FR2549473A1

FR2549473A1 - Urees et thiourees, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique

Info

Publication number: FR2549473A1
Application number: FR8411471A
Authority: FR
Inventors: Devries Vern Gordon
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1983-07-19
Filing date: 1984-07-19
Publication date: 1985-01-25
Also published as: AT394191B; CA1239150A; GB2149394B; JPS6041655A; GB2149394A; NL8402272A; FR2549473B1; JPH0585543B2; GB8417126D0; ATA231284A; BE900178A

Abstract

SELON L'INVENTION, ON DECRIT DE NOUVELLES UREES ET THIOUREES DE FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) CONTENANT DES GROUPES ALKYLE RAMIFIES SUR L'AVANT-DERNIER CARBONE DE LA CHAINE ALKYLE, ET UN PROCEDE POUR LEUR PREPARATION QUI CONSISTE A FAIRE REAGIR UN ARYLISOCYANATE AVEC UNE AMINE SECONDAIRE. CES NOUVELLES UREES SONT UTILISEES DANS DES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES POUR LE TRAITEMENT DE L'ATHEROSCLEROSE, LA DIMINUTION DU TAUX DE CHOLESTEROL ET LE TRAITEMENT DE L'HYPERLIPIDEMIE CHEZ LES MAMMIFERES.

Description

L'invention concerne de nouvelles urées contenant des groupes alkyle qui

sont ramifiés sur l'avant-dernier carbone de la chaîne alkyle L'invention concerne encore les synthèses chimiques de ces urées, des compositions pharmaceutiques contenant des urées et l'utilisation de ces

urées dans le traitement de l'athér osclérose.

Les nouvelles urées de l'invention répondent fi la formule suivante:

O R 1

Il I A-NHCN-(CH 2)n CCH 3

CH 2 R 2

o z dans laquelle A est un groupe 4-(trifluorométhyl)phényle, 4-chloro2méthylphényle, 4-chloro-2,5-diméthylphényle, 4-chloro2,6-diméthylphényle, 2,4-difluorophényle, 2,4,6-4 ri25 chlorophényle ou 2,4,6trifluorophényle; n est un nombre entier positif de 1 à 5; R 1 et R 2 sont indépendants l'un de l'autre et représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 4; et Z est l'hydrogène, un groupe alcoxy en C 1-C 5, un atome 30 d'halogène ou le groupe -(CH 2)m CCH 3

R 4

dans laquelle m est un nombre entier de O à 5; et R 3 et R 4 sont indépendants l'un de l'autre et représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 4; avec la condition que R,, R R 3 et R 4 ne peuvent pas tous être un atome d'hydrogène. Comme composés préférés de l'invention, on citera les urées suivantes: la 1-( 3,3-diméthylbutyl)-l/L'4-(n-butyl)phényl/méthyll-3( 4-chloro-2,6-diméthylphényl)urée, la l-( 3,3-diméthylbutyl)-l-l'4-( 2,2-diméthylpropyl)phényllméthyll-3-( 4-chloro2,6-diméthylphényl)urée, la 1-( 3,3-diméthylbutyl)-l-fú 4-(n-butyl)phény 17 méthyll-3( 2,4,6-trifluorophényl)urée, la 1-/14-( 2,2-diméthylpropyl) phényl/méthyl J-l-(n-heptyl)15 3-( 2,4-difluorophényl)urée, la l-%Z 4-( 2, 2-diméthylpropyl)phényl Jméthyll-l-(n-heptyl)3-( 4-chloro-2,6diméthylphényl)urée, la l-úr 4-( 2,2-diméthylpropyl)phényllméthyl 7-1-(nheptyl)3-( 2,4,6-trifluorophényl)urée,

201 a l-úL 4-(n-butyl)phényl,7 méthyll-l-( 3,3-diméthylbutyl)-3( 4-chloro2,6-diméthylphényl)urée.

L'invention concerne également un procédé de traitement de l'athérosclérose chez les mammifères, de réduction du taux de cholestérol des parois artérielles chez les 25 mammifères, de traitement de l'hyperlipidémie chez les mammifères et d'inhibition du développement des lésions dues à l'athérosclérose chez les mammifères, lequel procédé

consiste à administrer à ces mammifères une quantité efficace d'un composé tel que défini ci-dessus.

Les composés de l'invention peuvent être préparés par réaction d'un arylisocyanate de formule A-N=C=O dans laquelle A est tel que défini cidessus, avec une amine secondaire de formule: RI )n CCH 3 R 2 l O

20 25

dans laquelle n R 1, R 2 et Z sont tels que définis ci-dessus Un second procédé pour la préparation de composés selon l'invention implique une réaction entre un composé de formule Il A-NHC-B dans laquelle A est tel que défini ci-dessus et B est choisi parmi un halogène, un groupe alcoxy en C 1-C 4, alkyl(C 1 C 4)-thio, phénoxy, 4-chlorophénoxy et 4nitrophénoxy; et une amine secondaire de formule 4. R 1 HN(-CH 2)n CCH 3 CH 2 R 2 o

dans laquelle n, R 1, R? et Z sont tels que définis ci-desSUS.

sus Plusieurs des nouvelles urées selon l'invention sont préparées par réaction d'arylisocyanates avec des amines secondaires Ces réactions peuvent être conduites dans des solvants aprotiques tels que l'hexane, l'éther diéthylique, le toluène, le tétrahydrofuranne, et autres, à des températures comprises entre la température ambiante ou en-deçà et le point d'ébullition du solvant utilisé. 10 Les urées sont isolées par filtration ou évaporation du solvant et elles peuvent être purifiées par recristallisation, chromatographie d'absorption ou distillation sous pression réduite Un exemple de ce procédé est la réaction du 2,4difluorophénylisocyanate avec la 4-( 2,2-diméthyl15 propyl)-N-(n-heptyl)benzèneméthanamine pour obtenir la 3( 2,4-difluorophényl)-l-ll 4-( 2,2diméthylpropyl)-phényll

méthyl J-l-(n-heptyl)urée.

