DE2418502C3 - Dichlorbenzyl- [2-( a -imidazolylbutyl)-phenyl] -äther und -thioäther, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Dichlorbenzyl- [2-( a -imidazolylbutyl)-phenyl] -äther und -thioäther, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

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DE2418502C3 DE19742418502 DE2418502A DE2418502C3 DE 2418502 C3 DE2418502 C3 DE 2418502C3 DE 19742418502 DE19742418502 DE 19742418502 DE 2418502 A DE2418502 A DE 2418502A DE 2418502 C3 DE2418502 C3 DE 2418502C3
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Description

CI
in der
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
2. (2,4-Dichlorbenzyl)-[2-(«-imida/.olylbutyl)-phenyl]-äther.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel I!
CH., CH2 CH2 CH
X CII,
Cl
Ci
worin
X die oben angegebene Bedeutung hat und Y eine Hydroxylgruppe, ein Ilalogenatom oder eine reaktive Estergruppe bedeute!, mit Imidazol oder einem Alkalisal/ des Imida/ols umsetzt oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III
CH1 CII, CII, CW
Uli)
X Il
worin
X die oben angegebene Bedeutung hai. mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
(II,
worm
Q ein Halogcnalom
Estergruppe bedeute!,
Cl
(I
ider eine unv.etzt
(IM
reaktive und ,in
b) erhaltene Verbindung mit einer physiologisch verträglichen Säure in ein Salz überführt.
4. Arzneimittel, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch I und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
Gegenstand der Erfindung sind Dichlorbenzyl-[2-(<\- imidazoly!butyl)-phenyl]-äther und -thioether sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren, ein Verfahren /u ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
Aus den DE-OS 19 08991 bzw. 1940388 sind fungistatisch wirksame Imidazolderivate e· .tiannt. In Bull. Soc.Chim. France 1973. 1179 werden Hydroxybenzyl-imidazolderivate beschrieben, jedoch keine Angaben über pharmakologische Wirksamkeiten gemacht.
Es wurde nun gefunden, daß Imidazolderivate der unten angegebenen allgemeinen Formel I wertvolle Arzneimittel darstellen, da sie bei einer guten Wirksamkeit gegen Hefen, wie Candida albicans, eine sehr gute Wirksamkeit gegen Dermatophyten, wie Trichlophyton rubrum und Trichophyton mentagrophytes. aufweisen.
Gegenstand der Erfindung sind daher Imidazolderivate der allgemeinen Formel I
-N
C1H., C
CH, CH
X CW,
(I)
Cl
Cl
in der
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
Als physiologisch verträgliche Säuren kommen unorganische Säuren, wie Salzsäure. Schwefelsäure. Salpetersaure oder Phosphorsäure und organische Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure. Milchsäure. Bernsteinsäure. Weinsäure. Zitronensäure. Benzocsäir.e. Salicylsäure. Nicotinsäure und I leptagluconsäure, in Frage.
Cegenstandder Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der vorgenannten Verbindungen der allgemeinen Formel I. dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel Il
CII., CW2 CII, CII
X CH,
(II)
ei
(I
schließend gegebenenfalls ti te nach a) und worin
X die oben angegebene Bedeutung hat und
Y eine Hydroxylgruppe, ein llalogenalom oder
eine reaktive Estergruppe bedeutet, mit Imidazol oder einem Alkalisalz des Imidazols umsetzt oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III
(III)
X- H
CH,-CH,- CH2-CH
worin
X die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
O -CH,-
Cl
CI
(IV)
worin
Q ein Halogenatom oder eine reaktive Estergruppe bedeutet, umsetzt und anschließend gegebenenfalls die nach a) und b) erhaltene Verbindung mit einer physiologisch verträglichen Säure in ein Salz überführt.
Als reaktive Estergruppen komm/n vorzugsweise Sulfonyloxygruppen, wie Methansulfonyloxy- und 4-Toluolsulfonyloxygruppen. in Frage. Die l'-uselzung einer Verbindung der allgemeinen Formel Il mit Imidazol entsprechend Reaktion a) erfolgt in einem Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid, Hcxamclhylphosphorsiiurctriiimid. einem aromatischen Kohlenwasserstoff.
wie Benzol oder Toluol, einem Äther, wie Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyäthan oder einem niederen Alkohol oder in Wasser bei Temperaturen zwischen 0°C und dem Siedepunkt des ί verwendeter. Lösungsmittels, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20° C und dem Siedepunkt des verwendeten L ösungsmittels, oder ohne Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 80°C und 2000C, vorzugsweise zwischen 1000C und 180°C, gegebenenfalls in
κι Gegenwart eines Katalysators wie p-ToluoIsulfonsäure.
