DE2932967A1 - Imidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und solche derivate enthaltende arzneimittel - Google Patents
Imidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und solche derivate enthaltende arzneimittelInfo
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Description
PLC. 281 (PC. 6105)
PFIZER CORPORATION Calle 15 1/2, Avenida Santa Isabel, Colon, Panama
Imidazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung
und solche Derivate enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung bezieht sich auf "bestimmte Imidazol-Derivate,
insbesondere auf bestimmte 2-(Imidazol-1-ylmethyl)-pyridine
und -chinoline, auf ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Derivate enthaltende Arzneimittel. Solche Verbindungen
vermögen die Wirkung des Enzyms Thromboxansynthetase selektiv zu hemmen, ohne die Wirkung der Enzyme Prostacyclinsynthetase
oder Cyclooxygenase wesentlich zu hemmen. So sind die Verbindungen
sehr brauchbar zur Behandlung von ischaemischer Herzerkrankung, Schlaganfall, Thrombose, vorübergehendem ischaemischem
Anfall, Migräne und Gefäßkomplikationen bei Diabetes.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die Formel
(D
worin R 2-Chinolyl oder eine Gruppe der Formel
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ist, worin R1 V/asser st off, Halogen oder C1-C .-Alkyl und H2 G1-C.-Alkyl
oder eine Gruppe der Formel -OR^ ist, worin R (i) V/asserstoff,
(ii) Cj-C.-Alkyl, (iii) Allyl, (iv) Prop-2-inyl, (v)
C^-Cg-Cycloalkylmethyl oder fci) Benzyl, gegebenenfalls monosubstituiert
am Phenylring durch Halogen, C.-C.-Alkyl oder Alkoxy ist, vorausgesetzt, daß, wenn R eine Gruppe der Formel
-OR^ ist, sie in 3- oder 5-Stellung des Pyridinrings steht, sowie
die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
1 2
Die Verbindung, bei der R und R beide Wasserstoff sind, ist in
Die Verbindung, bei der R und R beide Wasserstoff sind, ist in
J. Het. Chem. 14, 1279 (1977) beschrieben, doch lediglich als
möglicher Übergangsmetall-Ligand.
Die bevorzugten Einzelverbindungen sind 2-(lmidazol-1-ylmethyl)-3-methoxypyridin,
2-(Imidazol-1-ylmethyl)-3-methoxy-6-methylpyriciin
und 2-(Imidazol-1-ylmethyl )-3-benzyloxypyridin.
ü'erner ist Gegenstand der Erfindung ein Arzneimittel mit einer
Verbindung der Formel (I) oder einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz hiervon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren
Verdünnungsmittel oder !Präger.
Das Arzneimittel liegt vorzugsweise in Einheitsdosierungsform
(wie nachfolgend definiert) vor.
dem hier verwendeten Begriff "Einheitsdosierungsform" ist eine körperlich selbständige Einheit mit einer individuellen
Menge der aktiven Komponente zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger gemeint, wobei die
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Menge an aktiver Komponente so bemessen ist, daß wenigstens
eine Einheit oder ein abtrennbarer Teil einer Einheit für eine einzelne therapeutische Verabreichung nötig ist. Im Falle abtrennbarer
Einheiten, wie Spalttabletten, mag zumindest ein abtrennbarer Teil, wie 1/2 oder 1/4 der Einheit alles sein, was
für eine einzige therapeutsche Verabreichung erforderlich ist.
Natürlich umfaßt der Begriff "Einheitsdosierungsform" nicht
reine Lösungen, ausgenommen, wenn die Lösungen in einnehmbaren Behältern, zum Beispiel weichen Kapseln, abgepackt sind, oder
so hergestellt worden sind, daß sie sich für parenterale Verabreichung eignen, zum Beispiel in Fläschchen oder Ampullen mit
für parenterale Injektion geeigneter Lösung.
Die Erfindung führt auch zu einer Methode der Hemmung der Wirkung des Enzyms Thromboxansynthetase in einem Tier, den Menschen
eingeschlossen, ohne die Wirkung der Enzyme Prostacyclinsynthetase
oder Cyclooxygenase wesentlich zu hemmen, wozu dem Tier eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder
ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hiervon oder ein Arzneimittel mit einer solchen Verbindung oder ihrem Salz
zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger verabreicht wird.
Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen
Verbindungen sind Salze mit Säuren, die pharmazeutisch annehmbare Anionen enthalten, zum Beispiel das Hydrochlorid,
Hydrobromid, Sulfat oder Bisulfat, Phosphat oder saure Phosphat, Acetat, Maleat, Fumarat, Lactat, Tartrat, Citrat, GIuconat,
Succinat und p-Toluolsulfonat.
In der vorliegenden Beschreibung bedeutet "Halogen" Chlor, Brom, Pluor oder Jod.
R , R und R^ können, wo angebracht, geradkettig oder verzweigtkettig
sein. Bevorzugte Alkylgruppen besitzen ein oder zwei Kohlenstoff atome.
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Die bevorzugte Cycloalkylgruppe ist Cyclopropyl.
erfindungsgemäßen Verbindungen können auf verschiedenen We gen hergestellt werden; dazu gehören folgende:
(1) Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die keine Pyridine
ρ sind, worin R Hydr
hergestellt werden:
2
ind, worin R Hydroxy ist, können nach dem folgenden Schema
ind, worin R Hydroxy ist, können nach dem folgenden Schema
worin X eine leicht austretende Gruppe, wie Chlor oder Brom ist.
