CS235023B2 - Method of thromboxan-synthetase's naphtalene and benzocyclic inhibitors' production - Google Patents

Method of thromboxan-synthetase's naphtalene and benzocyclic inhibitors' production Download PDF

Info

Publication number
CS235023B2
CS235023B2 CS826196A CS619682A CS235023B2 CS 235023 B2 CS235023 B2 CS 235023B2 CS 826196 A CS826196 A CS 826196A CS 619682 A CS619682 A CS 619682A CS 235023 B2 CS235023 B2 CS 235023B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
bromo
thiophene
formula
pyridylmethyl
methyl
Prior art date
Application number
CS826196A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter E Gross
Roger P Dickinson
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Priority to CS839978A priority Critical patent/CS235050B2/cs
Publication of CS235023B2 publication Critical patent/CS235023B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Vynález popisuje způsob . výroby určitých naftalenů a. benzo-kondenzovaných heterocyklů, jmenovitě benzothiofenů, benzofuranů a indolů, které jsou substituovány karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou. Tyto sloučeniny jsou schopny selektivně inhibovat účinek enzymu thromboxansynthetasy bez výrazné inhibice účinků enzymů prostacyklin-synthetasy nebo cyklooxygenasy. ' Zmíněné sloučeniny jsou tedy použitelné jako terapeutické prostředky, například při léčbě thrombosy, ischemické . choroby srdeční, mrtvice, přechodných záchvatů ischémie, migrény, chorob periferních cév, cévních komplikací cukrovky, zhoubných nádorů a endotoxinového šoku.
Význam enzymu thromboxan-synthetasy při různých chorobách byl zjištěn a potvrzen až v poslední době (viz například Lancet z 21. března 1981, str. 643 a 644). Na základě znalostí plynoucích z dosavadního stavu techniky nebylo v žádném . případě možno očekávat, že nové sloučeniny podle vynálezu budou působit jako inhibitory enzymu . thromboxan-synthetasy, jak o tom svědčí údaje shrnuté do níže uvedené tabulky. Nové sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu představují tudíž významné obohacení dosavadního stavu techniky.
V souhlase s tím je předmětem vynálezu způsob výroby sloučenin obecného vzorce I
(I!
ve kterém
R1 je navázán na některý z uhlíkových atomů kruhu B a znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylthioskuplnu s 1 až 4 atomy uhlíku,
Y je navázán na kruh A a představuje karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo karbamoylovou skupinu,
X představuje kyslík, síru, skupinu NH, N-alk, kde alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo představuje skupinu — CH=CH— a
R je navázán na některý z uhlíkových atomů kruhu B a představuje zbytek vzorce nebo (3-pyridyl)-Zkde
Z znamená skupinu —CH2—, —CH=CH—, —OCHz—, —CO— nebo —S—, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí.
Halogenem se míní fluor, chlor, brom nebo jod. Výhodným halogenem je chlor nebo brom.
Alkylové skupiny se 3 nebo 4 atomy uhlíku mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec.
Jak již bylo uvedeno výše, jsou zbytky ve významu symbolů R a R1 navázány na některý z uhlíkových atomů kruhu B. Pokud X znamená zbytek —CH=CH—, může být zbytek R nebo/a R1 rovněž navázán na uhlíkový atom tohoto zbytku, jako je tomu například v případě skupiny C(R1j=^C(R)—.
V jedné z výhodných skupin sloučenin vyráběných způsobem podle . vynálezů mají jednotlivé obecné symboly následující ' významy:
(A) X znamená síru, R představuje 1-imidazolylmethylový, 3-pyridyloxymethylový, 3-pyridylmethylový, 3-pyridylthio-, 2-(3-pyridyljvinylový nebo nikotinoylový ' zbytek, Y znamená methoxykarbonylovou, ethoxykarbonylovou, karboxylovou nebo karbamoylovou skupinu navázanou v poloze 5, 6 nebo 7 kruhu A a R1 znamená atom ' vodíku, methylovou skupinu, atom chloru, atom bromu nebo methylthioskupinu;
(b) X znamená kyslík, R představuje 3-pyridylmethylový nebo 1-imidazolylmethylový zbytek, Y znamená karboxylovou nebo methoxykarbonylovou skupinu navázanou v poloze 5 . nebo 6 kruhu A a R1 představuje methylovou skupinu, ethylovou skupinu, atom chloru nebo bromu;
(cj X znamená skupinu NH, R představuje 1-ímidazolylmethylový zbytek, Y znamená karboxylovou nebo ethoxykarbonylovou skupinu navázanou v poloze 5 kruhu A a R1 představuje methylovou skupinu;
(d) X znamená skupinu N(CH3j, R představuje 1-imidazolylmethylový zbytek, Y znamená karboxylovou nebo ethoxykarbonylovou skupinu navázanou v poloze 5 kruhu A a R1 představuje methylovou skupinu, nebo (e) X znamená skupinu —CH=CH—·, R představuje 1-imidazolylmethylový nebo . 3-pyridylmethylový zbytek, Y znamená karboxylovou skupinu a R1 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu.
Ještě výhodněji pak
X znamená kyslík, síru, skupinu N-alk, kde alk představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo znamená skupinu —CIH=CH—,
R znamená zbytek vzorce
nebo
a je navázán v poloze 2,
Y představuje karboxylovou skupinu navázanou v poloze 5 nebo 6 v případě, že X znamená kyslík, síru nebo skupinu N-alk, a v poloze 6 nebo 7 v případě, že X znamená skupinu —CH=CH—, a
R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom chloru nebo bromu a je navázán v poloze 3 v případě, že X znamená kyslík, síru nebo skupinu N-alk, a v poloze 1 v případě, že X znamená skupinu —CH-CH—.
Výhodnými alkylovými skupinami jsou methylová a ethylová skupina, a výhodnou alkylthioskupinou je methylthioskupina.
Nejvýhodnějšími sloučeninami vyráběnými způsobem podle vynálezu jsou látky vzorců
Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, v nichž Y znamená karboxylovou nebo karbamoylovou skupinu, lze v souladu s vynálezem připravit hydrolýzou odpovídajících nitrilů, prováděnou obvyklým způsobem, ve smyslu následujícího schématu:
CN kyselá nebo bazická
-—----------—s~\~s\^COOH mírně kyselá nebo bazická hydrolýza, nebo zásaditý peroxid vodíku hydrolýza (například, hydroxid sodný v ethanolu a vodě za varu pod zpětným chladičem nebo vodná kyselina sírová za varu pod zpětným chladičem)
CONHl
Nitrily se obecně získávají reakcí odpovídajících brornderivátů s kyanidem měďným v dimethylformamidu za varu pod zpětným chladičem, například podle následujících schémat, kde Q znamená snadno odštěpitelnou skupinu, jako halogen, alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylsulfonyloxyskupinu, kde arylem je fenyl, popřípadě substituovaný jedním nebo dvě ma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a atomy halogenů, X má shora uvedený význam, R1 neznamená brom nebo jod, zkratka DMF označuje dimethylformamid a n-BuLi n-butyllithium. Výhodným zbytkem ve významu symbolu Q je chlor nebo brom.
—л» В г
Cu.CN/DMF var pod zpětným chladičem hubo
i) n-Bu.Li >
/ar pod zpětným, chladičem
Cu.CN/DMF n<z. ho
Estery odpovídající obecnému vzorci I Určité intermediární imidazolylmethylIze připravit obvyklou esterifikací odpoví- naftaleny je možno získat z bromtetralonů dajících kyselin. podle následujícího reakčního schématu:
HCHO
HNMa-2
FM/C ntbo S(.......250 C n&bo Ph^C® OCOOCj v TFA
Ph ~ fenyl
TFA = trifluoroctová kyselina
Me — methyl
V případě použití trityl-trifluoracetátu v kyselině trifluoroctové je možno jako substrát použít rovněž intermediární karbinol.
Atom bromu je možno běžným způsobem převést na kyanoskupinu a tu pak na skupinu karbamoylovou, karboxylovou nebo alkoxykarbonylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části.
Intermediární 2-substituované benzofurany je možno připravit postupem podle následujícího reakčního schématu:
OH
J
COR1
ΛKCO
---->
Í C J^CO nabo choc
Κ O Η, (viz Chim. Ther. 2, 113, 1967)
Určité intermediární naftalenové deriváty jsou dostupné z bromtetralonů, například podle následujícího schématu:
CmCOyH piperidin
katalyzátor
H+( například HC.O,HI ---------------έ—>
například S nebo Pd/C při teplotě do 250 °C nebo Ph3C®OCOCF3® v TFA
Na-BH^Hl naho
RM&X IRl+ltyl}
V případě použití trityl-trifluoracetátu kyselině trifluoroctové je možno jako substrát použít rovněž intermediární karbinol.
ř O, O I intermediární 3-chlor-2-hydroxyUrčité methylbenzo[b]thiofeny lze připravit následující reakcí:
SOCi^
PhCl·
LLAlH^
thíonylchloríd
-pyridin ^Ct imidazol.
BГ ~СХ$N&.HCO*
Tato cyklizační reakce je popsána v J. Het. Chem., 8, 711, (1071) a J. Org. Chem., 41, 3399 (1976).
Meziprodukty, v nichž R1 znamená halo gen, zejména brom nebo chlor, je možno připravit přímou halogenací vhodného výchozího materiálu, například podle následujícího schématu:
NC~~ř- J -fl—CH,--~j 3 SOjC^tR-Ct . fir (RÍBr!
R1
[X = O, S] a pak D7
N-bromsukcinnníd azobisisobutyronítril
NC l| I СНдв»” nebo benzoylperoxid
Farmaceuticky upotřebitelné soli sloučenin podle vynálezu je . možno připravovat běžnými postupy,, například reakcí roztoku příslušné sloučeniny v organickém rozpouštědle s roztokem vhodné kyseliny v organickém rozpouštědle, za vzniku adičních solí s kyselinami, které je možno izolovat buď vysrážením, nebo odpařením reakčního roztoku. V případě použití výchozí látky typu esteru dochází při tomto použití kyseliny často k hydrolýze tohoto esteru na volnou kyselinu (kromě vzniku soli).
Bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli selektivně inhibují působení enzymu thromboxan-synthetasy, aniž by výrazně ovlivňovaly účinky enzymů prostacyklin-synthetasy nebo cyklooxygenasy. Tyto sloučeniny lze tedy používat k léčbě různých klinických stavů charakterizovaných nerovnováhou mezi prostacyklinem a thromboxanem Az. Z důvodů uvedených níže mohou tyto stavy zahrnovat thrombosu, ischemickou chorobu srdeční, mrtvici, přechodné záchvaty ischémie, migrénu, choroby periferních cév, zhoubné nádory, cévní komplikace cukrovky a endotoxinový šok.
Výzkumné práce potvrdily, že ve většině tkání je převládajícím produktem metabolismu arachidonové kyseliny některá ze dvou nestálých látek, a to thromboxan A2 (TxAz) nebo prostacyklin (PGI2) (Proč. Nat. Acad. Sci. USA, 1975, 72, 2994, Nátuře, 1976, 263, 663, Prostaglandins, 1976, 12, 897). Ve většině případů jsou při této biosyntetické cestě prostaglandiny Ez, F2a a Dz . vedlejšími produkty vznikajícími v menším množství. Objev thromboxanu A2 a prostacyklinu výrazně rozšířil naše znalosti ohledně cévní homeostasy. Tak například prostacyklin je účinným vasodilatačním činidlem a inhibitorem shlukování krevních destiček, přičemž v tomto posledním ohledu je nejúčinnější až dosud objevenou endogenní látkou. Enzym prostacýklin-synthetasa se nachází v endotheliální vrstvě cév a může přeměňovat endoperoxidy uvolňované krevními destičkami přicházejícími do styku se . stěnou cévy. Takto produkovaný prostacyklin je důležitý pro prevenci ukládání krevních destiček na stěnách cév . (Prostaglandins, 1976, 12, 685, Science, 1976, 17, Nátuře, 1978, 273, 765).
