NL8402272A

NL8402272A - Anti-atherosclerotische ureum- en thioureumverbindingen.

Info

Publication number: NL8402272A
Application number: NL8402272A
Authority: NL
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1983-07-19
Filing date: 1984-07-18
Publication date: 1985-02-18
Also published as: GB8417126D0; FR2549473A1; GB2149394B; BE900178A; AT394191B; GB2149394A; ATA231284A; CA1239150A; JPH0585543B2; FR2549473B1; JPS6041655A

Description

- Λ i * VO 6442

Anti-atfcerosclerotische ureum- en thioureumverbindingen.

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe ureumverbindingen met alkylgroepen die aan het ene laatste koolstofatoom van de alkylketen vertakt zijn. De uitvinding heeft verder betrekking op chemische syntheses van deze ureumverbindingen, farmaceutische preparaten die 5 deze ureumverbindingen bevatten, en het gebruik van deze ureumverbindingen in de behandeling van atherosclerose.

De nieuwe ureumverbindingen volgens de uitvinding voldoen aan formule 1 van het formuleblad, waarin A is 4-(trifluoromethyl)fenyl, 4-chloro-2-methylfenyl, 4-chloro-2,5- 10 dimethylfenyl, 4-chloro-2,6-dimethylfenyl, 2,4—difluorofenyl, 2,4,6- trichlorofenyl, of 2,4,6-trifluorofenyl voorstelt; n een positief geheel getal van 1-5 voorstelt; 1 2 R en S onafhankelijk van elkaar waterstof of alkyl met 1-4 koolstof-atomen voorstellen; en 15 Z waterstof, alkoxy met 1-5 koolstof atomen,halogeen of de groep met formule 2, waarin m een geheel getal van 0 - 5 is en 3 4 R en R onafhankelijk van elkaar waterstof of alkyl met 1-4 koolstof- atomen voorstellen, is? met dien verstande dat 12 3 4 R,R,R,enR niet allemaal waterstof kunnen zijn.

20 Voorkeursverbindingen volgens de uitvinding zijn de volgende urea: 1-(3,3 -Dime thy lbuty 1) -1- [ [4-(n-butyl) fenyljmethyl] -3-(4-chloro-2,6-dimethylf enyl) ureum 1-(3,3-Dimethylbutyl)-l-[[4-(2,2-dimethylpropyl)fenyl]-methyl]-3-(4- chloro-2,6-dimethylfenyl)ureum 25 1- (3,3-Dimethylbutyl) -l-[ [4- (n-butyl) fenyljmethyl] -3- (2,4,6-trifluoro-fenyl)ureum 1- [ [4 — (2,2-Dimethylpropyl) f enyl] methyl] -1- (n-heptyl) -3-(2,4-dif luoro-fenyl)ureum ^ l-[[4-(2,2-Dimethylpropyl)fenyl]methyl]—1—(n-heptyl)- 3-(4-chloro-2,6-dimethylfenyl)ureum 1-[[4-(2,2-dimethylpropyi)fenyl]methyl ]-1-(n-heptyl)-3-(2,4,6-trifluoro-fenyl)ureum 35 l-[(4-(n-Butyl)fenyl]methyl]-1-(3,3-dimethylbutyl)-3-(4-chloro-2,6- dimethylfenyl)ureum 8402272 -2-

De uitvinding heeft eveneens betrekking op een werkwijze voor het behandelen van atherosclerose bij zoogdieren, het verminderen van het cholesterolgehalte van de arteriewanden in zoogdieren, het behandelen van hyperlipidemie in zoogdieren en het tegengaan van de ontwikkeling van 5 artherosclerotische lesies in zoogdieren, waarbij men aan de zoogdieren een effectieve hoeveelheid van een als bovenstaand gedefinieerde verbinding toedient.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden bereid door een arylisocyanaat met formule 3, waarin A als bovenstaand gedefinieerd 10 is, te laten reageren met een secondair amine met formule 4 1 2 waarin n, R , R , en Z zoals bovenstaand gedefinieerd zijn.

Een tweede werkwijze voor het bereiden van een verbinding volgens de uitvinding omvat eèn reactie van een verbinding met formule 5 waarin A als bovenstaand gedefinieerd is en B gekozen wordt uit de 15 groep, bestaande uit halogeen, alkoxy met 1-4 koolstofatomen, alkylthio met 1-4 koolstofatomen, fenoxy, 4-chlorofenoxy, en 4-nitrofenoxy; met een 1 2 secondair amine met formule 4, waarin n, R , R , en Z zoals bovenstaand gedefinieerd zijn.

Vele van de nieuwe ureumverbindingen volgens de uitvinding worden 20 bereid door arylisocyanaten te laten reageren met secondaire amines.

Deze reacties worden uitgevoerd in aprotische oplosmiddelen zoals hexaan, diethylether, tolueen, tetrahydrofuran, en dergelijke, bij temperaturen vanaf kamertemperatuur of lager tot aan het kookpunt van het gebruikte oplosmiddel. De ureumverbindingen worden door filtratie of door verdamping 25 van het oplosmiddel geïsoleerd en kunnen door herkristallisatie, absorp— tie chromatografie, of destillatie onder verminderde druk worden gezuiverd. Een voorbeeld van deze werkwijze is de reactie van 2,4-difluoro-fenylisocyanaat met 4-(2,2-dïmethylpropyl)-N-(n-hepty1)-benzeenmethaan-amine onder vorming van 3-(2,4-difluorofenyl)-l-[[4-(2,2 —dimethylpro-30 pyl)fenyl]methyl]-1-(n-heptyl)ureum.

Sommige van de nieuwe ureumverbindingen volgens de uitvinding worden bereid door arylamines te laten reageren net-geactiveerde derivaten van koolzuur zoals fosgeen of fenylchloroformiaat onder vorming van een tussenprodukt, bijvoorbeeld een arylcarbamylchloride. Dit tussenprodukt wordt ver-35 volgens met een secundair amine in reactie gebracht onder vorming van de ureumverbinding. De bereiding van dit tussenprodukt wordt uitgevoerd 8402272 . r * -3- in een aprotisch oplosmiddel zoals tolueen of xyleen bij temperaturen van ongeveer kamertemperatuur tot aan het kookpunt van het oplosmiddel in tegenwoordigheid van een base, bijvoorbeeld N,N-dimethylaniline.

Set tussenprodukt wordt vervolgens in een aprotisch oplosmiddel 5 zoals tolueen met een secundair amine in reactie gebracht bij temperaturen van kamertemperatuur of lager tot aan het kookpunt van het oplosmiddel, Een voorbeeld van deze werkwijze is de reactie van 4-chloro- 2,6-dimethylbenzeenamine met fenylchloroformiaat onder vorming van fenyl(4-chloro-2,β-dimethylfenyl)carbamaat als tussenprodukt. Dit tus-10 senprodukt wordt vervolgens in reactie gebracht met een secondair amine zoals 4-(2,2-dimethylpropyl}-N-(n-heptyl)benzeenmethaanamine onder vorming van een ureumverbinding, in dit geval 3-(4-chloro-2,6-dimethylfenyl)-1- [ [4- (2,2-dimethy lpropyl) f enyl ] methyl I -1- (n-heptyl) ureum.

