LU79824A1 - Nouveaux hexahydro-1-hydroxy-9-hydroxymethyl-6h-dibenzo-(b,d)pyranes substitues en position 3,leur procede de preparation et composition pharmaceutique les contenant - Google Patents

Description

%

La présente invention concerne certains nouveaux 6a,7,8,9,10,lOa-hexahydro-l-hydroxY-9-hydroxyméthyl-3-(substituant )-6H-dibenzo[b,d]pyranes et leurs dérivés, qui exercent une action sur le système nerveux central, notamment comme 5 analgésiques et tranquillisants, chez les mammifères, y compris l'homme ; ainsi que des composés intermédiaires par lesquels on les obtient.

La recherche d'analgésiques nouveaux et plus puissants a été axée pendant les quelques dernières années sur des » 10 composés du type cannabinol. De très nombreux dérivés de ces > composés et la modification du noyau dibenzo£b,d]pyranique de base commun à ces composés ont été décrits dans la littérature. Plusieurs articles de revues qui ont été publiés contiennent une abondante bibliographie relative à la synthèse, à la struc-15 ture et aux propriétés biologiques des dibenzo[b,d]pyranes naturelles ainsi qu'à des dérivés et des formes modifiées de ces composés. Les articles de revues suivants offrent un intérêt particulier : R. Mechoulam, Ed., "Marijuana. Chemistry, Phar-macology, Metabolism and Clinical Effects", Academie Press, 20 New York, N.Y. 1973 ; Mechoulam et collaborateurs, "Chemical Reviews", 7^6, 75-112 (1976). En plus de ces articles de revue tirés de la littérature chimique, des études très détaillées sont données dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique N° 3 886 184 et N° 3 968 125. Toutefois, malgré le grand 25 nombre de composés de ce type qui sont décrits dans la littérature, la recherche d'agents nouveaux et plus puissants se poursuit, démontrant ainsi qu'il n'existe pas d'agent capable de combattre des douleurs très aiguës tout en présentant un minimum d'effets secondaires.

30 Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 968 125 précité décrit une série de 6a,7,8,9,lO,lOa-hexahydro-l—hydroxy— 3-alkyl-6H-dibenzo[b,d]pyrane-9-ols utilisés comme agents hypotenseur, comme agents psychotropes, notamment comme agents anxiolytiques et/ou antidépresseurs, et comme médicaments sé-35 datifs et/ou analgésiques.

Ed. Mechoulam, "Marijuana. Chemistry, Pharmacology, Metabolism and Clinical Effects", Academie Press, New York, N.Y., 1973, page 58, décrit un 6a,7,8,l0a-tétrahydro-l-hydroxy- » 2 3-alkyl-6,6-diméthyl-9-hydroxyméthyl-6H-dibenzo[b,d]pyrane et un 6a,7,l0,l0a-tétrahydro-i--hydroxy-3-alkyl-6,6-diméthyl-9-hydroxyméthyl-6H-dibenzo[b,d]pyrane qui sont des métabolites des tétrahydrocannabinols correspondants portant un groupe 5 méthyle en position 9.

Outre le problème du risque de dépendance, les analgésiques du type de l'opium ont une application limitée dans le traitement d'états douloureux chroniques tels que le cancer, parce qu'une tolérance à l'activité analgésique se ‘10 développe sous l'effet de l'administration répétée de ces médicaments. Bien que les analgésiques puissants du type 9-hydroxy-dibenzo[b,djpyrane représentent un progrès thérapeutique, puisqu'il s'agit de médicaments non narcotiques, on a constaté qu'une tolérance à leur action analgésique se déve-15 loppe rapidement, limitant ainsi l’utilisation de ces agents dans des états douloureux chroniques qui nécessitent une administration répétée pendant de longues périodes pour l'obtention d'un soulagement continu de la douleur.

On vient de découvrir que certains 6a,7,8,9,10,10a-20 hexahydro-l-hydroxy-9-hydroxyméthyl-3-(substi tuant)-6H-dibenzo-[b,d]pyranes et leurs dérivés de formule I donnée ci-après agissent efficacement sur le système nerveux central, notamment comme analgésiques et tranquillisants, ces composés n'étant pas des narcotiques et étant dépourvus de risque de 25 dépendance. En outre, on note une bien plus faible tolérance à l'activité analgésique de ces composés que, par exemple, à celle des composés dont la position 9 porte un groupe hydroxy à la place du groupe hydroxyméthyle, ce qui les rend particulièrement avantageux à utiliser dans le traitement de la dou-30 leur chronique. Les composés de l'invention répondent à la formule I suivante :

H CH-OR

^ J* (I) vpi 0 z-w % 3 dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle ayant 1 à 5 atomes de carbone ; R^ est un atome d'hydrogène, un groupe alcanoyle ayant 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe de formule 5 -CO-tCHgJp-NR^Rcj dans laquelle jd est un nombre entier de 0 à 4 ; chacun des symboles R4 et R5, considérés individuelle ment, est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ; R4 et R^ forment ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un noyau hétérocyclique pen- Ί0 tagonal ou hexagonal choisi entre des noyaux pipéridino, pyrro-lo, pyrrolidino, morpholino et N-alkylpipérazino dont le radical alkyle comprend 1 à 4 atomes de carbone ; chacun des symboles R2 et R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ; 15 la variable Z est choisie entre : (a) un groupe alkylène ayant 1 à 10 atomes de carbone ; (b) un groupe -(alk^)m-0~(alk2)n~ dans lequel chacun des symboles (alk^) et (alk2) représente un groupe alkylène 20 ayant 1 à 10 atomes de carbone, à condition que la somme des atomes de carbone de (alk^) plus (alk2) ne dépasse pas 10 ; chacun des indices m et £ est égal à 0 ou 1 ; et W est un atome d'hydrogène, un groupe pyridyle ou un groupe de formule : 25 dans laquelle est un atome d'hydrogène ou un radical fluoro ou chloro ; l'invention concernant également les sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique de ces composés dans la formule desquels est un groupe -C0-(CH2)p-NR^Rç et/ou W est un groupe pyridyle.

