KR870000902B1 - 나프탈렌 및 벤조-융합된 헤테로사이클 화합물의 제조방법 - Google Patents

나프탈렌 및 벤조-융합된 헤테로사이클 화합물의 제조방법 Download PDF

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윌리암 존 윌슨
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Abstract

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Description

나프탈렌 및 벤조-융합된 헤테로사이클 화합물의 제조방법
본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서 R1은 “B”환의 탄소원자에 부착된 수소, 할로, C1-C4알킬 또는 -S(C1-C4알킬)이며; Y는 “A”환에 부착된 -COOH,-COO(C1-C4알킬) 또는 CONH2이고; X는 O,S,NH,N(C1-C4알킬) 또는 -CH=CH-이며; R은 “B”환의 탄소원자에 부착되어 있고, 구조식
Figure kpo00002
의 그룹 또는 (3-피리딜)-Z-이며; Z는 -CH2, -CH=CH-, OCH2-,-CO- 또는 -S-이다.
본 발명은 특정한 나프탈렌 및 벤조-융합된 헤테로사이클, 즉, 카복시, 저급알콕시카보닐 또는 카바모일 그룹에 의해 치환된 벤조티오펜, 벤조푸란 및 인돌에 관한 것이다. 이러한 화합물을 프로스타사이클린 합성 효소나 사이클로옥시게나제 효소의 작용을 별로 억제하지 않으면서 트롬보옥산 합성효소의 작용을 선택적으로 억제할 수 있다. 따라서 이러한 화합물은, 예를 들면 혈전증, 국소빈혈성 심장질환, 뇌일혈, 일시적인 국소빈혈성발작, 편두통, 말초 혈관질환, 당뇨병의 혈관합병증, 암 및 내독소쇼크의 치료제로서 유용하다.
본 명세서에서, “할로”란 F,Cl,Br 또는 I를 의미하며, 바람직하게는 Cl 또는 Br이다.
탄소수 3 또는 4의 알킬그룹은 직쇄 또는 측쇄일수 있다.
상술한 바와같이, R 및 R1은 “B”환의 탄소원자에 부착되어 있다. X가 -CH=CH-일 경우, R 및 /또는 R1이 이 그룹의 탄소원자에 부착되어 있는 경우 [예를 들면 -C(R1)=C(R)-]를 포함한다는 것은 말할나위도 없다. 본 발명은 또한 하기 일반식(III)의 신규 중간체도 포함한다.
Figure kpo00003
상기식에서 X, R 및 R1은 상술한 바와같고; -CN 그룹은 “A”환의 탄소원자에 부착되어 있다.
바람직한 그룹의 화합물은
(a) X가 S이고, R이 1-이미다졸릴메틸, 3-피리딜옥시메틸,3-피리딜메틸, 3-피리딜티오, 2-(3-피리딜)비닐 또는 니코티노일이며, Y가 “A”환의 5-,6- 또는 7-위치에 부착된 COOCH3, COOC2H5, -COOH 또는 CONH2이고, R1이 H, CH3, Cl, Br 또는 -SCH3인 화합물이거나;
(b) X가 0이고 R이 3-피리딜메틸 또는 1-이미다졸릴메틸 이며,Y 가 “A”환의 5- 또는 6-위치에 부착된 -COOH 또는 COOCH3이고, R1이 CH3, C2H5, Cl 또는 Br인 화합물이거나;
(c) X가 NH이고, R이 1-이미다졸릴메틸이며, Y가 “A”환의 5-위치에 부착된 -COOH 또는 -COOC2H5이고, R1이 CH3인 화합물이거나;
(d) X가 N(CH3)이고, R이 1-이미다졸릴메틸이며, Y가 “A”환의 5-위치에 부착된 -COOC2H5또는 -COOC2H5이고, R1이 CH3인 화합물이거나;
(e) X 가 -CH=CH-이고 R이 1-이미다졸릴메틸 또는 3-피리딜메틸이며, Y가 -COOH이고, R1이 H 또는 CH3인 화합물이다
더욱 바람직한 화합물은 X가 O,S,N(C1-C4알킬) 또는 -CH=CH-이며, R이 2-위치에 부착된
Figure kpo00004
또는
Figure kpo00005
이고,Y는 -COOH인데, 단 X가 O,S, 또는 N(C1-C4알킬)일경우, Y는 5- 또는 6-위치에 부착되고, X가 -CH=CH-일 경우, Y 는 6-또는 7-위치에 부착되어 있으며, R1은 C1-C4알킬, C1-C4 알킬티오, Cl 또는 Br인데, 단 X가 O,S 또는 N(C1-C4알킬)일 경우, R1은 3-위치에 부착되고, X가 -CH=CH-일 경우, R1은 1-위치에 부착된 화합물이다
바람직한 알킬그룹은 메틸 및 에틸이고, 바람직한 알킬티오 그룹은 메틸티오이다.
가장 바람직한 화합물은 하기와 같다:
Figure kpo00006
Figure kpo00007
일반식(I)의 화합물은 하기와 같이 제조할 수 있다:-
(1)X가 O,S,N(C1-C4알킬) 또는 -CH=CH-인 일반식(I)의 이미다졸릴메틸에스테르는 하기와 같이 제조할 수 있다:
Figure kpo00008
상기식에서 R1및 X는 상술한 바와 같고; Q는 할로, C1-C4알킬설포닐옥시 또는 ArSO2O-와 같이 이탈하기 쉬운 이탈그룹이며; Ar은 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로겐 중에서 선택한 하나 또는 두개의 치환체로 임의 치환된 페닐이다.
바람직한 이미다졸의 금속염은 알카리금속및 은염이다. 가장 바람직한 염은 이미다졸 및 수소화나트륨으로부터 제조할 수 있는 나트륨이다.
Q는 바람직하게는 Cl 또는 Br이다.
바람직한 추가의 염기는 NaHCO3(이경우 이미다졸에 대해 10배까지의 과량이 바람직하다)이다.
바람직한 용매는 DMF(NaH사용시) 및 아세톤(NaHCO3사용시)이다. 어떤 경우에는 반응을 촉진시기기 위해 가열(예를 들면 100℃까지 및 때로는 환류온도까지)할 필요가 있지만, 통상 실온에서 반응을 진행시켜 완결시키며 통상 12시간 이하에서 반응이 완결된다. 생성물은 통상의 공정으로 분리하여 정제한다.
상기 공정은 치환체 -COO(C1-C4알킬) 대신 -CN을 사용하여 실시한 후, -CN을 통상적으로 COOH 또는 -CONH2로 전환시킬 수 있다.
(2)Y 가 -COOH 또는 -CONH2인 화합물은 통상의 방법으로 상응하는 니트릴을 가수분해 하여 수득할 수 있다:
Figure kpo00009
니트릴은, 예를 들면 하기와 같이 통상 상응하는 -Br화합물을 환류온도에서 CuCN/DMF로 처리하여 수득한다.
Figure kpo00010
(3) 본 발명의 화합물중 일부는 본 발명의 다른 화합물로부터 제조할수 있는데, 예를 들면 산화합물은 통상의 방법으로 상응하는 에스테르(예를 들면 HCl)또는 염기성(예를 들면 KOH) 가수분해하여 제조할 수 있다. 유사하게 에스테르를 암모니아와 반응시켜 아미드를 제조하며, 이 아미드는 또한 상응하는 산을 카보닐 디-아미다졸 또는 티오닐클로라이드와 반응시킨 다음 암모니아와 반응시켜 제조할 수도 있다.
(4a) X가 NH인 화합물은 통상 상응하는 -N(C1-C4알카노일)(바람직하게는 N-아세틸) 또는 -N(벤조일) 화합물을, 예를 들면 KON/수성 MeOH 또는 NH3/EtOH를 사용하여 가수분해시켜 제조한다.
예를 들면, X가 NH인 2-(1-이미다졸릴메틸) 인돌은 하기의 반응순서로 제조할 수 있다:
Figure kpo00011
상기식에서 R1은 상술한 바와 같다.
KOH는 통상 -N·Ac 및 에스테르그룹 모두를 가수분해시킨다. NH3/EtOH는 통상 -N·Ac 그룹만 가수분해시킨다.
이 반응은 또한 -COO(C1-C4알킬) 그룹 대신 Br 또는 CN으로 치환된 화합물을 사용하여 실시할 수 있다. R이 Br인 생성물을 CuCN으로 처리하면, 상응하는 니트릴이 제조되고, 이 -CN 작용기를 통상의 방법으로 가수분해하여 -CONH2또는 -COOH로 전환시킬 수 있다.
(4b) X가 N(C1-C4알킬)인 화합물은 가장 편리하게는 표준방법으로 사용하여 X가 NH인에스테르를 알킬화하여 제조한다. 예를 들면 하기와 같다:
Figure kpo00012
상기식에서 R1및 R은 상술한 바와 같다.
전형적인 알킬화제는 알킬할라이드 및 디알킬설페이트이다.
또한 이 반응은 (4a)에서 상술한 바와 같이 -COO(C1-C4알킬) 대신 -Br 또는 -CN으로 치환된 화합물등을 사용하여 실시할 수 있다.
전형적인 공정으로 DMF 중 인돌 에스테르를 실온에서 약 30분동안 수소화나트륨과 함께 교반한 다음, DMF 중 디메틸설페이트 용액을 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 약 24시간동안 교반한다. 그후 생성물을 통하여 통상의 공정으로 분리하여 정제한다.
(4c) 3-(1-(이미다졸릴메틸) 치환된 화하물은 하기의 방법이 유용하다:
Figure kpo00013
Figure kpo00014
상기식에서 R1은 상술한 바와 같다.
첫 단계는 만니히 반응인데, 이것은 통상적으로 실시할 수 있으며, 상기(a), 및 (b)에서와 같이 -Br 또는 -CN을 가진 출발물질을 사용한 후, Br을 CN으로 전환시키고, 통상적으로 -CN을 -COOH로 가수분해시킨다.
(5) 특정한 이미다졸릴메틸나프탈렌은 브로모 테트랄론으로부터 출발하여 계속 반응을 진행시켜 제조하는 것이 유용하다:
Figure kpo00015
트리플루오로아세트산중 트리플루오로 아세테이트인 경우, 카비놀 전구체는 또한 기질로서 사용될 수 있다.
-Br 그룹은 통상적으로 -CN으로 전환시킨 후 -CONH2, -COOH 또는 -COO(C1-C4알킬)로 전환시킬 수 있다
(6) 피리딜옥시메틸 화합물은 하기와 같이 제조할 수 있다.:
Figure kpo00016
상기식에서 R1및 Q는 방법(1)에서 상술한 바와같고; X는 O,S,N(C1-C4알킬) 또는 -CH=CH-이다.
바람직한 알카리금속염은 히드록시피리딘 및 수소화나트륨으로부터 수득할 수 있는 나트륨염이다. 전형적으로 이 반응은 적당한 유기용매(예를 들면 DMF)중 실온에서 6시간 이하동안 반응을 진행시켜 완결시키지만 어떤 경우에서는 100℃까지 가열시키는 것이 필요하다. 또한 생성물을 통상의 공정으로 분리시켜 정제시킬 수 있다.
상기 반응은 또한 (4a)에서 상술한 바와 같이 -COO(C1-C4알킬)대신 -Br 또는 -CN으로 치환된 화합물 등을 사용하여 실시할 수 있다.
(7) 일반식(I)의 비닐에스테르를 하기와 같이 비티히 반응으로 제조할 수 있다:-
Figure kpo00017
상기식에서 R1은 상술한 바와 같고; X는 O,S,N(C1-C4알킬) 또는 -CH=CH-이다.
이 반응은 어떤 경우에는 100℃까지 가열할 필요가 있지만, 통상적으로 반응혼합물을 실온에서 몇시간동안 교반함으로써 실시할 수 있으며, 바람직한 염기/용매혼합물은 수소화나트륨/디메톡시에탄이고, 또한 생성물은 통상의 공정으로 분리하여 정제시킬 수 있다. 이 반응은 통상 24시간 이하에서 완결된다.
(7)에서 상술한 바와같이, -COO(C1-C4알킬) 대신 -Br 또는 -CN으로 치환된 출발물질이나 X가 -N(아세틸)인 출발물질등을 사용할 수 있다.
인-함유 출발물질은 통상적으로 상응하는 클로로메틸 화합물을 환류하에 약 3시간동안 트리에틸포스파이트와 반응시켜 수득할 수 있다.
(9) 특정한 3-피리딜메틸, 피리딜티오 및 3-피리딜 카보닐(니코티노일)동족체의 제조
(i) 통상적으로 피리딜 케톤을 경유하여 제조하는데, 예를 들면 하기와 같다:-
Figure kpo00018
상기식에서 R1은 상술한 바와 같고; X는 O 또는 S이다.
이와는 달리 CuCN에 의해 도입된 -CN 작용기는 -CONH2로 전환시킬 수 있다.
(ii) 어떤 경우에는 2-위치가 빈 화합물을 직접 금속화시켜 실시할 수 있는데, 예를 들면 하기와 같다:-
Figure kpo00019
상기식에서 X는 상술한 바와 같다.
유산한 방법으로 몇개의 3-치환된 이성체를 제조할 수 있다:
Figure kpo00020
상기식에서 R1은 Br 또는 I가 아니고; X는 O 또는 S이다.
(iii) 대부분의 경우에서, 피리딜 케톤은 니코티노일 클로라이드를 사용하여 피델-크래프트 아실화로 제조할 수 있다:
Figure kpo00021
상기식에서 R1은 상술한 바와 같고; X는 O,S 또는 -CH=CH-이다.
(iv) R1이 Br, Cl인 경우, 할로겐 원자는 R1이 H인 중간체를 직접 할로겐화하여 도입시킬 수 있다:
Figure kpo00022
상기식에서 X 및 Y는 상술한 바와 같다:
(v) 특별한 시스팀에는 특정한 방법이 있는데, 예를 들면 2-치환된 벤조푸란은 하기와 같이 제조한다(참조 예:Chim. Ther. 2,133,1967):-
Figure kpo00023
상기식에서 R1은 H또는 알킬이다.
(vi) 2-니코티노일인돌은 N-벤젠설포닐 보호된 인돌을 금속화시켜 제조할수 있다.(참조예:J. Org. Chem. 38,3324,1973 및 J.Org.Chem. 46,3875,1981):
Figure kpo00024
상기식에서 R1인 Br 또는 I인 경우 , t-BuLi/THF 대신 LDA/THF를 사용하는 것이 바람직하다.
(vii) 3-니코티노일 케톤은 인돌 그리그나드 중간체를 통해 제조할 수 있다:
Figure kpo00025
상기식에서 R1은 상술한 바와 같다.
이와는 달리, 피리딜메틸 그룹은 그리그나드 중간체를 통해 직접 도입할 수 있다:
Figure kpo00026
상기식에서 R1은 상술한 바와 같다.
(viii)특정한 나프탈렌 유도체는, 예를 들면 브로모 테트랄톤으로부터 출발하는 것이 유용하다:
Figure kpo00027
트리플루오로아세트산중에 트리틸 트리플루오로아세테이트인 경우, 카비놀 전구체를 또한 기질로서 사용할 수도 있다.
유사한 방법으로 2-테트랄론으로부터 출발할 수 있는데, 예를들면 하기와 같다:
Figure kpo00028
상기식에서 R1은 H 또는 알킬이다.
(ix) z가 CO인 화합물은 하기에 나타낸 바와 같이 적당한 브로모치환된 니코티노일 케톤으로부터 제조할 수 있다:
Figure kpo00029
상기식에서 R1은 상술한 바와같고; X는 O,S,-CH=CH-, NH 또는 N-알킬이다
(x) Z가 S인 화합물은 상술한 바와 같이 생성된 적당한 리튬유도체로부터 제조할 수 있는데, 예를들면 하기와 같다:
Figure kpo00030
상기식에서 R1은 상술한 바와같고; X는 O,S 또는 NSO2Ph이다.
이와는 달리 할로겐원자(예를 들면 Br,I)를 피리딘-3-티올로부터 유도된 음이온으로 치환시키는 방법을 사용할 수 있다:
Figure kpo00031
상기식에서 R1은 상술한 바와같고; X는 O,S 또는 -CH=CH-이며; M+는 Na+또는 K+이고; 용매는 DMF 또는 DMSO이다.