Quelques-unes des nouvelles urées selon l'invention sont préparées par réaction d'arylamines avec des dérivés 20 activés d'acide carbonique, tels que le phosgéne ou le chloroformiate de phényle pour obtenir un produit intermédiaire, par exemple, un chlorure d'arylcarbamyle Ce produit intermédiaire est ensuite amené à réagir avec une amine secondaire pour obtenir l'urée La préparation deoce pro-. 25 duit intermédiaire est conduite dans un solvant aprotique tel que le toluène ou le xylène à des températures comprises entre environ la température ambiante et le point d'ébullition du solvant, en présence d'une base, par exemple

la N,N-diméthylaniline.

On fait alors réagir le produit intermédiaire avec une amine dans un solvant aprotique tel que le toluene à des températures comprises entre la température ambiante ou en-deçà et le point d'ébullition du solvant Un exemple de ce procédé est la réaction de la 4-chloro-2,6-diméthyl35 benzeneamine avec le chloroformiate de méthyle pour obtenir le ( 4-chloro2, 6-diméthylphenyl)êar î e d e phénye c::m m e l craae dep 6 yl om

produit intermédiaire On fait alors réagir ce produit intermédiaire avec une amine secondaire telle que la 4-( 2,2diméthylpropyl)-N-(n-heptyl)benzène méthanamine pour ob5 tenir une urée, dans ce cas la 3-( 4-chloro2,6-diméthylphényl)-l-/'4-( 2,2-diméthylpropyl)-phényllméthyll-l-(nheptyl) urée.

Les urées selon l'invention sont obtenues sous forme de solides cristallins ou de liquides distillables El10 les sont caractérisées par des points de fusion ou d'ébullition distincts et des spectres uniques Elles sont assez solubles dans les solvants organiques, mais généralement

moins solubles dans l'eau.

Les propriétés et l'utilité des composés de l'in15 vention sont illustrées conjointement avec les tableaux

spécifiques reproduits ci-après.

Les composés selon l'invention ont été testés quant à deux types d'activités biologiques relatives à leur emploi potentiel comme agent antiathérosclérose Les composés 20 ont été testés in vitro pour leur aptitude à inhiber que constitue l'enzyme, l'acyl(gras) Co A:cholestérol acyltransférase (ACAT) et in vivo pour leur activité hypolipidémique, mesurée par leur aptitude à inhiber l'absorption de lipides chez les rats Les composés ont été testés quant à leur aptitude à inhiber I'ACAT selon le mode opératoire suivant: On homogénéise des surrénales de rats dans un tampon de phosphate monosodique 0,2 M, de p H 7,4, et on centrifuge à 1 000 g pendant 15 minutes à 5 C Le produit surna30 geant contenant la fraction microsomiale, sert de source de l'enzyme estérifiant le cholestérol, l'acyl(gras) Co A: cholestérol acyl transférase (ACAT) On pré-incube un mélange comprenant 50 parties du produit surnageant des surrénales, 10 parties d'albumine (albumine de sérum de bovins) 35 ( 50 mg/ml), 3 parties du composé d'essai et 500 parties de tampon à 37 C pendant-10 minutes Après un traitement avec 20 parties de palmitoyl Co A marquée au carbone 1, (concentration finale 20 u M), on incube le mélange à 37 C pendant 10 minutes On prépare et on traite de la même ma5 nière un mélange témoin sans le composé d'essai On extrait les lipides du mélange d'incubation dans un solvant

organique et on sépare par chromatographie en couche mince.

La fraction d'ester de cholestéryle est comptée dans un compteur à scintillations Ce mode opératoire est une mo10 dification de celui décrit par Hashimoto et al, Life Science, 12 (partie II), 1-12 ( 1973) Les résultats de cet essai à diverses concentrations de chacun des composés sont alors utilisés pour obtenir la valeur CI 50 de chaque composé La valeur CI 50 est définie comme la concentration d'un composé qui produit 50 % d'inhibition de l'enzyme Les résultats de ces essais sont rapportés dans le Tableau I.

TABLEAU I

25 30 35

Composé CI 50, If M 3-( 2,4-difluorophényl)-l-/l 4-( 2,2-méthylpropyl) phényllméthyl J-l-(n-heptyl)urée 1,32 3-( 4-chloro-2,6-diméthylphényl)-l/l 4-( 2,2diméthylpropyl)phényllméthyll-l-(n-heptyl) urée 0,31 1-úl 4-( 2,2-diméthylpropyl)phényljméthylj-l(n-heptyl)-3-( 2,4,6-trifluorophényl) urée 0,12 1-( 3,3-diméthylbutyl)-l-l 4-(n-butyl)benzyll -3-( 4-chloro-2méthylphényl)urée 1,29 1-( 3,3-diméthylbutyl)-l-l 4-(n-butoxy)benzyll -3( 4-chloro-2-méthylphényl)urée 1,66 1-( 3,3-diméthylbutyl)-l-/4-(n-butoxy) benzyll -3-( 2,4,6-trichlorophényl)urée 0,54 1-( 3,3-diméthylbutyl)-l-l 4(n-butoxy)benzy 17 -3-( 2,4-difluorophényl)urée 10,00 1-( 3,3diméthylbutyl)-l-/4-(n-butyl)benzyl 7 -3-( 2,4-difluorophényl)urée 1,50 TABLEAU 1-Cs'iîfté) Composé CI 50, IM 1-( 3,3-dimathylbutyl)-1-l 4-(nbutyl)benzyll -3-( 2,4,6-trichlorophényl)urée 0,63 1-( 5,5-diméthylhexyl)1-l 4-(n-butyl)benzyl 7 -3-( 4-chloro-2-méthylphényl)urée 0,75 1-( 5,5diméthylhexyl)-1-l 4-(n-butyl)benzylj -3-( 2,4-difluorophényl)urée 1,20 1( 5,5-diméthylhexyl)-1-f 4-(n-butyl)benzylj -3-( 2,4,6-trichlorophényl) urée 0,06 1-( 3,3-diméthylbutyl)-1-( 4-chlorobenzyl)-310 ( 4-chloro-2méthylphényl)urée 0,89