Das Imidazol kann entweder in freier Form oder in
Form des Alkalisalzes, das aus Imidazol und einem Alkalihydrid, Alkaliamid, Alkalialkoholat oder Alkalihydro.xyd erhalten werden kann, eingesetzt werden.
i'. Die Umsetzung entsprechend Reaktion b) erfolgt vorzugsweise dadurch, daß zunächst das Alkalisalz der Verbindung der allgemeinen Formel III mit einer Alkalibase, wie z. B. einem Alkalihydrid. Alkaliamid, Alkalialkoholat oder Alkalihydroxyd, gebildet wird und
-'π dann mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV in einem der oben angegebenen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise zwischen 20° und 700C, umgesetzt wird.
-'". Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln II und III sind enlweder literaturbekannt oder können nach analogen Verfahren aus bekannten Verbindungen dargestellt werden.
In der nachstehenden Tabelle sind unter (n)
in Versuch.sergebnissc der topischen Behandlung einer experimentell erzeugten Trichophytic am Meerschweinchen und unter (b) LD·»-Werte, die p. o. an der Maus ermittelt wurden, enthalten. Als Vergleichssubstanz wurde das im Handel befindliche Präparat
π Miconazol ausgewählt. Die Behandlung der Versuchstiere nach (a) erfolgt durch Bestreichen der befallenen Haut mit äth.inolischcn Lösungen, die den Wirkstoff zu 5. 1,0,5 und 0.1% enthalten.
(II., (H2 CW2 CH
( J X CH* \ Cl(4) + + ■? Cl (I) (Ilydrochlorid)
Cl(4) +
Cl(4) +		 0,5 (Hydrochlorid)
X Die Klammeraus- a [%|
drücke deuten auf
die Stellung im Ring 5 I		 Cl(4) + + + I). I b
O Cl(2) CK4) + + + + >5
O
O		 Cl(2)
Cl(3)		 Miconazol (DR-OS 19 40.188) + + + + 3,75
+ 2,5
O Cl(3) t 2,0
S Cl(3) _ + 2,0
1.4
Ans dom Vergleich der fungisUilisdicn Wirkung am Meerschweiiuhen-Dcrmalophytenmodell und derTo\i-/ilälen geht eindciiligdic Überlegenheit der crfindtingsgemäUen Verbindungen gegenüber Miconazol hervor.
Die Anwendung kann in den pharmazeutisch üblichen Applikationsformen erfolgen I m die orale Applikation kommen insbesondere Tubletten. Dragees. Kapseln. Pillen und Suspensionen in I rage. Tabletten enthalten
beispielsweise 0,05 bis 0,50 g Wirkstoff und 0,1 bis 5 g eines pharmakolngisch indifferenten Hilfsstoffes. Als Hilfsstoife werden beispielsweise für Tabletten verwendet: Milchzucker, Stärke, Talkum, Gelatine, Magnesiumstearat usw.
Die neuen Wirkstoffe sollen in Mengen zwischen 0,1 und 4,0 g pro Patient und pro Tag angewendet werden.
Die folgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutern.
Beispiel 1
(2,4-Dichlorbenzyl)-[2-(a-imidazolylbutyl)-phenyl]-äther
16.4 g 2-Hydroxy-butyrophenon werden in 100 ml Dimethylformamid mil 3,0 g Natriumhydridsuspension (80%ig) 1 Stunde gerührt, dann werden 20,5 g 2,4-DichIorbenzylchlorid zugegeben. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wird das Gemisch auf 1 N Salzsäure gegeben, mit Essigester extrahiert und n-?ch Trocknen und Eindampfen erhält man so durch Umkristallisation aus Äthanol 21 g 2-(2,4-Dichlorbenzyloxy)-butyrophenon. 9 g davon werden in 50 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Methanol gelöst und mit 1,5 g Natriumborhydrid I Stunde gerührt. Das Gemisch wird auf 1 N Schwefelsäure gegeben und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen der organischen Phase wird das Lösungsmittel sorgfältig im Vakuum abgezogen und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 5 g 2-(2,4-Dich!orbenzyloxy)-«-propylbenzylalkohol. 0.9 g davon werden mit 500 mg Imidazol und 500 mg p-Toluolsulfonsäure 30 Minuten auf 180°C erwärmt. Nach dem Erkalten löst man in Chloroform, extrahiert mit Kaliumcarbonatlösung, gibt das doppelte Volumen Äther zur organischen Phase, extrahiert mit 2 N Salzsäure, macht die wäßrige Phase mit Natronlauge alkalisch und extrahiert mit Methylenchlorid. Der nach Trocknen und Eindampfen der organischen Phase zurückbleibende Rückstand wird aus Äther umkristallisiert. So erhält man 740 mg (2,4-Dichlorbenzyl)-[2-(<v imidazolylbutyl)-phenyl]-äther vom Schmelzpunkt 89-900C.