(xi) R1이 Cl, Br인 화합물은 종종 R1이 H인 유사체를 직접 할로겐화하여 제조할 수 있는데, 예를들면 하기와 같다:
Figure kpo00032
상기식에서 X 및 Y는 상술한 바와 같다.
상술한 방법에서 사용하는 출발물질은 공지의 화합물이거나 통상적으로 제조할 수 있는 물질이다. 이러한 제조방법은 하기 실시예에 상세히 설명되어 있다. 몇가지 방법의 예는 하기와 같다:
출발물질인 하기 일반식의 화합물은 하기에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다:
Figure kpo00033
이와는 달리 Q가 Cl인 경우, CH2Cl 그룹은 클로로메틸화에 의해 도입될 수 있다:
Figure kpo00034
상기식에서 R1은 상술한 바와같고; X는 O 또는 S이며; Y1는 Br, CN 또는 CO2(C1-C4알킬)이다.
CH2Q가 CH2Br인경우, 출발물질의 메틸을 브롬화시키는 방법을 사용할 수 있다. 이러한 경우, R1은 알킬이 아닌 것이 바람직하다:
Figure kpo00035
상기식에서 R1은 상술한 바와 같고; X는 O,S, -CH=CH- 또는 NAC이며; Y1은 Br, CN 또는 CO2(C1-C4알킬)이다.
특정한 3-클로로-2-하이드록시메틸벤조[b] 티오펜은 하기의 반응으로 제조하는 것이 유용하다:
Figure kpo00036
이 폐환반응은 문헌 [참조예: J.Het. Chem. 8.711,(1701) 및 J.Org.Chem. 41,3399, (1976)]에 기술되어 있다.
R1이 할로겐, 특히 Br 또는 Cl인 중간체는 적당한 출발물질을 직접 할로겐화시켜 제조할 수 있는데, 예를들면 하기와 같다:
Figure kpo00037
상기식에서 R1은 상술한 바와 같고; X는 O 또는 S이며; Y1은 CN 또는 CO2(C1-C4알킬)이다.
R1이 S-알킬인 화합물을 제조하기 위한 출발물질은 하기에 나타낸 바와 같이 리튬 화합물과 alk-S-S-alk의 디설파이드로부터 때로 제조할 수 있다:
Figure kpo00038
상기식에서 X는 O,S 또는 NSO2Ph이다.
이와는 달리, 하기와 같이 할로겐(Br,I)을 티올음이온으로 치환시킬 수도 있다:
Figure kpo00039
상기식에서 X, S
Figure kpo00040
및 M
Figure kpo00041
는 상술한 바와 같다.
약제학적으로 허용되는 염은 통상의 공정으로, 예를들면 화합물의 유기용액을 적당한 산의 유기용액과 반응시켜 수득한 산부가염을 침전시키거나 용액을 증발시켜 제조할 수 있다. 출발물질이 에스테르인 경우, 사용된 산이 염을 형성시키는 것외에 종종 가수분해를 일으켜 유리산으로 된다.
상술된 방법에서 사용된 출발물질은 공지된 화합물이거나, 선행 기술의 공정과 유사한 공정으로 제조할 수 있다.
일반식(I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 프로스타사이클린 합성효소나 사이클로옥시게나제 효소의 작용에 별로 영향을 미치지 않으면서 트롬보옥산 합성효소의 적용을 선택적으로 억제한다는 것이 본 발명에서 밝혀졌다. 즉, 본 화합물은 프로스타사이클린/트롬보옥산 A2의 불균형으로 특징지워지는 여러가지 임상상태의 치료에 유용하다. 하기에 주어진 이유로, 이러한 임상상태에는 혈전증, 국소빈혈성 심장질환, 뇌일혈, 일시적인 국소빈혈성 발작, 편두통, 말초혈관질환, 암, 당뇨병의 혈관합병증 및 내독소 쇼크가 포함된다.
연구결과, 대부분의 조직에서 아라키돈산 대사의 주생성물은 두개의 불안정한 물질, 즉, 트롬보옥산 A2(TxA2) 또는 프로스타사이클린(PGI2)중의 하나인 것을 알았다(참조예:Proc. Nat. Acad, Sci. U.S.A., 1975,72,2994, Nature, 1976,263,663, Prostaglandins, 1976,12,897). 대부분의 경우, 프로스타글라딘 DGE2, PGF2α및 PGD2는 이 생합성 경로에서 비교적 중요치 않은 부산물이다. 트롬보옥산 A2및 프로스타사이클린의 발견으로 혈광생체조절기구에 대해 상당히 더 많이 알게 되었다. 예를들면, 프로스타사아클린은 강력한 혈관확장물질이며, 혈소판응집 억제물질이며, 지금까지 발견된 것중 가장 강력한 내인성 물질이다. 포르스타사이클린 합성효소는 혈관계의 내피세포층에 있으며, 혈관벽과 접촉한 혈소판에 의해 유리된 엔도퍼옥사이드에 의해 공급될 수 있다. 따라서 생성된 프로스타사이클린은 혈관벽에서 혈소판의 침착을 방지하는데 중요한 역활을 한다(참조예: Prostaglandins, 1976,12,685, Science, 1976,17,Nature, 1978,273,765).
트롬보옥산 A2는 예를 들면 혈소판에 있는 트롬보옥산 합성효소에 의해 합성된다. 트롬보옥산 A2는 강력한 혈과수축 물질이며, 전-응집물이다. 이와같이 트롬보옥산 A2의 작용은 프로스타사이클린 작용에 정반대이다. 만약 어떤 이유로 혈관계에 의한 프로스타사이클린 생성이 감소된다면, 혈관벽과 접촉한 혈소판에 의해 생성된 엔도퍼옥사이드는 트롬보옥산으로 전환되지만, 프로스타사이클린으로 효과적으로 전환되지는 않는다.(참조예:Lancet,1977,18,Prostaglandins, 1978,13,3). 트롬보옥산에 더 치우친 프로스타사이클린/트롬보옥산 비의 변화는 결과적으로 혈소판응집, 혈관경련(참조예 : Lancet, 1977,479,Science, 1976,1135, Amer. J. Cardiology, 1948,41,787)을 일으킬 수 있고, 죽상경화증에 대한 감수성을 증가시킬 수 있다.[참조예:Lancet (i) 1977,1216]. 또한 실험적으로 일으킨 죽상경화증에서는 프로스타사이클린 생성이 억제되고 트롬보옥산 A2생성이 증가된다는 것도 알았다(참조예 : Prostaglandins, 1977,14,1025 및 1035). 즉 트롬보옥산 A2는 여러가지의 앙기나, 심근경색, 심장마비 및 뇌일혈에 원인이 되는 작용물인 것으로 시사되었다.(참조예 : Trromb. Haemostasis, 1977,38,132). 새로 제조한 트롬보옥산 A2를 토끼의 심장에 직접 주사할 경우, 이러한 증상의 전형적인 ECG 변화가 일어난다는 것을 토끼에서의 연구로 알았다(참조예:Biochem. aspects of Prostaglandins and Thromboxanes, Editors, N. Kharasch 및 J. Fried, Academic Press, 1977, page 189). 이 방법은 관상으로 인한 심장발작 환자에 대해 유일한 동물모델을 나타내는 것으로 간주되며, 트롬보옥산 A2의 효과를 길항하는 것으로 간주된느 화합물을 투여하면 트롬보옥산 A2주사로 인한 해로운 결과로부터 토끼를 보호한다는 것을 밝히는데 사용되었다.
PGI2/TxA2불균형에 기인된다고 간주되는 또다른 분야는 편두통이다.
편두통은 대뇌내 및 대뇌의 혈류에서의 변화와 관련있는데, 특히 두통전 대뇌 혈류의 감소에 이어 두통동안 양 혈관부위의 확장과 관련있다.
두통이 진전되기 전에 5-히드록시트립타민의 혈중농도가 증가되는데, 이것은 생체내에서 혈소판 저장물로부터 아민의 유리 및 응집이 일어난다는 것을 시사해준다. 편두통 환자의 혈소판이 정상적인 사람의 혈소판보다 응집하기가 더 용이하다는 것은 알려져 있다(참조예:J.Clin. Pathol., 1971,24,250, J. Headache, 1977,17,101). 또한 비정상적인 혈소판의 기능이 편두통 발작의 발병에 주요인자일뿐만 아니라 제1의 원인성을 억제키 위해 혈소판 기능을 선택적으로 변화시키는 약물이 편두통치료에 상당히 유익해지게 되었다.
당뇨병환자의 혈소판 작용이 비정상적임이 발표되었다.[참조예: Metabolism, 1979,28,394, Lancet(i),1978(i),235]. 당뇨병환자는 특히 미세혈관 합병증, 죽상경화증 및 혈전증에 걸리기 쉬운 것으로 알려져 있으며, 혈소판과 -반응성(hyper-reactivity)이 그러한 맥관병의 원인인 것으로 시사되었다. 당뇨병의 혈소판은 TxB2 및 말론디알데히드의 양을 증가시킨다. (참조예:Symposium “Diabetes and Thrombosis-Implications for Therapy”, Leeds U.K., April, 1979). 또한 실험적으로 일으킨, 당뇨병 쥐에서 혈관의 프로스타사이클린 생성이 감소되고 혈소판으로부터 TxA2합성이 상승된다는 것을 알았다(참조예:IV International Prostaglandin Conference, Washington, D,C., May, 1979). 즉 프로스타사이클린과 TxA2사이의 불균형이 당뇨병의 미세혈관 합병증에 원인이 되는 것으로 간주된다. 그러므로 TxA2합성효소 억제제는 이러한 혈관합병증을 방지하는데 임상적으로 유용하다는 것을 알 수 있다.
아스피린 및 대부분의 다른 비스테로이드성 소염제는 사이클로 옥시게나제 효소를 억제한다. 이것의 작용은 PGG2/H2엔도퍼옥사이드의 생성을 중지시키고, 이에 의해 프로스타사이클린 및 트롬보옥산 A2농도를 모두 감소시키는 것이다. 아스피린 및 아스피린-유사 약물은 뇌일혈 및 심장발작의 방지에 임상적으로 평가되어 왔다.(참조예: New England and J. Med., 1978,299,53, B.M J. 1978,1188, Stroke, 1977,8,301).
이러한 약물로 몇가지 고무적인 결과를 얻기는 했지만, 포르스타사이클린의 생합성을 감소시키지 않으면서 트롬보옥산 A2를 특정하게 억제하는 화합물이 이러한 임상증세에 더 유용하다[참조예:Lancet (ii), 1978,780].
최초의 신생물의 전이능은 인간의 암을 치유하는데 실패하는 주요한 원인이 된다. 병독전이성 종양 세포는 PGI2-TxA2의 임계균형을 혈전증에 치우치게 변화시킬 수 있다는 것이 시사되었다(참조:Science, 1981,212,1270). 최근에는 프로스타사이클린이 그의 혈소판 항응집 작용으로 인해 강력한 병독전이 방지제인 것으로 밝혀졌다. 이러한 결과는 TxA2-합성효소 억제제가 생체내에서 병독전이 방지제로서 작용할 수 있다는 것을 나타낸다. (참조예:J.Cell. Biol., 1980,87,64).
박테리아성 내독소에 의한 쇼크는 혈소판 감소증, 산재된 혈관내 응고, 리조좀의 불안정화 및 폐동맥과 장간막의 혈관수축과 관련되며, 이외에 트롬보옥산의 혈장농도도 현저히 증가하는 것으로 나타났다. 실험동물에게 내독소보다 먼저 이미다졸 TxA2합성효소 억제제를 투여한 결과, 쇼크의 증상이 경감되고 생존율이 현저히 증가한 것을 알았다[참조예:Prostaglandins and Medicine, 4,215,(1980), Circulation Res., 46,854(1980)].
트롬보옥산합성효소, 프로스타사이클린 합성효소 및 사이클로옥시게나제 효소에 대한 일반식(I) 화합물의 효과는 시험관내에서 하기의 효소 검정법으로 측정했다:
1. 사이클로 옥시게나제
숫양 정액소포 마이크로좀(참조예:Biochemistry, 1971, 10, 2372)을 아라키돈산(100μM, 1분, 22℃)과 함께 배양하여 PGH2를 제조하고, 크렙스-비카보네이트 스트림[이 크렙스-비카보네이트 스트림은 길항제(참조예:Nature, 1978,218,1135) 및 나선형으로 절단한 토끼 대동맥조각 (참조예:Nature, 1969,223,29)을 과용융시킨 인도메타신(참조예:Brit. J.Pharmacol., 1972,45,451)의 혼합물을 함유한다]에 반응혼합물의 알리쿼트를 주입한다.
이 화합물의 효소억제능력은 피검 화합물의 부재하에서와 피검화합물 존재하에 효소를 5분간 미리 배양하여 PGH2에 생성된 등장성 장력의 증가를 비교함으로써 측정한다(참조예:Agents and Actions, 1981,11,274).
2. 프로스타사이클린 (PGI2)합성효소
돼지 대동맥 마이크로좀(참조예:Natrue, 1976,263,663)을 1에서와 같이 제조한 PGH2와 함께 배양하고 (30초, 22℃), 5배 용적의 에탄올을 가해 반응을 종결시킨다. PGI2생성은 특수한 방사성 면역검정법을 사용하여 PGI2생성의 안정한 분해생성물인 6-케토 PGF1α를 측정함으로써 평가한다.
PGI2생성은 효소를 선택적 PGI2합성효소 억제제인 15-하이드로퍼옥시아라키돈산과 함께 미리 배양하여 완전히 억제시킬 수 있다(참조예:Prostaglandins, 1976,12, 715). 피검 화합물을 효소와 함께 5분동안 미리 배양하여, PGI2생성(6-케토 PGF1α)억제능력을 측정한다.
3. 트롬보옥산 A2(TxA2)
인간의혈소판 마이크로좀(참조예:Science, 1976,193,163)으로 미리 처리한 인도메타신을 PGH2(1에서와 같이 제조)와 함께 배양(2분 0℃)하고, 5배 용적의 에탄올을 가해 반응을 종결시킨다. TxA2생성은 특수한 방사성면역 검정법을 사용하여 TxA2의 안정한 대사체인 TxB2를 측정함으로써 평가한다.
피검 화합물을 효소와 함께 5분동안 미리 배양하고, 그의 트롬보옥산 합성효소 억제능력 TxA2(TxB2)생성 감소로서 측정한다.
이 방법으로 시험한 일반식(I)의 화합물은 트롬보옥산 합성효소를 선택적으로 억제시킬 수 있는 것으로 나타났다.
상기 방법 외에도 혈소판 응집 억제를 측정하는 시험관내 검정법이 기술되어 있고, 이것으로 혈전을 방지하는 효능을 임상적으로 예견할 수 있다[참조예:Lancet(ii), 1974,1223, J. Exp. Med., 1967,126,171]. 임상적으로 유효한 약제인 아스피린과 설핀피라존 모두는 이 실험에서 여러가지의 응집제에 대해 시험관내에서 억제활성을 나타냈다.
또한 혈전방지 약물의 효능을 평가하기 위해 동물에 대해 실시한 많은 생체내 실험이 기술되어 있다.
TxB2생성 연구에 채태된 파트로노 등의 방법은 전혈(whole blood)시료를 동물로부터 미리 취한후, 약물로 처리한다. 간단히 말하면, 혈액시료를 시험관에 넣고, 37℃에서 엉기게 한다. 원심분리하여 혈청을 분리하고, TxB2에 대해 검정할때까지-40℃에서 시료를 보관하고, 필요한 경우, 에탄올로 탈단백질화시킨 시료를 희석하여 방사성 면역검정법으로 분석한다. 이 방법은 마취시킨 토끼에 대해 피검화합물로 정맥내의 효능을 측정하기 위해 실험하는데 사용된다.
