NL7906148A - Nieuwe imidazoolderivaten. - Google Patents

Description

-· V * 9 'f

Pfizer Corporation te Colon, Panama Nieuwe imidazoolderivaten.

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe imidazoolderi-vaten in het bijzonder bepaalde 2-(imidazool-l-ylmethyl)pyridinen en -chinolinen. Dergelijke verbindingen zijn in staat om selectief de werking van het thromboxan synthetase enzyme te verhinderen zonder aanmerkelijke 5 verhindering van de werking van de prostacycline synthetase of cyclo oxygenase enzymen. De verbindingen hebben derhalve in principe een bruikbaarheid bij de behandeling van ischemische hartziekte, beroerte, thrombose, voorbijgaande ischemische aanval, migraine en de vaatcomplicaties bij diabetes.

10 De verbindingen volgens de uitvinding voldoen aan formu le 1, waarin R een chinol-2-ylgroep of een groep met formule 2 is, waarin R^ waterstof, halogeen of een alkylgroep met 1-4 koolstof atomen is en Rj een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen is of een groep met formule -OR^, waarin waterstof, een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een 15 allyl, prop-2-ynyl, cycloalkylmethyl met 3-6 koolstofatomen of benzyl- groep, desgewenst mono-gesubstitueerd in de fenylkem door halogeen, een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen of een alkoxygroep met 1-4 koolstof-atomen, is, vooropgesteld, dat wanneer R2 een groep met de formule -OR^ is, deze dan op de 3- of 5-plaats zit in de pyridinering, alsmede de 20 farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan.

De verbinding waarin R^ en R^ beide waterstof zijn wordt beschreven in J. Het. Chem., 14, 1279 (1977) maar uitsluitend als een mogelijke overgangsmetaalligande.

De afzonderlijke verbindingen waaraan de voorkeur 25 wordt gegeven zijn 2-(imidazool-l-ylmethyl)-3-methoxypyridine, 2-(imida- zool-l-ylmethyl)-3-methoxy-6-methylpyridine en 2-(imidazool-l-ylmethyl)- 3-benzyloxypyridine.

Bovendien verschaft de uitvinding een farmaceutisch preparaat, dat een verbinding met formule 1 of een aanvaardbaar zuuraddi- 7906148 2 r 4 « * tiezout daarvan in voor toediening geschikte vorm bevat, desgewenst tezamen met een farmaceutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel of een drager.

Het farmaceutische preparaat is bij voorkeur een een-heidsdoseringsvorm (zoals hieronder gedefinieerd).

5 Onder de uitdrukking "eenheidsdoseringsvorm" zoals deze hierin wordt gebruikt, wordt een fysisch afzonderlijke eenheid verstaan die een afzonderlijke hoeveelheid van het actieve bestanddeel bevat tezamen met een farmaceutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel of een drager, waarbij de hoeveelheid van het actieve bestanddeel zodanig is, dat ten-10 minste één eenheid of afscheidbaar gedeelte van een eenheid nodig is voor één enkele therapeutische toediening. In het geval van verschillende eenheden, zoals gekerfde tabletten, kan tenminste één afzonderlijk gedeelte, zoals de helft of een kwart van de eenheid voldoende zijn voor één enkele therapeutische toediening, 15 Het zal duidelijk zijn dat de uitdrukking "eenheids doseringsvorm" niet betrekking heeft op oplossingen als zodanig, behoudens wanneer de oplossingen verpakt zijn in inneembare verpakkingen, bijvoorbeeld zachte capsules, of zodanig bereid zijn dat ze geschikt zijn voor paren-terale toediening, bijvoorbeeld in flacons die een oplossing bevatten die 20 geschikt is voor parenterale injectie.

De uitvinding verschaft ook een methode voor het verhinderen van de werking van het thromboxan synthetase enzyme bij dieren, met inbegrip van de mens, zonder aanmerkelijke verhindering van de werking van de prostacycline synthetase of cyclo-oxygenase enzymen, die eruit 25 bestaat, dat men aan het dier een werkzame hoeveelheid toedient van een verbinding met formule 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan of een farmaceutisch preparaat dat een dergelijke verbinding of zout bevat, tezamen met een farmaceutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel of een drager.

30 Farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van de verbindingen volgens de uitvinding zijn zouten met zuren die farmaceutisch aanvaardbare anionen bevatten, bijvoorbeeld het hydrochloride, hydrobromide, sulfaat of bisulfaat, fosfaat of zuurfosfaat, acetaat, maleaat, fumaraat, lactaat, tartraat, citraat, gluconaat, succinaat of p-tolueensulfonaatzout. 35 In deze beschrijving heeft "halogeen" betrekking op 7906148 3 £ » v chloor, broom, fluor of jood.

Indien geschikt, kunnen Rj, en een rechte of vertakte keten hebben. Alkylgroepen waaraan de voorkeur wordt gegeven bevatten 1 of 2 koolstof atomen. De cycloalkylgroep waaraan de voorkeur 5 wordt gegeven is de cyclopropylgroep.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden bereid op verschillende manieren waaronder de volgenden: (1) De verbindingen volgens de uitvinding met uitzondering van de pyridinen waarin R2 een hydroxygroep is, kunnen worden 10 bereid volgens schema A, waarin X een gemakkelijk verwijderbare groep is,

zoals chloor of broom. In een karakteristieke methode worden de reactie-deelnemers met elkaar verwarmd, bijvoorbeeld op een stoombad, in een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld N,N-dimethylf ormamide of dimethyl-sulfoxyde, in aanwezigheid van een geschikte base, bijvoorbeeld natrium 15 of kaliumcarbonaat, gedurende 24 uur. Ofschoon temperaturen tot 150° C

gebruikt kunnen worden verloopt de reactie in sommige gevallen bevredigend bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel wordt dan ingedampt en het residu wordt opgenomen in een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld chloroform. Het verkregen mengsel wordt dam af gefiltreerd en ingedampt, waar-20 door het product achterblijft of een vaste stof, die dan kan worden omge kristalliseerd uit een geschikt oplosmiddel, of als een olie, die kan worden geschromatografeerd op bijvoorbeeld siliciumdioxydegel, waarbij de kolom geêlueerd wordt met bijvoorbeeld chloroform/methanol (9:1) en geschikte fracties worden verzameld.