Bei einer typischen Arbeitsweise werden die Reaktionskomponenten, zum Beispiel auf einem Dampfbad, in einem geeigneten Lösungsmittel,
zum Beispiel Ν,Ν-Dimethylformamid oder Dirnethylsulfoxid, in
Gegenwart einer geeigneten Base, zum Beispiel Natrium- oder Kaliumcarbonat, bis zu 24 h zusammen erwärmt.
Während Temperaturen bis zu 1500O angewandt werden können, verläuft
in manchen Fällen die Reaktion bei Raumtemperatur zufriedenstellend. Das Reaktionsgemisch wird dann eingedampft und der
Rückstand in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Chloroform, aufgenommen. Das anfallende Gemisch wird dann filtriert
und eingeengt, was das Produkt als Peststoff zurückläßt, der
aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert werden kann, oder als ein Öl, das, zum Beispiel an Kieselgel, chromatogra«
phiert werden kann, wozu die Säule zum Beispiel mit Chloroform/ Methanol (9:1) eluiert wird und geeignete Fraktionen aufgefangen
werden.
Die Fraktionen können sum Beispiel vereinigt und eingedampft werden, der Rückstand in Äther gelöst und ätherischer Chlorwasserstoff
zur Ausfällung des Hydrochlorids zugesetzt werden. Die Ausgangsmaterialien der Formel RCHoX sind entweder bekannte Verbindungen
oder können nach dem Stand der Technik analogen Ar-
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beitsweisen hergestellt werden.
(2) Wenn R 3-Hydroxy ist, können die Pyridine nach dem folgenden
Schema hergestellt werden:
Bei einer typischen Arbeitsweise kann das Pyridin-Ausgangsmaterial
auf einem Dampfbad für einige Stunden in Gegenwart wässrigen Dirnethylamins oder Formalins erwärmt werden. Die gekühlte
Lösung kann mit Äther extrahiert, die vereinigten Ätherextrakte getrocknet und zu einem Öl eingedampft werden, das zur 2-Dimethylaminoäthyl-3-hydroxy-Zwischenstufe
destilliert werden kann. Einige dieser Zwischenstufen sind in der Tat bekannte "Verbindungen.
Die 2-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-Zwischenstufe kann dann in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Xylol, mit Imidazol,
typischerweise 4-8 Stunden erwärmt werden. Nach dem Kühlen kann der anfallende ausgefällte Peststoff abfiltriert werden,
oder wenn sich ein Öl abscheidet, kann dies gekratzt v/erden, um die Kristallisation einzuleiten. Der Peststoff kann aus
einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Isooropanol/Benzin,
umicristallisiert werden.
(3) Wenn R 5-Hydroxy ist, können die Pyridine lach den folgenden
Schemata hergestellt werden:
Die Reaktion mit Bortribromid kann nach herkömmlichen Arbeits·
weisen durchgeführt werden (vgl. z.B. J. P. W. McOmie et al.,
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.Tetrahedron 24_, 2289, 1968). Die 5-Kethoxypyridin-Ausgancrsniaterialien
können auf dem Weg (1) hergestellt warden.
(b) Um Produkte zu erhalten, bei denen R nicht Wasserstoff ist,
ist auch das folgende Schema möglich:
Jie .Reaktion kann ähnlich wie oben für den Weg (2) durchgeführt
werden.
(4) wenn R -OR ist, wobei R^ eine andere Bedeutung als Wasserstoff
hat, können die Pyridine nach folgendem Schema hergestellt werden:
(wobei die -OH-Gruppe nur in 3- oder 5-Stellung steht)
worin X eine leicht austretende Gruppe, wie Chlor, Brom, Methy1-sulfonyloxy
oder p-Toluolsulfonyloxy, ist.
Bei einer typischen Arbeitsweise wird das Hydroxy-Ausgangsmaterialin
einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel N,ll-Dimethylformamid,
mit Natriumhydrid (50 %ige Suspension in öl) unter trocknera Stickstoff für etwa 1 h behandelt. Die Verbindung der
Formel R^X wird dann zugetropft und das Gemisch einige Stunden
gerührt. Wasser v/ird zugesetzt und das Gemisch eingedampft, der Rückstand zum Beispiel in Chloroform aufgenommen, filtriert, eingeengt
und das Gemisch an einer Siliciumdioxidsäule chromatograr>hiert.
Die Säule kann zuerst mit Benzin eluiert werden, um Mineralöl zu entfernen, dann zum Beispiel mit Chloroform. Das Chloroforneluat
kann eingedampft, gekühlt und wenn fest der Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert werden.
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(5) Die erfindungsgemäßen Salze können nach herkömmlichen Arbeitsweisen
hergestellt werden, zum Beispiel durch Behandeln
einer Lösung der freien Base in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Äther, mit ätherischem Chlorwasserstoff oder, einer
organischen Säure und Abfiltrieren des erhaltenen Niederschlags des Salzes.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen die Wirkung des Enzyms Thromboxansynthetase, hemmen aber nicht wesentlich die Wirkung
der Prostacyclinsynthetase oder Cyclooxygenase. So sind die Erfindungen
sehr brauchbar für die Behandlung von Zuständen, die durch ein Ungleichgewicht an Prostacyclin/Thromboxan A2 gekennzeichnet
sind, einschließlich solcher Zustände wie ischaemischer Herzerkrankung, Thrombose, Migräne, Schlaganfall und vorübergehendem
ischaemischem Anfall, wie nachfolgend erklärt. Auch gibt es jetzt zunehmend Hinweise darauf, daß selektive Thromboxansynthetase-Inhibitoren
bei der Behandlung kardiovaskulärer Komplikationen von Diabetes von Nutzen sind.