마취시킨 토끼
뉴질랜드 흰 숫토끼(2.6 내지 5.6kg)를 나트륨 펜토바비톤(30mg/kg), 그후 우레탄(500mg/kg,복강내)으로 마취시킨다. 기관을 캐뉼화한 후, 혈액시료를 채취하기 위해 경동맥에 카테테르를 꽂는다. 멸균염수를 서서히 주입하여 (0.2ml/분) 카테테르를 열려있는 상태로 유지시킨다. 귀 가장자리 정맥을 통해 피검화합물 또는 비히클(0.9%w/v NaCl, 0.2ml/kg)을 투여하기 위해 30분 및 5분전에 ,대조용 경동맥 혈액 시료를 채취한다. 3그룹의 토끼를 사용한다. 첫번째 그룹에게는 피검화합물을 0.03mg/kg, 1시간후 0.1mg/kg용량으로 투여한다. 마찬가지로, 두번째 그룹에게는 피검화합물을 0.3mg/kg, 1시간후 1mg/kg용량으로 투여한다. 세번째 그룹에게는 비히클을 주사하고 1시간 후 비히클을 더 주사한다. 모든 용량을 투여한지 15분 및 45분 후 경동맥 혈액시료를 채취한다. 각 시간에서, TxB2를 측정하기 위해 항응고제를 가하지 않고 혈액시료(1ml)를 시험관에 넣는다. TxB2를 측정하기 위해 혈액시료를 37℃에서 2시간동안 배양하는 동안 응고되게 하고 (예비실험으로 TxB2가 최대 생성되는 것을 알았다), 혈청은 원심분리하여 수득한다. 그 후 이 혈청시료를 에탄올로 단백질화하고 이소겔트리스 완충액으로 희석한 후, TxB2에 대해 방사성 면역 검정법으로 분석한다.
아라키돈산을 토끼에 정맥내 주사하면, 폐에서 혈소판 응집과 색전증이 일어나 죽게된다. 임상적으로 유효한 아스피린(참조예:Agents and Actions 1977,1,481) 및 설핀피라존(참조예:Pharmacology, 1976,14,522) 모두는 주사로 인한 치사작용으로부터 토끼를 보호한다. 설핀피라존은 또한 생체내에서 쥐의 복대 동맥의 체외 루우프에서 혈소판의 응집을 방지하는 것으로 알려져 있다(참조예:Thromb. Diathes. Haem., 1973, 30,138).
본 화합물은 부형제[예를들면 옥수수전분, 칼슘 카보네이트, 디칼슘 포스페이트, 알긴산, 락토즈, 마그네슘 스테아레이트, “프리모겔”(상표명) 또는 탈크]와 함께 단위용량의 화합물을 함유하는 정제 또는 캅셀제 형태로 경구로 투여할 수 있다. 정제는 통상적으로 성분들을 함께 과립화하고 생성된 혼합물을 목적하는 크기의 정제로 압착 타정하여 제조한다. 캅셀제는 통상적으로 성분들을 함께 과립화하고, 이것을 목적으로 용량을 함유할 수 있는 적당한 크기의 경질 젤라틴 캅셀에 충진시켜 제조한다.
본 화합물은 또한 비경구(예를 들면 근육내 주사, 정맥내 주사 또는 피하주사)로 투여할 수 있다. 비경구 투여할 경우, 다른 용질(예를 들면 토닉 및 pH 조절제)을 함유할 수 있는 멸균 수용액 형태로 사용하는 것이 가장 좋다. 본 화합물은 증류수에 가할 수 있고, pH는 산(예를 들면 시트르산, 락트산 또는 염산)을 사용하여 3내지 6으로 조절한다. 덱스트로즈나 식염과 같은 용질을 충분히 가하여 용액이 등장성이 되게할 수도 있다. 그후 생성된 용액을 멸균시켜, 목적하는 용전의 용액을 함유할 수 있는 적당한 크기의 멸균 유리병에 충진시킨다. 본 발명의 화합물은 또한 상술한 바와 같이 비경구용 제형을 정맥내로 주사하여 투여할 수도 있다.
환자에게 경구투여할 경우, 일반식(I) 화합물의 1일 용량은 일반 성인환자(70kg)에 대해 0.1 내지 20mg/kg 이다. 비경구 투여할 경우, 일반식(I) 화합물의 1일 용량은 일반 성인 환자에 대해 0.01 내지 0.5mg/kg이다. 즉 활성 화합물을 5내지 150mg 함유하는 정제 또는 캅셀제를 하루에 3회까지 경구투여한다. 비경구 투여용 용량단위는 활성 화합물을 0.5 내지 35mg 함유한다. 통상의 바이알은 6내지 10ml용액중 활성 화합물을 5mg 함유하는 10ml용 바이알이다.
물론 어떤 경우에서든 내과의사가 개개인에 가장 적합한 실제용량을 결정할 것이며, 이 용량은 환자의 연령, 체중 및 반응에 의거할 것이다.
상기 용량은 일반 환자에 대한 예이며, 물론 개개인의 경우에 따라 더 높거나 더 낮은 용량이 바람직할 수 있다.
일반식(I)의 신규 화합물의 제조는 하기 실시예에 상세히 설명되어 있다. 모든 온도는 ℃이다.
[실시예1]
2-(1-이미다졸릴메틸)-3-메틸벤조[b]티오펜-5-카복시산 에틸 에스테르
(i) 2-클로로메틸-3-메틸벤조[b]티오펜-5-카복실산 에틸 에스테르
클로로포름(50ml)중 3-메틸벤조[b]티오펜-5-카복실산 에틸 에스테르 (5.50g), 무수 염화아연(1.25g) 및 파라포름안데히드(1.50g)의 혼합물에 염화수소가스를 30분동안 통과시킨다. 생성된 혼합물을 8시간동안 교반한 다음, 크로로포름 용액을 고무상 잔사로부터 경사하여 분리하고, 물로 잘 세척한 다음 건조(Na2SO4)시킨다. 용매를 증발시키면, 조 2-클로로메틸-3-메틸벤조[b]티오펜-5-카복실산 에틸 에스테르가 수득되고, 이것을 다음 단게에 직접 사용한다.
(ii) 2-(1-이미다졸릴메틸)-3-메틸벤조[b]티오펜-5-카복실산 에틸 에스테르
Figure kpo00042
수소화 나트륨(광유중 50% 분산액 0.5g)를 무수 N, N-디메틸포름아미드 (DMF)(30ml)중 이미다졸(0.68)의 교반용액에 조금씩 가하고, 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 무수 N,N-디메틸포름아미드(5ml)중 2-클로로메틸-3-메틸벤조[b]티오펜-5-카복실산 에틸 에스테르(2.70g)의 용액을 가하고, 혼합물을 2시간동안 교반한 다음 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액을 물로 잘 세척한 후 건조(Na2SO4)시킨다. 용매를 증발시키면, 오일이 수득되고, 이 오일을 실리카겔상에서 크로마토그래프한다. 클로로포름/가솔린(비점 40 내지 60℃)(3:1)으로 용출시키면, 처음에는 약간 불순물이 용출되고 다음에는 순수한 생성물이 용출되어 나온다. 생성물을 함유한 분획을 증발시키면, 수득되고, 이 고체를 에틸아세테이트/가솔린(비점 60 내지 80℃)으로 결정화시키면, 융점 126 내지 127℃인 2-(1-이미다졸릴메틸)-3-메틸벤조[b]티오펜-5-카복실산 에틸 에스테르(1.40g)가 수득된다.
C16H16N2OS2에 대한 원소분석:
실측치: C 64,39;H5.37:N9.46.
이론치:C63.79:H5.37:N,9.33%.
[실시예2]
2-(1-이미다졸릴메틸)-3-메틸벤조[b]티오펜-5-카복실산 염산염
Figure kpo00043
2-(1-이미다졸릴메틸)-3-메틸벤조[b]티오펜-5-카복실산 에틸 에스테르 (0.1g) 및 6N 염산(80ml)의 혼합물을 증기욕상에서 5시간동안 가열한 다음 냉각시킨다. 고체를 여과하고 건조시킨 후, 에탄올/에테르로 결정화시키면, 융점 298 내지 299℃인 2-(1-이미다졸릴메틸)-3-메틸벤조[b]티오펜-5-카복실산 염산염(0.72g)이 수득된다. C14H12N2O2SHCl에 대한 원소 분석;
실측치: C54.61: H4.19: N9.21.
이론치:C54.45:H4.24:N9.07%.
[실시예3]
3-(3-피리딜옥시메틸)-벤토[b]티오펜-6-카복실산
(i) 3-메틸벤조[b]티오펜-6-카복실산
6-브로모-3-메틸벤조[b]티오펜(16.8g) 및 메틸요오다이드(23.8g)의 혼합물을 무수에테르(150ml) 및 마그네슘(11.06g)의 교반 혼합물에 완만한 환류가 유지될 정도의 속도로 적가한다. 부가가 완결되면, 혼합물을 교반하면서 30분간 환류하에 가열한 다음 냉각시켜, 파쇄한 고체 이산화탄소 및 에테르의 혼합물에 붓는다. 이산화탄소가 모두 증발되면, 2N염산(100ml)을 가하고 혼합물을 진탕한다. 에테르층을 분리하고, 수층은 에테르로 추출한다. 에테르 용액을 합하여 건조(Na2SO4)시킨 후 증발시키면, 고체가 수득되고, 고체를 에틸 아세테이트로 결정화시키면, 융점 230 내지 232℃인 3-메틸벤조[b]티오펜-6-카복실산(7.71g)이 수득된다.
C10H8O2S에 대한 원소 분석:
실측치:C62.49: H4.20.
이론치:C62.14:H4.19%.
(ii) 3-메틸벤조[b]티오펜-6-카복실산 메틸 에스테르
메탄올(100ml)중 3-메틸벤조[b]티오펜-6-카복실산(3.65g)의 용액을 염화수소가스로 포화시키고, 이 용액을 4시간동안 환류하에 가열시킨 다음 증발시킨다. 잔사를 에테르에 용해시키고 용액을 물 다음에 중 탄산나트륨 용액으로 세척한 다음, 건조(Na2SO4)시킨다. 용매를 증발시키면, 다음 반응에 사용할 수 있을 만큼 순수한 3-메틸벤조[b]티오펜-6-카복실산 메틸 에스테르(3.70g)가 수득된다. 시료를 가솔린(비점 40 내지 60℃)으로 결정화시키면, 융점 46 내지 47℃인 표제화합물이 수득된다.
(iii) 3-브로모메틸벤조[b]티오펜-6-카복실산 메틸 에스테르
3-메틸벤조[b]티오펜-6-카복실산 메틸 에스테르(1.03g), N-브로모석신이미드(0.89g), 아조비스이소부티로니트릴(0.2g) 및 사염화탄소(25ml)의 혼합물을 2시간동안 환류하에 가열한 다음 냉각시킨다. 이 혼합물을 수 ml의 클로로포름으로 희석하고, 물로 세척하고 건조(Na2SO4)시킨 다음 증발시키면, 고체가 수득되고, 이 고체를 에틸 아세테이트/가솔린(비점 60 내지 80℃)으로 결정화시키면, 융점 108 내지 110℃인 3-브로모메틸벤조[b]티오펜-6-카복실산 메틸 에스테르(0.80g)가 수득된다.
C11H9BrO2S에 대한 원소 분석:
실측치:C46.60:H3.09.
이론치:C46.33:H3.18%.
(iv) 3-(3-피리딜옥시메틸)벤조[b]티오펜-6-카복실산 메틸 에스테르
Figure kpo00044
수소화나트륨 (광유중 50% 분산액 0.12g)을 무수 N,N-디메틸포름아미드 (5ml)중 3-하이드록시피리딘(0.24g)의 용액에 가하고 , 이 혼합물을 30분동안 교반한다. N,N-디메틸포름아미드 소량중 3-브로모메틸벤조[b]티오펜-6-카복실산 메틸 에스테르(0.71g)을 가하고, 혼합물을 실온에 2시간동안 교반한 다음 물에 붓는다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 수회 추출하고, 추출물을 합하여 물로 세척하고 건조(Na2SO4)시킨다. 용매를 증발시키면, 고무상 고체가 수득되고, 이것을 실리카겔상에 크로마토그래프한다. 클로로포름으로 용출시키면 먼저 약간의 불순물이 용출되어 나오고 다음에 순수한 생성물이 용출되어 나온다. 생성물을 함유한 분획을 증발시키면, 3-(3-피리딜옥시메틸)벤조[b]티오펜-6-카복실산 메틸 에스테르(0.27g)가 수득되고, 이것을 다음 단계에 직접 사용한다.
(v)3-(3-피리딜옥시메틸)벤조[b]티오펜-6-카복실산
상기 에스테르(0.27g), 수산화칼륨(0.15g), 메탄올(5ml), 및 물 (2.5ml)의 혼합물을 2시간동안 환류하에 가열한 다음 증발시킨다. 잔사를 소량의 물에 용해시키고, 아세트산을 가해 미산성이 되게 한다. 고체를 여과하여 물로 세척한 후, 수산화 칼륨 용액에 재용해시킨다. 용액을 여과하고, 여액을 아세트산으로 산성이 되게 한다. 고체를 여과하여 물로 세척한후 건조시키면, 융점 248 내지 250℃인 3-(3-피리딜옥시메틸)벤조[b]티오펜-6-카복실산(0.22g)이 수득된다.
C15H11NO3S에 대한 원소분석:
실측치:C63.06:H3.87:N4.68.
이론치:C63.14:H3.89:N4.91%.
[실시예 4]
2-(1-이미다졸릴메틸)벤조[b]티오펜-5-카복실산 메틸 에스테르
(i) 2-메틸벤조[b]티오펜-5-카복실산
실시에3(i)의 방법에 따라 5-브로모-2-메틸벤조[b]티오펜을 그리그나드 시약으로 전환시킨 다음 이산화탄소와 반응시키면, 융점 220 내지 222°인 2-메틸벤조[b]티오펜-5-카복실산이 수득된다.
C10H8O2S에 대한 원소분석:
실측치:C62.06:H4.07.
이론치:C62.14:H4.19%.
(ii) 2-메틸벤조[b]티오펜-5-카복실산 메틸 에스테르
메탄올(250ml)중 2-메틸벤조[b]티오펜-5-카복실산 메틸 에스테르(17.4g)의 용액을 염화수소로 포화시킨 다음 30분 동안 환류하에 가열한다. 냉각시키면 고체가 결정화되고, 이 고체를 여과하여 건조시키면, 융점 97 내지 98℃인 2-메틸벤조[b]티오펜-5-카복실산 메틸 에스테르(16.7g)이 수득된다.
C11H10O2S에 대한 원소분석:
실측치:C64.39:N4.94.
이론치:C64.05:H4.89%.
(iii) 2-브로모메틸벤조[b]티오펜-5-카복실산 메틸 에스테르
실시예3(iii)의 방법에 따라 2-메틸벤조[b]티오펜-5-카복실산 메틸 에스테르를 사염화탄소중 N-브로모석신이미드 및 아조비스이소부티로니트릴로 처리하면, 융점 106 내지 107℃인 2-2-브로모메틸벤조[b]티오펜-5-카복실산 메틸 에스테르가 수득된다.
C11H9BrO2S에 대한 원소분석:
실측치:C45.89:H3.11.
이론치:C46.33:H.3.18%.
(iv) 2-(1-이미다졸릴메틸)벤조[b]티오펜-5-카복실산 메틸 에스테르
Figure kpo00045
아세톤(50ml)중 2-메틸벤조[b]티오펜-5-카복실산 메틸 에스테르(17.1g), 이미다졸(4.08g) 및 중탄산나트륨(0.55g)의 혼합물을 3시간동안 환류하에 가열한 다음 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시킨다. 유기층을 물로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고 증발시키면, 고체가 수득되고, 이 고체를 실리카겔상에서 크로마토그래프한다. 클로로포름으로 용출시키면, 먼저 소량의 출발물질이 용출되고 다음에는 생성물이 용출되어 나오다. 생성물을 함유한 분획을 증발시키면, 먼조 소량의 출발물질이 용출되고 다음에는 생성물이 용출되어 나온다. 생성물을 함유한 분획을 증발시키면, 고체가 수득되고, 이 고체를 에틸 아세테이트/가솔린(비점 60내지 80℃)으로 결정화시키면, 융점 127 내지 128℃인 2-메틸벤조[b]티오펜-5-카복실산 메틸 에스테르(0.81g)가 수득된다.
C14H12N2O2S에 대한 원소분석:
실측치:61.49:H4.52:N1040.
이론치:C61.75:H4.44:N1029%.