De ureumverbindingen volgens de uitvinding worden verkregen als 15 kristallijne vaste stoffen of als destilleerbare vloeistoffen. Ze wor den gekarakteriseerd door onderscheidene smelt- of kookpunten en unieke spectra·. Ze zijn behoorlijk goed oplosbaar in organische oplosmiddelen, maar in het algemeen minder goed oplosbaar in water.

De eigenschappen en bruikbaarheid van de verbindingen volgens 20 de uitvinding zullen in samenhang met de onderstaande specifieke tabellen •worden toegelicht.

De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding werden onderzocht op twee typen biologische werkzaamheid, welke verband houdt met hun potentiële gebruik als anti-atheroscleratische middelen.De verbin— 25 dingen werden in vitro onderzocht op hun vemogen tot inhibitie van het enzym vetacyl CoA: cholesterol acyl transferase (ACAT) en in vivo onderzocht op hun hypo!irarhmische werkzaamheid} zoals bepaald door hun vermogen tot inhibitie van lipide absorptie in ratten. De verbindingen werden onderzocht op hun vermogen tot inhibitie van ACAT volgens de volgende 30 procedure:

Bijnieren van ratten werden gehomogeniseerd in 0,2 M mono-basische kaliumfpsfaatbuffer, pH 7,4 en gedurende 15 minuten bij 5ÖC met 1000 keer de zwaartekracht gecentrifugeerd. De supernatant, die de micrösomale fractie bevatte, diende als bron voor het cholesterol 35 veresterende enzym, vetacyl CoA:cholesterolacryl transferase (ACAT).

§402272 • 0 \ -4-

Een mengsel van 50 dln bijniersupematant, 10 din albumine (BSA) (50 mg/ml), 3 dln testverbinding, en 500 dln buffer omvatte, werd gedurende 10 minuten bij 3 7°C vooraf geïncubeerd. Na behandeling met 14 20 dln C-palmitoyl CoA (eindconcentratie 20 yuM) werd het mengsel 5 gedurende 10 minuten bij 37°C géincubeerd. Een controlemengsel, waarin r de testverbinding was weggelaten, werd op dezelfde wijze bereid en behandeld. De lipiden uit het incubatiemengsel werden door extractie overgebracht in een organisch oplosmiddel -en door dunne-laag chromato-grafie gescheiden. De cholesterylesterfractie werd geteld in een scintillatieteller. Deze procedure is een modificatie van de procedure , 10 beschreven door Hashimoto, et al., Life Science, _12 (deel II),1-12 (1973). De resultaten van deze proef bij verscheidene concentraties van elke verbinding werden daarna gebruikt om de IC^g-waarde van die verbinding te verkrijgen. De IC^g-waarde is gedefinieerd als de concentratie van een verbinding die 50% inhibitie van het enzyme geeft.

15 Resultaten van deze proeven worden in tabel A getoond.

TABEL A

Verbinding IC50' 3-(2,4-Difluorofenyl)-1-[[4-(2,2-dimethylpropyl)fenylj methyl]-1-(n-heptyl)ureum 1/32 20 3-(4-Chloro-2,6-dimethylfenyl)-l-[[4-(2,2-dimethyl- propyl) fenyljmethyl]-1-(n-heptyl)ureum 0,31 1-C[4-(2,2-Dimethylpropyl)fenyl]methyl]-1-(n-heptyl)- 3-(2,4,6-trifluorofenyl)ureum 0,12 1- (3,.3-Dimethylbutyl) -1- [4-(n-butyl) benzyl] -3-25 (4-chloro-2-methyIfenyl)ureum 1,29 1-(3,3-Dimethylbutyl)-1-[4-(n-butoxy)benzyl]-3- (4-chloro-2-methylfenyl)ureum 1,66 1-(3,3-Dimethylbutyl)-1-[4-(n-butoxy)benzyl]-3-2Q (2,4., 6-trichlorof enyl) ureum 0,54 1-(3,3-Dimethylbutyl)-1-[4-(n-butoxy)benzyl]-3- (2,4-difluorofenyl)ureum 10,00 1-(3,3-Dimethylbutyl)-1[4-(n-butyl)benzyl]-3- (2,4-di- 1,50 fluorofenyl)ureum 8402272 r % - -5- 1-(3,3-Dimethylbutyl·)-1-[4-(n-butyl)benzyl]-3- (2,4,6,-trichlorofenyl)urea 0,63 1-(5,5-Dimethylhexyl}-1-[4-(n-butyl)benzyl]-3- (4-chloro-2-methylfenyl)ureum 0,75 5 l-(5,5-Dimethylhexyl)-1[4-(n-butyl)benzyl]-3- (2,4-difluorofenyl) ureum 1,20 1- (5,5-D ime thylhexyl) -1- [ 4- (n-butyl) benzyl] -3- (2,4,6-trichlorofenyl)ureum 0,06 10 l-(3,3-Dimethylbutyl)-l-(4-chlorabenzyl)-3-(4- chloro-2-methylfenyl)ureum 0,89 l-(3,3-Dimethylbutyl)-l-benzyl-3-(2,4-difluorofenyl) 2 ^4 ureum ' l-(3,3-Dimethylbutyl)-l-(4-chlorobenzyl)-3- 3,54 15 (2,4-difluorofenyl)ureum 1-(3,3-Dimethylbutyl)-1-(4-chlorobenzyl)-3- 0,51 (2,4,6-trichlorof enyl)ureum 1-(3,3-Dimethylbutyl)-1-[4-(n-butyl)benzyl]-3- 3,04 (4-trifluoromethylfenyl)ureum 20 l-(3,3-Dimethylbutyl)-1-(4-chlorobenzyl)-3- 2,61 (4-trifluoromethylfenyl)ureum l-(3,3-Dimethylbutyl)-l-[4-(2,2-dimethylpropyl) 1,00 benzyl]-3-(2,4-difluorofenyl)ureum 1-(3,3-Dimethylbutyl)-1-(4-(2,2-dimethylpropyl) 0,95 25 benzyl]-3-(4-chloro-2-methylfenyl)ureum l-(3,3-Dimethylbutyl)-l-[4-(2,2-dirnethylpropyl)benzyl]- 1,02 3-(2,4,6-trichlorofenyl)ureum l-(3,3-Dimethylbutyl)-i-(4-(2-butyl)benzyl]-3- 0,70 (4-chloro-2,6-dimethylfenyl)ureum 30 1-(3,3-Dimethylbutyl)-1-(4-chlorobenzyl)-3-(4- 0,65 chloro-2,6-dimethylfenyl)ureum 8402272 * * -6- 1-(3,3-Dimethylbutyl)-l-[4-(2,2-dimethylpropyl) benzyl]-3-(4-chloro-2,6-dimethylfenyl)-ureum 0,84 1-(3,3-Dimethylbutyl)-l-benzyl-3-(4-chloro-2- 1,16 methylfenyl)ureum 5 1-(3,3-Dimethylbutyl)-l-(benzyl)-3-(4-chloro-2,5- dimethyIfenyl)ureum 2,60 1—((4-Butylfenyl)methyl]-l-[3,3-dimethylbutyl]-3- [2,4,6-trifluorofenyl]ureum 0,11 l-Benzyl-l-[3,3-dime thy lbutyl] -3-[2,4,6-trifluorof enyl] ureum 0,91 10 l-[3,3-Dimethylbutyl]-l-[4-(2,2-dimethylpropyl)fenyl]- 0,05 3 —[2,4,6-trifluorofeny1]ureum

Inhibitie van cholesterolabsorptie werd bepaald door Sprague-Dawley mannetjesratten, meteen gewicht van 150-170 g gedurende twee weken te voeden met 1% cholesterol:0,5% cholinezuur dieet. Het dieet 15 bevatte ook testverbindingen in een dosis van 0,03%van het dieet.

