cyclooctène-l-one (4,78 g, 38,6 mmoles).
5 Spectre infrarouge : (CHCl^) 1715, 1629 et 1587 cm”1.
Spectre de masse : m/e 434 (M+), 477, 363, 349, 343, 326 et 91.
Exemple 2 10 3-[4-(1,1-diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl]cyclohexanone
On agite sous pression d'hydrogène de 1 bar pendant 1,5 heure un mélange de 19,5 g (0,0468 mole) de 3-[2-benzyloxy-4-(l,1-diméthylheptyl)phényl]cyclohexanone, 12,3 g de bicarbonate de sodium, 3,00 g de palladium à 10 % fixé sur 15 du carbone et 250 ml d'éthanol. On filtre ensuite le mélange réactionnel sur de la terre de diatomées en utilisant de l'acétate d'éthyle et on évapore le filtrat à sec. On purifie la substance solide brute par chromatographie sur colonne de 280 g de gel de silice et on effectue l'élution avec de 20 l'éther à 20 % dans le cyclohexane pour obtenir une substance solide. Par recristallisation de cette substance solide dans du méthanol aqueux, on obtient 9,1 g (62 %) du produit indiqué dans le titre, fondant à 87°C, principalement sous la forme hémicétal.
25 Spectre infrarouge : (KBr) 3226, 1629 et 1580 cm 1.
(CHC13) 3571, 3289, 1704, 1623 et 1575 cm“1.
Spectre de masse : m/e 316 (M+), 298, 273 et 30 231.
Analyse : C % H %
Calculé pour c2iH3202 : 79,70 10,19
Trouvé : 79,69 9,89 35 Le mode opératoire ci-dessus a été répété en utilisant les corps réactionnels correspondants de l'exemple i, et on a obtenu ainsi les produits suivants : 38 3-[4-(l,1-diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl]-3- méthylcyclohexanone sous la forme d'une huile (54 mg, 86 %) à partir de 80 mg (0,19 mmole) de 3-[2-benzyloxy-4-(l,1-di- méthylheptyl)-phényl]-3-méthylcyclohexanone.
5 Spectre infrarouge : (CHClO 3597, 3390, 1623 -1 0 et 1572 cm
Spectre de masse : m/e 330 (M+), 315, 287 et 245.
Trans-3-([4-(l,1-diméthylheptyl)-2-hydroxyphé-10 nyl]-4-méthylcyclohexanone (825 mg, 99 %), fondant à 62-64°C (après recristallisation dans le pentane) à partir de trans- 3- [2-benzyloxy-4-(1,1-diméthylheptyl)phénylJ-4-méthylcyclo-hexanone (1,05 g, 2,50 mmoles).
Spectre infrarouge : (CHCl^) 3571, 3333, 1721 15 (faible), 1626 et 1577 cm
Spectre de masse : m/e 330 (M+), 312, 288, 273, 245, 203 et 161.
Analyse : C % H % 20 Calculé pour C22^34°2 : 79,97 10,37
Trouvé : 80,33 10,30 3-[4-(l,1-diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl]-cyclopentanone (0,54 g, 47 %), fondant à 61-62°C (apresrecristallisation dans le pentane) à partir de 3-[2-benzyloxy-25 4-(l,l-diméthylheptyl)phényl]-cyclopentanone (1,50 g, 3,83 mmoles).
Spectre infrarouge : (KBr) 3279, 1739, 1621 et 1577 cm-^.
Spectre de masse : m/e 302 (M+), 283, 217, 189, 30 175 et 161.
Analyse : C % H %
Calculé pour C2()H3û02 : 79,42 10,00
Trouvé : 79,65 10,03 35 3-[4-( l, 1-diméthylheptyl ) -2-hydroxyphényl]]- cycloheptanone (795 mg, 63 %), fondant à 78-79°C (aprèsrecristallisation dans le pentane), à partir<de 3-[2-benzyloxy-‘ 4- (l,1-diméthylheptyl)phényl]cycloheptanone (1,60 g, 3,80 mmoles ).
39
Spectre infrarouge : (CHCl^) 3571, 3289, 1701, 1621, 1605 et 1577 cm"1.
Spectre de masse : m/e 330 (M+) et 245.
Analyse : 5 C % H %
Calculé pour ^22^34^2 79,95 10,37
Trouvé : 79,60 10,33
Rendement quantitatif de 3-[2-hydroxy-4-(2-(5-phénylpentyloxy))phényl]cyclohexanone sous la forme d'une 10 huile à partir de 3-[2-benzyloxy-4-(2-(5-phénylpentyloxy) )-phényl]cyclohexanone (1,0 g, 2,26 mmoles).
Spectre infrarouge : (CHC13) 3571, 3333, 1709, 1623 et 1587 cm-1.
Spectre de masse : m/e 352 (M+), 206, 188 et 15 91.
3-(2,4-dihydroxyphényl)cyclohexanone sous la forme d'une substance solide (8,5 g, 94 %), fondant à 158°C (après recristallisation dans l’éther d'isopropyle) à partir de 3-(2,4-dibenzyloxyphényl)cyclohexanone (16,9 g, 43,7 mmo-20 les).
Spectre infrarouge : (KBr) 3195, 1631 et 1603 cm 1.
Spectre de masse : m/e 206 (M+), 188, 163, 149 et 136.
25 Analyse : c % H %
Calculé pour C-^2H14°3 : 69,88 6,84
Trouvé" : 69,94 6,78 3-[4-(1,1-diméthyloctyl)-2-hydroxyphényl]-cyclo-i 30 hexanone (0,75 g, 48 %) à partir de 2,00 g (4,76 mmoles) de 3-[2-benzyloxy-4-(1,1-diméthyloctyl)phényljcyclohexanone.
Point de fusion : 78-80°C (après recristallisation dans le pentane).
Spectre infrarouge : (CHCl^) 3571, 3333, 1709 35 (faible), 1626 et 1577 cm-1.
Spectre de masse : m/e 330 (M+), 314, 312, 287 et 231.
* 40
Analyse : C % H %
Calculé pour C22H34°2 : 79,95 10,37
Trouvé : 79,97 9,99 5 3-(4-tertio-butyl-2-hydroxyphényl)cyclohexa- none (4,22 g, 58 %) à partir de 3-(2-benzyloxy-4-tertio-butylphényl)cyclohexanone (10,0 g, 0,0298 mole).
Spectre infrarouge : (KBr) 3279, 1639 et 1592 cm“1.
10 Spectre de masse : m/e 246 (M+), 231, 228, 215, 213, 203, 189, 176 et 161.
3-[4-(l,1-diméthylpropyl)-2-hydroxyphényl]-cyclohexanone (2,52 g"J 45 %) à partir de 3-l_2-benzyloxy-4-(1,1-diméthylpropyl)phényljcyclohexanone (7,50 g, 0,0214 mo-15 le). Point de fusion : 165-166°C (après recristallisation dans l'éther d-isopropyle).
Spectre infrarouge : (CHCl^) 3636, 3401, 1724 (faible), 1634 et 1587 cm“1.
Spectre de masse : m/e 260 (M+), 242, 231, 217, 20 213 et 161.
Analyse : C % H %
Calculé pour C^7H24°2 : 78,42 9,29
Trouvé : 78,17 9,22 25 3-[4-(l,1-diméthylbutyl)-2-hydroxyphényl]- cyclohexanone (0,6 g, il %) à partir de 3-[_2-benzyloxy-4-(l,l-diméthylbutyl)phényl]cyclohexanone (7,00 g, 0,0192 mole).
Point de fusion : l0l-l02°C (après recristallisation dans l'éther d'isopropyle).
30 Spectre infrarouge : (CHCl^) 3636, 3401, 1724 (faible), 1634 et 1585 cm“1.
Spectre de masse : m/e 274 (M+), 256, 231 et 213.
Analyse : 35 C % H %
Calculé pour C^3H26°2 : 78,79 9,55
Trouvé : 78,78 9,21 41
Trans-3-[4~(1,1-diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl]-4-propylcyclohexanone (1,0 g, 76 %) sous la forme d'une huile" à partir de trans-3-[2-benzyloxy-4-(l, 1-diméthylheptyl )phényl~]- 4-(2-propényl)cyclohexanone (1,65 g, 3,69 mmoles).
5 Spectre infrarouge : (CHC13) 3610, 3390, 1718 (faible), 1629 et 1577 cm"1.
Spectre de masse : m/e 358 (M+), 340, 288, 273, 255, 203 et 161.
3-[4-(1,1-diméthylpentyl)-2-hydroxyphényl]-10 cyclohexanone (4,0 g, 95 %) à partir de 3~[2-benzyloxy--4-(l, 1--diméthylpentyl)phényljcyclohexanone (5,5 g, 0,0146 mole).
Point de fusion : 124,5-125,5°C (après recristallisation dans le pentane)
Spectre infrarouge:(CHCl^) 3623, 3378, 1718 15 (faible), 1634 et 1587 cm"1.
Spectre de masse : m/e 288 (M+), 245 et 231.
Analyse : C % H %
Calculé pour C^9H28°2 : 79,12 9,79 20 Trouvé : 79,32 9,53 3-[4-(l,1-diméthylhexyl)-2-hydroxyphényl]-cyclo~ hexanone (rendement quantitatif) à partir de 3-[2-benzyloxy- 4-(l,1-diméthylhexyl)phényljcyclohexanone (2,0 g, 5,1 mmoles). Point de fusion : 82-83°C.
25 Spectre infrarouge : (CHCl^) 3636, 1634, 1616 et 1585 cm"1.
Spectre de masse : m/e 302 (M+), 284, 259 et 231.
Analyse : 30 C % H %
Calculé pour C20H30°2 : 79,42 10,00
Trouvé : 79,16 9,75 3-[4-(l,1-diméthylnonyl)-2-hydroxyphényl]cyclo-hexanone (2,4 g, 6Ï %) à partir de 3-[_2-benzylxoy-4-(l, 1-35 diméthylnonyl)phényljcyclohexanone (5,0 g, 11,5 mmoles).
Point de fusion : 72-73°C.
Spectre infrarouge : (CHClo) 3650, 3413, 1721 -1 J
(faible), 1639 et 1595 cm * 42
Spectre de masse à grande résolution : m/e 344,2691 (M+), (C23H3S°2)’ 326,2570 et 301,2168.
3-[4-(l, 1-diméthyldécyl ) -2-hydroxyphényl]-cyclo-hexanone (880 mg, 55 %) à partir de 3-£2-benzyloxy-3-(l,1-5 diméthyldécyl)phényl]cyclohexanone (2,0 g, 4,46 mmoles).
Point de fusion : 78-79°C.
Spectre infrarouge : (CHCl^) 3623, 1629, 1616 et 1587 cm”^.
Spectre de masse à forte résolution : m/e 10 358,2836 (M+), C24H38°2* 3_[4-(l,1-diméthylundécyl)-2-hydroxyphényl]-cyclohexanone (1,49 gj 46 %) à partir de 3-[2-benzyloxy-4-(1,1-diméthylundécyl)phényl]cyclohexanone (4,00 g, 8,66 mmoles).
15 Point de fusion : 72-73°C.
Spectre infrarouge : (KBr) 3268, 1629 et -1 1580 cm .
Spectre de masse : m/e 372 (M+), 354, 329 et 231.
20 Analyse : C % H %
Calculé pour C25H40°2 : 80,59 10,82
Trouvé : 80,70 10,84 3-[4-(1,1-diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl]-25 cyclooctanone (1,92 g, 81 %) à partir de 3-[2-benzyloxy-4-(1,1-diméthylheptyl)-phényl]cyclooctanone (3,02 g, 6,95 mmoles) .
Point de fusion : 118°C.
Spectre infrarouge (CHClo) 3623, 3356, 1709, -1 30 1629 et 1587 cm .
Spectre de masse : m/e 344 (M+), 329, 326, 283, 273, 259 et 241.
Analyse : C % H % 35 Calculé pour ^23^35^2 : 80,18 10,53
Trouvé ’ 79,92 10,37 43 3-[4-(l,1-diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl]-4-méthyl-2-cyclohexène-l-one (1,15 g, 70 %) à partir de 3-[2-benzyloxy-4--( 1,1-diméthylheptyl ) phényl]-4-méthyl-2-cyclo-hexène-l-one (2,l0 g, 5,02 mmoles).
5 Point de fusion : 111°C (après recristallisa tion dans un mélange d’éther de diisopropyle et d’éther de pétrole)>
Spectre infrarouge : (CHCl^) 3534, 3279, 1667, 1623 et 1567 cm"1.
10 Spectre de masse : m/e 328 (M+), 313 et 243.
Analyse :
Cor u ©/ /0 Π /0
Calculé pour ^22^32°2 : 80,44 9,83
Trouvé : 80,35 9,67 15 Exemple 3 cis-3-[2-benzyloxy-4-(l,1-diméthylheptyl)phényljcyclohexanol et l’isomère trans___
On ajoute en trois portions 8,05 g (0,212 mole) de borohydrure de sodium à une solution à -40°C de 43,0 g 20 (0,106 mole) de 3-[2-benzyloxy-4-(l,1-diméthylheptyl)phényl]- cyclohexanone dans 500 ml de méthanol et 15 ml de tétrahydro-furanne. On agite le mélange réactionnel pendant 1 heure à -40°C, on le laisse se réchauffer à -10°C, puis on le désactive par l'addition de 100 ml de chlorure de sodium saturé.
25 Le mélange réactionnel désactivé est versé dans 1500 ml d'eau et extrait avec trois portions de 450 ml d’éther. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'éther, on les lave avec trois portions de 100 ml d'eau et 2 portions de solution saturée de chlorure de sodium, on les déshydrate sur du sulfate 30 de magnésium et on les évapore pour obtenir une huile. On purifie l'huile par chromatographie sur colonne de 400 g de gel de silice que l'on élue avec de l'éther à 20 % dans le cyclohexane ; on obtient, par ordre d'élution : 5,0 g (12 %) de trans-3-Γ2-benzyloxy-4-(1,1-diméthylheptyl)phényllcyclo-35 hexanol.
Spectre infrarouge : (CHCl^) 3636, 3497, 1629
Spectre de masse : m/e 408 (M+)> 393, 390, 323 et 91.
et 1587 cm-1.
44
Analyse : C % H %
Calculé pour ^28^40^2 : 82,30 9,87
Trouvé : 81,98 9,82 ; 5 et 22,2 g (51 %) de çis-3-Γ2-benzyloxy-4-(i,1- diméthylheptyl)phényl]cyclohexanol.
Point de fusion : 75,5-76,5°C.
Spectre infrarouge:(CHCl^) 3636, 3497, 1629 et 1587 cm“1.
10 Spectre de masse : m/e 408 (M+), 393, 390, 323 et 91.
Analyse : c % H %
Calculé pour C28H40°2 : 82,30 9,87 15 Trouvé : 81,95 9,74
Les composés suivants sont préparés de la même façon à partir des cétones correspondantes de l'exemple 1.
Z-3-[2-benzyloxy-4-(l,1-diméthylheptyl)phényl]-3-méthylcyclohexanol (rendement quantitatif) sous la forme 20 d'une huile à partir de 3-[2-benzyloxy-4-(1,1-diméthylheptyl)-phényl]-3-méthylcyclohexanone (200 mg, 0,476 mmole).
Spectre infrarouge : (CHClo) 3546, 3378, 1603
-1 J
et 1555 cm .
Spectre de masse : m/e 422 (M+), 337, 314, 299, 25 271 et 229.
trans,trans-3-[2-benzyloxy-4-(1,1-diméthylheptyl )phényl]-4~méthylcyclohexanol (0,225 g, 14%) sous la forme d'une huile et 1,19 g (74 %)' de l'isomère cis,trans à partir de trans-3-Γ2-benzyloxy-4-(l, 1-diméthylheptyl)phényl~l-30 4-méthylcyclohexanone (1,6 g, 3,8 mmoles). isomère trans,trans : Résonance magnétique des protons : ÔCDC1 0,80 (m, méthyle terminal de la chaîne latérale et méthyle en C-4), 1,27 (s, diméthyle géminé), 3,12 (m, méthine benzylique), 35 4,20 (m, méthine de carbinol), 5,13 (s, méthylène de l'éther de benzyle), 6,95 (m, ArH), 7,15 (d, J=8Hz, ArH) et 7,48 (large s, PhH).
Spectre infrarouge : (CHCl^) 3413, 1616 et 1575 cm"1.
: 45
Spectre de masse : m/e 422 (M+), 407, 337, 314, 272, 229 et 91. isomère cis,trans :
ÔTMS
CDCl * 0 70 5 (d, J=6Hz, méthyle en C-4), 0,85 (m, méthyle terminal de la chaîne latérale), 1,29 (s, diméthyle géminé), 2,81 (m, méthi-ne benzylique), 3,75 (m, méthine de carbinol), 5,13 (s, méthylène de l'éther de benzyle), 6,93 (m, ArH), 7,15 (d, J=8Hz, ArH) et 7,43 (large s, PhH).
10 Spectre infrarouge : (CHCl^,) 3571, 3390, 1618
-1 J
et 1577 cm
Spectre de masse : m/e 422, 337, 314, 272, 229 et 91.
Un mélange des isomères cis et trans du 3-£2-15 benzyloxy-4-(l,1-diméthylheptyl)phényl]cyclopentanol (1,1 g, 85 %) sous la forme d'une huile à partir de 3-[2-benzyloxy- 4-(l,1-diméthylheptyl)phényl]cyclopentanone (1,32 g, 3,37 mmo- les).
Spectre de masse : m/e 394 (M+), 379, 376, 309 20 et 91.
Trans-3-[2-benzyloxy-4-(1,1-diméthylheptyl)-phényl]cycloheptanol (695 mg, 49 %) et 380 mg (27 %) de l'isomère cis sous la forme d'huiles à partir de la 3-[2-benzyloxy- 4-(1-diméthylheptyl)phényl]cycloheptanone (1,40 g, 3,33 mmo-25 les).
isomère cis :
c TMS
Résonance magnétique des protons : 6^^ 0,85 (m, méthyle terminal de la chaîne latérale), 1,30 (s, 3dimé-thyle géminé), 3,15 (m, méthine benzylique), 3,90 (m, méthine 30 de carbinol), 5,15 (s, méthylène de l'éther de benzyle), 6,8- 7,4 (m, ArH) et 7,45 (large s, PhH).
Spectre infrarouge : (CHCl^) 3571, 3448, 1613 et 1572 cm""^.