30 L'invention concerne en outre divers dérivés des * composés décrits ci-dessus, qui sont utiles comme formes poso logiques, et des composés intermédiaires par lesquels on les obtient. Parmi ces dérivés, on mentionne les sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique des corn- * 4 posés de formule I. Des exemples de ces sels comprennent des sels d’acides minéraux tels que chlorhydrate; bromhydrate; sulfate; nitrate et phosphate ; des sels d'acides organiques tels que citrate; acétate; sulfosalicylate; tartrate; glyco-5 late; malonate; maléate; fumarate; malate; 2-hydroxy-3-naphto-ate; pamoate; salicylate; stéarate; phtalate; succinate;glu-conate; mandélate; lactate et méthanesulfonate.

Des composés de formule I présentent des centres d'asymétrie dans les positions 6a et/ou 10a. Il peut y avoir 10 d'autres centres d'asymétrie dans le substituant en position 3 (-Z-W) et dans les positions 5; 6 et 9. Les diastéréo-iso-mères ayant la configuration 9ß sont généralement préférés aux 9a-isomères à cause de leur activité biologique quantitativement plus grande. Pour la même raison; les trans(6a;10a)-15 diastéréo-isomères sont généralement préférés aux cis(6a;10a)-diastéréo-isomères. Parmi les énantiomorphes d'un composé donné; l’un est généralement supérieur à l'autre et au racénate; du point de vue de son activité. L'énantiomorphe le plus avantageux est déterminé par les méthodes décrites dans le présent 20 mémoire. Par commodité; la formule ci-dessus représente les composés racémiques. Toutefois; cette formule est considérée comme une formule générique qui couvre les formes racémiques des composés de l'invention; les mélanges diastéréo-isomères les énantiomorphes purs et leurs diastéréo-isomères. L'inté-25 rêt des mélanges racémiques; des mélanges diastéréo-isomères> ainsi que des énantiomorphes et des diastéréo-isomères purs; est déterminé par les évaluations biologiques décrites ci-après.

Divers composés intermédiaires intéressants pour 30 la préparation de composés de formule I entrent également dans le cadre de l'invention. Les composés intermédiaires répondent à la formule : R3 * 5 dans laquelle 1*2» Rg et Z ont les définitions données ci-dessus et W’ est un groupe pyridyle ou un groupe de formule : dans laquelle est un atome d'hydrogène ou un radical fluoro ou chloro ; ils existent également sous la forme de sels d'addi-5 tion d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique dans le cas des composés dans lesquels est un groupe -C0-(CH2)p“NR4R5 et/ou W est un groupe pyridyle.

Les composés de formule II peuvent présenter des centres d'asymétrie dans toutes les positions indiquées ci-10 dessus en ce qui concerne la formule I» excepté naturellement la position 9.

Les composés les plus avantageux de l'invention sont ceux dans lesquels le groupe hydroxyméthyle en position 9 a la configuration ß. Ces composés sont plus puissants et plus 15 efficaces que les composés a correspondants. Les composés de formule I dans laquelle les différentes variables ont les définitions indiquées sur le tableau A suivant offrent un intérêt spécial : » 6

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On apprécie particulièrement en raison de leur plus grande puissance les composés de formule I (Tableau A), dont les variables ont les définitions données sur le tableau B suivant :

5 TABLEAU B

R R2 Rg Z m n W

_ _ ) - -H H CH3 CH3) (CH2)5 H

H CH3J C(CH3)2(CH2)6 - - H

h ch3) ch(ch3)ch(ch3)(ch2)5 - - H

H H CH3 CH3 CH(CH3) (CH2)3 - - CgH- H H CH- CH, -0-CH(CH_)(CH0)_ 0 1 C,H_

H H CH3 CH3 -0-CH(CH3)(CH2)5 0 1 H

H H H CH -O-CH(CH-)(CH„), 0 1 C,H.

3 3 l 3 0 j

Les composés de l’invention sont facilement préparés à partir des composés 9-oxo correspondants de formule III suivante : o

0R

(III) R- —-pL Λ 2 0 ''νΛ. z_w R3 dans laquelle les variables R, R2, R3, Z et W ont les défini-10 tions données ci-dessus, par la réaction de Wittig avec le méthylènetriphénylphosphorane ou un autre méthylure convenable. Le mode opératoire usuel consiste à former le réactif de Wittig, c'est-à-dire le méthylure, in situ et, immédiatement après la » 8 formation du méthylure, à faire réagir ce composé avec le composé 9-oxo correspondant. Un mode pratique de formation du méthylure consiste à faire réagir l'hydrure de sodium avec le diméthylsulfoxyde à une température d'environ 50 à 80°C, habi-5 tuellement jusqu'à ce que le dégagement d'hydrogène ait cessé, puis à faire réagir la solution résultante du carbanion méthylsulfinyle avec, par exemple, le bromure de méthyltriphé-nylphosphonium à une température d'environ 10 à environ 80eC.

La solution de l'ylure ainsi produite est ensuite ajoutée au ‘10 composé 9-oxo correspondant et le mélange est agité à des températures allant à peu près de la température ambiante à 80°C.

Le composé 9-méthylénique ainsi produit est isolé par des opérations connues. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 636 058 décrit la préparation de plusieurs 6a,7,8,9,10,10a-15 hexahydro-l-hydroxy-3-alkyl-6,6-diméthyl-9-méthylène-6H-dibenzo-£b,d]pyranes.

D'autres procédés de formation du méthylure sont naturellement connus et peuvent être utilisés à la place du mode opératoire décrit ci-dessus. Des procédés classiques sont 20 décrits par Maercker dans "Organic Reactions", 14, 270 (1965).

Dans les composés de formule III, le groupe hydro-xy en position 1 peut être protégé, le cas échéant, par exemple par transformation en un dérivé alcanoyloxy. On peut naturellement utiliser d'autres groupes protecteurs. Le groupe hydroxyle 25 peut être transformé en éthers, par exemple en éthers de tétra-hydropyranyle. Toutefois, la protection du groupe hydroxy n'est pas absolument nécessaire si une quantité suffisante de base est présente pour transformer le groupe hydroxy en un alcoolate.

