DD215546A5 - Verfahren zur herstellung bicyclischer thromboxansynthetase-inhibitoren - Google Patents

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Abstract

Verbindungen der Formel I, worin Y, am Ring A haengend, -COOH, -COO(C tief 1 -C tief 4 -Alkyl) oder -CONH tief 2 ist, X O, S, N(C tief 1-C tief 4 -Alkyl) oder -CH=CH-ist, R hoch 1, an einem Kohlenstoffatom des Rings B haengend, Wasserstoff, Halogen, C tief 1 -C tief 4 -Alkyl oder -S(C tief 1 -C tief 4 -Alkyl) ist, und die Imidazol-1-ylmethyl-Gruppe an einem Kohlenstoffatom des Rings B haengt, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze werden hergestellt. Die Verbindungen, in denen Y -COOH, -COO(C tief 1-C tief4 -Alkyl) und - CONH tief 2 ist, sind pharmazeutische Mittel, die selektive Thromboxansynthease-Inhibitoren darstellen.

Description

Verfahren zur Herstellung bicyclischer Thromboxansynthetase-
Inhibltoren
Anwendungsgebiet der Erfindung ' - ,
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung bestimmter Naphthaline und benzokondensierter Heterocyclen, nämlich Benzothiophene, Benzofurane und Indole, die durch eine Carboxyl-, Niederalkoxycarbonyl- oder Carbamoylgruppe x substituiert sind. Solche Verbindungen vermögen die Wirkung des Enzyms Thromboxansynthetase zu hemmen, ohne die Wirkung der Enzyme Prostacyclinsynthetase oder Cyclooxygenase wesentlich zu hemmen. Die Verbindungen sind somit als therapeutische Mittel brauchbar, z.B. bei der Behandlung von Thrombose, ischämischem Herzversagen, Schlaganfall, vorübergehendem ischämischem Anfall, Migräne, peripherer Gefäßerkrankung, der Gefäßkomplikationen der Diabetes, Krebs und Endotoxinschock.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Forschungsarbeiten haben gesichert, daß in den meisten Geweben das Hauptprodukt des Arachidonsäure-Stoffwechsels eine von zwei instabilen Substanzen ist, Thromboxan A- (TxA2) oder Prostacyclin {PGI2) (Proc. Nat. Acad. Sei. USA, 1975, 7_2, 2994, Nature, 1976, 2£3, 663, Prostagladins, 1976, V2' 897). In den meisten Fällen sind die Prostaglandine PGE2, PGF2 und PGD2 vergleichsweise geringfügige Nebenprodukte bei diesem Biosyntheseweg. Das Auffinden von Thromboxan A2 und v Prostacyclin hat unser Verständnis der Gefäß-Homöostase erheblich gesteigert. Prostacyclin z.B. ist ein starker Gefäßerweiterer und hemmt die Blutplättchenaggregation und stellt
in dieser letzteren Hinsicht die stärkste bislang entdeckte ,endogene Substanz dar. Das Enzym Prostacyclinsynthetase sitzt in der Endothel-Schicht des Gefäßsystems und kann durch Endoperoxide entstehen, die durch Blutplättchen freigesetzt werden, welche mit der Gefäßwand in Berührung gelangen. Das so erzeugte Prostacyclin ist von Bedeutung für die Verhinderung der Plättchenabscheidurig an den Gefäßwänden (Prostaglandins, 1976, J^, 685, Science, 1976, V7, Nature, 1978, 2_7_3, 765).
Thromboxan A2 wird durch das Enzym Thromboxansynthetase synthetisiert, das beispielsweise in den Blutplättchen sitzt. Thromboxan A2 ist ein starker Gefäßverengerer und eine die Aggregation fördernde Substanz. Damit sind seine Wirkungen in direktem Gegensatz zu denen von Prostacyclin. Wenn aus irgendeinem Grunde die Prostaeyclin-Bildung durch das Gefäßsystem beeinträchtigt ist, werden die von den mit der Gefäßwand in Kontakt gelangenden Plättchen erzeugten Endoperoxide in Thromboxan, nicht aber wirksam in Prostacyclin umgewandelt (Lancet- 1977,18,Prostagladins 1978, H, 3). Eine Veränderung des Prostacyclin/ThroraboxanrGleichgewichts zugunsten der letzteren Substanz könnte zu einer Plättchenaggregation, Vasospasmen (Lancet 1977, 479, Science 1976, 1135, Amer. J. Cardiology 1978, 41, 787) und einer erhöhten Suszeptibilität gegenüber Atherothrombose (Lancet (i) 1977, 1216) führen. Bekannt ist auch, daß bei experimenteller Atherosklerose die Pröstacyclinerzeugung unterdrückt und die Thromboxan-A0-Produktion verstärkt wird (Prostaglandins 1977, J_4> -".1Q25 und 1035). So ist Thromboxan A2 als Ursache bei verschiedenen Anginaformen, Myokardinfarkt, plötzlichem Herztod und Schlagänfall vermutet worden (Thromb. Haemostasis 1977, 3_8_, 132). Untersuchungen an Kaninchen haben gezeigt, daß für diese Zustände typische EKG-Knderungen auftreten, wenn frisch hergestelltes Thromboxan A2 direkt in die Tierherzen injiziert wurde (Biochem. aspects of Prostaglandins and Thromboxanes, Editors, a. Kharasch und J. Fried', Academic Press 1977, S. 189). Diese Technik wird als ein einzigartiges Tiermodell
für Herzattacken von Koronarpatienten repräsentierend angesehen und wurde dazu herangezogen, zu zeigen, daß die Verabreichung einer Verbindung, die als Antagonist für die Wirkungen von Thromboxan A2 angesehen wird, die Kaninchen vor den nachteiligen Folgen einer Thromboxan-A^Injektion schützt.
Ein weiteres Gebiet, wo ein PGl2/TxA2-Ungleichgewicht als beitragender Faktor angesehen wird, ist der der Migräne.
Migräne-Kopfschmerz ist mit Änderungen im intra- und extracerebralen Blutfluß verbunden, insbesondere einer dem Kopfschmerz vorangehenden Reduktion des cerebralen Blutflusses, gefolgt von einer Erweiterung in beiden Gefäßbereichen während der Kopfschmerzphase.
Vor der Entwicklung des Kopfschmerzes sind die Blutgehalte an 5-Hydroxytryptainin erhöht, und dies läßt das Auftreten von in vivo-Aggregation und die Freisetzung des Amins aus den Blutplättchenspeichern vermuten. Bekanntlich neigen die Blutplättchen von Migränepatienten stärker zur Aggregation als solche normaler Einzelpersonen (J.-.ClIn. Pathol. 1971, 24, 250, J. Headache 1977, T7, 101). Ferner ist nun postuliert worden, daß nicht nur eine Anomalitat der Plättchenfunktion ein Hauptfaktor bei der Pathogenese von Migräneanfällen ist, sondern tatsächlich die Hauptursache (Lancet (i), 1978, 501). So könnte einWirkstoff, der die Plättchenfunktion selektiv modifiziert, so daß die Thromboxan-A2-Bildung gehemmt wird, von beträchtlichem Vorteil bei der Migränetherapie sein.
Anömalitäten und Plättchenverhalten sind bei Patienten mit Diabetes mellitus berichtet worden (Metabolism 1979, 28, 394, Lancet 1978 (i) 235). Diabetiker sind bekanntlich Mikrogefäßkomplikationen, Atherosklerose und Thrombose gegenüber besonders empfänglich, und die Blutplättchen-Hyperreaktivität wurde als Uj.t>dche für solche Angiopathie vermutet. Diabetiker-Blutplättchen produzieren erhöhte Mengen an TxB2 und Malondialdehyd (Symposium "Diabetes and Thrombosis
Implications for Therapy", Leeds,U.K., April 1979). Auch wurde gezeigt, daß in Ratten mit experimenteller Diabetes die väskuläre Prostacyclin-Produkte beeinträchtigt und die TxA2-Synthese von den Blutplättchen erhöht ist (IV. International Prostaglandin Conference, Washington, D.C, Mai 1979). ; '; ' .· -,"; "' : ' ; ' '· .· ". ' . :.' .-..-.