25 De fracties kunnen bijvoorbeeld worden gecombineerd, ingedampt en het residu worden opgelost in ether en etherisch zoutzuur worden toegevoegd om een hydrochloridezout neer te slaan. De uitgangsmaterialen met de formule RCH^X zijn ofwel bekende verbindingen of ze kunnen worden bereid volgens methoden die overeenkomen met die volgens de stand 30 van de techniek.

(2) Wanneer 1*2 een 3-hydroxygroep is, kunnen de pyridinen worden bereid volgens schema B. In een karakteristieke methode wordt het pyridine uitgangsmateriaal verwarmd op een stoombad gedurende enkele uren in aanwezigheid van waterig dimethylamine en formaline. De 35 gekoelde oplossing kan worden geëxtraheerd met ether, de gecombineerde 7906148 » ί · . < 4 etherische extracten worden gedroogd en ingedampt tot een olie, die kan worden gedestilleerd, waardoor het 2-dimethylaminoethy1-3-hydroxy tussen-product wordt verkregen. Enkele van deze tussenproducten zijn bekende verbindingen. Het 2-dimethylaminoether-3-hydroxy tussenproduct kan dan worden 5 verwarmd in een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld xyleen, met imidazool, karakteristiek gedurende 4-8 uur. Na afkoelen kam de gevormde neergeslagen vaste stof worden afgefiltreerd of wanneer een olie neerslaat kan deze worden gekrast om kristallisatie te veroorzaken. De vaste stof kan worden omgekristalliseerd uit een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld isopropanol/ 10 petroleumether.

(3) Wanneer R2 een 5-hydroxy groep is, kunnen de pyri-dinen worden bereid volgens schema C. De reactie met boortribromide kan worden uitgevoerd volgens gebruikelijke methoden (zie bijvoorbeeld J.F.W. McOmie c.s., Tetrahedron, 2£, 2289, 1968), De 5-methoxypyridine uitgangs- 15 materialen kunnen worden bereid volgens methode (1).

(3, b) Voor het verkrijgen van producten waarin Rj geen waterstof is kan ook schema D worden gebruikt. De reactie kan worden uitgevoerd op overeenkomstige wijze als methode (2).

(4) Wanneer R^ een groep -OR^ is, waarin R^ geen water-20 stof is, kunnen de pyridinen worden bereid volgens schema E. (De -OH groep zit alleen maar op de 3- of 5-plaats). Daarin is X een gemakkelijk verwijderbare groep, zoals chloor, broom, methylsulfonyloxy of p-tolueen-sulfonyloxy. In een karakteristieke methode wordt het hydroxy uitgangsmateriaal in een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld N,N-dimethylformamide, 25 behandeld met natriumhydride (50 %-ige suspensie in olie) onder een droge stikstofdeken gedurende tenhoogste 1 uur. De verbinding met de formule R^X wordt dan druppelsgewijze toegevoegd en het mengsel wordt enkele uren geroerd. Water wordt toegevoegd en het mengsel wordt ingedampt, het residu opgenomen in bijvoorbeeld chloroform, afgefiltreerd, ingedampt en het meng-30 sel gechromatografeerd op een siliciumdioxydekolom. De kolom kan eerst worden geélueerd met petroleumether teneinde minerale olie te verwijderen en daarna met bijvoorbeeld chloroform. Het chloroform elutiemiddel kan worden verdampt, afgekoeld en indien vast kan het residu worden omgekristalliseerd uit een geschikt oplosmiddel.

35 (5) De zouten volgens de uitvinding kunnen worden bereid 7906148 é , 5 volgens gebruikelijke methoden, bijvoorbeeld door behandelen van een oplossing van de vrije base in een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld ether, met etherisch zoutzuur of een organisch zuur en affiltreren van het gevormde neerslag van het zout.

5 De verbindingen volgens de uitvinding verhinderen de werking van het thromboxan synthetase enzyme, maar verhinderen niet in wezenlijke mate de werking van de prostacycline synthetase of cyclo-oxy-genase enzymen. Derhalve hebben de verbindingen een bruikbaarheid voor de behandeling van aandoeningen die gekenmerkt worden door een verstoring van 10 het evenwicht van prostacycline/thromboxan met inbegrip van aandoenin gen zoals ischemische hartziekte, thrombose, migraine, beroerte en tijdelijke ischemische aanval, zoals hieronder nader uiteengezet. Er is nu ook een toenemende mate van bewijs, dat selectieve thromboxan synthetase verhinderaars bruikbaar zijn voor het behandelen van hartvaatcomplicaties 15 bij diabetes.

Uit onderzoekwerk is vastgesteld, dat in de meeste weefsels het hoofdproduct van het arachidonzuur metabolisme bestaat uit één van beide onstabiele verbindingen, thromboxan (TxA2) of prostacycline (PGIj). (Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A., 1975, 72, 2994; Nature, 1976, 20 263, 663? Prostaglandins, 1976, 12, 897).

In de meeste gevallen zijn de prostaglandinen PGE2, PGF2 en PGD2 betrekkelijk ondergeschikte nevenproducten bij deze biosyn-thetische gang van zaken. De ontdekking van thromboxan a2 en prostacycline heeft het begrijpen van vaathomeostasis aanzienlijk verhoogd; prostacy-25 cline is bijvoorbeeld een krachtige vaatverwijder en verhinderaar van plaatjesaggregatie en in dit laatste opzicht is het de sterkste endogene stof die tot nu toe ontdekt is. Het prostacycline synthetase enzyme bevindt zich in de endotheliale laag van de vaatwand en wordt gevoed door endo-peroxyden die worden vrijgemaakt door bloedplaatjes die in aanraking konen 30 met de vaatwand. Het aldus gevormde prostacycline is van belang voor het verhinderen van afzetting van plaatjes op vaatwanden. (Prostaglandins, 1976, 12, 685» Science, 1976, 17; Nature, 1978, 273, 765).