Spectre de masse : m/e 422 (M+), 337, 314, 229 35 et 91.
Isomère trans :
y f TMS
Résonance magnétique des protons : 0*86 (m, méthyle terminal), 1,26 (s, diméthyle géminé), ^ 46 \ 3,41 (m, méthine benzylique), 4,10 (m, méthine de carblnol), 5,17 (s, méthylène benzylique), 6,8-7,2 (m, ArH), 7,18 (d, J=8Hz, ArH) et 7,45 (large s, PhH).
Spectre infrarouge : (CHCl^) 3534, 3390, 1613 5 et 1572 cm-'1'.
Spectre de masse : m/e 422 (M+), 337, 331, 314, ·- 246, 229 et 91.
cis-3-[2-benzy1oxy-4-(2-5-phény1pentyloxy)-v , phényl]cyclohexanol (1,51 g, 76 %) et l'isomère trans 10 (0,379 g, 19 %) sous la forme d'huiles à partir de la 3-[2-benzyloxy-4-(2~(5~phénylpentyloxy))phényljcyclohexanone (2,0 g, 4,52 mmoles).
Isomère trans : Résonance magnétique des protons : 0cpci ^*28 15 (d, J=6Hz, méthyle), 2,68 (m, méthylène benzylique), 3^45 (m, méthine benzylique), 4,22 (m, méthine de carbinol), 4,30 (m, méthine de la chaîne latérale), 5,09 (s, méthylène de l'éther de benzyle), 6,45 (dd, J=8Hz et 2Hz, ArH), 6,55 (large s, ArH), 7,10 (d, J=8Hz, ArH), 7,25 (s, PhH) et 7,45 (lar-20 ge s, PhH).
Spectre infrarouge : (CHCl^) 3571, 3448, 1613 et 1590 cm-^
Spectre de masse : m/e 444 (M+), 298, 280, 190 et 91.
25 Isomère cis : Résonance magnétique des protons : 1,25 (d, J=6Hz, méthyle), 3,0 (m, méthine benzylique), ^ 3,77 (m, méthine de carbinol), 4,38 (m, méthine de la chaîne latérale), 5,10 (s, méthine de l'éther de benzyle), 6,50 (dd, „ 30 J=8 et 2Hz, ArH), 6,58 (large s, ArH), 7,12 (d, J=8Hz, ArH), 7,32 (s, PhH) et 7,43 (s, PhH).
Spectre infrarouge : (CHC1.,) 3571, 3390, 1613 et 1587 cm
Spectre de masse : m/e 444 (M+), 298, 190 et 35 91.
cis-3-[2-benzyloxy-4-(1,1-diméthyloctyl)phénylj-cyclohexanol (1,35 g, 45 %) et l'isomère trans (0,34 g, 11 %) à partir de 3,00 g (7,14 mmoles) de 3-[2-benzyloxy-4-(l,1-di- 47 méthyloctyl)phényl]cyclohexanone et 0,90 g (30 % du mélange cis-trans.
Isomère trans : Résonance magnétique des protons : 0,87 5 (m, méthyle terminal de la chaîne latérale), 1,25 (s, ^ diméthyle géminé), 3,50 (m, méthine benzylique), 4,22 (m, mé- thine de carbinol), 5,15 (s, méthylène de l'éther de benzyle) et 6,8-7,6 (m, ArH et PhH).
Spectre infrarouge : (CHC1~) 3497, 1623 et _1 J
10 1582 cm
Spectre de masse : m/e 422 (M+) et 323.
Isomère cis :
f TMS
Résonance magnétique des protons : ô^DCl (m, méthyle terminal de la chaîne latérale), 1,25 (s, âimé- 15 thyle géminé), 3,10 (m, méthine benzylique), 3,75 (m, méthine de carbinol), 5,12 (s, méthylène de l'éther de benzyle), 6,91 (dd, J=8 et 2Hz, ArH), 6,91 (d, J=2Hz, ArH), 7,17 (d, J=8Hz,
ArH) et 7,42 (large s, PhH).
Spectre infrarouge : (CHC1.J 3571, 3425, 1618 -1 à 20 et 1577 cm
Spectre de masse : m/e 422 (M+) et 323. cis-3-(2-benzyloxy-4-tertio-butylphényl)cyclo-hexanol (7,18 g, 59 %) et isomère trans (1,33 g, 11 %) ainsi que 1,5 g (12 %) d'un mélange des isomères cis et trans, à 25 partir de 12,0 g (0,0357 mole) de 3-(2-benzyloxÿ-4-tertio-butylphényl)cyclohexanone.
Isomère cis : - Point de fusion : 78-79°C (après recristallisa tion dans l'hexane).
c TMS
30 Résonance magnétique des protons : o1,30 (s, tertio-butyle), 3,10 (m, méthine benzylique), 3,72^(m, méthine de carbinol), 5,12 (s, méthylène de l'éther de benzyle), 6,97 (d, J=2Hz, ArH), 6,97 (dd, J=8 et 2Hz, ArH), 7,17 (d, J=8Hz, ArH) et 7,40 (large s, PhH).
35 Spectre infrarouge : (CHC17) 3636, 3472, 1621
-1 J
et 1582 cm
Spectre de masse : m/e 338 (M+), 323, 320, 230, 215 et 91.
48
Analyse : C % H %
Calculé pour ^23^30^2 : 81*61 8,93
Trouvé : 81,79 8,77 5 Isomère trans :
/y CTMS
Résonance magnétique des protons :C cdci ^»^3 s, tertio-butyle), 3,50 (m, méthine benzylique), 4,20 ^(m, méthine de carbinol), 5,02 (s, méthylène d'éther de benzyle) et 6,8-7,4 (m, ArH et PhH).
10 Spectre infrarouge : (CHCl^) 3650, 3472, 1626 et 1587 cm”1.
Spectre de masse : m/e 338 (M+), 323, 320, 230 et 91.
ci s-3-[2-benzy1oxy-4-(1,1-diméthylpropyl)phénylJ-15 cyclohexanol (6,3 g, 78 %) et l'isomère trans (1,0 g, 12 %) sous la forme d'huiles à partir de 8,0 g (0,0229 mole) de 3-[2-benzyloxy-4-(1,1-diméthylpropyl)phényl]cyclohexanone.
Isomère cis :
"" , , c TMS
Résonance magnétique des protons :Ö CDC1 0,67 20 (t, J=7Hz, méthyle terminal), 1,26 (s, diméthyle géminé), 3,05 (m, méthine benzylique), 3,75 (m, méthine de carbinol), 5,15 (s, méthylène d'éther benzylique), 6,92 (d, J=2, ArH), 6,92 (dd, J=8 et 2Hz, ArH), 7,17 (d, J=8Hz, ArH) et 7,42 (large s,
PhH).
25 Spectre infrarouge : (CHCl^) 3636, 3344, 1626
-1 J
et 1587 cm
Spectre de masse : m/e 352 (M+), 337, 334, 323, , 244, 215 et 91.
Isomère trans : 30 Spectre infrarouge : (CHCl^) 3636, 1626 et 1587 cm 1.
Spectre de masse : m/e 352 (M+), 337, 334, 323, 244, 215 et 91.
cis-3-[2-benzyloxy-4-(l,1-diméthylbutyl)phényl]-35 cyclohexanol (4,16 g, 52 %) et l'isomère trans (0,88 g, 11 %), et 0,49 g (6,1 %) d'un mélange des isomères cis et trans sous la forme d'huiles à partir de 8,0 g (0,022 mole) de 3-[2-benzyloxy-4-(l,1-diméthylbutyl)phényl]cyclohexanone.
49
Isomère cis : Résonance magnétique des protons : £ 0,80 vULl Λ (m, méthyle terminal), 1,23 (s, diméthyle géminé), ä 3,05 (m, méthine benzylique), 3,70 (m, méthine de carbinol), 5 5,08 (s, méthylène de l'éther de benzyle), 6,86 (d, J=2Hz,
ArH), 6,86 (dd, J=8 et 2Hz, ArH), 7,11 (d, J=8Hz, ArH) et - 7,35 (large s, PhH).
Spectre infrarouge : (CHCIO 3623, 3448, 1621 -1 J
et 1582 cm 10 Spectre de masse : m/e 366 (M+), 351, 348, 323, 258, 215 et 91.
Isomère trans : r- TMÇ Résonance magnétique des protons :û *DC1 0,83 (m, méthyle terminal), 1,22 (s, diméthyle géminé), ^ 15 3,40 (m, méthine benzylique), 4,18 (m, méthine de carbinol), 5,09 (s, méthylène d'éther de benzyle), 6,86 (d, J=2Hz, ArH), 6,86 (dd, J=8 et 2Hz, ArH), 7,11 (d, J=8Hz, ArH) et 7,39 (m, PhH).
Spectre infrarouge : (CHCl^) 3623, 3472, 1623 2o et 1585 cm~^.
Spectre de masse : m/e 366 (M+), 351, 348, 323, 258, 215 et 91.
trans-3-[2-benzyloxy-4--(l, 1-diméthylheptyl )-phényl]-cis-4-(2-propényl)cyclohexanol (1,9 g, Ï3 %) et 25 l'isomère cis-3,trans-4 (7,3 g, 51 %) sous la forme d'huiles à partir de trans~3~r2--benzyloxy-4-(l, 1-diméthylheptyl)phényll- 4-(2-propényl)cyclohexanone (14,3 g, 32,1 mmoles). L’ordre d'élution sur le gel de silice avec un mélange de pentane et d'éther à 2:1 est le suivant : isomère trans-3, cis-4 du com-i 30 posé indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile, suivi de l'isomère cis-3-trans--4.
Isomère trans-3,cis-4 :
Spectre infrarouge : (CHCl^) 3559, 3401, 1639, 1608 et 1567 cm-^.
35 Spectre de masse : m/e 448 (M+), 433, 430, 363, 406 et 91.
Résonance magnétique des protons : 0,82 (m, méthyle terminal), 1,25 (s, diméthyle géminé), ^ ; 50 3,30 (m, méthine benzylique), 4,12 (m, méthine de carbinol), 4.6- 5,0 (m, H de vinyle), 5,06 (s, méthylène benzylique), 5,2-6,1 (m, H de vinyle), 6,82 (d, J=2Hz, ArH), 6,82 (dd, J=8 et 2Hz, ArH), 7,07 (d, J=8Hz, ArH) et 7,38 (large s, 5 Ph).
Isomère cis-3,trans-4 :
Spectre infrarouge : (CHClo) 3571, 3401, 1639, , _1 J 1610 et 1572 cm
Spectre de masse : m/e 448 (M+), 406, 363 et 10 91.
Résonance magnétique des protons :<*) 0,82 (m, méthyle terminal), 1,22 (s, diméthyle géminé), 3 2,90 (m, méthine benzylique), 3,73 (m, méthine de carbinol), 4.6- 5,1 (m, H vinylique), 5,02 (s, méthylène benzylique), 15 5,3-6,3 (m, H vinylique), 6,75 (d, J=2Hz, ArH), 6,75 (dd, J=8 et 2Hz, ArH), 6,99 (d, J=8Hz, ArH) et 7,25 (large s,
Ph).
cis-3-[2-benzyloxy-4-(1,1-diméthylheptyl)-phényl]-trans-4-(2-butényl)cyclohexanol (495 mg, 82 %)et 20 1»isomère trans-3,cis-4 (105 mg, 18 %) à partir de la trans-3-£2-benzyloxy-4-(1,1-diméthylheptyl )phényl]j-(2-butényl ) -cyclohexanone (600 mg, 1,30 mmole). L'isomère trans-3,cis-4 est élué le premier.
Isomère trans-3,cis-4 : 25 Spectre de masse : m/e 462 (M+), 447, 444, 377 et 91.
Isomère cis-3,trans-4 :
Spectre infrarouge : (CHClg) 3610, 3448, 1618 et 1577 cm 30 Spectre de masse : m/e 462 (M+), 447, 444, 377 et 91.
cis-3-[2-benzyloxy-4-(l,1-diméthylheptyl)phényl]-trans-4-(2-pentényl)cyclohexanoÎ et l'isomère trans-3,cis-4 à partir de la trans-3-(2-benzyloxy-4-(1,1-diméthylheptyl)-35 phényl)-4-(2-pentényl)cyclohexanone (497 mg, 1,04 mmole). Dans l'ordre d'élution, on obtient 84 mg (17 %) de l'isomère trans— 3,cis-4 (Rf = 0,26, gel de silice, 33 % d'éther dans le pen-tane) et 363 mg (73 %) de l'isomère cis-3,trans-4 (Rf = 0,13, i 51 gel de silice, éther à 33 % dans le pentane).
cis-3-[2-benzyloxy-4-(l,1-diméthylpentyl)-phényljcyclohexanol (5,0 g, 83 %) et 1'isomere trans (θ',60 g, 10 %) sous la forme d’huiles à partir de la 3-[2-benzyloxy-4-5 (1,l«diméthylpentyl)phényl]cyclohexanone (6,0 g, 58 mmoles).
Isomère trans : ^ Spectre infrarouge : (CHC13) 3636, 3497, 1623 et 1582 cm“1.
Spectre de masse : m/e 380 (M ).
c TMS
10 Résonance magnétique des protons : ôCDC1 0,83 (m, méthyle terminal), 1,24 (s, diméthyle géminé), ^ 3,5 (m, méthine benzylique), 4,20 (m, méthine de carbinol), 5,09 (s, méthylène benzylique) et 6,8-7,6 (m, ArH).
Isomère cis : 15 Spectre infrarouge : (CHClO 3636, 1621 et 1580 cm
Spectre de masse : m/e 380 (M+).
f TMS
Résonance magnétique des protons : 0,75 (m, méthyle terminal), 1,14 (s, diméthyle géminé), ^ 20 2,90 (m, méthine benzylique), 3,52 (m, méthine de carbinol), 4,80 (s, méthylène benzylique), 6,49 (dd, J=8 et 2Hz, ArH), 6,49 (d, J=2Hz, ArH), 6,72 (d, J=8Hz, ArH) et 6,96 (large s,r Ph).
cis-3-[2-benzyloxy-4-(l,1-diméthylhexyl)phényl]-25 cyclohexanol (3,0 g, 43 %) et l'isomère trans (660 mg, 9 %) sous la forme d'huiles à partir de la 3-[2-benzyloxy-4-(1,1-diméthylhexyl)phényl]cyclohexanone (7,0 g, 17,9 mmoles).
, Isomère cis :
Spectre infrarouge : (CHCl^) 3623, 3448, 1618 , 30 et 1575 cm"1.
Spectre de masse : m/e 394 (M+).
Résonance magnétique des protons ; 0,82 (m, méthyle terminal), 1,22 (s, diméthyle géminé), ^ 3,07 (m, méthine benzylique), 3,70 (m, méthine de carbinol), 35 5,08 (s, méthylène benzylique), 6,88 (dd, J=8 et 2Hz, ArH), 6,88 (d, J=2Hz, ArH), 7,12 (d, J=8Hz, ArH) et 7,37 (large S, Ph).
52 \
Isomère trans :
Spectre infrarouge : (CHCl^) 3623, 7448, 1618 et 1577 cm"1.
Spectre de masse : m/e 394 (M+).
r TMS
5 Résonance magnétique des protons s ό CDC1 0,80 (m, méthyle terminal), 1,27 (s, diméthyle géminé), ^ » 3,42 (m, méthine benzylique), 4,12 (m, méthine de carbinol), 5,02 (s, méthylène benzylique), 6,83 (m, ArH), 7,04 (d, J=8Hz, ArH) et 7,34 (large s, ArH).
10 cis-3-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthylnonyl)phényl]- cyclohexanol (5,0 g', 59 %) et l'isomère trans (1,0 g, 12 %) sous la forme d'huiles à partir de la 3-[2-benzyloxy-4-(l,1-diméthylnonyl)phényl]cyclohexanone (8,5 g, 19,6 mmoles).
Isomère cis : 15 Spectre infrarouge : (CHClo) 3623, 3448, 1618 -1 Λ et 1577 cm
Spectre de masse : m/e 436 (M+).
S TMS
CDC1 °>83 (m, méthyle terminal), 1,22 (s, diméthyle géminé), ^ 20 3,04 (m, méthine benzylique), 3,67 (m, méthine de carbinol), 5,08 (s, méthylène benzylique), 6,87 (dd, J=8 et 2Hz, ArH), 6,87 (d, J=2Hz, ArH) et 7,05-7,45 (m, ArH et Ph).
Isomère trans :
Spectre infrarouge : (CHCl^) 3610, 3448, 1618 25 et 1575 cm"1.
Spectre de masse : m/e 436 (M+).
Résonance magnétique des protons : 0 CDCl 0*82! ' (m, méthyle terminal), 1,22 (s, diméthyle géminé), ^ 3,42 (m, méthine benzylique), 4,16 (m, méthine de carbinol), ; 30 5,02 (s, méthylène benzylique) et 6,7-7,5 (m, ArH et Ph).
cis-3-[2-benzyloxy-4-(1,1-diméthylundécyl)phényl]-cyclohexanol (3,5 g, 50 %) et l'isomère trans (1,0 g, 14 %) sous la forme d'huiles à partir de la 3-[2-benzyloxy-4-(l,1-diméthylundécyl)phényl]cyclohexanone (7,00 g, 15,0 mmoles).
35 Isomère cis :
Spectre infrarouge : (CHCl^) 3636, 3448, 1621 et 1582 cm-1.
; 53
Spectre de masse : m/e 464 (M+).
Résonance magnétique des protons :^CDCI ^,95 (m, méthyle terminal), 1,33 (s, diméthyle géminé), ^ 3,09 (m, méthine benzylique), 3,70 (m, méthine de carbinol), 5 5,20 (s, méthylène benzylique), 6,99 (dd, J=8 et 2Hz, ArH), 6,99 (dd, J=8 et 2Hz, ArH), 7,22 (d, J=8Hz, ArH) et 7,50 , (large s, PhH).
Isomère trans :
Spectre infrarouge : (CHCl^) 3534 (large), 10 1618 et 1577 cm“1.
Spectre de masse : m/e 464 (M+)
ÎTMS
CDC1 85 (m, méthyle terminal ), 1,22 (s, diméthyle géminé), ^ 3,48 (m, méthine benzylique), 4,17 (m, méthine benzylique), 15 5,08 (s, méthylène benzylique) et 6,75-7,55 (m, ArH et Ph).
cis-3-[2-benzyloxy-4-(l,1-diméthyldécyl)phényl]-cyclohexanol (2,66 g, 59 %) et l'isomère trans (0,36 g, 8 %) sous la forme d'huiles à partir de la 3-[2-benzyloxy-4-(l,1-diméthyldécyl)phényl]cyclohexanone (4,5 g, 10,0 mmoles).