Controleratten werden met hetzelfde dieet gevoed zonder toegevoegde verbindingen.Aan het eind van de test werden de ratten door onthoofding gedood. Bloed werd verzameld, gedurende 10 minuten bij 4°C met 1,5 kg maal de zwaartekracht gecentrifugeerd? en het serum werd daarna 20 enzymatisch geanalyseerd tot cholesterol en triglyceriden met de methode van Trinder, P., Analyst, 77, 321 (1952) op een Centrifichem 400 analysator. De leversvrwerden verwijderd, een monster van 0,4 g werd uit het midden van de grote kwab genomen, en het monster werd na verzeping onderworpen met 25% verzadigd kaliumhydroxyde in ethanol. 25 De resulterende neutrale sterolen werden geëxtraheerd met petroleum-ether en het extract werd geanalyseerd op cholesterol. De werkzaamheid van de verbinding met betrekking tot de inhibitie cholesterolabsorptie werd gemeten door de verlaging van het serum cholesterol gehalte of levercholesterolgehalte in verhouding tot de waarden voor 30 de controleratten.

Verbindingen die een statistisch significante inhibitie van cholesterolabsorptie gaven werden actief geacht. De leversterol(LS) 8402272 -7- c * en serumsterol (SS) waarden worden uitgedrukt als een percentage van de controlewaarden. De resultaten van deze test bij typerende verbindingen volgens de uitvinding staan in tabel B.

TABEL B

5 Verbinding LS SS

3—(2,4~Difluorofenyl) -1 [ [4- (2 ^-dimethyl- propyl) fenyl] methyl]-l-(n-heptyl) ureum · 24 24 3-(4-Chloro-2,β-dimethylfenyl)-l-[[4-(2,2- dimethylpropy 1) fenyl} methyl ] -1- (n-heptyl) ureum 17 31 10 l-[ [4-(2,2-Dimethylpropyl) fenyl]methyl]-1- (n-heptyl)-3-(2,4,6-trifluorofenyl)ureum 14 21 1-(3,3-Dimethylbuty1)-1[4-(n-butyl)benzyl]-3- (4-chloro-2-methylfenyl)ureum 13 46 1-(3,3-Dimethylbutyl)-1-[4-(n-butoxy)benzyl-15 3-(4-chloro-2-methylfenyl)ureum 22 61 1-(3,3-Dimethylbuty1)-l-[4-(n-buyoxy)benzyl] 3-(2,4,6-trichlorofenyl)ureum 20 52 1-(3,3-Dimethylbuty1)-1-[4-(n-butoxy)benzyl]- 3-(2,4-difluorofenyl)ureum 32 42 20 1-(3,3-Dimethylbutyl)-1-[4-(n-butyl)benzyl]-3- (2,4-difluorofenyl)ureum 30 39 1-(3,3-Dimethylbutyl)-1-[4-(n-butyl)benzyl]-3— (2,4,6-trichlorofenyl)ureum 13 37 1-(5,5-Dimethylhexyl)-1-[4-(n-butyl)benzyl]-3-25 (4-chloro-2-methyIfenyl)ureum 34 42 1-(5,5-Dimethylhexyl)-1-[4-(n-butyl)benzyl]-3- (2,4-difluorofenyl)ureum 58 59 1-(5,5-Dimethylhexyl)-1-[4-(n-butyl)benzyl]-3- (2,4,6-trichlorofenyl)ureum 32 45 30 l-(3,3-Dimethylbutyl)-l-(4-chlorobenzyl)-3- (4-chloro-2-methylfenyl)ureum 60 50 1-(3,3-Dimethylbuty1}-l-benzyl-3-(2,4-di- fluorofenyl)ureum · 70 71 l-(3,3-Dimethylbutyl)-l-(4-chlorobenzyl)-3-35 (2,4-difluorofenyl)ureum 69 43 8402272 . *c -8- 1-(3,3-Dimethylbutyl)-l-(4-chlorobenzyl)-3- 70 85 (4-trifluoromethylfenyl)ureum 1-(3,3-Dimethylbutyl)-l-[4-(2,2-dimethyl- 19 35 propyl)benzyl]-3-(2,4-difluorofenyl)ureum 5 1-(3,3-Dimethylbutyl)-1-(4-(2,2-dimethyl- 20 51 propyl)benzyl]-3-(4-chloro-2-methylfenyl)ureum 1-(3,3-Dimethylbutyl)-1-(4-(2,2-dimethyl- 15 32 propyl)benzyl]-3-(2,4,6-trichlorofenyl)ureum 10 1-(3,3-Dimethylbutyl)-1-[4-(n-butyl)benzyl]-3- 12 28 (4-chloro-2,6-dimethyIfenyl)ureum 1-(3,3-Dimethylbutyl)-l-(4-chlorobenzyl)-3- 25 46 (4-chloro-2,6-dimethylfenyl)ureum 1-(3,3-Dimethylbutyl)-1-[4-(2,2-dimethyl-propyl) 11 31 15 benzyl]-3-(4-chloro-2,6-dimethylfenyl)ureum 1-(3,3-Dimethylbutyl)-l-benzyl-3-(4-chloro-2- 51 64 methyIfenyl)ureum 1-(3,3-Dimethylbutyl)-1-(benzyl)-3-(4-chloro- 30 55 2,5-dimethylfenyl)ureum 20 1-(3,3-Dimethylbutyl)-1-[4-(n-butyl)benzyl]-3- 12 28 (4-chloro-2,5-dimethylfenyl)ureum 1-(3,3-Dimethylbutyl)-l-[4-(2,2-dimethyl- 15 29 propyl)benzyl]-3-(4-chloro-2,5-dimethylfenyl) ureum 25 l-[(4-Butylfenyl)methyl]-l-[3,3-dimethylbutyl]- 28 24 3-[2,4,6-trifluorofenyl]ureum l-Benzyl-l-[3,3-dimethylbutyl]-3-[2,4,6-tri- fluorofenyl]ureum 77 57 1-[3,3-DimethyIbuty1]-1-[4-(2,2-dimethyIpropy1) 30 fenyl]-3-[2,4,6-trifluorofenyl]ureum 17 19 1-[(4-Isopropylfenyl)methyl]-1-(3-methylbutyl)- 37 3-(2,4-difluorofeny1)ureum 1—[(4-Isopropylfenyl)methyl]-1-(3-methylbutyl)- 23 3-(4-chloro-2,6-dimethyIfenyl)ureum 35 l-[(4-Isopropylfenyl)methyl]-1-(3-methyl- 35 butyl)-3-(2,4,6-trifluorofenyl)ureum 8402272 τ* » -9-

Wanneer de verbindingen voor de bovenstaande toepassing worden gebruikt, kunnen ze worden gecombineerd met een of meerdere farmaceutische aanvaardbare dragers, b.v. oplosmiddelen, verdunnings-middeien en dergelijke, die oraal kunnen worden toegediend in vormen 5 zoals tabletten, capsules, dispergeerbare poeders, granules, of suspensies die bijvoorbeeld ongeveer 0,5 tot 5% suspendeermiddel bevatten, siropen die bijvoorbeeld ongeveer 10-50% suiker bevatten, en elixers die bijvoorbeeld ongeveer 20-50% ethanol bevatten en dergelijke, of parenteraal in de vorm van steriele, injecteerbare oplossing of 10 suspensies die ongeveer 0,5-5% suspendeermiddel in een isotonisch medium bevatten. Deze farmaceutische preparaten kunnen bijvoorbeeld ongeveer 0,5 tot ongeveer 90% van het actieve ingredient in combinatie met de drager, meer gebruikelijk tussen 5 en 60 gew.%, bevatten.