[실시예5]
3-클로로-2-(1-이미다졸릴메틸)벤조[b]티오펜-5-카복실산 메틸 에스테르
(i) 3-클로로-2-메틸벤조[b]티오펜-5-카복실산 메틸 에스테르
설푸릴 클로라이드(3.88g)를 클로로포름(50ml)중 2-메틸벤조[b]티오펜-5-카복실산 메틸 에스테르(5.15g)의 교반용액에 적가한다. 생성된 용액을 2시간동안 환류하에 가열하고, 냉각하고 물로 세척한 후, 건조(Na2SO4)시킨 다음 증발시킨다. 잔사를 메탄올/물로 결정화 시키면, 융점 85 내지 86℃인 3-클로로-2-메틸 벤조[b]티오펜-5-카복실산 메틸 에스테르(3.00g)가 수득된다.
C11H9ClO2S에 대한 원소분석:
실측치:C55.06:N3.64.
이론치:C54.09:H3.77%.
(ii) 2-브로모메틸-3-클로로벤조[b]티오펜-5-카복실산 메틸 에스테르
실시예 3(iii)의 방법에 따라 3-클로로-2-메틸벤조[b] 티오펜-5-카복실산 메틸 에스테르를 사염화탄소중 N-브로모석신이미드 및 아조비스이소부티로니트릴로 처리하면 융점 144 내지 145℃인 2-브로모메틸-3-클로로벤조[b]티오펜-5-카복실산 메틸 에스테르가 수득된다.
C11H8BrClO2S에 대한 원소분석:
실측치:C41.53:H2.56.
이론치:C41.33:N2.52%.
(iii) 3-클로로-2-(1-이미다졸릴메틸)벤토[b]티오펜-5-카복실산 메틸 에스테르
Figure kpo00046
실시예 4(iv)의 방법에 따라 2-브로모메틸-3-클로로벤조[b]티오펜-5-카복실산 메틸 에스테르를 이미다졸 및 중탄산나트륨으로 처리하면, 융점 138 내지 139℃[에틸 아세테이트/가솔린(비점 60 내지 80℃)]인 3-클로로-2-(1-이미다졸릴메틸)벤조[b]티오펜-5-카복실산 메틸 에스테르가 수득된다.
C14H11ClN2O2S에 대한 원소분석:
실측치:C54.74:H3.38:N9.39.
이론치:C54.81:H3.61:N9.13%.
실시예6
3-브로모-2-(1-이미다졸릴메틸)벤조[b]티오펜-5-카복실산 메틸 에스테르
(i) 3-브로모-2-메틸벤조[b]티오펜-5카복실산 메틸 에스테르
브롬(2.08g)을 클로로포름(50ml)중 2-메틸벤조[b]티오펜-5-카복실산 메틸 에스테르(2.40g) 및 무수 나트륨 아세테이트(2.40g)의 교반 혼합물에 적가한다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한 후, 물 다음에 중탄산나트륨으로 세척하고 건조(Na2SO4)시킨다. 클로로포름을 증발시키면, 고체가 수득되고, 이 고체를 메탄올/물로 결정화시키면, 융점 84 내지 85℃인 3-브로모-2-메틸벤조[b]티오펜-5카복실산 메틸 에스테르(2.00g)가 수득된다.
C11H9BrO2S에 대한 원소분석:
실측치:C46.22:H3.01.
이론치:C46.33:H3.18%.
(ii) 3-브로모-2-브로모메틸벤조[b]티오펜-5-카복실산 메틸 에스테르
실시예 3(iii)의 방법에 따라 3-브로모-2-메틸벤조[b]티오펜-5-카복실산 메틸 에스테르를 사염화탄소 중 N-브로모석신이미드 및 아조비스이소부티로니트릴로 처리하면, 융점 173 내지 174℃[에틸 아세테이트/가솔린(비점 60내지 80℃)]인 3-브로모-2-브로모메틸벤조[b]티오펜-5-카복실산 메틸 에스테르가 수득된다.
C11H8Br2O2S에 대한 원소분석:
실측치:C36.22:H2.24.
이론치:C36.29:H2.21%.
(iii) 3-브로모-2-(1-이미다졸릴메틸)벤조[b]티오펜-5-카복실산 메틸 에스테
Figure kpo00047
실시예 4(iv)의 방법에 따라 3-브로모메틸 벤조[b]티오펜-5-카복실산 메틸 에스테르를 이미다졸 및 중탄산나트륨으로 처리하면, 융점 146 내지 147℃[에틸 아세테이트/가솔린(비점 60 내지 80℃)]인 3-브로모-2-(1-이미다졸릴메틸)벤조[b]티오펜-5-카복실산 메틸 에스테르가 수득된다.
C14H11BrN2O2S에 대한 원소분석:
실측치:C48.01:H2.98:N8.70.
이론치:C47.88:H3.14:N7.98%.
[실시예7]
2-(1-이미다졸릴메틸)-3-메틸티오벤조[b]티오펜-5-카복실산 메틸에스테르
(i) 5-브로모-3-메틸티오벤조[b]티오펜
헥산중 n-부틸-리튬용액(1.55M 용액 35ml)을 무수에테르(600ml)중 3,5-디브로모벤조[b]티오펜(14.6g)의 교반용액에 무수질소 기류하에 -70℃에서 적가한다. 혼합물을 -70℃에서 30분간 교반한 다음 무수에테르(10ml)중 디메틸 디설파이트(4.90g)의 용액을 교반하면서 5분간에 걸쳐 가한다. 생성된 혼합물을 -70°에서 4시간동안 교반한 다음, 실온으로 가온되게 한다. 물(50ml)을 가하고, 유기층을 분리한 후, 물로 세척하고 건조(Na2SO4)시킨다.에테르를 증발시키면, 오일이 수득되고, 이 오일을 실리카겔상에서 크로마토그래프한다. 가솔린(비점 40 내지 60℃)으로 용출하면, 소량의 불순물이 먼저 용출되고 다음에 순수한 생성물이용출되어 나온다. 생성물을 함유한 분획을 증발시키고, 잔사를 증류시키면, 비점 140 내지 144°/0.6mm, 융점 56 내지 57°인 5-브로모-3-메틸티오벤조[b]티오펜(10.36g)이 수득된다.
C9H7BrS2에 대한 원소분석:
실측치:C41.87:H2.62.
이론치:C41.70:H2.72%.
(ii) 3-메틸티오벤조[b]티오펜-5-카복실산
무수에테르(50ml)중 5-브로모-3-메틸티오벤조[b]티오펜(2.60g) 및 메틸 요오다이드(4.80g)의 용액을 마그네슘 (1.50g) 및 무수에테르(10ml)의 교반혼합물에 완만한 환류가 유지될 정도의 속도로 가한다. 혼합물을 30분동안 환류하에 가열한 다음 냉각하고, 파쇄한 고체 이산화탄소 및 에테르의 혼합물에 붓는다. 이산화탄소가 모두 증발되면, 혼합물을 2N 염산과 함께 진탕한 다음 층을 분리한다. 에테르층을 2N 수산화나트륨 용액으로 수회 추출하고, 추출물을 합하여 아세트산으로 산성이 되게 한다. 고체를 여과하고 물로 세척하고 에탄올/물로 결정화시키면, 융점 205 내지 207℃인 3-메틸티오벤조[b]티오펜-5-카복실산(1.24g)이 수득된다.
C10H8O2S2에 대한 원소분석:
실측치:53.23:H3.53.
이론치:C53.55:H3.60%.
(iii) 3-메틸티오벤조[b]티오펜-5-카복실산 에틸 에스테르
에탄올(200ml)중 3-메틸티오벤조[b]티오펜-5-카복실산(5.62g) 및 오염화인(2ml)의 혼합물을 18시간동안 환류하에 가열한 다음 증발시킨다. 잔사를 에테르에 용해시키고, 용액을 중탄산나트륨 다음에 물로 세척하고 건조(Na2SO4)시킨다. 용매를 증발시키면, 고체가 수득되고, 이 고체를 에탄올로 결정화시키면, 융점 67 내지 69℃인 3-메틸티오벤조[b]티오펜-5-카복실산 에틸 에스테르(5.84g)이 수득된다.
C12N12O2S2에 대한 원소분석:
실측치:C57.25:H4.76.
이론치:C57.11:H4.79%.
(iv) 2-클로로메틸-3-메틸티오벤조[b]티오펜-5-카복실산 에틸 에스테르
염화수소를 2시간동안 -0℃에서 클로로포름(30ml)중 3-메틸티오벤조[b]티오펜-5-카복실산 에틸 에스테르(1.0g), 파라포름알데히드(0.24g) 및 무수염화아연 (0.2g)의 교반 혼합물에 통과시킨다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반한 다음 물로 세척한다. 유기층을 분리하고, 건조(Ns2SO4)시킨후 증발시키면 오일이 수득되고, 이 오일을 실리카겔상에서 크로마토그래프한다. 톨루엔으로 용출시키면, 고체가 수득되고 이 고체를 가솔린(비점 60 내지 80℃)으로 결정화시키면, 융점 95 내지 96℃인 2-클로로메틸-3-메틸티오벤조[b]티오펜-5-카복실산 에틸 에스테르(0.42g)가 수득된다.
C13H13ClO2S2에 대한 원소분석:
실측치:C51.95:H4.31.
이론치:C51.90:H4.35%.
(v) 2-(1-이디마졸릴메틸)-3-메틸티오벤조[b]티오펜-5-카복실산 에틸 에스테르
Figure kpo00048
실시예 4(iv)의 방법에 따라 2-클로로메틸-3-메틸티오벤조[b]티오펜-5-카복실산 에틸 에스테르를 이미다졸 및 중탄산타륨으로 처리하면, 융점 105 내지 107°[에틸 아세테이트/가솔린(비점 60 내지 80°)]인 2-(1-이디마졸릴메틸)-3-메틸티오벤조[b]티오펜-5-카복실산 에틸 에스테르가 수득된다.
C16H16N2O2S2에 대한 원소분석:
실측치:C57.73:H4.82:N8.55.
이론치:C57.80:H4.85:N8.43%.
[실시예8]
2-(1-이미다졸릴메틸)-3-메틸벤조[b]티오펜-6-카복실산
(i) 6-브로모-2-하이드록시메틸-3-메틸벤조[b]티오펜
헥산중 n-부틸 리튬용액(1.55M 용액 13.2ml)을 무수에테르(150ml)중 2,6-디브로모-3-메틸벤조[b]티오펜(6.60g)의 교반용액에 0°에서 무수질소 기류하에 적가하고, 이 혼합물을 0°에서 30분간 교반한다. 그후 파라포름알데히드(0.71g)을 조금씨 가하고, 혼합물을 0°에서 3시간동안 교반한다. 물을 가하고 층을 분리한다. 에테르층을 물로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨다음 증발시키면 오일이 수득되고, 이 오일을 실리카겔상에서 크로마토그래프한다. 클로로포름으로 용출시키면, 약간의 불순물이 먼저 용출되어 나오고 그다음에 순수한 생성물이 용출되어 나온다. 생성물을 함유한 분획을 증발시키면, 고체가 수득되고, 이 고체를 에틸아세테이트/가솔린(비점 60 내지 80°)으로 결정화시키면, 융점 95 내지 96°인 6-브로모-2-하이드록시메틸-3-메틸벤조[b]티오펜(3.20g)이 수득된다.
C10H9BrOS에 대한 원소분석:
실측치:C46.97:H3.39.
이론치:C46.70:H3.53%.
(ii) 6-브로모-2-크롤로메틸-3-메틸벤조[b]티오펜
티오닐 클로라이드(2.0ml)를 클로로포름(80ml)중 6-브로모-2-하이드록시메틸-3-메틸벤조[b]티오펜(3.60g) 및 피리딘(3적)의 교반용액에 적가한다. 이 용액을 실온에서 1시간동안 교반한 후 물 다음에 중탄산 나트륨 용액으로 세척하고 건조(Na2SO4)시킨다. 용매를 증발시키면, 절량적인 수율로 6-브로모-2-클로로메틸 -3-메틸벤조[b]티오펜이 수득된다. 시료를 가솔린(비점 40 내지 60°)으로 결정화시키면, 융점 92내지 93°표제물질이 수득된다.
C10H8BrClS에 대한 원소분석:
실측치:C43.51:H3.00.
이론치:43.58:H2.92%.
(iii) 6-브로모-2-(1-이미다졸릴메틸)-3-메틸벤조[b]티오펜
실시예 4(iv)의 방법에 따라 6-브로모-2-크롤로메틸-3-메틸벤조[b]티오펜을 이미다졸 및 중탄산나트륨으로 처리하면, 융점 138 내지 139°[에틸아세테이트/가솔린(비점 60 내지 80°)]인 6-브로모-2-(1-이미다졸릴메틸)-3-메틸벤조[b]티오펜이 수득된다.
C13H11BrN2S에 대한 원소분석:
실측치:C50.49:H3.57:N9.19.
이론치:C50.82:H3.61:N9.12%.
(iv) 2-(1-이미다졸릴메틸)-3-메틸벤조[b]티오펜-6-카보니트릴
N,N-디메틸포름아미드(20ml)중 6-브로모-2-(1-이미다졸릴메틸)-3-메틸벤조[b]티오펜(1.01g) 및 시안화 제1구리(1.80g)의 혼합물을 22시간동안 환류하에 가열한 다음 냉각시켜 물에 붓는다. 고체를 여과하여 물로 세척한 다음, 진한 암모니아 수용액(100ml) 및 에틸-아세테이트(150ml)의 혼합물에 현탁시키고, 고체가 잔류하지 않을 때까지 혼합물을 교반한다. 유기층을 분리하여 물로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨 다음 증발시킨다. 잔사를 에틸아세테이트/가솔린(비점 60 내지 80°)으로 결정화시키면, 융점 154 내지 155°인 2-(1-이미다졸릴메틸)-3-메틸벤조[b]티오펜-6-카보니트릴이 수득된다.
C14H11N3S에 대한 원소분석:
실측치:C66.04:H4.50:N16.61.
이론치:C66.37:H4.38:N16.59%.
(v) 2-(1-이미다졸릴메틸)-3-메틸벤조[b]티오펜-6-카복실산
Figure kpo00049
2-(1-이미다졸릴메틸)-3-메틸벤조[b]티오펜-6-카보니트릴(0.40g), 수산화나트륨(0.20g), 에탄올(2ml) 및 물(20ml)의 혼합물을 24시간동안 환류하에 가열한다. 용액을 증발시키고 잔사를 물에 용해시킨 다음 용액을 아세트산으로 산성화시킨다. 고체를 여과하고, 묽은 수산화나트륨 용액에 재용해시키고 여과하고, 여액을 아세트산으로 산성화시킴으로써 정제한다. 고체를 여과하고 물로 세척한 다음 건조시키면, 융점 254 내지 255°인 2-(1-이미다졸릴메틸)-3-메틸벤조[b]티오펜-6-카복실산 (0.35g)이 수득된다.
C14H12N2O2S에 대한 원소분석:
실측치:C61.37:H4.60:N0.19.
이론치:C61.74:H4.44:N10.29.
[실시예9]
3-메틸-2-(3-피리딜메틸)벤토[b]티오펜-6-카복실산
(i) 6-브로모-3-메틸벤조[b]티엔-2일 피리드-3-일 케톤
헥산중 n-부틸 리튬용액 (1.55M 용액 16.3ml)을 무수에테르(150ml)중 2,6-디브로모-3메틸벤조[b]티오펜(7.75g)의 교반용액에 -70°에서 무수질소 기류하에 가한다. 혼합물을 -70°에서 30분간 교반한 다음, 무수에테르(50ml)중 3-시아노피리딘(2.60g)을 5분간에 걸쳐 적가한다. 생성된 혼합물을 -70°에서 3시간동안 그후 실온에서 2시간동안 더 교반한다. 진한 염산(40ml)을 교반하면서 적가하고, 층을 분리한다. 에테르층을 진한 염산(20ml)으로 추출하고, 산추출물을 합하여 가온하면, 중간체인 케리민염이 완전히 가수분해된다. 용액을 냉각시켜, 수산화나트륨 용액으로 알카리성이 되게 한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 수회추출하고, 추출물을 합하여 물로 세척한 다음 건조(Na2SO4)시킨다. 용매를 증발시키면, 고체가 수득되고 이 고체를 실리카겔상에서 크로마토그래프 한다. 클로로포름/가솔린(비점 40 내지 60°)(2:1)으로 용출시키면, 고체가 수득되고, 이 고체를 에틸/가솔린(비점 40 내지 60°)으로 결정화시키면, 융점 110내지 111°인 6-브로모-3-메틸벤조[b]티엔-2일 피리드-3-일 케톤(4.70g)이 수득된다.
