JPS5852272A - トロンボキサンシンタ−ゼ阻止作用を有する化合物 - Google Patents

トロンボキサンシンタ−ゼ阻止作用を有する化合物

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JPS5852272A
JPS5852272A JP57148485A JP14848582A JPS5852272A JP S5852272 A JPS5852272 A JP S5852272A JP 57148485 A JP57148485 A JP 57148485A JP 14848582 A JP14848582 A JP 14848582A JP S5852272 A JPS5852272 A JP S5852272A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はカルボキク、低級アルコキクカルボニル又はカ
ルバモイルで置換された特定のす７タレン、はンゾ縮合
伊素瑣、即ちインジチオフェン。
ベンゾフラン、及びインドールに関する。かかる化合物
はプａスタサイクリンシンテターゼやシクロオキシゲナ
ーゼの作用を有意に阻止することなくトロンボキサンシ
ンテターゼの作用を選択阻止できる。従って該化合物は
例えば血栓症、虚血性心臓病１発作、一時的虚血発作、
偏頭痛、末梢血管病、糖尿病の血管系合併症、ガン、内
毒素ショックの治療で治療剤として役立つ・ 従って１本発明により次式で示される化合物とその薬学
的に許容される塩が提供される・１ 〔Ｒは環”Ｂ”ｆ）Ｃ原子に付きＩＩＨＩＩハロ。
Ｃアルキル又は−Ｓ（Ｃアルキル）であ１〜４　　　　
　　　　　　　　　　　　　　１〜４す： Ｙは環ｗ　Ａ　１に付き、−ｃＮ、　−ｃｏｏｎ、　−
ｃｏ。
（Ｃアルキル）又は−ＣＯＮＨであり；トＮ４　　　　
　　　　　　　　　　　　　　２Ｘ　ハＯ、Ｓ　、ＮＨ
，Ｎ（Ｃ１ル＊ル）　又は−０８ｇ１〜４ Ｃ）！−であり； Ｒは環ｌＢ１のＣ原子に付き；次式で示される基である
。
白−ＣＨ２−Ｏｒ　（６−ピリフル）−Ｚ−（ＺバーＧ
Ｈ＋、　−Ｃ）Ｉ−ＯＨ−、−〇ＣＨ＋、　−ｃｏ−又
ハ２ −８−である）〕。
會ハロ１はＦ、　ＯＡＢ、　Ｂｒ、　Ｉ　　を意味する
。１ハロ１はＣ，ｌかＢｒが好ましい、Ｃアルキルは直
鎖−４ でも分枝鎖でもよい。
前述の如（、ＲとＲは環’Ｂ”ｒ）Ｃ原子に付いている
。Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−の時はＲ及び／又はＲ１がこの基
のＣ原子に付いている場合１例えば−〇（Ｒ）ｅＱ（Ｒ
）−、も含まれる。
本発明には次式で示される新規中間体も含まれる。
（Ｘ、Ｒ，Ｒは前記定義通りであり、　−ａＮはｙｌＩ
　Ａ　ＩのＣ原子に付いている）本発明の化合物の一好
適群においては。
（＆）ＸがＳ：Ｒが１−イミダゾリルメチル、３−ピリ
ジルオキシメチル、３−ピリジルメチル、３−ピリジル
チオ、２−（３−ピリジル）ビニル又はニコチノイル；
Ｙがｌａ　Ｉ　Ａ　Ｉの５．６又は７位に付イタ−Ｇｏ
ｏＣＨ−００００）（−Ｃｏｏｌ　又ハ１、　　　　２