De antiatherosclerotisch werkzame dosering van de actieve 15 ingredient, die gebruikt wordt, kan variëren met de in het bijzonder toegepaste verbinding, de wijze van toediening, en de ernst van de behandelde toestand. In het algemeen worden echter bevredigende resultaten verkregen wanneer de verbinding volgens de uitvinding worden toegediend in een dagelijkse dosering van ongeveer 2 mg tot 20 ongeveer 500 mg/kg lichaamsgewicht van het dier, bij voorkeur toegediend in de vorm van verdeelde doses van 2 tot-4 keer per dag, of in een vorm met vertraagde afgifte. Voor de meeste grote zoogdieren is de totale dagelijkse dosering ongeveer 100 mg tot ongeveer 5000 mg, bij voorkeur van ongeveer 100 mg tot 2.000 mg. Voor inwendig gebruik 25 geschikte doseringsvormen omvatten ongeveer 25 tot 500 mg van de actieve verbinding in een innig mengsel met een vaste of vloeibare farmaceutisch aanvaardbare drager. Dit doseringsvoorschrift kan worden bijgesteld onfde optimale therapeutische respons te verkrijgen. Bijvoorbeeld kunnen verscheidene verdeelde doses dagelijks worden toe-30 gediend of kan de dosis verhoudingsgewijs worden verminderd al naar gelang de behoeften van de therapeutische situatie. Een beslist praktisch voordeel is dat deze actieve verbindingen zowel oraal als door intraveneuze, intramusculaire, of subcutane routes, indien nodig, kunnen worden toegediend. Vaste dragers, omvatten zetmeel, lactose, dicalcium-35 fosfaat, microkristallijne cellulose, sucrose, en kaolien, terwijl · vloeibare dragers steriel water, polyethyleenglycolen, non-ionische op-pervlakteactieve stoffen, en eetbare oliën zoals mais, pinda, en sesam- 8402272 * % -10- oliën omvatten, een en ander in overeenstemming met de aard van de actieve ingredient en de bijzondere toedieningsvorm die gewenst is. Gewoan-lijk in de bereiding van farmaceutische preparaten toegepaste adjuvantia kunnen met voordeel worden opgenomen, bijvoorbeeld smaak-5 middelen, kleurmiddelenconserveringsmiddelen en anti-oxydatiemiddelen, b.v. vitamine E, ascorbinezuur, BHT, en BHA.

De vanuit het oogpunt van bereidings- en toedieningsgemak geprefe.— reerde farmaceutische preparaten zijn vaste preparaten, in het bijzonder tabletten en met vaste stof of vloeistof gevulde capsules.Orale toe-10 diening vande verbindingen heeft de voorkeur.

Deze actieve verbindingen kunnen ook parenteraal of intraperi-toneaal worden toegediend. Oplossingen of suspensies van deze actieve verbindingen als vrije base of farmacologisch aanvaardbaar zout kunnen worden bereid in water, bij voorkeur gemengd met een oppervlakte-15 actieve stof zoals hydroxypropylcellulose. Dispersies kunnen ook worden bereid in glycerol, vloeibare polyethyleenglycolen, en mengsels daarvan in oliën. Onder normale omstandigheden van opslag en gebruik, bevatten deze preparaten een conserveringsmiddel om de groei van microorganismen te verhinderen.

20 De voor injectie geschikte farmaceutische vormen omvatten steriele waterige oplossingen of dispersies' en steriele poeders voor geïmproviseerde bereiding van steriele injecteerbare oplossingen of dispersies. In alle gevallen moet de vorm steriel zijn en in zodanige mate fluïde zijn, dat er gemakkelijk kan worden gespoten.Hij moet onder 25 de omstandigheden van bereiding en opslag stabiel zijn en moet tegen de besmettende werking van microorganismen zoals bacteriën en fungi worden beschermd. De drager kan een oplosmiddel-of dispersiemedium zijn, dat b.v. water, ethanol, polyol (b.v. glycerol, propyleenglycol, en vloeibaar polyethyleenglycol), geschikte mengsels daarvan, en plant-30 aardige oliën bevat.

De bereiding en eigenschappen van de verbindingen volgens de uitvinding zullen in samenhang met de volgende specifieke voorbeelden in groter detail worden beschreven.

Voorbeeld I

35 3-(2,4-Difluorofenyl)-1-[[4-(2,2-dimethylpropyl)fenyl]methyl]- 1- (n-heptyl) ureum_ 8402272 • ~ * -11-

Een oplossing van 6,73 g 4-(neopentyl)benzoezuur en 13,0 ml thionylchloride in 40 ml dichloromethaan werd gedurende 4 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Het reactiemengsel werd gekoeld en het oplosmiddel werd onder verminderde druk verdampt. Het residu werd 5 opgelost in dichloromethaan en opnieuw verdampt. Deze stap werd een tweede keer herhaald, en men verkreeg 4-(neopentyl)benzoylchloride als eenbruine olie.

Het bovenstaande produkt werd opgelost in 40 ml dichloromethaan en onder roeren toegevoegd aan esn koude oplossing van 4,04 g 10 n-heptylamine en 9,8 ml triethylamine in 60 ml dichloromethaan. Het resulterende mengsel werd gedurende 16 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd verdund met water en er ontstond een scheiding in twee lagen. De organische laag werd achtereenvolgens gewassen met twee porties 3 N zoutzuur van 30 ml. De oplossing werd boven watervrij 15 magnesiumsulfaat gedroogd en gefiltreerd. Het filtraat werd onder verminderde druk verdampt waarbij 13,0 g van een grijze vaste stof werd verkregen. De vaste stof werd door preparatieve hoge druk vloeistof chromatografie over silicagel met ethylacetaat : hexaan (1:9) als eluent gezuiverd. Verscheidene fracties werden verenigd en onder ver-20 minderde druk verdampt, waarbij 8,0 g 4-(2,2-dimethylpropyl)-N- (n-heptyl) benzamide als een beigekleurige vaste stof met een smeltpunt van 58-60°C werd verkregen.

Een mengsel van 7,5 g (0,026 mol) van het bovenstaande amide (§\ en 20 ml (0,052 mol) Vitridew T [natriumdihydrobis(2-methoxyethoxy) 25 aluminaat (70% oplossing in tolueen)] in 80 ml tolueen werd gedurende 4 uur onder terugvloeikoeling gekookt en daarna op kamertemperatuur afgekoeld. Het complex werd ontleed door druppelsgewijze 40 ml 2,5ΓΤΙ natriumhydroxyde onder roeren in de loop van 30 minuten toe te voegen.