Thromboxan A2 je syntetizován enzymem thromboxan-synthetasou nacházejícím se například v krevních destičkách. Thromboxan Az je velmi silným vasokonstrikčním činidlem a látkou napomáhající shlukování krevních destiček. V tomto ohledu je tedy jeho účinek v přímém protikladu k účinku prostacyklinu. Pokud je z libovolného důvodu oslabena tvorba prostacyklinu cévami, pak endoperoxidy produkované destičkami přicházejí do kontaktu se stěnou cévy a jsou přeměňovány na thromboxan, nejsou však účinně přeměňovány na prostacyklin (Lancet, 1977, 18, Prostaglandins, 1978, 13, 3). Změna rovnováhy mezi prostacyklinem a thromboxanem ve prospěch posledně zmíněné látky může mít za následek shlukování krevních destiček, vasospasmus (Lancet, 1977, 479, Science, 1976, 1135, Amer. J. Cardiology, 1978, 41, 787) a zvýšenou náchylnost k atherothrombose [Lancet (i) 1977, 1216). Je rovněž známo, že u experimentální atherosklerosy je snížena tvorba prostacyklinu a zvýšena produkce thromboxanu A2 (Prostaglandins, . 1977, 14, 1025 a 1035). Thromboxan A2 byl tedy pokládán za látku způsobující různé typy angíny pectoris, infarkt myokardu, náhlou srdeční smrt a mrtvici (Thromb. Haemostasis, 1977, 38, 132). Studie ne králících prokázaly, že. k změnám v EKG, typickým pro tyto stavy, dochází v případě, že se čerstvě připravený thromboxan A2 injikuje přímo do srdce pokusného zvířete (Biochem. aspects of Prostaglandins and Thromboxanes, Ed. N. Kharasch ' a J. Fried, Academie Press 1977, str. 189). Tato technika se pokládá za reprezentativní a jedinečný zvířecí model pro případ srdečních záchvatů u pacientů trpících koronáními chorobami a používá se k demonstraci toho, že aplikace sloučeniny antagonisující účinky thromboxanu A2 chrání králíky před nepříznivými důsledky Injekce thromboxanu A2.
Další oblastí, v níž se nerovnováha mezi prostacyklinem a thromboxanem A2 pokládá za faktor přispívající k vzniku a horšímu průběhu choroby, je migréna.
Migrénové bolesti hlavy jsou spojeny se změnami v intra- a extracerebrálním průtoku krve, konkrétně v snížení cerebrálního průtoku krve ve fázi před bolestí hlavy s následující dilatací v obou vaskulárních oblastech během bolestivé fáze.
Před nástupem bolesti dochází k zvýšení hladiny 5-hydroxytryptaminu v krvi, což svědčí o výskytu shlukování in vivo a o uvolňování aminu z destiček. Je známo, že krevní destičky pacientů trpících migrénou mají větší sklon k shlukování než krevní destičky normálních jedinců (J. Clin. Pathol., 1971, 24, 250, J. Headache, 1977, 17, 101). Nyní se již obecně uznává, že abnormalita funkce destiček není jen . hlavním faktorem v pathogenesi migrénových záchvatů, ale že je ve skutečnosti jejich primární příčinou [Lancet (i), 1978, 501]. Léčivo, které selektivně ' modifikuje funkci destiček ve smyslu inhibice tvorby thromboxanu A2 by . tedy mohlo představovat značný přínos v léčbě migrény.
Abnormality v chování krevních destiček byly popsány u pacientů s cukrovkou (Metabolism, 1979, 28, 394, Lancet, 1978 (i) 235], Je známo, že diabetici jsou . zvláště náchylní k mikrovaskulárním komplikacím, atherosklerose a thrombose, přičemž za příčinu takovéto angiopathie se považuje hyperreaktivita destiček. Destičky ' diabetiků
3 5(12-3 produkují zvýšená množství thromboxanu Ba a malondialdehydu (-Symposium „Diabetes and Thrombosis — Implications for Therapy“, Leeds, Velká Británie, duben 1979). Bylo rovněž prokázáno, že u krys s experimentální cukrovkou js snížena cévní ' tvorba prostacyklinu a zvýšena syntéza thromboxanu Az z destiček (IV. International ' Prostaglandin Conference, Washington, D. C„ květen ' 1979). Má' se tedy ' zato, že nerovnováha mezi prostacyklinem a thromboxanern As je odpovědná za mikrovaskulární ; komplikace cukrovky. Inhibitor thromboxan Aa — synthetasy by tedy mohl být' klinicky upotřebitelný při prevenci těchto vaskulárních komplikací.
Aspirin a většina jiných nesteroidních protizánětlivě* účinných léčiv inhibuje enzym cyklooxygenasu. Účinek tohoto působení spočívá v potlačení produkce prostaglandin Gai/Ha-endoperoxidů1 a tím ve snížení . hladiny jak prostacyklinu tak thromboxanu As. Aspirin a léčiva aspirinového typu' byly, klinicky hodnoceny co do účinnosti při prevenci mrtvice a srdečních záchvatů (New England and J. Med. 1978, 299, 53, Β. M. J„ 1978, 1188, Stroke, 1977, 8, 301).
I když s těmito léčivy byly získány určité povzbudivé výsledky, byla by v těchto klinických podmínkách .'cennější sloučenina, která by specificky inhibovala tvorbu thromboxanu Až, an'ž. by byla na závadu. ' biosynthese prostacyklinu [Lancet' (ii), 1978, 780].
Schopnost primárních tumorů metaštázovat je základní příčinou neúspěchů při léčbě zhoubných nádorů v humánní medicíně. Tvrdí se, že metastatické nádorové buňky mohou - měnit kritickou rovnováhu prostacyklih/thromboxan Az ve prospěch thrombosy (Science, 1981, 212, 1270). V poslední době bylo prokázáno, že prostacyklin je účinným antimetastatickým činidlem vzhledem k svému účinku proti shlukování destiček. Tyto výsledky naznačují, že inhibitor thromboxan Az-eynthetasy může působit in vivo jako antimetastatické činidlo (I. Cell. Biol. 1980, 87, 64).
Šok způsobený bakteriálními endotoxiny souvisí s thrombocytopenií, rozsetou intravaskulární koagulací, lysosomální labilisací a pulmonární a mesenterickou vasokonstrikcí. Mimoto byl zjištěn výrazný vzestup hladiny thromboxanu v plasmě. Aplikace imidazolového inhibitoru thromboxan A2-synthetasy pokusným zvířatům před endotoxinem má za následek pokles symptomů šoku a výrazné zvýšení poměru přežívajících zvířat [Prostaglandins and Medicíně, 4, 215 (1980), Circulation Res., 48, 854 (1980)].
Účinek sloučenin obecného vzorce I na enzym thromboxan-synthetasu a na enzymy prostacyklin-synthetasu a cyklooxygenasu byl zjišťován následujícími testy in vitro.
1) Cyklooxygenasa
Ml^irosomy semenných váčků krysy (Bio· chemistry, 1971, 10, 2372) se inkubují s arachldonovou kyselinou - (100 μιηοΐ, 1 min, 22 °C) za vzniku ' prostaglandinu Hz : a ali- , kvotní podíly reakční směsi· se vstřikují do proudu Krebsova roztoku s hydrogenuhličitanem, jímž se promývá ' spirálně odříznutý proužek aorty králíka (Nátuře, 1969, 223, 29). Promývačí roztok má teplotu 37OC a obsahuje směs' antagonistů . (Nátuře, 1978, 218, 1135) a indomethacin (Brit; J. PharmaCOl., 1972, 45, 451).
Schopnost testované sloučeniny inhibovat enzym se měří porovnáním zvýšení isometrického napětí vyvolaného prostaglandinem H2 v nepřítomnosti testované sloučeniny a po pětiminutové předchozí inkubaci enzymu s testovanou látkou (Agents and Actions, 1981). 11) :·274).
2) Prostacyklin . — synthetasa
Mikros.omy. aoríy. vepře (Nátuře, 1976, 263, 663) se 30' sekund inkubují při teplotě' 22 °C s prostaglandinem Hz vyprodukovaným jako v testu 1), načež se reakce ukončí přidáním 5 objemových dílů ethanolu. Produkce prostacyklinu (prostaglandinu I2). se zjišťuje měřením obsahu jeho stabilního degradačníha produktu,, jímž je 6-ketoprostaglandin Fía, za použití specifické radio- imunologické zkoušky. Produkci prostaglandinu I2 je možno úplně inhibovat předběž ' nou inkubaci - enzymu se selektivním inhibitorem prostaglandin 1^-sy^r^tI^(^'tasy, tj. 15hydroperoxyarachidóhovou kyselinou (Prostagláňdins, 1976, 12, .. 715). Testovaná sloučenina se 5 minut inkubuje s enzymem a pak se měří její schopnost bránit produkci prostaglandinu I2 (6-ketoprostaglandinu Fia).
3) Thromboxan A2-eynthetasa
Mikrosomy krevních destiček člověka, předem zpraccvané indomethacínem (Science, 1976, 193, 163) se 2 minuty inkubují při teplotě 0 °C s prostaglandinem Hz vyprodukovaným jako v testu 1) a reakce se ukončí přidáním 5 objemových dílů ethanolu. Produkce thromboxanu A2 se zjišťuje měřením obsahu jeho stabilního metabolitu, jímž je thromboxan B2, za použití specifické radioimunologické zkoušky.
Testovaná sloučenina se 5 minut inkubuje s enzymem a pak se měří její schopnost inhibovat enzym thromboxan-synthetasu jako snížení produkce thromboxanu A2 (thromboxanu B2].
Bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I, testované tímto způsobem, jsou schopné selektivně inhibovat enzym thromboxan-synthetasu.
Kromě shora uvedených testů byl popsán test in vitro к měření inhibice shlukování krevních destiček člověka, z něhož je možno usuzovat na klinickou antithrombotickou účinnost [Lancet (ii), 1974, 1223, J. exp. Med., 1967, 126, 171). Obě klinicky účinná léčiva, aspirin a sulfinpyrazon, vykazují v tomto textu inhibiční účinnost in vitro proti řadě různých činidel způsobujících shlukování destiček.
Byla rovněž popsána řada testů in vivo na pokusných zvířatech, sloužících к hodnocení potenciálních antithrombotických léčiv.
Metoda, kterou popsali Patrono a spol., je přizpůsobena pro studium vzniku thromboxanu Bz ve vzorcích celé krve, odebíraných zvířatům před a po aplikaci léčiva. Vzorky krve se odeberou do skleněných zkumavek a nechají se při teplotě 37 °C srazit. Sérum se oddělí odstředěním a vzorky se uchovávají při teplotě —40 °C až do zkoušky na thromboxan Bz, při níž se deproteinisované vzorky v příslušně zředěných ethanolických roztocích analyzují RIA. Tato technika se používá při pokusech s testovanými sloučeninami, sloužících к stanovení jejich účinnosti při intravenosní aplikaci anestetizovaným králíkům.
Anestetizovaný králík
Samci novozéiandských bílých králíků (2,6 až 5,6 kg) se anestetizují intravenosním podáním 30 mg/kg natrium-pentobarbitonu následovaným intraperitoneálním podáním 500 mg/kg urethanu. Po kanylaci průdušnice se katetrizuje krční tepna pro odběr krevních vzorků. Průchodnost katetru se udržuje pomalou infusí (0,2 ml/min) sterilního solného roztoku. 30 a 5 minut před aplikací testované sloučeniny nebo nosného prostředí [0,9% roztok (hmotnost/objem) chloridu sodného, 0,2 ml/kg] do okrajové ušní žíly se odeberou z krční tepny kontrolní vzorky krve. К testu se používají tři skupiny králíků. První skupině se podá 0,03 mg/kg testované sloučeniny a po 1 hodině pak 0,1 mg/kg. Druhé skupině se obdobně podá 0,3 mg/kg testované sloučeniny a po 1 hodině 1 mg/kg. Třetí skupině se aplikuje pouze nosné prostředí a po jedné hodině další dávka nosného prostředí. Za 15 a 45 minut po každé aplikaci se odebírají vzorky krve z krční tepny. Při každém z těchto odběrů se odebere 1 ml krve do skleněné zkumavky neobsahující antikoagulant, к stanovení thromboxanu Bz. К tomuto účelu se krevní vzorky nechají srazit během dvouhodinové inkubace při teplotě 37 ЭС (podle předběžných pokusů bylo zjištěno, že v tomto případě vzniká nejvíce thromboxanu Bz) a sérum se oddělí odstředěním. Po deproteinisaci ethanolem a zředění tris-pufrem (Isogel) se ve vzorcích séra zjišťuje obsah thromboxanu Bz pomocí RIA.
Intravenosní injekce arachidonové kyseliny králíky usmrtí, protože vyvolá shluknutí destiček a plicní embolii. V tomto případě opět obě klinicky účinná léčiva, aspirin (Agents and Actions, 1977, 1, 481) a sulfinpyrazon (Pharmacology, 1976, 14,
522) chrání králíka před smrtícím účinkem této injekce. Bylo rovněž prokázáno, že sulfinpyrazon brání shlukování destiček v mimotělní kličce abdominální aorty krysy in vivo (Thromb. Diathes. Haem. 1973, 30,
138).
V následující tabulce jsou uvedeny výsledky testů inhibice produkce thromboxanu B‘z.
