LU81598A1 - Nouveaux derives d'imidazole,leur procede de production et composition pharmaceutique les contenant - Google Patents

Description

V

« ' «

La présente invention concerne certains dérivés d'imidazole, notamment certaines 2-(imidazol-l-ylmêthyl)-pyridines et quinoléines. Ces composés sont aptes à inhiber "sélectivement l'action de l'enzyme appelé thromboxane synthé-5 tase sans inhiber notablement l'action enzymatique de la prostacycline synthétase ou de la cyclo-oxygênase. Ces composés doivent donc pouvoir être utilisés dans le traitement des troubles cardiaques par ischémie, l'apoplexie, la thrombose, l'attaque ischémique transitoire, la migraine et les 10 complications vasculaires du diabète.

Les composés de l'invention répondent à la formule : 1=1-

RCH^ N N

dans laquelle R est un groupe 2-quinolyle ou un groupe de formule : R\A a2

N

5- 15 dans laquelle R1 est un atome d’hydrogêne ou d’halogène ou 2 un groupe alkyle en C. -C. et R est un groupe alkyle en 1 4 3 3

' Ci“^4 ou un 9rouPe de formule -OR dans laquelle R

représente (1) un atome d'hydrogène, (2) un radical alkyle * en C^-C^, (3) un radical allyle, (4) un radical prop-2-ynyle, 20 (5) un radical (cycloalkyl en C^-C^) méthyle ou (6) un groupe benzyle éventuellemént monosubstitué sur le noyau phénylè par un halogène, un radical alkyle en C^-C^ ou un radical alkoxy en C^-C^, à condition que lorsque R2 est un groupe de formule -OR^, il occupe la position 3 ou la posi- 25 tion 5 du noyau de pyridine. Les composés de l'invention h 2 existent également sous la forme de leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique.

1 2

Le composé dans, lequel R et R représentent chacun un atome d'hydrogène a été décrit dans "J. Het. Chem.'1 5 14, 1279 (1977),. mais il n'y est considéré que comme un ligand possible d'un métal de transition.

Les composés individuels appréciés sont la 2-(imidazole-l-ylméthyl)-3-méthoxypyridiner la 2-(imidazole-1-ylméthyl)-3-méthoxy-6-méthylpyridine et la 2-(imidazole-10 1-ylméthyl)-3-benzyloxypyridine.

L'invention concerne en outre une composition pharmaceutique contenant un composé de formule (I), ou un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceu- i tique de ce composé, en association avec un diluant ou 25 véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique.

La composition pharmaceutique se présente de préférence sous la forme posologique unitaire (comme défini dans ce qui suit).

L'expression 11 forme posologique unitaire" utilisée 20 dans le présent mémoire désigne une unité physiquement distincte contenant une quantité individuelle du composant actif en association avec un diluant ou véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique, la quantité de composant actif étant choisie de manière qu’au moins une unité ou une 25 fraction séparable d'une unité soit nécessaire pour une . administration thérapeutique individuelle. Dans le cas d'unités divisibles, telles que des comprimés sécables, au moins une quantité fractionnable telle que la moitié ou le quart de l'unité peut représenter la quantité nécessaire à une 30 administration thérapeutique individuelle. Il y a lieu de remarquer que 1'expression "forme posologique unitaire" ne couvre pas de simples, solutions excepté lorsque ces solutions sont enfermées, dans des réceptacles aptes à. être ingérés, par exemple des capsules molles, ou lorsqu'elles ont été 35 préparées: de manière à. pouvoir être administrées: par voie parentérale, par exemple des ampoules d'une solution qui conviennent à l'injection parentérale.

/K

4 3 L'invention permet également d'inhiber l'action enzymatique de la thromboxane synthêtase chez un animal .. ou un être humain, sans inhiber notablement l'action enzymatique de la prostacycline synthêtase ou de la cyclo-5 oxygénase, par administration à l'animal ou'à l'être humain d'une quantité efficace d'un composé de formule (I) ou d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé, ou d'une composition pharmaceutique .renfermant un tel composé ou un sel de ce composé en associait) tion avec un diluant ou véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique.

Des-sels d'addition d'acides acceptables du f point de vue pharmaceutique des composés de 1'invention sont des sels formés avec des acides comprenant des anions accep-15 tables du point de vue pharmaceutique tels que chlorhydrate, bromhydrate, sulfate, sulfate acide, phosphate, phosphate acide , acétate, maléate, fumarate, tartrate, lactate, citrate, gluconate, succinate et p-toluêne-sulfonate.

Dans le présent mémoire, le terme "halogène" 20 désigne le chlore, le brome, le fluor ou l'iode.

12 3 Λ

Les groupes R , R et R peuvent etre, le cas échéant, à chaîne droite ou à chaîne ramifiée. Des groupes alkyles appréciés comprennent 1 ou 2 atomes de carbone.

Le groupe cycloalkyle préféré est le groupe 25 cyclopropyle.

Les composés de l'invention peuvent être préparés par divers procédés, parmi lesquels on mentionne les • ' suivants : (1) Les composés de l’invention autres que les ' 30 pyridines. dans, lesquelles. R est un groupe hydroxy, peuyent être préparés d'après le schéma suivant : r*· RCH2X + Ν' Π Base |

K" RCV^H

E · 4 dans lequel X est un radical aisément ëliminable tel que chloro ou bromo. Selon un mode opératoire habituel, les corps réactionnels sont chauffés ensemble par exemple au bain-marie bouillant, dans un solvant convenable tel que 5 le N,N-diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde, en présence d’une base convenable telle que le "carbonate de sodium ou de potassium, pendant une période allant jusqu’à 24 heures. Bien qu'on puisse utiliser des températures s'élevant à 150°C, la réaction a lieu dans quelques cas 10 de façon satisfaisante à la température ambiante. Le mélange réactionnel est ensuite évaporé et le résidu est repris dans un solvant convenable tel que le chloroforme. Le mélange résultant est ensuite filtré et évaporé, ce qui peut laisser le produit sous la forme d'une substance solide que l'on 15 peut recristalliser dans un solvant convenable, ou sous la forme d'une huile que l’on peut chromatographier par exemple sur du gel de silice, en éluant la colonne, par exemple avec un mélange à 9:1 de chloroforme et de méthanol, en recueillant les fractions convenables. On peut par exemple rassem-20 bler les fractions, les évaporer, dissoudre le résidu dans l’éther et ajouter une solution de gaz chlorhydrique dans l’éther pour précipiter un chlorhydrate. Les substances de départ de formule RCI^X sont des composés connus ou peuvent être préparés par des procédés analogues à ceux de l’art 25 antérieur.