C15H16BrNOS에 대한 원소분석:
실측치:C53.93:H3.17:N4.29
이론치:C54.22:H3.03:N4.22%.
(ii) 6-브로모-3-메틸-3-(3-피리딜메틸)벤조[b]티오펜
에틸렌글리콜(30ml)중 6-브로모-3-메틸벤조[b]티엔-2일 피리드-3-일 케톤(4.30g) 및 하이드라진 하이드레이트(2.60g)의 혼합물을 2시간동안 환류하에 가열한 다음 냉각한다. 수산화칼륨 (2.80g)을 가하고, 혼합물을 서서히 환류온도로 상승시킨다. 환류하에 3시간동안 더 가열한 후, 용액을 냉각시키고 물에 붓는다.혼합물을 에틸 아세테이트로 수회 추출하고 추출물을 혼합한다음 물로 세척하고 건조(Na2SO4)시킨다. 용매를 증발시키면, 고체가 수득되고, 이 고체를 실리카겔상에서 크로마토그래프한다. 클로로포름/가솔린(비점 40 내지 60°)(3:1)으로 용출시키고, 6-브로모-3메틸-3-(3-피리딜메틸)벤조[b]티오펜이 수득된다. 가솔린(비점 40 내지 60°)으로 결정화시키면 융점 69 내지 70°이다.
C15H12BrNS에 대한 원소분석:
실측치:C56.55:H3.86:N4.48.
이론치:C56.51:H3.80:N4.40%.
(iii) 3-메틸-2-(3-피리딜메틸)벤조[b]티오펜-6-카보니트릴
실시예 8(iv)의 방법에 따라 6-브로모-3메틸-3-(3-피리딜메틸)벤조[b]티오펜을 N,N-디메틸포름아미드중 시안화 제1구리로 처리하면, 융점 115내지 116°[에틸아세테이트/가솔린(비점 40 내지 60°)]인 3-메틸-2-(3-피리딜메틸)벤조[b]티오펜-6-카보니트릴이 수득된다.
C16H12N2S에 대한 원소분석:
실측치:C72.66:H4.60:N10.80.
이론치:C72.69:H4.58:N10.60%.
(iv) 3-메틸-2-(3-피리딜메틸)벤조[b]티오펜-6-카복실산
Figure kpo00050
실시예 8(v)의 방법에 따라 3-메틸-2-(3-피리딜메틸)벤조[b]티오펜-6-카보니트릴을 가수분해하면, 융점 248내지 249°인 3-메틸-2-(3-피리딜메틸) 벤조[b]티오펜-6-카복실산이 수득된다.
C6H13NO2S에 대한 원소분석:
실측치:C68.12:H4.65:N4.96.
이론치:C67.82:H4.62:N4.94%.
[실시예10]
3-메틸-2-(3-피리딜메틸)벤조[b]티오펜-5-카복실산
(i) 2,5-디브로모-3-메틸벤조[b]티오펜
클로로포름(10ml)중 브롬(3.20g)의 용액을 클로로포름(40ml)중 5-브로모-3-메틸벤조[b]티오펜(4.54g)의 교반용액에 적가하고, 이 용액을 실온에서 1.5시간동안 교반한다. 묽은 수산화나트륨용액 다음에 물로 세척하고 건조(Na2SO4)시킨다. 용매를 증발시키면, 고체가 수득되고, 이 고체를 가솔린(비점 80 내지 100°)으로 결정화시키면, 융점 118내지 122°인 2,5-디브로모-3-메틸벤조[b]티오펜(5.45g)이 수득된다.
C9H6Br2S에 대한 원소분석:
실측치:C35.53:H1.91.
이론치:C35.32:H1.98%.
(ii) 5-브로모-3-메틸벤조[b]티엔-2-일 피리드-3일 케톤
실시예 9(i)의 방법에 따라 2,5-디브로모-3-메틸벤조[b]티오펜을 n-부틸리튬과 3-시아노 피리딘으로 연속 처리하면, 5-브로모-3-메틸벤조[b]티엔-2-일 피리드-3-일 케톤이 수득되고 , 융점 193 내지 195°인 표제물질의 염산염을 분석한다.
C15H10BrNOS·HCl 에 대한 원소분석:
실측치:C48.50:H3.00:N3.94.
이론치:C48.86:H3.01:N3.80%.
(iii) 5-브로모-3-메틸-2-(3-피리딜메틸)벤조[b]티오펜
실시예 9(ii)의 방법에 따라 5-브로모-3-메틸벤조[b]티엔-2-일 피리드-3-일 케톤을 에틸렌글리콜 중 하이드라진 하이드레이트 및 수산화칼륨으로 연속처리하면, 5-브로모-3-메틸-2-(3-피리딜메틸)벤조[b]티오펜이 수득되고, 융점 201 내지 203°인 표제물질의 염산염을 분석한다.
C15H12BrNS·HCl에 대한 원소분석:
실측치:C50.89:H3.46:N4.23.
이론치:C50.79:H3.69:N3.95%.
(iv) 3-메틸-2-(3-피리딜메틸)벤조[b]티오펜-5카보니트릴
실시예 8(iv)의 방법에 따라 5-브로모-3-메틸-2-(3-피리딜메틸)벤조[b]티오펜을 N,N-디메틸포름 아미드 중 시안화 제1구리로 처리하면, 융점 149 내지 152°[에틸 아세테이트/가솔린(비점 60 내지 80°)]인 3-메틸-2-(3-피리딜메틸)벤조 [b]티오펜-5카보니트릴이 수득된다.
C16H12N2S에 대한 원소분석:
실측치:C72.56:H4.52:N10.61.
이론치:C72.69:H4.58:N10.60%.
(v) 3-메틸-2-(3-피리딜메틸)벤조[b]티오펜-5-카복실산
Figure kpo00051
실시예 8(v)의 방법에 따라 3-메틸-2-(3-피리딜메틸)벤조[b]티오펜-5카보니트릴을 가수분해하면, 융점 230 내지 232°인 3-메틸-2-(3-피리딜메틸)벤조[b]티오펜-5-카복실산이 수득된다.
C16H13NO2S에 대한 원소분석:
실측치:C67.69:H4.62:N4.90.
이론치:C67.82:H4.62:N4.94%.
[실시예11]
2-(3-피리딜메틸)벤조[b]티오펜-5-카복실산
i) 5-브로모벤조[b]티엔-2-일 피리드-3-일 케톤
헥산중 n-부틸 리튬 용액(1.55M 용액 25.8ml)을 무수에테르(120ml) 중 3-브로모벤조[b]티오펜(8.50g)의 교반용액에 -20°에서 질소기류하에 적가한다. 생성된 리튬 화합물을 실시예 9(i)에서 기술된 바와같이 3-시아노피리딘(4.50g)으로 -70°에서 처리하면, 융점 147 내지 148°[에틸 아세테이트/가솔린(비점 60 내지 80°)]인 5-브로모벤조[b]티엔-2-일 피리드-3-일 케톤(4.72g)이 수득된다.
C14H8BrNOS에 대한 원소분석:
실측치:C53.07:H2.55:N4.49.
이론치:C52.84:H2.53:N4.40%.
ii) 5-브로모-2-(3-피리딜메틸)벤조[b]티오펜
실시예 9(ii)의 방법에 따라 5-브로모벤조[b]티엔-2-일 피리드-3-일 케톤을 에틸렌글리콜중 하이드라진 하이드레이트 및 수산화칼륨으로 연속처리하면, 융점 102 내지 103°[에틸아세테이트/가솔린(비점 60 내지 80°)]인 5-브로모-2-(3-피리딜메틸)벤조[b]티오펜이 수득된다.
C14H10BrNS에 대한 원소분석:
실측치:C55.61:H3.25:N4.75.
이론치:C55.27:H3.31:N4.60%.
iii) 2-(3-피리딜메틸)벤조[b]티오펜-5-카보니트릴
실시예 8(iv)의 방법에 따라 5-브로모-2-(3-피리딜메틸)벤조[b]티오펜 N,N-디메틸포름 아미드 중 시안화 제1구리로 처리하면, 융점 59 내지 62°인 2-(3-피리딜메틸)벤조[b]티오펜-5-카보니트릴이 수득된다.
C15H10N2S에 대한 원소분석:
실측치:C71.54:H3.99:N10.65.
이론치:C71.97:H4.03:N11.19%.
(iv) 2-(3-피리딜메틸)벤조[b]티오펜-5-카복실산
Figure kpo00052
실시예 8(v)의 방법에 따라 2-(3-피리딜메틸)벤조[b]티오펜-5-카보니트릴을 가수분해하면, 융점 246 내지 249°(에탄올)인 2-(3-피리딜메틸)벤조 [b]티오펜-5-카복실산이 수득된다.
C14H10NO2S에 대한 원소분석:
실측치:C66.84:H4.24:N5.13.
이론치:C66.89:H4.12:N5.20%.
[실시예12]
3-메틸-2-(3-피리딜티오)벤조[b]티오펜-5-카복실산
i) 5-브로모-3-메틸-2-(3-피리딜티오)벤조[b]티오펜
헥산중 n-부틸 리튬용액 1.55M용액(0.3ml)을 무수에테르(175ml)중 2,5-디브로모-3-메틸벤조[b]티오펜[실시예 10(i)의 생성물](4.90g)의 교반용액에 0°에서 질소기류하에 적가한다. 혼합물을 0°에서 30분동안 교반한 다음 -70°로 냉각한다. 무수에테르(25ml)중 3,3′-디피리딜 디설파이드(3.50g)의 용액을 교반하면서 3분간 걸쳐 가한다. 냉욕을 제거하고, 혼합물을 교반하면서 방치하여 실온으로 가온되게 한다. 다음에 과량의 물을 가하고, 층을 분리시킨다. 수층을 에테르로 수회 추출하고, 유기층을 합하여 물로 세척하고 건조(Na2SO4)시킨다. 용매를 증발시키면, 오일이 수득되고, 이 오일을 실리카겔상에서 크로마토그래프한다. 톨루엔으로 용출시키면, 불순물이 먼저 용출되고 다음에 생성물이 용출되어 나온다. 생성물을 함유한 분획을 증발시키면, 다음 반응에 사용할 수 있을 만큼 순수한 5-브로모-3-메틸-2-(3-피리딜티오)벤조 [b]티오펜(1.80g)이 수득된다. 가솔린(비점 40 내지 60°)으로 결정화시키면, 융점 86 내지 87°인 시료가 결정화된다.
C14H10BrNS2에 대한 원소분석:
실측치:49.96:H2.92:N4.03.
이론치:C50.01:N3.00:N4.17%.
ii) 3-메틸-2-(3-피리딜티오)벤조[b]티오펜-5-카보니트릴
실시예 8(iv)의 방법에 따라 5-브로모-3-메틸-2-(3-피리딜티오)벤조[b]티오펜을 N,N-디메틸포름아미드중 시안화 제1구리로 처리하면, 융점 125 내지 128°(MeOH/H2O)인 3-메틸-2-(3-피리딜티오)벤조[b]티오펜-5-카보니트릴이 수득된다.
C15H10N2S2에 대한 원소분석:
실측치:C63.72:H3.71:N9.64.
이론치:C63.80:H3.57:N9.92%.
iii) 3-메틸-2-(3-피리딜티오)벤조[b]티오펜-5-카복실산
Figure kpo00053
실시예 8(v)의 방법에 따라 3-메틸-2-(3-피리딜티오)벤조[b]티오펜-5-카보니트릴을 가수분해하면, 융점 220내지 222°인 3-메틸-2-(3-피리딜티오)벤조 [b]티오펜-5-카복실산이 수득된다.
C15H11NO2S2에 대한 원소분석:
실측치:C59.94:H3.83:N4.80.
이론치:C59.78:H3.68:N4.65%.
[실시예13]
3-메틸-2-(3-피리딜메틸)벤조[b]티오펜-5-카복스아미드
Figure kpo00054
과산화수소(30% w/v용액 1.6ml)를 에탄올(3.5ml)중 3-메틸-2-(3-피리딜메틸)벤조[b]티오펜-5-카보니트릴[실시예 12(ii)의 생성물](0.30g)의 교반용액에 가하고 이어서 6N 수산화나트륨 용액(1.6ml)을 가한다. 생성된 혼합물을 교반하면서 50 내지 55°에서 2시간동안 가열한 다음 냉각시키고 물에 붓는다. 고체를 여과하여 물로 세척하고, 에탄올/물로 결정화시키면, 융점 194 내지 195°인 3-메틸-2-(3-피리딜메틸)벤조[b]티오펜-5-카복스아미드(0.21g)가 수득된다.
C16H14N2OS에 대한 원소분석:
실측치:C67.91:H5.04:N9.66.
이론치:C68.06:H5.00:N9.92%.
[실시예 14]
3-메틸-2-(3-피리딜메틸)벤조푸란-5-카복실산
i) 5-브로모-3-메틸벤조푸란-2-일 피리드-3-일 케톤 염산염
3-브로모 아세틸피리딘 하이드로브로마이드(1.50g)및 미분쇄한 무수 탄산칼슘 (2.20g)의 혼합물을 5°에서 무수아세톤(50ml)중 5-브로모-2-하이드록시아세토페논(1.10g)의 교반용액에 가한다. 혼합물을 5°에서 30분동안 다음에 실온에서 24시간동안 교반한다. 그후 여과하고 고체를 아세톤으로 세척한다. 여액과 세척액을 혼합하여 증발시키고, 잔사를 에테르로 수회 추출한다. 에테르 추출물을 합하여 여과하고, 과량의 에테르성 염솨수소를 가한다. 고체를 여과하고 에테르로 세척한 후 건조시키면, 융점 193 내지 197°인 5-브로모-3-메틸벤조푸란-2-일 피리드-3-일 케톤 염산염(1.70g)이 수득된다.
C15H10BrNO2·HCl에 대한 원소분석:
실측치:C50.99:H3.09:N4.22.
이론치:C51.09:H3.15:N3.97%.
ii) 5-브로모-3-메틸-2-(3-피리딜메틸)벤조푸란
에틸렌 글리콜(30ml)중 5-브로모-3-메틸벤조푸란-2-일 피리드-3-일 케톤 유리염기(2.67g) 및 하이드라진 하이드레이트(1.80g)의 혼합물을 120°에서 2.5시간동안 가열한다. 혼합물을 냉각시키고 수산화칼륨(1.80g)을 가한후 온도를 다시 120°로 상승시켜 이 온도를 1시간동안 유지한다. 물로 희석하고 에테르로 추출하면, 오일이 수득되며, 이 오일을 실리카겔상에서 크로마토그래프한다. 클로로포름으로 용출하면 고체가 수득되고, 이 고체를 가솔린(비점 80 내지 100°)으로 결정화시키면, 융점 57 내지 58°인 5-브로모-3-메틸-2-(3-피리딜메틸)벤조푸란(2.00g)이 수득된다.
C15H12BrNO에 대한 원소분석:
실측치:C59.81:H4.01:4.74.
이론치:C59.62:H4.00:N4.64%.
iii) 3-메틸-2-(3-피리딜메틸)벤조푸란-5-카보니트릴
실시예 8(iv)의 방법에 따라 5-브로모-3-메틸-2-(3-피리딜메틸)벤조푸란을 시안화 제1구리로 처리하면, 3-메틸-2-(3-피리딜메틸)벤조푸란-5-카보니트릴이 수득되고, 이것을 다음 단계에 직접 사용한다
정확한 질량측정:
실측치:248.0960
이론치:248.09498
iv) 3-메틸-2-(3-피리딜메틸)벤조푸란-5-카복실산
Figure kpo00055
실시예 8(v)의 방법에 따라 3-메틸-2-(3-피리딜메틸)벤조푸란-5-카보니트릴을 가수분해하면, 융점 219 내지 221°3-메틸-2-(3-피리딜메틸)벤조푸란-5-카복실산이 수득된다.
C16H13NO2에 대한 원소분석:
실측치:C71.61:H4.65:N5.14.
이론치:C71.90:H4.90:N5.24%.