2' 3WW
T a b u 1 к a
sloučenina dávka inhibiče ·· produkce- thromboxanwBž·
(mg/kg · · v · %, · naměřená v následující době
intrave- po · aplikaci i
nosně)· 2 min ·· 'S min- BO min-45 ·min 75 · min
— 100. 100 — —
100 100 100 100
эе,. 85
98 · 99. · 97 · 83
76 46 ·.
90 91 71 52
29 · 22
98 81 36 33
52 33
87 84 — 65 41
Popisované sloučeniny je možno · aplikovat orálně ve formě tablet ··nebo kapslí · obsahujících jednotkovou dávku účinné látky společně s pomocnými látkami, · jako · jsou kukuřičný škrob, uhličitan vápenatý, monohydrogenfosforečnan vápenatý, alginová kyselina, laktosa, stearát hořečnatý nebo mastek. Tyto · tablety se ·obvykle · připravují tak, že se směs shora uvedených složek granuluje a z granulátu se · pak vylisují tablety o žádané velikosti. Kapsle se obecně ·připravují tak, že se směs shora uvedených složek · granuluje · ·a granulátem se plní tvrdé žélatinové · kapsle · o · takové · velikosti, aby se do nich · vešla · žádaná dávka.
Sloučeniny · podle · vynálezu lze rovněž · · aplikovat · parenterálně, · například intramuskulárními, intravenosními nebo· subkutánní mi · injekcemi;· K · ·parenterálnímu · podání · ·se tyto · látky · s · výhodou · používají ve formě · · sterilního vodného'· · roztoku, který · může obsahovat’ další rozpustné····přísady · sloužící · například · k isotonisaci nebo · k úpravě pH. Sloučeniny · podle ·· vynálezu· je · možno · vnést do · destilované · vody · ·a · pH · roztoku upravit pomocí · kyseliny, · jako · · kyseliny· citrónové, kyseliny mléčné · · nebo · kyseliny · chlorovodíkové · na · hodnotu 3-až'· · 6i K· isotonisaci · roztoku je pak- · · možno· přidat1 příslušné -množství dalších · rozpustných · · přísad, jako dextrosy nebo · chloridu · sodného. Výsledný · roztok ·· lze pak- · s-terílisovat a: plnit · ·jím· sterilní skleněné · ampule o takové · velikosti, · · · že se do · nich vejde žádaný · objem roztoku. Sloučeniny· · podle ·· vynálezu · lze rovněž aplikovat infusí shora popsaného· parenterálního preparátu do žíly.
Očekává se, že při orální aplikaci v humánní medicíně se bude denní dávka sloučeniny obecného vzorce I pro typického dospělého pacienta (70 kg) pohybovat od 0,1 do 20 mg/kg. V případě parenterálního podání bude denní dávka ' sloučeniny obecného vzorce I pro typického dospělého pacienta činit 0,01 až 0,5 mg/kg. Tablety nebo kapsle budou tedy obsahovat 5 až 150 mg účinné látky a budou aplikovány orálně až třikrát denně. Dávkovači jednotky k‘ parenterálnímu podání budou obsahovat 0,5 až 35 mg účinné látky. Jako typický preparát ve formě ampule je možno uvést ampuli o objemu 10 ml, obsahující v 6 až 10 ml roztoku 5 mg účinné látky.
Je pochopitelné, že v každém případě určí nejvhodnější dávku pro toho kterého pacienta ošetřující lékař, přičemž tato dávks se bude měnit v závislosti na věku pacienta, jeho hmotnosti a odezvě na podaný preparát.
Shora uvedené dávky představují pouze příklady dávek pro průměrného pacienta, přičemž se pochopitelně mohou ' vyskytnout individuální případy, kde bude nutno aplikovat vyšší nebo nižší dávky.
Přípravu nových sloučenin obecného vzorce X ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu nijak neomezuje.
Pokud jsou v příkladech uvedeny odkazy na evropskou přihlášku vynálezu, jedná se o již publikovanou odpovídající evropskou přihlášku vynálezu č. 0073663.
Příklad 1
2- (1-imidazolylmethyl ) -3-methylbenzo( b ] thiof en-6-karboxylová kyselina (ij 6-brom-2-hydroxymethyl-3-methylbenzo [ b ] thiof en
K roztoku 6,60 g 2,6-dibrom-3-methylbenzo[b]thiofenu ve 150 ml suchého etheru se v atmosféře suchého dusíku za míchání při teplotě 0 °C přikape 13,2 ml 1,55 M roztoku n-butyllithia v hexanu. Směs se 30 minut míchá při teplotě 0 °C, načež se k ní po částech přidá 0,71 g paraformaldehydu a směs se 3 hodiny míchá při teplotě 0°C. Po přidání vody se vrstvy oddělí, etherická vrstva . se promyje vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se na olejovitý zbytek, který se chromatografuje na silikagelu. Elucí chloroformem se vymyje nejprve určité množství nečistot a pak čistý produkt. Odpařením . frakcí obsahujících žádaný produkt se získá pevný materiál, který po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a petroletheru [teplota varu 60 až 80 °C) poskytne 3,20 gramu 6-brom-2-hydroxymethyl-3-methylbenzo[b]thiofenu o teplotě tání 95 až .96 °C.
Analýza:
pro CioH9BiOS vypočteno:
46,70 % C, 3,53 % H;
nalezeno:
46,97 0/0 C, 3,49 %.
(ii) 6-brom-2-chlormethyl-3-
-methylbenzo [ b ] thiof en
K roztoku 3,60 g 6-brom-2-hydroxymethyl-3-methylbenzo ['b]thiofenu a 3 kapek pyridinu v 80 ml chloroformu se za míchání přikape 2,0 ml thionylchloridu. Reakční roztok se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, pak se promyje vodou a roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. V kvantitativním výtěžku se získá 6-brom-2-chlormethyl-3-methylbenzo [ b ] thiofen. Vzorek produktu taje po krystalizací z petroletheru (teplota varu 40 až 60 °C) při 92 až 93 °C.
Analýza:
pro CioHsBrClS vypočteno:
43,58 %C, 2,92 % H;
nalezeno:
43,51 </o C, 3,00 % N.
(iii) 6-brom-2- (1-imidazo0ylmethyl) -3-methylbenzo [ b ] thiofen
Analogickým postupem jako v příkladu 4 (iv) naší shora citované publikované evropské přihlášky vynálezu se reakcí 6-brom-2-chloгmethyl-3-methylbenzo[b]thiofenu s imidazolem a hydrogenuhličitanem sodným získá 6-brom-2- (1-imidazoly lme ehy 1) -3-methylbenzo[b]thiofen tající po krystalizací ze směsi ethylacetátu a petroletheru (teplota varu 60 až 80°C) při 138 až 139°C.
Analýza:
pro Ci3Hi.i.BrN2S vypočteno:
50,82 % C, 3,61 % H, 9,12 % N;
nalezeno:
50,49 °/o C, 3,57 % H, 9,19 % N.
(ivj 2-(1-imidazolyhnethyl)-3-methylbenzo [ b ] thiofen^-karbonitril
Směs 1,01 g 6-brom-2-(l-imidazolylmethyl-T^-^^eih^ll^ť^i^i^o·[bjthiofenu a 1,80 g kyanidu měďného ve 20 ml N,N-dimethylformamidu se 22 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a vylije se do vody. Pevný produkt se odfiltruje, pro235023 myje se vodou, suspenduje se ve směsi 100 mililitrů koncentrovaného vodného roztoku amoniaku a 150 ml ethylacetátu, a směs se míchá až do rozpuštění všech pevných podílů. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a po vysušení síranem sodným se odpaří. Zbytek poskytne po krystalizací ze směsi ethylacetátu a petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) 0,58 g 2- (1-imidazolylmethyl ) -3 -me Ihylbenzo [ b j thiof en-6-karbonitrilu o teplotě tání 154 až 155 CC.
Analýza:
pro CidHiiNhS vypočteno:
65,37 % C, 4,38 % H, 16,59 % N; nalezeno:
66,04 % C, 4,50 % H, 16,61 % N.
(v] 2-(l-imidazolylmethyl)-3-methylbenzo [ b ] thiof en-6-karboxylová kyselina
Směs 0,40 g 2-(l-imidazolylmethyl)-3-methylbenzofb j thiof en-6-karbonitrilu, 0,20 g hydroxidu sodného, 2 ml ethanolu a 20 ml vody se 24 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční roztok se odpaří, zbytek se rozpustí ve vodě a roztok se okyselí kyselinou octovou. Pevný produkt se odfiltruje a vyčistí se tak, že se znovu rozpustí ve zředěném roztoku hydroxidu sodného, roztok se zfiltruje a filtrát se okyselí kyselinou octovou. Po odfiltrování pevného produktu, promytí vodou, a vysušení se získá 0,35 g 2-(l-imidazolylmethyl ) -3-methylbenzo[blthiofen-6-karboxylové kyseliny o . teplotě tání 254 až 255 °C.
Analýza:
pro Cí4Hí2№O2S vypočteno:
61,74 % C, 4,44 % H, 10,29 % N;
nalezeno:
61,37 % C, 4,60 % H, 10,19 % N.
Příklad 2
3-methyl-2- (3-pyridylmethyl) benzoj b ] thiofen-6-karboxylová kyselina (i) 6-brom-3-methylbenzo [ b jthíen.
-yl-3-pyridylketon
K roztoku 7,65 g 2,6-dibrom-3-methylbenzofbjthiofenu ve 150 ml suchého etheru se v atmosféře suchého dusíku při teplotě —70 stupňů Celsia za míchání přidá 16,3 ml 1,55 M roztoku n-butyllithia v hexanu. Směs se 30 minut míchá při teplotě —70°C a pak se k ní během 5 minut přikape roztok 2,60 g 3-kyanpyridinu v 50 ml suchého etheru. Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě —70 °C, pak další 2 hodiny při teplotě místnosti, za míchání se k ní přikape 40 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a vrstvy se oddělí. Etherlcká vrstva se extrahuje 20 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, kyselé extrakty se · spojí a zahřejí se k dokončení hydrolýzy intermediární ketiminové soli. Roztok se ochladí, zalkalizuje se roztokem hydroxidu sodného, směs se několikrát extrahuje ethylacetátem, spojené extrakty se promyjí vodou a po vysušení síranem sodným se odpaří. Pevný zbytek se chromatografuje na silikagelu. Elucí směsí chloroformu a petroletheru (teplota varu 40 až 60 °C) v poměru 2 : 1 se získá ' pevný materiál, který krystalizaci ze . směsi ethylacetátu a petroletheru (teplota varu 40 až 60° Celsia) poskytne 4,70 g 6-brom-3-methylbenzo[b]thien-2-yl-3-pyridylketonu o teplotě tání 110 až 111 -C.
Analýza:
pro CisHisBrNOS vypočteno:
54,22 % C, 3,03 % H, 4,22 % N;
nalezeno:
53,93 . % C, 3,17 % H, 4,29 % N.
(ii) 6-brom--3-methy--3 . (3~pyridylmtthyl ). benzo [b] thiof en
Směs 4,30 g 6-biwn-3-mothylbenzo[b]thien-2-yl-3-pyridylbetonu a 2,60 g hydrazin-hydrátu ve 30 ml ethylenglykolu se 2 hodiny zahřívá k varu . pod zpětným chladičem a pak se ochladí, načež se k ní přidá
2,80 g hydroxidu draselného a teplota· se postupně zvýší k varu pod zpětným chladičem. Po tříhodinovém zahřívání k varu pod zpětným chladičem se výsledný roztok ochladí, vylije se do vody, směs se několikrát extra235023 huje ethylacetátem, spojené extrakty se promyjí vodou a po vysušení síranem sodným se rozpouštědlo odpaří. Pevný zbytek se chromatografuje na silikagelu. Elucí chloroformem s petroletherem (teplota varu 40 až 60 °C) v poměru 3 : 1 se získá 3,20 g 6-brom-3-methyl -2- (3-pyridylmethyl j benzo[b]thiofenu. Vzorek produktu taje po krystalizací z petroletheru (teplota varu 40 až 60 °C) při 69 až 70 °C.
Analýza:
pro C15H12BrzNS vypočteno:
56,61 % C, 3,80 % H, 4,40 %N;
nalezeno:
56,65 % C, 3,86 % H, 4,48 % N.
(iii) З-шеШуРЗ- (3-pyridylmethyl) benzo [ b ] thiof en-6-karbonitril
Analogickým postupem jako v příkladu 1 (iv) se reakcí 6-hroni-3-^im^i:hyl-2-(3-^-^^^iiidylmethyl jbenzotblthiofenu s kyanidem měďným v Ν,Ν-dimethylformamidu získá 3-methyl-2- (3-pyridylmethyl ] benzo [ b ] thiof en-6-karbonitnl tající po krystalizací ze směsi ethylacetátu a petroletheru (teplota varu 40 až 60 °Cj při 115 až 116 'C.