20 Isomère cis :
Spectre infrarouge : (CHC1-) 3704, 3571, 1639 et 1597 cm .
*ί"
Spectre de masse r m/e 450 (M ).
r TMS
Résonance magnétique des protons : ô0,86 25 (m, méthyle terminal), 1,25 (s, diméthyle géminé), ^ 3,08 (m, méthine benzylique), 3,74 (m, méthine de carbinol), 5,08 (s, méthylène benzylique), 6,88 (dd, J=8 et 2Hz, ArH), 6,88 (d, J=2Hz, ArH), 7,12 (d, J=8Hz, ArH) et 7^37 (large s, Ph).
30 Isomère trans :
Spectre infrarouge : (CHClO 3623, 3448, 1616 -1 et 1577 cm
Spectre de masse : m/e 450 (MH).
f TMS
Résonance magnétique des protons :ÔCDC;L 0,82 35 (m, méthyle terminal), 1,22 (s, diméthyle géminé), ^ 3,53 (m, méthine benzylique), 4,22 (m, méthine de carbinol), 5,02 (s, méthylène benzylique) et 6,8-7,6 (m, ArH et Ph).
54 cis-3-[2-benzyloxy-4-(1,1-diméthylheptyl)-phényl]cyclooctanol (13,6 g, 19 %) et l'isomère trans (4,12 g, 59 %) sous la forme d'huiles à partir de la 3-[2-benzyloxy-4-(1,1-diméthylheptyl)phényl]cyclooctanone (7,0 g, 16,1 mmoles). 5 Spectre infrarouge : (CHCl^)
Spectre de masse : m/e 436 (M+), 421, 418, “ - 351, 328, 300, 243 et 91.
c T*MS
Résonance magnétique des protons : ôCDci 0,83 (m, méthyle terminal), 1,28 (s, diméthyle géminé), ^ 10 3,19 (large m, méthine benzylique), 3,89 (large m, méthine de carbinol), 5,10 (s, méthylène benzylique), 6,83 (m, ArH), 7,08 (d, J=8Hz, ArH) et 7,38 (m, Ph).
Isomère trans :
Spectre infrarouge : (CHCl^) 15
Spectre de masse : m/e 436 (M+), 421, 418, 351, 328, 243 et 91.
S T MS
Cdci 0,83 (m, méthyle terminal), 1,28 (s, diméthyle géminé), ^ 20 3,4 (large m, méthine benzylique), 3,9 (m, méthine de carbi nol), 5,10 (s, méthylène benzylique), 6,85 (m, ArH), 7,08 (d, J=8Hz, ArH) et 7,36 (m, Ph).
Exemple 4 cis-3-[4-(l,1-diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl]cyclohexanol 25 On agite sous pression d'hydrogène d'un bar pendant 2 heures un mélange de 22,0 g (0,0539 mole) de cis-3-Γ2- benzyloxy-4-(1,1-diméthylheptyl)phényl]cyclohexanol, 12,0 g de bicarbonate de sodium et 2,0 g de palladium à 10 % fixé sur du carbone. On filtre le mélange réactionnel sur de la terre 30 de diatomées en utilisant de l'acétate d'éthyle et on évapore le filtrat à sec. On fait recristalliser le résidu solide dans de l'hexane et on obtient ainsi 13,2 g (77 %) du produit indiqué dans le titre, fondant à 109-110°C.
Spectre infrarouge : (CHCl^) 3610, 3356, 1626 35 et 1582 cm"1.
Spectre de masse : m/e 318 (M+), 300, 233 et 215.
55
Analyse : C % H %
Calculé pour C21H3402 : 79,19 10,76
Trouvé : 78,96 10,59 5 En suivant le mode opératoire ci-dessus, on a préparé les composés indiqués ci-après, à partir des corps -r - réactionnels correspondants de l'exemple 3.
trans-3-[4-(1,1-diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl]-cyclohexanol (2,47 g, 71 %), fondant à 124-125°C (après récris-10 tallisation dans le pentane) à partir de trans-3-[2-benzyloxy- 4-(l,1-diméthylheptyl)phényl]cyclohexanol (4,50 g, 0,011 mole).
Spectre infrarouge : (CHCl^) 3610, 3390, 1626 et 1575 cm”\
Spectre de masse : m/e 318 (M+), 300, 233 et 15 215.
Analyse : C % H %
Calculé pour C21H34°2 : 79,19 10,76
Trouvé : 78,82 10,43 20 On obtient en un rendement quantitatif le Z-3-[4-(1,1-diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl]-3-méthy 1-cyclohexanol fondant à 90-91°C (après recristallisation dans l’éther de pétrole) à partir du £~3-[2-benzyloxy-4-(l,1-di-méthylheptyl)phényl]-3-méthylcyclohexanol (180 mg, 0,248 mmo-25 le).
Spectre infrarouge : (CHCl^) 3597, 3333, 1605 -1 0 et 1570 cm ’ Spectre de masse : m/e 332 (M+), 314, 299, 286, 271, 247 et 229.
* 30 Analyse : C % H %
Calculé pour C22H36°2 : 79,45 10,92
Trouvé : 79,24 10,64
Trans,trans-3-[4-(1,1-diméthylheptyl)-2-hydroxy-35 phényl]-4-méthylcyclohexanol (rendement quantitatif), fondant à 134-135°C (après recristallisation dans le pentane) à par-tir du trans,trans-3-[2-benzyloxy-4~(l,1-diméthylheptyl)phé-nyl]-4-méthylcyclohexanol (190 mg, 0,450 mmole).
Spectre infrarouge : (CHC1-.) 3571, 3333, 1626 56 \ -1 et 1575 cm .
Spectre de masse : m/e 332 (M+), 317, 314, 247, 233 et 229.
5 Analyse : C % H %
Calculé pour C22H36°2 : 79,46 10,92
Trouvé : 79,13 10,68
Cis,trans-3-[4-(l,1-diméthylheptyl)-2-hydroxy-10 phényl]-4-méthylcyclohexanol (rendement quantitatif), fondant à 150-151°C (après recristallisation dans le pentane) à par-tir du cis,trans-3-Γ2-benzyloxy-4-(l,1-diméthylheptvl)phényl~]- 4-méthylcyclohexanol (1,15 g, 2,72 mmoles).
Spectre infrarouge : (CHCl^) 3571, 3333, 1621, 15 1605 et 1580 cm
Spectre de masse : m/e 332 (M+), 314, 272, 247, 233 et 229.
Analyse : C % H % 20 Calculé pour C22H36°2 : 79,46 10,92
Trouvé : 79,15 10,72 cis-3-[4-(l,1-diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl]-cyclopentanol (464 mg, 55 %) et 228 mg (27 %) de l’isomère trans sous la forme d’huiles à partir d’un mélange des iso-25 mères cis et trans du 3-[2-benzyloxy~4-(1,1-diméthylheptyl)-phényljcyclopentanol (1,10 g, 2,79 mmoles).
Isomère cis :
à T MS
CDCl °>^3 (m, méthyle terminal de la chaîne latérale), 1,24 (s, ^dimé-* 30 thyle géminé), 3,2 (m, méthine benzylique), 4,52(m, méthine de carbinol), 6,75 (dd, J=8 et 2Hz, ArH), 6,81 (large s, recouvrement avec S 6,75, ArH) et 6,97 (d, J=8Hz, ArH).
Spectre infrarouge : (CHCl^) 3571, 3300, 1623 et 1567 cm-^.
35 Spectre de masse : m/e 304 (M+), 286, 219, 20! et 159.
Isomère trans :
~——— ç TMS
Résonance magnétique des protons :Ôçpçi (m, méthyle terminal de la chaîne latérale), 1,27 (s, dimé- 57
S
thyle géminé), 3,60 (m, méthine benzylique), 4,55 (m, méthine de carbinol), 6,78 (large s, recouvrement avec 56,88, ArH), 6,88 (dd, J=8 et 2Hz, ArH) et 7,10 (d, J=8Hz, ArH).
Spectre infrarouge : (CHCl^) 3571, 3333, 1621 5 et 1575 cm"'1'.
Spectre de masse : m/e 304 (M+), 286, 219 et , 201.
trans-3-[4-(l,1-diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl]-cycloheptanol (rendement quantitatif), fondant à 55-57°C,a 10 partir du trans-3-[2-benzyloxy-4-(1,1-diméthylheptyl )phényl~l-cycloheptanol (695 mg, 1,64 mmole).
Spectre infrarouge : (CHCl^) 3333, 1621 et 1570 cm
Spectre de masse : m/e 332 (M+), 314, 247 et 15 229.
Analyse : C % H %
Calculé pour C22H36°2 : 79,46 10,92
Trouvé : 79,68 10,62 20 cis-3-[4-(l,1-diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl]- cycloheptanol (rendement quantitatif), fondant à 103-104°C (après recristallisation dans le pentane) à partir du cis-3-[2-benzyloxy-4-(l,1-diméthylheptyl)phényl]cycloheptanol (380 mg, 0,900 mmole).
25 Spectre infrarouge : (CHCl^.) 3571, 3311, 1621, -1 1605 et 1580 cm
Spectre de masse : m/e 332 (M+), 314, 247 et 229.
Analyse : 30 C % H %
Calculé pour C22H35°2 : 79,46 10,92
Trouvé : 79,39 10,72 cis-3-[2-hydroxy-4-(2-(5-phénylpentyloxy))-phényl]cyclohexanol (rendement quantitatif), fondant à 80-35 84°C après recristallisation dans le pentane, à partir de cis- 3-[2-benzyloxy~4~(2-(5-phénylpentyloxy))phényl]cyclohexanol (1,45 g, 3,27 mmoles).
Spectre infrarouge : (CHC13) 3597, 3333, 1623 et 1597 cm"1.
58
Spectre de masse : m/e 354 (M+), 336, 208, 190 et 91.
Analyse : C % H % 5 Calculé pour C23H3o°3 : 77,93 8,53
Trouvé : 77,95 8,31 - . trans-3-[2-hydroxy-4-(2-(5-phénylpentyloxy))- phényl]cyclohexanol (241 mg, 90 %), fondant a 65-70°C (pen-tane) à partir de trans-3-[2-benzyloxy-4-(2-(5-phénylpentyl-10 oxy))phényl]cyclohexanol (0,355 g, 0,754 mmole).
Spectre infrarouge : (CHCl^) 3597, 3378, 1629 et 1587 cm""·*·.
Spectre de masse : m/e 354 (M+), 336, 208, 190 et 91.
15 Analyse : C % H %
Calculé pour C23H3o°3 : 77,93 8,53
Trouvé : 77,53 8,40 cis-3-[4-(l,l-diméthyloctyl)-2-hydroxyphényl]-20 cyclohexanol (0,725 g, 68 %) à partir de 1,36 g (3,22 mmoles) de çi£-3-[2-benzyloxy-4-(1,1-diméthyloctyl)phényl]cyclohexa-nol.
Point de fusion : 100-10l°C (après recristallisation dans l’hexane).
25 Spectre infrarouge : (CHCl^) 3571, 3333, 1626 et 1582 cm
Spectre de masse : m/e 332 (M+), 314, 233 et 215.
Analyse : 30 c % H %
Calculé pour : 79,46 10,92
Trouvé : 79,85 11,03 trans-3-[4-(1,1-diméthyloctyl)-2-hydroxyphényl]-cyclohexanol (0,195 g, 100 %) sous la forme d'une huile à par-35 tir de 246 mg (0,582 mmole) de trans-3-[2-benzyloxy-4-(l,1-diméthyloctyl)phényl]cyclohexanol.
Point de fusion : 94-95°C (après recristallisation dans l'éther de pétrole).
Spectre infrarouge : (CHCl^) 3650, 3436, 1639 59 \ et 1582 cm-'1'.
Spectre de masse : m/e 332 (M+), 314, 233 et 215.
5 Analyse : C % H %
Calculé pour C22H36°2 : 79,46 10,92
Trouvé : 79,34 10,55 cis -3-(4-tertio-butyl-2-hydroxyphényl)cyclo-10 hexanol (3,99 g, 77 %) à partir de cis--3-(2--benzyloxy-4-ter-tio-butylphényl)cyclohexanol (7,1 g, 0,021 mole).
Point de fusion : 177-178°C (après recristallisation dans l'éther d'isopropyle).
Spectre infrarouge : (KBr) 3484, 3268, 1634 15 et 1592 cm-^.
Spectre de masse : m/e 248 (M+), 233, 230, 215, 187, 176, 173 et 161.
Analyse : C % H % 20 Calculé pour cigH25°2 : 77,37 9,74
Trouvé : 77,00 9,54 trans-3-(4-tertio-butvl-2-hydroxyphényl)cyclohexanol (0,725 g, 99 %) à partir de trans-3-(2-benzyloxy-4-tertio-butylphényl)cyclohexanol (1,25 g, 2,96 mmoles).
25 Point de fusion : 136-137°C (après recristal lisation dans l'éther d'isopropyle).
Spectre infrarouge : (CHC1~) 3623, 3401, 1626 -1 et 1575 cm
Spectre de masse : m/e 248 (M+), 233, 230, 215, 30 187 et 173.
a»
Analyse : C % H %
Calculé pour C16H24°2 : 77,37 9,74
Trouvé : 77,34 9,49 35 cis-3-[4-(l,l-diméthylpropyl)-2-hydroxyphényl]- cyclohexanol (1,45 g, 32 %) à partir de cis-3-r2-benzyloxy-4-(1,1-diméthylpropyl)phényl]cyclohexanol (6,1 g (0,0173 mole).
Point de fusion : 166-167°c (après recristallisation dans l'éther d'isopropyle).
Spectre infrarouge : (KBr) 3509, 3279, 1629 60 \ et 1592 cm .
Spectre de masse : m/e 262 (M+), 247, 244, 233 et 215.
5 trans-3-[4-(1,1-diméthylpropyl)-2-hydroxyphé~ nyl]cYcl°hexanoÎ (0,50 g, 68 %) à partir du trans-3-Γ2-ben-zyloxy-4-(1,1-diméthylpropyl)phény1]cyclohexanol (1,00 g, s» , 2,84 mmoles).
Point de fusion : 124-125°C (après recristalli-40 sation dans l'éther d'isopropyle).
Spectre infrarouge : (CHCl^) 3636, 3413, 1639
-1 J
et 1585 cm ·
Spectre de masse : m/e 262 (M+), 247, 244, 233 et 215.
15 Analyse : C % H %
Calculé pour C47H26°2 : 77,82 9,99
Trouvé : 77,51 9,87 cis-3-[4-(1,1-diméthylbutyl)-2-hydroxyphény1]-20 cyclohexanol (1,9 g, 74 %) à partir du cis-3-Γ2-benzyloxy-4-(l,l-diméthylbutyl)phényl]cyclohexanol (3,39 g, 9,26 mmoles).
Point de fusion : 138-139°C (après recristallisation dans le pentane).
Spectre infrarouge : (KBr) 3509, 3279, 1629 25 et 1592 cm
Spectre de masse : m/e 276 (M+), 261, 258, 233 et 215.
trans-3-[4-(l,1-diméthylbutyl)-2-hydroxyphé-nyl]cyclohexanol (0,45 g, 87 %) sous la forme d'une huile à 30 partir de trans-3-r2-benzyloxy-4-(1,1-diméthylbutyl)phényl]-cyclohexanol (0,700 g, 1,91 mmole).
Spectre infrarouge : (CHCl^) 3636, 3390, 1629 et 1575 cm"1.
Spectre de masse : m/e 276 (M+), 261, 258, 233 35 et 215.
trans-3-[4-(l,1-diméthylheptyl)-2-hydroxyphé-nyl]-cis-4-propylcycl°hexanol (626 mg, 78 %) à partir du trans-3-[2-benzyloxy-4-(1,1-diméthylheptyl)phényl]-cis-4-(2-propé-nyl)cyclohexanol (1,0 g, 2,23 mmoles).
61
Point de fusion : 92-94°C.
Spectre infrarouge (CHCl^) 3623, 3390, 1629 et 1578 cm”1.
Analyse : 5 C % H %
Calculé pour ^24^40^2 : 79,94 11,18
Trouvé , : 80,10 10,89 cis-3-[4-(l,1-diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl]-trans-4-propylcyclohexanol (550 mq, 74 %) à partir du 'ci s-10 3-[2-benzyloxy-4-(l,1-diméthylheptyl)phényl]-t£ans-4-(2-pro-pényl)cyclohexanol (930 mg, 2,07 mmoles).
Point de fusion : 126°C (après recristallisation dans le pentane).
Spectre infrarouge : (CHCl-j) 3597, 3390, 1629 15 et 1575 cm”1.
Spectre de masse : m/e 360 (M+), 345, 342, 275 et 257.
Analyse : C % H % 20 Calculé pour C24H4()02 : 79,94 11,18
Trouvé : 79,85 10,95 trans~4-butyl-cis-3-£4-(l,1-diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl]cyclohexanol (322 mg, 80 %) à partir du cls-3-1 2-benzvloxv-4-(l,1-diméthylheptyl)phényl1-trans-4-(2-buté-25 nyl)cyclohexanol (500 mg, 1,08 mmole).
Point de fusion : 131°C (après recristallisation dans le pentane).
Spectre infrarouge : (CHCl^) 3636, 3356, 1629 et 1587 cm”1.
30 Spectre de masse : m/e 374 (M+), 356, 302, 289, 272, 271, 257, 247, 233, 217, 187 et 161.
trans-4-pentyl-cis-3-[4-(1,1-diméthylheptyl)- 2- hydroxyphényl^Jcyclohexanol (225 mg, 76 %) à partir du cîs- 3- Γ 2-benzvloxv-4“(l,1-diméthylheptyl)phényl1-trans-4-(2-35 pentényl)cyclohexanol (363 mg, 0,762 mmole).
Point de fusion : 135-136°C.
cis-3-[4-(l,l-diméthylpentyl)-2-hydroxyphényl]-cyclohexanol (2,5 g, 60 %) à partir du cis-3-[ 2-benzyloxy-4— 62 (l,l-diméthylpentyl)phényl]cyclohexanol (5,5 g, 0,0144 mole).