Durch Forschung wurde festgestellt, daß in den meisten Geweben das Hauptprodukt des Arachidonsäure-Stoffwechsels eine der beiden
instabilen Substanzen, Thromboxan A„ (TxAp) oder Prostacyclin
(PGI2), ist (Proc. Nat. Acad. Sei. U.S.A., 1975, Jl* 2994;
Nature, 1976, 26,2, 663; Prostaglandins, 1976, 12, 897).
In den meisten Fällen sind die Prostaglandine PGE2, PGF2 und
PGDp bei diesem biochemischen Syntheseweg vergleichsweise geringfügige
Nebenprodukte. Das Auffinden von Thromboxan A2 und
Prostacyclin hat das Verständnis von Gefäß-Homeostase beträchtlich erhöht; Prostacyclin zum Beispiel ist ein stark gefäßerweiterndes
Mittel und hemmt die Aggregation von Blutplättchen und ist in dieser Hinsicht die atärkete endopene Substanz, die bisher
gefunden wurde. Das Enzym Prostacyclinsynthetase sitzt in der EndοtheIschicht der Gefäße und wird durch mit der Gefäßwand
in Kontakt koimaende Blutplättchen freigesetzte Endoperoxide
nachgeliefert. Das so erzeugte Prostacyclin ist von Bedeutung zur Verhinderung der Abscheidung der Blutplättchen an den Ge-
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faßwänden (Prostaglandins, 1976, _[2, 685; Science». 1976» 17;
Nature, 1973, 273, 765).
'I'hrombcxan A2 wird durch das Enzym Thromboxansynthotase synthetisiert,
das zum Beispiel in den Blutplättehen vorkommt» Thronboxaji
Ag wirkt stark gefäßverengend und ist eine die Aggregation
fördernde Substanz. So stehen seine Wirkungen in direktem Gegensatz zu denen des Prostacyclins. Ist aus irgendeinem Grund die
Irostacyclinbildung durch das Gefäßsystem beeinträchtigt, dann
werden die durch die mit der Gefäßwandung in Kontakt kommenden .Biutplättchen produzierten ündoperoxide in Ihromboxan überführt,
aber nicht wirksam in Prostacyclin (Lancet, 1977, 18; Prostaglandins,
1978, J_3_, 3). Sine Veränderung des Pros tacy clin/Throis-Doxan
«Gleichgewichts zugunsten der letzteren Substanz könnten su einer Aggregation der Biutplättchen, Gefäßkrämpfen (Lancet, 1977*
479; Science, 1976, 1135; Amer. J. Cardiology, 1973, £1, 787)
und einer erhöhten Suszeptibilität gegenüber Atherothrombose (Lancet (i) 1977, 1216) führen. Bekannt ist auch, daß bei experimenteller
Atherosklerose die Prostacyclinbildung unterdrückt und die Thromboxan Ap-Bildung erhöht ist (Prostaglandins, 1977,
Iiί '°25 und 1035). So wurde Thromboxan Ap als Verursacher unterschiedlicher
Anginaerkrankungen, von Myokardinfarkt, plötzlichem
Herztod und Schlaganfall ins Gespräch gebracht (Ihromb. Haemostasis,
1977, j53>
132). Untersuchungen an Kaninchen haben gezeigt, daß für diese Zustände typische EKG-Veränderungen hervorgerufen
wurden, wenn frisch hergestelltes Tromboxan A? direkt
in das Herz des !Tieres injiziert wurde (Biochem. Aspects of Prostaglandins and Thromboxanes, N. Kharasch und J. Pried,
Academic Press 1977, S. 189). Diese Technik wird als Repräsentant eines einzigartigen Tiermodells Yon Herzanfällen bei Koronarpatienten
angesehen und wurde für den Kachweis verwendet, daß die Verabreichung einer Verbindung, die ein Antagonist für die
//iricitngen von Thromboxan A2 sein soll, die Kaninchen vor den
nachteiligen Polgen der Thronboxan Ap-Injektion schützt,
λΙι v/eiterer Bereich, wo ein PGIg/TxAg-Ungleichgewieht als ein
■ί tragender Faktor angesehen wird, ist der der Migräne. Der Mi-
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gränekopfschmerz ist mit Veränderungen im intra- und extrazerebralen
Blutfluß verbunden, insbesondere vor dem Kopfschmerz mit einer Verminderung des zerebralen Blutflusses, gefolgt von einer
Erweiterung in beiden Gefäßbereichen während der Kopfschmerzphase .
Vor der Entwicklung des Kopfschmerzes sind die Blutgehalte an
5-Hydroxytryptamin erhöht, und dies läßt das Auftreten einer in vivo-Aggregation und die Freisetzung des Amins aus den Blutplättchenreserven
vermuten.
Bekannt ist, daß die Blutplättchen von Migränepatienten stärker zum Aggregieren neigen als die von normalen Personen (J. Clin.
Pathol., 1971, 2±, 250; J. Headache, 1977, H, 101). Perner wurde
nun postuliert, daß eine Anomalie der Plattchenfunktion nicht
nur ein Hauptfaktor bei der Pathogenese von Migräneanfällen, sondern
tatsächlich die Hauptursache ist (Lancet (i), 1978, 501). So könnte ein Wirkstoff, der die Plättchenfunktion selektiv modifiziert,
um die Thromboxan A2-Bildung zu hemmen, bei der Migränetherapie
von beträchtlichem Nutzen sein.