Thromboxan wordt gesynthetiseerd door het thromboxan synthetase enzyme dat bijvoorbeeld in de bloedplaatjes aanwezig is.

35 Thromboxan a2 is een krachtige vasoconstrictor en aggregatie bevorderende 7906148 . 6 * i

X X

% 4 stof. Als zodanig werkt het in tegengestelde richting als prostacycline. Wanneer om de een of andere reden de prostacycline-vorming door de vaten wordt belemmerdf worden de endoperoxyden die gevormd worden door de plaatjes, wanneer ze in aanraking komen met de vaatwand, omgezet in thromboxan, 5 maar ze worden niet doelmatig omgezet in prostacycline (Lancet, 1977, 18;

Prostaglandins, 1978, 13_, 3). Wijziging van de prostacycline/thromboxan balans ten gunste van laatstgenoemde stof kan leiden tot plaatjesaggrega-tie en vaatkramp (lancet, 1977, 479; Science, 1976, 1135; Am. J. Cardiology, 1978, 41_, 787) en een toenemende gevoeligheid voor atherothrombose 10 (Lancet (i) 1977, 1216).

Het is ook bekend dat bij experimentele atherosclerose de prostacycline-vorming wordt onderdrukt en thromboxan A2 productie wordt verhoogd (Prostaglandins, 1977, 14, 1025 en 1035). Derhalve wordt thromboxan Α^ beschouwd als het oorzakelijk middel bij angina pecthoris, myo-15 cardiaal infarct, plotselinge hartdood en beroerte (Thromb* Haemostasis, 1977, 38, 132). Onderzoekingen bij konijnen hebben aangetoond, dat ECG wijzigingen die karakteristiek zijn voor deze aandoeningen worden veroorzaakt wanneer vers bereid thromboxan a2 direct in het hart van het dier wordt ingespoten (Biochem, Aspects of Prostaglandins and Thromboxanes, 20 Editors, N. Kharasch en J. Fried, Academie ~ Press 1977, blz. 189). Deze techniek wordt beschouwd als een uitzonderlijk diermodel voor de hartaanvallen van coronair patiënten en is gebruikt om aan te tonen dat toediening van een verbinding waarvan aangenomen wordt dat deze de werking van thromboxan A2 tegengaat, de konijnen beschermt tegen de nadelige 25 gevolgen van thromboxan A^ injectie.

Een ander gebied waar een pgi2/Txa2 evenwichtsverstering beschouwd wordt als een bijdragende factor, is dat van migraine* De migraine hoofdpijn gaat gepaard met veranderingen in intra- en extra-cerebrale bloedstroming, in het bijzonder een aan de hoofdpijn vooraf-30 gaande vermindering van de bloedstroom door de hersenen, gevolgd door verwijding in beide vaatgebieden tijdens de hoofdpijnfase.

Voorafgaande aan de ontwikkeling van de hoofdpijn wordt de bloedspiegel van 5-hydroxytryptamine verhoogd, en dit doet veronderstellen dat een in vivo aggregatie plaatsvindt en vrijmaking van het amine 35 uit de opslag in de plaatjes. Het is bekend, dat de bloedplaatjes van 7906148 * * 7

% V

% * fc % migraine patiënten eerder aggregeren dan die van normale individuen (J.

Clin. Pathol., 1971, 24, 250; J. Headache, 1977, J7, 101). Bovendien wordt nu verondersteld, dat niet alleen een abnormaliteit van de plaat jes-functie een belangrijke factor is bij de pathogenese van migraine aan-5 vallen, mar dat het in feite de voornaamste oorzaak daarvan is (Lancet (i), 1978, 501). Derhalve zou een geneesmiddel dat selectief de plaatjes-functie wijzigt waardoor thromboxan A2 vorming wordt verhinderd, van aanmerkelijk nut zijn bij de migraine therapie.

Abnormaliteiten van het plaatjesgedrag is vermeld voor 10 patiënten met diabetes mellitus (Metabolism, 1979, 28, 394; Lancet, 1978 (i) 235). Het is bekend, dat diabetes patiënten in het bijzonder gevoelig zijn voor haarvaatcomplicaties, atherosclerose en thrombose en hyper-reactiviteit van de plaatjes is verondersteld als oorzaak van een dergelijke angiopathie. Diabetes plaatjes vormen verhoogde hoeveelheden TxB2 15 en malondialdehyde (Symposium "Diabetes and Thrombosis-Implications for

Therapy", Leeds, υ.κ., April 1979). Ook is aangetoond, dat bij ratten met experimentele diabetes vaatprostacycline vorming wordt belemmerd en TxA^ synthese uit de plaatjes wordt verhoogd (IV International Prostaglandin Conference, Washington D.C., mei 1979), Derhalve wordt het verstoorde 20 evenwicht tussen prostacycline en TxA^ als oorzaak beschouwd voor de haarvaatcomplicaties bij diabetes. Een TxA2-synthetase verhinderaar is derhalve klinisch bruikbaar voor het verhinderen van deze vaatcomplicaties.

Aspirine en de meeste andere niet-steroide anti-inflam-matoire geneesmiddelen belemmeren het cyclo-oxygenase enzyme. De werking 25 daarvan is het stopzetten van de vorming van de PGG2/H2 endoperoxyden en daardoor worden zowel de prostacyclinespiegel als de thromboxan A2 spiegel verlaagd. Aspirine en daarop gelijkende geneesmiddelen zijn klinisch beoordeeld voor het verminderen van beroerten en hartaanvallen (New England en J. Med., 1978, 299, 53; B.M.J., 1978, 1188; Stroke, 1977, 8, 301).

30 Ofschoon enige bemoedigende resultaten zijn verkregen met deze geneesmiddelen, is een verbinding, die specifiek thromboxan A2 vorming belemmert terwijl de biosynthese van prostacycline onaangetast blijft, waardevoller voor deze klinische omstandigheden (Lancet (ii), 1978, 780).

35 De werking van de verbindingen met formule 1 op het 7906148 8 ,- i.

\ V

* K- thromboxan synthetase enzyme en de prostacycline synthetase en cyclo-oxygenase enzymen Is gemeten met de volgende In vitro enzyme proeven: 1. Cyclo-oxygenase.