[실시예 15]
3-메틸-2-(1-이미다졸릴메틸)벤조푸란-5-카복실산 메틸 에스테르
i) 2-하이드록시메틸-3-메틸벤조푸란-5-카복실산
무수에테르(50ml)중 5-브로모-2-하이드록시 메틸-3-메틸벤조푸란(참조예:Annalen, 1112,1973)(1.93g)의 용액을 무수에테르(50ml)중 n-부틸리튬(헥산중 1.55M 용액 12.90ml)의 교반용액에 무수질소 기류하에 -℃에서 적가한다. 혼합물을 0°에서 2시간동안 교반한 다음, 파쇄된 고체 이산화탄소 및 에테르의 혼합물에 붓는다. 이산화탄소가 모두 증발되면, 혼합물을 물과 함께 진탕한다. 수층을 분리하고 에테르로 세척하고, 진한염산으로 산성화한다. 고체를 여과하고 물로 세척하고 건조시킨다음, 이소프로판을 /가솔린(비점 80 내지 100°)으로 결정화시키면, 융점 220 내지 222°인 2-하이드록시메틸-3-메틸벤조푸란-5-카복실산(0.50g)이 수득된다.
C11H10O4에 대한 원소분석:
실측치:C64.31:H4.96.
이론치:C64.08:H4.98%.
(ii) 2-하이드록시메틸-3-메틸벤조푸란-5-카복실산 메틸 에스테르
메탄올(250ml)중 2-하이드록시메틸-3-메틸벤조푸란-5-카복실산(0.96g)의 용액을 과량의 에테르성 디아조메탄 용액으로 처리한다. 용액을 0°에서 1.5시간동안 방치시키고, 과량의 디아조메탄은 더이상 비등이 일어나지 않을때까지 아세트산을 적가하여 분해시킨다. 용액을 증발시키고 잔사를 에테르에 용애시킨다. 용액을 중탄산나트륨으로 세척하고 건조(Na2SO4)시키고 증발시키면, 정량적인 수율로 융점 96 내지 98°(에틸아세테이트/가솔린)인 2-하이드록시메틸-3-메틸벤조푸란-5-카복실산 메틸 에스테르가 수득된다.
C12H12O4에 대한 원소분석:
실측치:C65.28:H5.49.
이론치:C65.44:H5.49%.
iii) 2-클로로메틸-3-메틸벤조푸란-5-카복실산 메틸 에스테르
티오닐 클로라이드(0.25ml)를 클로로포름(5ml) 중 2-하이드록시메틸-3-메틸벤조푸란-5-카복실산 메틸 에스테르(0.20g) 및 피리딘(2적)의 교반용액에 적가한다. 용액을 실온에서 30분간 교반한 다음, 물로 다음에 중탄산나트륨용액으로 계속하여 세척한 후, 건조(Na2SO4)시킨다. 용매를 증발시키면, 융점 114 내지 115°인 조-클로로메틸-3-메틸벤조푸란-5-카복실산 메틸 에스테르(0.18g)가 수득되고, 이것을 다음 단계에 직접 사용한다.
(iv) 2-(1-이미다졸릴메틸)-3-메틸벤조푸란-5-카복실산 메틸에스테르
Figure kpo00056
실시예 4(iv)의 방법에 따라 2-클로로메틸-3-메틸벤조푸란-5-카복실산 메틸 에스테르를 이미다졸 및 중탄산나트륨으로 처리하면, 융점 135 내지 136°인 2-(1-이미다졸릴메틸)-3-메틸벤조푸란-5-카복실산 메틸에스테르가 수득된다. 생성물은 더 이상 분석하지 않는다.
[실시예 16]
3-클로로-2-(1-이미다졸릴메틸)벤조푸란-5-카복실산
i) 3-클로로-2-메틸벤조푸란-5-카보니트릴
클로로포름(25ml)중 2-메틸벤조푸란-5-카보니트릴(참조예:J.He. Chem., 4,441,1967)(1.52g) 및 설푸릴 클로라이드(1.49g)의 용액을 9시간동안 환류하에 가열한 다음 냉각시킨다. 용액을 물, 묽은 수산화 나트륨 용액, 물로 연속적으로 세척한 다음 건조(Na2SO4)시킨다. 용매를 증발시키면 고체가 수득되고, 이 고체를 메탄올로 2회 결정화시키면, 융점 13.15 내지 133.5°인 3-클로로-2-메틸벤조푸란-5-카보니트릴(0.45g)이 수득된다.
C10H6CiNO에 대한 원소분석:
실측치:C62.82:H3.17:N7.34.
이론치:C62.68:H3.16:N7.31%.
ii) 2-브로모메틸-3-클로로벤조푸란-5-카보니트릴
실시예 3(iii)의 방법에 따라 3-클로로-2-메틸벤조푸란-5-카보니트릴을 사염화탄소중 N-브로모석신이미드 및 아조비스이소부티로니트릴로 처리하면, 융점 124 내지 127°[에틸아세테이트/가솔린(비점 80 내지 100°)]인 2-브로모메틸-3-클로로벤조푸란-5-카보니트릴이 수득된다.
C10H5BrClNO에 대한 원소분석:
실측치:C44.71:H1.94:N5.49.
이론치:C44.40:H1.86:N5.18%.
iii) 3-클로로-2-(1-이미다졸릴메틸)벤조푸란-5-카보니트릴
실시예 4(iv)의 방법에 따라 2-브로모메틸-3-클로로벤조푸란-5-카보니트릴을 이미다졸 및 중탄산나트륨으로 처리하면, 융점 231 내지 233°[에틸아세테이트/가솔린(비점 60 내지 80°)]인 3-클로로-2-(1-이미다졸릴메틸)벤조푸란-5-카보니트릴이 수득된다.
C13H8ClN3O에 대한 원소분석:
실측치:C60.65:H3.11:N16.42.
이론치:C60.59:H3.13:N16.31%.
iv) 3-클로로-2-(1-이미다졸릴메틸)벤조푸란-5-카복실산
Figure kpo00057
진한황산(5ml) 및 물(5ml)중 3-클로로-2-(1-이미다졸릴메틸)벤조푸란-5-카보니트릴(0.35g)의 용액을 환류하에 1시간동안 가열한 다음 냉각한다. 용액을 물(5ml)로 희석하고, 5N 수산화나트륨 용액을 가하고 미염기성이 되게 한다. 용액을 여과하고, 여액에 아세트산을 가해 산성화시킨다. 고체를 여과하고 방치시 석출되어 나온 결정을 물로 세척하고 건조시키면, 융점 248 내지 250°인 3-클로로-2-(1-이미다졸릴메틸)벤조푸란-5-카복실산(0.20g)이 수득된다.
C13H9ClN2O3에 대한 원소분석:
실측치:C56.27:H3.35:N10.24
이론치:C56.43:H3.28:N10.13%
[실시예 17]
3-브로모-2-(1-이미다졸릴메틸)벤조푸란-5-카복실산
i) 3-브로모-2-메틸벤조푸란-5-카보니트릴
브롬(3.20g)을 아세트산(30ml)중 2-메틸벤조푸란-5-카보니트릴(3.40g)및 무수나트륨 아세테이트(2.0g)의 교반 혼합물에 적가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 교반한 다음 물(약 200ml)에 붓는다. 혼합물을 클로로포름 수회 추출하고, 추출물을 합하여 물, 묽은 수산화나트륨 용액, 물로 계속해서 세척한 다음, 건조(Na2SO4)시킨다. 용매를 증발시키면, 고무상 고체가 생성되고, 이 고체를 수 ml의 메탄올로 연마하고 여과한다. 고체를 소량의 메탄올로 세척하고 건조시키면, 융점 163 내지 165°이고 3-브로모-3-메틸벤조푸란-5-카보니트릴(3.44g)이 수득되는데, 이소프로판올/가솔린(비점 60내지 80°)으로 결정화시키면, 융점이 164 내지 166°로 상승한다.
C10H6BrNO에 대한 원소분석:
실측치:C50.98:H2.62:N6.90.
이론치:C50.87:H2.56:N5.93%.
ii) 3-브로모-2-브로모 메틸벤조푸란-5-카보니트릴
실시예 3(iii)의 방법에 따라 3-브로모-2-메틸벤조푸란-5-카보니트릴을 사염하탄소 중 N-브로모 석신이미드 및 아조비스이소부리로니트릴로 처리하면, 용점 129 내지 131°[에틸 아세테이트/가솔린(비점 80 내지 100°)]인 3-브로모-2-브로모 메틸벤조푸란-5-카보니트릴이 수득된다.
C10H5Br2NO에 대한 원소분석:
실측치:C38.3:H1.57:N4.60.
이론치:C38.13:H1.60:N4.45%.
iii) 3-브로모-2-(1-이미다졸릴메틸)벤조푸란-5-카보니트릴
실시예 4(iv)의 방법에 따라 3-브로모-2-브로모 메틸벤조푸란-5-카보니트릴을 이미다졸 및 중탄산나트륨으로 처리하면, 융점이 119내지 122°[에틸아세테이트 / 가솔린(비점 80 내지 100℃)]인 3-브로모-2-(1-이미다졸릴메틸)벤조푸란-5-카보니트릴이 수득된다.
C13H8BrN3O에 대한 원소분석:
실측치:C51.59:H2.69:N14.09.
이론치:C51.68:H2.67:N13.91%.
iv) 3-브로모-2-(1-이미다졸릴메틸)벤조푸란-5-카복실산
Figure kpo00058
실시예 16(iv)의 방법에 따라 3-브로모-2-(이미다졸릴메틸)벤조푸란-5-카보니트릴을 황산/물(1 : 1)로 처리하면, 융점 249 내지 251°인 3-브로모-2-(1-이미다졸릴메틸)벤조푸란-5-카복실산이 수득된다.
C13H19BrN2O3에 대한 원소분석:
실측치:C48.58:H2.80:N8.72.
이론치:C48.62:H2.83:N8.72%.
[실시예 18]
3-[1-이미다졸릴메틸]2-메틸벤조[b]티오펜-7-카복실산 메틸 에스테르
i) 2-메틸벤조[b]티오펜-7-카복실산 메틸 에스테르
메탄올 (100ml)중 2-메틸벤조[b]티오펜-7-카복실산(5.1g)의 용액을 염화수소로 포화시킨 후, 환류하에 18시간동안 가열한다. 용액을 증발시키고 잔사를 에테르에 용해한다. 에테르 용액을 탄산나트륨 용액으로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨다. 에테르를 증발시키면, 융점 48 내지 49°인 2-메틸벤조[b]티오펜-7-카복실산 메틸 에스테르(4.7g)가 수득된다.
(ii) 3-클로로메틸-2-메틸벤조[b]티오펜-7-카복실산 메틸 에스테르
클로로포름(50ml)중 2-메틸벤조[b]티오펜-7-카복실산 메틸 에스테르(4.50 g), 파라포름알데히드(1.23g) 및 무수 염화아연(1.03g)의 교반 혼합물에 염화수소를 30분간 통과시킨다. 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반한 다음 18시간동안 정치시킨다. 그후 혼합물을 물로 수회 세척하고, 유기층을 건조 (Na2SO4)시키고 증발시킨다. 잔사를 클로로포름/가솔린(비점 60 내지 80°)으로 결정화시키면, 융점 125 내지 126°인 3-클로로메틸-2-메틸벤조[b]티오펜-7-카복실산 메틸 에스테르(4.10g)가 수득된다.
(iii) 3-[1-이미다졸릴메틸]-2-메틸벤조[b]티오펜-7-카복실산 메틸 에스테르
Figure kpo00059
실시예 1(ii)의 방법에 따라 이미다졸을 N,N-디메틸포름 아디므중 수소화나트륨 및 3-클로로메틸-2-메틸벤조[b]티오펜-7-카복실산 메틸 에스테르로 연속 처리하면, 융점 148 내지 149°인 3-[1-이미다졸릴에틸]-메틸벤조[b]티오펜-7-카복실산 메틸에스테르가 수득된다.
C15H14N2O2에 대한 원소분석:
실측치:C62.60:H4.90:N9.72.
이론치:C62.91:H4.93:N9.79%.
[실시예 19]
2-(3-피리딜옥시메틸)-3-메틸벤조[b]티오펜-5-카복실산 에틸 에스테르
Figure kpo00060
실시예 3(iv)의 방법에 따라 3-하이드록시피리딘을 N,N-디메틸포름아미드 중 수소화나트륨 및 2-클로로메틸-3-메틸벤조[b]티오펜-5-카복실산 에틸 에스테르[실시예 1(i)의 생성물]로 연속 처리하면, 융점 107 내지 108°[에틸아세테이트 / 가솔린(비점 60 내지 80°)]인 2-(3-피리딜옥시메틸)-3-메틸벤조[b]티오펜-5-카복실산 에틸 에스테르가 수득된다.
실측치:C66.01:H5.22:N4.35.
이론치:C66.03:H5.34:N4.28%.
[실시예 20]
E-2-[2-(3-피리딜)비닐]-3-메틸벤조[b]티오펜-5-카복실산 에틸 에스테르
Figure kpo00061
실시예 1(i)의 방법에 따라 제조한 2-클로로메틸-3-메틸벤조[b]티오펜-5-카복실산 에틸 에스테르(2.69g) 및 트리에틸 포스파이트(3.0ml)의 혼합물을 환류하에 3시간동안 가열한 다음 과량의 트리에틸 포스파이트는 증류하여 제거한다. 잔사를 무수 1,2-디메톡시에탄(70ml)에 용해하고, 수소화나트륨(광유증 50% 분산액 0.53g)을 교반하면서 조금씩 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한 다음, 피리딘-3-카복스알데하이드(1.07g)을 가한다. 생성된 혼합물을 5시간동안 교반하고, 18시간동안 정치시칸 다음 증발 건고시킨다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래프한다. 클로로포름으로 용출시키면, 처음에 광유 및 미량의 불순물이 용출되고 이어서 순수한 생성물이 용출되어 나온다. 생성물을 함유한 분획을 증발시키면, 고체가 생성되고, 이 고체를 에테르로 결정화시키면, 융점 123내지 124°인 E-2-[2-(3-피리딜)비닐]-3-메틸벤조 [b]티오펜-5-카복실산 에틸 에스테르(1.0g)가 수득된다.
C19H17NO2S에 대한 원소분석:
실측치:C70.43:H5.29:N4.16.
이론치:C70.56:H5.30:N4.33%.
[실시예 21]
3-(3-피리딜옥시메틸)-2-메틸벤조[b]티오펜-7-카복실산 메틸 에스테르
Figure kpo00062
실시예 3(iv)의 방법에 따라 3-하이드록시피리딘을 N,N-디메틸포름아미드중 수소화나트륨 및 3-클로로메틸-2-메틸벤조[b]티오펜-7-카복실산 메틸 에스테르[실시예 18(ii)의 생성물]로 연속처리하면, 융점 135 내지 135°인 3-(3-피리딜옥시메틸)-2-메틸벤조[b]티오펜-7-카복실산 메틸 에스테르가 수득된다. 생성물은더 이상 분석하지 않는다
[실시예 22]
2-[1-이미다졸릴메틸]-3-메틸인돌-5-카복실산
(i) 1-아세틸-2,3-디메틸인돌-5-카복실산 에틸 에스테르
무수 N,N-디메틸프롬아미드(25ml)중 2,3-디메틸인돌-5-카복실산 에틸 에스테르(3.50g)의 교반용액에 수소화나트륨(광유중 50% 분산액 0.80g)을 조금씩 가하고, 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 다음 0°로 냉각한다. N,N-디메틸포름아미드 (2.5ml)중 아세틸 클로라이드(1.27g)의 용액을 교반하면서 2분간에 걸쳐 적가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 교반한 다음 물에 붓는다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 수회 추출하고, 추출물을 합하여 물로 잘 세척하고 건조(Na2SO4)시킨다. 용매를 증발시켜 오일을 수득하고, 이 오일을 실리카겔상에서 크로마토그래프한다. 클로로포름으로 용출시키면, 먼저광유가 용출되고 다음에 생성물이 용출된다. 생성물을 함유한 분획을 증발시키면, 고체가 수득되고, 이 고체를 에틸 아세테이트/가솔린(비점 60 내지 80°)으로 결정화시키면, 융점이 98 내지 101°인 1-아세틸-2,3-디메틸인돌-5-카복실산 에틸 에스테르(1.22g)가 수득된다.