５゜ 一０ＯＮＨであり、ＲがＨ，ＯＨＣ１，Ｂｒ又はＺ　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｍ。
−３０Ｈ； （ｂｌ　　ＸがＯＡＲが６−ピリジルチルヌは１−イミ
ダゾリルメチル；Ｙがｉｌｌ　Ｉ　Ａ　＠の５又は６位
に付いた一ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＣＨＩＩ：　Ｒ’　が
ａＮ３．ｃ、ｕ５゜Ｃ７又はＢｒ：　　　　　　′ （ｃｌ　　ＸがＮＨ：Ｒが１−イミダゾリルメチル：Ｙ
が環＠Ａ″の５位に付いた一ＣＯＯＨ又は−ｃｏｏｃ　
Ｈ；　Ｒ”意　５ が引； （ｄｌ　　ＸがＮ（ＣＩ（）：　　Ｒが１−イミダゾリ
ルメチル：Ｙが環１Ａ−の５位に付いた一ＣＯＯＨ又は
−ｃｏｏｃ、Ｈ，；ＲがＣＨ： （ｅｌ　　Ｘが−ｃＨ＝ｃＨ−；　Ｒが１−イミダゾリ
ルメチル又は３−ピリジルメチル；Ｙが一〇〇ＯＨ，Ｒ
かＨかＣＨ； 更に好ましいのは に付き： Ｙが一〇〇、Ｈであり、これはＸが００時は５位か６位
に付いており、或はＳかＮ（Ｃ□〜４アルキル）であり
、これはＸが−ＧＨ，ＣＨ−の時は６位か７位に付いて
おり； ＲはＣアルキル、Ｃアルキルチオ。
１〜４　　　　　　　　　１〜４ ＣＩ又はＢｒであり、Ｘがｏ、ｓ又は０１〜４アルキル
の時は３位に付いており、Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−の時は１
位に付いている； ものである。
好ましいアルキル基はメチルとエチルであり。
好ましいアルキルチオ基はメチルチオである。
最も好ましい化合物は次式のものである。
式（１１の化合物は次の如くして製造できる。
（１１式（１１でＸがＯｌＳ、Ｎ（Ｃ，〜４アルキル）
又は−ＣＨ＝ＧＷ−であるイミダゾリルメチルエステル
は次の如くして製造できる。
Ｑはハロ、Ｃ３〜４アルキルスルホニルオキシ。
Ａｒ５ＯＯ−（ＡｒはＣアルキ／Ｉ／、ＣアＪＪｙコ２
　　　　　　　　　　　１〜４　　　　　　　　　　　
１〜４キシ、ハｐゲンから選択される１又は２個の置換
基で置換されていてもよいフェニル）等の易脱離基であ
る。
好ましいイミダゾール金属塩はアルカリ金属塩。
替地である。最も好ましい塩はイミダゾールとＮａＨか
ら製造できるＮａ　壇である・Ｑはｃ７かＢｒが好まし
い― 好ましい別の塩基はＮａＨＣＯ（この場合はイミダゾー
ルの１０倍量迄が望ましい）である。
好ましい溶媒はＤＭＦ　（ＮａＨ使用時）とア七トン（
ＮａＨＣＯ，使用時）である、典型的には反応は室温で
完了するが、場合によっては、加熱（例えば１００Ｃ迄
の１時には還流温度での）により反応を促進する必要が
あり、この場合には一般に１２時間以内に完了する。生
成物は常法で単離・精製できる。
−ｃｏｏ（ｃ１〜４アルキル）　の代わりに−ＯＮを使
い、ついで−ＯＮを便宜上−〇〇ＯＨか一〇〇ＮＨ，に
転化することにより上記方法を実施できる。
（２１Ｙが−ＣＯＯＨカーｃｏＮＨテあル化合物は常法
での対応ニトリルの加水分解で得られる。
ニトリルは一般に、対応−Ｂｒ化合物を還流温度でＣｕ
ＣＮ／ＤＩＪＦで１例えば次の如（処理して得られる。
（： 又は （３１本発明の化合物の５ちの幾つかは本発明の細化合