Analýza:
pro C12H12N2S vypočteno:
72,69 % C, 4,58 % H, 10,60 % N;
nalezeno:
72,66 % C, 4,60 % H, 10,80 % N.
(iv) 3-methyl-2-(3-pyridylmethy 1 )benzo [ b ] thiofen-6-karboxylová kyselina
N&OH
-----7
Analogickým postupem jako v příkladu 1 (v) se hydrolýzou 3-methyl-2-(3-pyridylmethyl )benzo[b]thiofen-6-karbonitrilu získá 3-methyl-2- (3 - py lú dyy me thyl) benzo [ b ] thiofen-6-karboxylová kyselina o teplotě tání 248 až 249 °C.
Analýza: .
pro C16H13NO2S vypočteno:
67,82 % C, 4,62 % H, 4,94 % N;
nalezeno:
68,12 % C, 4,65 % H, 4,96 % N.
Příklad 3
3-methyl-2- (3-руг10у1теШу1) benzo[ b ] thiofen-5-karboxylová kyselina (i ] 2,5-dibrom-3-methylbenzo [ b ] thiofen
K roztoku 4,54 g b-brom^methylbenzo[bjthiofenu ve 40 ml chloroformu se za míchání přikape roztok 3,20 g bromu v 10 ml chloroformu, reakční roztok se 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se promyje zředěným roztokem hydroxidu sodného a vodou, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Pevný zbytek poskytne po krystalizací z petroletheru (teplota varu 80 až 100°C) 5,45 g 2,5-dibrom-3-methylbenzo[bjthiofenu o teplotě tání 118 až 122 °C.
Analýza:
pro C9H6B1-2S vypočteno:
35,32 %- C, 1,98 % H;
nalezeno:
35,53 % C, 1,91 % H.
(ii) 5-brom-3-methylbenzo [ b ] thien-2-yl-3-pyridylketon
Analogickým způsobem jako v příkladu 2 (i) se postupnou reakcí 2,5-V1brom-3-methylbenzo[b]thiofenu s n-butyllithiem a 3-kyanpyridinem získá 5-brom-3-methylbenzo [ b ] thien-2-yl-3-pyridylketon charakterizovaný jako hydrochlorid tající při 193 až 195 stupňů Celsia.
Analýza:
pro CisHioBrNOS . HC1 vypočteno:
48,86 % C, 3,01 % H, 3,80 % N;
nalezeno:
48,50 % C, 3,00 % H, 3,94 °/o N.
(lil) 5-brom-3-methyl-2- (3-pyridy lmethyl) benzo [ b j thiof en
Analogickým způsobem jako v příkladu 2 (ii) se na 55^oiim3mmLhylbenzz[bjthiein -2-^l--^-jp^yň(^d^^lketon působí hydrazin-hydrálem a hydroxidem draselným v ethylglykolu a vzniku 5-brom-3-methyl-2-(3-pyridylmethyl) benzo [ b ] thiof enu, charakterizova- ného ve formě hydrátu o teplotě tání 201 až 203 -'C.
Analýza:
pro Ci5Hi2BrNS . HC1 vypočteno:
50,79 % C, 3,69 % H, 3,95 % N;
nalezeno:
50,89 % C, 3,46 % H, 4,23 % N.
(iv) 33methyl32·· (3-pyridylmethyl) benzo [ b ] thiof en-5-karbonitril
Analogickým způsobem jako v příkladu 1 (iv) se na 5-brom-3-methyl-2-(3-pyridylmnthyl) benzo [b] thiofen působí kyanidem měďným v Ν,Ν-dimethylformamidu za vzniku 3-methyl-2- (3-pyridylmethyl) benzo [ b ] tУ(ofnn-5-kclгbOIlilr(lu tajícího po krystalizaci- ze směsi ethylacetátu a petroletheru (teplota varu 60 až 80°C) při 149 až 152°C.
Analýza:
pro C16H12N2S vypočteno:
72,69 % C, 4,58 % H, 10,60 % N;
nalezeno:
72,56 % C, 4,52 % H, 10,61 % N.
(v) 3 -methylů- (3-pyridy lmethyl) benzo [ b ] thiof en-á-karboxylová kyselina
Hydrolýzou 3зmntУylз2з (3-pyridylmethyl) benzo [ b ] thiofen-5-karbonitrilu, prováděnou analogickým způsobem jako v příkladu 1 (v), se získá 3-methyl-2-(3-pyridylmethyl)benzo[b] thiof en-5-karboxylová kyselina o teplotě tání 230 až 232 °C.
Analýza:
pro C16H13NO2S vypočteno:
67,82 % C, 4,62 % H, 4,94 % N;
nalezeno:
67,69 % C, 4,62 % H, 4,90 % N.
Příklad 4
2- (3 - pyri d yl те thyl) benzo (b ] thiof en-5-karboxylová kyselina (i) 5-brombenzo[b]thien-2-yl-3-pyridylketon
K roztoku 8,50 g 3-brombenzo[b]thiofenu ve 120 ml suchého etheru se za míchání pod dusíkem při teplotě —20°C přikape
25,8 ml 1,55 M roztoku n-butyllithia v hexanu a směs se 30 minut míchá při teplotě 0' Celsia. Vzniklá lithná sloučenina se . nechá reagovat s 4,50 g 3-kyanpyridinu při teplotě —70 °C, jak je popsáno v příkladu 2 (i). Získá se 4,73 g b-brombenzobb^hien^-yl^-pyridylketonu tajícího po krystalizací ze směsi ethylacetátu a pntrolntУnru (teplota varu 60 až 80°C) při 147 až 148°C.
Analýza:
pro CiuHeBrNOS vypočteno:
52,84 % C, 2,53 % H, 4,40 % N;
nalezeno:
53,07 % C, 2,55 % H, 4,49 % N.
(ii) 5-brom-2- (3-pyridy lmethyl) benzo[bjtУю[nn
Analogickým způsobem jako v příkladu 2 (ii) se postupnou reakcí 5-brombenzo[b]thien-2-yl-3-pyridylketonu s hydrazin-hydrátem a hydroxidem draselným v ethylenglykolu získá 5-bromз2-( 3-pyridylmethyl )ben32 (iv) se reakcí 5-brom-2-( 3-pyridylmethyl )benzo| bjthiofenu s kyanidem měďným v
N.N-dimethylformamidu získá 2- (3-pyridyl№ethyl)ben.zo[b'!thiofen-5-karbonitril o teplotě tání 59 až 62 °C.
Analýza:
pro Cr.I-IioNzS vypočteno:
71,97 % C, 4,03 % H, 11,19 % N;
nalezeno:
71,54 % C, 3,99 % H, 10,65 % N.
(i v} 2- (3-pyridylmethylbenzo [ b ] thiof en-5-karboxylová kyselina zo[b]thlofen tající po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a petholetheru (teplota varu 60 až 80 °C) při 102 až 103 °C.
Analýza:
pro CnHioBrNS vypočteno:
55,27 % C, 3,31 % H, 4,60 % N;
nalezeno:
55,61 % C, 3,25 % H, 4,75 % N.
(iii) 2- (3-pyridylmethyl) benzo [ b [ thiof en-5-karbonitril
Analogickým způsobem jako v příkladu 1
hyílrolýza
-щ--\ ?) ~
Hydrolýzou 2- (3-pyridylmethyl) benzo [ b ] thiofen-5-karbonitrilu za použití postupu podle příkladu 1 (v) se získá 2-(3-pyridylmethyl ) benzo [ b ] thiof en-5-karboxylová kyselina tající po krystalizaci z ethanolu při 246 až 249 °C.
Analýza:
pro C14H10NO2S vypočteno:
66,89 % C, 4,12 % H, 5,20 % N;
nalezeno *
66,84 % C, 4,24 % H, 5,13 % N.
Příklad 5
3-methyl-2- (3-pyridylthio) benzo [ b ] thiofen-5-karboxylová kyselina (i) 5-brom-3-methyl-2- (3-pyridylthio) benzo [b] thiof en
К roztoku 4,90 g 2,5-dibrom-3 methylbenzo[b]thiofenu [produkt z příkladu 3 (1)1 ve 175 ml suchého etheru se pod dusíkem při teplotě 0 °C přikape za míchání 10.3· ml 1,55 M roztoku n-butyllithia v hexanu. Směs se 30 minut míchá při teplotě 0 °C, pak se ochladí na —70 °C a za míchání se к ní během 3 minut přidá roztok 3,50 g 3,3‘-dipyridyldisulfidu ve 25 ml suchého etheru. Chladicí lázeň se odstraní a směs se za míchání nechá ohřát na teplotu místnosti. Po přidá ní nadbytku vody se vrstvy oddělí, vodná vrstva se několikrát extrahuje etherem, organická vrstva se spojí s extrakty a po promytí. vodou se vysuší síranem sodným. Olejovitý zbytek po odpaření rozpouštědla se chromatografu je na silikagelu. Odpařením frakcí obsahujících žádaný produkt se získá
1,80 g 5-brom-3-methyl-2- (3-pyridylthio) benzo [ bjthiofenu dostatečně čistého pro další reakci. Vzorek produktu taje po krystalizaci z petroletheru (teplota varu 40 až 60 °C) při 86 až 87 °C.
Analýza:
pro CidH.ioBrNS2 vypočteno:
50,01 % C, 3,00 % H, 4,17 % N;
nalezeno:
49,96 % C, 2,92 % H, 4,03 % N.
{li ] 3-methy 1-2- (3-pyridylthio) benzo [ b ] thiof en-5-karbonitril
Analogickým způsobem jako v příkladu 1 (iv) se reakcí 5-brom-3-methyl-2-(3-pyridylthio<benzo[ bjthiofenu s kyanidem měďným v N.N dimetliylformamidu získá 3-methyl-2- (3-pyrld.ylthio j benzo [ b ] thiof en-5-karbonl A d ta jící po krystalizaci z vodného me thaijolu při 125 až 128 °C.
Analýza:
pro C15H10N2S2 (lil) 3-methyl-2- [ 3-pyridylthio) -benzo[ b ] thiof en-5-karboxylová kyselina vypnočteno:
63,80 % С, 3,57 % Η, 9,92 % Ν;
nalezeno:
63,72 % С, 3,71 % Η, 9,64 % Ν.
Hydrolýzou 3-methyl-3- (2-pyridylthio )benzo [ b ] thiof en-5-karbonitrilu postupem podle příkladu 1 (v) se získá 3-methyl-2- (3-pyridylthio) benzo [ b ] thiof en-5-karboxylová kyselina o teplotě tání 220 až 222 ’C.
Analýza:
pro C15H11NO2S2 nalezeno*
59,94 °/o C, 3,83 % H, 4,80 0/0 N.
Příklad 6
3-methyl-2- [ 3-pyridylmethyl) benzo[ b ] thiof en-5-karboxamid vypočteno:
59,78 % C, 3,68 % H, 4,65 % N;
К roztoku 0,30 g 3-methyl-2-(3-pyridylmethyl) benzo [ b ] thiof en-5-karbonitrilu [ produkt z příkladu 5 [ii]] ve 3,5 ml ethanolu se za míchání přidá nejprve 1,6 ml 30% (hmotnost/objem) roztoku peroxidu vodíku a pak 1,6 ml 6 N roztoku hydroxidu sodného. Výsledná směs se za míchání 2 hodiny zahřívá na 50 až 55 °C, pak se ochladí a vylije se do vody. Pevný produkt se odfiltruje, promyje se vodou a krystaluje se z vodného ethanolu. Získá se 0,21 g 3-methyl-2- (3-pyridylmethyl) benzo [b] thiof en-5~ -karboxamidu o teplotě tání 194 až 195 °C.
Analýza:
pro CisHiáNsOS vypočteno:
68,06 % C, 5,00 % H, 9,92 % N;
nalezeno:
67,91 % C, 5,04 % H, 9,66 % N.
Příklad 7
3-methyl-2-( 3-pyridylmethyl )benzofuran-5-karboxylová kyselina (i) 5-brom-3-methylbenzofuran-2-yl 3-pyridylketon-hydrochlorid
К roztoku 1,10 g 5-brom-2-hydroxyacetofenonu v 50 ml suchého acetonu se za míchání při teplotě 5 °C přidá směs 1,50 g 3-bromacetylpyridin-hydrobromidu a 2,20 g jemně rozmělněného bezvodého uhličitanu draselného. Reakční směs se míchá nejprve 30 minut při teplotě 5 °C a pak 24 hodiny při teplotě místnosti, zfiltruje se a pevný materiál se promyje acetonem. Filtrát se spojí s promývacími kapalinami, odpaří se a zbytek se několikrát extrahuje etherem. Spojené etherické extrakty se zfiltrují a přidá se к nim nadbytek etherického chlorovodíku. Pevný produkt se odfiltruje a po promytí etherem se vysuší. Získá se 1,07 g 5-brom-3-methylbenzofuran-2-yl-3-pyridylketon-hydrochloridu o teplotě tání 193 až 197 ?C.