1-( 3,3-diméthylbutyl)-1-benzyl-3-( 2,4-difluo =.

rophényl)urée 3,14 1-( 3,3-diméthylbutyl)-1-( 4-chlorobenzyl)-3( 2,4difluorophényl)urée 3,54 1-( 3,3-diméthylbutyl)-1-( 4-chlorobenzyl)-315 ( 2,4,6-trichlorophényl)urée 0,51 1-( 3,3-diméthylbutyl)-1-l 4-(n-butyl) benzyl J -3-( 4-trifluorométhylphényl)urée 3,04 1-( 3,3-diméthylbutyl)-1( 4-chlorobenzyl)-3( 4-trifluorométhylphényl)urée 2,61 1-( 3,3diméthylbutyl)-1-l 4-( 2,2-diméthyl20 propyl)benzyl 7-3-( 2,4difluorophényl)urée 1,00 1-( 3,3-diméthylbutyl)-1-/4-( 2,2-diméthylpropyl) benzyll-3-( 4-chloro-2-méthylphényl) urée 0,95 1-( 3,3-diméthylbutyl)-1-l 4-( 2,2-diméthylpropyl)benzylj-3-( 2,4,6-trichlorophényl)urée 1,02 1-( 3, 3-diméthylbutyl)-1-l 4-(n-butyl)benzyll -3-( 4-chloro-2,6-diméthylphényl) urée 0,70 1-( 3,3-diméthylbutyl)-1-( 4-chlorobenzyl)-3( 4-chloro-2,6diméthylphényl)urée 0,65 1-( 3,3-diméthylbutyl)-1-l 4-( 2,2diméthylpropyl)benzylj-3-( 4-chloro-2,6-diméthylphé30 nyl)-urée 0,84 1-( 3,3-diméthylbutyl)-1-benzyl-3-( 4-chloro2-méthylphényl)urée 1,16 TABLEAU 1 (suite) Composé j CI 50, p M 10 l-( 3,3-diméthylbutyl)-l-(benzyl)-3-( 4chloro2,5-diméthylphényl)urée 2,60 l-f( 4-butylphényl)méthyl/-1-l 3,3diméthylbutyl/-3-/2,4,6-trifluorophényllurée 0,11 1-benzyl-l-l 3,3diméthylbutyl 7-3-/-2,4,6-trifluorophényllurée 0,91 1-f 3,3diméthylbutylr 7-1-04-( 2,2-diméthyl-propyl)phényl 7-3-P 2,4,6trifluorophényl_ 7 urée 0,05 On détermine l'inhibition de 1 'absorption du cholestérol en alimentant des rats mâles Sprague-Dawley, pesant de 150 à 170 g, avec un régime à 1 Z en cholestérol et 0,5 Z en acide cholique pendant 2 semaines Le régime 15 contient également des composés à tester à une dose de 0,03 % du régime On alimente de même des rats témoins; mais sans composé A la fin de l'essai, on sacrifie les rats par décapitation On recueille le sang, on centrifuge à 1,5 g pendant 10 minutes à 4 C; et on analyse le taux 20 de cholestérol et de triglycérides dans le sérum par voie enzymatique par la méthode de Trinder P, Analyst, 77 321 ( 1952) sur un analyseur Centrifichem 400 On retire les foies, on en préléve un échantillon de 0,4 g au centre du grand lobe et on soumet l'échantillon à une saponification 25 en utilisant de l'hydroxyde de potassium saturé à 25 % dans l'éthanol On extrait les stérols neutres résultants

avec de l'éther de pétrole et on détermine le taux de cholestérol dans l'extrait L'efficacité du composé à inhiber l'absorption du cholestérol est mesurée par l'abaissement 30 du taux de cholestérol dans le sérum ou du taux de cholestérol dans le foie par rapport aux valeurs des rats témoins.

Les composés qui produisent une inhibition statistiquement significative de l'absorption du cholestérol, sont considérés comme actifs Les taux de stérol dans le foie 35

(LS) et de stérol dans le sérum(-SS_-èXnht-ex-iméS e=n % des taux témoins Les résultats de cet essai sur des composés typiques de l'invention sont rapportés dans le Tableau II.