C15H17NO3에 대한 원소분석:
실측치:C70.05:H6.68:N5.43.
이론치:C69.48:H6.61:N5.40%.
(ii) 1-아세틸-2브로모메틸-3-메틸인돌-5-카복실산 에틸 에스테르
브롬(0.40g)을 아세트산(1.3ml)중 1-아세틸-2,3-디메틸인돌-5-카복실산 에틸 에스테르(0.65g)의 교반용액에 1분간 걸쳐 적가한다. 수분 후에 고체가 침전된다. 혼합물을 약 5ml의 에테르로 희석하고 고체를 여과한 다음, 에테르로 세척하고 건조시키면, 융점 125 내지 130°인 1-아세틸-2브로모메틸-3-메틸인돌-5-카복실산 에틸 에스테르(0.38g)가 수득된다. 생성물은 불안정하여 다음 단계에 직접 사용한다.
(iii) 1-아세틸-2-[1-이미다졸릴메틸]-3-메틸인돌-5-카복실산 에틸 에스테르
1-아세틸-2브로모메틸-3-메틸인돌-5-카복실산 에틸 에스테르(5.74g), 이미다졸(11.56g), 중탄산나트륨(2.9g) 및 아세톤의 혼합물을 18시간동안 교반한 다음 증발시킨다. 잔사를 물 및 에틸아세테이트 사이에 분배시킨다. 에틸아세테이트층을 분리시켜 물로 세척하고 건조(Na2SO4)시킨다. 용매를 증발시키고 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래프한다. 클로로포름으로 용출시키면, 먼저 약간의 불순물이 용출되고 다음에 순수한 생성물이 용출되어나온다. 생성물을 함유한 분획을 증발시키면, 1-아세틸-2-[1-이미다졸릴메틸]-3-메틸인돌-5-카복실산 에틸 에스테르(4.80g)이 수득되고, 이것을 더이상 분석하지 않고 사용한다.
(iv) 2-[1-이미다졸릴메틸]-3-메틸인돌-5-카복실산
Figure kpo00063
1-아세틸-2-[1-이미다졸릴메틸]-3-메틸인돌-5-카복실산 에틸 에스테르 (0.143g), 수산화칼륨(.0.15g), 메탄올(2ml) 및 물(2ml)의 혼합물을 환류하에 3시간동안 가열한 다음 증발시킨다. 잔사를 물에 용해시키고, 이 용액을 아세트산으로 미산성이 되게 한다. 고무상 고체가 생성되며, 고체를 여과한 다음, 묽은 수산화칼륨 용액에 용해시킨다. 용액을 여과하고 여액이 아세트산을 가해 미산성이되게 한다. 고체를 여과하고 물로 세척한 후 건조시키면, 융점 268 내지 269°인 2-[1-이미다졸릴메틸]-3-메틸인돌-5-카복실산(0.077g)이 수득된다.
C14H13N3O2에 대한 원소분석:
실측치:C66.00:H5.18:N16.57.
이론치:C65.87:H5.13:N6.46%.
[실시예 23]
2-[1-이미다졸릴메틸]-3-메틸인돌-5-카볼실산 에틸 에스테르
Figure kpo00064
10% 에탄올성 암모니아 용액중 2-[1-이미다졸릴메틸]-3-메틸인돌-5-카복실산 에틸 에스테르[실시예 22(iii)에 다라 제조](4.0g)을 18시간동안 정치한 다음 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트로 결정화시키면, 융점 201 내지 202°인 2-[1-이미다졸릴메틸]-3-메틸인돌-5-카볼실산 에틸 에스테르(2.3g)가 수득된다.
C16H17N3O2에 대한 원소분석:
실측치:C67.70:H6.04:N15.03.
이론치:C67.82:H6.05:N14.83%.
[실시예 24]
1,3-디메틸-2-[1-이미다졸릴메틸]인돌-5-카복실산 에틸 에스테르
Figure kpo00065
수소화나트륨(광유중 50% 분산액 0.11g)을 무수 N,N-디메틸포름아미드 (20ml)중 2-[1-이미다졸릴메틸]인돌-5-카복실산 에틸 에스테르(0.57g)의 교반용액에 조금씩 가하고, 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 무수 N,N-디메틸포름아미드(2.5ml)중 디메틸설페이트(0.26g)의 용액을 적가하고, 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반한 다음 증발시킨다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래프한다. 클로로포름으로 용출시키면, 먼저 광유 및 불순물이 용출되고, 이어서 순수한 생성물이 용출되어 나온다. 생성물을 함유한 분획을 증발시키면 고체가 수득되고, 이 고체를 에틸아세테이트/가솔린(비점 60 내지 80°)으로 결정화시키면, 융점 109 내지 110°인 1,3-디메틸-2-[1-이미다졸릴메틸]인돌-5-카복실산 에틸 에스테르(0.40g)가 수득된다.
C17H19N3O2에 대한 원소분석:
실측치:C68.72:H6.31:N14.00.
이론치:C68.66:H6.44:N14.13%.
[실시예 25 내지 34]
표 1은 실시예 3(v)의 방법에 따라 상응하는 에스테르를 가수분해하여 제조한 카복실산을 열거한 것이다.
Figure kpo00066
(a) 에탄올로 재결정
(b) 메탄올로 재결정
[실시예 35]
1-메틸-2-(3-피리딜메틸)나프탈렌-7-카복실산
(i) 7-브로모-2-(3-피리딜메틸렌)-1-테트랄온
7-브로모-1-테토랄온(11.25g), 피리딘-3-카복스알데하이드(5.35g), 아세트산(5ml) 및 피페리딘(6ml)의 혼합물을 증기욕상에서 6시간동안 가열한 다음, 18시간동안 정치시킨다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔살르 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 용액을 묽은 염산으로 수회 추출하고, 추출물을 합하여 묽은 수산화나트륨 용액으로 미염기성이 되게 한다. 고체를 여과하여 물로 세척하고, 메탄올로 결정화시키면, 융점 124 내지 125°인 7-브로모-2-(3-피리딜메틸렌)-1-테트랄온(12.8g)이 수득된다.
C16H12BrNO에 대한 원소 분석:
실측치:C60.87:H3.86:N4.46.
이론치:C61.16:H3.85:N4.46%.
(ii) 7-브로모-2-(3-피리딜메틸)-1-테트랄온
5% 팔라듐/목탄(0.50g)을 함유한 에탄올(150ml)중 7-브로모-2-(3-피리딜메틸렌)-1-테트랄온(13.9g)의 용액을 이론적인 향의 수소가 흡수될 때까지 25℃ 및 4기압에서 수소화시킨다. 촉매를 여과하고, 여액을 증발시킨다. 잔사를 증류시키면, 비점 200내지 240°/1.0mm이고 탈브롬화 물질이 약 40% 함유된 오일이 수득된다. 실리카겔칼럼과 용출제로서 헥산 및 에틸아세테이트(45:55)의 혼합물을 사용하여 고압액체 크로마토그래프에 의해 생성물을 정제한다. 탈브롬화 생성물이 먼저 용출되고 다음에 융점 63 내지 67°인 순수한 7-브로모-2-(3-피리딜메틸)-1-테트랄온이 용출된다.
(iii) 7-브로모-1-하이드록시-1-메틸-2-(3-피리딜메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌
메탈 마그네슘 브로마이드(에테르중 3M 용액 15ml를 무수 테트라하이드로푸란(50ml)중 7-브로모-2-(3-피리딜메틸)-1-테트랄온(3.20g)의 교반용액에 5분동안 걸쳐 적가한다. 생성된 혼합물을 교반하면서 10시간동안 환류하에 가열한 다음 냉각한다. 과량의 암모늄 클로라이드 수용액을 가하고, 혼합물을 에테르로 수회 추출한다. 에테르성 추출물을 혼합하여 건조(Na2SO4)시킨 다음 증발시킨다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래프한다. 클로로포름으로 용출시키면 이성체혼합물로서 7-브로모-1-하이드록시-1-메틸-2-(3-피리딜메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(2.78g)이 수득되고, 이것을 다음 단계에 직접 사용한다.
(iv) 7-브로모-메틸-2-(3-피리딜메틸)나프탈렌
7-브로모-1-하이드록시-1-메틸-2-(3-피리딜메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(2.87g)을 포름산(30ml)에 용해시키고, 용액을 25℃에서 6시간동안 정치시킨 다음, 35℃에서 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액을 중탄산나트륨 용액으로 다음에 물로 세척한 다음 건조(Na2SO4)시킨다. 용매르 증발시키면, 오일이 수득되고, 이 오일을 실리카겔상에서 크로마토그래프한다. 클로로포름으로 용출시키면, 오일로서 탈수화물(2.11g)이 수득된다.
오일(2.00g) 및 황(0.35g)의 혼합물을 200°에서 2시간동안 가열한 다음 냉각한다. 잔사룰 수 ml의 에틸 아세테이트에 넣고 혼합물을 여과한다. 여액을 증발시키고, 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래프한다. 클로로포름으로 용출시키면, 먼저 약간의 불순물이 용출되고 다음에 순수한 생성물이 용출되어 나온다. 생성물을 함유한 분획을 증발시키면, 고체가 수득되고 이 고체를 가솔린(비점 80 내지 100°)으로 결정화시키면, 융점 101 내지 104°인 7-브로모-메틸-2-(3-피리딜메틸)나프탈렌(1.42g)이 수득된다.
C17H14BrN에 대한 원소분석:
실측치:C65.52:H4.60:N4.42.
이론치:C65.40:H4.52:N4.49%.
(v) 1-메틸-2-(3-피리딜메틸)나프탈렌-7-카보니트릴
실시예(iv)의 방법에 따라 7-브로모-메틸-2-(3-피리딜메틸)나프탈렌을 시안화 제1구리로 처리하면, 융점 110내지 112°[가솔린(비점 80 내지 100°)]인 1-메틸-2-(3-피리딜메틸)나프탈렌-7-카보니트릴이 수득된다.
C18H14N2에 대한 원소분석:
실측치:C84.05:H5.56:N10.93.
이론치:C83.69:H5.46:N10.84.
(vi) 1-메틸-2-(3-피리딜메틸)나프탈렌-7-카복실산
Figure kpo00067
실시예 8(v)의 방법에 따라 1-메틸-2-(3-피리딜메틸)나프탈렌-7-카보니트릴을 가수분해하면, 융점 210 내지 211°인 1-메틸-2-(3-피리딜메틸)나프탈렌 -7-카복실산이 수득된다.
C18H15NO2에 대한 원소분석:
실측치:C77.95:H5.47:N5.38.
이론치:C77.96:H5.45:N5.05%.
[실시예 36]
3-클로로-2-(1-이미다졸릴메틸)벤조[b]티오펜-6-카복실산
(i) 6-브로모-3-클로로벤조[b]티오펜-2-카복실산 클로라이드
파라-브로모신남산(49.95g), 티오닐클로라이드(79.80ml), 피리딘(1.77ml) 및 클로로벤젠(220ml)의 혼합물을 72시간동안 환류하에 가열한 다음, 냉각시켜 여과한다. 여액을 증발시키고 잔사를 가솔린으로 연마시킨다. 고체를 여과하고, 톨루엔/가솔린으로 결정화시키면, 융점 126 내지 127°인6-브로모-3-클로로벤조[b]티오펜-2-카복실산 클로라이드(26.6g)이 수득된다.
C9H3BrCl2OS에 대한 원소분석:
실측치:C35.00:H1.15.
이론치:C34.87:H0.98%.
(ii) 6-브로모-3-클로로-2-하이드록시메틸벤조[b]티오펜
무수에테르(50ml) 및 무수 에트라하이드로푸란(50 ml)중 6-브로모-3-클로로벤조[b]티오펜-2-카복실산 클로라이드(6.20g)의 용액을 무수 에테르(250ml)중 리튬 알루미늄 하이드라드(0.58g)의 교반 현탄액에 0°에서 무수 질소기류하에 적가한다. 혼합물을 실온에서 30분간 다음에 환류온도에서 2.5시간동안 교반한다음,냉각시키고 18시간동안 정치시킨다. 냉각시킨 후 물(1.0ml)을 조심스럽게 가한 다음, 5N 수산화나트륨(1.0ml)을 가하고, 이아서 진탕시키면서 물(2.0ml)을 가하여 과량의 리튬 알루미늄 하이드라이드를 분해한다. 혼합물을 여과하고 여액을 증발시키면, 고체가 수득되고, 이 고체를 실리카겔상에서 크로마토그래프한다. 클로로포름으로 용추시키면, 먼저 약간의 불순물이 용출되고 다음에 순수한 생성물이 용출되어 나온다. 생성물을 함유한분획물을 혼합하여 증발시키면, 고체가 수득되고, 이 고체를 클로로포름으로 결정화시키면, 융점 117 내지 118°인 6-브로모-3-클로로-2-하이드록시메틸벤조[b]티오펜(2.22g)이 수득된다.
C9H6BrClOS에 대한 원소분석:
실측치:C39.03:H2.18.
이론치:C38.94:H2.19%.
(iii) 6-브로모-3-클로로-2-클로로메틸벤조[b]티오펜
실시예 8(ii)의 방법에 따라 6-브로모-3-클로로-2-하이드록시메틸벤조[b]티오펜을 티에닐 클로라이드 및 피리딘으로 처리하면, 융점 95 내지 96°[가솔린(비점 40 내지 60°)]인 6-브로모-3-클로로-2-클로로메틸벤조[b]티오펜이 수득된다.
C9H5BrCl2S에 대한 원소분석:
실측치:C36.12:H1.66.
이론치:C36.52:H1.70%.
(iv) 6-브로모-3-크롤로-2-(1-이미다졸릴메틸)벤조[b]티오펜
실시예 4(iv)의 방법에 따라 6-브로모-3-클로로-2-클로로메틸벤조[b]티오펜을 이미다졸 및 중탄산나트륨으로 처리하면, 융점 123 내지 124°(에틸 아세테이트/가솔린)인 6-브로모-3-크롤로-2-(1-이미다졸릴메틸)벤조[b]티오펜이 수득된다.
C12H8BrClNS에 대한 원소분석:
실측치:C43.99:H2.46:N8.55.
이론치:C44.18:H2.47:N8.72%.
(v) 3-클로로-2-(1-이미다졸릴메틸)벤조[b]티오펜-6-카보니트릴
실시예 8(iv)의 방법에 따라 6-브로모-3-크롤로-2-(1-이미다졸릴메틸)벤조[b]티오펜을 시안화 제1구리로 처리하면, 융점 158 내지 159°인 3-클로로-2-(1-이미다졸릴메틸)벤조[b]티오펜-6-카보니트릴이 수득된다.
C13H8ClN3S에 대한 원소분석:
실측치:C56.63:H2.97:15.03.
이론치:C57.04:H2.95:H15.35%.
(vi) 3-클로로-2-(1-이미다졸릴메틸)벤조[b]티오펜-6-카복실산
Figure kpo00068
실시예 16(iv)의 방법에 따라 3-클로로-2-(1-이미다졸릴메틸)벤조[b]티오펜-6-카보니트릴을 가수분해하면, 융점 256내지 257℃인 3-클로로-2-(1-이미다졸릴메틸)벤조[b]티오펜-6-카복실산이 수득된다.
C13H9ClN2O2S에 대한 원소분석:
실측치:C53.24:H3.15:N9.70.
이론치:C53.33:H3.10:N9.57%.
[실시예 37]
2-(3-피리딜메틸)벤조푸란-5-카복실산
(i) 5-브로모벤조푸란-2-일 피리드-3-일 케톤
2-부탄올(200ml)중 5-브로모살리실알데하이드(17.7g), 3-브로모 아세틸피리딘 하이드로브로마이드(25.3g) 및 무수탄산칼슘(60.8g)의 혼합물을 5시간동안 교반하면서 환류하에 가열한다. 혼합물을 여과하고, 고체를 2-부탄온으로 세척한다. 여액 및 세척액을 합하여 증발시키고, 잔사를 메틴올로 결정화시켬, 융점 144내지 145°인 5-브로모벤조푸란-2-일 피리드-3-일 케톤(19.2g)이 수득된다.
C14H8BrNO2에 대한 원소분석:
실측치:C55.56:H2.79:N4.72.
이론치:C55.65:H2.67:N4.63%.