So wird das Ungleichgewicht zwischen Prostacyclin und 2 als verantwortlich für die mikrovaskulären Komplikationen von Diabetes angesehen. Ein TxA2-Synthetaseinhibitor könnte daher klinische Brauchbarkeit bei der Verhinderung dieser Gefäßkomplikationen finden.
Aspirin und die meisten anderen nicht-steroidalen, entzündungshemmenden Wirkstoffe hemmen das Enzym Cyclooxygenase. Die Wirkung hiervon ist die, die Produktion der PGG2/H2-Endoperoxide zu drosseln und damit sowohl die Prostacyclin- als auch die Thromboxan-A2^Gehalte zu reduzieren. Aspirin und Aspirin-ähnliche Wirkstoffe wurden klinisch auf Verhinderung von Schläganfall und Herzanfall ausgewertet (New England und J. Med* 1978, 299, 53, B. M. J. 1978, 1188, Stroke 1977, jB/iorj... '·. - .." -'. . .·; ' .. ·.: . :;'/. .- . .' ..;.' ; ',.
Wenngleich mit diesen Wirkstoffen einige ermutigende Ergebnisse erzielt worden sind, wäre eine Verbindung, die speziell die Thromboxan—A2-Biläung hemmt und dabei die Biosynthese von Prostacyclin unangetastet ließe, bei diesen klinischen Zuständen wertvoller (Lancet (ii) , 1978, 780).
Das Vermögen primärer Neoplasmen zur Metastasenbildung ist eine Hauptursache für das Versagen bei der Heilung menschlichen Krebses. Es ist vermutet worden, daß metastatische Tumorzellen das kritische PGI2-TxA--Gleichgewicht zugunsten von Thrombose ändern können (Science 1981, 212, 1270). Prostacyclin hat sich kürzlich als starkes antirnetastatisches Mittel auf Grund seiner der Plättchen-Aggregation entgegen-
wirkenden Wirkung erwiesen. Dieses Ergebnis zeigt an, daß ein TxAj-Synthetaseinhibitor als Antimetastasenmittel in vivo wirken würde (J. Cell. Biol. 1980, 87, 64).
Durch bakterielle Endotoxine ausgelöster Schock ist mit Thrombozytopenie, verbreiteter intravaskulärer koagulation, lyosdmaler Labilisatiöh und Lungen-, und mesenterischer Vasökonstriktion verbunden. Zudem wurde gezeigt, daß die Plasma-Thromboxan-Werte merklich ansteigen. Verabreichung von ImIdazol-TxA2-Synthetase-Inhibitoren an Versuchstiere vor dem Endotoxin führte zu einer Verringerung der Schocksymptome und zu einer merklich erhöhten Uberlebensrate (Prostaglandins and Medicine A_, 215 (1980) Circulation Res. 46, 854 (1980) ί
Ziel der Erfindung .
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen, welche die Wirkung des Enzyms Thromboxansynthetase hemmen, ohne die Wirkung der Enzyme Prostacyclinsynthetase oder Cycloöxygenase wesentlich zu hemmen und die geeignet sind für die Behandlung einer Vielzahl klinischer Zustände, die durch ein Ungleichgewicht von Prostacyclin/Thromboxart A2 gekennzeichnet sind.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden. j
Erfindungsgemäß werden Verbindungen der allgemeinen Formel
! ' . ' ' ' ' ' .' .
(I)
worin .. ·.. ; . .·..-. .. . .· . . . ....-·. .-;
R ein an einem Kohlenstoffatom des B-Rings hängender Rest, , Wasserstoff, Halogen, Cj-C^-Alkyl oder -S '(C--C^-Alkyl) ..
ist,· . . ' .; ': "· '· ' " ' ' Y ein am A-Ring hängender Rest, -COOH, -COOiCj-C.-Alkyl)
oder -CONH2 ist, X 0, S, N(C1-C4-AIkYl) oder -CH=CH- ist und
die Imidazol-i—ylmethyl-Gruppe an einem Kohlenstoffatom des Rings "B" hängt,
und deren pharmazeutisch annehmbare Salze hergestellt.
"Halogen" bedeutet F, Cl, Br oder J. Es ist vorzugsweise Cl oder '
Aikylgruppen mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen können geradkettig oder verzweigtkettig sein.
Wie oben angegeben, hängen die Imidazol-1-ylmethyl-Gruppe und R an einem Kohlenstoffatom des B-Rings. Wenn X -CH=CH- ist, sollte klar sein, daß dies auch den Fall umfaßt, bei dem die Gruppe ("n) an einem Kohlenstoffatom dieser -CH=CH-Gruppe hängen.
Bei einer bevorzugten Gruppe von Verbindungen ist
(a) XS, Y-COOCH3, -COOC2H5, -COOH oder -CONH2 in 5-, 6- oder 7-Stellung des Α-Rings; und R H, CH3, Cl, Br oder -SCH3;
(b) X Ö; Y -COOH oder -COOCH3 in 5- oder 6-Stellung des A-Rings; R1 CH3, C2H5, Cl oder Br;
(c) X N(CH3); Y -COOH oder -COOC2H5 in 5-Stellung des A-Rings; und R CH3; oder
(d) X -CH=CH-; Y -COOH; und R1 H oder CH3;
noch stärker bevorzugt ist
-CH2-N
"SS
in 2-Stellung;
Y COOH in 5- oder 6-Steilung,wenn X 0, S oder N(C1-C4-AIkYl ist, und in 6- oder 7-Stellung, wenn
X-CH=CH- ist;
undj R1 C1-C4-AIkYl, Cj-^-Alkylthio, Cl oder Br in 3-Stel-
lung, wenn X 0, S oder C1-C4-Alkyl ist, und in 1-Stellung,
wennX-CH=CH- ist.
Die bevorzugten Alkylgruppen sind Methyl und Ethyl'und die bevorzugte Alkylthiogruppe ist Methylthio.
Die am meisten bevorzugten erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind
B0-c -
und
Die Verbindungen der Formel (I) können wie folgt hergestellt werden:
MKyI)O2G
(Imidazol/zusätzl.Base, (org. Lösungsmittel .
oder
(ein Metallsalz von (Imidazol
Q ist eine leicht austretende Gruppe, wie Halogen, C-'-cy-Alkylsulfonyloxy oder ArSO2O-, wobei Ar Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder zwei Substituenten aus der Gruppe C.-C4-Alkyl, C1-C4-AIkOXy und Halogen, ist. ''.'''
Die bevorzugten Metallsalze des Imidazols sind die Alkalimetall- und die Silbersalze. Das am meisten bevorzugte Salz ist das Natriumsalz, herzustellen" aus Imidazol und Natriumhydrid. ·
Q ist vorzugsweise Cl oder Br.
Die bevorzugte zusätzliche Base ist NaHCO3 (in diesem Falle ist ein bis zu 10-facher Überschuß des Imidazols wünschenswert).
Bevorzugte Lösungsmittel sind DMF (bei Verwendung von NaH) und Aceton (bei Verwendung von NaHCO3). Typischerweise verläuft die Reaktion bei Raumtemperatur bis zum Abschluß, wenngleich in manchen Fällen Erwärmen, z.B. bis zu iOO°C und gelegentlich auf Rückfluß, nötig ist, um die Umsetzung zu beschleunigen, die im allgemeinen in 12 h oder weniger vollständig ist. Das Produkt kann nach herkömmlichen Arbeitsweisen isoliert und gereinigt werden.
Manche der Verbindungen der Formel (I) können aus anderen(I) hergestellt werden, z.B. können die Säuren durch saure (z.B. HCl) oder basische (z.B. KOH) Hydrolyse der entsprechenden Ester in herkömmlicher Weise hergestellt werden. Ähnlich führt die Umsetzung der Ester mit Ammoniak zu den Amiden,
die auch durch Umsetzen der entsprechenden Säuren mit Carbonyldiimidazol. oder Thionylchlorid und dann mit Ammoniak hergestellt werden können.
Die1 beim vorangehenden Reaktionsweg verwendeten Ausgangsmaterialien sind entweder bekannte Verbindungen oder in herkömmlicher Weise erhältlich. Solche Darstellungen sind im einzelnen in den folgenden Beispielen veranschaulicht. Einige beispielhafte Wege sind wie folgt: Ausgangsmaterialien der Formel
worin Y « Br, C X - 0,S
(G1-C-AIlCyI)
können wie nachfolgend gezeigt hergestellt werden:
BH3/THF oder
LiAlH4 in Et2O
i)n-BuLi/Et2O Ii)HCHO
(R* nicht Br, I)
CH2OH
oder THF
S^ \ ΡΒΓ3
x)n-BuLi (2 Äquiv.) I ^ j^
(R1 nicht Br,
z.B. SOCl9ZC-HeN(Q-Cl) z 3 °(Q-Br)
2Cl/Et3N (Q-OSO2Me)
CH2OH
AiWyI)Q2C
Alkanoi/H+
( nur Methylester)
CE2OH.