Analýza:
pro CisHioBrNO? . HC1 vypočteno:
51,09 % C, 3,15 % H, 3,97 % N; nalezeno:
50,99 % C, 3,09 % H, 4,22 % N.
(ii) 5-brom-3-methyl-2-( 3-pyridylmethyl )benzofuran
Směs 2,67 g volné báze 5-brom-3-methylbenzofuran-2-yl-3-pyridylketonu a 1,80 g hydrazin-hydrátu ve 30 ml ethylenglykolu se 2,5 hodiny zahřívá na 120 °C. Výsledná směs se ochladí, přidá se к ní 1,80 g hydroxidu draselného, teplota se znovu zvýší na 120 °C a na této výši se udržuje 1 hodinu. Po zředění vodou a extrakci etherem se získá olejovitý materiál, který se podrobí chromatografii na silikagelu. Chloroformem se vymyje pevný produkt, který po krystalizaci z petroletheru (teplota varu 80 až 100°
Celsia)'poskytne 2,00 g 5-brom-3-methyl-2- (3-pyridylmethyl) benzof uranu o teplotě tání 57 až 58 °C.
Analýza:
pro Ci5Hi2BrNO vypočteno:
59,62 % C, 4,00 % H, 4,64 % N;
nalezeno:
59,81 % C, 4,01 % H, 4,74 % N.
(i li ] 3-methyl-2- (3-pyridylmethyl)benzofuran-5-karbonitril
Za použití postupu popsaného v příkladu 1 (iv) se reakcí 5-brom-3-methyl-2-(3-pyridylmethyl) benzof uranu s kyanidem měďným získá 3-methyl-2-( 3-pyridylmethyl )benzofuran-5-karbonitril, který se přímo používá v dalším reakčním stupni.
Přesné měření molekulové hmotnosti:
vypočteno 248,09489 nalezeno 248,0960 [ iv j 3-inethyl-2- (3-pyridylmethyl) benzof uran-5-karboxylová kyselina
- -
Za použití postupu popsaného v příkladu 1 (v) se hydrolýzou 3-methyl-2-(3-pyrldylmetli yl) benzof uran-5-karbonitrilu získá 3-methy 1-2- (3-pyridylmethyl) benzof uran-5-karboxylová kyselina o teplotě tání 219 až221cC.
Analýza:
pro CigH^NOs vypočteno
71,90 % C, 4,90 % H, 5,24 % N; nalezeno:
71,61 % C, 4,65 % II, 5,14 % N.
Příklad 8
3-chlor-2 -(1-imidazolylmethyl)benzofuran-5-karboxylová kyselina (i) 3- chlor-2-methylbenzofuran-5-karbonitril
Roztok 1,52 g 2-metliylbenzofuran-5-kar' bonitrilu (J. Het. Chem. 4, 441, 1967) a 1,49 gramu sulfurylchloridu ve 25 ml chloroformu se 9 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí, postupně se promyje vodou, zředěným hydroxidem sodným a znovu vodou, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří, Pevný zbytek poskytne po dvojnásobném překrystalování z methanolu 0,45 g 3-chlor-2-methylbenzofuran-5 ••kavbomtrilu o teplotě tání 131,5 až 133,5 °C.
Analýza:
pro CjjÍI CiNO vypočteno:
62,68 % C, 3,16 % H, 7,31 % N;
nalezeno:
62,82 % C, 3,17 % H, 7,34 % N.
(ii} 2-brommethyl-3-chlorbenzofuran-5-karbonit.ril
Za použití postupu popsaného v příkladu (iii) shora citované publikované evropské přihlášky vynálezu se reakcí 3-chlor-2-methylbenzofuran-5-karbonitrilu s N-bromsukcmimidem a azobisisobutyronitrilem v tetrachlormethanu získá 2-brommethyl-3-chlorbenzofuran-5-karbonitril tající po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a petroletheru (teplota varu 80 až 100 °C) při 124 až 127° Celsia.
Za použití postupu podle příkladu 4 (iv) shora citované publikované evropské přihlášky vynálezu se reakcí 2-brommethyl-3-chlorbenzzofuran-5 karbonitrilu s imidazolem a hydrogenuhličitanem sodným získá 3-chlor-2- (1-imidazolylmethyl) benzofuran-5-karbonitril tající po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) při 231 až 233 CC.
Analýza:
pro CioHsBrClNO vypočteno:
44,40 % C, 1,86 % H, 5,18 % N;
nalezeno*
44,71 o/o C, 1,94 % H, 5,49 % N.
Analýza:
pro C13H8CIN3O vypočteno:
60,59 % C, 3,13 % H, 16,31 % N;
ΥΊ Q 1 Р7РПЛ·
60,65 % C, 3,11 % H, 16,42 % N.
(iii) 3-chlor-2- (1-imidazolylmethyl) benzof uran-5-karbonitril (iv) 3-chlor-2- (1-imidazolylmethyl ]benzof uran-5-karboxylová kyselina
Roztok 0,35 g 3-chlor-2-(l-imidazolylmethyl)benzofuran-5-karbonitrilu v 5 ml koncentrované kyseliny sírové a 5 ml vody se 1 hodinu zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí, zředí se 5 ml vody a přidáním 5 N roztoku hydroxidu sodného se zalkalizuje právě do alkalické reakce. Výsledný roztok se zfiltruje, okyselí se přídavkem kyseliny octové a nechá se stát. Vyloučený pevný materiál se odfiltruje a po promytí vodou se vysuší. Získá se 0,20 g 3-chlor-2- (1-imidazolylmethyl) benzof uran-5-karboxylové kyseliny o teplotě tání 248 až 250 °C.
Analýza:
pro C13H9CIN2O3 vypočteno:
56,43 % C, 3,28 % H, 10,13 % N;
И □ 1Ρ7ΡΤΊΠ·
56,27 % C, 3,35 % H, 10,24 % N.
Příklad 9
3-brom-2- (1-imidazolylmethyl ] benzofuran-5-karboxylová kyselina (1) 3«brom-2-metbylbenzoturaii“5·
-karbonitril
:...........r'·.·^ í
К směsi 3,04 g 2-methylbenzofuran-5-kar bonitrilu a 2,0 g bezvodého octanu sodného ve 30 ml kyseliny octové se za míchání přikape 3,20 g bromu, reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a pak se vylije do cca 200 ml vody. Vodná směs se něextrakty se postupně promyjí vodou, zreděkolikrát extrahuje chloroformem, spojené ným roztokem hydroxidu sodného a znovu vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Pryskyřičnatý zbytek se trituruje s několika mililitry methanolu, směs se zfiltruje, pevný produkt se promyje malým množstvím methanolu a vysuší se. Získá se 3,44 gramu 3-brom-3-methylbenzofuran-5-karbonitrilu o teplotě tání 163 až 165 °C. Po krystalizaci ze směsi isopropanolu a petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) se teplota tání zvýší na 164 až 166 ~C.
Analýza:
pro CioH6BrNO vypočteno:
50,87 % C, 2,56 % H, 5,93 % N;
nalezeno:
50,98 % C, 2,62 % H, 6,09 % N.
(ii) 3-brom-2-brommethylbenzofuran-5-karbonitril
Za použití postupu popsaného v příkladu 3 (iii) shora citované publikované evropské přihlášky vynálezu se reakcí 3-brom-2-m.ethylbenzofuran-5-karbonitrilu s N-bromsukclnimiclem a azobisisobutyronitrilem v ’tetra• chlormethanu získá 3-brom-2-brommethyl.benzofuran-5-karbonitril tající po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a petrolethenii (teplota varu 80 až 100 c'C) při 129 až 13Г Celsia.
Analýza:
pro C10H5Br2JNO vypočteno:
38,13 % C, 1,60 % H, 4,45 % N;
nalezeno:
38,31 % C, 1,57 % H, 4,60 % N.
(iii j 3-brom-2- (Umlčí a zz oly lrnethy 1) benzofuran-5-karbonitril
Za použití postupu podle příkladu 4 (ivj shora citované publikované evropské přihlášky vynálezu se reakcí 3-brom-2-brommeihylbenzofuran-S-karbomtrilu s imidazolera a hydrogennhličitanem sodným získá 3-br om-2- (1-ίιηί dazolylmethyl) benzofuran-5-karbonitril tající po kryštalizaci ze směsi ethylacetátu a petroletheru (teplota v c ů0 -řž i. j pří 115 Pž 122
Analýza:
pro CuHaBr MO vypočteno:
51,68 % C, 2,67 % H, 13,91 % N;
nalezeno:
51.59 % C, 2,69 % II, 14,09 % N.
(w) 3-brorn-2- (1-imida zo thy i ) benzofuran-5-kai'boxylová kyselina
Za použili postupu popsaného v příkladu 8 (ivj se reakcí 3-brom-2-( 1-imidazolylmethyl )benzofuran-5-karbonitrilu se ’ směsí stejných dílů kyseliny sírové a vody získá 3-brom-2- (1-imidazolylmethyl jbenzofuran-5-karboxylová kyselina o teplotě tání 249 až 251 °C.
Analýza:
pro C13H19BrN2O3· vypočteno:
48,62 % C, 2,83 % H, 8,72 % N;
nalezeno:
48,58 % . C, 2,80 % H, 8,72 % N.
Příklad 10 l-methyl-2- [ 3-pyridylmethyl J naftalen-7-karboxylová kyselina
i] 7-brom---(3-ppNdy ШтСпу km í-1-
-tetralon
Směs 11,25 g 7-brem.-l-tetradon.u, 5,35 g pyridin-3-karbaldehydu, 5 ml kyseliny octové a 6 ml piperidinu se 6 hodin. zahřívá na parní lázni a pak se nechá 18 hodin stát. Těkavé podíly se odpaří a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Roztok se několikrát extrahuje zředěnou . kyselinou chlorovodíkovou a spojené extrakty se právě do alkalické reakce zalkalizují zředěným roztokem hydroxidu. sodného. Pevný produkt se odfiltruje, promyje se vodou a krystaluje se z methanolu. Získá se 12,8 g . 7-brom-2-(3-pyridvlmethylenj-l-tetralonu o teplotě tání 124 až 125 °C.
Analýza:
pro CieHižBrNO vypočteno:
61,16 % C, 3,85 % H, 4,46 % N;
nalezeno:
60,87 % C, 3,86 % H, 4,46 % N.
ii) 7-brom-2- (3-pyridylmethyl} -1tetralon
Roztok 13,9 g 7-brom-2-(3-pyridylmethylen)-l-tetralonu ve 150 ml ethanolu, obsahu íící 0,50 g 5% paládia na uhlí, se hydrogenuje při - teplotě 25 °C za tlaku 0,4 MPa až do spotřebování teoretického množství vodíku. Katalyzátor se odfiltruje, filtrát se odpaří a zbytek se podrobí destilaci. Získá se 12,0 g olejovitého produktu vroucího při
233023
200 až 240 :C/133 Pa, obsahujícího cca 40 °/o debromovaného materiálu. Tento produkt se vyčistí vysokotlakou kapalinovou chromato^rufií na sloupci silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (45 : 55) jako elučního činidla. Nejprve se vymyje debromovaný produkt a pak čistý 7-brom-2-(3-pyridylmethyl )-l-tetralon o teplotě tání 63 až 67 °C.
iit) 7-brom-l-hydroxy-l-methyl-2- (3-pyridylmethyl) -1,2,3,4-tetrahydronaftalen
К roztoku 3,20 g 7-brom-2-(3-pyridylmethyl)-l-tetralonu v 50 ml suchého tetrahydrofuranu se za míchání během 5 minut přikape 15 ml 3 M etherického roztoku methylmagnesiumbromidu. Výsledná směs se za míchání 10 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí, přidá se к ní nadbytek vodného roztoku chloridu amonného a směs se několikrát extrahuje etherem. Spojené etherické extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu, z něhož se chloroformem vymyje 2,37 g 7-brom-l-hydroxy-l-methyl-2- [ 3-pyridylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu ve formě směsi isomerů, která se přímo používá v následujícím reakčním stupni.
iv) 7-brom-l-methyl-2- (3-pyridyl- methyl) naf talen
2,87 g 7-brom-l-hydroxy-l-methyl-2-( 3-pyridylmethyl ) -1,2,3,4-tetrahydronaftalenu se rozpustí ve 30 ml kyseliny mravenčí, roztok se nechá 6 hodin stát při teplotě 25 °C a pak se při teplotě 35 °C odpaří. Odparek se rozpustí v ethylacetátu, roztok se promyje roztokem, hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Olejovitý zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu. Elucí chloroformem se získá 2,11 g olejovitého dehydratovaného produktu.