TABLEAU I I

Composés JLS SS j 3-( 2,4-difluorophényl)-l-'ú 4-( 2,2-diméthylpropyl) phényllméthyl 7-l-(n-heptyl)urée 24 24 3-( 4-chloro-2,6-diméthylphényl)-l/l 4-( 2,2diméthylpropyl)phényljméthylj-l-(n-heptyl)urée 17 31 1-lf 4-( 2, 2-diméthylpropyl)phényllméthyll-1(n-heptyl)-3-( 2,4,6-trifluorophényl) uree 14 21 1-( 3,3-diméthylbutyl)-l-f 4-(n-butyl)benzyl J -3-( 4-chloro-2méthylphényl)urée 13 46 1-( 3,3-diméthylbutyl)-l-L 4-(n-butoxy)benzyll = 3-( 4-chloro-2-méthylphényl)urée 22 61 1-( 3,3-diméthylbutyl)-l-l 4-(nbutoxy)benzylj -3-( 2,4,6-trichlorophényl)urêe 20 52 1-( 3,3diméthylbutyl)-l-14-(n-butoxy)benzyll -3-( 2,4-difluorophényl)urée 32 42 1-( 3,3-diméthylbutyl)- 11-4-(n-butyl)benzylj -3-( 2,4-difluorophényl) urée 30 39 1-( 3,3-diméthylbutyl)-1-f 4-(n-butyl)benzyl J -3-( 2,4,6trichlorophényl)urée 13 37 1-( 5,5-diméthylhexyl)-1-lb 4-(n-butyl)benzyl J -3-( 4-chloro-2-méthylphényl)urée 34 42 1-( 5,5-diméthylhexyl)-l-ú 4-(nbutyl)benzylj -3-( 2,4-difluorophényl)urée 58 59 1-( 5,5-diméthylhexyl)-ll 4-(n-butyl)benzyll -3-( 2,4,6-trichlorophényl)urée 32 45 1-( 3,3diméthylbutyl)-l-( 4-chlorobenzyl)-3( 4-chloro-2-méthylphényl)urée 60 50 1-( 3,3-diméthylbutyl)-l-benzyl-3-( 2,4-difluorophényl)uree 70 71 1-( 3,3diméthylbutyl)-l-( 4-chlorobenzyl)-3( 2,4-difluorophényl)urée 69 43 1-( 3, 3-diméthylbutyl)-1-( 4-chlorobenzyl)-3( 4-trifluorométhylphényl)urée 70 85 1-( 3,3-diméthylbutyl)-l-l 4-( 2,2-diméthylpropyl)benzyl J 7-3-( 2,4difluorophényl)urée 19 35 TABLEAU II (suite) Composés LS SS 1-( 3,3diméthylbutyl)-l-f 4-( 2,2-diméthylpropyl)benzyll-3-( 4-chloro-2méthylphényl) urée 20 51 1-( 3,3-diméthylbutyl)-1-l 4-( 2,2diméthylpropyl)benzy 17-3-( 2,4,6-trichlorophényl) urée 15 32 1-( 3,3diméthylbutyl)-1-l-4-(n-butyl)benzyll -3-( 4-chloro-2,6-diméthylphényl) urée 12 28 1-( 3,3-diméthylbutyl)-1-( 4-chlorobenzyl)-3( 4-chloro-2,6diméthylphényl)urée 25 46 1-( 3,3-diméthylbutyl)-1-14-( 2,2diméthylpropyl)benzylj-3-( 4-chloro-2,6-diméthylphényl)urée 11 31 1-( 3,3diméthylbutyl)-l-benzyl-3-( 4-chloro15 2-méthylphényl)urée 51 64 1-( 3,3diméthylbutyl)-1-(benzyl)-3-( 4-chloro-2,5-diméthylphényl)urée 30 55 1-( 3,3-diméthylbutyl)-1-ú 4-(n-butyl)benzyl 7 -3-( 4-chloro-2,5diméthylphényl)urée 12 28 1-( 3,3-diméthylbutyl)-l-l 4-( 2,2-diméthyl20 propyl)benzyl 7-3-( 4-chloro-2,5-diméthylphényl)urée 15 29 1-f( 4butylphényl)méthy 12-1- 13,3-diméthylbuty 17-3-l-2,4,6trifluorophényljurée 28 24 1-benzyl-1 3,3-diméthylbuty 11-3-L 2,4, 6trifluorophényl Jurée 77 67 1-f 3,3-diméthylbutyl 7-1-l 4-( 2,2diméthylpropyl)phényl/-3-f 2,4,6-trifluorophény 17 urée 17 19 1-f( 4isopropylphényl)méthyl 7-1-( 3-méthylbutyl)-3-( 2,4-difluorophényl)urée 37 1-r( 4-isopropylphényl)méthylj-1-( 3-méthyl30 butyl)-3-( 4-chloro-2,6diméthylphényl)urée 23 30 1-l( 4-isopropylphényl)méthy 17-1-( 3méthylbutyl)-3-( 2,4,6-trifluorophényl)urée 35

Lorsque les composés sont utilisés pour l'application ci-dessus, ils peuvent être associés avec un ou plu-

ll sieurs véhicules pharmaceutiqueiient acceeptables, par exemple des solvants, des diluants, et autres, et ils peuvent être administrés par voie orale sous des formes telles que des comprimés, des capsules, des poudres dispersables, 5 des granules ou des suspensions contenant par exemple environ'de 0,5 à 5 % d'agent de mise en suspension, des sirops contenant par exemple de 10 à 50 % environ de sucre et d'élixirs contenant par exemple environ de 20 à 50 % d'éthanol, et autres, ou par voie parentérale sous forme de solutions ou de suspensions injectables stériles contenant environ de 0,5 à 5 % d'agent de suspension dans un milieu isotonique Ces préparations pharmaceutiques peuvent

contenir, par exemple, environ de 0,5 à 90 % de l'ingrédient actif associé avec le véhicule, normalement de 5 à 15 60 % en poids.

La dose efficace antiathérosclérose de l'ingrédient actif utilisé peut varier en fonction du composé utilisé, du mode d'administration et de la sévérité de l'état à traiter Cependant, en général, on obtient des résultats satis20 faisants lorsque les composés de l'invention sont administrés en une dose journalière d'environ 2 mg à 500 mg/kg de poids corporel de l'animal, de préférence administrés en des doses partielles 2 à 4 fois par jour, ou sous une forme retard Pour la plupart des gros mammifères, la dose 25 journalière totale atteint environ de 100 à 5 000 mg, de préférence environ de 100 à 2 000 mg Des formes de dosage appropriées pour un usage interne comprennent environ de 25 à 500 mg du composé actif dans un mélange intime avec un véhicule solide ou liquide pharmaceutiquement accepta30 ble Cette posologie peut être ajustée pour fournir une réponse thérapeutique optimale Par exemple, on peut administrer chaque jour plusieurs doses partielles ou bien la dose peut être proportionnellement réduite tel qu'indiqué par les exigences de l'état thérapeutique Un net avantage pratique réside dans le fait que ces composés actifs peuvent

être administrés par voie orale ainsi que par voie intraveineuse, intramusculaire ou souscutanée, si nécessaire.