: " 7 Alkyl)
z.B. SOCl,/CeHcN(Q-Cl) PBr,2 3 a (Q-Br) oder MeSO2Cl/Et3N (Q-OSO2Me)
JTT-CH2P
Alternativ kann, wenn Q - Cl, die CH-Cl-Gruppe durch Chlormethylierung eingeführt werden:
' :'" " L : " : J
"TTl HCHO,
YJ
HCl , ZnCl-
γ1- 2 14
Wenn CH9Q = CHpBr, kann ein Methyl-Ausgangsmaterial bro
· .'· , . '.· .- ' 1 ' . miert werden. In diesem Falle ist R vorzugsweise nicht
•Alkyl.'. : . ' ' " ; '-'.. ' .· -'. ' ' ; ; :" ' . ' . . '.-' .'.1
CH- N-Brom-tauccinlmld
Azobisisobutyronitril oder Benzoyl-peroxid
X » O,S,-GB«€H-.
Bestimmte 3-Chlor-2-hydroxymethy!benzoIb]thiophen-Zwischenstufen sind über folgende Reaktion zugänglich: . ·
' ei' · :;'
AlH *
USW.
. .' ;" "" . - 11 - '. . . ; ;... ^ · ',
Pharmazeutisch annehmbare Salze können nach herkömmlichen Arbeitsweisen hergestellt werden, z.B. durch Umsetzen einer organischen Lösung der Verbindung mit einer organischen Lösung einer geeigneten Säure, um das Säureadditiönssalz entweder durch Fällung oder durch Eindampfen der Lösung zu erhalten. Im Fälle von Ester-Ausgangsmaterialien löst die verwendete Säure häufig Hydrolyse zur freien Säure neben der Salzbildung aus.
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze haben sich als die Wirkung des Enzyms Thromboxansynthetase selektiv hemmend erwiesen, ohne die Wirkung der Enzyme Pröstacyclinsynthetase oder Cyclooxygenase wesentlich zu beeinträchtigen. So sind die Verbindungen von Wert bei der Behandlung einer Vielzahl klinischer Zustände, die sich durch ein Ungleichgewicht von Prostacyclin/Thromboxan A2 auszeichnen. Aus den nachfolgend angegebenen Gründen umfassen diese Zustände Thrombose, ischämisches Herzversagen, Schlaganfall, vorübergehenden ischämischen Anfall, Migräne, periphere Gefäßerkrankung, Krebs, die Gefäßkomplikatibnen der Diabetes und den Endotoxinschock.
Forschungsarbeiten haben gesichert, daß in den meisten Geweben das Hauptprodukt des Arachidonsäure-Stoffwechsels eine von zwei instabilen Substanzen ist, Thromboxan A2 (TxA2) oder Prostacyclin (PGI2) (Proc. Nat. Acad. Sei. USA, 1975, Tl, 2994, Nature, 1976, .263, 663, Prostagladins, 1976, V2, 897) . In den meisten Fällen sind die Prostaglandine PGE2, PGF2 und PGD2 vergleichsweise geringfügige Nebenprodukte bei diesem Biosyntheseweg. Das Auffinden von Thromboxan A9 und Prostacyclin hat unser Verständnis der Gefäß-Homöostase erheblich gesteigert. Prostacyclin z.B. ist ein starker Gefäßerweiterer und hemmt die Blutplättchenaggregation und stellt in dieser letzteren Hinsicht die stärkste bislang entdeckte endogene Substanz dar. Das Enzym Pröstacyclinsynthetase sitzt in der Endothel-Schicht des Gefäßsystems und kann durch Endoperoxide entstehen, die durch Blutplättchen freigesetzt werden, welche mit der Gefäßwand in Berührung gelangen. Das so erzeugte Prostacyclin ist von Bedeutung für die Verhinderung der Plättchenabscheidung an den Gefäßwänden (Prostaglandins, 1976,
Yl, 685, Science, 1976, V7, Nature, 1978, 273, 765).
Thromboxan A« wird durch das Enzym Thromboxansynthetase synthetisiert, das beispielsweise in den Blutplättchen sitzt. ThromboxanA2 ist ein starker Gefäßverengerer und eine die Aggregation fördernde Substanz. Damit sind seine Wirkungen in direktem Gegensatz zu denen von Prostacyclin. Wenn aus irgendeinem Grunde die Prostacyclin-Bildung durch das Gefäßsystem beeinträchtigt ist, werden die von den mit der Gefäßwand in Kontakt gelangenden Plättchen erzeugten Endoperoxide in Thromboxan, nicht aber wirksam in Prostacyclin umgewandelt (Lancet, 1977, 18, Prostaglandins, 1978, J_3, 3). Eine Veränderung des Prostacyclin/Thromboxan-Gleichgewichts zu Gunsten der letzteren Substanz könnte zu einer Plättchenaggregation, Vasospasmen (Lancet, 1977, 479, Science, 1976, 1135, Amer. J. Cardiology, 1978, 4_t, 787) und einer erhöhten Suszeptibilität gegenüber A^herothrombose (Lancet (i) 1977, 1216) führen. Bekannt ist auch, daß bei experimenteller Athero sklerose die Prostacyclinerzeugung unterdrückt und die Thromboxan A2-Produktion verstärkt wird (Prostaglandins, 1977, 14, 1025 und 1035) . So ist Thromboxan A2 als Ursache bei verschiedenen Anginaformen, Mypkardinfarkt, plötzlichem Herztod und Schlaganfall vermutet worden (Thromb. Haemostasis, 1977, 28_, 132) . Untersuchungen an Kaninchen haben gezeigt, daß für diese Zustände typische EGK-Änderungen auftreten, wenn frisch hergestelltes Thromboxan A, direkt in die Tierherzen injiziert wurde (Biochem, aspects of Prostaglandins and Thromboxanes, Editors, N. Kharasch und J. Fried, Academic Press 1977, S. 189).Diese Technik wird als ein einzigartiges Tiermodell für Herzattacken von Koronarpatienten repräsentierend angesehen und wurde dazu herangezogen, zu zeigen, daß die Verabreichung einer Verbindung, die als Antagonist für die Wirkungen von Thromboxan A- angesehen wird, die Kaninchen vor den nachteiligen Folgen einer Thromboxan A2-Injektion schützt.
Ein weiteres Gebiet, wo ein PGI^/TxÄ^-Ungleichgewicht als beitragender Faktor angesehen wird, ist der der Migräne.
Migräne - Kopfschmerz ist mit Änderungen im intra- und extracerebralen Blutfluß verbunden, insbesondere einer dem Kopfschmerz vorangehenden Reduktion des cerebralen Blutflusses, gefolgt von einer Erweiterung in beiden Gefäßbereichen während der Kopfschmerzphase.
Vor der Entwicklung des Kopfschmerzes sind die Blutgehalte an 5-Hydroxytryptamin erhöht, und dies läßt das Auftreten von in vivo-Aggregation und die Freisetzung des'Amins aus den Blutplättchenspeichern vermuten. Bekanntlich neigen die Blutplättchen von Migränepatienten stärker zur Aggregation als solche normaler Einzelpersonen (J. Clin. Pathol., 1971, 24, 250, J. Headache, 1977, V7, 101). Ferner ist nun postuliert worden, daß nicht nur eine Anomalität der Plättchenfunktion ein Hauptfaktor bei der Pathogenese von Migräneanfällen ist, sondern tatsächlich die Hauptursache (Lancet'. Ci) *.. 1978, 501).So könnte ein Wirkstoff, der die Plättchenfunktion selektiv modifiziert, so daß die Thromboxan A2-BiIdung gehemmt wird, von beträchtlichem Vorteil bei der Migränetherapie sein.