Zaadstrengmicrosomen van een ram (Biochemistry, 1971, 5 1£, 2372) worden geincubeerd met arachidonzuur (10 ymol, 1 min., 22° C) om PGHj te vormen en monsters van het reactiemengsel worden geïnjecteerd in een stroom Krebs-bicarbonaat bij 37° C (bestaande uit een mengsel van antagonisten (Nature, 1978, 218, 1135) en indomethacine (Brit. J. Pharmacol., 1972, 45, 451), dat stroomt over een spiraalvormig gesneden konijnen 10 aortastrook (Nature, 1969, 223, 29). Het vermogen van een verbinding om het enzyme af te remmen wordt gemeten door vergelijking van de toenamen in isometrische spanning die veroorzaakt wordt door PGH2 in afwezigheid van de proefverbinding en na voorafgaande incubering van de enzymen met de proefverbinding gedurende 5 min.

15 2. Prostacycline (PGI^) synthetase.

Varkens aortamicrosomen (Nature, 1976, 263, 663) worden geincubeerd (30 sec., 22° C) met PGH^ dat verkregen is zoals onder 1), en monsters worden onderworpen aan een bioproef zoals in 1). De PGI2 vorming wordt indirect bepaald door het meten van de afname van de PGH2 ver-20 oorzaakte spanning (PGI2 zelf geeft geen samentrekking van de aorta). Deze afname kan volledig worden voorkomen door voorafgaande incubering van het enzyme met de selectieve pgi2 synthetase verhinderaar, 15-hydrperoxy-ara-chidonzuur (Prostaglandins, 1976, 12_, 715). De proefverbinding wordt dan vooraf geincubeerd met het enzyme gedurende 5 min. en zijn vermogen om 25 de spanningsafname te voorkomen wordt gemeten.

3. Thromboxan A^ (TxA,J synthetase.

Met indomethacine voorbehandelde menselijke plaatjes-microsomen (Science 1976, 193, 163) worden geincubeerd (2 min., 0° C) met PGH2 (verkregen zoals onder 1) en monsters van het reactiemengsel laat 30 men stromen over twee konijnen aortaspiralen die gescheiden zijn door een vertragingsspiraal (2 min.). Deze laatste is nodig om de selectieve afbraak van het sterker instabiele thromboxan A2 mogelijk te maken (Proc.

Nat. Acad. Sci., 1975, Ί2, 2994), waardoor de afzonderlijke meting mogelijk wordt gemaakt van verhoogde isometrische spanning ten gevolge van het 35 gevormde TxA2 en het resterende PGHj. De proefverbinding wordt van tevoren 7906148 « % • 9 9 gelnoubeerd met het enzyme gedurende 5 min, en zijn vermogen om het throm-boxan synthetase enzyme te verhinderen wordt gemeten als zijn vermindering van het Tx&2 bestanddeel van de isometrische spanning.

Verbindingen volgens de uitvinding die op deze wijze 5 zijn onderzocht bleken in staat te zijn selectief het thromboxan synthetase enzyme te verhinderen.

Naast het bovenstaande is een in vitro proef voor het meten van de verhindering van menselijke bloectelaatjesaggregatie beschreven en deze kan als voorspelling worden gebruikt voor anti-thrombotische 10 doelmatigheid op klinische schaal (Lancet (ii), 1974, 1223? J. Exp. Med., 1967, 126, 171). Beide klinische werkzame middelen aspirine en sulfinepyra-zon blijken verhinderende werking te bezitten in vitro tegen verscheidene aggregatiemiddelen bij deze proef.

Een aantal in vivo proeven bij dieren is ook beschre-15 ven voor het beoordelen van mogelijke anti-thrombotische geneesmiddelen. Intraveneuze injectie van arachidonzuur veroorzaakt de dood bij konijnen door het veroorzaken van plaatjesklontering en embolievorming in de longen.

Ook hier verschaffen zowel het klinisch werkzame aspirine (Agents and Actions, 1977, 1, 481) en sulfinepyrazon (Pharmacology, 1976, 14, 522) 20 een bescherming voor het konijn tegen de dodelijke werking van de injectie. Sulfinepyrazon is ook gebleken de aggregatie van plaatjes te verhinderen in een buiten het lichaam lopende lus van de buikaorta van ratten in vivo (Thromb. diathes. Haem., 1973, 30, 138).

De verbindingen kunnen oraal worden toegediend in de 25 vorm van tabletten of capsules die een eenheidsdosis bevatten van de verbinding tezamen met excipiënten zoals maïszetmeel, calciumcarbonaat, dical-ciumfosfaat, alginezuur, lactose, magnesiumstearaat, Primogel (handelsmerk) of talk. De capsules worden karakteristiek bereid door granuleren van de bestanddelen met elkaar en afvullen daarvan in harde gelatinecapsu-30 les van de geschikte grootte om de bestanddelen te bevatten.

De verbindingen kunnen ook parenteraal worden toegediend, bijvoorbeeld door intramusculaire, intraveneuze of subcutane injectie. Voor parenterale toediening worden zij het best gebruikt in de vorm van een steriele waterige oplossing, die andere opgeloste stoffen kan be-35 vatten, zoals spannings- en pH-instellers. De verbindingen kunnen worden 7906140

> .V

10 toegevoegd aan gedestilleerd water en de pH kan worden ingesteld op 3-6 met behulp van een zuur, zoals citroenzuur, melkzuur of zoutzuur. Voldoende opgeloste stoffen, zoals dextrose of zout kunnen worden toegevoegd om de oplossing isotonisch te maken. De verkregen oplossing kan dan worden ge-5 steriliseerd en worden afgevuld in steriele glazen flacons van een ge schikte grootte om het gewenste volume oplossing te bevatten. De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook worden toegediend door infusie van een parenterale formulering, zoals hierboven beschreven, in een ader.