Point de fusion : 112-113°C (après recristallisation dans le pentane et l'éther d'isopropyle).
Spectre infrarouge : (CHC13) 3636, 3390, 1631 5 et 1592 cm"1.
Spectre de masse : m/e 290 (M+), 272, 233 et , 215.
Analyse : C % H % 10 Calculé pour c^gH3o°2 : 78,57 10,41
Trouvé : 78,76 10,11 trans-3-[4-(l,1-diméthylpentyl)-2-hydroxyphé-nyl]cyclohexanoï (385 mg, 78 %) à partir du trans~3-r2-ben-zyloxy-4-(l,l-diméthylpentyl)phényl]cyclohexanol (640 mg, 15 1,68 mmole).
Point de fusion : 114-115°C (après recristallisation dans le pentane).
Spectre infrarouge : (CHC1-) 3636, 3390, 1631 -1 ύ et 1577 cm .
20 Spectre de masse : m/e 290 (M+), 272, 233 et 215.
Analyse : C % H %
Calculé pour ClgH3002 : 78,57 10,41 25 Trouvé : 78,38 10,10 cis-3-[4-(l,1-diméthylhexyl)-2-hydroxyphényl]-cyclohexanol (2,3 g, 99 %) à partir du cis-3-t2-benzyloxy-4-; (1,1-diméthylhexyl )phényl]cyclohexanol (3,00 g, 7,61 mmoles).
Point de fusion : 98-l00°C (pentane) 30 Spectre infrarouge : (CHC1-) 3636, 3367, 1626
-1 J
et 1587 cm .
Spectre de masse : m/e 304 (M+), 286, 233 et 215.
Analyse : 35 C % H %
Calculé pour C2qH3202 : 78,89 10,59
Trouvé : 78,57 10,46 63 trans-3-[4-(1,1-diméthy1hexy1)-2-hydroxyphény1]- cyclohexanol (440 mg, 86 %) à partir du trans-3-Γ2-benzyloxy- 4-(1,1-diméthylhexy1)phényl]cyclohexanol (660 mg, 1,68 mmo-le).
5 Point de fusion : 113-114°C (pentane).
Spectre infrarouge : (CHCl^) 3636, 3390, 1631, -1 à 1616 et 1580 cm
Spectre de masse : m/e 304 (M+), 286, 233 et 215.
10 Spectre de masse à grande résolution : 304,2419 (C20H32°2)* cis-3-[4-(l,1-diméthylnonyl)-2-hydroxyphényl]- cyclohexanol (47o g» 100 %) à partir du cis-3-r2-benzyloxy-4- (1,1-diméthylnonyl)phényl]cyclohexanol (5,0 g, 1,15 mmole).
15 Point de fusion : 82-83°C (pentane).
Spectre infrarouge : (CHC1~) 3650, 3390, 1637 -1 J
et 1597 cm
Spectre de masse : m/e 346 (M+), 328, 233 et 215.
20 Analyse : C % H %
Calculé pour C23H38°2 : 79,71 11,05
Trouvé : 79,71 11,14 trans-3-[4-(1,1-diméthylnonyl)-2-hydroxyphényl]-25 cyclohexanol (709 mg, 89 %) à partir du trans-3-Γ2-benzyloxy- 4-(l,1-diméthylnonyl)phényl]cyclohexanol (1,00 g, 2,29 mmo-les).
Point de fusion : 69-70°C (pentane).
Spectre infrarouge : (CHCl^) 3636, 3413, 1631, 30 1618 et 1582 cm“1.
Spectre de masse : m/e 346 (M+), 328, 233 et 215.
Analyse : C % H % 35 Calculé pour C23H38°2 * 79^71 11,05
Trouvé : 79,11 10,86 \ 64 cis-3-[4-(l,1-diméthyldécyl)-2-hydroxyphényl]-cyclohexanol (2,02 q> 98 %) à partir du cis-3-r2-benzyloxy- 4-(l,l-diméthyldécyl)phényl]cyclohexanol (2,6 g, 5,78 mmo-les ).
5 Point de fusion : 93-94°C (pentane).
Spectre infrarouge : (CHCl^) 3636, 3390, 1629 et 1587 cm-^.
Spectre de masse : m/e 360 (M+), 342, 288, 233 et 215.
10 Analyse : C % H %
Calculé pour C24H4o°2 : 79,94 11,18
Trouvé : 80,12 11,39 trans-3-[4-(l,1-diméthyldécyl)-2-hydroxyphé-15 nyl]cyclohexanol (130 mg, 45 %) à partir du trans-3-(t2-benzyloxy-4-(l,1-diméthyldécyl)phényl]cyclohexanol (360 mg, 0,80 mmole).
Point de fusion ; 76-77°C.
Spectre infrarouge : (CHCl^) 3636, 3425, 1631, 20 1616 et 1580 cm-1.
Spectre de masse : m/e 360 (M+), 342, 233 et 215.
Analyse : C % H % 25 Calculé pour C24H40°2 : 79,94 11,18
Trouvé : 80,20 11,27 cis-3-[4-(l,1-diméthylundécyl)-2-hydroxyphényl]-cyclohexanol (2,39 g, 85 %) à partir du cis-3-[2-benzyloxy- 4-(l,1-diméthylundécyl)phényl]cyclohexanol (3,5 g, 7,54 mmo-30 les).
Point de fusion : 85-86°C.
Spectre infrarouge : (CHCl-.) 3636, 3390, 1634 -1 13 et 1592 cm
Spectre de masse : m/e 374 (M+), 356, 233 et 35 215.
Analyse : C % H %
Calculé pour C25H42°2 : 80,15 11,30
Trouvé : 80,00 11,48 65 trans-3-[4-(1,1-diméthylundécyl)-2-hydroxy-phényllcyclohexanol (487 mq, 60 %) à partir du trans-3-r2-benzyloxy-4-(1,1-diméthylundécyl)phényl]cyclohexanol (1*00 g» 2,16 mmoles).
5 Point de fusion ; 73-74°C
Spectre infrarouge-: (CHCl^) 3636, 3413, 1637 et 1585 cm-^.
Spectre de masse : m/e 374 (M+), 356, 233 et 215.
10 Analyse : C % H %
Calculé pour C25H42°2 : 80,15 11,30
Trouvé : 80,11 11,16 cis-3-[4-(1,1-diméthy1heptyl)-2-hydroxyphény1]-15 cyclooctanol (0,793 g, 73 %) a partir du cis-3--Î 2-benzyloxy-' 4-(l,1-diméthylheptyl)phényl]cyclooctanol (1,36 g, 3,11 mmoles).
Point de fusion : 89-90°C (après recristalli-sation dans le pentane).
20 Spectre de masse : m/e 346 (M+), 328, 261 et 243.
Analyse : C % H %
Calculé pour C23H38°2 : 79,71 11,05 25 Trouvé : 79,90 10,89 trans-3-[4-(l,1-diméthylheptyl)-2-hydroxyphé-nyllcyclooctanol (2,62 g, 83 %) à partir du trans~3-l'2-benzyl-oxy-4-(l,1-diméthylheptyl)phényl]cyclooctanol (4,0 g, 9,17 mmoles).
30 Point de fusion : 76-77eC (après recristalli- - sation dans le pentane).
Spectre de masse : m/e 346 (M+), 328, 261 et 243.
Analyse 35 C % H %
Calculé pour ^23^38^2- : 79,71 11,05
Trouvé : 79,81 10,86 66
Exemple 5 3-[2-benzyloxy-4-(1,1-diméthylheptyl)phényl]cyclohex-2-énone On ajoute lentement une solution de 3,89 g (10 mmoles) de 2-(3-benzyloxy-4-bromophényl)-2-méthyloctane dans lo ml de tétrahydrofuranne à 360 mg (14,4 mmoles) de 5 magnésium métallique en particules de 0,177 à 0,210 mm. On fait refluer le mélange résultant pendant 30 minutes, puis on le refroidit à 0°C. On ajoute lentement à cette solution une solution de 1,40 g (10 mmoles) de 3-éthoxy-2-cyclohexène-1-one dans 3 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange 10 réactionnel pendant 30 minutes à 0°C, puis on le désactive par l’addition de 20 ml d’acide sulfurique IN et on le chauffe au bain-marie bouillant pendant 30 minutes. On le refroidit ensuite et on le verse dans 200 ml d'éther et 200 ml d'eau. L'extrait organique est lavé successivement avec 200 ml de bi-15 carbonate de sodium saturé et 200 ml de chlorure de sodium saturé ; il est ensuite déshydraté sur du sulfate de magnésium et évaporé en laissant un résidu huileux. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de 170 g de gel de silice élué avec un mélange d'éther et de pentane à 1:1 ; 20 on obtient ainsi 2,5 g (54 %) du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile.
Spectre infrarouge : (CHCl^) 1667, 1610 et 1558 cm-1.
Spectre de masse : m/e 404 (M+), 319, 313 et 25 91.
On prépare de même la 3-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthylheptyl)phényl]-4-méthylcyclohex-2-énone sous la for-me d'une huile (4,12 g, 77 %) en utilisant la 3-éthoxy-6-méthyl-2-cyclohexène-l-one (1,98 g, 12,9 mmoles), 0,61 g 30 (25,7 mmoles de magnésium) et 12,9 mmoles (5,0 g) de 2-(3- benzyloxy-4-bromophényl)-2-méthyloctane.
Spectre infrarouge : (CHCl^) 1667, 1613 et 1565 cm"1.
Spectre de masse : m/e 418 (M+), 400, 385, 333, 35 327, 299, 291 et 91.
\ 67
Exemple 6 3-£2-benzyloxy-4-(l,1-diméthylheptyl)phényl3-3-méthylcyclo- hexanone_
On ajoute lentement 5,60 mg (1,39 mmole) de 5 3-[2-benzyloxy-4-(l,1-diméthylheptyl)phényl]cyclohex-2-énone dans 5 ml de tétrahydrofuranne à une solution refroidie entre -10 et -5°C de 4,17 mmoles de diméthylcuivre-lithium dans 10 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange réactionnel pendant encore 30 minutes, puis on le verse dans 100 ml de 10 chlorure d'ammonium saturé et 100 ml d'éther. Après agitation pendant 10 minutes, on désactive le mélange réactionnel et on l'extrait avec 200 ml d'éther. La phase d'extraction à l'éther est lavée avec 100 ml de chlorure de sodium saturé, déshydratée sur du sulfate de magnésium et évaporée jusqu'à 15 l'obtention d'un résidu huileux. L'huile est purifiée par chromatographie préparative sur couche* conduite sur trois plaques de gel de silice de 20 cm x 20 cm x 2. mm, en effectuant l'élution avec un mélange à 2:1 de cyclohexane et d'éther ; on obtient 282 mg (48 %) (Rf supérieur) du composé indiqué 20 dans le titre, sous la forme d'une huile, et 211 mg (36 %) (Rf inférieur) de 3-[2-benzyloxy-4-(l,1-diméthylheptyl)phé-nyl]-l-méthylcyclohexène-2-ol-l sous la forme d'une huile.
Spectre infrarouge : (CHC13) 1704, 1610, 1565 cm"1.
25 Spectre de masse : m/e 420 (M+), 405, 377, 335 et 329.
3-[2-benzyloxy-4-(l,1-diméthylheptyl)phényl3~ l-méthvlcyclohexène-2-ol-l :
Spectre infrarouge : (CHCl^) 3571, 3401, 1661, 30 1608 et 1585 cm“1.
Spectre de masse : m/e 420 (M+), 402, 335 et 317.
Exemple 7 3-[4-(l,1-diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl]cyclohex-2-énone 35 On agite sous pression d'hydrogène de 1 bar pendant 30 minutes un mélange de 400 mg (0,988timole) de 3-[2-benzyloxy-4~(1,1-diméthylheptyl)phényl]cyclohex-2-énone et de 20 mg de palladium à 5 % fixé sur du carbone. On filtre 68 ensuite le mélange réactionnel sur de la terre de diatomées en utilisant de l'éther et on évapore le filtrat à sec. Le résidu brut est recristallisé dans de l'éther de pétrole et donne 110 mg (35 %) du composé indiqué dans le titre, fondant 5 à 122-123°C.
Spectre infrarouge : (KBr) 3448, 1634, 1608 et 1565 cm
Spectre de masse : m/e 314 (M+), 299 et 229.
Analyse : 10 C % H %
Calculé pour ^2^Z002 : 80,21 9,62
Trouvé : 80,23 9,46
Exemple 8 Méthylcétal de la 3-(2,4-dihydroxyphényl)cyclohexanone Ί5 On ajoute 10 gouttes d'acide sulfurique con centré à une solution à 0°C de 7,0 g (33,0 mmoles) de 3-(2,4-dihydroxyphényl)cyclohexanone dans 100 ml de méthanol et 15 ml d'orthoformiate triméthylique. On agite ensuite le mélange réactionnel pendant 3 heures sans refroidir, en laissant sa 2o température s'élever jusqu'à la température ambiante, puis on le désactive par l'addition de bicarbonate de sodium solide en excès. On évapore le mélange réactionnel sous pression réduite et on dissout le résidu dans 200 ml d'eau et 250 ml d'éther. La phase d'extraction à l'éther est lavée une fois 25 avec 150 ml de bicarbonate de sodium saturé, déshydratée sur du sulfate de magnésium et évaporée. Le rédidu huileux est cristallisé dans un mélange d'éther et de pentane ; on obtient ainsi 5,74 g (77 %) du composé indiqué dans le titre, fondant à 129-130°C.
30 Spectre infrarouge : (KBr) 3289, 1629, 1613 -1 et 1597 cm
Spectre de masse : 220 (M+), 205, 203, 188, 177, 161 et 136.
Analyse : 35 C % H %
Calculé pour 013Η1&03 : 70,89 7,32
Trouvé : 70,79 7,34 69
Exemple 9 Méthylcétal de la 3-[2-hydroxy-4-(4-phénylbutyloxy)phényl]- cyclohexanone_
On chauffe à 85-l00eC pendant 4 heures un mé-5 lange de 5,03 g (22,8 mmoles) de méthylcétal de 3-(2,4-di-hydroxyphényl)cyclohexanone, 10,1 g (73,2 mmoles) de carbonate de potassium anhydre et 6,12 g (26,8 mmoles) de méthane-sulfonate de 4-phénylbutyle dans 25 ml de N,N-diméthylforma-mide. On refroidit le mélange réactionnel et on l'ajoute à 10 200 ml d'eau et 200 ml d'éther. La phase d'extraction à l'éther est lavée deux fois avec 200 ml d'eau, déshydratée sur du sulfate de magnésium et évaporée en laissant un résidu huileux. L'huile est purifiée par chromatographie sur colonne de 400 g de gel de silice éluée avec un mélange de pen-15 tane et d’éther à 2:1 ; on obtient ainsi 7,4 g (92 %) du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile.
Spectre infrarouge : (CHCl^) 1623 et 1590 cm Spectre de masse : m/e 352 (M+) et 91.
Analyse : 20 C % H %
Calculé pour C23H2803 : 78,37 8,01
Trouvé : 78,34 8,07
Les composés suivants ont été préparés de la même façon, mais en utilisant le mésylate correspondant à la 25 place du méthanesulfonate de 4-phénylbutyle : méthylcétal de 3-[2-hydroxy-4-(2-heptyloxy)-phényl]cyclohexanone (6,13 g, 75 %) sous la forme d'une huile à partir de 5,7 g ("25,9 mmoles) de méthylcétal de 3-(2,4-dihydroxyphényl)cyclohexanone et de 6,2 g (32,3 mmoles) de 30 méthanesulfonate de 2-heptyle.
Spectre infrarouge : (CHCl^) 1637 et 1600 cm”1. Spectre de masse : m/e 318 (M+), 286, 274, 220, 204 et 178.
méthylcétal de 3-[2-hydroxy-4~(2-octyloxy)phényl]-35 cyclohexanone sous la forme d'une huile (5,03 g, 58 %) a partir du méthylcétal de 3-(2,4-dihydroxyphényl)cyclohexanone (5,7 g, 25,9 mmoles) et de 7,3 g (35,1 mmoles) de méthanesulfonate de 2-octyle.
_1 70
Spectre infrarouge : (CHCl^) 1639 et 1600 cm
Spectre de masse : m/e 332 (M+), 300* 289* 272 et 220.
méthylcétal de 3-[2-hydroxy-4-(2-nonyloxy)-5 phényl]cyclohexanone (5,23 g* 59 %) sous la forme d'une huile à partir du méthylcétal de 3-(2,4-dihydroxyphényl)cyclohexano-ne (5*7 g, 25*9 mmoles) et de méthanesulfonate de 2-nonyle (7,9 g, 35,5 mmoles).
Spectre infrarouge : (CHCl^) 1634 et 1590 cm 10 Spectre de masse ; m/e 346 (M+), 314* 220* 188 et 161.
méthylcétal de 3-[2-hydroxy-4-(2-(4-phényl)-butoxy)phényljcyclohexanone sous la forme d'une huile (5,1 g* 56"%) à partir de méthylcétal de 3-(2,4-dihydroxyphényl)cyclo-15 hexanone (5,7 g, 25*9 mmoles) et de méthanesulfonate de 2-(4-phénylbutyle) (8,0 g, 35,0 mmoles).
Spectre infrarouge : (CHCl^) 1639 et 1603 cm
Spectre de masse : m/e 352 (M+), 320, 220 et 188.
20 méthylcétal de 3-[2-hydroxy-4-(2-(6-phényl)- hexyloxy)phényl]cyclohexanone (5,3 g, 54 %) sous la forme d'une huile à partir du méthylcétal de 3-(2,4-dihydroxyphé-nyl)cyclohexanone (5,7 g, 25,9 mmoles) et de méthanesulfonate de 2-(6-phénylhexyle) (9,0 g, 35,5 mmoles).
25 Spectre infrarouge : (CHCl^) 1634 et 1597 cm
Spectre de masse : m/e 380,2342 (M+, C25H32°3^’ 220,1088, 188,0986 et 177,0550.