Ariomalitäten und Plättchenverhalten sind bei Patienten mit Diabetes mellitus berichtet worden (Metabolism, 1979, 28, 394, Lancet, 1978 (i) 235). Diabetiker sind bekanntlich Mikrogefäßkomplikationen, Atherosklerose und Thrombose gegenüber besonders empfänglich, und die Blutplättchen-Hyperreaktivitat wurde als Ursache für solche Angiopathie vermutet. Diabetiker-Blutplättchen produzieren erhöhte Mengen an TxB- und Malondialdehyd (Symposium "Diabetes and Thrombosis Implications for Therapy", Leeds U.K., April 1979). Auch wurde gezeigt, daß in Ratten mit experimenteller Diabetes die vaskuläre Prostacyclin-Produktion beeinträchtigt und die TxA2-Synthese von den Blutplättchen erhöht ist (IV. International Prostaglandin Conference, Washington, D.C, Mai 1979),
So wird das Ungleichgewiqht zwischen Prostacyclin und als verantwortlich für die mikrovaskulären Komplikationen von Diabetes angesehen. Ein TxA2-Synthetaseinhibitor könnte daher klinische Brauchbarkeit bei der Verhinderung dieser Gefäßkomplikationeri finden.
Aspirin und die meisten anderen nicht-steroidalen, entzündungshemmenden Wirkstoffe hemmen das Enzym Cyclooxygenase. Die Wirkung hiervon ist die, die Produktion der PGG2/H2~ Endoperoxide zu drosseln und damit sowohl die Prostacyclinals auch die Thromboxan Α,,-Gehalte zu reduzieren. Aspirin und Aspirin-ahnliche Wirkstoffe wurden klinisch auf Verhinderung von Schlaganfall und Herzanfall ausgewertet (New England und J. Med. 1978, 299, 53, B.M.J., 1978, 1188, Stroke, 1977, £, 301) .
Wenngleich mit diesen Wirkstoffen einige ermutigende Ergebnisse erzielt worden sind, wäre eine Verbindung, die speziell die Thromboxan A2-Bildung hemmt und dabei die Biosynthese von Prostacyclin unangetastet ließe, bei diesen klinischen Zuständen wertvoller (Lancet (ii), 1978, 780).
Das Vermögen primärer Neoplasmen zur Metastasenbildung ist eine Hauptursache für das Versagen bei der Heilung menschlichen Krebses. Es ist vermutet worden, daß metastatische Tumorzellen das kritische PGI^-TxA2-Gleichgewicht zu Gunsten von Thrombose ändern können (Science, 1981, 212, 1270). Prostacyclin hat sich kürzlich als starkes antimetastatisches Mittel aufgrund seiner der Plättchen-Aggregation entgegenwirkenden Wirkung erwiesen. Dieses Ergebnis zeigt an, daß ein TxA2-Synthetaseinhibitor als Antimetastasenmittel in vivo wirken würde (J. Cell. Biol. 1980, 87, 64).
Durch bakterielle Endotoxine ausgelöster Schock ist mit Thrombozytopenie, verbreiteter intravaskulärer Koagulation, lyosomaler Labilisation und Lungen- und mesenterischer Vasokonstriktion verbunden. Zudem wurde gezeigt, daß die Plasma-Thromboxan-Werte merklich ansteigen. Verabreichung von Imidazol-TxA2-Synthetase-Inhibitoren an Versuchstiere vor dem Endotoxin führte zu einer Verringerung der Schocksymptome und zu einer merklich erhöhten Uberlebensrate (Prostaglandins and Medicine, 4_, 215 (1980) Circulation Res,, 4j6, 854 (1980) ) .
Der Einfluß der Verbindungen der Formel (I) auf das Enzym Thromboxansynthetase und die Enzyme Prostacyclinsynthetase und Cyclooxygenase ist durch die folgenden in vitro-Enzymtests gemessen worden: ' (
1. Cyclooxygenase
Samenbläschen-Mikrosomen eines Widders (Biochemistry, 1971, 10, 2372) werden mit Arachidonsäure (1Ö0 μΜ, 1 min, 22°) inkubiert, um PGH, zu produzieren, und Teilmengen des,Reaktipnsgemischs wurden in einem Strom von Krebs-Bicarbonat bei 37°C, ein Gemisch von Antagonisten (Nature, 1978, 218, 1135) und Indomethacin (Brit. J. Pharmacol., 1972, 4_5, 451) enthaltend, eingespritzt, das einen spiralig geschnittenen Kanincheri-Aortastreifen (Nature, 1969, 223, 29) überspült.
Das Vermögen einer Verbindung zur Hemmung des Enzyms wird durch Vergleich der Zunahmen der isometrischen Spannung gemessen, hervorgerufen durch PGH- in Abwesenheit der Testverbindung, und nach Vorinkubation des Enzyms mit der Testverbindung für 5 min (Agents and Actions, 1981, 11, 274).
_ 16 _
2. Prostacyclin (PCI2)-Synthetase
Schweineaorta-Mikrosomen (Nature, 1976, 263, 663) werden (30 s,'220C)- mit PGH2, wie in 1. erzeugt, inkubiert und die Reaktion mit 5 Volumina Ethanol beendet. Die PGI2-Produktion wird durch Messung des stabilen Zerfallsprodukts, 6-Keto-PGP1 , unter Verwendung eines speziellen Rädiöimmuntests ermittelt. Die PGI2-Produktion kann durch Vorinkubation des Enzyms mit dem selektiven PGI^-Synthetase-inhibitor, 15-Hydroperoxyarachidonsäure, vollständig gehemmt werden (Prostaglandins, 1976,.-_12v 715). Die Testverbindung wird mit dem Enzym 5 min vorinkubiert, und ihr Vermögen zur Verhinderung der Produktion von PGI2 (6-Keto-PGF.. ) wird gemessen.. .. . ' .." -.- . ·.. .... -" .·..
3 . Thromboxan A2 (TxA2)-Synthetase
Mit Indomethacin vorbehandelte menschliche Blutplättchen-Mikrosomen (Science 1976, 193, 163) werden mit PGH2 (wie in 1. hergestellt) inkubiert (2.min, O°C) und die Reaktionmit 5 Volumina Ethanol beendet. Die TxA2-Produktion wird durch Messen des stabilen Stoffwechselprodukts TxB2 unter Anwendung eines speziellen Radioimmuntests ermittelt.
Die Testverbindung wird 5 min mit Enzym vorinkubiert, und ihr Vermögen zur Hemmung des Enzyms Throinboxansynthetase wird als Senkung der TxA2 (TxB2)-Produktion gemessen.
So getestete Verbindungen der Formel (I) haben sich als fähig erwiesen, das Enzym Thromboxansynthetase selektiv zu hemmen.
Neben Vorstehendem wurde ein in vitro-Test zur Messung der Hemmung der menschlichen Blutplättchen-Aggregation beschrieben, und dies mag eine Vorhersage antithrombotischer Wirksamkeit auf klinische Weise sein (Lancet (ii), 1974, 1223, J. Exp. Med., 1967, 126, 171). Beide klinisch wirksamen
Mittel, Aspirin und SuIfinpyrazon, zeigen in vitro Hemmaktivität gegenüber einer Vielzahl aggregierender Mittel bei diesem Test.
Auch eine Reihe von in vivo-Tests an Tieren ist zur Ermittlung möglicher antithrombotischer Wirkstoffe beschrieben worden. · - .' .· ;· . '. . '· ;' ' · ,, · ,' ,
Die Methode von Patrono et al. ist angepaßt worden, um die Bildung von TXB2 in ganzen, Tieren vor und nach der Wirkstoffbehandlung entnommenen Blutproben zu studieren. Kurz zusammengefaßt werden Proben in Glasröhrchen genommen und bei 37.C verklumpen gelassen. Serum wird abzentrifugiert, und die / Proben Werden bei -400C bis zum TxB3-TeSt gelagert»wenn geeignete Verdünnungen von mit Ethanol entproteinisierten Proben durch RIA analysiert werden. Diese Technik, w^rd in Versuchen mit den Testverbindungen angewandt, um die intravenöse Stärke anästhesierter Kaninchen zu bestimmen:
Anästhesierte Kaninchen
Männliche weiße Neuseeland-Kaninchen (2,6-5,6 kg)( werden mit Natriumpentobarbiton (30 mg/kg i.v.),anschließend mit Urethan (500 mg/kg i.p.) anästhesiert. Nach Kanülierung der Trachee wird eine Karotis-Arterie zum Sammeln von Blutproben katheterisiert. Der Katheter wird durch langsame Infusion (0,2 ml/min) steriler Salzlösung offen gehalten. Arterielle Carotis-Blut-Kontrollproben werden 30 und 5 min vor Verabreichung der Testverbindung oder des Trägers (0,9 Gew./VoI.% NaCl, 0,2 ml/kg) über eine Ohrrandvene genommen. Drei Gruppen von Kaninchen werden verwendet. Die erste Gruppe erhält 0,03 mg/kg der Testverbindung, dann, 1h später, 0,1 mg/kg. Ähnlich erhält die zweite Gruppe 0,3 mg/kg, dann 1 mg/kg.