物から製造できる０例えば、酸は対応ニス）　チルの常
法でのＰ（例えばＨ（ｌりか塩基（例えばＫＯＩ（）で
の加水分解で製造できる。同様に、エステルとアンモニ
アとの反応でアンドが生成でき。
これは、対応アミド９とカルボニルシイ々ダゾール又は
チオニルクロリド、ついでアンモニアとの反応によって
も製造できる。
（４ａ）　　Ｘ＝ＮＨｆ）化合物バ一般に一例し＋ｉＫ
Ｃｍ／ａｑ　ＭｅＯＨ又はＮ）（、／Ｅｔ、　ＯＨを使
っての対応−Ｎ（Ｃアルカノイル）（Ｎ−アセチルが好
ましい）１〜４ か−Ｎ（−、”ンゾイル）化合物の加水分解で製造され
る。
例えば、２−（１−イミダゾリルメチル）インド９−ル
（Ｘ　＝ＮＨ）の場合には次式を使用できる。
ＫＯＨは普通、−Ｎ４ｃとエステル基の双方を加水分解
するｅ　ＮＨ，βｔＯＨは普通−Ｎ・Ａｃ　　基のみを
加水分解する。
この反応は−ｃｏｏ（ｃｍ、４アルキル）がＢｒが（Ｊ
で置換されている化合物を使っても実施できる。　Ｒ＝
Ｂｒの生成物をＣｕＣＮで処理すると対応二）ツルが得
られる。−ＯＮは常法での加水分解で−ＣＯＮＨか−Ｇ
ＯＯＨへ転化できる。
（４ｂ）　ＸがＮ（Ｃアルキル）の化合物はＸがＮＨの
１〜４ エステルを標準法を使いアルキル化して製造するのが最
も便利である０例えば。
０ア １〜４ ルキシ 代表的アルキル化剤はアルキルハライドとジアルキルサ
ルフェートである・ 該反応は上記憶）で述べた如＜、　−ＣＯ２（Ｃ□〜４
アルキル）等の代わりに−Ｂｒか一〇Ｎを使っても実施
できる。
代表的一方法ではＤＭＦ中インド°−羨エステルを室温
（Ｒ，Ｔ、）で約６０分間ＮａＨと共に攪拌し、ついで
硫酸ジメチルのＤＭＦ溶液を加え、室温で約２４時間攪
拌する。ついで常法で生成物を単離、精製できる。
（４ｃ）３−（１−イミダゾリルメチル）置換化合物は
次経路で入手できる。
二〇。
第一段階はマンニッヒ反応である０通常通り実施でき、
又、上記−）、　（ｂ）と同様に、−Ｂｒか−ＯＮを有
する出発物質を使用し、ついでＢｒをＯＮ　Ｋ転化し。
−ＣＮを常法で−ＧＯＯＨに加水分解できる。
（５）％定のイミダゾリルメチルナフタレンはプルモチ
トラロンから入手できる。
トリフルオロ酢豪中トリフルオロ酢酸トリチルの場合に
は前駆体カルピノ−羨を基体として使うこともできる。
−Ｂｒは常法で−’（１ついで−ＣＯＮＨ−Ｃ；ＯＯＨ
Ｘ１― は−Ｃｏｏ（Ｃアルキル）Ｋ転化できる・１〜４ （６）　　ピリジルオキシメチル化合物は次の如くして
Ｑは経路（１１で定義通りであり、ＸはＯ，Ｓ。
Ｎ（Ｃアルキル）又は−０Ｈ＝ＣＨ−である。
１〜４ 好ましいアルカリ金属塩はヒドロキシピリジンとＮａＴ
（から入手できるＮａ塩である。典型的にはこの反応は
室温の適当な有機溶媒（例えばＤＭＦ）中では６時間以
内に完了するが、場合によっては１００Ｃ迄の温度での
加熱が必要である。生成物は常法で単離、精製できる。
上記反応は（４ａ）で述べた如＜、−ＣＯ（Ｃアル２卜
４ キル）等の代わりに−Ｂｒや−ＯＮを使っても実施でき
る。
（７１式（Ｉｌのビニルエステルは次の如くヴイツテイ
［Ｘ＝Ｏ，Ｓ％Ｎ（Ｃフル＊ル）又バーＣＨ＝ＣＨ−）
！−４ この反応は一般に１反応混合物を室温で２〜３時間攪拌