Voor orale toediening aan de mens zal het dagelijkse 10 doseringsniveau van een verbinding volgens de uitvinding liggen in het traject van 0,1-20 mg/kg per dag voor een karakteristieke volwassen patiënt (70 kg). Voor parenterale toediening ligt het dagelijkse dosisgehalte van een verbinding met formule 1 in het traject van 0,01-0,5 mg/ kg per dag voor een karakteristiek volwassen patiënt. Derhalve kunnen 15 tabletten of capsules in het algemeen 5-150 mg actieve verbinding voor orale toediening tot tenhoogste drie keer per dag bevatten. Doseringseen-heden voor parenterale toediening bevatten 0,5-35 mg actieve verbinding.

Een karakteristieke flacon is bijvoorbeeld een 10 ml flacon die 5 mg actieve verbinding in 6-10 ml oplossing bevat.

20 Het zal natuurlijk duidelijk zijn, dat de arts in ieder geval de werkelijke dosering bepaalt, die het geschiktst is voor de patiënt en deze varieert afhankelijk van leeftijd, gewicht en respons van de patiënt. De bovenstaande doseringen dienen slechts als voorbeeld voor. de gemiddelde patiënt,maarbunnen natuurlijk afzonderlijke gevallen 25 zijn waarin een hogere of lagere dosering de voorkeur verdient.

De bereiding van de nieuwe verbindingen volgens de uitvinding wordt nader toegelicht in de onderstaande voorbeelden.

Voorbeeld I

2-(Ittidazool-l-ylmethyl)-3-hydroxypyridine.

30 Een oplossing van 2-dimethylaminomethy1-3-hydroxypyriτ dine (30,4 g) en imidazool (13,6 g) werd onder terugvloeiing verwarmd in xyleen (100 ml) gedurende 5 uur waarna men het geheel liet afkoelen. De verkregen neergeslagen olie werd gekrast om kristallisatie te veroorzaken en de vaste stof werd afgefiltreerd en gekristalliseerd uit isopropanol/ 35 petroleumether (kpt. 60-80° C) waardoor 2-(imidazool-1-ylmethyl)-3-hydroxy- 7906145 11 pyridine (24,9 g), smpt. 154-155° C, werd verkregen.

Analyse *:

Gevonden: C 61,88; H 5,16; N 23,86;

CgHjjN^O vereist: C 61,70; H 5,18; N 23,99.

5 Voorbeeld II

a. 2-Dimethyl*ffH nomethyl-3-hydroxv-4-methylpyridine.

Een oplossing van 3-hydroxy-4-methylpyridine (32,7 g), 30 %-ig waterig dimethylamine (46,5 ml) en formaline (25 ml) in water (50 ml) werd 2 uur op een stoombad verwarmd. Oe afgekoelde oplossing werd 10 geëxtraheerd met ether (10 x 100 ml) en de gecombineerde etherische extrac ten werden gedroogd (MgSO^J en ingedampt, waardoor een olie werd verkregen die werd gedestilleerd, waardoor 2-dimethylaminomethyl-3-hydroxy-4-methylpyridine (34,5 g) met kp.t 71-74° C/0,6 mm, werd verkregen. Het hydrochloride bezat een smpt. van 214-217° C (ontl.), (uit ethanol/ether). 15 Analyse %:

Gevonden: C 45,26; H 6,74; N 11,76;

CftH,.N-0..2HC1 vereist: c 45,20; H 6,74; N 11,71.

9 14 2 2 b. 2-(Imidazool-l-ylmethvl)-3-hydroxv-4-methylpyridine.

Behandeling van 2-dimethylaminomethyl-3-hydroxy-4-20 methylpyridine (4,44 g) met imidazool (1,82 g) in xyleen (15 ml) volgens de methode overeenkomende met die als beschreven in voorbeeld I leverde 2-(imidazool-1-ylmethyl)-3-hydro3Qr-4-methylpyridine (3,60 g), smpt. 170-172° C (uit tolueen).

Analyse %: 25 Gevonden: C 63,71; H 5,89; N 22,40; C10H11N3° vereists c 63'47* H 5»86' N 22,21.

Voorbeeld III

2-(Imidazool-1-ylmethyl)-3-hydroxv-6-methylpyridine.

Behandeling van 2-dimethylaminomethyl-3-hydroxy-6-30 methylpyridine (16,6 g) met imidazool (6,8 g) in xyleen (50 ml) volgens de methode overeenkomende met die als beschreven in voorbeeld I leverde 2-(imidazool-l-ylmethyl)-3-hydroxy-6-methylpyridine (14,42 g), smpt.

153-155° c (uit isopropanol/petroleumether (kpt. 60-80° c)).

Analyse %: 35 Gevonden: C 63,50; H 5,91; H 22,18; 7906148 * t * *· 12 C10H11N3° vereist! c 63'47'* H 5,86; N 22,21.

Voorbeeld IV

2-(imldazool-l-ylmethyi)-6-methylpyridine dlhydroehlorlde.

Een mengsel van 2-chloormethy1-6-methylpyridine hydro-5 chloride (13,35 g), imidazool (5,10 g) en natriumcarbonaat (15,90 g) In N,N-dimethylformamide (150 ml) werd 18 uur op een stoombad verwarmd en daarna ingedampt. Het residu werd opgenomen in chloroform en het mengsel werd afgefiltreerd. Het filtraat werd ingedampt waardoor een bruine olie werd verkregen die gechromatografeerd werd op siliciumdioxydegel (150 g). 10 De kolom werd geëlueerd met chloroform/methanol (9:1) en fracties van 100 ml werden verzameld. De eerste drie fracties werden weggeworpen en de volgende vier fracties werden gecombineerd en ingedampt, waardoor een olie werd verkregen die werd opgelost in ether. Toevoeging van een overmaat etherisch zoutzuur leverde een neerslag, dat werd afgefiltreerd en 15 werd omgekristalliseerd uit ethanol, waardoor 2-(imidazool- 1-ylmethyl)-6- methylpyridine dihydrochloride (6,0 g), smpt. 212-213° c, werd verkregen. Analyse %:

Gevonden: C 48,50; H 5,39; N 16,92; C10H11N3*2HC1 vereist: c 48/79? H 5,33; N 17/07.

20 Voorbeeld V

2-(Imidazool-1-ylmethyl)chlnoline.