-. 18 -
Die dritte Gruppe erhält Träger, dann eine Stunde später eine weitere Trägerinjektion. Arterielle Carotis-Blutproben werden nach allen Dosen zu verschiedenen Zeiten genommen. Bei jedem Zeitpunkt wird eine 1 ml-Blutprobe in ein Glas-Teströhrchen ohne Antikoagulans zur TxBp-Bestimmung genommen. Hierfür kann sich die Blutprobe während 2-stündiger Inkubation bei 37°C verklumpen (die nach vorläufigen Versuchen maximale TxB2-Produktion ergaben), und das Serum wird durch Zentrifugieren erhalten. Serumproben werden dann nach Entproteinisieren mit Ethanol und Verdünnen mit Isogel-Trispuffer durch TxB0-RIA verarbeitet.
Intravenöse Injektion von Arachidonsä-ure verursacht Tod bei Kaninchen durch Blutplättchenverklumpung und Emboliebildung in den Lungen. Wieder schützen sowohl das klinisch wirksame Aspirin (Agents and Actions, 1977, 1, 481) und SuIfinpyrazon (Pharmacology, 1976 j ΛΑ_, 522) das Kaninchen vor der tödlichen Wirkung der Injektion. SuIfinpyrazon hat sich auch als die Aggregation von Blütplättchen in einer extracorporalen Schleife der Unterleibsaorta von Ratten in vivo verhindernd erwiesen (Thromb. Diathes. Haem., 1973, 30.' 138).
Die Verbindungen können oral in Form von Tabletten oder Kapseln verabreicht werden, die eine Dosierungseinheit der Verbindung enthalten, zusammen mit solchen Exzipientien, wie Maisstärke, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat, Alginsäure, Lactose, Magnesiumstearat, "Primogel" (Handelsbezeichnung) oder Talkum. Die Tabletten werden typischerweise durch Granulieren der Bestandteile und Pressen des anfallenden Gemischs zu Tabletten der gewünschten Größe hergestellt. Kapseln werden typischerweise durch gemeinsames Granulieren der Bestandteile und Einfüllen in harte Gelatinekapseln geeigneter Größe zur Aufnahme der gewünschten Dosierung hergestellt.
Die Verbindungen können auch parenteral, z.B. intramuskulär, intravenös oder subkutan verabreicht werden. Für parenterale Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wässrigen Lösung verwendet, die weitere gelöste Stoffe, wie tonisch machende Stoffe und pH-Einsteller, enthalten kann. Die Verbindungen können zu destilliertem Wasser gegeben und der pH auf 3 bis 6 mit einer Säure, wie Zitronensäure, Milchsäure oder Salzsäure, eingestellt werden. Genügend gelöste Stoffe, wie Dextrose oder Salzlösung, können zugesetzt werden, um die Lösung isotonisch zu machen. Die anfallende Lösung kann dann sterilisiert und in sterile Glasampullen geeigneter Größe gefüllt werden, um das gewünschte Lösungsvolumen aufzunehmen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch durch Infusion einer parenteralen Zusammenstellung, wie oben beschrieben, in eine Vene verabreicht werden.
Für orale Verabreichung an menschliche Patienten ist die Tagesdosis einer Verbindung der Formel (I) 0,1 bis 20 mg/kg pro Tag für einen typischen erwachsenen Patienten (70 kg). Für parenterale Verabreichung ist die Tagesdosis, einer Verbindung der Formel (I) 0,01 bis 0,5 mg/kg/Tag für einen typischen örwachsenen Patienten. So können Tabletten oder Kapseln im allgemeinen 5 bis 150 mg der aktiven Verbindung zur oralen Verabreichung bis zu dreimal täglich enthalten. Dosierungseinheiten für parenterale Verabreichung können 0,5 bis 35 mg der aktiven Verbindung enthalten. Eine typische Ampulle könnte eine 10 ml-Ampulle mit '5 mg der aktiven Verbindung in 6 bis 10 ml Lösung enthalten. - '
Es sollte natürlich klar sein, daß auf jeden Fall der Arzt die tatsächliche Dosierung bestimmen wird, die für den einzelnen am geeignetsten sein wird, und sie wird mit dem.Alter, Gewicht und der Reaktion des Patienten variieren.
Die obigen Dosierungen sind beispielhaft für den Durchschnittspatienten. Es mag natürlich Einzelfälle.geben/ bei denen höhere oder niedrigere ,Dosierungsbereiche von Vorteil sind.
Die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel (I) wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht. Alle Temperaturen sind in °C angegeben.
Beispiel i
2-(1-Imidazolylmethyl)-3-methylbenzo[b]thiophen-5-carbon-
säure-ethylester
(i) ^-Chlormethyl-S-methy!benzo [b]thiophen-^5-carbonsäure-
ethylester
Chlorwasserstoffgas wurde 30 min durch ein Gemisch aus 3-Methy!benzo[b]thiophen-5-carbansäure-ethylester (5,50 g), wasserfreiem Zinkchlorid (1,25 g) und Paraformaldehyd (1,50 g) in Chlorpform (50 ml) geleitet. Das anfallende Gemisch wurde 8h gerührt und dann die Chloroformlösung vom harzartigen Rückstand dekantiert, gut mit Wasser gewaschen und (über Na2SO^) getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels ergab rohen^-Chlormethyl-S-methylbenzo[b]thiopheh-5-carbonsäure-ethylester, der direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.
(il) 2-(1-Imidazolylmethyl)-3-methylbenzo[b]thiophen-5-carbonsäure-ethy!ester
C2H5OOC
Natriumhydrid (0,5 g einer 50%igen Dispersion in Mineralöl) wurde portionsweise zu einer gerührten Lösung von Imidazo! (0,68 g) in trockenem N,N-Dimethylformamid (DMF; 30 ml) gegeben und das Gemisch 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von 2-Chlormethyl-3-methylbenzo[b]thiophen-5-carbonsäureethylester (2,70 g) in trockenem DMF (5 ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 2 h gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und die Lösung gut mit Wasser gewaschen und (über Na-SO*) getrocknet, Abdampfen des Lösungsmittels lieferte ein öl, das an Kieselgel chromatographiert wurde. Eluieren mit Chloroform/Petrolether (Sdp. 40-600C) (3:1) ergab zuerst etwas Verunreinigung, dann Reinprodukt. Einengen produkthaltiger Fraktionen lieferte einen Feststoff, der aus Ethylacetat/Petrolether (Sdp. 60-800C) kristallisiert wurde, um 2-(1-Imidazolylmethyl)-3-methylbenzo-[b]thiophen zu ergeben.
[b]thiophen-5-carbonsäure-ethylester (1 ,40 g) , Schmp. .12'6-1.270C,
Analyse für C16H16N2O2S, %
gef.: C 64,39, H 5,37, N 9,4^
ber.: C 63,97, H 5,37, N 9,33. '
Beispiel 2
2-(1-Imidazolylmethyl)-3-methylbenzo [b]thiophen-5-carbonsäure-Hydrochlorid
C2H5OOC
Ein Gemisch aus 2-(1-Imidazolylmethyl)-3-methylbenzo[b]-thiophen-5-carbonsäure-ethylester (1,0 g) und 6 η Salzsäure (80 ml) wurde auf einem Dampfbad 5 h erwärmt und dann gekühlt. Der Feststoff wurde abfiltriert, getrockrfet und aus Ethanol/Ether kristallisiert, um 2-(1-Imidazolylmethyl)-3-methylben^o[b]thiophen-5-carbonsäure-Hydrochlorid (0,72 g) , Schmp. 298-299°C, zu ergeben.