Směs 2,00 g tohoto olejovitého produktu a 0,35 g síry se 2 hodiny zahřívá na 200 °C, pak se ochladí, zbytek se vyjme několika mililitry ethylacetátu a směs se zfiltruje. Filtrát se odpaří a odparek se chromatografuje na silikagelu. Elucí chloroformem se získá nejprve určité množství nečistot a pak čistý produkt. Odpařením frakcí obsahujících žádaný produkt se získá pevný zbytek, který po krystalizaci z petroletheru (teplota varu 80 až 100 l0C) poskytne 1,42 g 7-brom-l-methyl-2- (3-pyridylmethyl) naftalenu o teplotě tání 101 až 104 °C.
Analýza:
pro CiyHuBrN vypočteno:
65,40 % C, 4,52 % H, 4,49 % N;
nalezeno*
65,52 % C, 4,60 % H, 4,42 % N.
v) l-methyl-2-(3-pyridylmethyl)naftalen-7-karbonitril
Za použití postupu popsaného v příkladu 1 (iv) se reakcí 7-brom-l-methyl-2-(3-pyridylmethyl) naf talenu s kyanidem měďným získá l-methyl-2- (3-pyridylmethyl) naf talen-7-karbonitril tající po krystalizaci z petroletheru (teplota varu 80 až 100 °C) při 110 až 112 °C.
Analýza:
pro C18H14N2 vypočteno:
83,69 % C, 5,46 % H, 10,84 % N;
nalezeno:
84,05 % C, 5,56 % H, 10,93 % N.
vi) l-methyl-2- (3-pyridylmethyl) naftalen-7-karboxylová kyselina
l-methyl-2- (3-pyridylpro C18H15NO2
Za použití postupu (v) se hydrolýzou methyl)naftalen-7-karbonitrilu získá 1-methy 1-2- (3-pyridylmethyl) naítalen-7-karboxylová kyselina o teplotě tání 210 až 211° Celsia.
vypočteno:
77,96 % C, 5,45 % H, 5,05 % N;
»Э
«.i
rys nalezeno:
77,95 % C, 5,47 % H, 5,38 % N.
Příklad 11
3-chlor-2- (1imida.zo ly lni e e hy 1) benzo [ b ] thiof en-6-karboxylová kyselina
i) Chlorid 6-I^iO]^r^-^-c^l^ll^]^l^(^i^:^(^[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny
Směs sestávající z 49,95 g p-bromskořicové kyseliny, 79,80 ml thionylchloridu, 1,77 mililitru pyridinu a 220 ml chlorbenzenu se 72 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a zfiltruje se. Filtrát se odpaří, zbytek se trituruje s petroletherem, pevný materiál se odfiltruje a krystaluje se ze směsi toluenu a petroletheru. Získá se 26,6 g chloridu 6-brom-3-chlorbenzo[b] thiof en-2-karboxylové kyseliny o teplotě tání 126 až 127 °C.
Analýza:
pro C9H3BrC12OS vypočteno:
34,87 % C, 0,98 % H;
nalezeno:
35,00 % C, 1,15 % H.
ii) 6-brom-3-chlor-2-
-hydroxymethylbenzo [ b ] thiof en
K suspenzi 0,58 g lithiumaluminiumtiydridu ve 250 ml suchého etheru se v atmosféře suchého dusíku za míchání při teplotě 0 °C přikape roztok 6,20 g chloridu 6-brom-3-chlorbenzo [ b ] thiof en-2-karboxylové kyseliny v 50 ml suchého etheru a 50 ml suchého tetrahydrofuranu. Směs se míchá nejprve 30 minut při teplotě místnosti a potom 2,5 hodiny za varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí, nechá se 18 hodin stát, načež se za chlazení a intenzivního míchání nadbytek lithiumaluminiumhydridu rozloží opatrným přidáním 1,0 ml vody, pak 1,0 ml 5 N hydroxidu sodného a nakonec 2,0 ml vody. Výsledná směs se zfiltruje a filtrát se odpaří na pevný zbytek, který se chromatografuje na silikagelu. Chloroformem se vymyje nejprve určité množství nečistot a pak čistý produkt. . Frakce obsahující produkt se spojí a odpaří so, čímž se získá pevný produkt, který po krystalizaci z chloroformu poskytne 2,22 g 6-brom-3-chlor-2-hydi^ox.ymethylbenzo[bjthiofenu o teplotě tání 117 až 118 °C.
Analýza:
pro C9HGBrC1OS vypočteno:
38,94 % C, 2,19 % H;
nalezeno:
39,03 % C, 2,18 % H.
lil ) 6-brom-3-chlor-2-chlormethylbenzo[ ] thiofen
Za použití postupu popsaného v příkladu 1 (ii) ss reakcí 6-brom-3-chlor-2-hydroxyшethylbenzolb]thiofenu s thionylchloridem a pyridinem získá 6-brom-3-chlor-2-chlormethylbenzo[b]thiofen tající po krystalizaci z petroletheru (teplota varu 40 až 60 °C) při 95 až 96 °C.
Analýza:
pro CoHsBrChS vypočteno:
36,52 % C, 1,70 % H;
nalezeno:
36,12 % C, 1,66 % H.
iv) 6-brom-3-chlor-2-
- (1-imida zo tylmeth у 1) benzo [ b ] thiofen
Za použití postupu popsaného v příkladu 4 (iv) shora citované publikované evropské přihlášky vynálezu se reakcí 6-brom-3-chlor-2-chlormethylbenzo[b]thiofenu s imidazolem a hyd.rogenuhličitanem sodným získá 6 o brom-3-chlor-2- (o ty tmeeny 1 )benzo[b] thiofen tající po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a petroletheru při 123 až 124 o C.
/Analýza:
pro Ci2HaBrClNS vypočteno:
44,18 % C, 2,47 % H, 8,72 % N; ’ nalezeno:
43,99 % C, 2,46 % H, 8,55 % N.
v) 3-c.hlor-2- benzo [ b ] thiofen-O-karbonitril
Za použití postupu popsaného v příkladu 1 (iv) se reakcí 6-brom-3-chlor-2-(l-imidazotylmelhyl) benzo [ b ] thiofenu s kyanidem měďným získá 3-chlor-2-( 1-imidazolylmethyl Ibenzo^thiofen-O-karbonitril o teplotě tání 158 až 159 °C.
Analýza:
pro C13H8CIN3S vi ] 3-chlor-2- (1-i mida zo lylme thy 1 )benzo [ b ] thiof en-6-karboxylová kyselina vypočteno:
57,04 % C, 2,95 % H, 15,35 % N;
nalezeno :
56,63 % C, 2,97 % H, 15,03 % N.
HO,C 0
Za použití postupu popsaného v příkladu 8 (iv) se hydrolýzou 3-chlor-2-( 1-imidazolylmethyl ) benzo [ b ] thiof en-6-karbonitrilu získá 3-chlor-2- (1-i o tykne Шу i ) benzo[btyhiofen-e-karboxylová kyselina o teplotě tání 256 až 257 °C.
Analýza:
pro C13H9CIN2O2S vypočteno:
53,33 % C, 3,10 % H, 9,57 % N;
nalezeno:
53,24 % C, 3,15 % H, 9,70 % N.
Příklad 12
2- ( 3-ру1^у1шПЬу1 y benzoouran-5-karboxylová kyselina
i) S-brombezzofuran^-yl^-
-pyridylketon
Směs 17,7 g 5-bromsalicylaldehydu, 25,3 gramu 3-bromacetylpyridm-hyУaoeromidu a 60,8 g bezvodého uhličitanu draselného ve 200 ml 2-butanonu se za míchání 5 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se zfiltruje, pevný materiál se promyje 2-butanonem, filtrát se spojí s promývacími · kapalinami a odpaří se. Zbytek poskytne yo krystalizaci z methanolu 19,2 g 5-bгomeenoofuraz-2-yl-3-pyriУylketozu o teplotě tání 144 až 145 °C.
Analýza:
pro CiuHeBrNOz vypočteno:
55,65 % C, 2,67 % H, 4,63 % N;
nalezeno:
55,56 % C, 2,79 % H, 4,72 % N.
ii) 5-brom-3-( 3-pyridylmethyl jbenzofuran
Za použití postupu popsaného v příkladu 7 (ii) se redukcí 5-erombnnzofuran-2-yl-3-pyridylketonu získá 5-erom-2-(3-pyridylmethyl jeenoopuraz tající yo krystalizaci z yetrolttУnau (teplota varu 60 až 80 °C) při 72 až 74 °C.
Analýza:
pro CuHuBrNO vypočteno:
58,35 % C, 3,50 % H, 4,86 % N;
n a 1 ezeno *
58,01 % C, 3,51 % H, 5,09 θ/ο N.
iii) 2- (3-pyridylmethyl} enzzof uran-5-karbonitril
Za použití postupu popsaného v příkladu 1 (iv) se reakcí 5-eгom52-( 3-pyriyylmethyl )ennzoUuгazu s kyanidem měďným získá 2- (3-pyriyylmethyl )eenzofuaan-5-kaaeonitrU o teplotě tání 59 až 61 °C.
Analýza:
yro C15H10N2O vypočteno:
76,90 % C, 4,28 θ/ο H, 11,96 % N;
nalezeno:
76,44 % C, 4,27 θ/ο H, 12,38 % N.
iv) 2- (3-pyridylmethyl j benzofuaan-5-
-karboxylová kyselina
Za použití postupu popsaného v příkladu 1 (v) se hydrolýzou 2-(3-pyridylmethyl)benzofuran-5-karbonitrilu získá 2-(3-pyridylmethyl ] benzofuran-5-karboxylová kyselina o teplotě tání 197 až 198 °C.
Analýza:
pro C15H11NO3 vypočteno:
71,13 % C, 4,38 % H, 5,52 % N;
nalezeno:
71,31 % C, 4,51 % H, 5,58 % N.
Příklad 13
5-karboxy-3-methylbenzo [ b ] thien-2-yl-3-pyridylketon
i) 5^3η-3--ηο11ητΗ)θηζο [ b ] thien-2-yl-3-pyridylketon
Za použití postupu popsaného v příkladu 1 (iv) se reakcí 5-brom-3-methylbenzo[b]thien-2-yl-3-pyridylketonu [produkt z příkladu 2 (i)] s kyanidem měďným získá 5-kyan-3-methylbenzo [ b ] thien-2-yl-3-pyridylketon tající po krystalizaci ze , směsi ethylacetátu a petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) při 138 až 139 °C.
Analýza:
pro C16H10N2OS vypočteno:
69,04 % C, 3,62 % H, 10,07 % N;
nalezeno:
69,08 % C, 3,70 % H, 9,87 % N.
ii) 5-karboxy-3-methylbenzo [ b ] thien
-2-yl-3-pyridylketon
Za použití postupu popsaného v příkladu 8 (iv) se hydrolýzou 5-kyan-3-methylbenzo[b]thien-2-yl-3-pyridylketonu získá 5-karboxy-3-methylbenzo [ b ] thien^-2-yl-3-pyridylketon o teplotě tání 264 až 265 °C.
Analýza:
pro C16H11NO3S vypočteno:
64,63 % C, 3,73 % H, 4,71 % N;
nalezeno:
64,00 % C, 3,81 % H, 4,60 % N.
P ř í k 1 a d 14 ’ etet.hvl-2- (1-i mii! arzo ΙγΠηοίΛηγ i ) benzofuran-5-karboxylová kyselina
i) 5-brom-3-ethylbenzofuran-2-karbonitril
Směs 13,74 g 5-brom-2-eydroxypropiofenonu, 4,62 ml chloracetonitrilu a 49,8 bezvodého uhličitanu draselného ve 140 ml suchého Ν,Ν-dimethylformamidu se za míchání 1 hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Rozpoustěcdlo se odpaří, zbytek se roztřepe mezi vodu a ether, vrstvy se oddělí . a vodná vrstva se několikrát extrahuje etherem. Organická vrstva se spojí s extrakty, směs se promyje vodou, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Pevný odparek se podrobí chromatografií na silikagelu, z něhož se směsí chloroformu a petroletheru (3:1) vymyje 8,90 g 5-brom-3-ethylbenzofuran-2-karbonitrilu tajícího po krystalizaci z vodného methanolu při 68 až 69 °C.