Een mengsel van 2-chloormethylchinoline hydrochloride (10,0 g), imidazool (3,2 g) en natriumcarbonaat (14,8 g) in N,N-dimethyl-formamide (100 ml) werd op een stoombad 7 uur verwarmd en daarna inge-25 dampt. Het residu werd opgenomen in chloroform en daarna afgefiltreerd.

Het filtraat werd ingedampt waardoor een vaste stof werd verkregen die eerst werd omgekristalliseerd uit chloroform/petroleumether (kpt. 60-80° C) en daarna uit ether, waardoor 2-(imidazool-1-ylmethylJchinoline (2,10 g), smpt. 106-107° C, werd verkregen.

30 Analyse %:

Gevonden: C 74,66; H 5,14; N 20,15; C13H11N3 vereisti C 74'62'* H 5,30; N 20.08.

Voorbeeld VI

2-(Imidazool-1-ylmethyl)-3-benzyloxvpyridine.

35 Natriumhydride (0,90 g, 50 %-ige suspensie in olie) 7906148 * ♦ 13 \ « * „% werd toegevoegd aan een oplossing van 2-(imidazool-1-ylmethy1)-3-hydroxy-pyridine (3,0 g) (bereid zoals in voorbeeld I) in droog N,N-dimethylforma-mide (40 ml) bij 0° C onder een droge stikstofdeken en het verkregen mengsel werd 30 min. bij 0° C geroerd. Benzylbromide (2,90 g) werd daarna 5 druppelsgewijze aam de geroerde oplossing toegevoegd. Het roeren werd bij 0° C voortgezet gedurende nog 1 uur, en daarna nog 2 uur bij kamertemperatuur. Water (10 ml) werd toegevoegd en het mengsel werd ingedampt. Het residu werd opgenomen in chloroform en het anorganische materiaal werd af gefiltreerd. Het filtraat werd ingedampt en het residu werd gechromato-10 grafeerd op siliciumdioxydegel. De kolom werd eerst geëlueerd met petro- leumether (kpt. 60-80° C)‘, teneinde minerale olie te verwijderen en daarna werd het product verwijderd door elutie met chloroform, De chloroform werd verdampt, waardoor een olie werd verkregen die bij afkoelen uitkristalliseerde. De vaste stof werd omgekristalliseerd uit ethylacetaat/ 15 petroleumether (kpt. 60-80° C), waardoor 2-(imidazool-1-ylmethy 1)-3-ben- zyloxypyridine (1,50 g) met smpt. 73-74° C werd verkregen.

Analyse %:

Gevonden: C 72,18; H 5,67; N 15,72;

Vereist: C 72,43; H 5,70; N 15,84.

20 Voorbeelden VII-XVII

De volgende verbindingen werden bereid op overeenkomstige wijze als in voorbeeld VI, dat wil zeggen volgens schema F:

Het product werd geïsoleerd als de vrije base, behoudens waar anders aangegeven.

25 _

Voor- Rj R X Smpt. Omkristallise- Analyse % beeld 1 3 (°C) ringsoplosmiddel(theoretisch tussen haakjes

C Η N

,, VII H -CH, I Fuma- Isopropyl- 55,21 5,02 14,04 3 raatzout alcohol (55,07 4,95 13,77) 175-176 VIII CH, -CH, I 69-70 ether/petro- 65,02 6,72 21,09 3 3 leumether (65,00 6,45 20,68) (kpt. 60-80°) IX H -CH,CH-CH, Br 65-70 ether/petro- 65,93 6,91 19,37 35 223 leumether (66,34 6,96 19,34) (kpt. 60-80°) 7906148 14 ♦ '9 • ' Ψ

Voor- Rj X Smpt. Omkristallise- Analyse % beeld (° C) rlngsoplos- (theoretisch tussen middel haakjes)

C Η N

5 X H -CH2CH=CH2 Br Puma- Isopropanol/ 57,95 4,92 12,64 raatzout petroleum- (58,00 5,17 12,68) 118-119 ether (kpt.

60-80° ) XI H -CH_CH(CH_)_ Br Dihydro- Isopropanol/ 48,18 6,13 13,30 chlorl- petroleum- (48,45 6,57 13,04) 10 de hy- ether (kpt* draat 60-80°) 190-192 XII H Br Oxalaat Ethanol 56,19 5,33 12,91 ^ 152-154 (56,42 5,37 13,16) XIII H -CH-C5CH Br Dihydro- IPA/spoor 50,28 4,65 14,61 15 chloride MeOH (50,36 4,58 14,68) 147-149 XIV H -CH--T \och Br Puma- EtOH/petrole- 61,06 5,15 10,21 raat umether (kpt. (61,30 5,15 10,21) 177-178 60-80° ) XV H CH,0 Cl Puma- EtOH/ether 61,51 5,18 10,49 ΖΐΓ\ raat (61,30 5,15 10,21) 20 2"S=/ 137-139 XVI H -CHL-/ \cH- Br 106-107 CHCl-/petTO- 72,86 6,17 14,97 leumether (73,09 6,17 15,04) (kpt. 60-80°) XVII H -CH,^ \ci Cl 135-136 CHCl./petrole- 63,73 4,65 13,96 umetner (kpt. (64,11 4,71 14,01) 25 60-80° )

Voorbeeld XVIII

a, 2-Chloormethyl-5-methoxypyrldlne.

Een oplossing van 5-methoxy-2-methylpyridine (12,3 g) 30 en 30 %-ig waterstofperoxyde (12 ml) in azijnzuur (50 ml) werd 12 uur op een stoombad verwarmd waarna men het geheel een nacht lang liet staan.

Water (5 ml) werd toegevoegd, gevolgd door mangaandioxyde tot het bruisen ophield. Het mengsel werd afgefiltreerd en het filtraat werd ingedampt, waardoor ruw 5-methoxy-2-methylpyridine-N-oxyde werd verkregen als een 35 olie (13,5 g).