Les composés 9-méthyléniques sont ensuite transfor-30 més en dérivés hydroxyméthyliques correspondants par hydro-boration, puis oxydation. Un procédé pratique avantageux pour l'étape d'hydroboration consiste à faire réagir le composé 9-' méthylénique avec le borane dans le tétrahydrofuranne à des températures allant d'environ -10°C à la température ambiante.

35 La température n’est pas déterminante. Toutefois, des températures comprises dans la plage indiquée ci-dessus donnent des rendements satisfaisants. La réaction est généralement conduite dans le tétrahydrofuranne ou dans l'éther diméthylique du di-éthylène-glycol (diglyme). Le borane est avantageusement utilisé 9 sous la forme de son complexe avec le tétrahydrofuranne, pour des raisons de disponibilité et de stabilité. Le produit de réaction du borane n’est pas isolé; mais oxydé directement en le composé hydroxyméthylique désiré. Un mode opératoire 5 classique consiste à décomposer le borane en excès par addition d'eau, puis à ajouter une base convenable telle que l'acétate de sodium, et habituellement un petit excès de peroxyde d'hydrogène. L'oxydation est conduite à des températures d'environ -10 à environ 50°C et le produit est recueilli par 10 des opérations connues.

' Dans la réaction de Wittig, comme indiqué ci- dessus, le groupe 1-hydroxy peut être protégé par des mesures appropriées, par exemple par formation d'un dérivé d’alcanoyle de ce groupe. La réaction de Wittig entraîne l'élimination de 15 ce groupe protecteur avec régénération du groupe 1-hydroxy.

Il n'est pas nécessaire de protéger à nouveau le groupe 1-hydroxy pour l'opération subséquente d'hydroboration et d’oxydation.

Les 6a,7,10,l0a-tétrahydro-l-hydroxy-6,6-R2R3-3-20 (substituant)-6H-dibenzo£b,d]pyrane-9(8H)-ones nécessaires sont des composés connus décrits dans le brevet des Pays-Bas N° 76 12 174, dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 968 125 précité et par R. Mechoulam, Ed., "Marijuana. Chemistry, Pharmacology, Metabolism and Clinical Effects", 25 Academie Press, New York, N.Y. (1973), pages 45, 46 et 56.

Des esters de composés de formule I dans laquelle est un groupe alcanoyle ou un groupe -C0-(CH2)p-NR4R5 sont facilement préparés par réaction de composés de formule I avec l'acide alcanoïque correspondant ou avec un acide de formule 30 H00C-(CH2)p-NR^R^ en présence d'un agent de condensation tel que le dicyclohexylcarbodiimide. A titre de variante, on les prépare par réaction d'un composé de formule I avec le chlorure ou l'anhydride d'acide alcanoïque correspondant, par exemple le chlorure d'acétyle ou l'anhydride acétique, en présence 35 d'une base telle que la pyridine.

Des esters dans lesquels chacun des groupes R et R^ est estérifié sont préparés par acylation conformément aux opérations décrites ci-dessus. Les composés dans lesquels seul le groupe 9-hydroxyméthyle est acylé s'obtiennent par hydro- 10 lyse dans des conditions douces du dérivé diacylique correspondant, en profitant ainsi de la plus grande facilité d’hydrolyse du groupe acyle phénolique. Les composés ainsi obtenus de formule I portant le substituant l-hydroxy-9-acyle peuvent 5 ensuite être encore acylés avec un agent acylant différent pour former un composé diestérifié dans lequel les groupes ester en position 1 et en position 9 sont différents.

La présence d’un groupe basique dans la portion ester (OR^) du composé de l'invention permet de former des '10 sels d’addition d'acides impliquant ce groupe basique. Lorsque les esters basiques décrits dans le présent mémoire sont préparés par condensation du chlorhydrate d'amino-acide correspondant (ou d'un autre sel d'addition d'acide) avec le composé choisi de formule I en présence d'un agent de conden-15 sation, on obtient le chlorhydrate de l'ester basique. Une neutralisation soigneusement effectuée donne la base libre.

La forme base libre peut ensuite être convertie en d'autres sels d'addition d'acides par des opérations connues.

Comme cela est évident pour l'homme de l'art, des 20 sels d'addition d'acides peuvent naturellement être formés avec des composés de formule I dans laquelle le groupe -Z-W renferme un groupe basique. Ces sels sont préparés par des opérations classiques. Les dérivés d'esters basiques sont naturellement capables de former des sels d'addition avec une 25 ou deux molécules d'acide, en raison de leur fonctionnalité dibasique.

Les propriétés analgésiques des composés de l'invention sont déterminées par des tests utilisant des Stimuli nocicepteurs.

30 Tests utilisant des Stimuli nocicepteurs thermiques a) Test analgésique de la plaque chaude, sur la souris

La méthode utilisée est modifiée d'après Woolfe et MacDonald, "J. Pharmacol. Exp. Ther.", 80, 300-307 (1944).

Un stimulus thermique de grandeur réglée est appliqué aux pattes 35 de souris poséessur une plaque d'aluminium de 3,17 mm d'épaisseur. Un radiateur infrarouge de 250 watts est placé sous la face inférieure de la plaque d’aluminium. Un régulateur thermique, connecté à des thermistances placées à la surface de la ♦ 11 plaque» programme le radiateur de manière à maintenir une température constante de 57°C. On laisse tomber chaque souris dans un cylindre de verre (15,2 cm de diamètre) reposant sur la plaque chauffante et on déclenche un chronomètre lorsque 5 les pattes de l'animal entrent en contact avec la plaque. 0,5 et 2 heures après le traitement avec le composé d'essai, on observe chez la souris les premiers mouvements de "tremblement" de l'une des pattes postérieures ou des deux, ou bien on observe les animaux jusqu'à ce que 10 secondes se soient 10 écoulées sans que ces mouvements apparaissent. La morphine a une valeur MPE^q de 4 à 5,6 mg/kg (voie sous-cutanée).

b) Test analgésique du mouvement brusque de la queue chez la souris

Le test du mouvement brusque de la queue chez 15 la souris est modifié d'après D'Amour et Smith, "J. Pharmacol. Exp. Ther.", _72, 74-79 (1941), par application à la queue d'une chaleur de grande intensité, de valeur réglée. Chaque souris est placée à frottement doux dans un cylindre métallique, la queue dépassant à une extrémité. Ce cylindre est conçu de 20 manière que la queue s'applique à plat sur une lampe chauffante protégée. Au début du test, un volet d'aluminium placé au-dessus de la lampe est tiré en arrière, ce qui laisse passer à travers la fente le faisceau lumineux focalisé sur l'extrémité de la queue. Une minuterie est actionnée en même temps.