Comme véhicules solides, on citera l'amidon, le lactose, le phosphate dicalcique, la cellulose microcristalline, le sucrose, et le kaolin; alors que comme véhicules liquides, on citera l'eau stérile, les polyethylene glycols, les tensioactifs nonioniques, et des huiles comestibles telles que les huiles de mais, d'rachide et de césame, selon la nature de l'ingrédient actif et de la forme parti10 culière d'administration désirée Des adjuvants couramment utilisés dans la préparation des compositions pharmaceutiques peuvent être avantageusement ajoutés, on citera à cet

effet des agents aromatisants, des colorants, des conservateurs et des antioxydants, par exemple la vitamine E, 15 l'acide ascorbique, le BHT et le BHA.

Les compositions pharmaceutiques préférées du point de vue de la facilité de préparation et d'administration sont les compositions solides, en particulier des comprimés

et des capsules remplies d'un solide ou d'un liquide On 20 préfère en particulier une administration orale des composés.

* Ces composés actifs peuvent également être administrés par voie parentérale ou intrapéritonéale Des so lutions ou des suspensions de ces composés actifs sous 25 forme d'une base libre ou d'un sel pharmacologiquement acceptable peuvent être préparées dans l'eau, en mélange approprié avec un agent tensioactif tel que l'hydroxypropylcellulose On peut également préparer des dispersions dans le glycérol, les polyéthylène glycols liquides et leurs mélanges dans des huiles Dans des conditions ordinaires de conservation et d'emploi, ces préparations contiennent un conservateur pour éviter le développement de micro-organismes. Les formes pharmaceutiques appropriées pour des

injections sont des solutions ou dispersions aqueuses sté-

riles et des poudres stériles pôur- 1-'p-réatpion excteïmpo

ranée de solutions ou dispersions injectables stériles.

Dans tous les cas, la forme doit être stérile et doit être fluide de manière à pouvoir être facilement appliquée avec 5 une seringue Elle doit être stable dans les conditions de fabrication et de conservation et doit être préservée contre l'action de contamination de microorganismes tels que des bactéries et des moisissures Le véhicule peut être un solvant ou un milieu de dispersion contenant par exemple, 10 de l'eau, de l'éthanol, un polyol (par exemple le glycérol, le propylène glycol et le polyéthylène glycol liquide),

leurs mélanges appropriés et des huiles végétales.

La préparation et les propriétés des co 6 mposés de

l'invention sont décrites en détail dans les exemples ci15 dessous.

Exemple 1

3-( 2,4-difluorophényl)-l-/l 4-( 2,2-diméthylpropyl)phényllméthyll-l-(nheptyl)urée.

On chauffe une solution de 6,73 g d'acide 4-(néo20 pentyl)-benzo Tque et 13,0 ml de chlorure de thionyle dans ml de dichlorométhane, au reflux pendant 4 heures On refroidit le mélange réactionnel et on chasse le solvant par évaporation sous vide On dissout le résidu dans du dichlorométhane et on évapore de nouveau On répète cette 25 opération une seconde fois et on obtient le chlorure de

4-(néopentyl)benzoyle sous forme d'une huile brune.

On dissout le produit ci-dessus dans 40 ml de dichlorométhane et en agitant on l'ajoute à une solution froide de 4,04 g de n-heptyl amine et 9,8 ml de triéthyl30 amine dans 60 ml de dichlorométhane On agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 16 heures On dilue le mélange avec de l'eau et on obtient ainsi deux couches séparées On lave la couche organique avec 2 fois 30 ml d'acide chlorhydrique 3 N On sèche la solution sur 35 du sulfate de magnésium anhydre et on filtre On évapore

le filtrat sous vide pour obtenir 1 3,0 g d'un solide gris.

On purifie le solide par chromatographie de préparation en phase liquide sous haute pression sur du gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle:hexane ( 1:9) comme é5 luant On rassemble plusieurs fractions et on évapore sous vide pour obtenir 8,0 g de 4-( 2,2-diméthylpropyl)-N(nheptylbenzamide sous forme d'un solide beige, de point de

fusion 58 60 C.

On chauffe un mélange de 7,5 g ( 0,026 mole) de l'a10 mide précédent et 20 ml ( 0,052 mole) de Vitride(R) T ldihydrobis-( 2-méthoxyéthoxy) aluminate de sodium, solution à 70 % dans le toluènel dans 80 ml de toluène, au reflux pendant 4 heures, puis on refroidit à la température ambiante On décompose le complexe en ajoutant goutte à gout15 te 40 ml d'hydroxyde de sodium 2,5 N en agitant pendant minutes On sépare la couche organique et on lave avec une saumure, on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on filtre On évapore le filtrat à sec sous vide pour obtenir une huile jaune Une distillation dans un tube à boules ( 1-25 C/0,15 mm de Hg) donne 6,45 g ( 90 %) de 4-( 2,2diméthylpropyl)-N-(nheptyl)benzèneméthanamide sous forme

d'un liquide incolore.

A une solution de 1,10 g ( 0,004 mole) de l'amine précédente dans 15 ml d'hexane, on ajoute en agitantune 25 solution de 0,62 g ( 0,004 mole) de 2,4-difluorophénylisocyanate dans 15 ml d'hexane On agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 16 heures On chasse le solvant par évaporation sous vide pour obtenir une huile incolore La distillation dans un tube à boules ( 140-155 C/ 30 0,15 mm de Hg) donne 1,44 g ( 84 %) du produit recherché

sous forme d'une huile incolore.