7906148 — p 15

Het ruwe N-oxyde werd op een stoombad in azijnzuur-anhydride(100 ml) gedurende 3 uur verwarmd» De overmaat azijnzuuranhydride werd af gedestilleerd en het residu werd gefractioneerd gedestilleerd, waardoor 2-acetoxymethyl-5-methoxypyridine (6f6 g, kpt. 148-150° C/12 mm) 5 werd verkregen. Het product werd gehydrolyseerd door verwarmen op een stoombad gedurende 4 uur in geconcentreerd zoutzuur. De oplossing werd ingedampt en het vaste residu werd 1 uur onder terugvloeiing verwarmd in thionylchloride (50 ml). De overmaat thionylchloride werd verdampt en het vaste residu werd opgelost in water (100 ml). De oplossing werd basisch 10 ingesteld met natriumcarbonaat en daarna verscheidene keren geëxtraheerd met ether. De gecombineerde etherische extracten werden gedroogd (Na2S0^) en ingedampt, waardoor 2-chloormethyl-5-methoxypyridine (5,0 g) werd verkregen als een gele olie, die bij staan snel donkerder werd. b. 2-(Imidazool-l-yliaethvl)-5-methoxypyrldine dlhydrochloride.

15 De olie en imidazool (6,5 g) werden opgelost in droog Ν,Ν-dimethylformamide (50 ml) en de verkregen oplossing liet men 18 uur bij kamertemperatuur staan. Deze werd daarna ingedampt en het residu werd gechxomatografeerd op siliciumdioxydegel. Elutie met chloroform leverde eerst wat onzuiverheid, gevolgd door het zuivere product. De product 20 bevattende fracties werden ingedampt en het residu werd opgelost in een klein volume ether en een overmaat etherisch zoutzuur werd toegevoegd. De vaste stof werd afgefiltreerd en omgekristalliseerd uit ethanol/ether, waardoor 2-(imidazool-1-ylmethyl)-5-methoxypyridine dihydrochloride (3,22 g) met smpt. 204-206° C, werd verkregen.

25 Analyse %:

Gevonden: C 45,64; H 5,06; N 16,22; C10HllN3°*^HCl vereisti C 45,82; H 5,00; N 16,03.

Voorbeeld XIX

2-(Imidazool-1-ylmethyl)-5-hydroxy-6-chloorpyridine.

30 Een oplossing van 2-chloor-3-hydroxypyridine (12,95 g), 50 %-ige waterig dimethylamine (15 ml) en 40 %-ig waterig formaldehyde (10 ml) in water (30 ml) werd 2h uur op een stoombad verwarmd en daarna liet men het een nacht lang bij kamertemperatuur (20° C) staan. De oplossing werd ingedampt en het residu werd opgenomen in chloroform. De oplos-35 sing werd gedecanteerd van wat onoplosbaar materiaal, gedroogd (NagSO^) 7906148 *. t, » * * 16 en ingedampt tot een gering volume. Een overmaat etherisch zoutzuur werd toegevoegd en het verkregen hydrochloridezout werd afgefiltreerd en twee keer omgekristalliseerd uit isopropanol waardoor 2-(dimethylaminomethyl)- 5-hydroxy-6-chloorpyridine hydrochloride (5,70 g), smpt. 207-209° C werd 5 verkregen.

analyse %;

Gevonden: C 43,34; H 5,46; N 12,85;

CgHjjClNjO.HCl vereist: C 43,06; H 5,42; N 12,56.

Dit hydrochloride werd opgelost in water en de oplos-10 sing werd geneutraliseerd met verdunde natriumhydroxyde-oplossing en ingedampt. Het residu werd verscheidene keren geëxtraheerd met warm tolueen en de gecombineerde extracten werden gefiltreerd en ingedampt waardoor de overeenkomstige vrije base werd verkregen. De base (3,70 g) en imidazool (1,5 g) werden onder terugvloeiing in xyleen (50 ml) 3 uur ver-15 warmd. Het mengsel werd daarna ingedampt en het verkregen donkere residu werd verscheidene keren met warm water geëxtraheerd. De waterige oplossing werd ingedampt en het residu werd eerst omgekristalliseerd uit ethylace-taat en daarna uit water waardoor 2-(imidazool-l-ylmethyl)-5-hydroxy-6-chloorpyridine (0,88 g), smpt. 157-158° C, werd verkregen.

20 analyse %;

Gevonden: C 51,52; H 3,82; N 20,05;

CgHgClN^O vereist: C 51,56; H 3,85; N 20,04.

Voorbeeld XX

2-(imidazool-l-ylmethyl)-5-hydroxypyridine.

25 Boortribromide (1,0 ml) werd druppelsgewijze toege voegd aan een geroerde oplossing van 2-(imidazool-l-ylmethyl)-5-methoxy-pyridine (0, 378 g) (bereid overeenkomstig voorbeeld xvm maar zonder omzetting van het eindproduct in het dihydrochloride) in droog methyleen-chloride (20 ml) bij -70° C en het verkregen mengsel werd 30 min. bij 30 -70° C geroerd, en daarna 3 uur bij kamertemperatuur. Daarna werd water toegevoegd en de lagen werden gescheiden. De waterige laag werd net alkalisch ingesteld met vast natriumbicarbonaat en tot droog ingedampt. Het residu werd verscheidene keren geëxtraheerd met warm ethylacetaat en de gecombineerde extracten werden gefiltreerd en ingedampt tot kristallisatie 35 begon. Men liet het mengsel afkoelen en de vaste stof werd afgefiltreerd 7906148 * ·9 17 waardoor 2-(imidazool-l-ylmethyl)-5-hydroxypyridine (0,120 g), smpt.

149-151° C, werd verkregen· .analyse %ï

Gevonden: C 61,91; H 5,22; N 24,34.