25 On détermine le temps écoulé avant l'exécution d'un mouvement brusque de la queue. Des souris non traitées réagissent habituellement en 3 à 4 secondes après exposition à la lampe. Le temps limite de protection est de 10 secondes. Chaque souris est testée 0,5 et 2 heures après traitement à la morphine et au 30 composé d'essai. La morphine a une valeur MPE^q de 3,2-5,6 mg/kg (voie sous-cutanée).

c) Méthode d'immersion de la queue

Il s'agit d'une version modifiée de la méthode du réceptacle mise au point par Benbasset et collaborateurs, 35 "Arch. int. Pharmacodyn.", 122, 434 (1959). Des mâles de souris blanches pesant 19-21 g, de souche "Charles River CD-I", sont pesés et marqués en vue de leur identification. Cinq animaux sont normalement utilisés dans chaque groupe de traitement 12 avec un médicament, chaque animal constituant son propre témoin. A des fins générales de sélection, des agents nouveaux à tester sont tout d'abord administrés à la dose de 56 mg/kg par voie intrapéritonéale ou par voie sous-cutanée, délivrés 5 dans un volume de 10 ml/kg. Avant le traitement avec le médicament et 0,5 et 2 heures après ce traitement, chaque animal est placé dans le cylindre. Chaque cylindre présente des trous qui offrent une ventilation satisfaisante et il est obturé par un bouchon rond en "Nylon" que traverse la queue de l'animal, lo Le cylindre est maintenu en position verticale et la queue est totalement plongée dans le bain-marie à température constante (56°C). Dans chaque essai, la réaction consiste en une secousse ou saccade brusque de la queue, combinée avec une réponse motrice. Dans quelques cas, la réaction peut être moins 15 vigoureuse après l’administration du médicament. Pour prévenir une détérioration indésirable du tissu, on arrête l'essai et on retire la queue du bain-marie au bout de 10 secondes. Le temps écoulé avant la réponse est noté en secondes» en arrondissant à la demi-seconde la plus proche. Un témoin formé du 20 véhicule et une substance de référence de puissance connue sont testés en même temps que les substances soumises à l'épreuve sélective. Si l'activité d'un agent testé n'a pas repris les valeurs de base au temps d'essai égal à 2 heures,les latences de réflexe sont déterminées après 4 heures et 6 heures.

25 une mesure finale est effectuée au bout de 24 heures si l'on observe encore une activité à la fin de la journée d'essai.

Test utilisant des Stimuli chimiques nociceptifs Suppression des crispations provoquées par irritation sous l'effet de la phénvlbenzoquinone 3° Des groupes de 5 souris "Carworth Farms CF-1" sont préalablement traités par voie sous-cutanée ou par voie orale avec une solution de sel, de la morphine, de la codéine ou le composé d'essai. Vingt minutes (en cas de traitement sous-cutané)ou 50 minutes (en cas de traitement oral) plus tard, 35 chaque groupe est traité par injection intrapéritonéale de phénylbenzoquinone, substance irritante connue pour son aptitude à provoquer des contractions abdominales. On observe les souris pendant 5 minutes pour apprécier la présence ou l'absence de contractions à partir de la cinquième minute qui suit s 13 l’injection de la substance irritante. On détermine la valeur des pré-traitements avec les substan ces actives, en ce qui concerne l'inhibition des contractions. Tests utilisant des Stimuli nociceptifs agissant par pression 5 Effet exercé dans la méthode de pincement de la queue selon Haffner

On utilise une version modifiée de la méthode d'Haffner ("Experimentelle Prüfung schmerzstillender Mittel", Deutch. Med. Zschr., 55, 731-732 (1929)) pour déterminer les 10 effets exercés par le composé d’essai sur les réponses d'agressivité déclenchées par un stimulus consistant en un pincement de la queue. On utilise des mâles de rats albinos (50-60 g) de race "Charles River (Sprague-Dawley) CD". Avant le traitement à l'aide d'un médicament, puis 0,5, 1, 2 et 3 heures après 15 le traitement, on pince la racine de la queue du rat à l'aide d'une pince "Johns Hopkins" de type "bulldog" de 6,35 cm. Dans chaque essai, le réflexe consiste en un comportement caractérisé d'attaque et de morsure dirigé contre le stimulus d'excitation, la latence de réflexe étant notée en secondes. On re-20 tire la pince au bout de 30 secondes si l'attaque ne s'est pas encore manifestée, et on estime alors la latence de réflexe à 30 secondes. La morphine est active à la dose de 17,8 mg/kg (par voie intrapéritonéale).

Tests utilisant des Stimuli nociceptifs électriques 25 Test "tressaillement-saut"

On utilise une version modifiée de la méthode de "tressaillement-saut" selon Tenen, "Psychopharmacologia", 12, 278-285 (1968) pour déterminer les seuils de douleur. On utilise des mâles de rats albinos (175-200 g) de souche 30 "Charles River (Sprague-Dawley) CD". Avant l'administration du médicament, on plonge les pattesde chaque rat dans une solution saline à 20 % de glycérol. On place ensuite les animaux ' dans une chambre et on expose leurs pattes à une série d'impulsions d'une durée d’une seconde, qui sont délivrées sous inten-35 site croissante à des intervalles de 30 secondes. Ces intensités sont de 0,26, 0,39, 0,52, 0,78, 1,05, 1,31, 1,58, 1,86, 2,13, 2,42, 2,72 et 3,04 mA. On estime le comportement de chaque animal selon qu'il y a (a) tressaillement, (b) émission d'un cri 14 et (c) saut ou mouvement rapide en avant* au déclenchement de 1‘impulsion. Des séries croissantes d’intensités d’impulsions sont infligées à chaque rat juste avant et 0,5, 2, 4 et 24 heures après le traitement avec le médicament.