Exemple 10 3-[2-hydroxy-4-(4-phénylbutyloxy)phényl]cyclohexanone * 30 y
On chauffe au reflux pendant 1 heure un mélangé de 6*8 g (19,3 mmoles) de méthylcétal de 3-[2-hydroxy-4-(4-phénylbutyloxy)phényl]cyclohexanone, 100 ml d'acide chlorhydrique 2N et 60 ml de dioxanne. On refroidit le mélange réactionnel et on le verse dans 300 ml d'éther et 500 ml de chlo-35 rure de sodium saturé. On lave la phase d'extraction à l'éther une fois avec 500 ml de chlorure de sodium saturé et une fois avec 500 ml de bicarbonate de sodium saturé, on la déshydrate sur du sulfate de magnésium et on l'évapore jusqu'à l'obten- \ 71 tion d'un résidu huileux. L'huile est purifiée par chromatographie sur colonne de 400 g de gel de silice éluée avec un mélange d'éther et de cyclohexane à 1:1 ; on obtient 6,4 g (98 %) du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une 5 huile.
Spectre infrarouge : (CHCl^) 3571, 3333, 1718 (faible), 1626 et 1595 cm"1.
Spectre de masse : m/e 388 (M+), 320, 310, 295, 268 et 91.
10 Les composés suivants ont été préparés de la même manière à partir des cétals correspondants de l'exemple 9 : 3-[4-(2-heptyloxy)-2-hydroxyphényl]cyclohexane (4,7 g, 82 %) sous la forme d'une huile à partir de 6,0 g 15 (18,8 mmoles) du méthylcétal correspondant.
Spectre infrarouge : (CHCl^) 3636, 3390, 1724 (faible), 1639 et 1600 cm"1.
Spectre de masse : m/e 304 (M+), 206, 188, 171, 163 et 137.
20 3-[4-(2-octyloxy)-2-hydroxyphényl]cyclohexanone (4,1 g, 85 %) sous la forme d'une huile a partir de 5,0 g (15,0 mmoles) du méthylcétal correspondant.
Spectre infrarouge : (CHCl^) 3636, 3378, 1721 (faible), 1631 et 1595 cm"1.
25 Spectre de masse : m/e 318 (M+), 206, 188, 178 et 163.
3-[4-(2-nonyloxy)-2-hydroxyphényl]cyclohexanone (4,35 g, 89 %) sous la forme d'une huile a partir de 5,1 g (14,7 mmoles) du méthylcétal correspondant.
30 Spectre infarouge : (CHClg) 3584, 3367, 1709 (faible), 1626 et 1587 cm"1.
Spectre de masse : m/e 332 (M+), 206, 187 et 171.
3-[4-(2-(4-phény1)buty1oxy)-2-hydroxyphény1]-35 cyclohexanone (3,8 g, 79 %) à partir de 5,0 g (14,2 mmoles) du méthylcétal correspondant, sous la forme d'une huile.
Spectre infrarouge : (CHCl^) 3636, 3425, 1724 (faible), 1637 et 1600 cm"1.
72
Spectre de masse : m/e 338 (M+), 206, 188, 132, 117 et 91.
3-[4-(2-(6-phényl)hexyloxy)-2-hydroxyphényl]-cyclohexanone (4,45 g, 89 %) sous la forme d'une huile à par-5 tir de 5,2 g (13,6 mmoles) du méthylcétal correspondant.
Spectre infrarouge : (CHC1-) 3636, 3390, 1718, -1 J 1637 et 1600 cm .
Spectre de masse : m/e 366 (M+), 206, 188 et 91.
10 Exemple 11 cis-3-[2-hydroxy-4-(4-phénylbutyloxy)phényl]cyclohexanol et 1*isomère trans ______
On ajoute 0,539 g (14,2 mmoles) de borohydrure de sodium à une solution à -18°C de 4,8 g (14,2 mmoles) de 15 3-[2-hydroxy-4-(4-phénylbutyloxy)phényl]cyclohexanone dans 25 ml de méthanol. On agite le mélange réactionnel pendant 40 minutes, puis on le verse dans 250 ml de chlorure de sodium saturé et 250 ml d'éther. On lave la phase d'extraction à l'éther une fois avec 150 ml de chlorure de sodium saturé, 20 on la déshydrate sur du sulfate de magnésium et on l'évapore jusqu'à l'obtention d'un résidu huileux. On purifie cette huile par chromatographie sur colonne de 400 g de gel de silice éluée avec un mélange de dichlorométhane et d'éther à 2,5:1 ; on obtient 3,37 g (70 %) de l'isomère cis, cris-25 tallisé dans le cyclohexane, et 0,68 g (14 %) de l'isomère trans, cristallisé dans le cyclohexane, ainsi que 0,69 g (14 %) de matière mixte.
Isomère cis :
Point de fusion : 79-80°C.
5 TM S
2,70 LUv JL n (m, méthylène benzylique), 3,26 (m, méthine benzylique;, 3,93 (large t, J=6Hz, -0CH2~), 4,28 (m, OH,, méthine de car-binol , avec D-,0 &4,25, m, méthine de carbinol), 6,42 (dd, J=8 et 2Hz, ArH), 6,45 (d, J=2Hz, ArH), 7,03 (d, J=8Hz, ArH) 35 et 7,22 (s, PhH).
Spectre infrarouge : (CHCIO 3610, 3333, 1631 -1 J
et 1603 cm
Spectre de masse : m/e 340 (M+), 322, 190 et 91.
73 \ *
Analyse : C % H %
Calculé pour C22H28°3 : 77,61 8,29
Trouvé : 77,46 8,25 5 Isomère trans :
Point de fusion : 112-114°C.
Résonance magnétique des protons : 2,68 (m, méthylène benzylique), 3,8o (m, OH, -OCHg-» méthine ^ de carbinol, avec D2O <£ 3,63, m, méthine de carbinol et S 3,90, lO large t, J=6Hz, ”0CH2*-)> 6,32 (large s, recouvrement avec £> 6,40), 6,40 (double d, J=8 et 2Hz, ArH) , 7,00 (d, J=8Hz,
ArH) et 7,20 (s, PhH).
Spectre infrarouge : (CHCl^) 3610, 3390, 1631 et 1595 cm 15 Spectre de masse : m/e 340 (M+), 322, 190 et 91.
Analyse : C % H %
Calculé pour C22H28^3 : 77,61 8,29 20 Trouvé : 77,40 8,31
On prépare de la même manière les composés suivants : cis-3-£4-(2-heptyloxy)-2-hydroxyphénylJ cyclo-hexanol et l'isomère trans sous la forme d'huiles à partir de 25 3~[4-(2~heptyloxy)-2~hydroxyphényl]cyclohexanone (5,2 g, 13,6 mmoles). On obtient dans l'ordre d'élution du gel de silice, 854 mg (36 %) de l'isomère cis-3 et 107 mg (3 %) de l'isomère trans-3.
Isomère cis : 30 Spectre infrarouge : (CHCl-,) 3597, 3333, 1629
-1 J
et 1600 cm
Spectre de masse : m/e 306 (M+), 208, 190, 173 et 162.
Résonance magnétique des protons : «SÊi, O’82 35 (m, méthyle), 2,8 (m, méthine benzylique), 3,7 (m, méthine de carbinol et OH), 4,1 (m, méthine), 6,38 (m, ArH) et 6,93 (d, J=8Hz, ArH).
Isomère trans :
Spectre de masse : m/e 306 (M+), 208 et 190.
74
/ / rTMS
Résonance magnétique des protons : 00,82 (m, méthyle), 3,25 (m, méthine benzylique), 4,3 3 (m, méthine de carbinoDet OH), 6,33 (m, ArH) et 6,94 (d, J=8Hz, ArH).
5 ci s-3-[4-(2-octyloxy)-2-hydroxyphényl]cyclo- hexanol et l'isomère trans à partir de la 3-l4-( 2-octyloxy )- 2-hydroxyphényl]cyclohexanone (2,92 g, 9,18 mmoles). On obtient dans l’ordre d'élution du gel de silice, 1,58 g (54 %) de l'isomère cis-3 et 0,57 g (19 %) de l'isomère trans-3.
10 Isomère cis :
Spectre infrarouge : (CHCl^) 3663, 3390, 1637 et 1608 cm ^.
Spectre de. masse : m/e 320 (M+), 319, 208 et 190.
ÔTMS
Cdci 0,82 (m, méthyle), 2,81 (m, méthine benzylique), 3,8 (m, méthine de carbinol), 4,1 (m, méthine de la chaîne latérale et OH), 6,35 (m, ArH) et 6,96 (d, J=8Hz, ArH).
Isomère trans : 20 Spectre infrarouge : (CHC13) 3636, 3390,1634 et 1595 cm"1.
Spectre de masse : m/e 320 (M+), 235, 208, 190 et 173.
Résonance magnétique des protons : ό ç;DC^ 0,82 25 (m, méthyle), 3,25 (m, méthine benzylique), 4,1-4,9 3 (m, méthines de carbinol et de la chaîne latérale et OH), 6,35 (m, ArH) et 6,96 (d, J=8Hz, ArH).
cis-3-[4-(2-nonyloxy)-2-hydroxyphényl]cyclo-hexanol et l'isomère trans à partir de la 3-L4-(2-nonyloxy)-30 2-hydroxyphényl]cyclohexanone (31,5 g, 19,48 mmoles).
On obtient dans l'ordre d'élution du gel de silice, 2,11 g (67 %) de l'isomère cis-3 et 0,32 g (lo %) de l'isomère trans-3 sous la forme d'huiles.
Isomère cis : 35 Spectre infrarouge : (CHC1.,) 3663, 3390, 1639
-1 J
et 1610 cm
Spectre de masse : m/e 334 (M+), 316, 208 et 190.
r TMS
Résonance magnétique des protons : 0CDCI °>88 (m, méthyle), 2,85 (m, méthine benzylique), 3,5-4,1 (m, méthi- 75 Ί » ne de carbinol et OH), 4,22 (m, méthine de la chaîne latérale), 6,38 (m, ArH) et 6,97 (d, J=8Hz, ArH).
Isomère trans ;
Spectre infrarouge : (CHCl^) 3636, 3413, 1637 5 et 1592 cm~^.
Spectre de masse : m/e 334 (M+), 316, 208, 206 et 190.
6TMS
CDC1 0,88 (m, méthyle), 3,23 (m, méthine benzylique), 3,9-4,6 ^ 10 (m, méthines de carbinol et de la chaîne latérale et OH), 6,36 (m, ArH) et 6,96 (d, J=8Hz, ArH).
cis-3-[4-(2-(4-phényl)butyloxy)-2~hydroxyphé-nyllcyclohexanol et l'isomère trans à partir de la 3—1 4— C2 — (4-phényl)butyloxy)-2-hydroxyphényl]cyclohexanone (2,9 g, 15 8,23 mmoles). On obtient dans l’ordre d'élution du gel de silice, 1,29 g (44 %) de l'isomère cis-3 et 241 mg (8 %) de l'isomère trans-3.
Isomère cis :
Point de fusion : 96-l05°C (après recristalli-^-20 sation dans le pentane).
Spectre infrarouge : (CHCl^) 3636, 3390, 1634 et 1608 cm""^.
Spectre de masse : m/e 340 (M+), 322, 208, 190, 162, 147, 136 et 91.
STMS
Cdci 3·» 30 (d, J=6Hz, méthyle), 3,75 (m, méthine de carbinol), ^ 4,23 (m, méthine de la chaîne latérale), 6,21 (d, J=2Hz, ArH), 6,38 (double d, J=8 et 2Hz, ArH), 6,98 (d, J=8Hz, ArH) et 7,20 (s, Ph).
30 Analyse :
•Y
C % H %
Calculé pour C22H2803 : 77,61 8,29
Trouvé : 77,59 8,18
Isomère trans : 35 Spectre infrarouge : (CHCl^) 3623, 3390, 1637 -1 45 et 1595 cm
Spectre de masse : m/e 340 (M+), 342, 208, 190, 162, 147, 136 et 91.
76
r TMS
Résonance magnétique des protons : Oqxii -^O (d, J=6Hz, méthyle), 3,3 (m, méthine benzylique), ^ 4,23 (m, méthines de carbinol et de la chaîne latérale), 6,38 (m, ArH), 6,94 (d, J=8Hz, ArH) et 7,18 (s, Ph).
5 cis-3-[4-(2-(6-phényl)hexyloxy)-2-hydroxyphé- nyllcyclohexanol et l'isomère trans à partir du 3-Γ4-(2-(6-phenyl ) hexyloxy ) -2-hydroxyphényl]] cyclohexanol (3,3 g, 9,01 mmoles). On obtient dans l'ordre d'élution du gel de silice, 1,54 g (46 %) de l'isomère cis-3 et 274 mg (8 %) de l'isomère 10 trans-3.
Isomère cis :
Point de fusion : 99-113°C (après recristallisation dans le pentane).
Spectre infrarouge : (CHC13) 3636, 3367, 1631 15 et 1592 cm"1.
Spectre de masse : m/e 368 (M+), 350, 208, 190, 162, 147, 136 et 91.
Résonance magnétique des protons : oCDC1 1,30 (d, J=6Hz, méthyle), 3,6 (m, méthine de carbinol), ^ 20 4,2 (m, méthine de la chaîne latérale), 6,37 (m, ArH), 6,98 (d, J=8Hz, ArH) et 7,18 (s, PhH).
Analyse : C % H %
Calculé pour C24H32°3 : 78,22 8,75 25 Trouvé : 78,05 8,56
Isomère trans :
Spectre infrarouge:(CHCl^) 3636, 3413, 1634 et „ ' 1597 cm-1.
Spectre de masse : m/e 368 (M+), 350, 208, 190, 30 162, 147, 136 et 91.
S TMS
CDC1 l’25 (d, J=6Hz, méthyle), 4,21 (m, méthines de carbinol et ^ de la chaîne latérale), 6,37 (m, ArH), 6,95 (d, J=8Hz, ArH) et 7,15 (s, PhH).
77
Exemple 12 3-^4-(1,1-diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl]-2-cyclohexénol
On ajoute goutte a goutte 6,3 ml d'une solution d'hydrure de diisobutylaluminium lM (dans le toluène) à une 5 solution à -30eC de 1,00 g (3,18 mmoles) de 3-[4-(l,1-diméthylheptyl )-2-hydroxyphényl]-2-cyclohexénone dans 60 ml d’éther. On agite le mélange réactionnel pendant encore 30 minutes à -30°C, puis on l'ajoute à 1,5 litre d'eau. La solution désactivée est extraite avec trois portions de 400 ml d'éther et 10 les extraits rassemblés sont lavés deux fois avec 125 ml de chlorure de sodium saturé et déshydratés sur du sulfate de magnésium. Après évaporation, on purifie le produit brut par chromatographie sur colonne de 50 g de "Florisil" éluée avec de l'éther, ce qui donne une huile. Par cristallisation de 15 l'huile dans le pentane, on obtient 256 mg (25 %) du produit indiqué dans le titre.
Point de fusion : 87-88°C
Spectre de masse : m/e 316 (M+), 298, 231 et 213.
20 Analyse : C % H %
Calculé pour C21H32°2 î 79,70 10,19
Trouvé : 79,68 9,96
Exemple 13 25 Ethylène-cétal de la 3-^4-(1,1-diméthylheptyl)-2-hydroxy-phényl]-3-cyclohexénone
On chauffe au reflux pendant 12 heures une solution de 500 mg (1,59 mmole) de 3-[4~(l,1-diméthylheptyl)- 2-hydroxyphényl]-2-cyclohexénone, 7,8 g (127 mmoles) d'éthy-30 lène-glycol, 375 mg (3,18 mmoles) d'hydroquinone et 50 mg (0,263 mmole) d'acide para-toluènesulfonique monohydraté dans 50 ml de benzène en utilisant un condenseur de Dean et Stark Û garni de tamis moléculaire de 3 A. On refroidit le mélange réactionnel et on le verse dans 500 ml de bicarbonate de so-35 dium saturé- Le mélange désactivé est extrait avec trois portions de 150 ml d'éther, puis il est déshydraté sur du sulfate de magnésium et évaporé à sec. Le résidu solide est purifié par chromatographie sur colonne de 50 g de gel de silice 78 éluée avec de l'éther à 50 % dans l'éther de pétrole et on obtient (après cristallisation dans le pentane) 393 mg (69 %) du produit indiqué dans le titre.
Point de fusion : 97-98°C.
5 Spectre de masse : m/e 358 (M+), 297, 273, 245 229.
Analyse : C % H %
Calculé pour C23H34°3 : 77,05 9,56 10 Trouvé : 76,98 9,42
Exemple 14 3-[ 4-(1,1-diméthylheptyl )-Z-hydroxyphénylj^-méthylcyclohex- ^énone_
On agite à 25°C pendant 6 heures un mélange 15 de 4,08 g (0,1 mole) d'éthylène-cétal de 3-[[4-(l, 1-diméthylheptyl )-2-hydroxyphényl]-4-méthylcyclohex-3-énone, 50 ml d'acide oxalique 2N et 50 ml de méthanol. On ajoute le mélange réactionnel à 500 ml d'eau et 250 ml' d'éther. La phase d'extraction à l'éther est lavée une fois avec 250 ml de bi-20 carbonate de sodium saturé et une fois avec 250 ml de chlorure de sodium saturé, puis elle est déshydratée sur du sulfate de magnésium et évaporée. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de 400 g de gel de silice éluée avec de l'éther à 50 % dans le pentane, ce qui donne le corn-25 posé indiqué dans le titre.
Exemple 15 3-[4-(l,1-diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl]-cyclohexène-3-ol-l • On ajoute lj9 g (50 mmoles) de borohydrure de sodium à une solution à -18°C de 17,5 g (50 mmoles) de 3-[4-v 30 (l,l-diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl]-cyclohex-3-énone dans 50 ml de méthanol. On agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes, puis on le verse dans 250 ml de chlorure de sodium saturé et 250 ml d'éther. La phase d'extraction à l'éther est lavée une fois avec 250 ml de chlorure de sodium saturé, dés-35 hydratée sur du sulfate de magnésium, puis évaporée. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de 400 g de gel de silice éluée avec de l'éther à 50 % dans le pentane ; on obtient le composé indiqué dans le titre.
79
Exemple 16 3-[4-( 1,1-diméthylheptyl )-2-hydroxyphényl]cyclohexène-2-l-ol
On ajoute 7,6 g (0,20 mole) de borohydrure de sodium à une solution à -18°C de 70,0 g (0,20 mole) de 3-[4-5 (1,1-diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl]-cyclohex-2"-énone dans 200 ml de méthanol. On agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes, puis on le verse dans 1 litre de chlorure de sodium saturé et 1 litre d'éther. On lave la phase d'extraction à l'éther une fois avec 500 ml de chlorure de sodium saturé, 10 on la déshydrate sur du sulfate de magnésium et on l'évapore.