Anomalien von Plättchenverhalten wurden bei Patienten mit Diabetes
mellitus berichtet (Metabolism, 1979, 28, 394; Lancet, 1978 (i) 235). Diabetiker sind bekanntlich besonders empfänglich gegenüber
Mikrogefäßkomplikationen, Atherosklerose und Thrombose, und Plättchenhyperreaktivität ist als Ursache solcher Angiopathie
vermutet worden. Diabetikerplättchen produzieren erhöhte Mengen an TxB2 und Malondialdehyd (Symposium "Diabetes and Thrombosis-Implications
for Therapy", Leeds, U.K., April 1979). Auch wurde gezeigt, daß in Ratten mit experimenteller Diabetes die Prostacyclinproduktion
der Gefäße beeinträchtigt und die TxAp-Synthese von den Plättchen erhöht ist (IV International Prostaglandin
Conference, Washington, D.G. Mai 1979). Daher wird das Ungleichgewicht
zwischen Prostacyclin und TxA2 als verantwortlich für
die Mikrogefäßkomplikationen bei Diabetes angesehen. Ein TxA2-Synthetase-Inhibitor
könnte daher bei der Vermeidung dieser Gefäßkomplikationen klinische Verwertung finden.
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Aspirin und die meisten anderen entzündungshemmenden Nlchtsteroid-Wirkstoffe
hemmen das Cyclooxygenaseenzym. Die Wirkung ist die, die Produktion der P&G2/H2-Endoperoxide zu drosseln
und dadurch sowohl den Gehalt an Prostacyclin als auch an Tromboxan
A2 zu senken. Aspirin und Aspirin-ähnliche Wirkstoffe sind
im Hinblick auf die Verhinderung von Schlaganfall und Herzanfällen klinisch getestet worden (New England and J. Med«, 1978,
299, 53; B.M.J., 1978, 1188; stroke, 1977, 8,301),
Wenngleich einige ermutigende Ergebnisse mit diesen Wirkstoffen erzielt worden sind, wäre eine Verbindung, die die Thromboxan A2-Bildung
ohne Beeinträchtigung der Biosynthese von Prostacyclin spezifisch hemmt, unter diesen klinischen Bedingungen wertvoller
(Lancet, (ii), 1978, 780).
Der Einfluß der Verbindungen der Formel (I) auf das Enzym Thromboxansynthetase
und die Enzyme Prostacyclinsynthetase und Cyclooxygenase wurde durch die folgenden in vitro-Enzymtests gemessen:
1, Cyclooxygenase
öamenbläschen-Mikrosomen eines Widders (Biochemistry, 1971, JK),
2372) werden mit Arachidonsäure (100 uMol : 1 min, 220G) inkubiert,
um PGH2 zu produzieren, und Teilmengen des Reaktionsgemische
werden in einen Strom von Krebs-Bicarbonat bei 370C eingespritzt
(enthaltend ein Gemisch von Antagonisten (Nature, 1978, 218. 1135) und Indomethacin (Brit. J. Pharmacol., 1972, 4JL, 451)),
der über einen spiralig geschnittenen Kaninchen-Aortastreifen fließt (Nature, 1969, 223. 29). Das Vermögen einer Verbindung,
das Enzym zu hemmen, wird gemessen, indem die Zunahmen an isometrischer Spannung, hervorgerufen durch PGH2 in Abwesenheit der
Testverbindung und nach 5minütiger Vorinkubation des Enzyms mit der Testverbindung verglichen werden.
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2. Pro s.t acy elin (PGIn)-Synthetase
Schweineaortamikrosomen (Nature, 1976, 2j63_,663) werden (30 sec,
220C) mit PGH2, produziert wie unter 1), inkubiert, und Teilmengen
werden wie nach 1) dem Biotest unterworfen. Die PGI2-Produktion
wird indirekt durch Messen der Abnahme der PGH2-induzierten
Spannung ermittelt (PGI2 selbst zieht die Aorta nicht zusammen).
Diese Abnahme kann vollständigt verhindert werden, indem das Enzym
mit dem selektiven PGI2-Synthetaseinhibitor, 15-Hydroperoxyarachidonsäure,
vorinkubiert wird (Prostaglandins, 1976, 12, 715). Die Testverbindung wird dann mit dem Enzym 5 min vorinkubiert,
und ihre Fähigkeit zur Verhinderung der Abnahme der Spannung wird gemessen.
3. Thromboxan A^ (TxAo)-Synthetase
Kit Indomethacin vorbehandelte menschliche Plättchenmikrosomen
(Science 1976, 19_3_, 163) werden (2 min, O0C) mit PGH2 (wie nach
1) produziert) inkubiert, und Teilmengen des Reaktionsgemische über zwei Kaninchen-Aortaspiralen gegossen, die durch eine Verzögerungsspirale
(2 min) getrennt sind. Letztere ist erforderlich, urn den selektiven Zerfall des instabileren Thromboxan A2 zu ermöglichen
(Proc. Nat. Acad. Sei., 1975, 21, 2994), wodurch die
getrennte Messung der erhöhten isometrischen Spannung aufgrund des gebildeten TxA2 und des restlichen PG-H2 ermöglicht wird. Die
Testverbindung wird mit dem Enzym 5 min vorinkubiert, und ihre Fähigkeit zur Hemmung des Enzyms Thromboxansynthetase wird als
Verminderung der TxA2-Komponente der isometrischen Spannung gemessen.
So getestete erfindungsgemäße Verbindungen haben sich als fähig ervaesen, das Enzym Thromboxansynthetase selektiv zu hemmen.
Außer dem obigen wurde ein in vitro-Test zur Messung der Aggregation
menschlicher Blutplättchen beschrieben, und dies kann eine Vorhersage für klinische Antithrombenwirksamkeit sein (Lancet
(ii), 1974, 1223; J. Exp. Med., 1967, 126, 17I). Beide klinisch
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wirksamen Mittel, Aspirin und Sulphinpyrazon, zeigen bei diesem
Test in vitro Heramwirkung gegenüber einer Vielzahl aggregierender
i-iittel.