Analyse für C14H12N2O2S.HCl, % gef.: C 54,61, H 4,19, N 9,21 ber.: C 54,45, H 4,2A , N 9,07.
Beispiel 3
2- (1 -Imidazolylinethyl) benzo [b]thiophen-5-carbonsäuremethylester
1) 2-Methylbenzo[bJthiophen-5-carbonsäure
überführen von 5-Brom-2^methylbenzo[b]thiophen in das Grignard-Reagens und anschließendes Umsetzen mit Kohlendioxid nach der Methode des Beispiels 3 (i) der eigenen Europäischen Patentanmeldung, Veröffentlichungs-Nr. 0073663 ergab 2-Methylbenzo/b/thiophen-5-carbonsäure, Schmp. 220-222°
Analyse für C10HgO2S, % gef,: C 62,06, H 4,07 ber.: C 62,14, H 4,19.
ii) 2-Methylbenzo[b]thiophen-5-carbonsäuremethylester
Eine Lösung von 2-Methylbenzo[b]thiophen-5-carbonsäure (17,4 g) in Methanol (250 ml) wurde mit Chlorwasserstoff gesättigt und dann 30 min auf Rückfluß erwärmt. Der Feststoff, der beim Kühlen kristallisierte, wurde abfiltriert und getrocknet, Um 2-Methylbenzo[b]thiophen-5-carbonsäuremethylester (16,7 g), Schmp. 97-98° ,zu ergeben.
Analyse für C11H10O2S, % gef.: C 64,39, H 4,94 ber.: C 64,05, H 4,89.
iii) 2-Brömmethylbenzo[b]thiophen-5-carbonsäuremethylester ". ' .. .'. ' ' ' '
Behandeln von 2-Methylbenzo[b]thiophen-S-carbonsäure-methyl- ester mit N-Bromsuccinimid und Azobisisobutyronitril in Tetra chlorkohlenstoff nach der Methode des Beispiels 3(iii)der eigenen
'. ' · ' " ·. '.. . " .·
Europäischen Patentanmeldung, Veröffentlichungs-Nr. 0073663 ergab
2-Brommethylbenzo [b] thiophen-5-carbonsäure-methylester, Schmp. 106-107°.
Analyse für C11H92 gef.: C 45,89, H 3,11 ber. : C 46,33, H 3,18
iv) 2-(1-Imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen-5-carbonsäureme thy!ester ,
Ein Gemisch aus 2-Brommethylbenzö[b]thiophen-5-carbonsäuremethylester (1,71 g), Imidazol (4,08 g) und Natriumbicarbonat (0,55 g) in Aceton (50 ml) wurde 3 h auf Rückfluß erwärmt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, (über Na2SCK) getrocknet und zu einem Feststoff eingeengt, der an Kieselgel chromatographiert wurde. Elution mit Chloroform ergab zuerst eine kleine Menge Ausgangsmaterial, dann Produkt. Einengen der produkthaltigen Fraktionen ergab einen Feststoff, der aus Ethylacetat/Petrolether (Sdp. 60r80°) kristallisiert wurde, um 2-(1-Imidazolylmethyl)benzo[b]-thiophen-5-carbOnsäure-methylester (0,81 g), Schmp. 127-128°, zu ergeben.
Analyse für C14H12N2O3S, % gef.: C 61,49, H 4,52, N 10,40 ber.: C 61 ,75, H 4 ,44 , N 10,29.
Beispiel 4
3-Chlor-2-(1-imidazoiylmethyl)benzo[b]thipphen-5-carbonsäure-
methylester
i) 3-Chlpr-2-methylbenzö [b] thiophen-S-carbonisäure-methyl-" 'ester ' ...' /·.. '.. : ' " ' ' · .' '· ' ' ' . ' ' . .
Sulfurylchlorid (3,38 g) wurde zu einer gerührten Lösung von 2-Methylbenzo[b] thiophen-S-carbonsäure-r-methylester (5,15 g) in Chloroform (50 ml) getropft. Die anfallende Lösung wurde 2 h auf Rückfluß erwärmt, gekühlt, mit Wasser gewaschen, (über Na^SO^) getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Methanol/Wasser kristallisiert, um 3-Chlor-2-methylbenzo-[b]thipphen-5-carbonsaure-methylester, 3,00 g, Schmp. 85-86°, zu ergeben.
Analyse für C11H9ClO2S, r .
gef.: C 55,06, H 3,64 ber.: C 54,09, H 3,77.
Ii) 2-Brommethyl-3~chlorbenzo[b]thiophen-5-carbonsäuremethylester
Behandeln von 3-Chlor-2-methylbenzo[b]thiophen-5-carbonsäuremethylester mit N-Bromsuccinimid und Azobisisbbutyronitril in Tetrachlorkohlenstoff nach dem Verfahren des Beispiels 3(iii) •der EU 00736.63 ergab 2-Broiranethyl-3-chlorbenzo/b_7thiophen-5-carbonsäure-methylester, Schmp. 144-145°.
Analyse, für'C11Hg2 gef.: C 41,53, H 2,56 ber.: C 41,33, H 2,52
iii) 3-Chlor-2-(1-imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen-S-carbonsäure-methy!ester
Behandeln von 2-Brommethyl-3-chlorbenzo[b]thiophen-5-carbonsäure-methylester mit Imidazol und Natriumbicarbonat nach der Methode des Beispiels 3 (iv) ergab 3-Chlor-2-(1-imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen-^S-carbonsäure-methylester, Schmp. 138-139° (aus Ethylacetat/Petrolether, Sdp. 60-80°).
Analyse für C14H1122 gef.,: C 54,74, H 3,38, N 9,39 ber.: C 54,81, H 3,61, N 9,13.
Beispiel 5
3-Brom-2-(1-imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen-5-carbonsäure-
methylester
i) 3-Brom-2-methylbenzo[b]thiophen-5-carbonsäure-methyl-
ester '
Brom (2,08 g) wurde zu einem gerührten Gemisch von 2-Methylbenzö[b]thiophen-5-carbonsäure-methylester (2,40 g) und wasserfreiem Natriumacetat (2,40 g) in Chloroform (50 ml) getropft. Das Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung gewaschen und (über Na2SO4) getrocknet. Verdampfen des Chloroforms ergab einen
- 26 -
Feststoff, der aus Methanol/Wasser kristallisiert wurde, um 3-Brom~2~methylbenzo[b]thiophen-5-carbonsaure-raethyiester (2,00 g), Schmp. 84-85°, zu ergeben
Analyse für C11H9BrO2S, %
gef.: c 46,22, H 3,01 ber.: c 46,33, H 3,18.
ii) 3-Brom-2-brommethylbenzo[b]thiophen-5-carbonsäuremethy!ester
Behandeln von 3-Brom-2-methylbenzö[b]thiophen-5-carbonsäuremethylester mit N-Bromsuccinimid und Azobisisobutyronitril in Tetrachlorkohlenstoff nach der Methode des Beispiels 3(iii) der EU 0073663 ergab 3-Brom-2-broininethylbenzo/b/thiopheh-5-carbonsäuremethy!ester, Schmp. 173-174° (aus Ethylacetat/Petrolether, Sdp, 60-8O°).
Analyse für C11Hg22 gef.: C 36,22 fh;;2,24 ber.: C 36,29, H 2,21 .
iii) 3-Brom-2-(1-imidazoiylmethyl)benzo[b]thiophen-5-carbonsäure methylester
Behandeln von 3-Brom-2-bronunethylbenzo [b] thiophen-5-carbonsäure-methylester mitImidazpl und Natriumbicarbonat nach der Methode des Beispiels 3(iv) ergab 3-Brom-2-(1-imidazolylmethyl)benzo[b1]thiophen-5-carbonsäure-methy!ester, Schmp. 146-147° (aus Ethylacetat/Petrolether/ Sdp. 60-80°).
Analyse für C14H1122 gef.: C 48,01, H 2,98, N 8,07 ber.? C 47,88, H 3,14, N 7,98.