2 * (2) Lorsque R est un groupe hydroxy en position 3, on peut préparer les pyridines d’après le schéma suivant : t- N - *A Ri I ! r\ oh (^Y°H HCHO, ÿ Khj£S —i-> fW |=1 ......l μ Μ,),»/ .y . ' ^ 4 *· CH,-HlCH3>2 ! ·· - ’ 1 i /s~\

iU

5

Selon un mode opératoire usuel, la pyridine de . ..départ peut être chauffée au bain-marie bouillant pendant quelques heures en présence de diméthylamine aqueuse et de formaline. On peut extraire à l’éther la solution 5 refroidie, déshydrater les phases d'extraction à l'éther après les avoir rassemblées puis les évaporer en une huile que l'on peut distiller pour obtenir le composé intermédiaire 2-diméthylaminoëthyl-3-hydroxylë. Certains de ces composés intermédiaires sont en fait des composés connus. Le composé 10 intermédiaire 2-dimëthylaminomëthyl-3-hydroxylë peut ensuite être chauffé dans un solvant convenable tel que le xylène, avec l'imidazole, habituellement pendant 4 à 8 heures. Après refroidissement, la substance solide précipitée résultante peut être isolée par filtration ou bien, lorsqu'une huile 15 précipite, sa cristallisation peut être déclenchée par frottement. La substance solide peut être recristallisëe dans un solvant convenable, par exemple un mélange d'isopropanol et d'éther de pétrole.

2 (3) Lorsque R est un groupe hydroxy en position 5, 20 les pyridines peuvent être préparées d'après le schéma suivant : (a) · , CHi° A/' Ho, r=\ ββ»·, '

On peut conduire la réaction au tribromure de bore conformément à des procédés, connus (voir par exemple J.F.Vï. McOmie et collaborateurs., "Tetrahedron n » 24^ ; 2289 » 25 19 68)’'. Les 5-méthoxypyridines. de départ peuvent être préparées par le procédé (1).

(b) Pour obtenir -des produits, dans lesquels R^ n'est pas un atome d'hydrogène, le schéma suivant est également possible : 6 $ ^N\r ^ urdexok

La réaction peut être conduite de la manière indiquée en (2) ci-dessus.

2 3 (4) Lorsque R est un groupe -OR , dans lequel 3 R représente autre chose qu'un atome d'hydrogène, les * 5 pyridines peuvent être préparées par le schéma suivant : A1 oh R1 (Le groupe -OH n'occupant que la position 3 ou la position 5), dans lequel X est un radical facile à éliminer tel que chloro, bromo, mëthylsulfonyloxy ou·p-toluênesulfonyloxy.

Dans un mode opératoire usuel, le composé hydroxylique de • 10 départ dans un solvant convenable tel que le N,N-diméthyl-• .formamide est traité avec l'hydrure de sodium (suspension à 50 % dans l'huile) sous atmosphère d'azote anhydre pendant une période atteignant environ une heure. Le composé de formu- 3 le R X est ensuite ajouté goutte-a-goutte et le mélange est 15 agité pendant quelques heures. De l'eau est ajoutée et le mélange est évaporé, le résidu est repris par exemple dans du chloroforme, la solution’ est filtrée et évaporée puis le mélange es.t chromatographie s.ur une colonne de silice. La colonne peut être éluée d'abord à l'éther de pétrole pour 20 éliminer l'huile minérale puis, par exemple ayec du chloroforme. L'éluat chloroformique peut être évaporé et refroidi, et lorsque le résidu est solide, il peut être recristallisé / dans un solvant convenahle.

s '··' < I 7 { · (5) On peut préparer les sels de l'invention par des procédés classiques, par exemple en traitant une solution de la base libre dans un solvant convenable tel que l'éther avec une solutio’n de gaz chlorhydrique dans l'éther ou avec 5 un acide organique, puis en séparant par filtration le précipité de sel résultant.

Les composés de l'invention inhibent l'action enzymatique de la thrombaxane synthétase, mais ils n'inhibent pas notablement l'action enzymatique de la prostacycline 10 synthétase ou de la cyclo-oxygênase. Ainsi, ces composés peuvent donc être utilisés dans le traitement d'états caractérisés par.un déséquilibre du rapport prostacycline/ • thromboxane A2, par exemple des états tels que les troubles ischémiques, la thrombose, la migraine, l'apoplexie et 15 l'attaque ischémique transitoire, comme expliqué ci-après.

De même, on s'aperçoit à présent de plus en plus que des inhibiteurs sélectifs de thromboxane synthétase sont intéressants à utiliser dans le traitement des complications cardio-vasculaires du diabète.

20 Des travaux de recherche ont permis d’établir que dans la plupart des tissus, le principal produit du métabolisme de l'acide arachidonique est formé de l'une ou l'autre de deux substances instables, à savoir le thromboxane A2 (TxA2) ou la prostacycline (PGI2) (voir 25 "Proc. Nat. Acad. Sei. U.S.A." 1975, 72, 2994 ; "Nature", 1976, 263, 663 ; "Prostaglandines", 1976, 12, 897).

Dans la plupart des cas, les prostaglandines PGE2, PGF2 et PGD2 sont ^es sous-produits relativement secondaires de ce processus de biosynthêse. La découverte 30 du thromboxane A2 et de la prostacycline a fait progresser remarquablement les connaissances, sur l'hémostase vasculaire; la prostacycline par exemple est un puissant vasodilatateur et inhibiteur de l'agrégation des. plaquettes., et à. ce dernier point de vue, il constitue la plus puissante des s.usbtânces | 35 endogènes: qui ait été découverte . jusqu'à présent. La prostacycline synthétase est un enzyme qui se situe dans la couché endothéliale des vaisseaux, et qui est produit par les

U

8 endopGroxydes libérés par les plaquettes sanguines lorsqu' elles entrent en contact avec la paroi des vaisseaux. La ·· prostacycline ainsi produite est importante pour prévenir le dépôt des plaquettes sur les parois des vaisseaux 5 (voir "Prostaglandins”, 1976/ 12^ 685 ; "Science"/ 1976/ 17 ; "Nature"/ 1978/ 273, 765).