.dine Anzahl von in vivo-Tests an Tieren zur Ermittlung wirksamer
antithrombotischer Wirkstoffe sind ebenfalls beschrieben worden.
Intravenöse Injektion von Arachidonsäure verursacht ö^n Tod von
Kaninchen durch Plättchenverklumpung und Embolien in der Lunge. Wieder schützen beide klinisch wirksamen Mittel Aspirin (Agents
and Actions, 1977, 1, 481) und Sulphinpyrazon (Pharmacology, 1976, JJ;, 522) das Kaninchen vor dem tödlichen Einfluß der Injektion.
Mr Sulphinpyrazon wurde auch gezeigt, daß es die Aggregation von Plättchen in einer außerhalb des Körpers verlaufenden
Schleife der Unterleibsaorta von Ratten in vivo verhindert (Thromb. Diathes. Haem., 1973, J5£, 138).
Die Verbindungen können oral in Form von Tabletten oder Kapseln mit einer Binheitsdosierung der Verbindung zusammen mit Exzipientien
wie Maisstärke, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat, Alginsäure, Lactose, Magnesiumstearat, Primogel oder Talcum,
verabreicht werden. Die Kapseln werden typischerweise durch gemeinsames Granulieren der Bestandteile und Einfüllen in Hartgelatinekapseln
der geeigneten Größe zur Aufnahme der Bestandteile hergestellt.
Die Verbindungen können auch tiarenteral, zum Beispiel durch intramuskuläre,
intravenöse oder subkutane Injektion, verabreicht werden. Mir parenterale Verabreichung werden sie am besten in
j?orm einer sterilen wässrigen Lösung verwendet, die andere gelöste
Stoffe, wie ein Tonikum und den pH einstellende Mittel, enthalten kann. Die Verbindungen können destilliertem Wasser zugesetzt
und der vU mit Säure, wie Zitronensäure, Milchsäure oder
Salzsäure, auf 3 bis 6 eingestellt werden. Genügend gelöste Jtoffe, v/ie Dextrose oder Salzlösung, können zugesetzt werden,
um die Lösung isotonisch zu machen. Die erhaltene Lösung kann sterilisiert und in sterile Glasampullen geeigneter Größe ge-
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füllt werden, damit sie das gewünschte Lösungsvolumen enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch durch Infusion einer parenteralen Rezeptur, wie oben beschrieben, in eine Vene
verabreicht werden.
Mr die orale Verabreichung an menschliche Patienten wird die
tägliche Dosierungsmenge einer erfindungsgemäßen Verbindung 0,1 bis 20 mg/kg pro Tag für einen typischen erwachsenen Patienten
(70 kg) liegen. Für parenterale Verabreichung wird die tägliche Dosierungsmenge einer Verbindung der Formel (I) 0,01 bis 0,5 mg/
kg pro Tag für einen typischen erwachsenen Patienten sein. So werden Tabletten oder Kapseln im allgemeinen 5 bis 150 mg der
aktiven Verbindung für bis zu dreimal täglich orale Verabreichung enthalten. Dosierungseinheiten für parenterale Verabreichung werden
0,5 bis 35 mg der aktiven Verbindung enthalten. Eine typische Ampulle könnte eine 10 ml-Ampulle mit 5 mg der aktiven Verbindung
in 6 bis 10 ml Lösung enthalten.
Natürlich wird aber in jedem Falle der Arzt die tatsächliche Dosis
bestimmen, die für den einzelnen am geeignetsten ist, und sie wird mit dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des Patienten
variieren. Die vorstehenden Dosierungen sind beispielhaft für den Durchschnittspatienten, es mag natürlich Einzelfälle geben,
wo höhere oder niedrigere Dosierungsbereiche von Vorteil sind.
Die Herstellung der neuen Verbindungen gemäß der Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht:
Beispiel 1 2-(1-Imidazolylmethyl)-3-hydroxypyridin
Eine Lösung von (30,4 g) 2-Dimethylaminomethyl-3-hydroxypyridin
und (13,6 g) Iinidazol wurde unter Rückfluß in (100 ml) Xylol 5 h
erwärmt und dann abkühlen gelassen. Das erhaltene ausgeschiedene öl wurde angekratzt, um Kristallisation auszulösen, und der Fest-
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■■:■ · '-: 293296?
11-
stoff wurde abfiltriert und aus Isopropanol/Benzin (Sdp. 60
bis 30°) zu 2-(i-Imidazolylmethyl)-3-hydroxypyridin, 24,9 6,
. 154 - 155°, kristallisiert.
se: ber. für C9H9N3O G 61,70, H 5,18, N 25,99 A
gef. 0 61,88, H 5,16, N 23,86 A
A. 2-Dimethylaminomethyl-»3-hydroxy-4-methylpyridin
üine Lösung von (32,7 g) 3-Hydroxy-4-methylpyridin, (46,5 ml)
30 >oigem wässrigem Dimethylamin und (25 ml) Pormalin in (50 ml)
Wasser wurde 2 h auf einem Dampfbad erwärmt. Die gekühlte Lösung wurde mit Äther (10 χ 100 ml) extrahiert, und die vereinigten
Ätherextrakte wurden (über MgSO.) getrocknet und zu einem Öl eingedampft, das destilliert wurde, um (34,5 g) 2-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-4-methylpyridin,
Sdp. 71 - 74°/O,6 mm, zu ergeben. Das DihydroChlorid hatte einen Schmp. von 214 - 217° (Zers.)
(aus Äthanol/Äther).