5 CgNgN^O vereist: C 61,70; H 5,18; N 23,99.

7906148

Claims (8)

1. Nieuwe imidazoolderivaten met formule 1, waarin R een 2-chinolylgroep of een groep met formule 2, is, waarin Rj waterstof, halogeen, of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen is en R^ een alkylgroep 5 met 1-4 koolstof atomen is of een groep met de formule -OR^, waarin R3 waterstof, een alkylgroep met 1-4 koolstof atomen, een allylgroep, een prop-2-ynylgroep, een cycloalkyl (met 3-6 kool stofa tomen) -methyl groep of een benzylgroep die desgewenst mono-gesubstitueerd is in de fenylkern door halogeen, een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen of een alkoxygroep 10 met 1-4 koolstofatomen, is, vooropgesteld dat wanneer R2 een groep is met de formule -OR^, deze op de 3- of 5-plaats zit van de pyridinekem, alsmede de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan. 2. 2 -(Imidazool-1 -ylmethy 1) -3-methoxypyridine. 3. 2-(Imidazool-1 -ylmethy 1)-3-methoxy-6-methylpyridine. 15 4. 2-(imidazool-1-ylmethyl)-3-benzyloxypyridine.

5. Werkwijze voor het bereiden van nieuwe imidazool-derivaten, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 1, waarin R een 2-chinolylgroep of een groep met formule 2 is, waarin Rj waterstof, halogeen of een alkylgroep met 1-4 koolstof atomen is en R2 een alkylgroep 20 met 1-4 koolstof atomen is of een groep met de formule -OR^, waarin R^ waterstof, een alkylgroep met 1-4 koolstof atomen, een allylgroep:, een prop-2-ynylgroep, een cycloalkyl(met 3-6 koolstofatomen)-methylgroep of een benzylgroep, desgewenst mono-gesubstitueerd in de fenylkern door halogeen, een alkylgroep met 1-4 koolstof atomen of een alkoxygroep met 1-4 25 koolstof atomen is, vooropgesteld, dat wanneer R2 een groep is met de formule -OR^, deze op de 3- of 5-plaats van de pyridinekem zit, of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan, bereidt, doordat men een verbinding met de formule RCHjX, waarin R de bovenstaande betekenis heeft, R2 geen hydroxygroep is en x chloor of broom is, laat reageren 30 met imidazool.

6. Modificatie van de werkwijze volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 1, waarin R2 een 3-hydroxygroep is, bereidt, doordat men een verbinding met formule 3, waarin R^ de eerder genoemde betekenis heeft, laat reageren met imidazool. 35 7. Modificatie van de werkwijze volgens conclusie 5, 7906148 * Μ V c- mét het kenmerk» dat men een verbinding met formule 1, waarin Rj een 5-hydroxygroep is, bereidt , doordat men de overeenkomstige 5-methoxyver-binding laat reageren met boortribromide*

8. Modificatie van de werkwijze volgens conclusie 5, 5 met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 1, waarin Rg een 5- hydroxy groep is en Rj een substituent is op de 6-plaats, bereidt, doordat men een verbinding met formule 4, waarin Rj de eerder genoemde betekenis heeft, laat reageren met imidazool.

9. Modificatie van de werkwijze volgens conclusie 5, 10 met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 1, waarin Rj op de 3- of 5-plaats zit en een groep -OR3 is, waarin R3 geen waterstof is, bereidt, doordat men een verbinding met formule 5, waarin Rj de eerder genoemde betekenis heeft, en de -OH-groep op de 3- of 5-plaats zit, laat reageren met natriumhydride en daarna met een verbinding met de formule 15 RjX, waarin R3 de eerder genoemde betekenis heeft met uitzondering van waterstof en X een gemakkelijk verwijderbare groep is.

10. Werkwijze volgens één of meer van de conclusies 5-9, zoals hierin beschreven.

11. Nieuwe imidazoolderivaten met formule 1, waarin R 20 een 2-chinolylgroep is of een groep met formule 2, waarin Rj waterstof, halogeen of een alkylgroep met 1-4 kool stof atomen is en Rj een alkylgroep met 1-4 koolstof atomen is of een groep met de formule -OR3, waarin R3 waterstof, een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een allylgroep, een prop-2-ynylgroep, een cycloalkyl (met 3-6 kool stof atomen) methy lgroep of 25 een benzylgroep, desgewenst mono-gesubstitueerd in de fenylkem door halogeen, een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen of een alkoxygroep met 1-4 koolstof atomen, is, vooropgesteld, dat wanneer R^ een groep is met de formule -0R3, deze op de 3- of 5-plaats zit van de pyridinekern, alsmede de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan, bereid 30 met een werkwijze volgens één of meer van de conclusies 5-10.

12. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat dit een nieuw imidazoolderivaat met formule 1, waarin R een 2-chinolylgroep of een groep met formule 2 is, waarin Rj waterstof, halogeen of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen is, en Rj een alkylgroep met 1-4 koolstof-35 atomen is of een groep met de formule -OR3, waarin R3 waterstof, een 7906148 ' 4* alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een allylgroep, een prpp-2-ynylgroep, een cycloalkyl(met 3-6 koolstofatomen)methylgroep of een benzylgroep, desgewenst mono-gesubstitueerd in de fenylkem door halogeen, een alkylgroep met 1-4 koolstof atomen of een alkoxygroep met 1-4 koolstof atomen, 5 is, vooropgesteld, dat wanneer een groep is met de formule -OR^, deze op de 3- of 5-plaats in de pyridinekem zit, of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout' daarvan, in voor toediening geschikte vorm bevat. 10 r 7906148 fc π R%<kfRi ri /oh RCHe-N^i T \ KV 1 ‘VY 2 L JL 3 1 α \N^ CHjNCCHj) HO Ύ^, R1 .OH Ύ 4 5 -A- RCH2X -f N-.· base ^ -1 I 1 RCHi- N N -B- H d N-1 R’ OH R’ OH 0 U RV ,0H rY HCH0-^ rY » YY π ts >i (CHS\ NH ts. JL -^ L I N .N - C- CH,°\Ys/Rl H0 R1 /=\ B Br, /=\ VY^\^.N - D— HO /v HO /\ \ η 1) H CHO, [cHjJj.NH^ I H / — \ I . .—: k L. Μ N N -E— R^^-OH ·. Rk^.0Ri ' YY /=\ l)N--^ YY r=\ ^ N ») * X ^ N —Γ— . OR* 7 YY°H ρ=η 0 noh/qmf^ r^Y ,-=, pAMiY/N^-N ri) RiX