5 Les résultats des tests ci-dessus sont exprimés par l'effet maximal possible, % (MPE, %)· La valeur MPE % de chaque groupe est comparée statistiquement à la valeur MPE % de la substance de référence et du témoin de pré-traitement.

La valeur MPE % se calcule d’après la relation : 10 MDF - Temps de test - temps témoin ^nn Temps de cessation - temps témoin

Les composés de l'invention sont des analgésiques actifs lorsqu'on les administre par voie orale et par voie 15 parentérale et ils sont administrés avantageusement sous la forme d'une composition. Les compositions renferment un support pharmaceutique choisi compte tenu de la voie désirée d'administration et de la pratique pharmaceutique normale .

Par exemple, on peut les administrer sous la forme de compri-20 més, pilules, poudres ou granules contenant des excipients tels que l'amidon, le lactose, certains types d'argile, etc. On peut les administrer en capsules, en mélanges avec les mêmes excipients ou des excipients équivalents. On peut aussi les administrer sous la forme orale de suspensions, solutions, émul-25 sions, sirops et élixirs qui peuvent contenir des parfums et des colorants. Pour l'administration orale des agents thérapeutiques de l'invention, des comprimés ou capsules contenant environ 0,01 à environ 100 mg conviennent pour la plupart des applications.

30 Le médecin déterminera la posologie qui convient le mieux pour un individu et qui varie avec l'âge, le poids et la réaction du patient particulier et avec la voie d'administration. Toutefois, en général, la dose analgésique initiale chez des adultes peut aller de 0,01 à 500 mg/jour en une seule 35 prise ou en prises divisées. Dans de nombreux cas, il n'est, pas nécessaire de dépasser 100 mg/jour. La plage posologique orale avantageuse va d'environ 0,01 à environ 300 mg/jour ; la plage préférée va d'environ 0,10 à environ 50 mg/jour. La 15 dose parentérale avantageuse va d'environ 0,01 à environ 100 mg/jour ; la plage préférée va d'environ 0,0l à environ 20 mg/jour.

Exemple 1 5 dl-6aß,7,lO,lOaa-tétrahydro-l-acétoxy-6,6-diméthyl-3-[2-(5-phénylpentyloxy)]-6H-dibenzo[b,d]pyrane-9(8H)-one

On ajoute 15 ml (un excès) d’anhydride acétique a une solution de 4,06 g (10 mmoles) de dl-6aP,7,lO,lOaa-tétra-hydro-l-hydroxy-6,6-diméthyl-3-[2-(5-phénylpentyloxy)]-6H-10 dibenzo[b,d]pyrane-9(8H)-one dans 15 ml de pyridine (solution préparée à 0°C) et on agite la solution résultante à la température de la glace pendant 30 minutes. On verse le mélange sur 100 ml de glace et d'eau, on le neutralise avec de l'acide chlorhydrique dilué et on l'extrait avec deux fois 100 ml 15 d’acétate d’éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées avec une fois 50 ml d'eau, une fois 50 ml de saumure, déshydratées sur du sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite. Les cristaux obtenus dans un mélange d'éther et de pentane à 1:1 représentent 3,43 g (76 %) 20 du composé indiqué dans le titre, fondant à 95,5-97°C.

Solvant de chromatographie sur couche mince : pentane/éther (1:1) ; R£ = 0,2

Spectre infrarouge (KBr) 2,95 μ (faible), 3,40 (moyen), 5,62 (fort), 5,72 (fort), 6,12 (fort), 6,31 (fort), 25 6,70 (fort).

Analyse : C % H %

Calculé pour C28H34°5 : 74,64 7,61

Trouvé : 74,55 7,59 30 Résonance magnétique des noyaux de 1H (60 MHz) CDC1 (ppm) Σ 7,22 (s’ 5H)’ 6,26 (d’ lH)» 6,18 (d» lH)> 4,0~ 4,5 (in, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,22 (d, 3H), 1,04 (s, 3H), 3,0-3,55 (m, 2H), 2,40-2,80 (m, 2H), 1,42-2,20 (m, 4H).

Exemple 2 35 dl-6aß,7,8,9,10, l0aa-hexahydro-l-hydroxy-6, 6-diméthyl-9-méthy-lène-3-£2~(5-phénylpentyloxy)]-6H-dibenzo£b,d]pyrane

On ajoute 60 ml de diméthylsulfoxyde anhydre à 1,52 g (32 mmoles) d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile mi * 16 nérale (lavé avec trois portions de 25 ml de pentane) et on chauffe le mélange a 50°C pendant 2,5 heures. Le mélange hétérogène devient homogène pendant cette période de chauffage.

On ajoute ensuite en une seule portion 11,86 g (34 mmoles) 5 de bromure de méthyltriphénylphosphonium. On chauffe la solution jaune à 63-65°C pendant 2,5 heures et on y ajoute en une seule fois 1,89 g (4,2 mmoles) de dl-6aß,7,l0 lOaa-tétrahydro- l-acétoxy-6,6-diméthyl-3-[2-(5-phénylpentyloxy )-6H-dibenzo|”b, d]-pyrane-9(8H)-one dissoute dans 60 ml de diméthylsulfoxyde, et ‘10 on chauffe le mélange à 63-65°C pendant encore 1,5 heure. Le mélange réactionnel est ensuite versé sur un mélange de 150 ml d'eau glacée et 25 g de bicarbonate de sodium et il est extrait avec deux fois 50 ml d'éther. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l’éther, on les déshydrate sur du sulfate de 15 magnésium, on les décolore avec du charbon de bois et on les filtre sur une couche de gel de silice pour obtenir une huile incolore qu'on chromatographie sur 50 g de gel de silice (le solvant d'élution étant le cyclohexane). Une impureté non polaire est éluée la première, puis la polarité du solvant est 20 élevée jusqu'à un mélange éther/cyclohexane à 1:10, et on obtient ainsi 1,099 g (64,1 %) du produit indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile incolore.