Analyse: ber. für C9H14N2O2^HCl C 45,20, H 6,74, H 11,71- %
gef. 0 45,26, H 6,74, N 11,76 Ά
3. 2-(1-Imidazoly!methyl)-5-hydroxy-4-methylpyridin
Behandeln von (4,44 g) 2-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-4-methylpyridin
mit (1,82 g) Imidazol in (15 ml) Xylol nach einer der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise ähnlichen Arbeitsweise
lieferte (3,60 g) 2-(1-Imidazolylmethyl)-3-hydroxy-4-methylpyridin,
Schmp. 170 - 172° (aus Toluol).
Analyse: ber. für G10H11N5O C 63,47, H 5,86, N 22,21 A
gef. 0 63,71, H 5,89, N 22,40 A.
030 0 12/0650
- cxb -
Beispiel 3 2-(i-Inddazolylmethyl)-3-hydro:xy-6-methylpyridin
Behandeln von (16,6 g) 2~Dimethylaniinomethyl-3-hydroxy-6~methylpyridin
mit (6,8 g) Imidazol in (50 ml) Xylol nach einer der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise ähnlichen Arbeitsweise
ergab (14,42 g)2K1-Imidazolylmethyl)-3-hydroxy-6-methylpyridin,
Schmp. 153 - 155° (aus Isopropanol/Benzin) Sdp. 60 - 80°).
Analyse: ber. für C10H11N5O C 63,47, H 5,86, N 22,21 %
gef. C 63,50, H 5,91, N 22,18 %
Beispiel 4 2-(1-lmidazolylmethyl)-6-methylpyridin-Dihydrochlorid
Ein Gemisch aus (13,35 g) 2-Chlo:methyl-6-methylpyridin-Hydrochlorid,
(5,10 g) Imidazol und (15,90 g) Natriumcarbonat in N,N-Dimethylformamid (150 ml) wurde auf einem Dampfbad 18 h erwärmt
und dann eingedampft.
Der Rückstand wurde in Chloroform aufgenommen und das Gemisch filtriert. Das Filtrat wurde zu einem braunen Öl eingeengt, das
an Kieselgel (150 g) chromatographiert wurde. Die Säule wurde mit Chloroform/Methanol (9:1) eluiert, und 100 ml-Fraktionen
wurden aufgefangen. Die ersten drei Fraktionen wurden verworfen und die folgenden vier Fraktionen vereinigt und zu einem Öl eingeengt,
das in Äther gelöst wurde. Zusatz überschüssigen ätherischen Chlorwasserstoffs lieferte eine Fällung, die abfiltriert
und aus Äthanol kristallisiert wurde, was (6,0 g) 2-(1-Imidazolylmethyl)-6-methylpyridin-Dihydrochlorid,
Schmp. 212 - 213°, ergab.
Analyse: ber. für C10H11N3^HCl C 48,79, H 5,33, N 17,07
gef. C 48,50, H 5,39, N 16,92 %
030 012/0650
Beispiel 5 2-(1-Imidazolylmethyl)chinolin
i-'in Gemisch aus (10,0 g) i-Chlormethylchinolin-Hydrochlorid,
(i,2 g) Imidazol und (14,8 g) Natriumcarbonat in (100 ml) N,K-Dimethylformamid
wurde auf einem Dampfbad 7 h erwärmt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform aufgenommen und
dann filtriert. Das Piltrat wurde zu einem Peststoff eingedampft,
der zuerst aus Chloroform/Benzin (Sdp. 60 - 80°) und dann aus iither zu (2,10 g) 2-(1-Imidazolylmethyl)chinolin, Schmp. 106-107°,
kristallisiert wurde.
Analyse: ber. für G15H11N5 C 74,62, H 5,30, N 20,08 >S
gef. G 74,66, H 5,14, N 20,15 %
Beispiel 6 2-(1-Imidazolylmethyl)-3-benzyloxypyridin
(0,9o g, 50 %ige Suspension in Öl) Natriumhydrid wurde zu einer
Lösung von (3,0 g) 2-(1-Imidazolylmethyl)-3-hydroxypyridin (wie
in Beispiel 1 hergestellt) in trockenem N,N-Dimethylformamid
(40 ml) bei 0° unter trockenem Stickstoff gegeben und das erhaltene Gemisch 30 min bei 0° gerührt. (2,90 g) Benzylbromid vmrde
dann der gerührten Lösung zugetropft. Darauf vmrde 1 h bei 0 und dann 2 h bei Raumtemperatur weiter gerührt. (10 ml) Wasser
vmrde zugegeben, und das Gemisch wurde eingedampft. Der Rückstand vmrde in Chloroform aufgenommen und das anorganische Material abfiltriert.
Das Piltrat vmrde eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Die Säule wurde zuerst mit Benzin
(Sdp. 60 - 80°) eluiert, um Mineralöl zu entfernen, und dann wurde das Produkt durch Eluieren mit Chloroform entfernt. Abdampfen
des Chloroforms lieferte ein öl, das beim Kühlen kristallisierte. Der Peststoff wurde aus Äthylacetat/Benzin (Sdp. 60 - 80°) zu
(1,50 g) 2-(1-Imidazolylmethyl)-3-benzyloxypyridin, Schm-p. 73 74°,
umkristallisiert.