La synthèse du throiriboxane est effectuée par l'enzyme appelé throiriboxane synthétase qui se trouve par exemple dans les plaquettes sanguines. Le thromboxane 10 est un puissant vaso-constricteur en même temps qu'une substance très favorable à l’agrégation des plaquettes. A ce titre, ses effets sont en opposition directe avec ceux de la prostacycline. Si, pour une raison quelconque, la formation de prostacycline par les vaisseaux est perturbée, 15 les endopèroxydes produits par l'entrée en contact des plaquettes avec la paroi vasculaire sont convertis en throiriboxane, mais ne sont pas convertis effectivement en prostacycline ("Lancet", 1977, 18 ;"Prostaglandins" 1978, '13, 3). La modification de l’équilibre prostacycline/ 20 throiriboxane en faveur de cette dernière substance pourrait entraîner une agrégation des plaquettes, des spasmes vasculaires ("Lancet", 1977, 479 ; "Science", 1976, 1135 ; "Amer. J. Cardiology", 1978, 41, 78'7) et un accroissement de la tendance à l'athérothrombose ("Lancet" (i) 1977, 1216).

« • 25 II est également connu que dans l'athérosclérose expérimentale, la production de prostacycline est supprimée et que la production de thromboxane A2 est favorisée ("Prostaglandins", 1977, X4, 1025 et 1035). Ainsi, le thromboxane A. a été impliqué comme agent responsable» de diverses angines· de poitrine, 3Q de l'infarctus, du myocarde, de la mort subite par arrêt cardiaque et de l'apoplexie ("Thromb. Eaemostasis", 1977, '38, 132) . Les études effectuées sur des lapins, ont démontré que des. modifications, de l’électrocardiogramme qui se manifestent typiquement dans ces états pathologiques sont produites 35 lorsque du thromboxane A2 fraîchement préparé est injecté directement dans· le coeur des animaux ("Biochem. Aspects of Prostaglandins and Throitiboxanes", éditions N. Kharasch et / J. Fried, Academie Press 1977, page 189) . Cette technique est 9 considérée comme un modèle remarquable, sur l'animal, de crises cardiaques apparaissant chez des patients corono-riens,et elle a été utilisée pour démontrer que l'administration d'un composé présumé apte à antagoniser les effets 5 du thromboxane A2, protège les lapins des conséquences désastreuses de l'injection de thromboxane A2·

La migraine constitue un autre état pour lequel un déséquilibre du rapport PGI2/TxA2 constitue un facteur contributif. La céphalée appelée migraine est associée à 10 des variations de l'irrigation intracérébrale et extracérébrale, et elle est précédée notamment d'une réduction du flux sanguin cérébral suivie d'une dilatation des aires , vasculaires au cours de la phase céphalalgique.

Avant que la céphalée ne se développe, les taux 15 sanguins de 5-hydroxytryptamine sont élevés, et cela semble refléter la manifestation d'une agrégation in vivo et la libération de l'amine des réserves plaquettaires. On sait que les plaquettes sanguines de patients atteints de migraine ont plus tendance à l'agrégation que ne le font 20 celles d'individus normaux (voir "J. Clin. Pathol.", 1971, 24, 250 ; "J. Headache", 1977, Γ7* 101) . En outre, on a maintenant émis l'hypothèse qu'une anomalie de la fonction des plaquettes constitue non seulement un facteur important de la pathogénèse des crises de migraine, mais représente 25 en fait la cause principale ("Lancet" (i) , 1978, 501).

* Par conséquent, un médicament qui modifie sélectivement la fonction des plaquettes pour inhiber la formation de thromboxane A2 pourrait être considérablement bénéfique dans le traitement de la migraine.

30 Des. anomalies du comportement des plaquettes ont été rapportées chez des patients atteints de diabète sucré ("Metabolism", 1979, 28, 394 : "Lancet”, 1978 (i.) .235) . Il est connu que les diabétiques, sont particulièrement expo s.é s à. des complications micro-vasculaires, à 35 -l'athérosclérose et à. la thrombose et une hyper-réactivité des plaquettes a été pressentie comme cause de cette angiopathie. Les plaquettes des diabétiques élaborent des . quantités- élevées de TxB9 et de dialdéhyde malonique / 10 (Symposium "Diabetes and Thrombosis-Implications for Therapy", Leeds, Grande-Bretagne, avril 1979). De même, il a été démontré que chez des rats atteints de diabète expérimental, la production vasculaire de prostacycline est 5 altérée et la synthèse du Tx&2 par les plaquettes est favorisée (quatrième conférence internationale sur la prostaglandine, Washington, D.C., mai 1979) . Ainsi, le déséquilibre entre la prostacycline et le TxA2 est considéré comme étant responsable des complications micro-vasculaires 10 du diabète. Un inhibiteur de TxA2-synthétase pourrait par conséquent offrir un intérêt clinique en prévenant ces complications vasculaires.

. L*aspirine et la plupart des autres médicaments anti-inflammatoires non stëroîdiques inhibent l'enzyme 15 appelé cyclo-oxygénase. L'effet de cet enzyme est d'interrompre la production d'endoperoxydes PGG2/H2 et, ce faisant, de réduire à la fois les taux de prostacycline et de thromboxane A2· L'aspirine et les médicaments du même type ont été soumis â des tests cliniques d'évaluation 20 de l'aptitude à prévenir l'apoplexie et les crises cardiaques ("New England and J. Med." 1978, 299, 53 ; "B.M.J.", 1978, 1188 ; "Stroke", 1977, 8 301) .

Bien que certains résultats encourageants aient été obtenus avec ces médicaments, un composé qui inhibe 25 spécifiquement la formation du thromboxane A2 en laissant » intacte la biosynthèse de"la prostacycline serait très précieux pour de tels états critiques (î'Lancet, (ii) , 1978, 780).