Spectre infrarouge (étalement) 2,80 μ (faible), 3,00 (faible), 3,40 (fort), 3,48 (fort), 6,17 (fort), 6,27 25 (fort).

Spectre de masse M+ 406 (100 %), 391 (12 %), 260 (40 %), 244 (40 %).

Chromatographie sur couche mince : plaque "Brink- man", benzène/éther (1:1), R ^ - 0,9.

, 1 30 Résonance magnétique des noyaux de H (60 MHz) ^ CDC1 (pPm) 7,18 (s’ 5H)’ 5,98 (d’ lH)’ 5,79 (d’ 1H)’ 5,67 (s, 1H?, 3,9-4,4 (m, 1H), 3,5-4,9 (m, 4H), 1,38 (s, 3H, CHC13), 1,2 (d, 3H), 1,05 (s, 3H).

Exemple 3 35 dl-6Ap,7,8,9,10,l0aa-hexahydro-l-hydroxy-6,6-diméthyl-9p-hydroxy-méthyl-3-£2-(5-phénylpentyloxy]-6H-dibenzoCb,d]pyrane

On refroidit à 0°C au bain de glace et d'eau une solution de 0,849 g (2 mmoles) de dl-6aß,7,8,10,lOaa-pentahydro- 17 l-hydroxy-6,6-diméthyl-9-méthylène-3-[2-(5-phénylpentyloxy)]-6H-dibenzo[b,djpyrane dans 20 ml de tétrahydrofuranne anhydre.

On ajoute 3,0 ml (3 mmoles, solution IM) de complexe de borane et de tétrahydrofuranne et on maintient la solution incolore 5 sous agitation pendant environ 18 heures à la température ambiante. On refroidit le mélange à la glace et on ajoute 5 ml d'eau pour décomposer le réactif en excès. On agite pendant 15 minutes, puis on ajoute 2 ml (6 mmoles) d'acétate de sodium 3N, puis 2 ml de peroxyde d'hydrogène à 30 %. On agite à 0°C ‘10 pendant 15 minutes, puis on laisse la solution se réchauffer à la température ambiante et on l'agite pendant environ 24 heures. On verse le mélange réactionnel sur 100 ml d'un mélange de glace et d'eau, puis on l'extrait avec deux fois 50 ml d'éther. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'éther, 15 on les lave au sulfite de sodium jusqu'à ce que la réaction à l'amidon additionnée d'iodure de potassium soit négative, on les déshydrate sur du sulfate de magnésium et on les évapore à sec pour obtenir une huile jaune pâle qu'on chromatographie sur 35 g de gel de silice "Brinkamn" (le solvant d'élution 20 étant un mélange de cyclohexane et d'éther à 3:1), ce qui donne une mousse incolore pesant 364 mg (43 %).

Spectre infrarouge (KBr) 2,95 μ (fort), 3,40 (fort), 6,17 (fort), 6,30 (fort).

Spectre de masse 424 (100 %), 278 (79 %), 279 25 (41 %), 236 (29 %).

Analyse : C % H %

Calculé pour A : 76,38 8,55

Trouvé : 75,73 8,77 30 Exemple 4 dl-6aß,7,8,9,10,lOaa-hexahydro-l-hydroxy-9ß-acetoxymethyl-6,6-diméthyl-3-[2-(5-phénylpentyloxy)]-6H-dibenzo[b,d]pyrane

On traite avec 0,1 mole d'anhydride acétique une solution de 0,1 mole de dl-6aß,7,8,9,l0,10aa-hexahydro-l-hydroxy-35 6,6-diméthyl-9P-hydroxyméthyl-3-[2-(5-phénylpentyloxy)]-6H-di-benzo[b,d]pyrane dans 100 ml d'acétonitrile et on chauffe le mélange pendant 12 heures sous atmosphère d'azote. On le verse ensuite sur un mélange de glace et d'eau et on l'extrait avec deux fois 100 ml d'acétate d'éthyle, on rassemble les extraits, 18 on les lave à la saumure et on les déshydrate sur du sulfate de magnésium. Par évaporation sous pression réduite suivie d'une chromatographie sur gel de silice» on obtient le produit indiqué dans le titre» sous la forme d'une huile.

5 De même, en remplaçant l'anhydride acétique par les anhydrides propionique, butyrique et valérique, on obtient les esters correspondants.

Exemple 5

Les composés suivants sont préparés de même con-10 formément aux modes opératoires des exemples 1 à 3, mais en utilisant comme corps réactionnel le composé 9-oxo correspondant.

a, fCH OH 2

Ryy^o r3 CH2- R R 6a, OH____2_ __3__ 10a__Z__w ß CH3 CH3 trans CH(CH3) (CH2)3 8 ch3 ch3 cis ch(ch3)(ch2)3 c6h5

ß CH3 CH3 trans CH(CH3) (CH^ CgH

ß ch3 ch3 cis ch(ch3)(ch2)4 c6h5 ß CH3 CH3 trans CH2CH2 ß CH3 CH3 trans CH(CH3)(CH2)2 CgHg 8 CH3 CH3 cis CH(CH3)(CH2)2 8 CH3 CH3 trans CH(CH3)(CHj)3«0- C^ 8 0H3 CH3 trans CH(CH3) (CIî2)3 4-pyridyl β CH3 CH3 trans CH(CH3)CH2-0-(CH2)2 8 CH3 CH3 cis CH(CH3)CH2-0-(CH2)2

β CH3 CH3 trans 0-CHCCK3) (CH2)5 H

8 CH3 CE3 cis 0-CH(CH3)(CH2). H

8 CH3 CH3 trans 0-CH(CH3) (CH2) 3 8 CH. CH- cis 0-CH(CH )(CH„) C-He 8 CH3 CH3 trans 0-CH(CH3) (CH2)2 C^ 8 CH3 CH3 cis 0-CH(CH3)(CH2)2 C^I- \ 19 ch2- r r 6a,