Exemple 2

3-( 4-chloro-2,6-diméthylphényl)-1 4 ( 2,2-diméthylpropyl)phényl Jméthylll-(n-heptyl)urée A un mélange de 300 g ( 2,48 moles) de 2,6diméthylaniline, 2,4 litres de dichlorométhane et 24 ml d'éthanol refroidi à 5 C dans un-bain de-glac-e on-a-ute-de -l'aci de chlorhydrique gazeux anhydre pendant une heure en maintenant le mélange réactionnel entre 4 et Il t On fait passer un courant de chlore gazeux dans le mélange pendant environ 2 heures en maintenant la température entre 5 et C, pendant lequel temps on introduit environ 217 9 de chlore On examine plusieurs fois le mélange réactionnel par chromatographie en couche mince en utilisant de l'acétate d'êthyle:hexane 10:1 comme système solvant A la fin 10 de la réaction, on purge le mélange avec de l'argon gazeux, puis on laisse au repos pendant 16 heures à la température ambiante. On refroidit le mélange à 2 C et on f-ltre; -On lave le précipité avec 250 ml de dichlorométhane, puis 15 avec 1,5 litre d'éther, et on sèche à l'air pour obtenir

371 g de monochlorhydrate de 4-chloro-2,6-diméthylbenzèneamine.

A une suspension de 371 9 ( 1,93 mole) de monochlorhydrate précédent dans 1,5 litre d'éther diéthylique main20 tenue entre 12 et 17 C dans un bain de glace, on ajoute 1 litre d'une solution d'acétate de sodium 2 M en 2 à 3 minutes en agitant vigoureusement On agite le mélange pendant 30 minutes, puis on laisse au repos pour que deux couches se séparent On lave la couche organique avec 1 litre d'eau, 1 litre de bicarbonate de sodium saturé, puis de nouveau avec 1 litre d'eau On sèche la solution organique sur du sulfate de sodium anhydre et on filtre Par évaporation on obtient 288 9 d'un solide On recristallise ce solide dans 800 ml d'éther de pétrole et on recueil30 le 229 9 de 4-chloro-2,6- diméthylbenzène amine sous forme

de cristaux incolores, de point de fusion 47 50 C.

A une solution froide de 2,47 g ( 0,0163 mole) de l'amine ci-dessus et 2, 4 ml ( 0,0189 mole) de N,N-diméthylaniline dans 80 ml de toluène, on ajoute goutte à goutte 35 une solution de 2,56 9 ( 0,0163 mole) de chloroformiate

de phényle dans 20 ml de toluène On agite le mélange ré-

sultant à -la température ambiante pendant 90 minutes, puis on dilue avec de l'eau On sépare la couche organique et on lave avec deux fois 40 ml d'acide chlorhydrique 3 N, puis avec de la saumure On sèche la phase organique sur 5 du sulfate de magnésium anhydre et on filtre On évapore le filtrat sous vide pour obtenir un solide blanc On recristallise le solide dans de l'acétate d'éthyle:hexane

pour recueillir 3,8 g de ( 4-chloro-2,6-diméthylphényl)carbamate de phényle sous forme d'un solide blanc, de point 10 de fusion 158 160 C.

On chauffe au reflux un mélange de 1,11 g ( 0,004 mole) du carbamate précédent, 1,10 g ( 0,004 mole) de 4 ( 2,2-diméthylpropyl)-N-(n-heptyl) benzèneméthanamide(préparé dans l'exemple 1) et 30 ml de toluène, pendant 2 heures, 15 au reflux On refroidit la solution, on lave avec deux foie

ml d'hydroxyde de sodium 1 N puis avec de la saumure.

On sèche la solution sur du sulfate de magnésium anhydre et on filtre On évapore le filtrat sous vide pour obtenir une huile La distillation dans un tube à boules ( 14520 155 C/O,1 mm de Hg) donne 1,47 g d'une huile incolore qui se solidifie au repos en donnant le produit de l'exemple

sous forme d'un solide blanc, de point de fusion 111-113 C.

Exemple 3

l-ll 4-( 2,2-diméthylpropyl)phényllméthyll-l-(n-heptyl)25 3-( 2,4,6trifluorophényl)urée A une solution froide de 5,3 g ( 0,0359 mole) de 2,4, 6-tris-fluoroaniline et 5,6 ml ( 5,4 g; 0,044 mole) de N,Ndiméthylaniline dans 70 ml de toluène, on ajoute goutte à goutte une solution de 5,63 g ( 0,0359 mole) de chloro30 formiate de phényle dans 20 ml de toluène On agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 16 heures et on obtient un précipité On dilue le mélange avec de l'acétate d'éthyle et de l'eau On sépare la couche organique et on lave avec 2 fois 50 ml d'acide chlorhydrique 3 N, puis avec deux fois 50 ml de saumure On sèche la solution sur du sulfate de magnésium anhydre et on filtre On évapore le filtrat sous vide 5 our btenir un solide On triture le solide avec de l'hexane, on recueille par filtration, on lave avec de l'hexane et on sèche pour obtenir

8,38 g ( 96 %) de ( 2,4,6-trifluorophényl)carbamate de phény5 le sous forme d'un solide blanc, de point de fusion 127128 C.

On chauffe un mélange de 0,97 g ( 0,004 mole) du

carbamate précédent, 1,10 g ( 0,004 mole) de 4-( 2,2-diméthylpropyl)-N-(nheptyl)benzèneméthanamine (préparée dans l'e10 xemple 1) et 40 ml de toluène, au reflux pendant 2 heures.

On refroidit la solution résultante, on lave avec 2 fois 30 ml d'hydroxyde de sodium 1 N, puis avec de la saumure.