030012/0650
Analyse: ber. C 72,43, H 5,70, N 15,84 55
gef. C 72,18, H 5,67, N 15,72 %
Beispiele 7-17
Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich Beispiel 6 hergestellt:
(s.Tabelle)
Beispiel 18
A. 2-Chlormethyl-5-methoxypyridin
A. 2-Chlormethyl-5-methoxypyridin
Eine Lösung von (12,3 g) 5-Methoxy-2-methylpyridin und (12 ml)
30 tigern Wasserstoffperoxid in (50 ml) Essigsäure wurde auf einem
Dampfbad 12 h erwärmt und dann über Nacht stehengelassen. (5 ml) Wasser wurde zugesetzt, dann Mangandioxid, bis das Schäumen
aufhörte. Das Gemisch wurde filtriert und das Piltrat zu
(13,5 g) rohem 5-Methoxy-2-methylpyridin-N-oxid als Öl eingedampft
.
Das rohe N-Oxid wurde auf einem Dampfbad in (100 ml) Essigsäureanhydrid
3 h erwärmt. Das überschüssige Essigsäureanhydrid wurde abdestilliert und der Rückstand fraktioniert destilliert, um
2-Acetoxymethyl-5-methoxypyridin (6,6 g, Sdp. 148 - 15O°/12 mm)
EU ergeben. Das Produkt wurde durch vierstündiges Erwärmen auf
einem Dampfbad in konzentrierter Salzsäure hydrolysiert. Die Lösung wurde eingedampft und der feste Rückstand 1 h unter Rückfluß
in (50 ml) Thionylchlorid erwärmt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde abgedampft und der feste Rückstand in (100 ml)
V/asser gelöst. Die Lösung wurde mit Natriumcarbonat basisch gemacht
und dann mehrmals mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden (über Ha2SO^) getrocknet und eingedampft,
um (5,0 g) 2-Chlormethyl-5-methoxypyridin als gelbes Öl zu ergeben, das beim Stehen rasch dunkel wurde.
030012/0650
O PO CD
i)NaH/DMF
U)R3X
Bei spiel |
R1 | r5 | X | Schmp. (0C) |
lösungsmit tel zum Um kristalli sieren |
Analyse % (theoretisch in Klammern) CH N |
7 | H | -CH5 | I | Fumarat, 175-176° |
Isopropyl- alkohol |
55,21 5,02 14,04 (55,07 4,95 13,77) |
8 | CH3 | -OH, | I | 69-70 | Äther/ Benzin (Sdp.60-80°) |
65,02 6,72 21,09 (65,00 6,45 20,68) |
9 | H | -OH2CH2CH3 | Br | 65-70 | Äther/ Benzin (Sdp.60-80°) |
65,93 6,91 19,57 (66,34 6,96 19,34) |
Das Produkt (I) wurde als freie Base isoliert, sofern nicht anders anger3ben.
σ> cn ο
Bei spiel |
R1 | r5 | X | Sgtap. | Lösungsmit tel zum Um kristalli sieren |
Analyse % (theoretisch in Klammern) CH N |
4,92 5,17 |
12,64 12,68) |
10 | H | -CH2CH=CH2 | Br | Fumarat, 118-119° |
Isopropanol/ Benzin (Sdp. 60-800) |
57,95 (58,00 |
6,13 6,57 |
13,30 13,04) |
11 | ■Η | -CH2CH (CHJ2 | Br | Dihydro- chlorid-Hy- drat, 190-192° |
Isopropanol/ Benzin (Sdp. 60-80°) |
48,18 (48,45 |
5,33 5,37 |
12,91 13,16) |
12 | H | -CH2-O | Br | Oxalat, 152-154° |
Äthanol | 56,19 (56,42 |
O cr> cn O
Beispiel | R1 | R5 | X | Schmp. (0C) |
lösungsmittel zum Umkristal lisieren |
Analyse '/o (theoretisch in Klammern) C H N |
4,65 | 14,61 14,68) |
13 | H | -CH2C^CH | Br | Dihydro chloride 147-149 |
IPA/Spur MeOH |
50,28 (50,36 |
5,15 5,15 |
10,21 10,21) |
14 | H | Br | Fumarat, 177-178 |
EtOH/Benzin (Sdp.60-80°) |
61,06 (61,30 |
5,18 5,15 |
10,49^ 10,21) |
|
15 | H | Cl | Fumarat, 137-139 |
EtOH/Äther | 61,51 (61,30 |
6,17 6,17 |
H ,97 15,04) |
|
16 | H | -CK2-ZQ-CH3 | Br | 106-107 | CHCl5/Benzin (Sdp.60-80°) |
72,86 (73,09 |
4,65 4,71 |
13,95 14,01) |
17 | H | -CH2-^J^_C4 | Cl | 135-136 | CHCl7/Benzin (Sdp.60-80°) |
63,73 (64,11 |
B. Z- (1 -Imidazolylmethyl)-5-methoxypyridin-Dih'yarochloria
jas Ol und (6,5 g) Imidazol wurden in (50 ml) trockenem NfN-Dimethylformamid
gelöst und die erhaltene Lösung 18 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Sie wurde dann eingedampft, und
der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert. Elution mit Chloroform ergab anfangs etwas Verunreinigung, dann reines
Produkt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingedampft und der Rückstand in einem kleinen Volumen Äther gelöst und ein
Überschuß an ätherischem Chlorwasserstoff zugesetzt. Der Peststoff
wurde abfiltriert und aus Äthanol/Äther kristallisiert und lieferte (3,22 g) 2-(1-Imidazolylmethyl)-5-methoxypyridin-Dihydrochlorid,
Schmp. 204 - 206°.
Analyse, %: ber. für C10H11N3O^HCl C 45,82, H 5,00, N 16,03
gef. C 45,64, H 5,06, N 16,22
Beispiel 19 2-(1-Imidazolylmethyl)-5-hydroxy-6-chlorpyridin
Eine Lösung von (12,95 g) 2-Chlor-3-hydroxypyridin, (15 ml)
50 tigern wässrigem Dimethylamin und (10 ml) 40 %igem wässrigem
Formaldehyd in (30 ml) Wasser wurde auf einem Dampfbad 2,5 h erwärmt und dann über Nacht bei Raumtemperatur (20°) stehengelassen.