Beispiel 6
2-(1-Imidazolylmethyl)-3-methylthiobeHzo[b]thiophen-5-
carbonsäure-methylester
i) 5-Brom-3-methylthiobenzo[b]thiophen
Eine Lösung von n-Butyllithium in Hexan (35 ml einer 1,55 m Lösung) wurde zu einer gerührten Lösung von 3,5-Dibrombenzo[b]thiophen (14,6 g) in trockenem Ether (600 ml) bei -70 C unter trockenem Stickstoff getropft. Das Gemisch wurde 30 min bei -700C gerührt und dann eine Lösung von Dimethyldisulfid (4,90 g) in 10 ml trockenem Ether unter Rühren über 5 min zugesetzt. Das anfallende Gemisch wurde 4 h bei -700C gerührt und konnte sich dann auf Raumtemperatur erwärmen. Wasser (50 ml) wurde zugesetzt und die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen und (über Na2SO4) getrocknet. Abdampfen des Ethers ergab ein öl, das an Kieselgel chromatographiert wurde. Elution mit Petrolether (Sdp. 40-60°) ergab eine kleine Menge Verunreinigung, dann Reinprodukt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt und der Rückstand destilliert, um S-Brom-S-methylthiobenzo-[b]thiophen (10,36 g), Sdp. 140-144°, bei 0,6 mm Sdp. 56-57°, zu ergeben. .
Analyse für C9H7BrS3, % gef.: C 41 ,87, H 2,62 ber.: C 41,70, H 2,72.
ii) 3-Methylthiobenzo[b]thiophen-5-carbonsäure
Eine Lösung von 5-Brom-3-methylthiobenzo[b]thiophen (2,60 g) und Methyljodid (4,80 g) in trockenem Ether (50 ml) wurde zu einem gerührten Gemisch von Magnesium (1,50 g) und trockenem Ether (10 ml) mit solcher Geschwindigkeit gegeben, daß schwacher Rückfluß erhalten blieb. Das Gemisch wurde 30 min auf Rückfluß erwärmt, dann gekühlt und auf ein Gemisch aus ge-
brochenem festem Kohlendioxid und Ether gegössen. Nach dem Verdampfen des gesamten Kohlendioxids wurde das Gemisch mit 2 η Salzsäure geschüttelt und die Schichten Wurden getrennt. Die Etherschicht wurde mehrmals mit 2 η Natriumhydroxidlösung extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit Essigsäure angesäuert. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus EthanoJ/Wasser kristallisiert, um 3-Methylthiobenzo[b]thiophen-5-carbonsäure (1,24 g) , Schmp. 205-207°, zu ergeben.
Analyse für c-ioH802S2/ % gef.: C 53,23, H 3,53 ber.: C 53 ,55, H 3,60 ..
iii) 3-Methylthiobenzo[b]thiophen-5-carbonsäure-ethylester
Ein Gemisch aus 3-Methylthiobenzo[b]thiophen-5-carbonsäure (5,62 g) und Phosphoröxychlorid (2 ml) in Ethanol (200 ml) Wurde 18 h auf Rückfluß erwärmt Und dann eingeengt. Der Rückstand wurde in Ether gelöst und die Lösung mit Natriumbicarbonatlösung Und Wasser gewaschen und (über Na2SO4) getrocknet
Verdampfen des Lösungsmittels ergab einen Feststoff, der aus Ethanol kristallisiert würde,um 3-Methylthiobenzo[b]-thiopheh-5-carbonsäure-ethylester (5,84 g), Schmp. 67-69°, zu ergeben.
Analyse für C^Hi,^8?' % gef.: C 57,25, H 4,76 ber.: C 57,11, H 4,79.
iv) 2-Chlormethyl-3-methylthiobenzo[b]thiophen-5-carbonsäureethylester
Chlorwasserstoff wurde 2 h durch ein gerührtes Gemisch von 3-Methylthiobenzo[b]thiophen-5-carbonsäure-ethylester (1,0 g) , Paraformaldehyd (0,24 g) und wasserfreiem Zinkchlorid (0,2 g)
in Chloroform (30 ml) bei 00C geleitet. Das anfallende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, (über Na3SO^) getrocknet und zu einem öl eingeengt, das an Kieselgel chromatographiert wurde. Elution mit Toluol ergab einen Feststoff, der aus Petrolether (Sdp. 60-80°) kristallisiert wurde, um 2-Chlormethyi-3-methylthiobenzo[b]thiophen-5-carbonsäure-ethylester (0,42 g) , Schmp. 95-96°, zu ergeben. Analyse für C13H -ClO3S2r % gef.: C 51,95, H 4,31 ber.: C 51,90, H 4,35.
v) 2-(1-Imidazolylmethyl)-3-methylthiobenzo[b]thiophen-5-carbonsäure-ethy!ester
C2HS°2C
SCH.
Behandeln von 2-Chlormethyl-3-methylthiobenzo[b]thiophen-5-carbonsäure-ethylester mit Imidazol und Natriumbicarbonat nach der Methode des Beispiels 4(iv) ergab 2-(1-Imidazolylmethyl) -3-methylthiobenzo [b]thiophen-5-carbonsäure-ethylester, Schmp. 105-107° (aus' Ethylacetat/Petrolether, Sdp. 60-80°).
Analyse für c-j6Hi6N2°2S2/ * gef.: C 57,73, H 4,82, N 8,55 ber.: C 57,80, H 4,85, N 8,43.
Beispiel 7
3~Methyl-2-(1-imidazolylmethy1)benzofuran-5-carbonsäuremethylester
i) Z-Hydroxymethyl-S-methylbenzofuran-S-carbonsäure
Eine Lösung von 5-Brom-2-hydroxymethyl^3-methylbenzofuran (Annalen 1112, 1973) (1,93 g) in trockenem Ether (50 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von η-Butyllithium (12,90 ml einer 1,55 m Lösung in Hexan) in trockenem Ether (50 ml) bei 0 C unter einer Atmosphäre trockenen Stickstoffs getropft. Das Gemisch wurde 2 h bei 0° gerührt und dann auf ein Gemisch aus gebrochenem festem Kohlendioxid und Ether gegossen. Nach Verdampfen des gesamten Kohlendioxids wurde das Gemisch mit Wasser geschüttelt. Die wässrige Schicht wurde getrennt, mit Ether gewaschen und mit konz. Salzsäure angesäuert. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Isopropanol/Petrolether (Sdp. 80-100° ) kristallisiert, um 2-Hydroxymethyl-3-methylbenzofuran-5-carbonsäure (0,50 g), Schmp. 220-222°, zu ergeben. Analyse für C11H10O4, % gef.: C 64,31 , H 4,96 ber.: C 64,08, H 4,89.
ii) 2-Hydroxymethyl-3-methylbenzofuran-5-carbonsäure-methylester '. .. . ' . · " . ' : '. .' ·
Eine Lösung von ^-Hydroxymethyl-S-methylbenzofuran-S-carbonsäure (0,69 g) in Methanol (250 ml) wurde mit einem Überschuß an etherischer Diazomethan-Lösung behandelt. Die Lösung konnte 1,5 h bei 0° stehen, und dann wurde der Überschuß an Diazomethan durch tropfenweise Zugabe von Essigsäure zersetzt, bis kein weiteres Aufschäumen mehr zu erkennen war. Die Lösung wurde eingeengt und der Rückstand in Ether gelöst. Die Lösung , wurde mit Natriumbicarbonat gewaschen, (über Na2SO^) getrocknet und eingeengt, um 2-Hydroxymethyl-3-methylbenzofuran-
5-carbonsäure-methylester, Schmp. 96-98° (aus Ethylacetat/ Petrolether) in quantitativer Ausbeute zu ergeben.
Analyse für ci2Hi2^4' * gef.: C 65,28, H 5,49 ber.: C 65,44, H 5,49 .
' . " .?
iii) 2-Chlormethyl-3-methylbenzofuran-5-carbonsäure-methylv ester ' ' ' ' ..:
Thionylchlorid (0,25 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von 2-Hydroxymethyl-3-methylbenzofuran-5-carbonsäure-methylester (0,20 g) und Pyridin (2 Tropfen) in Chloroform (5Λml) getropft. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 30 min gerührt und dann nacheinander mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung gewaschen und (über Na3SO4) getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels ergab rohen ^-Chlormethyl-S-methylbenzofuran-S-carbonsäure-methylester (0,18 g) , Schmp. 114-115°, der direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.
iv) 2-(1 -Imidazolylmethyl)-S-methylbenzofuran-S-carbonsäuremethylester
NaBCX)
CH3O2C
Behandeln von 2-Chlormethyl-3-methylbenzofuran-5-carbonsäuremethylester mit Imidazol und Natriumbicarbonat nach der Methode des Beispiels 3(iv) ergab 2-(1-Imidazolylmethyl)-3-methylbenzofuran-5-carbonsäure-methylester, Schmp, 135-136°. Das Produkt wurde nicht weiter charakterisiert.