De organische laag werd afgescheiden en gewassen met zoutoplossing, 30 gedroogd over. watervrij magnesiumsulfaat en gefiltreerd. Het filtraat werd onder verminderde druk drooggedampt waarbij een gele olie werd verkregen. Kugelrohr-destillatie (125°C/0,15 urn Hg) gaf 6,45 g (90%) 4- (2,2-dimethylpropyl) -N- (n-heptyl) benzeenmethaanamine als kleurloze vloeistof.

35 Aan een oplossing van 1,10 g (0,004 mol) van het bovenstaande amine in 15 ml hexaan werd onder roeren een oplossing Van 0,62 g 8402272 -12- (0,004 mol) 2,4-difluorofenylisocyanaat in 15 ml hexaan toegevoegd.

Het resulterende mengsel werd gedurende 15 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk verdampt waarbij een kleurloze olie werd verkregen. Kugelrohr-destiUatie (14Q-155°C/ 5 0,15 mm Hg) gaf 1,44 g (84%) van het gewenste produkt als een kleur loze olie.

Voorbeeld II

3-(4-Chloro-2,6-dimethylfenyl)-l-[(4-(2,2-dimethylpropyl)fenyl] methyl]-1-(m-heptyl)ureum_ 10 Aan een mengsel van 300 g (2,48 mol) 2,6-dimethylaniline 2,4 liter dichloromethaan en 24 ml ethanol, in een ijsbad gekoeld op 5°C, werd in een periode van 1 uur watervrij waterstofohloridegas toegevoegd terwijl de temperatuur van het reactiemengsel op 4-ll°C werd gehouden... Chloorgas werd gedurende ongeveer 2 uur door het mengsel 15 gevoerd terwijl de temperatuur op 5-10°C werd gehouden, in welke tijd ongeveer 217 g chloor werd geïntroduceerd. Het reactiemengsel werd verscheidene keren met dunnelaagchromatografie onderzocht, waarbij 10:1 ethylacetaatrhexaan als oplosmiddelsysteem werd gebruikt. Bij voltooiing van de' reactie werd het mengsel met argongas gespoeld, 20 waarna men het gedurende 16 uur bij kamertemperatuur liet staan.

Het mengsel werd op 2°C afgekoeld en gefiltreerd. Het .neerslag werd gewassen met 250 ml dichloromethaan, gevolgd door 1,5 liter ether, en daarna aan de lucht gedroogd waarbij 371 g 4-chloro-2,6-dime-thylbenzeenamine monohydrochloride werd verkregen.

25 Aan een suspensie van het bovenstaande monohydrochloride ' (371 g, 1,93 mol) in 1,5 liter diethylether, welke in een ijsbad op 12-17°C werd gehouden, werd 1 liter 2M natriumacetaatoplossing toegevoegd in een periode van 2-3 minuten heel heftig geroerd werd. Het mengsel werd gedurende 30 minuten geroerd waarna men het liet staan 30 waarbij een scheiding in twee lagen optrad. De organische laag werd achtereenvolgens gewassen met hoeveelheden van 1 liter van water, verzadigd . natriumbicarbonaat, vervolgens opnieuw water. De organische oplossing werd boven watervrij natriumsulfaat gedroogd en gefiltreerd. Verdamping gaf 288 g vaste stof. Deze vaste stof werd herkristalliseerd 35 uit 800 ml petroleumether en gaf 229 g 4-chloro-2,6-dimethylbenzeen-amine als kleurloze kristallen met een smeltpunt van 47-50°C.

8402272 -13- » ƒ -»

Aan een koude oplossing van 2,47 g (0,0163 mol) van het bovenstaande amine en 2,4 ml (0,0189 mol) N,Ν-dimetbylaniline in 80 ml tolueen werd druppelsgewijze een oplossing van 2,56 g (0,0163 mol) fenylchloroförmiaat in 20 ml tolueen toegevoegd. Het resulterende 5 mengsel werd gedurende 90 minuten bij kamertemperatuur geroerd en daarna met water verdund. De organische laag werd afgescheiden en gewassen met twee porties van 3 N zoutzuur van 40 ml, en daarna met zoutoplossing. De organische oplossing werd gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat en gefiltreerd. Het filtraat werd onder verminderde 10 druk verdampt waarbij een witte vaste stof werd verkregen. De vaste stof werd herkristaliiseerd uit ethylacetaat : hexaan waarbij 3,8 g fenyl (4-chloro-2,6-dimethylfenyl)carbamaat als een witte vaste stof met een smeltpunt van 158-160°C werd verkregen.

Een mengsel van 1,11 g (0,004 mol) van het bovenstaande 15 carbamaat, 1,10 g (0,004 mol) 4-(2,2-dimethylpropy1)-N-(n-heptyl)benzeen-methaanamine (bereid in voorbeeld I) en 30 ml tolueen werd gedurende 2 uur onder terugvloeikoeling gekookt. De oplossing werd gekoeld, gewassen met twee porties 1 K natriumhydroxyde van 30 ml, en daarna met zoutoplossing. De oplossing werd boven watervrij magnesiumsulfaat 20 gedroogd en gefiltreerd. Het filtraat werd onder verminderde druk verdampt waarbij een olie werd verkregen. Kugelrohr-destillatie (145-155°C/0,1 naa Hg) gaf 1,47 g kleurloze olie die bij staan vast werd onder vorming van het produkt van hst uxubeeld als een witte vaste stof met een smeltpunt van 111-113°C.

25 Voorbeeld lil ' 1-t[4-(2,2-Dimethylpropyl)fenyl]methyl]-1-(n-heptyl)- 3-(2,4,6-trifluorofenyl)ureum_

Aan een koude oplossing van 5,3 g (0,0359 mol) 2,4,6-trifluoro-aniline en 5,6 ml (5,4 g, 0,044 mol) Ν,Ν-dimethylaniline in 70 ml 30 tolueen werd druppelsgewijze een oplossing toegevoegd van 5,63 g (0,0359 mol) fenylchlorofozaiaat in 20 ml tolueen. Het resulterende mengsel werd gedurende 16 uur bij kamertemperatuur geroerd en gaf een neerslag. Het mengsel werd verdund met ethylacetaat en water. De organische laag werd afgescheiden en gewassen met twee porties 3 N zoutzuur 35 van 50 ml, en daarna met twee porties zoutoplossing van 50 ml. De oplossing werd boven watervrij magnesiumsulfaat gedroogd en gefiltreerd.

8402272 -14- - *>. v.

Het filtraat werd onder verminderde druk verdampt waarbij een vaste stof werd verkregen. De vaste stof werd fijngewreven met hexaan, verzameld door filtratie, gewassen met hexaan en gedroogd, waarbij 8,38 g (96%) fenyl (2,4,β-trifluorofenyl)carbamaat als een witte 5 vaste stof met een smeltpunt van 127-128°C werd verkregen.