L'effet des. composés de formule (I) sur l'enzyme . 30 appelé thromboxane-synthétas.e et sur les enzymes appelés prostacycline-synthétas.e et cyclo-oxygénase a été mesuré par les· épreuves enzymatiques, suivantes., conduites: in vityo : 1 - .. Cyclo-oxygénase

On fait incuber, des· microsomes. de vésicules 35 séminales de bélier ("Biochemistry", 1971, 10, 2372) avec de l'acide arachidonique (100 ,«M ; 1 minute â 22°C) pour produire de la PGH2 et on injecte des portions aliquotes, du 11 mélange réactionnel dans un courant de bicarbonate de Krebs à 37°C (contenant un mélange d’antagonistes ("Nature'', • 1978, '218, 1135) et d'indométhacine ("Brit. J. Phàrmacol.", 1972,' '45, 451)) s'écoulant sur une bande découpée en hélice 5 dans l'aorte d'un lapin ("Nature", 1969, ‘223, 29) . L'aptitude d'un composé à inhiber l’enzyme est mesurée par comparaison des accroissements de la tension isométrique produite par PGH2 en l'absence du composé d'essai et après incubation préalable de l'enzyme avec le composé d'essai pendant 5 lO minutes.

2. ' Prostacycline (PGI^) Synthétase

On fait incuber des microsomes d'aorte de porc « ("Nature", 1976,' ‘263, 663) pendant 30 secondes à 22°C avec de la PGH2 produite comme indiqué en 1) et on soumet des 15 portions aliquotes à un titrage biologique comme indiqué en 1. La production de PGI2 est déterminée indirectement par mesure de la réduction de la tension produite par PGH2 (la substance PGI2 elle-même ne contracte pas l'aorte). On peut empêcher totalement cette réduction par pré-incubation 20 de 1'enzyme .avec l'inhibiteur sélectif de PGI2-synthëtase, a savoir l'acide 15-hydropéroxy-arachidonique ("Prostaglan-dins", 1976, '12_, 715). Le composé d'essai est ensuite soumis à une pré-incubation avec l'enzyme pendant 5 minutes et son aptitude à empêcher la baisse de tension est ^ 25 mesurée.

3. Thromboxane (TxA^) - synthétase

On fait incuber (2 minutes à 0°C) des microsomes ‘ de plaquettes humaines préalablement traités à l'indomëtha- cine ("Science" 1976, 193, 163) avec la substance PGH2 30 (produite comme indiqué en Cl)) et on fait passer des portions aliquotes du mélange réactionnel sur deux hélices découpées dans une aorte de lapin, qui. .sont séparées par un enroulement de temporisation (2 min.·) . Ce dernier doit permettre la décantation sélective du throrahoxane A2 plus instable 35;("Proc. Nat. Acad. Sei.", 1975, 72, 2994), afin de permettre la mesure séparée de l'accroissement de tension isométrique Λ 12 dü à la substance TxA2 formée et à la substance PGH2 • restante. Le composé d'essai est soumis à une pré-incuba-... tion avec l'enzyme pendant 5 minutes et son aptitude à inhiber l'activité enzymatique de la throiriboxane svnthétase 5 est mesurée sous la forme de sa réduction de la composante TxA2 de la tension isométrique.

Les composés de l'invention testés de cette façon se sont montrés capables d'inhiber sélectivement la thromboxane synthétase.

10 En pins de l'essai ci-dessus/ une épreuve in vitro " de mesure de l’inhibition de l'agrégation des plaquettes sanguines humaines a été décrite et permet de prévoir cliniquement l'efficacité anti-thrombotique ("Lancet” (ii), 1974f • ' 1223 ; "J. Exp. Med.", 1967, T26, 171). L'aspirine et la 15 suifinpyrazone, qui sont toutes deux cliniquement efficaces, déploient une activité inhibitrice in vivo contre divers agents d'agrégation dans ce test.

Plusieurs tests in vivo portant sur des animaux ont aussi été décrits en vue d'évaluer des médicaments anti-20 thrombotiques potentiels. L'injection intra-veineuse d'acide arachidonique provoque la mort chez des lapins en produisant une agrégation des plaquettes et une embolie pulmonaire. Là encore, l'aspirine ("Agents and Actions", 1977, 1, 481) et la suifinpyrazone ("Pharmacology", 1976, • 25 14' 522), toutes deux cliniquement efficaces, protègent le • lapin de l'effet léthal de l'injection. Il a aussi été démontré que la suifinpyrazone empêche l'agrégation des • ’ plaquettes dans un circuit extracorporel réalisé sur l'aorte abdominale de rats in-vivo ("Thromb. Diathes. Kaern.”» 1973» 30 30» 138).

Les composés de l’invention peuvent être administrés par voie orale sous, la forme de comprimés, ou de capsules renfermant une dose unitaire de substance active en association avec des. excipients, tels que l'amidon de mars, le 35 carbonate de calcium, le phosphate dicalcique, l'acide alginîque, le lactose, le stéarate de magnésium, le produit / "Primogel" (marque déposée) ou le talc. Les capsules sont ΙΛ 13 ordinairement préparées par granulation des ingrédients ensemble puis introduction des granulés dans des capsules de gélatine dure de dimension convenablement choisie pour recevoir les ingrédients.

5 . Les composés peuvent aussi être administrés par voie parentérale, par exemple par injection intramusculaire, intraveineuse ou sous-cutanée. Pour une administration parentérale, on les utilise de la meilleure façon sous la forme d’une solution aqueuse stérile qui 10 peut contenir d'autres corps dissous tels que des substances toniques et des substances ajustant le pH. Les composés peuvent être ajoutés à de l’eau distillée et le pK peut être ajusté à 3 - 6 au moyen d'un acide tel que l’acide citrique, lactique ou chlorhydrique. Des quantités suffisantes de 15 corps dissous tels que dextrose ou chlorure de sodium peuvent être ajoutées pour rendre la solution isotonique.

La solution résultante peut ensuite être stérilisée et introduite dans des ampoules en verre stériles de dimension . convenablement choisie pour contenir le volume désiré . 20 de solution. Les composés de l'invention peuvent aussi être administrés par infusion d'une formulation parentérale du type décrit ci-dessus, dans une veine.