Beispiel 8
3-[1-Imidazolylmethyl]-2-methylbenzo[b]thiophen-7-carbonsäure-methylester
i) 2-Methylbenzo[b]thiophen~7-carbonsMure-methylester
Eine Lösung von 2-Methylbenzö[b]thiophen-7-carbonsäure (5,1 g) in Methanol (100 ml) wurde mit Chlorwasserstoff gesättigt und dann 18 h auf Rückfluß erwärmt. Die Lösung wurde eingeengt und der Rückstand in Ether gelöst. Die Etherlösung wurde mit Natriumcarbonatlösung gewaschen und getrocknet (über Na^SO^). Verdampfen des Ethers ergab 2-Methylbenzo-[b]thiophen-7-carbonsäüre-methylester (4,7 g), Schmp. 48-49°.
Ii) 3-Chlormethyl-2-methylbenzo[b]thiophen-7-carbonsäuremethylester
Chlorwasserstoffgas wurde 30 min durch ein gerührtes Gemisch aus 2-Methylbenzo[b]thiophen-7-cärbonsäure-methylester (4,50 g), Paraformaldehyd (1,23 g) und wasserfreiem Zinkchlorid (1,03 g) in Chloroform (50 ml) geleitet. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 5 h gerührt und konnte dann 18 h stehen. Es wurde dann mehrmals mit Wasser gewaschen, und die organische Schicht wurde (über Na-SO/) getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Chloroform/Petrolether (Sdp. 60-80°) kristallisiert, um 3~Chlormethyl-2-methylbenzo[b]-thiophen-7-carbonsäure-methylester (4,10 g), Schmp. 125-126°, zu ergeben.
iii) 3-t1-Imidazolylmethyl]-2-methylbenzoIb]thiophen-7-carbonsäure-methy!ester
Behandeln von Imidazo! nacheinander mit Natriumhydrid und 3-Chlorine thy 1-2-methylbenzo[b]thiophen-7-carbonsäure-methylester in Ν,Ν-Dimethylformamid nach der Methode des Beispiels 1(ii) ergab 3-[1-Imidazolylmethyl]-2-methylbenzo[b]-thiophen-7-carbonsäure-methylester, Schmp. 148-149°.
Analyse für C15H1^N2O2S, % gef.: C 62,60, H 4,90, N 9,72
ber.: G 62,91, H 4,93, N 9,79.
^Beispiele 9-14
Tabelle 1 enthält eine Liste von durch Hydrolyse der entsprechenden Ester mit KOH/CH^OH/K^O unter Rückfluß nach der Methode des Beispiels 3(v) der Europäischen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer 0073663 hergestellten Carbonsäuren:
Beispiel Struktur - - Schmp. ("C) Analvse, ^Sf*: ; . ": ber.: .. ;
9 .-''.- ί HO-C **~ -*^^^>- j . m . .. /' 280-282 C 60,25; H 3,83; H 10,88. C13H10N2O2S C 60,45; H 3,90; N 10,852
10 265-267 C 52,96; H 3,05; H 9,55. C13H9ClH2O2S C 53,33; H 3,10; N 9,51%
11 HO2C ^^^ ^Br 252-253 C 46,19; H 2,70; N 8,18. C13H9BrN2O2S C 46,31; H 2,69; N 8,312
Beispiel Struktur Schitp. (*C) HO C __ 237-239 Analyse, £ef': : . ber.:
12 B02C SCB3 256-258 . C 54,97; H 4,02; N 9,26. ^^Vz : C 55,24; H 3,98; H 9#21Z
13 COH, " · 292-293 C 61,56; H 4,35; N 10,29. C14H12N2O2S -'. * . " C 61,74; H 4,44; N 10,29Z
14 C 65,38; H 4,82; N 10,92. C14H12N2O3 C 65,62; H 4,72; N 10,93%
Beispiel 15 ......
2-(1-Imidazoly!methyl)naphthalin-6-carbonsäure
i) ^-Brommethylnaphthalin-e^carbonsäure-methylester
Behandeln von 2-Methylnaphthaiin-6-carbonsäure-methy!ester mit N-Bromsuccinimid und Azobisisobutvronitril in Tetrachlorkohlenstoff nach der Methode des Beispiels 3(iii) der EU 0073663 ergab 2-Bronmethylnaphthalin-6-carbonsäure-methylester, Schmp. 103-106 . Analyse für C1-,H1 ..BrO-, % gef.· C 55,45, H 4,02 ber.: C 55,93, H 3,97.
ii) 2-(1-Imidazoly!methyl)naphthalin-6-carbonsäure-methyl-
, ester. · ' ' . _ ' . · ·. ' ' ' ·. .
Behandeln von Imidazo! nacheinander mit Natriumhydrid und 2-Brommethylnaphthalin-6-carbonsäure-methylester in Ν,Ν-Dimethyl- :
formamid nach der Methode des Beispiels 1(ii) ergab 2-(1-
Imidazolylmethyl)naphthalin-6-carbonsäure~methylester,
Schmp. 148-149°.
Analyse für C16H14NAOp, % gef.: C 71,79, H 5,31, N 10,50 ber.: C 72,16, H 5,30, N 10,52.
iii) 2-(1-Imidazolylmethyl)naphthalin-6-carbonsäure
J*. JL J L_I ir^Il J U=
CH3O2C
Hydrolyse von 2-(1-Imidazolylmethyl)naphthalin-6-carbonsäuremethylester mit NaOH/CH3OH/H2O/Rückfluß nach der Methode des Beispiels 3(v) der EU 0073663 ergab 2-(1-Imidazolylmethyl)naphthalin-6-carbonsäure, Schmp. 275-278°· .
Analyse für 36 5H1 i2N 2°2 N \ 1.Pr 84
gef.: C 71, 41 H 4, 84 N 11 f 10.
ber.: C 71, H 4, 79
Verbindung
.CH,
N N
Dosis (mg/kg i.v.)
0.3
0.1 0.3
0.1 0.3
0.1 0.3
0.1 0.3
% Hemmung der TxB2-Produktion nach der Dosis
min
min
98 94
99 100
93 98
47 83
30 min
89
95
96
95
37
45 min
100
100
97
65
75 min

Claims (3)

  1. Erfindungsanspruch 1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    X 0, -S-, N(C1-C4-AIkYl) oder -CH=CH- ist, R ,an einem Kohlenstoffatom des Rings B hängend, Wasserstoff, Halogen, C1-C4-AIkYl oder -S(C1-C4ist, ' " ': ; - . ' . · ' . ' . . ' und die Imidazol-1-ylmethyl-Gruppe an einem Kohlenstoffatom des Rings B hängt,
    gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel
    - ο
    worin R und X wie oben definiert sind, Q eine leicht aus-
    ' '-. · · - . " ·. ·· ο . - . . - . Ii tretende Gruppe ist, und die Gruppen-(C1-C4-AIkYl)-O-C- und -CH2Q jeweils an einem Kohlenstoffatom der Ringe A und B hängen, entweder mit Imidazol in Gegenwart einer weiteren Base oder eines Metallsalzes von Imidazol zu einer Verbindung der Formel (I ) umgesetzt wird, worin Y -COO(C1-C4)-Alkyl
    ist, worauf gegebenenfalls ein oder mehrere der folgenden Schritte, je nach Eignung, vorgenommen werden: -
    a) Umwandlung des Produkts in eine Verbindung der Formel
    (I ) , worin Y-COOH ist, durch saure oder alkalische Hydrolyse,
    b) Umwandeln des Produkts in eine Verbindung der Formel (I .) , worin Y -CONH^ ist, durch Umsetzen mit Ammoniak und
    c) Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz nach herkömmlichem Verfahren.
  2. 2. Verfahren nach Punkt 1, worin Q Cl oder Br ist, das Metallsalz von Imidazo! ein Alkalimetallsalz ist und die weitere Base Natriumbicarbonat ist.
  3. 3. Verfahren nach Punkt 2, dadurch gekennzeichnet, daß es
    ι ' .. ' ··
    mit der Hydrolysestufe zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    HOOC
    SOH.
    HOOC
    angewandt wird.
    oder
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