Beispiel 2
(3,4-Dichlorbenzyl)-[2-(«-imidazolylbutyl)-phenyl]-sulfid
15,4 g 2-(3,4-Dichlorbenzylthio)-benzyla!kohol (analog I. Org. Chem. 30 (1965) 4074 dargestellt) werden in 150 ml Methylenchlorid gelöst und mit 15 g Mangandioxid (Schuchardt, gefällt, aktiv, zur Synthese) 20 Stunden bei Kaumtemperatur gerührt. Dann gibt man weitere 50 ml Methylcnchlorid und 7 g Mangandioxid zu und rührt noch 24 Stunden. Nach Abfiltrieren des Mangandioxids und Abdampfen des Lösungsmittels verbleiben 14,7 g 2-(3,4-Dichlorbenzylthio)-benzaldehyd, der nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 75°C schmilzt.
Zu 1,72 g Magnesiumspänen in 20 ml Äther werden 11,3 g Brom getropft. Dazu tropft man innerhalb einer Stunde 9,4 g des Aldehyds in 400 ml Äther. Nach einer Stunde Rühren bei Raumtemperatur wird zu diesem Gemisch das Grignard-Reagenz aus 1,58 g Magnesium. 8.2 g n-Propylbromid in 30 ml Äther innerhalb einer Stunde zugetronft und erneut eine Stunde gerührt. Danach wird auf 1 N Schwefelsäure gegeben, die Aihcrphase, abgctrc.-mt. getrocknet (NajSO-i). eiligedampft und der Rückstand im Kugelrohr bei 150 CV 0.02 Torr destilliert.
Das Destillat wird mit Thionylchlorid 5 Minuten auf 100=C erwärmt und nach Abziehen des restlichen Thionyichlorids im Vakuum wird der hinterbliebene Rückstand mit Äthanol abgesaugt und zu einer Lösung vom Imidazol in Dimethylformamid, die unter Zusatz von Natriumhydridsuspensjon (80%ig) 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt wurde, gegeben und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Gemisch auf 1 N Schwefelsäure gegeben und das ausgefallene Produkt durch Destillation am Kugelrohr bei 190 — 210° C/0,02 Torr gereinigt.
Beispiel 3
(2.4-Dich!orbenzyl)-[2-(a-ir.iida7olylbutyl)-phenyl]-ther, Hydrochlorid
Der nach Beispiel 1 hergestellte (2,4-Dichlorbenzyl)-[2-(A-imidazolylbutyl)-phenyl]-äiic;r wird in Methanol gelöst und mit einem Überschuß chiurwasserstoffhaltigen Methanols bis zur sauren Reaktion versetzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und mit Äther bis zur beginnenden Kristallisation versetzt. Schmelzpunkt 142- 144° C. Ausbeute 67%.
Beispiel 4
(2.4-Dichlorbenzyl)-[2-(a-imidazolylbutyl)-J(1 phenylj-äther, Nitrat
Der nach Beispiel 1 hergestellte (2,4-Dichlorbenzyl)-[2-(A-imidazolyibutyl)-phenyl]-äther wird analog Beispiel 3 in das Nitrat überführt. Schmelzpunkt 75-850C. j-, Ausbeute 67%.
Beispiel 5
(2.6-Dichlorbenzyl)-[2-(«-imidazolylbutyl)-phcnyl]-äthcr, Hydrochlorid
Aus o-Hydroxybutyrophenon und 2.6-Dichiorbenzylchlorid analog Beispiel 2. Schmelzpunk' 183- 188nC. Ausbeute 30%>.
.ι ι B e i s ρ i e I 6
(3.4-Dichlorbenzyl)-[2-('x-imidazolylbutyl)-phenyi]-äther
Aus o-Hydroxybutyrophenon und 3.4-Dichlorbcn- -,0 zylchlorid analog Beispiel 2. Schmelzpunkt 54-57°C. Ausbeute 63%.
Beispiel 7
(3.4-Dichlorbenzyl)-[2-(a-imidazolylbulyl)-phenyl]-äther, Hydrochlorid
Herstellung nach Beispiel 6 und dann analog Beispiel 3. Schmelzpunkt 149- 1500C, 63% Ausbeute, ■
Beispiel 8
(3. j-Dichl *rbcnzyl)-[2-(A-imidazolylbutyl)-phenylj-äthcr
Aus o-l lydroxybutyrophenon und 3.5-Dictiloi-hcn-/.ylchlorid analog Beispiel 2. Kp.n.nj 80-100"C. 52% Aiisbciiic.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Dichlorbenzyl-[2-(i\-imidazolylbutyl)-phenyl]-äther und -thioäther der allgemeinen Formel I
CH.,---C1H2--CH,-CH
X- CH,
(Il Cl
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