On sèche la solution sur du sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on évapore sous vide pour obtenir une huile 15 jaune pâle La distillation dans un tube à boules ( 140150 C/0,08 mm de HG) donne 1,5 g d'une huile incolore On redistille ( 140-150 C/0,160 mm de Hg) une portion de 900inmg de cette huile et on obtient 500 mg du produit de l'exemple

sous forme d'une huile incolore.

Les urées énumérées dans le Tableau III sont préparées en utilisant les procédés décrits dans les exemples

1 à 3.

TABLEAU III

Exem lxem Composé Point de Point d'ébullition ple fusion en C en C/pression en minmm de mercure 4 1-( 3,3-diméthylbutyl)-1-/4-(n-butyl) benzyll-3( 4-chloro-2-méthylphényl)urée 88-91 1-( 3,3-diméthylbutyl)-1 ll 4-(n-butoxy)benzyl J-3( 4-chloro-2-méthylphényl)urée 106-107 6 1-( 3,3diméthylbutyl)-l-r 4-(n-butoxy)benzyl 7-3( 2,4,6-trichlorophényl)urée 114115 7 1-( 3,3-diméthylbutyl)-1-l 4-(n-butoxy)benzyl -3( 2,4difluorophényl)urée 160-163/0,08 8 1-( 3,3-diméthylbutyl)-1-l 4-(n-butyl) benzylj-3( 2,4-difluorophényl)urée 160-165/0,08 9 1-( 3 ',3 diméthylbutyl1-/4-(n-butyl)benzyl- 3( 2,4,6-trichlorophényl)urée 155-160/0,06 1 ( 5,5diméthyl hexyl)-1-l 4-(n-butyl)benzyll-3( 4-chloro-2-méthylphényl)urée 160-165/0,08 11 1-( 5,5-diméthylhexyl)-1-lf 4-(n-butyl)benzyll-3( 2,4difluorophényl)urée 155-160/0,06 o rg, -.4 TABLEAU III (suite)

Exemple

Composé Point de fusion en C Point d'ébullition en C/pression en mm de mercure

____ _ ____ _ 1 I.

12 13 14 15 16 17

18 19 1-( 5,5-diméthylhexyl)-1-/4-(n-butyl)benzyl I -3-( 2,4,6trichlorophényl)urée 1-( 3,3-diméthylbutyl)-1-( 4-chlorobenzyl)-3( 4chloro-2-méthylphényl)urée 1-( 3,3-diméthylbutyl)-1-benzyl-3-( 2,4difluorophényl)urée 1-( 3,3-diméthylbutyl)-1-( 4-chlorobenzyl)-3( 2,4difluorophényl) urée 1-( 3,3-diméthylbutyl)-1-( 4-chlorobenzyl)-3( 2,4,6trichlorophényl)urée 1-( 3,3-diméthylbutyl)-1-ú 4-(n-butyl)benzy 11 -3-( 4-trifluorométhylphényl)urée 1-( 3,3-diméthylbutyl)-1-( 4-chlorobenzyl)3( 4-trifluorométhylphényl)urée 1-( 3,3-diméthylbutyl)-1-l 4-( 2,2dirnmthylpropyl)benzyl 7-3-( 2,4-difluorophényl)urée

-111 82-84 67-70 148-149 103-104 140-141

-165/0,06 145-153/0,10

t.D ru Ln sq TABLEAU III (suite) xem Point de Point d'ébullition p Exem Cmfusion en C en C/pression en pâ le Composé mm de mercure 1-( 3,3diméthylbutyl)-1-14-( 2,2-diméthylpropyl)benzyl Y-3-( 4-chloro-2méthylphényl) urée 125-130 21 1-( 3,3-diméthylbutyl)-l-14-( 2,2diméthylpropyl)benzyl Y-3-( 2,4,6-trichlor 1 ophényl)urée 53-57 22 1-( 3, 3-diméthylbutyl)-1-l 4-(n-butyl)benzyll-3 ( 4-chloro-2,6-diméthylphényl) urée 138-139 23 1-( 3,3-diméthylbutyl)-l-( 4-chlorobenzyl)-3( 4-chloro-2, 6-diméthylphényl)urée 178-180 24 1-( 3,3-diméthylbutyl)-1-l 4-( 2,2diméthylpropyl)benzy 11-3-( 4-chloro-2,6-diméthylphényl) urée 148-150 1-( 3,3-diméthylbutyl)-l-benzyl-3-( 4-chloro2-méthylphényl)urée 114-115 26 1( 3,3-diméthylbutyl)-1-(benzyl)-3-( 4-chloro2,5-diméthylphényl)urée 129130 27 1-( 3,3-diméthylbutyl)-l-( 4-(n-butyl)benzylll3-( 4-chloro-2,5diméthylphényl)urée 102-103 r O ( 4 4 A TABLEAU III (suite) Exem Point de Point d'ébullition ple Composé Ifusion en C en C/pression en 1._ _|__ en mm de mercure 28 1-( 3,3-diméthylbutyl)1-14-( 2,2-diméthylpropyl) benzyll3-( 4-chloro-2,5-diméthylphényl)urée 160-161 29 1-l( 4-butylphényl)méthyl 7-1-L 3,3-diméthylbutyl 7 -3-l 2,4,6-trifl uorophényliurée 140-150/0,06 1benzyl-1-l 3,3-diméthylbutyl 7-3-/2,4,6-trifluorophényl Jurée 108-110 31 1-'3,3-diméthylbutyl-1-f 4-( 2,2-diméthylpropyl) phényll-3-2,4,6trifluorophényl/urée 39-40 32 1-l( 4-isopropylphényl)méthyl J-1-( 3méthylbutyl)3-( 2,4-difluorophényl)urée 151-152/0,30 33 1-ú 4isopropylphényl)méthyl 7-1-( 3-méthylbutyl)-3( 4-chloro-2,6diméthylphényl)urée 115-117 34 1-ú( 4-isopropylphényl)méthyll-1-( 3méthylbutyl)3-( 2,4,6-trifluorophényl)urée 140-145/0,08 1-/( 4isopropylphényl)méthyll-1-(n-heptyl)-3 ( 2,4-difluorophényl)urée 150160/0,2 â I': F 1- ou as w 11 TABLEAU III (suite) Exem Point de Point d'ébullition ple Composé fusion en C en C/pression en mm de mercure 36 1-f( 4-isopropylphényl)méthylf-1-(n-heptyl)-3( 4-chloro-2,6diméthylphényl)urée 121-123 37 1-l( 4-isopropylphényl)méthyll-l-(n-heptyl> -3( 2,4,6-trifluorophényl)urée 60 61 38 1-f( 4-isopropylphényl)méthyl,7-l(n-heptyl)-3( 4-chloro-2-méthylphényl)urée 150-155/0,07 39 1 r( 4isobutylphény 1) mthyl,7-1-(n-heptlyl)-3-( 2,4-difluorophényl) urée 155160/0,15 1-l'( 4-isobutylphényl)méthyll-l-(n-heptyl)-3( 4-chloro-2,6diméthylphényl)urée 87 88 41 1-(( 4-isobutylphényl)méthyll-l-(n-heptyl-3( 2,4,6-trifluorophényl)urée 73-74 42 1-/( 4-isobutylphényl)mêthyl 7-l-(nheptyl)-3( 4-chloro-2-méthylphényl)urée 160-165/0,1 5 r Ln