OH 2 3 10a _Z_ _W

ß CH3 CH3 trans O- CgH-

ß CH3 CH3 trans (CH2)_ H

ß CH3 CH3 cis (CH2)5 H

0 CH3 CH3 trans CE (C^) (CH2> 2~0- CgH5

0 H CH3 trans CH(CH3)(CH2)3 CgH. I

g CH, CK, trans CH(CH„)Cïï(CH„)(CH9)_ H

ô Δ 3 J ~ 3 t g H CH3 trans (CIî^ CgK5 ß H CH3 trans CH(CH3)CH2 2-pyridyl ß Cïï3 CH3 trans (CH2)3 3-pyridyl ß H H trans (CH2)2 4-pyridyl

ß CH3 CH3 trans C(CH3)2CH2 H

B CH3 H trans CH(CH3)(CH2)2 4_FC6H4 ß CH3 H trans CH(CH3)(CH2)2 4-ClC6K4 ß CH, CH, trans -O- CcH_ 3 3 6 5 ß CH3 CH3 cis -0- 4-FC6H4

ß CH3 H trans -0CH(CH3)(CH2)6 H

ß CH3 CH3 trans -0- 4-ClCgH^ ß CH3 CH3 trans —0- 2-pyridyl ß CH3 CH3 trans -0- 4-pyridyl ß H H trans -OCH(CH3)(CH2)3 2-pyridyl

ß CH3 CH3 trans C(CH3)2(CH2)6 H

ß CH3 CH3 cis C(CH3)2(CH2)6 H

a CH, CH, trans CH(CH,)(CH,), C,Hc a CH3 CH3 cis CH(CH3)(CH2)4 C&H5

a CH3 CH3 trans 0CH(CH3) (CH^ H

ß CH3 CH3 trans CH2 H

ß H CH3 trans CH(CH3>(CH2>9 H

ß CH3 CH3 trans (CH2)1Q H

ß CH3 CH3 trans CH(CH3) (CH^ 20 CgH5 ß CH3 CH3 trans CH2CH(CH3)OCH(CH3)CH2 Cg^

ß CH3 CH3 cis (CH2)3OCH2 H

ß CH3 CH3 trans (CH2)30(CH9)3 H

ß CH3 CH3 trans CH(CH3)(CH2)20(CH2)4 CgH5 ß CH3 CH3 trans (CH^OCCH^ 4-ClCgH4 20

Les composés ci-dessus sont transformés en leurs diesters par le mode opératoire de l’exemple 4.

Exemple 6 dl-6aß,7,8,9,10»l0aa-hexahydro-l-acétoxy-6,6-diméthyl-9P-acétoxy-5 méthy1-3-[2-(5-phény1pentyloxy]-6H-di benzo[b,d]pyrane

On agite pendant environ 18 heures à la température ambiante un mélange de 1,0 g de dl-6aß, 7,8,9,l0,l0aα-he:¢a-hydro-l-hydroxy-6, ö-din^thyl^ß-hydroxyn^thyl-S-^-iS-pi^nyl-» pentyloxy]-6H-dibenzo[b,d]pyrane et d’un excès de 5 fois la * 10 quantité nécessaire d’anhydride acétique et de pyridine. On verse ensuite le mélange dans de l'eau glacée, on extrait le mélange aqueux avec trois fois 100 ml d’éther et on lave des extraits rassemblés avec de l'eau, puis de la saumure, on les déshydrate ensuite sur du sulfate de magnésium et on les éva-15 pore. On soumet le résidu à une chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant comme solvant d'élution un mélange de benzène et d'éther à 9îl ; on obtient ainsi le produit indiqué dans le titre.

De même, en remplaçant l'anhydride acétique par 20 les anhydrides des acides propionique, butyrique et valérique, on obtient les diesters correspondants sous la forme de leurs chlorhydrates.

Exemple 7

Chlorhydrate de dl-6aß,7,8,9,l0,l0aa-hexahydro-l-(4-morpholino-25 butyryloxy)-6,6-diméthyl-9ß-hydroxyn^thyl-3-[2-(5-phény1pentyl-oxy)]-6H-dibenzo[b,d]pyrane

On ajoute 0,227 g (1,1 mmole) de dicyclohexylcar-bodiimide et 0,222 g (1,0 mmole) de chlorhydrate d'acide 4-N-pipéridylbutyrique à une solution de 0,424 g (1,0 mmole) de 30 dl-6aß,7,8,9,10,10aa-hexahydro-l-hydroxy-6,6-dimethyl-9ß-hydroxy-méthyl-3-[2-(5-phény1pentyloxy)]-6H-dibenzo[b,d]pyrane dans 25 ml de chlorure de méthylène à la température ambiante. On agite le mélange pendant 18 heures, puis on le refroidit à 0°C et on le filtre. Par évaporation du filtrat, on obtient le pro-35 duit indiqué dans le titre.

De même, le corps réactionnel de cet exemple et les composés de l'exemple 5 sont transformés en esters basiques c 21 du groupe hydroxy en position 1 par réaction avec le corps réactionnel acide correspondant. Des esters dans lesquels la portion a les valeurs suivantes sont par conséquent préparés sous la forme de leurs chlorhydrates : -CON(ch3;2 -C0CH2NH2 -CO(CH2)2N(C4Hg)2 -CO(CH2)2~N-(methyl)piperazino -C0C(CH3)2(CH2)2~piperidiao -co(ch2)3n(c2h5)2 -COCH(CH3)(CH2)2_morpholino -CO(CH2)g-pyrrolo -CO(CH2)^-pyrrolidino -COCH2-pyrrolo -CO-morpholino -CO-piperidino -co(ch2)4nh2 -CON(C4Hg)2 -co(ch2)3nh(c3h7) -CO(CH2)2~N-butylpiperazino 5 On obtient les esters basiques libres en effec tuant avec précaution une neutralisation à 1*hydroxyde de sodium.