Een mengsel van 0,97 g (0,004 mol) van het bovenstaande carbamaat, 1,10 g (0,004 mol) 4-(2,2-dimethylpropyl)-N-(n-heptyl)ben-zeenmethaanamine (bereid in voorbeeld I) en 40 ml tolueen werd gedurende 2 uur onder terugvloeikoeling gekookt. De verkregen oplossing werd 10 gekoeld, gewassen met twee porties IN natriumhydroxyde van 30 ml, daarna met zoutoplossing. De oplossing werd-boven watervrij magnesium-sulfaat gedroogd en onder verminderde druk verdampt waarbij een lichtgele olie werd verkregen. Kugelrohr-destillatie (140-150°C/0,08 mm Hg) gaf 1,5 g kleurloze olie. Een portie van deze olie van 900 mg werd 15 opnieuw gedestilleerd (140-150°C/0,16Ö mm Hg) waarbij 500 mg van het produkt van het voorbeeld als een kleurloze olie werd verkregen.

De in tabel C getoonde ureumverbindingen werden met de in de voorbeelden Ι-ΙΧΓ beschreven methode bereid.

8402272 3T, m * * - 15 -

CO CO VO 00 VO

o o o o o o» *\ *v *\ ·*\ *\

JB O O O O O

1 \ \ \ \ \ m vn o vn o Q VO VD vo vo vo o ^ 1—4 1—( I—i

• I I I I I

+* o O 1Λ O tn j ’ rt1 2 vo vd vn vo uo i—t i-H (Ή *—i m 0 p- tn e i-l . o «h

. "* CV r-f rH

y i i i g! co VO "3· S O O r-i r-t rH_____ ' 0 ' U 0

o I H

^ 0 I O I

I .c U 0 '-f 0 I (N O 0 !-! — I ^

04 I 3 O O CM O

I O U »-f 3 *H * 3

j_l Q | **4 VW S-l W

0 —I VO 13 *H 1 O

r-K s: «. I Ό VO >—f Ό

r· n - ^ «a I * — I

Q | .. ^ »C· C U

1 CN CN <· “ I -

—. « ^ W 04 04 <· CS

w [ ( i w v T T

I n m m ί f I I

m 11 t m m m m I £ r-, — i i 1 i O ^ ,-4 .pH ’I—' 5 >, N N N >i >i >i >i

ffl N C C C N N N N

«; C 0 0 0-.CC.CC

6 Φ *j3 ja ja o ο) o o ,o> «Q T- T T £ £ £ £ •5 ^ x x x τ' τ' ^ 't.

'O >, o 0 0 >t >t >1 >1

Cjj Jj AJ Jj 4J 4J JJ jJ

!o3 3 3 D 3 3 3 3 δώΛΛΛΛΛΛΛ <ü [ | 1 I I i · > e c c c£555 TTTTTTii <P «!? *<T "T- "ί1 T T T T i i i i i t i 1 JL £ JL Λ ι—I . f-4 r—I ή t—I '-l ^ >t >1 >· * r? r? «cv £j £ At s 44 Jj J-> -W X 5 Λ 3 3 3 3 3 3 3 3 0 3.0 i Λ ® Λ ffl' Λ Λ -3 Λ ~ .

—4 S-f —< S-t —( m —< >3 >i3 >i > >i > ' 3 ^ jJ -H AJ -4 olg 4JË -iJg -3 5 £ T* t! §

Gi >-< <D >-t CD 33 03 03 O 3 0 >< O 3 e z. £C EO £0 EO EO £ 3 £0 m —4 β —< U -ι-i U -ή i-i **-t S-c ‘H 0 ·* 3 o<H Ωνή OJ3 Q£ Q£ Q£ ^ f£ r-i ro W «Η η h n^i νΊ r-i mi—t w>, - > ->4 ^>4 ** >1 *· >1 ri jz en jr ene π c me me ift£ me __ AJ —'ü —>2) w(D W J) —'JJ «—0

10 ίο im' im i 'y i. ^ i o i *H

j ^ C ,-4 g r-i. Γ-4 _ Ή .· ι-i ^ 2 <-*· !__------- 8402272 o -ο· m o r* o cs o 2 ! > ! m j 3 . _* ________————,———i————— . <w - 16 - . s |S : 2 I =T\ O in ^

Ο ΚΩ ID

» p-l I—I

4J I I

Qj ο IT)

« ΛΟ T

ιΗ M

tj η σ 'T fH

o pH *a> O »3· · O 'T

'.· fH CO ["* pH p-I pH

+) I II I 1,1 D,i o cn r- ο m o

S iH CO *3" O

W rH pH fH iH

" I

0 I <H II

in Ή >( «η <r 0 >i C I ^ 5h -

pH JG CD 0 I JG CN

JG hi g ^ μ 0 hj

0 Φ 3,^ 0 R Φ I

—* ·η E Φ 0' Ή 0 E

Cr> in I U U JG 3 0 I

H Π) PJ 3 0 0 pH iH <*“'

0 ‘ I I 3 -H ÜH 0 fH

!> ^0fHfHSH*H3>>i

Μ. *>Η>ιΉΗ)ΜρΗ N

Φ- HP 0 C *H I XJ Ή C

> .. rH φ <t5 VO I ·Η φ

w ' CN .C ΐμ I «> *3· iH .Q

η — φ HP 'T — Η ^

1 I 0’ ·* % I I pH

J M T iH CM <N Μ «Τ pH

ja I —° 0 —' — I — CU

(3 —» I 3 I I ^ I 0 ,¾ .π m ph m - pH n in

Eh >i I uh 1 I >i I &

N p“> -H p** f“» N pH

C pH *0 Ή fH G <H pH

φ >1 I >1 pH Φ >1 Λ cnjauHp.NNjaNJj G —> C - C C —· C -Φ •HpH Φ 04 φ φ fH φ ε £ >t ja — ja ja >i ja ·η G n> O 10 O Jj,0 Ό Η3ΙηΜ1η1η3)η 1

J3 sx o lOOfQOCN

iJ | pH pH fH' pH I pH p

^GJ=>iJarCJGCN

> — ü N O o — Οι I C I I I I I

*ρ«3< φ'^ΗΓ^’Τ ΗΓ

T I *? I 1 1 I I

rH pH pHpH iH pH pH pH

I I II I I I I

pH fH fH ^ fH fH pH pH S

>1 >1 ÏHÏH >1 >>1 x 4J Hl Hl Hl H £ Hl Hl φ

φ 3 33 3 3 3.. 3 SU

jg ja a a ja a φ a a d pH pH pH pH · pH pHiHfH fH fp··*

Sh ' >1 >i5h 5h >1 3 pH pH pH

jg jc jgjg jg jg p- jg a: >1 jjö jj« jj jj jjc hiph a c a c 0 g or φ φ φ 3 φ>ιΦ'3 φφ εο Eft Ε Ε Ε Φ Ε C Ε Φ S 4η

•Η U ·Η *4 ·Η ·Η ·Η W CJ ··"* W

0 3 0 3 Ο Ο Ο 3 Ο ΜΗ £2 3 Q0 1 Ρ~ I -* I I I — I ., I ρ-' ι u ιη ρη π η μ η μ ρη mm λ η μ 0 - >-| - >· - * S * Ρ>1 Ρ>| - >Ί ρ3 ldc mg μ M3 mg mjG mg Mph

w d) «pp φ — — 0) — Φ —Hl — φ — M

I <W I W I I M I HH ΙΦ I ΜΗ I *H

rH -ι <H| pH fH 3 iHt pHÊ p·* pHfO

jaCNM-e'^eiMCO σ

pH pH pH pH fH pH fH pH

8402272 - - 17 - •t?