Die Lösung wurde eingedampft und der Rückstand in Chloroform aufgenommen. Die Lösung wurde von etwas unlöslichem Material
dekantiert, (über NapSO.) getrocknet und zu einer kleinen
Menge eingedampft. Ein Überschuß an ätherischem Chlorwasserstoff wurde zugesetzt und das erhaltene Hydrochlorid abfiltriert und
zweimal aus Isopropanol kristallisiert, um (5,70 g) 2-(Dimethylaminomethyl)-5-hydroxy-6-chlorpyridin-Hydrochlorid,
Schmp. 207 209°, zu ergeben.
Analyse, %: ber. für C8H11ClN2CHCl C 43,06, H 5,42, N 12,56
gef. C 43,34, H 5,46, N 12,85
030012/0650
as
Dieses Hydrochlorid wurde in Wasser gelöst und die Lösung mit
verdünnter Natriumhydroxidlösung neutralisiert und eingedampft. Der Rückstand wurde mehrmals mit heißem Toluol extrahiert und
die vereinigten Extrakte wurden filtriert und zu der entsprechenden freien Base eingedampft. Die Base (3,70 g) und (1,5 g)
Imidazol wurden 3 h auf Rückfluß in (50 ml) Xylol erwärmt. Das
Gemisch wurde dann eingedampft und der erhaltene dunkle Rückstand mehrmals mit heißem Wasser extrahiert.
Die wässrige Lösung wurde eingedampft und der Rückstand zuerst aus ithylacetat und dann aus Wasser kristallisiert, um (0,88 g)
2-(i-Imidazolylmethyl)-5-hydroxy-6-chloropyridin, Schmp. 157 158°,
zu ergeben.
Analyse, %: ber. für C9HgClN3O C 51,56, H 3,85, N 20,04
gef. C 51,52, H 3,82, N 20,05
Beispiel 20 2-(1-Imidazolvlmethyl)-5-hydroxypyridin
Bortribromid (1,0 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von
(0,378 g) 2-(1-Imidazolylmethyl)-5-methoxy-pyridin (hergestellt ähnlich Beispiel 18, aber ohne Überführung des Endprodukts in
das Dihydrochlorid) in (20 ml) trockenem Methylenchlorid bei -70° getropft, und das erhaltene Gemisch wurde 30 min bei -70°, dann
3 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde V/asser zugesetzt, und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit
festem Natriumbicarbonat gerade alkalisch gemacht und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mehrmals mit heißem Äthylacetat
extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden filtriert und bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt. Das Gemisch
wurde abkühlen gelassen und der Feststoff abfiltriert, um so (0,120 g) 2-(i-Imidazolylmethyl)-5-hydroxypyridin, Schmp. 149 151°,
zu ergeben.
Analyse, %: ber. für C9N9N3O C 61,70, H 5,18, N 23,99
gef. C 61,91, H 5,22, N 24,34
030012/0650
Claims (10)
- Patentansprüche3 "3U1-C.-Alkyl oder eine Gruppe der Formel -0Irist, worin R(i) Wasserstoff, (ii) C1-C4-AIlCyI, (iii) Allyl, (iv) Prop-2-inyl, (v) Gv-Gg-Gjfcloalkylmethyl oder (vi) Benzyl, gegebenenfalls monosubstituiert am Phenylring durch Halogen, C1-C4-Alkyl oder C1-C1-AIkOXy ist, vorausgesetzt, daß, wenn R eine Gruppe der Formel -OR^ ist, diese in 3- oder 5-Stellung des P;,rridinrings steht, und deren pharmazeutisch annehmbare Saureadditionssalse.030012/0650
- 2. 2-(Imidazol-1-ylmethyl)-3-methoxypyridin.
- 3. 2-(Imidazol-1-3'-lmethyl)-3-methoxy-6-methylpyridin.
- 4. 2-(Imidazol-1-ylmethy3)-3-benzyloxypyridin.
- 5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Pormel (I)gemäß Anspruch 1, worin R eine andere Bedeutung als Hydroxy hat, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung derPormel RCH2X, worin R wie in Anspruch 1 definiert ist, R eine andere Bedeutung als Hydroxy hat und X Chlor oder Brom ist, mit Imidazol umgesetzt wird.
- 6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Pormel (I)gemäß Anspruch 1, worin R 3-Hydroxy ist, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Pormelworin R wie in Anspruch 1 definiert ist, mit Imidazol umgesetzt wird.
- 7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Pormel (I)gemäß Anspruch 1, worin R 5-Hydroxy ist, dadurch gekennzeichnet, daß die entsprechende 5-Methoxy-Verbindung mit Bortribroinid umgesetzt wird.
- 8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Pormel (I)2 1gemäß Anspruch 1, worin R 5-Hydroxy und R ein Substituent in 6-Steilung ist, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der PormelR 232worin R wie in Anspruch 1 definiert ist, mit Imidazol urage-030012/0 650set st wird.
- 9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin R in 3- oder 5-Stellung steht und -ulr bedeutet, worin Ir eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung derFormelworin R wie in Anspruch 1 definiert ist und die QH-Gruppe in 3- oder 5-Stellung steht, mit Natriumhydrid und dann mit einer Verbindung der Formel R^X, worin R wie in Anspruch 1 definiert ist und eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, und X eine leicht austretende Gruppe ist, umgesetzt wird.
- 10. Arzneimittel mit einer Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditions· salz hiervon und einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.030012/0650
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