Analýza:
pro CnHeBrNO vypočteno:
52,83 % C, 3,22 % H, 5,60 % N;
nalezeno:
53,14 % C, 3,24 % H, 5,71 % N.
ii) 5-brom-3-ethylbenzofuran-2-
-karboxylová kyselina
Směs 2,00 g 5-brom-3-ethylbenzcifi.iran--2-karbonitrilu, 1,00 g hydroxidu draselného, 10 ml vody a 0,5 ml ethanolu se 48 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se rozpouštědlo odpaří, zbytek se rozpustí ve vodě, roztok se zfiltruje a okyselí se 2 N kyselinou chlorovodíkovou. Pevný produkt se odfiltruje a po promytí vodou se vysuší. Získá se 2,01 g S-bJ^Om-S^^e^t^hylbenzofuran-Z-karboxylové kyseliny tající po krystalizaci z vodného methanolu při 240 ' až 242 °C.
Analýza:
pro CtiH9BrO3 vypočteno:
49,10 % C, 3,37 % H;
nalezeno:
49,27 % C, 3,51 % H.
iii) 5-brom-3-ethyl-2-
-hydroxymethylbenzofuran
K roztoku 1,91 g 5-brom-3-ethylbenzofuran-2-karboxylové kyseliny v 70 ml suchého tetrahydrofuranu se za míchání při teplotě 0 °C v atmosféře suchého dusíku přikape komplex bcran-tetrahydrcfuran (25 ml 1 M roztoku). Reakční roztok se míchá nejprve 1 hodinu při teplotě 0 °C a pak 24 hodiny při teplotě místnosti. K rozkladu nadbytku boranového komplexu se postupně přidává methanol,. výsledný roztok se odpaří, odparek se rozpustí v etheru, roztok se promyje vodou a vysuší se síranem sodným. Pevný zbytek po odpaření etheru se chromatografuje na silikagelu, z něhož se chloroformem vymyje pevný materiál, který po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a petroletheru poskytne 1,05 g 5-brom-3-ethyl-2-hydroxymethylbenzofuranu o teplotě tání 93 až 94 °C.
Analýza:
pro CuHuBrOž vypočteno:
51,79 % C, 4,35 % H;
nalezeno:
51,71 % C, 4,36 % H.
iv) 5-brom-2-chlormethyl-3-
-ethylbenzofuran
Za použití postupu popsaného v příkladu 1 (ii) . se reakcí 5-brom-3-ethyl-2-hydroxymethylbenzofuranu s thionylchloridem získá 5-brcm-2-chloгmethyl-3-ethylbenzofuran o teplotě tání 58 až 60 °C.
Analýza:
pro CuHioBrClO vypočteno:
48,30 % C, 3,68 % H;
nalezeno:
48,41 % C, 3,89 % H.
v) 5-brom-3-ethyl-2-
- (1-i rnidazo ly lm ethy 1) benzof uran
Za použití postupu popsaného v příkladu 4 (iv) shora citované publikované evropské přihlášky vynálezu se reakcí 5-brom-3-ethyl-2-hydroxymethylbenzofuranu s imidazolem a hydrogenuhličitanem sodným získá 5-brom-3-ethyl-2- (benzofuran o teplotě tání 140 až 141 °C.
Analýza:
pro Ci4Hi3BrN2O vypočteno:
55,12 % C, 4,45 % H, 9,29 % N;
nalezeno:
55,10 % C, 4,29 % H, 9,18 % N.
ví) 3-ethyl-2- (1-imidazoly Ιιώθ ehyl) benzof uran-5-karbonitril
Za použití postupu popsaného v příkladu 1 (iv) se reakcí 5-brom-3-ethyl-2-(l-imidazolylmethylJbenzofuranu s kyanidem měďným získá 3-ethyl-2-( 1-imidazolylmethyl )benzofuran^-karbonitril o teplotě tání 88 až 89 °C.
Analýza:
pro C15.H13N3O vypočteno:
71,70 % C, 5,21 % H, 16,72 % N;
vii) 3-ethyl-2- (1-imidazolylmethylJbenzofuran-5-karboxylová kyselina nalezeno:
70,99 % C, 5,28 ' % H, 16,46 % N.
Za použití postupu popsaného v příkladu 1 (v) se hýdrolýzou 3-ethyl-2-( 1-imidazolylmethyl ) benzof uran-5-karbonitrilu získá
3-ethyl-2- í 1--^i^ii^<^:^<^l'^llm^t]^^yl) benzof uran-5-karřoxylová kyselina o teplotě tání 215 až 217 °C.
Analýza:
pro C15H14N2O3 vypočteno:
66,66 %C, 5,22 % H, 10,36 % N;
nalezeno:
66,05 % C, 5,29 % H, 10,31 % N.
Příklad 15
2- (1-imida zo ly lme thy 1) -1
-methylnaftalen-7-karboxylová kyselina
i) 7-brom-2-dimethylaminomethyl-l-tetralon
Směs 4,50 g 7-brom-l-tetralonu, 2,50 g dimethylamin-hydrochloridu, · 1,0 g paraformaldehydu, 6 ml ethanolu a 4 kapek koncentrované kyseliny chlorovodíkové se 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a zředí se několika mililitry acetonu. Pevný produkt se odfiltruje a po promytí malým množstvím acetonu se vysuší. Získá se 7-brom-2-dimethyiaminomethyl-1tetralon-hydrochlorid o teplotě tání 169 až 171 °C, dostatečně čistý pro použití k následující reakci.
Vzorek produktu po krystalizaci ze směsi methanolu a ethylacetátu taje při 176 až 178 °C.
Analýza:
pro Ci3HwBrNO . HC1 vypočteno:
49,00 % C, 5,38 % H, 4,40 % N;
nalezeno:
48,99 % C, 5,26 % H, 4,72 % N.
Tento hydrochlorid se převede na volnou bázi tak, že se rozpustí v malém objemu vody a k roztoku se přidá mírný nadbytek nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Extrakcí etherem se pak z.íská volná báze ve formě oleje.
ii ) 7-brom-2-[ l1-Imddaolylmethyll -1-tetralon
Roztok 6,0 g 7-brom-2-dimethylaminomethyl-l-tetralonu ve formě volné báze a 2,5 gramu imidazolu ve 30 ml xylenu se 1,5 hodiny zahřívá . k varu pod zpětným chladičem, pak se odpaří, odparek se rozpustí v etheru a roztok se promyje nejprve vodou a potom zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Kyselý extrakt se do právě alkalické reakce zalkalizuje zředěným roztokem hydroxidu sodného a směs se extrahuje chloroformem. Spojené chloroformové extrakty se promyjí vodou, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Pevný zbytek poskytne po krystalizaci z ethylacetátu Ί-brom-2- (1-imid azoty IhTIt^I ] -1-tetralon o teplotě tání 129 až 131 ' ?C.
Analýza:
pro CuiHtsBrNžO vvpočteno:
55,10 % C, 4,29 % H, 9,18 % N;
nalezeno:
54,86 % C, 4,30 % H, 9,34 % N.
iii) 7-brom-l-hydioxy-l-methy--2-
- (1-imld azol ylrn еШу1) -1,2,3,4-tetrahydronaftalen
Za použití postupu popsaného v příkladu 10 (ili) se reakcí 7-brom-2-[ 1-imidazolylmethyl j-l-tetralonu s methylmagnesiumbromidem získá 7-brom-l-hydroxy-l-methyl-2-(l-imidazolylmtthyl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen ve formě směsi isomerů, která se přímo používá v dalším reakčním stupni.
iv ] 7-brom-2- (1-imidazooylme ťhy 1) Roztok 1,95 g 7-brom-l-hydroxy-l-methyl-2- (1-imidazolylmethyl )-1,2,3,4-tetrahyd235023 ronaftalenu a 2,37 g trifenylmethanolu ve 30 ml kyseliny trifluoroctové se 4 dny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se přidá dalších 2,37 g trifenylmethanolu a roztok se zahřívá k varu pod zpětným chladičem ještě dalších 5 dnů. Reakční roztok se odpaří, zbytek se zalkalizuje zředěným roztokem hydroxidu sodného, směs se několikrát extrahuje ethylacetátem, spojené extrakty se promyjí vodou, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Olejovitý zbytek se chromatografuje na silikagelu, z něhož se chloroformem vymyje nejprve trifenylmetlian a určité množství trifenylmethanolu, a potom čistý produkt. Frakce obsahující žádaný produkt se odpaří, čímž se získá 1,38 g 7-brom-2-(l-imidazolylmethyl)-l-methylnaftalenu. Vzorek produktu po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) taje při 112 až 113 °C.
Analýza:
pro CisHnBrNž vypočteno:
59,82 % C, 4,35 % H, 9,30 % N;
nalezeno:
59,82 % C, 4,32 % H, 9,10 % N.
vj 2-(l-imidazolylmethyl)-l-methylnaftalen-7-karbonitril
Za použití postupu popsaného v příkladu 1 (iv) se reakcí 7-brom-2-(l-imidazolylmethylj-l-methylnaftalenu . s kyanidem měďným získá 2-(l-imidazolylmethyl)-l-methylnaftalen-7-karbonitril o teplotě tání 141 až 143 °C, který je dostatečně čistý pro další reakci.
vij 2-(l-imidazolylmethyl)-l-methylnaftalen-7-karboxylová kyselina
Za použití postupu popsaného v příkladu 1 (v) se hydrolýzou 2-(l-imidazolylmethyll-l-methylnaftalen-7-karbonitrilu získá 2-(l-imidazoly lme t hy 1) -1-methylnaf talen-7-karboxylová kyselina tající nad 300 °C.
vypočteno:
72,17 % C, 5,30 % H, 10,52 % N;
nalezeno:
71,77 % C, 5,27 % H, 10,44 % N.
Analýza:
pro C16H14N2O2

Claims (3)

  1. PŘEDMĚT VYNALEZU
    1. Způsob výroby naftalenových a benzo-heterocyklických inhibitorů thromboxan-synthetasy obecného vzorce I ve kterém
    Y je navázán na kruh A a představuje karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové · části nebo karbamoylovou skupinu,
    X představuje kyslík, síru, skupinu NH, skupinu N-alk, kde alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo představuje skupinu —CH—CH—,
    R1 je navázán na některý z uhlíkových atomů kruhu B a znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a
    R je navázán na některý z uhlíkových · atomů kruhu B a představuje zbytek vzorce ι·μ Ν~αμ
    L-J ! nebo (3-pyridyl)-Zkde
    Z znamená skupinu —CHž—, —CH=CH—, —OCH2—, —CO— nebo —S—, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce ve kterém
    R, R1 a X mají shora uvedený význam a nitrilová skupina je navázána na kruh A, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y znamená karbamoylovou nebo karboxylovou skupinu, načež ' se popřípadě získaný produkt obecného vzorce I, v němž
    Y znamená karboxylovou skupinu, převede esterifikací na odpovídající produkt obecného vzorce I, ve kterém Y představuje skupinu —COOalk, ' kde alk má shora uvedený význam a/ncho se získaný produkt obecného vzorce 1 převede na farmaceuticky upotřebitelnou sůl.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se hydrolýza provádí za použití hydroxidu sodného nebo kyseliny sírové za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1, v níž
    Y znamená karboxylovou skupinu a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam,
  3. 3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky za vzniku sloučenin vzorce
CS826196A 1981-08-26 1982-08-25 Method of thromboxan-synthetase's naphtalene and benzocyclic inhibitors' production CS235023B2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS839978A CS235050B2 (cs) 1981-08-26 1983-12-27 Způsob výroby naftalenových a bsnzo-heterocyklických inhibitorů thromboxan-synthetasy

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8125976 1981-08-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS235023B2 true CS235023B2 (en) 1985-04-16

Family

ID=10524165

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS826196A CS235023B2 (en) 1981-08-26 1982-08-25 Method of thromboxan-synthetase's naphtalene and benzocyclic inhibitors' production

Country Status (24)

Country Link
US (2) US4496572A (cs)
EP (1) EP0073663B1 (cs)
JP (1) JPS5852272A (cs)
KR (1) KR870000902B1 (cs)
AT (1) ATE20467T1 (cs)
AU (1) AU532848B2 (cs)
CA (1) CA1178964A (cs)
CS (1) CS235023B2 (cs)
DD (2) DD215546A5 (cs)
DE (1) DE3271771D1 (cs)
DK (1) DK378682A (cs)
ES (2) ES8307749A1 (cs)
FI (1) FI822943L (cs)
GR (1) GR76864B (cs)
HU (1) HU194867B (cs)
IE (1) IE53739B1 (cs)
IL (1) IL66620A0 (cs)
NO (1) NO160002C (cs)
NZ (1) NZ201690A (cs)
PL (2) PL138849B1 (cs)
PT (1) PT75462B (cs)
SU (2) SU1217256A3 (cs)
YU (2) YU191482A (cs)
ZA (1) ZA825413B (cs)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES523609A0 (es) * 1982-07-05 1985-03-01 Erba Farmitalia Procedimiento para preparar derivados n-imidazolilicos de compuestos biciclicos.