Le résidu est purifié par chromatographie sur une colonne de 500 g de gel de silice éluée avec de l'éther à 50 % dans le pentane ; on obtient ainsi le composé indiqué dans le titre. Exemple 17 15 3-[2-acétoxy-4-(l,1-diméthylheptyl)phényl]cyclohexanone
On traite à 10°C avec 10 ml d'anhydride acétique une solution de 2,0 g de 3-[2-hydroxy-4-(l,1-diméthylheptyl )phényl]cyclohexanonc dans 15 ml de pyridine et on agite le mélange pendant 18 heures sous atmosphère d'azote.
20 On le verse ensuite sur un mélange de glace et d'eau et on l'acidifie à l'acide chlorhydrique dilué. Le mélange acidifié est extrait avec deux fois 100 ml d'acétate d'éthyle, les extraits sont rassemblés, lavés à la saumure, puis déshydratés sur du sulfate de magnésium. Par évaporation sous pression 25 réduite, on obtient le produit indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile.
Exemple 18 l-acétoxy-3-[2-acétoxy-4-(2-(5-phényl)pentyloxy)phényl]-cyclohexane_ v 30 On ajoute 20 ml d'anhydride acétique à une solu tion de 2,0 g de 3-[2-hydroxy-4-(2-(5-phényl]pentyloxy)phényl]-cyclohexanol dans 20 ml de pyridine à 10°C et on agite le mélange sous atmosphère d’azote pendant 18 heures. On le verse ensuite sur un mélange de glace et d'eau et on l'acidifie à 35 l'acide chlorhydrique dilué. On isole le produit par extraction à l'acétate d'éthyle (deux fois 100 ml). Les extraits rassemblés sont lavés à la saumure, déshydratés sur du sulfate de magnésium, puis évaporés en donnant le dérivé diacé- \ 80 tylé sous la forme d'une huile.
Exemple 19 3- [2-(4-morpholinobutyryloxy)-4-(1,1-diméthylheptyl)phényl]- cyclohexanol_ 5 On ajoute 0,227 g (1,1 mmole) de dicyclohexyl- carbodiimide et 0,222 g (1,0 mmole) de chlorhydrate d'acide 4- N-pipéridyl-butyrique à une solution de 0,300 g (1,0 mmole) de 3-[2-hydroxy-4-(l,1-diméthylheptyl)phényl]cyclohexanone dans 25 ml de chlorure de méthylène à la température ambiante.
10 On agite le mélange pendant 18 heures, puis on le refroidit a 0°C et on le filtre. L’évaporation du filtrat donne le produit indiqué dans le titre sous la forme de son chlorhydrate.
Exemple 20 15 3-[2-hydroxy-4-(l,1-diméthylheptyl)phényl]-l-méthylènecyclo- hexane_;_______
On ajoute 90 ml de diméthylsulfoxyde anhydre à de l'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile minérale (2,28 g, 48 mmoles) (lavé avec trois portions de 25 ml de pentane) 20 et on chauffe le mélange à 70°C pendant 0,75 heure. On ajoute ensuite en une seule portion 17,79 g (51 mmoles) de bromure de méthyltriphénylphosphonium. On agite la solution jaune pendant 30 minutes à 25°C, puis on y ajoute en une seule fois 2,26 g (6,3 mmoles) de 3-[2-acétoxy-4-(l,1-diméthylheptyl)-25 phényljcyclohexanone dissoute dans 90 ml de diméthylsulfoxyde et on chauffe le mélange à 63-65°C pendant encore 1,5 heure.
On verse ensuite le mélange réactionnel sur 150 ml de glace et d'eau contenant 25 g de bicarbonate de sodium et on l'extrait trois fois avec 50 ml d'éther à chaque fois. Après avoir 30 rassemblé les phases d'extraction à l'éther, on les déshydrate sur du sulfate de magnésium, on les décolore au charbon de bois et on les filtre sur une couche de gel de silice, ce qui donne une huile incolore qu'on traite par chromatographie sur 75 g de gel de silice (en utilisant le cyclohexane comme solvant 35 d'élution). Une impureté non polaire est d'abord éluée ; la polarité du solvant est ensuite élevée à celle d'un mélange d'éther et de cyclohexane à 1:10 et on obtient ainsi le produit indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile incolore.
81
Exemple 21 3-[2~hydroxy-4-(1»1-diméthylheptyl)phényl]-l-hydroxyméthyl- cyclohexane_______
On refroidit à 0°C au bain de glace et d'eau 5 une solution de 1,03 g (3 mmoles) de 3-[2-hydroxy-4-(1,1-diméthylheptyl)phényl]-l-méthylènecyclohexane dans 25 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On ajoute 4,5 ml (4,5 mmoles, solution lM) de complexe de borane et de tétrahydrofuranne .. et on maintient la solution incolore sous agitation pendant 10 environ 18 heures à la température ambiante. On refroidit le mélange à la glace et on ajoute 8 ml d'eau pour décomposer le réactif en excès. On agite pendant 15 minutes, puis on ajoute 3 ml (9 mmoles) d'acétate de sodium 3N puis 3 ml de peroxyde d'hydrogène à 30 %. On agite le mélange à 0°C pendant 15 15 minutes, puis on le laisse se réchauffer à la température ambiante et on l’agite pendant 24 heures. On verse le mélange réactionnel sur 100 ml de glace et d'eau, puis on l'extrait avec trois fois 50 ml d'éther. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'éther, on les lave au sulfite de so-20 dium jusqu'à ce que l'essai à l'amidon et à l'iodure de potassium soit négatif, on les déshydrate sur du sulfate de magnésium et on les évapore à sec pour obtenir une huile de couleur jaune pâle qu'on chromatographie sur 50 g de gel de silice (solvant d'élution = cyclohexane/éther à 3:1) et on 25 obtient le produit sous la forme d'une mousse incolore. Exemple 22 trans-4-Γ 2-benzyloxy-4-(l,1-diméthylheptyl)phényl-3-butène- 2 -o ne____ V I — «Il ·Ι.·ΙΙ.^ΙΙΙ>ΙΙ·Ι·™—II — ·ΙΙ··Ι· - I .«Il W.III·
On chauffe au reflux pendant 20 heures une so-30 lution de 65,2 g (0,193 mole) de 2.-benzyloxy-4-(1,1-diméthylheptyl )benzaldéhyde et de 62,0 g (0,195 mole) de 1-triphényl-phosphoranylidène-2-propanone dans 195 ml de dichlorométhane. On ajoute une autre portion de 15,5 g d'ylure (0,047 mole) et on continue de chauffer au reflux pendant 24 heures. On 35 refroidit le mélange réactionnel, on l'évapore et on le dilue à l'éther. Le précipité d'oxyde de triphénylphosphine résultant est enlevé par filtration. L'huile brute est purifiée par chromatographie sur colonne de 1,5 kg de gel de silice \ 82 éluée avec de l'éther à 20 % dans l'hexane ; on obtient ainsi 53,9 g (74 %) du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile.
Spectre infrarouge :(CHC13) 1681, 1621 et 5 1575 cm
Spectre de masse : (m/e) 378 (M+), 364, 337, 293 , 271, 251 et 91.
Exemple 23 5-[2-benzyloxy-4-(l,1-diméthylheptyl)phényl]-4-carbométhoxy-10 1,3-cyclohexanedione
On ajoute lentement une solution de 3,75 g (9,92 mmoles) de trans-4-[2~benzyloxy-4-( 1,1-diméthylheptyl )-phényl]-3-butène-2-one dans 4 ml de méthanol à une solution de méthylate de sodium (0,67 g, 12,4 mmoles) et 1,86 g 15 (14,1 mmoles) de malonate de diméthyle dans 4,75 ml de mé thanol. On chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 3 heures, puis on le refroidit et on l'évapore sous pression réduite. On dilue le résidu à l'éther et au chlorure de sodium saturé et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique 20 IN. On lave la phase d'extraction à l'éther deux fois avec 500 ml de chlorure de sodium saturé, on la déshydrate sur du sulfate de magnésium et on l'évapore, ce qui donne 4,71 g (99 %) du composé indiqué dans le titre.
Point de fusion : 108-109°C (après recristal-25 lisation dans un mélange d'éther de pétrole et d'éther).
Spectre infrarouge : (CHCl^) 1742, 1709, 1612 et 1577 cm
Spectre de masse : (m/e) 478 (M+), 446, 419, 393, 387 et 91.
30 Exemple 24 5-[2-benzyloxy-4-(1,1-diméthylheptyl)phénylJ-1,3-cyclohexanedione_
On chauffe à 100°C pendant 2,5 heures un mélange de 20,8 g (43,5 mmoles) de 5-[2-benzyloxy-4-(l,1-di-35 méthylheptyl)phényl3-4-carbométhoxy-l,3-cyclohexanedione, 40 ml de dioxanne et 40 ml d'hydroxyde de sodium à 20 %. On refroidit le mélange au bain de glace et on l'acidifie à l'acide chlorhydrique concentré. On chauffe ce mélange pendant 1 heure à 100°C, on le refroidit à 0°C, puis on le neu- 83 tralise au bicarbonate de sodium. Le mélange résultant est ajouté à du bicarbonate de sodium saturé et de l’éther. La phase d'extraction à l'éther est déshydratée sur du sulfate de magnésium et évaporée en donnant une huile. Par purifica-5 tion de cette huile sur une colonne chromatographique d’un kilogramme de gel de silice éluée avec de l'acétone à 10 % dans l’éther, on obtient 10,9 g (60 %) du composé indiqué dans le titre.
Point de fusion : 102-103°C (après recristal-10 lisation dans le pentane et l'éther).
Spectre infrarouge : (CHCl^) 3636-2222 (large), 1739, 1712, 1613 (large) et 1577 (épaulement).
Spectre de masse î m/e 420 (M+), 335, 329 et 91.
15 Exemple 25 5-[2-benzyloxy-4-(1,1-diméthylheptyl)phényl]-3-méthoxy-2- cyclohexène-l-one_
On chauffe au reflux pendant 30 minutes une solution de 5,0 g (11,9 mmoles) de 5-[2-benzyloxy-4-(l,1-20 diméthylheptyl)phényl]-l,3-cyclohexanedione et de 200 mg d'acide para-toluènesulfonique dans 250 ml de méthanol dans un ballon relié à un condenseur de Soxhlet contenant un tamis
O
moléculaire de 3 A. On refroidit le mélange réactionnel, on le concentre sous pression réduite et on dilue le résidu avec 25 du bicarbonate de sodium saturé et de l'éther. La phase d'extraction à l'éther est lavée successivement avec du bicarbonate de sodium saturé et du chlorure de sodium saturé, elle est déshydratée sur du sulfate de magnésium,puis elle est v évaporée en donnant 5,15 g (99 %) du composé indiqué dans le 30 titre, sous la forme d'une huile.
Spectre infrarouge : (CHCl^) 1644, 1612, 1503, 1460 et 1379 cm“1.
Spectre de masse : (m/e) 434 (M+), 349, 343 et 91.
35 Exemple 26 5-[2-benzyloxy-4-(1,1-diméthylheptyl)phényl]-2-cyclohexène- 1-one_
On ajoute 20 mg (0,53 mmole) d'hydrure de lithium et d'aluminium à une solution à 0°C dans 20 ml d'éther 84 de 500 mg (1,15 mmole) de 5-[2-benzyloxy-4-(l,1-diméthylheptyl )phényl]-3-méthoxy-2-cyclohexène-l-one (composé indiqué dans le titre de l’exemple 2$. On agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes à 0°C, on l’acidifie à l'acide 5 chlorhydrique lN et on l'agite pendant 2 heures à la température ambiante. On sépare la phase d'éther, on la lave successivement avec du bicarbonate de sodium saturé et du chlorure de sodium saturé, on la déshydrate sur du sulfate de magnésium et on l'évapore. On purifie l'huile brute par chro-10 matographie sur colonne de 100 g de gel de silice éluée avec de l'éther à 50 % dans le pentane, ce qui donne 353 mg (76 %) du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile.
Spectre infrarouge : (CHCl^) 1681, 1672, 1613, 1575 et 1479 cm“1.
15 Spectre de masse : (m/e) 404 (M+), 319, 313 et 91.
Exemple 27 5-[2-benzyloxy-4-(l,1-diméthylheptyl)phényl3-3-méthyl-2- cyclohexène-l-one_ 20 On ajoute goutte à goutte une solution de 3,45 g (7,95 mmoles) de 5-[2-benzyloxy-4-(l,1-diméthylheptyl)phényl]-3-méthoxy-2-cyclohexène-l-one dans 10 ml de tétrahydrofuran-ne à 11 ml d'une solution à 0QC d'iodure de méthylmagnésium 2,9M dans l'éther et 10 ml de tétrahydrofuranne. On réchauffe 25 ensuite le mélange réactionnel et on l'agite à la température ambiante pendant 2 heures, puis on y ajoute de l'acide chlorhydrique IN refroidi à la glace. Après agitation pendant 20 minutes, on extrait à l'éther le mélange hydrolysé. La phase d'extraction à l'éther est lavée avec du bicarbonate 30 de sodium saturé et du chlorure de sodium saturé, puis déshydratée sur du sulfate de magnésium et évaporée. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de 100 g de gel de silice éluée avec de l'éther à 25 % dans le pentane, ce qui donne 3,08 g (93 %) du composé indiqué dans le titre.
35 Point de fusion : 60-61°C (après recristalli sation dans le pentane).
Spectre de masse : (m/e) 418 (M+), 333, 327 et 91.
85 \ »
De même, on prépare les composés suivants à partir des corps réactionnels correspondants : 5-[2-benzyloxy-4-(1,1-diméthylheptyl)phényl]-3-éthyl-2-cyclohexène-l-one (2,83 g, 82 %)sous la forme d'une 5 huile à partir de la 5-[2-benzyloxy-4-(l,1-diméthylheptyl)phé-nyl]-3-méthoxy-2-cyclohexène-l-one (3,46 g, 7,97 mmoles) et 10,8 ml de bromure d'éthylmagnésium 2,94 M (dans l'éther).
Spectre infrarouge : (CHC1-) 1698, 1666, 1623 -1 0 et 1582 cm 10 Spectre de masse : (m/e) 432 (M+), 341 et 91.
5-[2-benzyloxy-4-(1,1-diméthylheptyl)phényl]-3-n-propyl-2-cyclohexène-l-one (3,48 g, 85 %) sous la forme d'une huile à partir de 4,00 g (9,21 mmoles) de 5-[2-benzyl-oxy -4-(1,1-diméthylheptyl )phényl]-3-mét hoxy-2-cycl ohexène-1-15 one et de 36,8 mmoles de bromure de n-propylmagnésium.
Spectre infrarouge : (CHC13) 1661, 1631 , 1612 1575 cm“1.
Spectre de masse : (m/e) 446 (M+), 355 et 91.
5-[2-benzyloxy-4-(1,1-diméthylheptyl)phényl]-20 3-n-hexyl-2-cyclohexène-l-one (4,11 g, 92 %) sous la forme d’une huile à partir de 4,00 g (9,21 mmoles) de 5-[2-benzyl-oxy-4-(l,1-diméthylheptyl)phényl]-3-méthoxy-2-cyclohexène-l-one et de 7,37 ml de bromure de n-hexylmagnésium 2,5 M (dans l'éther).
25 Spectre infrarouge : (CHCl^) 1678, 1661, 1633, 1618 et 1582 cm-1.
Spectre de masse : (m/e) 488 (M+), 403, 397 et 91.
Exemple 28 30 cis-3-Ç 2-benzyloxy-4-(1,1-diméthylheptyl)-phényl]-5-méthyl-cyclohexanone_________________
On agite sous pression d'hydrogène de 1 bar pendant 1 heure un mélange de 1,00 g (2,39 mmoles) de 5-^2-benzyl-oxy-4-(1,1-diméthylheptyl)phényl]-3-méthyl-2-cyclohexène-l-one 35 et de 500 mg de palladium à 5 % fixé sur du carbone avec 50 % d'eau. On ajoute une seconde portion de 500 mg de catalyseur et on continue d'agiter pendant 30 minutes. On ajoute une troisième portion de 500 mg de catalyseur et on continue d'agiter 86 pendant 13 minutes* Le mélange réactionnel est ensuite filtré sur du bicarbonate de sodium et du sulfate de magnésium et le filtrat est évaporé. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de 140 g de gel de silice éluée avec 5 de l'éther à 10 % dans l'éther de pétrole, ce qui donne 323 mg (32 %) du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile.
Spectre de masse : (m/e) 420 (M+), 402, 363, 335, 329 et 91.
10 Exemple 29 cis-3-f 4-(l,1-diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl]-5-méthyl- cyclohexanone_
On agite sous pression d'hydrogène de 1 bar pendant 45 minutes un mélange de 283 g (6,77 mmoles) de 5-[2-15 benzyloxy-4-(1,1-diméthylheptyl)phényl]-3-méthyl-2-cyclo-hexène-l-one, 1,5 g de palladium à 5 % sur du carbone avec 50 % d'eau et 2,8 g de bicarbonate de sodium dans 30 ml de méthanol. On filtre le mélange réactionnel sur de la terre de diatomées et on évapore le filtrat sous pression réduite. On 20 dissout le résidu dans de l'éther, on déshydrate la solution sur du sulfate de magnésium et on l’évapore. Par cristallisation du résidu dans le pentane, on obtient 1,15 g (52 %).du composé indiqué dans le titre.
Point de fusion : 95-98°C.
25 Analyse : C % H %
Calculé pour C22H34°2 : 79,95 10,37
Trouvé : 80,22 10,28
En suivant le mode opératoire ci-dessus, on 30 prépare les composés indiqués ci-après à partir des corps * réactionnels correspondants des exemples 32 et 34.
cis-3-[4-(1,1-diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl]- 5-éthylcyclohexanone (1,34 g, 60 %) à partir de 2,83 g (6,55 mmoles) de 5-[2~benzyloxy-4-(1,1-diméthylheptylIphényl]-35 3-éthyl-2-cyclohexène-l-one.
Point de fusion : 106-107°C.
Spectre infrarouge : (CHCl^) 3597, 3333, 1709, 1626 et 1585 cm“1.
Spectre de masse : (m/e) 344 (M+), 326, 315, 87 \ * 297, 273 et 259.