Pour l'administration orale à des patients humains, la posologie quotidienne d'un composé de l'invention doit 25 aller de 0,1 à 20 mg par kg par jour pour un patient adulte de poids moyen (70 kg) . Pour l'administration parentérale, la posologie quotidienne d'un composé de formule (I) va de 0,01 à 0,5 mg par kg par jour, pour un patient adulte de poids moyen. Ainsi, des comprimés ou 30 capsules, doivent en général pouvoir contenir 5 à 150 mg de composé actif pour l’administration orale jusqu'à, trois ‘ fois, par-jour. Des. unités, posologiques pour 1 'administra tion 'parentérale doivent pouvoir contenir 0,5 à. 35 mg de substance active. Une ampoule normale pourrait être une 35 ampoule de 10 ml contenant.' 5 mg de composé actif dans. 6 à 10 ml de solution.

14

Il y a naturellement lieu de remarquer que dans chaque cas, le médecin est naturellement à même de -· déterminer la posologie réelle qui convient le mieux à l'individu et qui varie avec l'âge, le poids, et la 5 réaction du patient. Les doses ci-dessus sont des exemples correspondant au patient de poids moyen, et il peut naturellement exister des cas nécessitant des plages posologiques à limites plus hautes ou plus basses.

La préparation des nouveaux composés de 10 l'invention est illustrée par les exemples suivants : EXEMPLE 1 '2-(T-imidazolylméthÿl)-3-hydroxypyridine

On chauffe au reflux dans 10Q ml de xylène pendant 5 heures une solution de 30,4 g de 2-diméthylamino-15 méthyl-3-hydroxypyridine et de 13,6 g d'imidazole puis on la laisse refroidir. L'huile précipitée résultante est frottée en vue de provoquer la cristallisation et la substance solide est séparée par filtration et cristallisée dans un mélange d'isopropanol et d'éther de pétrole (e;b.

20 60-80°), ce qui donne 24,9 g de 2-(1-imidazolylmëthyl)- 3-hydroxypyridine fondant à 154-155°.

‘ Analyse i C % H % N %

Calculé pour CgH^O 61,70 5,18 23,99

Trouvé 61,88 5,16 23,86 *25 EXEMPLE 2 A. 2-diméthylaroinométhyl-3-h.ydroxy—4-méthylpyridine

On chauffe au bain-marie bouillant pendant 2 heures une solution de 32,7 g de 3-hydroxy-4-mëthylpyridine, 46,5 ml de solution aqueuse à 30 % de diméthylamine et 30 25 ml de formaline dans 50 ml d'eau. On extrait la solution refroidie avec 10 fois. 100 ml d'éther et on déshydrate sur du sulfate de magnésium les phases rassemblées d'extraction à-l’-éther puis on les. évapore pour obtenir une huile que l'on distille, ce qui donne 34,5 g de 2-diméthÿlaminométhyl-35 3-hÿdroxy-4-méthÿlpyridine bouillant à 71—74°/0,6mm. Le dichlorhÿdrate fond à 214-217° (en se décomposant) après l·· i j 15 I Λ I recris-tallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther.

Analyse : C % H % ' N %

Calculé pour C9H14N202Î2HC1 45-,20. 6.,74 11,71

Trouvé 45,26 6/74 11,76 5 B. ' 2-(1-imidazolylméthyl) -3-hydroxy-4-méthylpyridine

Par traitement de 4,44 g de 2-diméthylamino-méthyl-3-hydroxy-4-méthylpyridine avec 1,82 g d'imidazole dans 15 ml de xylène par un procédé semblable à celui de l'exemple 1, on obtient 3,60 g de 2- (1-imidazolylmëthÿl) -10 3-hydroxy-4-méthylpyridine fondant à 170-172° (après recristallisation dans le toluène ) · . Analyse : C % H % N %

Calculé pour CioH11N3° 63,47 5,86 22,21

Trouvé 63,71 5,89 22,40 15 ' EXEMPLE 3 2- (1-imidazolylméthyl) -3-hydroxy-6-xnéthylpyri— dine

Par traitement de 16,6 g de 2-dimëthylaroino-méthyl-3-hydroxy-6-méthylpyridine avec 6,8 g d'imidazole 20 dans 50 ml de xylëne, par un mode opératoire semblable à celui de l'exemple 1, on obtient 14,42 g de 2-(1-imidazolylméthyl) -3-hydroxy-6-méthylpyridine fondant à 153-155° (après recristallisation dans un mélange d'isopropanol et d'éther de pétrole bouillant à 60-80°).

* 25 Analyse ; C % H % N %

Calculé pour C10H·,^*^ 63,47 5,86 22,21

Trouvé 63,50 5,91 22,18 EXEMPLE 4 ' Dichlorhydrate de 2- (1-imidazolylméthyl)-6-méthylpyridine 3Q On chauffe au bain-marie bouillant pendant 18 heures .puis, on évapore un mélange de 13,35 g de chlorhydrate de 2-chlorométhyl-6-méth.ylpyridine, 5,10 g d'imidazole et T5,90 g de carbonate de sodium dans 150 ml de N,N-diméthyl-formamide. On reprend le résidu dans du chloroforme et on 35 filtre le mélange. On évapore le filtrat pour obtenir une huile brune qu'on chromatographie sur 150 g .de gel de a silice. On élue la colonne avec un mélange de chloroforme 16 et de méthanol ä 9:1 et on recueille des fractions, de 100 ml. Les trois premières fractions sont jetées et les quatre fractions suivantes sont rassemblées et évaporées en donnant une huile qui est dissoute dans 5 l'éther. L'addition d'un excès de solution de gaz chlorhydrique dans l'éther donne un précipité qu'on sépare par filtration et qu'on fait cristalliser dans l'éthanol; on obtient ainsi 6,0 g de dichlorhydrate de 2-(1-imidazolylméthyl}-6-mëthylpyridine fondant à 212-213°.

10 Analyse : C % H % N %

Calculé pour C .2HC1 48,79 5,33 17,07

Trouvé 48,50 5,39 16,92 EXEMPLE 5 2-(1-imidazolylraéthylj quinoléine 15 On chauffe au bain-marie bouillant pendant 7 heures puis on évapore un mélange de 10,0 g de chlorhydrate de 2-chlorométhylquinoléine, 3,2 g d'imidazole et 14,8 g de carbonate de sodium dans 100 ml de N,N-dimëthylformamide.

On reprend le résidu dans du chloroforme puis on le filtre.