(ii) 5-브로모-3-(3-피리딜메틸)벤조푸란
실시예 14(ii)의 방법에 따라 5-브로모벤조푸란-2-일 피리드-3-일 케톤을 환원시키면, 융점 72 내지 74°[가솔린(비점 60 내지 80°)]인 5-브로모-3-(3-피리딜메틸)벤조푸란이 수득된다.
C14H10BrNO에 대한 원소분석:
실측치:C58.01:H3.51:N5.09.
이론치:C58.35:H3.50:N4.86%.
(iii) 2-(3-피리딜메틸)벤조푸란-5-카보니트릴
실시예 8(iv)의 방법에 따라 5-브로모-3-(3-피리딜메틸)벤조푸란을 시안화 제1구리로 처리하면, 융점 59 내지 61°인 2-(3-피리딜메틸)벤조푸란-5-카보니트릴이 수득된다.
C15H10N2O에 대한 원소분석:
실측치:C76.44:H4.27:N1.238.
이론치:C76,90:H4.28:N11.96%.
(iv) 2-(3-피리딜메틸)벤조푸란-5-카복실산
Figure kpo00069
실시예 (v)의 방법에 따라 2-(3-피리딜메틸)벤조푸란-5-카보니트릴을 가수분해하면, 융점 197내지 198°인 2-(3-피리딜메틸)벤조푸란-5-카복실산이 수득된다.
C15H11NO3에 대한 원소분석:
실측치:C71.31:H4.51:N5.58.
이론치:C71.13:H4.38:N5.52%.
[실시예 38]
5-카복시-3-메틸벤조[b]티엔-2-일 피리드-3-일 케톤
(i) 5-시아노-3-메틸벤조[b]티엔-2-일 피리디-3-일 케톤
실시예 8(iv)의 방법에 따라 5-브로모-3-메틸벤조[b]티엔-2-일 피리드-3-일 케톤[실시예 9(i)의 생성물]을 시안화 제1구리로 처리하면, 융점 138 내지 139°[에틸 아세테이트/가솔린(비점 60 내지 80°)]인 5-시아노-3-메틸벤조[b]티엔-2-일 피리디-3-일 케톤이 수득된다.
C16H10N2OS에 대한 원소분석:
실측치:C69.08:H3.70:N9.87.
이론치:C69.04:H3.62:N10.07%.
(ii) 5-카복시-3-메틸벤조[b]티엔-2-일 피리드-3-일 케톤
Figure kpo00070
실시예 16(iv)의 방법에 따라 5-시아노-3-메틸벤조[b]티엔-2-일 피리디-3-일 케톤을 가수분해하면, 융점 264내지 265°인 5-카복시-3-메틸벤조[b]티엔-2-일 피리드-3-일 케톤이 수득된다.
C16H11NO3S에 대한 원소분석:
실측치:C64.00:H3.81:N4.60.
이론치:C64.63:H3.37:N4.71%.
[실시예 39]
3-에틸-2-(1-이미다졸릴메틸)벤조푸란-5-카복실산
(i) 5-브로모-3-에틸벤조푸란-2-카보니트릴
무수 N,N-디메틸포름아미드(140ml)중 5-브로모-2-하이드록시프로피오페논(13.74g), 클로로아세토니트릴(4.6ml) 및 무수 탄산칼륨(49.8g)의 혼합물을 교반하면서 1시간동안 환류하에 가열한다. 용매를 증발시키고, 잔사를 물 및 에테르 사이에 분배시킨다. 층을 분리하고, 수층을 에테르로 수회 추출한다. 유기층을 합하고 추출물을 잘 세척한 다음 건조(Na2SO4)시킨다. 용매를 증발시키면서 고체가 수득되고, 이 고체를 실리카겔상에서 크로마토그래프한다. 클로로포름 및 가솔린(3:1)의 혼합물로 용출시키고, 메탄올/H2O로 결정화시키면, 융점 68 내지 69°인 5-브로모-3-에틸벤조푸란-2-카보니트릴(8.90g)이 수득된다.
C11H8BrNO에 대한 원소분석:
실측치:C53.14:H3.24:N5.71.
이론치:C52.83:H3.22:N5.60%.
(ii) 5-브로모-3-에틸벤조푸란-2-카복실산
5-브로모-3-에틸벤조푸란-2-카보니트릴(2.00g),수산화칼륨(1.00g),물(10ml) 및 에탄올(0.5ml)의 혼합물을 48시간동안 환류하에 가열한 다음, 용매를 증발시킨다. 잔사를 물에 용해시키고, 용액을 여과한 다음 2N염산으로 산성화시킨다. 고체를 여과하고 물로 세척하고 건조시킨 다음 메탄올/H2O로 결정화시키면, 융점 240 내지 242°인 5-브로모-3-에틸벤조푸란-2-카복실산(2.01g)이 수득된다.
C11H9BrO3에 대한 원수분석:
실측치:C49.27:H3.51.
이론치:C49.10:H3.37%.
(iii) 5-브로모-3-에틸-2-하이드록시메틸벤조푸란
무수 테트라하이드로푸란(70ml)중 5-브로모-3-에틸벤조푸란-2-카복실산 (1.91g)의 교반용액에 0℃에서 무수 질소 기류하에 보란-테트라하이드로푸란 착화합물(1M 용액 25ml)을 적가한다. 용액을 0℃에서 1시간동안 다음에 실온에서 24시간동안 교반한다. 메탄올을 계속 가하여 과량의 보란 착화합물을 분해시킨 다음, 용액을 증발시킨다. 잔사를 에테르에 용해시키고 용액을 물로 세척한 다음 건조(Na2SO4)시킨다. 에테르를 증발시키면, 고체가 수득되고, 이 고체를 실리카겔상에서 크로마토그래프한다. 클로로포름으로 용출시키면, 고체가 수득되고, 이 고체를 에틸 아세테이트/가솔린으로 결정화시키면, 융점 93 내지 94°인 5-브로모-3-에틸-2-하이드록시메틸벤조푸란(1.05g)이 수득된다.
C11H11BrO2에 대한 원소분석:
실측치:C51.71:H4.36.
이론치:51.79:H4.35%.
(iv) 5-브로모-2-클로로메틸-3-에틸벤조푸란
실시예 8(ii)의 방법에 따라 5-브로모-3-에틸-2-하이드록시메틸벤조푸란을 티에닐 클로라이드 및 피리딘으로 처리하면, 융점 58내지 60°인 5-브로모-2-클로로메틸-3-에틸벤조푸란이 수득된다.
C11H10BrClO에 대한 원소분석:
실측치:C48.41:H3.89.
이론치:C48.30:H3.68%.
(v) 5-브로모-3-에틸-2-(1-이미다졸릴메틸)벤조푸란
실시예 4(iv)의 방법에 따라 5-브로모-2-클로로메틸-3-에틸벤조푸란을 이미다졸 및 중탄산나트륨으로 처리하면, 융점 140내지 141°인 5-브로모-3-에틸-2-(1-이미다졸릴메틸)벤조푸란이 수득된다.
C14H13BrN2O에 대한 원소분석:
실측치:C55.10:H4.29:N9.28.
이론치:C55.12:H4.45:N9.29%.
(vi) 3-에틸-2-(1-이미다졸릴메틸)벤조푸란-5-카보니트릴
실시예 8(iv)의 방법에 따라 5-브로모-3-에틸-2-(1-이미다졸릴메틸)벤조푸란을 시안화 제1구리로 처리하면, 융점 88내지 89°인 3-에틸-2-(1-이미다졸릴메틸)벤조푸란-5-카보니트릴이 수득된다.
C15H13N3O에 대한 원소분석:
실측치:C70.99:H5.28:N16.46.
이론치:C71.70:H5.21:N16.72%.
(vii) 3-에틸-2-(1-이미다졸릴메틸)벤조푸란-5-카복실산
Figure kpo00071
실시예 8(v)의 방법에 따라 3-에틸-2-(1-이미다졸릴메틸)벤조푸란-5-카보니트릴을 가수분해하면, 융점 215 내지 217°인 3-에틸-2-(1-이미다졸릴메틸)벤조푸란-5-카복실산이 수득된다.
C15H14N2O3에 대한 원소분석:
실측치:C66.05:H5.29:N10.31.
이론치:C66.66:H5.22:N10.36%.
[실시예 40]
2-(1-이미다졸릴메틸)나프탈렌-6-카복실산
(i) 2-브로모메틸나프탈렌-6-카복실산 메틸 에스테르
실시예 3(iii)의 방법에 따라 2-메틸나프탈렌-6-카복실산 메틸 에스테르를 사염화탄소중 N-브로모석신이미드 및 아조비스이소부티로니트릴로 처리하면, 융점 103 내지 106°인 2-브로모메틸나프탈렌-6-카복실산 메틸 에스테르가 수득된다.
C13H11BrO2에 대한 원소분석:
실측치:C55.45:H4.02.
이론치:C55.93:H3.97%.
(ii) 2-(1-이미다졸릴메틸)나프탈렌-6-카복실산 메틸 에스테르
실시예 1(ii)의 방법에 따라 이미졸을 N,N-디메틸포름아미드중 수소화나트륨 및 2-브로모메틸나프탈렌-6-카복실산 메틸 에스테르로 연속처리하면, 융점 148 내지 149°인 2-(1-이미다졸릴메틸)나프탈렌-6-카복실산 메틸 에스테르가 수득된다.
C16H14N2O2에 대한 원소분석:
실측치:C71.79:H5.31:N10.50.
이론치:C72.16:H5.30:N10.52%.
(iii) 2-(1-이미다졸릴메틸)나프탈렌-6-카복실산
Figure kpo00072
실시예 3(v)의 방법에 따라 2-(1-이미다졸릴메틸)나프탈렌-6-카복실산 메틸 에스테르를 가수분해하면 융점 275 내지 278°인 2-(1-이미다졸릴메틸) 나프탈렌-6-카복실산이 수득된다.
C15H12N2O2에 대한 원소분석:
실측치:C71.36:H4.48:N10.84.
이론치:C71.41:H4.79:N11.10%.
[실시예 41]
2-(1-이미다졸릴메틸)-1-메틸나프탈렌-7-카복실산
(i) 7-브로모-2-디메틸아미노메틸-1-테트랄온
7-브로모-1-테트랄온(4.50g), 디메틸아민하이드로클로라이드(2.50g), 파라포름알데히드(1.0g), 에탄올(6ml)및 진한 염산(4적)의 혼합물을 2시간동안 환류하에 가열한 다음 냉각시킨다. 혼합물을 수 ml의 아세톤으로 희석하고, 고체를 여과하여 소량의아세톤으로 세척한 다음 건조시키면, 융점 169내지 171°인 7-브로모-2-디메틸아미노메틸-1-테트랄온 염산염이 수득되며, 이것은 다음 반응에 사용할 수 있을 만큼 순수하다.
시료를 메탄올/에틸 아세테이트로 결정화시키면, 융점 176 내지 178°인 표제화합물이 수득된다.
C13H16BrNO·HCl에 대한 원소분석:
실측치:C48.99:H5.26:N4.72.
이론치:C49.00:H5.38:N4.40%.
상기 수득한 염산염을 소량의 물에 용해시키고, 약간 과량의 중탄사나트륨 포화수용액을 가하여 유리염기로 전환시킨다. 에테르로 추출하여 오일로서 유리염기를 수득한다.
(ii) 7-브로모-2-(1-이미다졸릴메틸)-1-테트랄온
크실렌(30ml)중 7-브로모-2-디메틸아미노메틸-1-테트랄온 유리염기 (6.0g) 및 이미다졸(2.5g)의 용액을 1.5시간동안 환류하에 가열한 다음 증발시킨다. 잔사를 에테르에 용해시키고, 용액을 물로 다음에 묽은 염산으로 세척한다. 산추출물에 묽은 수산화나트륨을 가해 미염기성화시킨다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름 추출물을 합하여 물로 세척한 다음 건조(Na2SO4)시킨다. 용매를 증발시키면 고체가 수득되고, 이 고체를 에틸 아세테이트로 결정화시키면 융점 129 내지 131°7-브로모-2-(1-이미다졸릴메틸)-1-테트랄온이 수득된다.
C14H13BrNO2에 대한 원소분석:
실측치:C54.86:H4.30:N9.34.
이론치:C55.10:H4.29:N9.18%.
(iii) 7-브로모-1-하이드록시-1-메틸-2-(1-이미다졸릴메틸)-1,2,3,4-테타라하이드로나프탈렌
실시예 35(ii)의 방법에 따라 7-브로모-2-(1-이미다졸릴메틸)-1-테트랄온을 메틸 마그네슘 브로마이드로 처리하면 이성체혼합물로서 7-브로모-1-하이드록시 -1-메틸-2-(1-이미다졸릴메틸)-1,2,3,4-테타라하이드로나프탈렌이 수득되고, 이것을 다음 단계에 직접 사용한다.
(iv) 7-브로모-2-(1-이미다졸릴메틸)-1-메틸나프탈렌
트리플루오로아세트산(30ml)중 7-브로모-1-하이드록시-1-메틸-2-(1-이미다졸릴메틸)-1,2,3,4-테타라하이드로나프탈렌(1.95g) 및 트리페닐메탄올 (2.37g)의 용액을 4일동안 환류하에 가열한다. 2.37g의 트리페닐메탄올을 추가로 가하고, 용액을 환류하에 5일간 더 가열한다. 용액을 증발시키고, 잔사에 묽은 수산화나트륨 용액을 가해 염기성이 되게 한다. 혼합물을 에틸아세테이트로 수회 추출하고, 추출물을 합하여 물로 세척한 후, 건조(Na2SO4)시킨다. 용매를 증발시키면, 오일이 수득되고, 이 오일을 실리카겔상에서 크로마토그래피한다. 클로로프름으로 용출시키면, 먼저 트리페닐메탄과 약간의 트리페닐메탄올이 용출되고 다음에 순수한 생성물이 용출되어 나온다. 생성물을 함유한 분획을 증발시키면, 7-브로모-2-(1-이미다졸릴메틸)-1-메틸나프탈렌(1.38g)이 수득된다. 시료를 에틸아세테이트/가솔린(비점 60 내지 80°)으로 결정화시키면, 융점 112 내지 113°인 표제화합물이 수득된다.
C15H13BrN2에 대한 원소분석:
실측치:C59.82:H4.32:N9.10.
이론치:C59.82:H4.35:N9.30%.
(v) 2-(1-이미다졸릴메틸)-1-메틸나프탈렌-7-카보니트릴
실시예 8(iv)의 방법에 따라 7-브로모-2-(1-이미다졸릴메틸)-1-메틸나프탈렌을 시안화 제1구리로 처리하면, 융점 141내지 143°인 2-(1-이미다졸릴메틸)-1-메틸나프탈렌-7-카보니트릴이 수득되고, 이것은 다음 반응에 사용할 수 있을 만큼 순수하다.
(vi) 2-(1-이미다졸릴메틸)-1-메틸나프탈렌-7-카복실산
Figure kpo00073
실시예 8(v)의 방법에 따라 2-(1-이미다졸릴메틸)-1-메틸나프탈렌-7-카보니트릴을 가수분해하면, 융점 300°이상인 2-(1-이미다졸릴메틸)-1-메틸나프탈렌-7-카복실산이 수득된다.
C16H14N2O4에 대한 원소분석:
실측치:C71.77:H5.27:N10.44.
이론치:C72.17:H5.30:N10.52%.

Claims (3)

  1. 일반식(III′)의 화합물을 가수분해시킴을 특징으로 하여, 일반식(IB)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00074
    상기식에서 Y는 4- 또는 5- 위치에 부착된 -COOH이고, ; X는 O 또는 S 이며; R1은 수소, 할로 또는 C1-C4알킬이고; R은
    Figure kpo00075
    또는 (3-피리딜)-Z이며; Z는 -CH2-, -CO-, 또는 S-이고; 시아노그룹은 4- 또는 5-위치에 부착되어 있다.
  2. 제1항에 있어서, 가수분해를 수산화나트륨 또는 황산으로 수행함을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 3-메틸-2-(3-피리딜메틸)벤조[b]티오펜-5-카보니트릴을 가수분해시켜, 3-메틸-(3-피리딜메틸)벤조[b]티오펜-5-카복실산을 제조함을 특징으로 하는 방법.
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