K

.ε ε u o +i D*.

no o o o u-) o m o m r~ n cp.in r-in o

*. r—f 1Λ »—I r-4 r-i i—f —I ·—C

4J II I I I II I

Qjinmsp.ffiODN'O'iCN

g CN Ut C**l ' T i—l CN o

CQ r-f 1—t r—I >—r -) <-j r-I

l vó 3 I «· I i I 0) 1 TT ΓΜ O -H 'S' u ^ * fQ *-» 3 I -

| I CN I l — >H CN

mm i o m H >n I

I 1 0 ** 1 >< -f= ? ,—. f—. !-l CN '—1 C -J 5-1

,—i <—i O I <—(.0 0 O

>, >, o *n ε

N N .C U N m ·η .C

C C O O-C >ι Ό O

m 0 I ·—f 0 JC I 1 'ïT. ojQTTj^^jjm’S'

Zi — O I-I <-> I I Ή E fN *

S >, >r en rp >ι I I

Π α α i ~ a cn o i φ o o - i o i w r- s S^U^-imS-i OO'-*

—i I-K N Λ I—f O ~ N

o >i >! fi- ^ V m Λ Λ <U >3 Λ A I .Φ J O'. jj jj J2 N JJ O *«· Λ a c ο ο »— c φ . i — Λ Ö Ή g £ r-l 0 ε N> I r-t < Ό .W ·* >t A -Η — r> >1 B C Ό Π3 -Ο Ο Ό , I I t! •Η [ I 3 S-l l ;. ft *— 3 -p CN CN .3 Ο N ‘ I -Η Λ H ^ ^ ! r—ί ·* CS ^ »

Φ CN CN C J= CN§>iN C

> _ — ^ 0 ~ Q t* Cl γ

I I I I I W C φ I

^rgTT «3* TT »3· 3 0 .3 Ν'

, S I I I r-i I I I

I—f μ —f <—I' - " H r-IJ^Hr-I r-<

13 1,1! JLCJLJL

r-i in ·—I g 1-i —MM f-ι fH *-* >1 >3 >£ >*. >“* >* *£ - j_> C .w 0 .u 3 jJ JJ 3 30) 3 Jj 3Φ 3 £ 3— 3 3 3φ

J3IH J33 Λ Μ Λ 3 -Q JJ J3 Λ . Λ M

i —4 Λ j—I 5 (i 0 —I 0 -*I r-l ^ 3 >, > >tr-i >n£ > g >» ->t >^-· jC C! «C iH £Z r-> -3 J3 — j3r-f U iJ ' ^ C — >! -Ur— JJfQ JJ -i-> -0>1 ί m a ο ’·φ me φ ^ Φ1 0 0 g 0 c gg 5¾ £0 £ >; Ξ vn £ cr 3 g -0'

.rrf 0 ηΊ*< . Ti β -H - -H —< (JJ --'VI

<^cn 0-·« Q0 Q CN Q OLiQ1—1 T 1 To i> 1 ‘H- ir i r 3 i > m 0 m —ί nC rt <-< cnO « rn^iric; - u -o -JJ ^ >1 - 5-t ' ‘H 'tf η Ο η ϋ mo m.3 mO cn m m 0 t w —i ·—-·< w £ >— jj '—«·<—· <c ' ε S I ο I ί-r I —I 10 I — ! 1 0 I m

i r-iOi-C'JJ—fO'HE..'>-l0',,^r^*Wr,4O

1· ^0'-,^ri,3'in'£>r'

> CN CN CN CN CN CN CN_CN

8402272 - 18 - . ÏÖo coin

O' o m O £N

5 *v *\ »\

§ O O O O

ε \ \ \ \ ' > o cm un o <-> tn in 'C vo

0 Μ M MM

‘ I II!

n O —I O O

>r -θ' in «τ in

*· Μ —I MM

ο m o r*

0 VO 1—4 O ·—I

• rH M *3· · M

Ml II I· - 04 o o » in E vo ® m m

CQ rH M I—I

I I I

VO 0 · VO

* 5-4

I ·5Τ 0 nj I

I -η g * 3 I ή

<ϊ* 5m 3 cm μ ο 5m I

— M 0 —« »4-4 ΜΗ) 0 I I U I -H 0 I u m vO 3 m Ό m vo 0 I * —1 I I JC --3

r—* M ^ Ü ^51 rH

f-M — t>1 —4 — I — M

>1 CM 3 >ί CM T CM -H

Ν'—-> DC w — — rQ

C I ‘Η 0 I I I I

.4) m 0 < μ m m cn <3·

.jQ I U . I I I

— 0— ** rHrHPi—I M -*IrH-"

>, >1 H >1 > >, >1 I

Ή QjHlU-lCliJJHJ+Jfn'

P o 3 ·Η o 3 3 3 I

>

•j; CUMJJ.aMMMM

jJJ r-H >1 I >~t 3*1 3h £. >,jpvo>,-x:£j3-u JS4J » Λ Μ Μ Π» Cu ., <u-9*-u> 0) a) <D cu

u 5 ο ε -ajseSrC

j « e -π cm ε I I I I

Ξ

§ ^ i m .mi I I t . I

PH . jj CM - I CM I—I I—4 fH iH

4) - g m — I 1 I I

l> rsj 3 --- rH CM ' ·~> r— <—

^ '-'ml >1 M rH iH M

I Li M M I ^4 ^4 ^*4 *3« 3 I 3-5· Λ Λ Λ Λ

ι_ r—r fi i__, 4J JJ Hi- M

I i—I M rH I 0) Q) 0 0)

iH>i>4 >1 Η E E E E

i c x: j3 i -— — — ^ 0 Π) Mr—. rH Ή iH .

Μ M 0 0 M g >-i >4 >4 T, >,H E E >4 3 3 CEC g MJ >, ~ -H Hi Φ © ,0 3 Φ 3 3 £ rH g tJ 3 Sm Ή HI 1) w e J3 JJ >·.3 I Λ 3 ‘ ', U . . § rH 4) CD ΓΠ rH r-' --4 rH3 Μ φ M , ϊη Ξ mb ' ^ -71 i-l 3 h w3 rn ί>4 C4 DjH CU 3 cu.

jjrQ Wrn — Jj3 OS 0^4 O'— 0

• <D I fh’H 1 0)0 I-ι 3 U3 j^h.IhS

Em >4>i rH £H am a p a >, ' a 3 -h-J-JC I -HO 0 U OP Οφ Q CM 3 P rH Q 5m W3 w rH W0 W 5m II XJ ^-L >4 10 IH —» W>, MU-1 M3 mo 10 Nm.3 1 μ i js 10 1 — >. 5m 4f 54 C -rH ·>τ>4 4T Μ -9·5μ ·>τΗ mO 0 Q) nuM —c — 0 — 0 —>1 ^,-H u_<3 ¢3 r—-H — φ >—> E ' 3 — 3 I J3 I Μ I 1 1h I .Λ t ή 1 rn 10