US4511573A (en) * 1983-05-17 1985-04-16 Ciba-Geigy Corporation 3-Substituted-2-(heteroaryl) indoles
PH22076A (en) * 1983-08-25 1988-05-20 Daiichi Seiyaku Co Benzocycloalkane derivative
US4663347A (en) * 1983-10-31 1987-05-05 Merck Frosst Canada, Inc. Benzofuran 2-carboxylic acid esters useful as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US4933351A (en) * 1983-10-31 1990-06-12 Merck Frosst Canada, Inc. Benzofuran 2-carbox amides useful as inhibitors of leukoriene biosynthesis
US4822803A (en) * 1983-10-31 1989-04-18 Merck Frosst Canada, Inc. Benzofuran 2-carboxylic acid hydrazides useful as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US4695578A (en) * 1984-01-25 1987-09-22 Glaxo Group Limited 1,2,3,9-tetrahydro-3-imidazol-1-ylmethyl-4H-carbazol-4-ones, composition containing them, and method of using them to treat neuronal 5HT function disturbances
US5135943A (en) * 1984-02-02 1992-08-04 Ferrer Internacional S.A. 1H-imidazole derivative compounds and pharmaceutical compositions containing the same
CA1250586A (en) * 1984-02-02 1989-02-28 Manuel Raga 1h-imidazole derivatives and process for their production
US5087638A (en) * 1984-06-20 1992-02-11 Merck Frosst Canada, Inc. Benzofuran derivatives
JPS6132198A (ja) * 1984-07-25 1986-02-14 セコム株式会社 モ−ド切替装置
US4609733A (en) * 1984-12-27 1986-09-02 Ciba-Geigy Corporation 3-keto-substituted-N-pyridylindoles
JPS61183586A (ja) * 1985-02-07 1986-08-16 三菱電機株式会社 通行制御装置
DE3508903A1 (de) * 1985-03-13 1986-09-18 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue 3-pyridylmethylnaphtylderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3508905A1 (de) * 1985-03-13 1986-09-18 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue imidazolylverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
US4731364A (en) * 1985-08-12 1988-03-15 Schering Corporation Dihydrobenzo(B)thiophenes and pharmaceutical compositions thereof useful as antifungals
JPS6267082A (ja) * 1985-09-20 1987-03-26 Sankyo Co Ltd チアナフテン類
US4847272A (en) * 1986-01-28 1989-07-11 Sankyo Company Limited Thianaphthene derivatives
US4808581A (en) * 1986-03-17 1989-02-28 Glaxo Group Limited Imidazolyl- indolylpropanones as 5-HT3 receptor antagonists
IT1216256B (it) * 1986-08-13 1990-02-22 Menarini Sas (benzofuran-2-il) imidazoli, con attivita' farmacologica,loro sali e procedimenti di fabbricazione relativi.
GB8623819D0 (en) * 1986-10-03 1986-11-05 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
US4766127A (en) * 1987-02-10 1988-08-23 Syntex (U.S.A.) Inc. 2-(3-pyridylmethyl)naphthalene-6-carboxylic acid as a thromboxane synthetase inhibitor
GB8726505D0 (en) * 1987-11-12 1987-12-16 Ici Plc Naphtho(2 1-b)furan derivatives
JPS63290877A (ja) * 1988-04-15 1988-11-28 Sankyo Co Ltd チアナフテン誘導体
JPH0262332U (cs) * 1988-10-31 1990-05-09
WO1990012009A1 (fr) * 1989-03-31 1990-10-18 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Nouveaux derives d'imidazole, leur production, et leurs emplois comme medicaments
EP0445073A1 (de) * 1990-02-27 1991-09-04 Ciba-Geigy Ag Benzofurane
EP0457716A1 (de) * 1990-04-20 1991-11-21 Ciba-Geigy Ag Naphthalinderivate
TW224461B (cs) * 1990-09-18 1994-06-01 Ciba Geigy Ag
GB9101375D0 (en) * 1991-01-22 1991-03-06 Erba Carlo Spa N-imidazolyl derivatives of substituted tetrahydrocarbazole and cyclohepht(b)indole
GB9108811D0 (en) * 1991-04-24 1991-06-12 Erba Carlo Spa N-imidazolyl derivatives of substituted indole
JP3042156B2 (ja) * 1992-02-20 2000-05-15 田辺製薬株式会社 ナフタレン誘導体、その製法及びその合成中間体
EP0597112A4 (en) * 1992-03-27 1994-06-22 Kyoto Pharma Ind Novel imidazole derivative, pharmaceutical use thereof, and intermediate therefor.
US5538973A (en) * 1992-03-27 1996-07-23 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Imidazole derivative, pharmaceutical use thereof, and intermediate therefor
GB9317764D0 (en) * 1993-08-26 1993-10-13 Pfizer Ltd Therapeutic compound
GB9319100D0 (en) * 1993-09-15 1993-11-03 Pfizer Ltd 3-(3-pyridinyl)h-indoles
DE19532311A1 (de) * 1995-09-01 1997-03-06 Basf Ag Benzoylderivate
HUP0004037A3 (en) * 1997-10-02 2002-03-28 Daiichi Seiyaku Co Novel dihydronaphthalene compounds and process for producing the same
US6559157B2 (en) 1997-10-02 2003-05-06 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Dihydronaphthalene compounds
US6841684B2 (en) 1997-12-04 2005-01-11 Allergan, Inc. Imidiazoles having reduced side effects
US6329369B1 (en) 1997-12-04 2001-12-11 Allergan Sales, Inc. Methods of treating pain and other conditions
ZA9811672B (en) * 1997-12-19 2000-06-19 Lilly Co Eli Hypoglycemic imidazoline compounds.
TWI240723B (en) * 2001-06-20 2005-10-01 Wyeth Corp Substituted naphthyl benzofuran derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
EP2335700A1 (en) 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
IL160253A0 (en) 2001-08-09 2004-07-25 Ono Pharmaceutical Co Carboxylic acid derivative compounds and drugs comprising these compounds as the active ingredient
AU2003224257A1 (en) * 2002-04-09 2003-10-27 Astex Technology Limited Heterocyclic compounds and their use as modulators of p38 map kinase
US20040009976A1 (en) * 2002-04-30 2004-01-15 Kumiko Takeuchi Hypoglycemic imidazoline compounds
US7223785B2 (en) 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7098231B2 (en) 2003-01-22 2006-08-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
CN102911161A (zh) 2004-02-20 2013-02-06 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 病毒聚合酶抑制剂
JP5015154B2 (ja) 2005-08-12 2012-08-29 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウイルスポリメラーゼインヒビター
CA2643012A1 (en) * 2006-02-21 2007-08-30 Trigen Limited Heterocyclic compounds and their use in the treatment of cardiovascular disease
RU2456281C2 (ru) * 2006-11-16 2012-07-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение
US20120058105A1 (en) 2008-06-27 2012-03-08 Martin Kean Chong Ng Method of treatment of vascular complications
TW201128812A (en) 2009-12-01 2011-08-16 Lg Innotek Co Ltd Light emitting device
WO2011123674A1 (en) 2010-03-31 2011-10-06 Array Biopharma Inc. Compounds for treating neurodegenerative diseases
WO2016004513A1 (en) * 2014-07-11 2016-01-14 Simon Fraser University Anti-bacterial pyruvate kinase modulator compounds, compositions, uses and methods
CN107531679B (zh) * 2016-03-18 2021-07-02 江苏恒瑞医药股份有限公司 芳香酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
EP3585809A4 (en) 2017-01-30 2021-02-24 Western New England University THIOLISOMERASE INHIBITORS AND USES THEREOF

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1333471A (en) * 1971-01-27 1973-10-10 Labaz Imidazoline derivatives and process for preparing the same
GB1436771A (en) * 1973-02-16 1976-05-26 Labaz Indole derivatives and process for preparing the same
FR2272081A1 (en) * 1974-05-22 1975-12-19 Labaz Anti-inflammatory indolylpyridylketones prepn. - from 2-alkyl (or aryl) indole and pyridine carboxylic acid chlorides
ES456283A1 (es) * 1977-02-25 1978-04-01 Made Labor Sa Un procedimiento para la obetencion de 2,5-dimetil-benzo (b)tieno (2,3-f) morfano.
EP0003732B1 (en) * 1978-02-01 1983-10-19 The Wellcome Foundation Limited Imidazole derivatives and salts thereof, their synthesis, and pharmaceutical formulations thereof
DE2960547D1 (en) * 1978-02-24 1981-11-05 Pfizer Ltd 3-(imidazol-1-ylalkyl)indoles as selective inhibitors of thromboxane synthetase,pharmaceutical compositions thereof, and methods for preparing them
GB2028317B (en) * 1978-08-15 1982-11-10 Pfizer Ltd 2-(imidazol-1-ylmethyl)-pyridine and -quinoline thromboxane synthetase inhibitors
GB2045244B (en) * 1979-03-07 1983-01-26 Pfizer Ltd 3-1-(imidazolylalkyl) indoles
DK151884C (da) * 1979-03-07 1988-06-13 Pfizer Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(1-imidazolylalkyl)indolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
GR75101B (cs) * 1980-10-23 1984-07-13 Pfizer

Also Published As

Publication number Publication date
YU180184A (en) 1985-04-30
SU1217256A3 (ru) 1986-03-07
PL137940B1 (en) 1986-08-30
IL66620A0 (en) 1982-12-31
NO822882L (no) 1983-02-28
JPS5852272A (ja) 1983-03-28
IE53739B1 (en) 1989-02-01
KR840001164A (ko) 1984-03-28
SU1194278A3 (ru) 1985-11-23
ES8505659A1 (es) 1985-06-01
PL238048A1 (en) 1984-02-13
NO160002B (no) 1988-11-21
PL244112A1 (en) 1984-06-18
ES515195A0 (es) 1983-08-16
NZ201690A (en) 1985-08-16
FI822943A0 (fi) 1982-08-24
EP0073663A2 (en) 1983-03-09
GR76864B (cs) 1984-09-04
AU8759982A (en) 1983-03-24
AU532848B2 (en) 1983-10-13
DD215546A5 (de) 1984-11-14
DK378682A (da) 1983-03-25
EP0073663B1 (en) 1986-06-18
US4590200A (en) 1986-05-20
FI822943L (fi) 1983-02-27
NO160002C (no) 1989-03-01
US4496572A (en) 1985-01-29
CA1178964A (en) 1984-12-04
DE3271771D1 (en) 1986-07-24
IE822052L (en) 1983-02-26
EP0073663A3 (en) 1983-04-13
PL138849B1 (en) 1986-11-29
DD206378A5 (de) 1984-01-25
HU194867B (en) 1988-03-28
YU191482A (en) 1985-03-20
ES522383A0 (es) 1985-06-01
ES8307749A1 (es) 1983-08-16
PT75462B (en) 1985-11-28
KR870000902B1 (ko) 1987-05-04
JPS611067B2 (cs) 1986-01-13
ATE20467T1 (de) 1986-07-15
PT75462A (en) 1982-09-01
ZA825413B (en) 1983-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS235023B2 (en) Method of thromboxan-synthetase&#39;s naphtalene and benzocyclic inhibitors&#39; production
US4551468A (en) Heterocyclic thromboxane synthetase inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
RU2284323C9 (ru) Фенилэтенил- или фенилэтинилпроизводные в качестве антагонистов глутаматного рецептора
US4363912A (en) Indole thromboxane synthetase inhibitors
NO152217B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive 3-(1-imidazolylalkyl)indoler
KR100343067B1 (ko) 항종양제 및 항전이제로서 산소-치환된하이드록시쿠마라논 유도체
EP0035863B1 (en) Imidazole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
EP0029742A1 (en) Imidazole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
EP0069513B1 (en) Indole thromboxane synthetase inhibitors, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
US4259345A (en) 2-(Imidazol-1-ylmethyl)pyrroles
US4230714A (en) Imidazole therapeutic agents
GB2118552A (en) Thromboxane synthetase inhibitors
NO171211B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,3-dioksaner
US5246956A (en) N-imidazolyl derivatives of substituted alkoxyimino tetrahydronaphthalenes and chromans having antithromboxane a2 activity
CS235050B2 (cs) Způsob výroby naftalenových a bsnzo-heterocyklických inhibitorů thromboxan-synthetasy