20 On évapore le filtrat pour obtenir une substance solide qu' on fait cristalliser d'abord dans un mélange de chloroforme et d'éther de pétrole bouillant à 60-80°, puis dans l’éther, ce qui donne 2,10 g de 2-(1-imidazolylméthyl) t quinoléine fondant à 106-107°.

.25 'Analyse î C % H % N %

Calculé pour 74,62 5,30 20,08

Trouvé 74,66 5,14 20,15 EXEMPLE 6 2-(1-imidazolylméthyl)-3-benzyloxypyridine 30 On ajoute de l'hydrure de sodium (0,90 g ; suspension à 50 % dans l'huile) à une solution de 3,0 g de 2-(1-imidazolylméthyl)-3-hydroxypyridine (préparéè . comme dans l'exemple 1) dans 40 ml de Ν,Ν-diméthylformamide 'anhydre â 0° sous atmosphère -d'azote anhydre et on agite le 35 mélange résultant à 0° pendant 30 minutes. On ajoute ensuite · goutte-à—goutte 2,90 g de bromure de benzyle a la solution h 17 sous agitation. On continue d'agiter à 0° pendant une heure puis à la température ambiante pendant 2 heures.

... On ajoute 10 ml d'eau et on évapore le mélange. On reprend le résidu dans du chloroforme et on élimine la .5 matière minérale par filtration. On évapore 'le filtrat et on chromatographie le résidu sur du gel de silice. On .élue la colonne d'abord avec de l'éther de pétrole (point d'ébullition 60-80°) pour éliminer l'huile * minérale, puis on isole lé produit par ëlution au chloro- .

10 forme. Par évaporation du chloroforme, on obtient une huile qui cristallise lors du refroidissement. La substance solide est recristallisée dans un mélange d'acétate d'éthyle et d’éther de pétrole bouillant à 60-80° en donnant 1,50 g de 2-(1-imidazolylroéthyl)-3-benzyloxypyridine fondant à 15 73-74°.

Analyse : C % H % N %

Calculé 72,43 5,70 15,84

Trouvé 72,18 5,67 15,72 EXEMPLES 7 à 17 . 20 Les composants ci-après ont été préparés par le mode opératoire de l'exemple 6, c'est-à-dire d'après le schéma suivant : A- 18 ------ , '— · —' . vr r~ <n co r~ -ό« h or- O co ro ro 0) lu 2 rs fci K *\ «y \ M a, «s· m -r-i O en en »-( r-{ CM CM -κ-i T-f (ϋ Q) U Pi 4J -μ

G G

O d)

Π ° HP

* CM ICI CM LO *-t VD

C ul h μ o en r~ mt en en | O ' 0} O «s.··» K *»· *-· s I -H >1'0) if) %? - 1£>V0 O 0 • +> Hil

<13 (d -P

oc ; -h <î tn «H M - -H 0 U m τηγ^ cm ο m mt Λ; “i cm o oo cnn "f Tu ·» *s *v»v »>.

-— ;g fli. ro ^ inin ici in m io

»en £> LD LO CD VD VD VD

y «--~—i——

’ / tti <D I I ?H r* u fT

-â in oh -h Q)d)c> ωαίο \ to G Ι-i JZ iHCO jC iH CO · ^ \ -, 4J-P-0 H >y +> ΟI -P Ο Λ g / 0) C 10 -H 0 ft (D VD f-ß VD Pt ,7; H / Pt rd-H-P 003 \4>° \+>ω · )-----< Λ > M id ü Pi tr1 5h \Q> · . Pi vd ; / \ -H i—I O K P ft 0) dtjQ - CD OijQ .

/.\ H OQJ-H Id O Ä H Æ a · < s U) IlH 10 +) <!)·+> Q) - - \\ // 0) _;____VD rçp" · VDO · - .

\-(/ cd ; \ Λ « · ®l

r \ Jj LO

* % £ £ o : ° : ' O *°CD I . ^ .

/\ o) · E r- en in 7 >0 h 3 -110 cd • P4

0) CP

Cu K

g S-l *:----

û O

W X ^ * H H .H

id ro . . ffl S Di n? «»“% i—I --— -H *H * tn 0 -s ° tn ^ Ih co co κ° / 7l pî m a u / o ou cm - s to I | œ

\ -H U

W \ CM

°. \ VD g - H : —,-- ' \i // H 'rt W g0 tn

X 4J

..... ^ -H -—---

Pi 0) cO - Ή Ο Ό fli

Pi : P

& ο φ *" m

Ï3 X

0) 0) P3 ...

- -X 1 __

/'-X

! . 19 V ' ‘ I — ·~ — .- ' - - ^ œ ο ^ . r> . cd co η o £ w

iS »S. V, - ^ Ch TH

CM (N Γ0 m _>· ^ »h »-< ^ CM ro H n-i w- ^ p · a u-

J5 5 cm r-~ m r~ - ÎT

'j π K en *-t nn ta ^ > OJ M« LTV CD CD 10 10 }-T -P’ dP £ 0) : Q) “ m · >, p en o co m 2J - ,1)0 CTl O rH m· ^ ^ Π3 VD ° fT' exT oTcO^ VD^ VD^ G xi £ m ^ Ln < -P ^ v_> * · . . 0) I H Λ H Λ Ό r-i OH OH' cd G G ^ ^ G ^ ! .p .p O » ^ ω O fd <D — G en-H CVO. 0Γ £ fVO ero-

cd -H -P 0 -r-l ? O 1—1 m H

> p ns ppoappo0? o H ü 01 P<0.P CD Di0 >J θ'. ç

O (U Ά OG-P ^ Oxl -P co K

w ρ h ω-Ρλθ ·ω-Ρ»α)· tî ΉΦ De *Η\φ Οί· <y .._...

f . — I ° O o> « >i> 2 : : O +* ™ rG ' · O · >C^ P. CGT - Λ· -q· P O . -P0 K w ' ' « H .0) fd OJ 1d r H Ë-OÆ+JPer.^' • * P : 3Λ O cdT) ^ <d in H * £ ___Q pjg ° * p p p sa ä m .