Analyse : C % H %
Calculé pour ^23^36^2 * 80,18 10,53 5 Trouvé : 80,27 10,39 cis-3-[4-(l,1-diméthylheptyl)-^-hydroxyphénylj-S^Ë^SÊXl^Ycl^ (1,66 g, 61 %) à partir de 3,40 g (7,62 mmoles) de 5-[2-benzyloxy-4-(l,1-diméthylheptyl)phényl]-3-propyl-2-cyclohexène-l-one.
10 Point de fusion : 86,5-90,5°C.
Spectre infrarouge : (CHC^) 3533, 3289, 1700, 1618 et 1577 cm-1.
Spectre de masse : (m/e) 358 (M+), 340, 315, 297 et 273.
15 Analyse : C % H %
Calculé pour C24H38°2 : 80,39 10,68
Trouvé : 80,16 10,57 ci s-3-£ 4-(1,1-diméthylhepty1)-2-hydroxyphényl]-20 5-hexylcyclohexanone (3,06 g, 93 %) à partir de 4,00 g (8,2 mmoles) de 5-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthylheptyl)phényl]-3-hexyl-2-cyclohexène-l-one.
Point de fusion : 84-85°C (après recristallisation dans le pentane).
25 Spectre infrarouge :(CHC1~) 3571, 3333, 1703,
-1 J
1623 et 1582 cm
Spectre de masse : (m/e) 400 (M+), 382 et 315.
Analyse : C % H % 30 Calculé pour : 80,94 11,07
Trouvé : 80,97 10,94
Exemple 30 trans-3-[2-benzy1oxy-4-(1,1-diméthylheptyl)phény1]-5-méthyl-cyclohexanone 35 On ajoute goutte à goutte une solution de 500 mg (1,24 mmole) de 5-[2-benzyloxy-4~(l,l-diméthylheptyl)phényl]- 2-cyclohexène-l-one dans 1,5 ml d'éther à une solution à 0°C de diméthylcuivre-lithium (2,47 mmoles) dans 3 ml d'éther et 88 \ 2 ml d'hexane. On agite le mélange réactionnel pendant 15 minutes, puis on le verse dans 300 ml de solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium v Le mélange réactionnel désactivé est extrait avec trois portions de 50 ml d’éther, 5 les phases d'extraction à l'éther sont rassemblées, puis lavées à l'eau et avec du chlorure de sodium saturé, puis elles sont déshydratées sur du sulfate de magnésium et évaporées en donnant 475 mg (92 %) du composé indiqué dans le titre, v sous la forme d'une huile.
10 Spectre infrarouge:(CHCl^) 1704, 1613 et 1577 cm"1.
Spectre de masse : (m/e) 420 (M+), 402, 363, 335 et 329.
Exemple 31 15 trans-3-f 4-(1,1-diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl]-5-méthyl- cyclohexanone_
On agite sous pression d'hydrogène gazeux de 1 bar, jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène ait cessé, un mélange de 175 mg (0,417 mmole) de trans-3-Γ2-benzyloxy-4-20 (1,1-diméthylheptyl)phényl]-5-méthylcyclohexanone et de 175 mg de palladium à 5 % fixé sur du carbone avec 8 ml d'eau à 50 % dans le méthanol. On filtre le mélange réactionnel sur de la terre de diatomées et on évapore le filtrat sous pression réduite. Par cristallisation du résidu dans le 25 pentane, on obtient 89 mg (64 %) du composé indiqué dans le titre.
Point de fusion : 99-l02°C.
Spectre de masse : m/e 330 (M+), 312, 273 et 245.
30 Exemple 32 cis~3-f~2-benzyloxy-4-( 1,1-diméthylheptyl ) phényll-trans-5- méthylcyclohexanol et l'isomère trans, cis_
On ajoute en 1 heure 216 mg (5,68 mmoles) de borohydrure de sodium à une solution à -78°C de 300 mg 35 (10,714 mmoles) de txans-3-[2-benzyloxy-4-(1,1-diméthylheptyl)- phényl]-5-méthylcyclohexanone dans 15 ml de méthanol et 5 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange réactionnel pendant encore 2 heures à -78°C, on le laisse se réchauffer à la tem- 89 t * pérature ambiante et on l'évapore sous vide. On acidifie le résidu à l'acide chlorhydrique dilué et on l'extrait à l'éther. On déshydrate la phase d'extraction sur du sulfate de magnésium; on l’évapore et on purifie le résidu sur une colonne 5 chromatographique de 50 g de gel de silice que l'on élue avec de l'éther à 30 % dans le pentane ; on obtient ainsi dans l'ordre d'élution 232 mg (77 %) de l'isomère trans; cis et 45;9 mg (15 %) de l'isomère cis; trans.
Isomère trans; cis : 10 Spectre de masse : (m/e) 422 (M+); 337, 314, 229 et 91. .
ÎTMS
CDCl (m, méthyle terminal), 1,05 (d, J=7Hz, méthyle en C-5)? 1,26 (s, diméthyle géminé), 3,70 (m, méthine benzylique), 15 4,05 (m, méthine de carbinol), 5,13 (s, méthylène benzyli que), 6,8-7,0 (m, ArH) et 7,1-7,6 (m, ArH et Ph).
Isomère cis, trans :
Spectre de masse : (m/e) 422 (M+), 337, 314, 229, 206 et 91.
STMS
CDCl 0,9 (m, méthyle terminal), 1,05 (d, J=7Hz, méthyle en C-5)^ 3,1-4,3 (m, méthines benzylique et de carbinol), 5,13 (s, méthylène benzylique), 5,40 (s, OH) et 6,8-7,7 (m, Ph et ArH ) .
25 Exemple 33 cis-3-[~2-benzyloxY-4-(l, 1-diméthylheptyl )phényll-cis-5- méthylcyclohexanol et l'isomère trans, trans_
On ajoute 160 mg (4,21 mmoles) de borohydrure de sodium en 2 heures à une solution à -78°C de 228 mg 30 (0,543 mmole) de çi_s-3-[2-benzyloxy-4-(l, 1-diméthylheptyl ) -phënyl]-5-méthylcyclohexanone dans 10 ml de méthanol. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante, puis on le verse dans un mélange d'éther et de chlorure de sodium saturé. La phase d'éther est déshydratée sur 35 du sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie préparative sur cinq plaques de gel de silice de 20 cm x 20 cm x 0,5 mm éluées avec de l'éther à 50 % dans le pentane, ce qui donne 36 mg (16 %) de l'isomère trans, trans (R^ 0,25, gel de silice, éther à 90 33 % dans l'éther de pétrole et 168 mg (Rf 0,17, gel de silice, éther à 33 % dans l'éther de pétrole) de l'isomère cis, cis.
Exemple 34 5- cis-3-[4-(l,1-diméthylheptyl )-2-hydroxyphényl~]-cls-5-méthyl- cyclohexanol_
On ajoute 805 mg (21,8 mmoles) de borohydrure de sodium à une solution à -78°C de 896 mg (2,13 mmoles) de cis-3-[4-(l,1-diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl]-5-méthylcyclo-10 hexanol dans 30 ml de méthanol. On agite le mélange réactionnel pendant 1 heure à -78°C, on le laisse se réchauffer à la température ambiante et on le verse dans de l'éther et du chlorure de sodium saturé. La phase d'extraction à l'éther est déshydratée sur du sulfate de magnésium et évaporée en 15 donnant une huile. Par cristallisation dans le pentane, on obtient 589 mg (65 %) du composé indiqué dans le titre.
Point de fusion : 113-114°C
Spectre infrarouge : (CHC13) 3636, 3390, 1631 et 1592 cm~^.
20 Spectre de masse : (m/e) 332 (M+), 314, 247, 229 et 95.
Analyse : C % H %
Calculé pour C22H36°2 : 79,46 10,91 25 Trouvé : 79,79 10,62
Les composés suivants ont été préparés de la même manière à partir des corps réactionnels correspondants.
cis-3-[4-(1,1-diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl]-cis-5-éthylcyclohexanol (0,74 g, 74%) à partir de 1,00 g 30 (2,30 mmoles) de cis-3-[4-(1,1-diméthylheptyl)-2-hydroxvphé-
V
nyl]-5-éthylcyclohexanone.
Point de fusion : 110-111°C.
Spectre infrarouge : (CHCl^) 3636, 3367, 1631 et 1587 cm 35 Analyse : C % H %
Calculé pour C23H3Q°2 : 79,71 11,05
Trouvé : 79,41 10,71 91 \ cis-3-[4-(l,1-diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl]-cis-5-n-propylcyclohexanol (0>954 g, 71 %) à partir de la cis-3-Γ 4-(1,1-diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl]-5-n-propyl-cyclohexanone (1,34 g, 3,74 mmoles).
5 Point de fusion : 103-104°C (après recristal lisation dans le pentane).
Spectre infrarouge : (CHCl^) 3636, 3378, 1626 et 1587 cm v Spectre de masse î (m/e) 360 (M+), 342, 275, 10 257 et 161.
Analyse : C % H %
Calculé pour C24H40^2 : 79,94 11,18
Trouvé : 79,88 11,22 15 cis-3-[4-(1,1-diméthylheptyl ) -2-hydroxyphényl])- cis-5-n-hexylcyclohexanol, après purification sur 120 g de gel de silice élué avec de l’éther à 50 % dans le pentane ; rendement quantitatif en cis-3-Γ4-(l,1-diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl]-5-n-hexylcyclohexanone (1,20 g, 3,00 mmoles) 2o sous la forme d'une huile contenant des traces de l'isomère trans, trans.
Spectre infrarouge : (CHC1~) 3623, 3355, 1626 -1 Λ et 1585 cm
Spectre de masse : (m/e) 402 (M+), 384, 317 et 25 299.
Exemple 35 trans-3-[4-( 1,1-diméthylheptyl ) -2~hydroxyphényl~1-cis-5- méthylcyclohexanol_ '
On agite sous pression d'hydrogène de 1 bar v 30 pendant 3 heures un mélange de 220 mg (0,521 mmole) de trans- 3-[2-benzyloxy-4-(1,1-diméthylheptyl)phényll-cis-5-méthyl-cyclohexanol et de 220 mg de palladium à 5 % fixé sur du carbone avec de l'eau à 50 % dans du méthanol (8 ml). On filtre le mélange réactionnel sur de la terre de diatomées et on éva-35 pore le filtrat. Par cristallisation du résidu dans l'éther de pétrole, on obtient 91 mg (53 %) du composé indiqué dans le titre.
92 \ *
Point de fusion : 111-112°C
Spectre infrarouge : (CHC1-) 3571, 3333, 1629 et 1572 cm
Spectre de masse : (m/e) 332 (M+), 314, 246 et 5 229.
Les composés suivants sont préparés de la même manière à partir des corps réactionnels correspondants.
cis-3-[4-(l,t-diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl]-trans-5-méthylcyclohexanol (20,0 mg, 56 %) sous la forme d'une 10 huile à partir de 45 mg (0,107 mmole) de cis-3-f2-benzyloxy- 4-(l,1-diméthylheptyl)phényll~trans-5-méthylcyclohexanol (sous la forme d’une huile).
Spectre de masse à grande résolution : (m/e) 332,2698 (M+, C22H3602), 314,2635, 247,1657 et 229,1600.
15 trans-3-[4-(l,1-diméthylheptyl)-2-hydroxyphé- nyl]-trans-5-méthylcyclohexanol (28 mg, rendement quantitatif) à partir du trans-3-[L2-benzyloxy-4-(l, 1-diméthylheptyl ) -phényil-trans-5-méthylcyclohexanol (36 mg, 0,0853 mmole) sous la forme d'une huile.
20 = 0,35 (gel de silice, éther à 50 % dans le pentane).
cis-3-[4-(l,1-diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl]]-cis-5-méthylcyclohexanol en un rendement quantitatif à partir du cis-3-Γ2-benzyloxy-4-( 1,1-diméthylheptyl ) phény 1]-jçis-5-25 méthylcyclohexanol (168 mg, 0,398 mmole). Ce composé est identique au produit de l'exemple 42.
Exemple 36 trans-3-Γ 4-(l,1-diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl1-cis-4-(2- propényl)cyclohexanol_ 30 On agite pendant 2 jours à la température am biante une solution de 900 mg (2,0l mmoles) de trans-3-[2-benzyloxy-4-(1,1-diméthylheptyl)phényl]-cis-4-(2-propényl)-cyclohexanol et de 2,74 ml de n-butyllithium 2,2 M (dans l'hexane) dans 3 ml d’éther. On ajoute une seconde portion de 35 2,0 mmoles de n-butyllithium et on agite le mélange réaction nel pendant encore 2 jours. On l'ajoute à 250 ml de chlorure de sodium saturé et on extrait le mélange à l’éther. La phase d'extraction à l’éther est déshydratée sur du sulfate de magnésium et évaporée. Le résidu est purifié par chromatographie 93 sur colonne de 20 g de gel de silice éluée avec de l'éther à 50 % dans le pentane, ce qui donne 631 mg (88 %) du composé indiqué dans le titre.
Point de fusion : 85-9l°C.
5 Spectre infrarouge : (CHCl^) 3311, 1639, 1618 et 1567 cm ^.
Spectre de masse : (m/e) 358 (M+), 343, 340, 316, 299, 273 et 255.
Par ce mode opératoire,on prépare le cis-3-[4-10 (1,1-diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl]-trans-4-(2-propényl)- cyclohexanol (241 mq, 60 %) à partir du cis-3-| 2-benzyloxy-4-(1,1-diméthylheptyl ) phényl~]-trans-4-(2-propényl )cyclohexanol (500 mg, 1,12 mmole).
Point de fusion : 124-125°C (après recristalli-15 sation dans le pentane).
Spectre infrarouge : (CHCl^) 3571, 3333, 1642, 1618 et 1580.
Spectre de masse : (m/e) 358 (M+), 340, 298, 286, 273 et 255.
20 Analyse : C % H %
Calculé pour C24H38°2 : 80,39 10,68
Trouvé : 80,52 10,57
Exemple 37 25 trans-3-[4-(l,1-diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl]-4-(2-propé- nyl)cyclohexanone_
On ajoute 2,59 g (12,1 mrnoles) de chlorochro-mate de pyridinium à une solution de 2,15 g (6,03 mrnoles) de 3-[4-(1,1-diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl]-4-(2-propényl)-30 cyclohexanol (mélange d'isomères) dans 15 ml de dichloromé-thane. On agite le mélange réactionnel pendant 2 heures à la température ambiante, on le dilue à l'éther, on y ajoute de la terre de diatomées, puis on le filtre sur du sulfate de magnésium. Le filtrat évaporé est purifié par chromatographie. 35 sur colonne de 200 g de gel de silice éluée avec de l'éther à 20 % dans le pentane en donnant 250 mg du composé brut indiqué dans le titre. On parfait la purification de ce composé par chromatographie préparative sur deux plaques de gel de 94 silice de 20 cm x 20 cm x 2 mm que l'on élue deux fois avec de l'éther à 20 % dans le pentane, pour obtenir 200 mg (9,3 %) du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile.
Spectre infrarouge : (CHCl^) 3571, 3390, 1718, 5 1650, 1626 et 1577 cm“1.
Spectre de masse : (m/e) 356 (M+), 341, 338, 314, 288, 271, 257, 253 et 229.
Analyse : C % H % 10 Calculé pour C24H35°2 : 80,85 10,18
Trouvé : 80,92 9,86
Exemple 38
Ethylène-cétal de la trans-3-Γ2~benzyloxy-4-(l>1-diméthvl-heptyl)phényl]-4-(2-(propényl)-cyclohexanone
On chauffe au reflux pendant 3 heures en présence d'un séparateur de Dean et Stark un mélange de 17,0 g (38,1 mmoles) de trans-3-Ç2-benzyloxy-4-(l,1-diméthylheptyl)-phényl]-4-(2-propényl)cyclohexanone, 47,2 g (0,762 mole) d'éthylène-glycol et 250 mg d'acide para-toluènesulfonique 20 monohydraté dans 200 ml de benzène. On refroidit le mélange réactionnel et on le verse dans un mélange de 200 ml d’hydroxyde de sodium lN, 100 ml d'éther et lOO ml de pentane. L'extrait organique est lavé deux fois avec des portions de 200 ml d'eau, puis deux fois avec des portions de 200 ml de 25 chlorure de sodium saturé ; il est déshydraté sur du sulfate de magnésium et évaporé en donnant en un rendement quantitatif le composé indiqué dans le titre.
Spectre infrarouge : (CHCl^) 1656, 1626 et 1587 cm"1.
30 Spectre de masse : (m/e) 490 (M+), 475, 450, 449, 448, 446, 407, 405, 399, 383 et 91.
Exemple 39 trans-3-[2-benzyloxy-4-(1,1-diméthylheptyl)phényl]-4-(2-buté- nyl ) cyclohexanone ____ 35 On chauffe au reflux pendant 1,5 heure un mé lange de 700 mg (1,38 mmole) d'éthylène-cétal de trans-3-Ç2-benzyloxy-4-(l,1-diméthylheptyl)phényl]-4-(2-butényl)cyclo-hexanone,20 ml de dioxanne et 20 ml d'acide chlorhydrique 2n.
95
On refroidit le mélange réactionnel, on le verse dans 500 ml d'eau glacée et on l'extrait avec 300 ml d'éther. On lave la phase d'extraction à l'éther avec deux portions de 200 ml de bicarbonate de sodium saturé, on la déshydrate sur du sulfate 5 de magnésium et on l'évapore pour obtenir en un rendement quantitatif le composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile.
Spectre infrarouge : (CHCl^) 1715, 1616 et 1575 cm"1.
10 Spectre de masse : (m/e) 460 (M+), 403, 375, 369, 363, 313, 273, 271 et 91.
Rf : 0,43 (gel de silice, 25 % d'éther dans le pentane).
On prépare de la même manière : 15 la trans-3-[2-benzyloxy-4-(l,1-diméthylheptyl)- phényl]-4-(2-pentényl)cyclohexanone en un rendement quantita-tif, sous la forme d'une huile à partir de 540 mg (1,04 mmole) de trans-3-r2-benzyloxy-4~(1,1-diméthylheptyl)phényl]-4-(2-pentényl)cyclohexanone 20 Rf : 0,57 (gel de silice, éther à 33 % dans le pentane).