—M .0 MM M MM Μ, Μ Ό MM Μ, M

( ,Oocr\©M<Nm«Tin l>rMrMmmmmmm 84 02 2 7 2 ..: -19- r» ld m ςτ> o i—f ή K 'N *\ Λ g o o' o g \ \ \ \ in o m O m vo vo O —4 i—I —4 • II ( om o Q< m m vo o Vn o cn --f . o «a· . -4 vo o r» 4J 1 1 i. 1 Q. e-i O “ £ CS U5 o r» _CQ <—t____________ »Ή 1 I 1 >! f-f ~i o x: i i >1 Ό U JJ —t 0 Λ I o Φ Ό M . *> vo 3 Ξ ( 10 0 0—4 I O VO 3 £ CS 4-1 CS -4 o —l |

[ —4 · | O IW fS

O 5-t O 3 I —s i

M JJ u <« O M O

0 I O '‘I Ui 4J 5«f

—i vo —i —i O I O

£ o J3 Ό ή vo <-1 n «q· ο I -3 *· .3 1 ·. I -a· Ο «· Ο ^3· CS -«Ρ I “1 _ — - cs nt rs

O' m rn m I t I I

‘-f I [ I m m . m m

‘O — —- — I 1 I I

> -4 -4 -4 - ^ O >- >, i—i i*4 <—( <—t P 4J 4J 4J >n >i >i ><

> Ο, Οι Oj 4-1 4J J-J -U

£ £--- 3 3 3.3

s -H ! I ' T T T T

tf Λ . iH <—( I—I 1 1! 1

Zj (j [ ( 1-1(-(--4 1-1

φ I—> ^ ^ I I l . I

>—( --f i-4 ^ — >i >i >i ^ -7* Tf 'Z jC JZ >1 >4 >4 >1 4J -J 4J 43 £ 3! n m 0 0! J-» ±* ±> -*-1 E E E g g g g ^ lH >* Οί ’ Γ-) r-i ^ >4 3 >4 >f >1 >* S C 0 3 C C c tg£ 0 4-i 0 0£0

^34-1 · iw 44 3 vw .'H

-4 φ -4 ^ 0 , .

>iu >< > 74 Τ'M 7i 7l G 3 G G >4 >*3 >t > - 1 O —. 0 0 -sJ 4J _ -U g 0 i-ip-l u c U s 3 £ 33. 3 £ G>t OiS Ο43 3 3 32 >, 33 0 33 3 03 0 5 0§ 00 03 0 U 00 ! cn 0 mu w st m μ «0 w 3 η 3 : (Him HI 3 H 3 w 3 H. 4-(. W —' H3 j I -4 ! — I —. I — i <“> 1 <-4 I 'ΤΙ «?>i «5*r-( Μ «5·^ Ν’ >, > N'T* i —3: w >, - >, w —x: ^3 — > 1 „ JJ Q _ g _l JJ — 4J I—- 0 —< — ! I 1 0 1010 10 10 1 ^ 1 « i j —4 £ — —1+4 -4-( (—i c ή 4-1

-jvar-csc^o—(fN

8402272

Claims

1. Verbinding met formule 1, waarin A 4-(trifluoromethyl)fenyl, 4-chloro-2-methylfenyl, 4-chloro-2,5- dimethylfenyl, 4-chloro-2,6-dimethylfenyl, 2,4-difluorofenyl, 2,4,6-trichlorofenyl, of 2,4,6-trifluorofenyl voorstelt; 5. een positief geheel getal van 1 - 5 is; 1 2 R en R onafhankelijk van elkaar waterstof of alkyl met 1-4 koolstof-atomen voorstellen; en Z waterstof, alkoxy met 1-5 koolstofatomen, halogeen of de groep met formule 2 voorstelt, waarin m een geheel getal van 0-5 is en 10' R^ en R4 onafhankelijk van elkaar waterstof of alkyl met 1-4 koolstof- 12 3 4 atomen voorstellen; met dien verstande dat R , R , R en R niet alle waterstof zijn.

2. Verbinding volgens conclusie 1, te weten: 1—(3,3-dimethylbutyl)-1~ C [4- (n-butyl) fenyl] methyl] r3- (4-chloro-2,6-dimethylf enyl)' ureum, 15 l-(3,3-dimethylbutyl)-l-[ [4-(2,2-dimethylpropyl) fenyl]methyl]-3-(4- chloro-2,6-dimethylf enyl) ureum, 1- (3,3-dimethylbutyl) -1- [ [4- (n-butyl) fenyl] methyl]-3-(2,4,β-trifluorofenyl)ureum, 1-[4-(2,2-dimethyIpropy1)fenyl] methyl] -l-(n-heptyl)-3-(2j4-difluorofenyl)ureum, l-[[4-(2,2-dime-thylpropyl) fenyl]methyl]-l-(n-heptyl) -3-(4-chloro-2-2,6-dimethyl-20 fenyl)ureum, l-[[4-(2,2-dimethylpropyl)fenyl]methyl]-l-(n-heptyl)-3-(2,4,6-trifluorofenyl)ureum of l-[[4-(n-butyl)fenyl]methyl]-1-(3,3-dimethylbutyl)-3-(4-chloro-2,6-dimethylfenyl)ureum.

3. Farmaceutisch preparaat, geschikt voor behandeling van athero-sclerose in zoogdieren, omvattende een effectieve hoeveelheid van een 25 verbinding volgens conclusie 1, alsmede een niet-toxische, farmaceutisch aanvaardbare drager.

4. Farmaceutisch preparaat, geschikt voor het verminderen van het cholesterolestergehalte van een arteriewand in een zoogdier, omvattende een cholesterolester verminderende hoeveelheid van een ver- 30 binding volgens conclusie 1 en een niet-toxische, farmaceutisch aanvaardbare drager.

5. Farmaceutisch preparaat, geschikt voor inhibitie van de ontwikkeling van atherosclerische lesies in zoogdieren, omvattende een de ontwikkeling van een atherosclerotische lesies belemmerende hoeveelheid 35 van een verbinding volgens conclusie 1, en een niet-toxische farmaceu- 8402272 *5. ^ -21- tisch aanvaardbare drager.

6. Farmaceutisch preparaat,geschikt voor de behandeling van hyper lipidarie in zoogdieren, omvattende een effectieve lipide verlagende hoeveelheid van een verbinding volgens conclusie 1 en een niet-toxische, farmaceu-5 tisch aanvaardbare drager.

7. Werkwijze voor het bereiden van verbindingen zoals gedefinieerd in conclusie 1, omvattende een reactie van een verbinding met formule 3 waarin A zoals gedefinieerd in conclusie -lis,met een secondair amine 1 2 met de formule 4, waarin n, R , R en Z zoals gedefinieerd in conclusie 10 1 zijn.

8. Werkwijze voor het bereiden van verbindingen volgens conclusie 1, omvattende een reactie van een verbinding met de formule 5, waarin A zoals gedefinieerd in conclusie 1 is, en B gekozen is uit de groep bestaande uit halogeen, alkoxy met 1-4 koolstofatomen, 15 alkylthio met 1-4 koolstofatomen, fenoxy, 4-ehlorofenoxy, en 4-nitro- £enoxy;met een secondair amine met de formule 4, waarin n, R*, R^ en Z zoals gedefinieerd zijn in conclusie 1. 8402272 V -w O r1 . ir i A-NHCN-(CH2)nCCH3 i,, i. Y Z k 2 r1 r3 *3 I - | J Hijl~(CH2)nCCH3 “(CH2)mCCH3 A-N=C=0 CH2 r2

4 Jl (O) 5 z o II A-NHC-B .American Cyananid Cocppny 8402272