. · CM

„ cm '~rn V s y

K a Y

u u 1

CM CM CM

K ffl tC

u U , U

III

c a a ta te \ Q) - i—1

Ό Οι O *—l CM

6 ^ «-* ο φ

2 X

Q) - - 20 - , * CD I _ ^ ^ 4-* lD O i I ή r^sj* LO«—<

£ *.. OO OJ ·ςΓ 02 Ο O O O

(D N ^ *n S V *s. *-n cj\ ^ ^ ο o ο o xr lo nsr

^ * Y-l ^ «H Ή <*—t «H H H H H

M û VI ' P 0 :.

ω m H +J r.

fö β · inco >-Π m oo tn r~ r~ in·^ 0 , ^ ^ΟΐΛ v-iv-H «—<—< ID P* . ·ν ---' K ^ ·ν &> a - ' mm mui loa itit G)"' - P·.

ω b1 W -A >ïU

*""1 Q CNV0vûO--iO»X)O\m»-C

Π3 VU _ ^ o ro m n co O r^ *-< . * β Ä .. *^- ·ν* v. -V, V v.

f£ _p U OO "«-h^ w-t *—< CM CO fO

LO LT) VDVD VD VO Γ- Γ"·· VOVD

. . ««—* S> Smi' v*r

0 TD

Ό 0^ ^.. - ^ . tS _L "ϋ.°0 M' v »

^ ^ w - § Vl 0 o 0 0 O

fOC 0 VT I 0) ί O ÎHœ

tJ-^O Ό 0 o .C -P- -oo +> Ο I

CW-H Π5Κ ,β <£> -P '11 0) | \(D Vl O

£ r* Vi o -P 0 · tu \h o X-P vd ? Vl ni 4-> 0 \0ιΗ,£} X CO o ''D ΓΟ10 ^ ^ ® · V ~ XO H \W H 4-i '. H CU · ο P 'H < P3 Vi.'-' c ΟΨΛ ü Λ W Vi rH (¼ O-P- +> iP\0p] £3 0 ¢3 H -P\0 H Ü SX,'-' U Τ3 ^ ___£LCj____ Γ· I ·· ·* ö p 0 0 ω O njjCï+JCO+JCrir'VD - " jJ-.'d'cer^njno n

•jg-r-i P -m U r-, tH

r >£ W I Cf I IC I I I

h Ο T3 r~ Er^ Ef'' vo tn • -H >, "T 3 t" 3 ro o ro P> t o rf à *“* '—f V Kl «—I >-) i—| x « « u m u *% «Λ 6 h φ 6 Ô

3 V f Vi Y I

CN CS J a- CS es

w a o w M

0 u Vu u 1 I *11 * » a a a a a a s 0 - r—i - eu ό e .

•0 ' o sr ld oo r~

‘ Ο ^ ^ Ή H ^-1 «H

!a 0 / . ' 21 EXEMPLE 18 A. ' 2-chloroigethy1-5-meth'oxy pyridine

On chauffe au bain-marie bouillant pendant 12 heures puis on laisse reposer pendant environ 18 heures 5 une solution de 12,3 g de 5-méthoxy-2-méthÿlpyridine et de 12 ml de peroxyde d’hydrogène à 30 % dans 50 ml 'd'acide acétique. On ajoute 5 ml d'eau puis du bioxyde de manganèse jusqu'à ce que l'effervescence ait cessé. On ‘ . filtre le mélange et on évapore le filtrat pour obtenir 10 ‘ 13,5^ g de N-oxyde de 5-mêthoxy-2-mëthylpyridine sous la forme d'une huile.

. On chauffe le N-oxyde brut au bain-marie bouillant dans 100 ml d'anhydride acétique pendant 3 heures. L'anhydride acétique en excès est chassé par distillation 15 et le résidu est soumis à une distillation fractionnée, en donnant 6,6 g de 2-acëtoxymëthyl-5-méthoxypyridine (Eb. 148-150°/12 iran) . Le produit est hydrolyse par chauffage au bain-marie bouillant pendant 4 heures dans l’acide chlorhydrique concentré. La solution est évaporée et le 20 résidu solide est chauffé au reflux pendant 1 heure dans 50 ml de chlorure de thionyle. Le chlorure de thionyle en excès est chassé par évaporation et le résidu solide est dissous dans 100 ml d'eau. La solution est rendue basique par addition de carbonate de sodium puis extraite plusieurs ‘.25 fois à l'éther. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'éther, on les déshydrate sur du sulfate de sodium et on les évapore pour obtenir 5,0 g de 2-chloromëthyl-5-méthoxypyridine sous la forme d'une huile jaune qui prend rapidement une teinte foncée au repos.

i» 30 B.' Dichlorhydrate de 2-(i-imidazolylméthyl)-5-méthoxy- pyridîne ' L'huile et 1'Imidazole (6,5 g) sont dissous dans 50 ml de Ν,Ν-diméthylformamide anhydre et la solution résultante est laissée au repos à la température ambiante 35 pendant 18 heures. Elle est ensuite évaporée et le résidu est. chromatographié sur du gel de silice. Par élution avec du chloroforme, on obtient initialement une petite quantité A d'une impureté, suivie du produit pur. Les fractions contenant 22 » le produit sont évaporées et le résidu est dissous dans un faible volume d'éther puis un excès de solution de gaz chlorhydrique dans l'éther est ajouté. La substance solide est séparée par filtration et cristallisée dans •5 un mélange d'éthanol et d'éther, ce qui donne 3,22 g de dichlorhydrate de 2-(l-imidazolylméthyl)-5-mêth.oxy-pyridine fondant à 204-206°.

'Analyse : C % H % N % * Calculé pour C^H^N^O. 2HC1 45,82 5,00 16,03 10 Trouvé 45,64 5,06 16,22 EXEMPLE '19 ' '2- ( 1-imidazôlyTméthylj-5-hydroxy-6-chloropyridine

On chauffe au bain-marie bouillant pendant 2 heures et demie puis on laisse reposer à la température 15 ambiante (20°) pendant environ 18 heures une solution de 12,95 g de 2-chloro-3-hydroxypyridine, 15 ml de diméthyl-amine aqueuse à 50 % et 10 ml de formaldéhyde aqueux à 40 % dans 30 ml d'eau. On évapore la solution et on reprend le résidu au chloroforme. On verse la solution 20 Pat décantation pour la séparer d'une petite quantité de matière insoluble, on la déshydrate sur du sulfate de sodium et on l'évapore jusqu'à un faible volume. On ajoute un excès de solution de gaz chlorhydrique dans l'éther et on sépare par filtration le chlorhydrate résultant, • 25 puis on le fait cristalliser deux fois dans de 1*isopropanol pour obtenir 5,70 g de chlorhydrate de 2- (diraéthylamino-méthyl)-5-hydroxy-6-chloropyridine fondant à 207-209°.