Exemple 40 cis-3-[4- ( 1,1-diméthylheptyl ) -2-hydroxyphényl~1-cis-4-méthyl-cyclohexanol et cis-3-[]4-( 1,1-diméthylheptyl)-2-hydroxyphé-25 nyl]-4-méthylcyclohexanone
On agite sous pression d'hydrogène d'un bar jusqu'à ce que l'absorption de gaz ait cessé un mélange de 3-^2-benzyloxy-4-(l,1-diméthylheptyl)phényl]-4-méthylcyclohex-2-r énone et de 391 mg de palladium à 5 % fixé sur du carbone avec 30 50 % d'eau dans du méthanol (15 ml). On filtre le mélange réactionnel sur de la terre de diatomées avec de l'acétate d'éthyle et on l'évapore. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de 200 g de gel de silice éluée avec de l'éther à 50 % dans l'hexane pour obtenir, par ordre d'élution, 758 mg 35 d'un mélange de cétones et 820 mg (53 %) de l'alcool indiqué dans le titre, cristallisé dans le cyclohexane. Le mélange de cétones est encore purifié par chromatographie préparative sur cinq plaques de gel de silice de 20 cm x 20 cm x 2 mm éluées 96 quatre fois au dichlorométhane ; on obtient 112 mg (7,2 %) de la cétone indiquée dans le titre, sous la forme d'une huile.
Alcool indiqué dans le titre 5 Point de fusion : 134-135°C.
Spectre infrarouge : (CHCl^) 3623, 3333, 1626 .. et 1585 cm \
Spectre de masse : (m/e) 332 (M+), 314, 247 et 229.
10 Analyse : C % H %
Calculé pour ^22^2,^2 : 79,46 10,92
Trouvé : 79,40 10,72 Cétone indiquée dans le titre 15 Spectre infrarouge : (CHCl^) 3623, 3390, 1634 et 1582 crrT^.
Spectre de masse : (m/e) 330 (M+), 315, 312, 288, 273, 271 et 245.
Exemple 41 20 5-(2-benzyloxy~4-(1,1-diméthylheptyl)phényl)-3-méthoxy-6-)·ηέί1")γ1--2--ογο1οΡθχθηθ--1--οηβ
On ajoute goutte à goutte (30 minutes) une solution de 217 g (0,5 mole) de 5-(2-benzyloxy-4-(l,l-diméthyl-heptyl)phényl)-3-méthoxy-2-cyclohexène-l-one dans 250 ml de 25 tétrahydrofuranne à une solution à -78°C de 0,5 mole de diiso-propylamidurede lithium dans 500 ml de tétrahydrofuranne (composé préparé à partir de 50,5 g, c'est-à-dire 0,5 mole, de diisopropylamine et de 417 ml de n-butyllithium 1,2 M dans ^ l'hexane). On agite le mélange réactionnel pendant encore 30 30 minutes à -78°C, puis on y ajoute 179 g (1,0 mole) d'hexamé-thylphosphoramide et 78,1 g (0,55 mole) d'iodure de méthyle.
On laisse le mélange réactionnel se réchauffer lentement à la température ambiante, on l'agite pendant 1 heure et on le désactive par l'addition de 10 ml d’eau. On évapore le mélange 35 réactionnel sous pression réduite pour éliminer le tétrahydrofuranne et on le verse dans 1 litre d'eau glacée et 1 litre d'éther. La phase d'extraction à l'éther est lavée avec trois portions d'un litre d'eau, déshydratée sur du sulfate de magné- 97 sium et évaporée en donnant le composé indiqué dans le titre; sous une forme presque pure. Le composé indiqué dans le titre est purifié par chromatographie sur colonne de 2 kg de gel de silice éluée avec un mélange d'éther et de pentane.
5 Exemple 42 5-[2-benzyloxy-4-(l,1-diméthylheptyl)phényl]-3,4-diméthyl-2- cyclohexène-l-one_
En suivant le mode opératoire de l'exemple 1; on fait réagir la 5-[2~benzyloxy-4-(l,1-diméthylheptyl)phényl]-10 3-méthoxy-6-méthyl-2-cyclohexène-l-one par réaction de Grignard avec l'iodure de méthylmagnésium pour obtenir le composé indiqué dans le titre.
La débenzylation du produit obtenu conformément au mode opératoire de l'exemple 2 donne le phénol correspon-15 dant.
Exemple 43 3-[2-hydroxy-4-(l,1-diméthylheptyl)phényl]-4,5-diméthylcyclo- hexanol_
Le composé débenzylé de l'exemple 42 est réduit 20 au borohydrure de sodium conformément au mode opératoire de l'exemple 11 pour obtenir le composé indiqué dans le titre. Exemple 44 3-[2-benzyloxy-4-(l,1-diméthylheptyl)phényl]-4,5-diméthyl-cycloheptanone 25 On ajoute goutte à goutte en 2 heures une solu tion de 0,10 mole de dicyclohexylamidure de lithium dans 100 mi de tétrahydrofuranne à une solution à -78°C de 17,4 g (0,10 mole) de dibromométhane et de 21,7 g (0,050 mole) de 3-[2-benzyloxy-4-( 1,1-diméthylheptyl ) phényl]-4,5-diméthylcyclo-30 hexanone dans 100 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange réactionnel pendant encore 1 heure à -78°C et on le désactive par l'addition de 2 ml (0,11 mole) d'eau. On ajoute le mélange réactionnel à 300 ml d'éther et 200 ml d'eau. La phase d'extraction à l'éther est déshydratée sur du sulfate de magné-35 sium et évaporée. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de 500 g de gel de silice éluée avec un mélange d'éther et de pentane ; on obtient ainsi le 3-[2-benzyloxy-4-(1,1-diméthylheptyl)phényl]-1-dibromométhy1-4,5- ' 98 \ « diméthylcyclohexanol pur.
On ajoute en 2 heures 47,7 ml (0,105 mole) de n-butyllithium (2,2 M dans l'hexane) à une solution à -78°C de 30,4 g (0,050 mole) de 3-[2-benzyloxy-4-(1,1-diméthyl- 5 heptyl)phényl]-l-dibromométhyl-4,5-diméthylcyclohexanol dans 150 ml de tétrahydrofuranne. On agite la solution réactionnelle pendant encore 2 heures à -78°C et 10 minutes à 0°C, r puis on la désactive en la versant dans 300 ml d'acide chlo- rhydrique IN refroidi à la glace. Le mélange réactionnel dés-10 activé est extrait avec deux portions de 250 ml d'éther, les extraits rassemblés sont lavés avec 250 ml de chlorure de sodium saturé, puis ils sont déshydratés sur du sulfate de magnésium et évaporés. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de 500 g de gel de silice éluée avec un mé-15 lange d'éther et de pentane pour donner le composé indiqué dans le titre.
Exemple 45
Formation générale du chlorhydrate
On fait passer du gaz chlorhydrique en excès 20 dans une solution du composé choisi de formule IA-ID porteur d'un groupe pyridyle et on sépare le précipité résultant, puis on le fait recristalliser dans un solvant convenable tel qu'un mélange de méthanol et d'éther à 1:10.
On prépare de la même façon le bromhydrate, sul-25 fate, nitrate, phosphate, acétate, butyrate, citrate, malona-te, maléate, fumarate, malate, glycolate, gluconate, lactate, salicylate, sulfosalicylate, succinate, pamoate, tartrate ou embonate.
Exemple 46 30 Sel de sodium de l'ester 2'-O-hémisuccinique du cis-3-Γ4-(1,1-diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl]cyclohexanol
On ajoute 0,383 g (3,14 mmoles) de 4-N,N~di-méthylaminopyridine à une solution à 0°C de 1,00 g (3,14 mmoles) de cis-3-f 4—( 1, l-diméthylheptyl )-2-hydroxyphényl"lcyclo-35 hexanol dans 3 ml de dichlorométhane. On ajoute lentement à la solution résultante 0,314 g (3,14 mmoles) d'anhydride succini-que dans 1 ml de dichlorométhane. On agite le mélange réactionnel pendant 4 heures à 0°C, puis on y ajoute lentement 3,14 ml 99 d'acide chlorhydrique lN. On agite le mélange réactionnel pendant encore 5 minutes, puis on le verse dans 100 ml d'eau et 100 ml de dichlorométhane. La phase d'extraction au dichlo-rométhane est déshydratée sur du sulfate de magnésium et éva-5 porée. Le résidu est dissous dans 5 ml d'éthanol et la solution est additionnée de 3,14 ml d'hydroxyde de sodium lN dans : l'éthanol. L'addition d'éther entraîne une cristallisation.
Par recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther, ** on obtient le composé indiqué dans le titre.
10 Exemple 47
Sel monosodique de l'ester 2 '-O-phosphorique du cis-3-[~4-(1,1-diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl]cyclohexanol
On ajoute une solution de 1,00 g (3,14 mmoles) de cis-3~r4-(l,1-diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl1cyclohexanol 15 dans 3 ml de diméthylformamide à une suspension à 0eC de 0,126 g (3,14 mmoles) d'hydrure de potassium dans 3 ml de diméthylformamide. Lorsque le dégagement de gaz a cessé (environ 10 minutes), on ajoute lentement 0,932 g (3,14 mmoles) de phosphorochloridate de dibenzyle. On agite le mélange réac-20 tionnel pendant 1 heure, puis on le verse dans 200 ml d'éther et 100 ml d'eau. On lave la phase d'extraction à l'éther avec deux portions de 100 ml d'eau, on la déshydrate sur du sulfate de magnésium et on l'évapore pour obtenir un résidu. On mélange ce dernier avec 1,0 g de platine à 5 % fixé sur du car-25 bone et 25 ml d'éthanol et on agite sous pression d'hydrogène de 1 bar pendant 3 heures. On filtre le mélange réactionnel sur de la terre de diatomées et on ajoute lentement 3,14 ml d'hydroxyde de sodium lN dans l'éthanol au filtrat. L'addition d'éther entraîne la cristallisation du produit. Par recris-30 tallisation dans l'éthanol, on obtient le composé indiqué dans le titre.
Exemple 48
On mélange intimement 100 mg de 3-[4-(l,l-di-méthylheptyl)-2-hydroxyphényl]cyclohexanol par broyage avec 35 900 mg d'amidon. On charge ensuite le mélange obtenu dans des capsules en gélatine à emboîtement, de manière que chaque capsule contienne 10 mg de substance active et 90 mg d'amidon.
100
Exemple 49
On prépare une base pour comprimés en mélangeant les ingrédients indiqués ci-dessous :
Saccharose 80,3 parties 5 Fécule de manioc 13,2 parties
Stéarate de magnésium 6,5 parties
On incorpore à cette base une quantité suffi-r * santé de Jtrans-3-[2-hydroxy-4-(2-(5-phénylpentyloxy))phényl]- cyclohexanol pour obtenir des comprimés contenant chacun 0,1, 10 0,5, 1, 5, 10 et 25 mg de substance active.
Exemple 50
On prépare des suspensions de 3-[4-(l,1-dimé-thylheptyl)-2-hydroxyphényl]cyclohexanone en ajoutant des quantités suffisantes de substance active à de la méthyl-15 cellulose à 0,5 % pour obtenir des suspensions contenant 0,05, 0,1, 0,5, 1, 5 et 10 mg de substance active par ml.
ί

Claims (5)

1. Procédé de préparation d'un composé répondant à la formule : 0RX “"roL. " dans laquelle R est un groupe cycloalkyle saturé ou insaturé répon dant à l’une des formules : A B A A B AB \ E H y-j\ ' ’ R, ! R, / $ 4 - ' J R, «2 «3 P R4 R2 4 2 Krt I-A X-B I-C et I-D où A est un atome d'hydrogène et B est un groupe hydroxy ou alcanoyl-oxy contenant X à 5 atomes de carbone ; R^ est un atome d’hydrogène, un groupe benzyle, un groupe alcanoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone, un groupe P(0) (011)2 ou ses sels monosodiques, disodiques, monopotassiques et dipotassiques ou encore un groupe -CO(CH2) NR^-R^ dans lequel p est un nombre entier compris entre 1 et 4 j chacun des radicaux Rj. et R^ pris individuellement est un atome d’hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, R^ et R^, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment un noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal (un groupe pipéridino, un groupe pyrrolo, un groupe pyrrolidino, un groupe morpholino ou un groupe N-alkylpipérazino dont le groupe alkyle contient 1 à 4 atomes de carbone) ; R2 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alcényle contenant 3 à 6 atomes de carbone, un groupe phényle ou un groupe phénylalkyle dont le groupe alkyle contient 1 à 4 atomes de carbone ; /V· , R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ; est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 6 atome^ de carbone ; Z est un groupe alkylène contenant 1 à 13 atomes de carbone ou un groupe -(alk^ )m~0-(alk2)n~ dans lequel chacun des radicaux (alk^) et (alk2) est un groupe alkylène contenant 1 à 13 atomes de carbone, à condition que la somme des atomes de carbone de (alkj) plus (alk2) ne soit pas supérieure à 13, chacun des - symboles m et n est égal à O ou 1 3 et v W est un atome d'hydrogène, un groupe pyridyle ou un ' ΓΛ groupe de formule : 10K dans laquelle est un atome d'hydrogène, un atome de fluor ou un atome de chlore 3 ainsi que des sels d'addition d'acide pharmaceutique-ment acceptables de ces composés lorsque R^ est un groupe -CO(CEL) NR-R/· et/ou lorsque W est un groupe pyridyle ; "P j 0 des hémicétals de ces composés lorsque A et B pris ensemble représentent un groupe oxo et lorsque R^ est un atome d'hydrogène, ainsi que des cétals avec des alcanols (contenant 1 à 4 atomes de carbone) de ces composés lorsque A et B pris ensemble représentent un groupe oxo et lorsque R^ est un atome d'hydrogène, caractérisé en ce qu'il consiste à réduire un composé de formule I dans laquelle A et B pris ensemble représentent un groupe oxo, tandis que R^ R2, R^, R^, Z et W ont les significations définies ci-dessus et éventuellement effectuer une ou plusieurs des étapes suivantes consistant à : (a) acyler un composé de formule I dans laquelle OR^ et/ou B représente(nt) un groupe hydroxy 3 (b) hydrolyser un composé de formule I dans laquelle % ORj et/ou B représente(nt) une fraction ester 3 . (c) préparer un sel d'addition d'acide pharmaceuti- quement acceptable d'un composé de formule I dans laquelle R^ est un groupe -C0(CH2)p-NR^R^ et/ou W est un groupe pyridyle.
2, Procédé de préparation d'un composé répondant à la formule : A B OR^ vv* R2 Z-W / vdans laquelle R^ , , Z et ¥ ont les significations définies dans la revendication 1 ; β est un groupe -CH2-, -CH2CH(R^)-, -(CH2)2CHR^ ou taddis que A et B pris ensemble représentent un groupe oxo ou un groupe méthylène, caractérisé en ce qu'il consiste à soumettre un composé de formule : OR » % Z-W * dans laquelle R^ ' est un groupe protégeant la fonction hydroxy, tandis que Z et W ont les significations définies ci-dessus, à une réduction de Grignard avec un composé de formule : 0 6 dans laquelle R2 et Q ont les significations définies ci-dessus, puis éventuellement effectuer une ou plusieurs des étapes suivantes consistant à : (a) éliminer le groupe protégeant la fonction hydroxy; (b) acyler un composé de formule 1' dans laquelle R^ .est un atome d'hydrogène ; (c) soumettre un composé de formule I', dans laquelle A et B pris ensemble représentent un groupe oxo, à une réaction de Wittig avec un méthylure pour obtenir un composé dans lequel A et B pris ensemble représentent un groupe méthylène ; . (d) soumettre un composé de formule I* dans laquelle A et B pris ensemble représentent un groupe méthylène, à une hydro-boration-oxydation ; ^ (e) préparer un sel d'addition d'acide pharmaceuti- - quement acceptable d'un composé de formule 1' dans laquelle R^ est * un groupe -C0(CH2)pNR^R^ et/ou W est un groupe pyridyle«
3· Procédé de préparation d'un composé répondant à la formule : AB rL* iipi 2 z-w V / /lans laquelle A, B, R^, R2, Z, W et Ô ont les sigrrifications définies dans la revendication 2, caractérisé en ce qu'il consiste à soumettre un composé de formule : OR, ' Br I 1 ' dans laquelle R^ ’ a la signification définie dans la revendication s. 2, à une réaction de Grignard avec un composé de formule : 0 O-alkyle *2 dans laquelle "alkyle” est un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, puis, avant ou après 1'élimination du groupe protégeant la fonction hydroxy, éventuellement effectuer une ou plusieurs des étapes suivantes consistant à : (a) isomériser un composé de formule In par cétalisa-tion pour obtenir le cétal correspondant insaturé dans les positions .3,4 ; (b) décétaliser le cétal insaturé dans les positions 3,4 de l'étape (a) 5 (c) soumettre un composé de formule I” à une réaction avec du diméthyl-cuivre-lithium pour obtenir un composé de formule : ATS B °,ri Γ 2 ch3\^ z-w dans laquelle A, B, R.^, R2, Z, W et Q ont les significations définies ci-dessus ; (d) préparer un sel d’addition d’acide pharmaceutique-ment acceptable d'un composé de formule I" dans laquelle R^ est un groupe -C0(CH2)pNR^Rg et/ou W est un groupe pyridyle.
/· , 4. Procédé d'alkylation sélective d'une 3-(2,4- dihydroxyphényl)cycloalcanone contenant 5 à 8 atomes de carbone dans la fraction aïkyle sur le groupe hydroxy en position 4 , caractérisé en ce qu'il conçprend les étapes qui consistent à : (a) transformer la 3-(2 ,4-dihydroxyphényl)--cycloalcanone en un cétal avec un alcool contenant 1 à 4 atomes de carbone 5 (b) alkyler le produit de l'étape (a) avec un composé , de formule : l, W-Z-Y -Si dans laquelle Y est choisi parmi le groupe comprenant un atome de chlore, un atome de brome, un groupe mésyloxy et un groupe tosyloxy; Z est un groupe -(all^ ), lequel est un groupe alkylène contenant 1 à 13 atomes de carbone ; et W est choisi parmi le groupe comprenant un atome d'hydrogène, un groupe pyridyle et un groupe de formule î dans laquelle W, es* cKols! parmi le groupe comprenant un atome d'hydrogène, un atome de fluor et un atome de chlore 5 et (c) traiter le produit alkylé de l'étape (b) avec un acide dilué,
5· Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce qu'on forme le cétal en faisant réagir la 3-(2,4-dihydroxy-phényl)-cycloalcanone avec un formiate cb trialkyle.
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