4 V %O

R E V E N D-I C -Ae T-0 D-1 Composés de formule

0 R 1

Il I A-NHCN-(CH 2)n CCH 3 II

CH 2 R 2

z dans laquelle A est un groupe 4-(trifluorométhyl)phényle, 4-chloro2méthylphényle, 4-chloro-2,5-diméthylphényle, 4-chloro2,6-diméthylphényle, 2,4-difluorophényle, 2,4,6-trichlorophényle ou 2,4,6-trifluorophényle; n est un nombre entier positif de 1 à 5;R 125 et R 2 sont indépendants l'un de l'autre et représentent 25 un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-4; et Z est un atome d'hydrogène, un groupe alcoxy en C 1-C 5, un atome d'halogène ou le groupe R 3 (t CH 2)m CCH 3 * n R 4 dans lequel m est un nombre entier de O à 5 et R 3 et R 4 sont indépendants l'un de l'autre et représentent 35 un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 4; avec la condition que R 1, R 2, R 3 et R 4 ne peuvent pas être tous un

atome d'hydrogène.

2 Composé selon la revendication 1, qui est: la 1-( 3,3-diméthylbutyl)-l/l 4-(n-butyl)phényll-méthyll5 3-( 4-chloro-2,6-diméthylphényl)urée, la l( 3,3-diméthylbutyl)-l-Li 4-( 2,2-diméthylpropyl)phényl)lméthyl J-3-( 4chloro-2,6-diméthylphényl)urée, la 1-( 3,3-diméthylbutyl)-lll 4 (n-butyl) phényllméthyll-3-( 2,4,6-trifluorophényl)urée, la 1-f 4-( 2,2diméthylpropyl)phényllméthylj-l-(n-heptyl)-310 ( 2,4-difluorophényl)urée, la 1-fl 4-( 2,2-diméthylpropyl)

phényll-méthyl-7 -l-(n-heptyl)-3-( 4-chloro-2,6-diméthylphényl>urée, la lll 4-( 2,2-diméthylpropyl)phényllméthylll-(n-heptyl)-3-( 2,4,6trifluorophényl)urée ou la 1-fl 4-(nbutyl)phényll-méthyl 7-l-( 3,3diméthylbutyl)-3-( 4-chloro15 2,6-diméthylphényl)urée.

3 Composition pharmaceutique pour le traitement de l'athérosclérose chez un mammifère, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité efficace d'un composé selon

la revendication 1 et un véhicule pharmaceutiquement accep20 table, non toxique.

4 Composition pharmaceutique pour la réduction du taux d'ester de cholestérol dans une paroi artérielle chez un mammifère, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité, réduisant le taux d'ester de cholestérol d,un

composé, selon la revendication 1, et un véhicule pharmaceutiquement acceptable, non-toxique.

Composition pharmaceutique pour l'inhibition

du développement d'une lésion athérosclérotique chez un mammifère, caractérisée en ce qu'elle comprend une quan30 tité inhibant le développement d'une lésion athérosclérotique, d'un composé selon la revendication 1 et un véhicule pharmaceutiquement acceptable, non-toxique.

6 Composition pharmaceutique pour le traitement d'une hyperlipidémie chez un mammifère, caractérisée en ce 35 qu'elle comprend une quantité abaissant efficacement les

lipides, d'un composé selon la revendication 1, et un véhicule pharmaceutiquement acceptable, non-toxique.

7 Procédé pour la préparation de composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule AN=C= O dans laquelle A est tel que défini dans la revendication 1, avec une amine secondaire de formule

O R 1

il I A-NHCN-(CH 2)n CCH 3 CH 2 R 2

Z

1 2 dans laquelle n, R R 2 et Z sont tels que définis dans

la revendication 1.

8 Procédé pour la préparation de composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule il

A-NHC-B

dans laquelle A est tel que défini dans la revendication 1, et B est choisi parmi un halogéne, un groupe alcoxy en C 1-C 4, alkyl-(C 1-C 4)thio, phénoxy, 4-chlorophénoxy et 4nitrophénoxy, avec une amine secondaire de formule: 35 Rl HN (CH 2) n CCH 3 1 j

CH 2 R 2

z

dans laquelle n, R 1, R 2 et Z sont tels que définis dans la 15 revendication 1.