• " ' Analyse : C % H % N %

Calculé pour CgH C1N20.HC1 43,06 5,42 12,56 3Q Trouvé 43,34 5,46 12,85

On dissout ce chlorhydrate dans l'eau et on neutralise la solution par addition d'une solution diluée - d'hydroxyde de sodium pui on l'évapore. On extrait le résidu plusieurs, fois au toluène .chaud et on filtre les extraits 35 rassemblés puis, on les évapore pour obtenir la base libre correspondante. La base (3,70 g) et de l'imidazole (1,5 g) 23 « sont chauffés au reflux âans 50 ml de xylène .pendant 3 heures. Le mélange est ensuite évaporé et le résidu obtenu de couleur foncée èst extrait plusieurs fois à l'eau chaude. La solution aqueuse est évaporée et le 5 résidu est recristallisé d'abord dans de l'acétate d'éthyle puis dans de l'eau, en donnant 0,88 g de 2-(1-imidazolylméthyl)-5-hydroxy-6-chloropyridine fondant à 157-158°.

j ‘ Analyse : C % H % N % 10 Calculé pour CgHgCINgO 51,56 3,85 20,04

Trouvé 51,52 3,82 20,05 , - EXEMPLE 20 ’ 2-(l-imidazolylméthyl)-5-hydroxypyridine

On ajoute goutte à goutte 1,0 ml de tribromure 15 de bore à une solution sous agitation de 0, 378 g de 2- (l-imidazolylméthyl)-5-méthoxypyridine (préparée comme dans l’exemple 18, mais sans transformation du produit final en dichlorhydrate) dans 20 ml de chlorure de méthylène anhydre à -70°, et on agite le mélange résultant à 20 -70° pendant 30 minutes puis à la température ambiante « pendant 3 heures. On ajoute ensuite de l'eau et on sépare les phases. La phase aqueuse est rendue juste alcaline par addition de bicarbonate de sodium solide et elle est évaporée à sec. Le résidu est extrait plusieurs fois à 25 l'acétate éthylique chaud et les extraits rassemblés sont • · filtrés et évaporés jusqu'à ce que la cristallisation débute. On laisse refroidir le mélange et on sépare la substance solide par filtration pour obtenir 0,120 g de 2-(l-imidazolylméthyl)-5-hydroxypyridine fondant à 149-151°. 30 Analyse : C % H % N %

Calculé pour CgHgN30 61,70 5,18 23,99

Trouvé 61,91 5,22 24,34 ! i/\ C-

Claims (9)

1. Des composés de formule : [=1 RCH2-N'Xs^^i ---^ (dans laquelle R est un groupe 2-quinolyle ou un groupe de formule : I -1 5 dans laquelle R^ est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle en CL-C. et R„ est un groupe alkyle en 1 4 Δ 3 3 C -C^ ou un groupe de formule -OR dans laquelle R représente (1) un atome d'hydrogène, (2) un radical alkyle en C^-C^, (3) un radical allyle, (4) un radical prop-2-ynyle, 10 (5) un radical (cyeloalkyJe en C3-Cg)-méthyle ou (6) un groupe benzyle éventuellement monosubstitué sur le noyau phënyle par un halogène, un radical alkyle en C^-C^ ou un radical alkoxy en C^-C^, à condition que lorsque R2 est un groupe * de formule -OR^, il occupe la position 3 ou la position 15 5 du noyau de pyridine; ou leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique.

2. La 2-(imidazole-l-ylméthyl)-3-méthoxypyridine, la 2-(imidazole-l-ylméthyl)-3-méthoxy-6-mëthylpyridine, ou la 2-(imidazole-l-ylméthyl)-3-benzyloxypyridine, suivant la 20 revendication 1.

3. Procédé de production d'un composé de formule 2 {I) suivant la revendication 1 (dans laquelle R représente autre chose qu'un groupe hydroxy), procédé caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule 25 RCH^X (dans laquelle R a la définition donnée dans la revendication l, R étant autre chose qu'un groupe hydroxy 25 » et X étant un radical chloro ou bromo), avec 1'Imidazole.

4. Procédé de production d'un composé de 2 formule (I) suivant la revendication 1 (dans laquelle R est un groupe hydroxy en position 3),· procédé caractérisé· 5 en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule : R1 ^ ^ N CI^NiCH^ (dans laquelle R1 a la définition donnée dans la revendication 1) avec l'imidazole.

5. Procédé de production d'un composé de formule 2 1(1) suivant la revendication 1, dans laquelle R est un ^0 groupe hydroxy en position 5, caractérisé en ce qu’il consiste à faire réagir le composé 5-méthoxylé correspondant avec le tribromure de bore.

6. Procédé de production d'un composé de formule 2 (I) suivant le revendication 1, dans laquelle R est un 115 groupe hydroxy en position 5 et R* est un substituant en position 6, procédé caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule : « R1-^^ N <^^-CH2N (CH3) (dans laquelle R^ a la définition donnée dans, la revendication. 1) avec 1'imldazole. 20 .....

7. Procédé de production d'un composé de formule 2 (I) suivant la revendication 1, dans laquelle R est en 3 3 ' · position 3 ou 5 et représente un groupe -OR où R . est autre chose qu'un atome d'hydrogène, procédé caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule : 26 » KlX^fa (dans laquelle R1 a la définition donnée dans la revendication 1 et le groupe -OH est en position 3 ou en position 5. avec l'hydrure de sodium puis avec un composé de formule 3 3 „ R X dans laquelle R a la définition donnée dans la revendi- 5 cation 1 et représente autre chose qu'un atome d'hydrogène, et X est un groupe aisément ëliminable.

8. Un composé de formule (I) suivant la revendication 1, obtenu par un procédé suivant l'une quelconque des revendications 5 à 7.

9. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un composé de formule (I) suivant la revendication 1 ou un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé en association avec un diluantou support acceptable du point de vue 15 pharmaceutique.