Exemple 8 dl-6ap,7,8,9,10,10aa-hexahydro-l-(4-morpholinobutyryloxy)-9ß-lo acétoxyméthyl-6,6-diméthyl-3-[2-(5-phénylpentyloxy)]-6H-dibenzo-[b,d]pyrane . On traite à 10°C une solution de 2,0 g du produit de l'exemple 7, à savoir le dl-6aß,7,8,9,l0,l0aa-hexahydro-l-(4-morpholinobutyryloxy)-6,6-diméthyl-9p-hydroxyméthyl-3-[2-15 (5-phénylpentyloxy)]-6H-dibenzo[b,d]pyrane dans 20 ml de'pyri-dine> avec 20 ml d'anhydride acétique et on agite le mélange pendant 18 heures sous atmosphère d'azote. On le verse ensuite sur un mélange de glace et d'eau. On extrait le mélange obtenu e 22 avec deux fois 100 ml d'acétate d'éthyle» on rassemble les extraits, on les lave à l'eau et à la saumure et on les déshydrate sur du sulfate de magnésium. Par évaporation sous pression réduite, on obtient le produit indiqué dans le titre, sous 5 la forme d'une huile.

Les autres esters basiques de l'exemple 7 sont transformés de la même façon en esters mixtes. En remplaçant l'anhydride acétique par les anhydrides des acides propionique, butyrique et valérique, on obtient les esters correspondants.

10 Exemple 9 dl-6aß,7,8,9,10,lOaa-hexahydro-l-acétoxy-9p-hydroxyméthyl-6,6-diméthyl-3-[2-(5-phénylpentyloxy)]-6H-dibenzo£b,d]pyrane

On traite avec 0,1 mole d'acétyl-l,5,5-triméthyl-hydantoïne une solution de 0,1 mole de dl-6aß,7,8,9,10,l0aa-15 hexahydro-l-hydroxy-6,6-diméthyl-9P-hydroxyméthyl-3-[]2-(5- phénylpentyloxy)]-6H-dibenzo£b,d]pyrane dans 100 ml d'acétoni-trile, puis on chauffe le mélange à 80eC sous atmosphère d'azote pendant 12 heures. Par élimination du solvant sous pression réduite, puis lavage à l'eau, on obtient le produit indiqué 20 dans le titre, sous la forme d'une huile.

Les dérivés 1-alcanoyloxy des composés de l'invention sont préparés de la même façon en utilisant le composé correspondant de formule I (R = = H) dans ce mode opératoire et en utilisant comme agent acylant 1'alcanoyl-l,5,5-triméthyl-25 hydantoïne convenable (alcanoyle = propionyle, butyryle ou valé-ryle).

Les 1,5,5-triméthylhydantoïnes alcanoyliques sont préparés conformément au procédé décrit par Orazi et collaborateurs dans "J. Am. Chem. Soc.”, 9_1, 2162 (1969).

30 Exemple 10 Méthode générale de formation d'un chlorhydrate . On ajoute un excès de gaz chlorhydrique à une solution du composé désiré de formule I dans laquelle W est un groupe pyridyle et/ou est un groupe ester basique et on 35 sépare le précipité résultant, puis on le fait recristalliser dans un solvant convenable tel qu'un mélange de méthanol et d'éther à 1:10.

Les autres composés de formule I qui ont un groupe é 23 basique sont transformés de la même manière en leurs chlorhydrates.

On prépare de la même façon les bromhydrates, sulfates, nitrates, phosphates, acétates, butyrates, citrates, 5 malonates, maléates, fumarates, malates» glycolates, glucona-tes, lactates, salicylates, sulfosalicylates, succinates, pamoates, tartrates et embonates.

Exemple 11

On mélange intimement et on broie 100 mg de dl-10 6aß,7,8,9,10,l0aa-hexahydro-l-hydroxy-6,6-dimethyl-9ß-hydroxy-méthy1-3-[2-(5-phény1pentyloxy)]-6H-dibenzo[b,d]pyrane avec 900 mg d'amidon. On charge ensuite le mélange dans des capsules de gélatine à emboîtement de manière que chaque capsule contienne 10 mg de médicament et 90 mg d’amidon.

15 Exemple 12

On prépare un comprimé en mélangeant les ingrédients suivants :

Saccharose 80,3 parties Fécule de manioc 13,2 parties 20 Stéarate de magnésium 6,5 parties

On incorpore à cette base une quantité suffisante de dl-6aß,7,8,9,l0,l0aa-hexahydro-l-hydroxy-6,6-din^thyl-9ß-hydroxyméthyl-3-[2-(5-phénylpentyloxy)]-6H-dibenzo[b,d]pyrane pour obtenir des comprimés à 0,1 0,5, 1, 5, 10 et 25 mg de 25 médicament.

Exemple 13

On prépare des suspensions de dl-6aß,7,8,9,10,lOaa-hexahydro-l-hydroxy-9ß-acetoxynmthyl-6,6-diméthyl-3-[2-(5-phénylpentyloxy)]-6H-dibenzo£b,d]pyrane en ajoutant des quan-30 tités suffisantes de substance active à 0,5 % de méthylcellu-lose pour obtenir des suspensions contenant 0,05, 0,1, 0,5, 1, 5 et 10 mg de substance active par ml.

Claims (4)

1. Procédé de préparation d'un composé répondant à la formule : H CH20H " /X OH (I) r "jTioi 2 z-w R3 dans laquelle chacun des symboles R„ et R0 est un atome d'hydrogène L 3 ou un groupe méthyle $ Z représente (a) un groupe alkylène contenant 1 à 10 atomes de carbone, (b) un groupe ~(alk^)^-0-(alk2) - dans lequel chacun des symboles (alk^) et (alk2) est un groupe alkylène contenant 1 à 10 atomes de carbone, à condition que la somme des atomes de carbone de (alk^) plus (alk2) ne dépasse pas 10, chacun des indices m et n étant égal à 0 ou 1, et W est un groupe pyridyle ou un groupe de formule—dans laquelle est un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, ce procédé étant caractérisé en ce qu'il consiste à soumettre un composé de formule : CH9 Λ f YyS (II) R2 --J ï O P z-w R3 dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, tandis que R2, R^, Z et W ont les définitions données ci-dessus, • à une hydroboration suivie d'une oxydation et, le cas échéant, estérifier un ou les deux groupes hydroxy. f *

2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue 1'hydroboration au moyen du complexe de borane et de tétrahydrofuranne.

3· Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que le produit du borane ainsi formé est oxydé K en présence d'acétate de sodium et de peroxyde d'hydrogène.

4· Composé répondant à la formule I ci-dessus, caractérisé eh ce qu'il est préparé par le procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3· if 4 t 0 \