することにより実施でキる・但し、場合によっては１０
０Ｃ迄の温度での加熱が必要なことがある。好ましい塩
基／浴媒組合せはＮａＨ／ジメトキシエタンである。生
成物は常法で単離、精製できる。この反応は一般に２４
時間以内に完了する。
（７）で述べた如＜　、−ｃｏ、（ｃ、〜４アルキル）
が−Ｂｒか−（Ｊで置換されているかＸが−Ｎ（アセチ
ル）等である出発物質を使用できる。
含リン出発物質は常法１例えば対応りｐロメチル化合物
を亜リン酸トリエチルと還流下、約３時間反応させるこ
とにより得られる。
（１７一般にはピリジルケトンを経て製造される。
例えば。
別法として、　（ＥｕＣＮにより導入されたーＯＮを−
ＣＯＮＨに転化で鯉る。
（酊　特定の場合には化合物の２位の直接金属化を例え
ば次の如〈実施できる。
１）　Ｈ／Ｈ０ 数種の５−置換異性体は類φ経路で製造できる・＠）　
）（＋７１（０ 意 （Ｘ＝Ｏ，Ｓ：Ｒ”はＢｒ、Ｉではない）（釦　多くの
場合にニコチノイルクロリドを使うフリーデルクラフッ
アシル化ビリ５ンルケト７’ｌＨ造できる。
（財）　ＲがＢｒ、ＣＩの時にはＲがＨである中間体の
直接ハロゲン化でハロゲン原子を導入できＭ　　特殊の
化合物１例えば２−置換にンゾフラン、に対しては特異
の方法が存在する。
（（ｌｘｉｍ−Ｔｈｅｒ、　２ｅ　１１６ｅ　１９６７
を参照せよ）（Ｖｌ）　　２−ニコチノイルインドール
はＮ−ベンゼンスルホニルで保護されたインド９−ルの
金属化で製造できる（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　３８＝
３３２４−１９７３とＪ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　４６−
３８５７−１９８１を参照せよ）ＲがＢｒ　か工である
時はｔ−ＢｕＬｉ／ＴＨＦの代わりにＬＤＡ／ＴＨＦの
使用が好ましい。
ｋｌ　　５−ニコチノイルケトンはインドールグリニヤ
ール中間体を経て製造できる。
別法としてピッジルメチル基はグリニヤール中間体を経
て直接溝入できる。
（４）特定のナフタレン誘導体はブロモテトラロンから
入手できる０例えば。
トリフルオロ酢酸中トリフルオロ酢酸トリチルの場合に
は前駆体カルビノールも基本化合物とじズ使用できる。
同様な経路が２−テトラローンから可能であるＯ（閃　
２がＣＯである化合物は次の如（適当なブロモ置換ニコ
チノイルケトンから製造できる。
（×）　ＺがＳである化合−は前述の如くして生成した
適当なく；誘導体から例えば次の如くして製造できる。
ｘｇａ、　ｂ、　Ｎ５ＱｚＰｈ 別法として、ピリジン−６−チオールから誘導したアニ
オンをハロゲン原子（例えばＢｒ５Ｘ　）で置換できる
。
ｘｇｏ、　ｓ、　−ＣＨ＝ＣＨ−Ｍ”ｇＮａ”、　Ｋ”
浴媒茸ＤＭＦ　、　ＤＭ３０ （ＸｊＲｌ　がＣ１かＢｒである化合物は多くの場合　
ｎｌ　がＨである類似体の直接−一ダン化で装身上の経
路で使用の出発物質は既知化合物であるか常法で得られ
る。＃造は後の実施例で詳細に示す、幾つかの例示的経
路は次の通りである。
式： 又ｔ　Ｍａ２Ｏ，Ｏｎ／１％、Ｎ（嘱■、−）別法とし
−（、Ｑ−ＣＩの時はクロセメチル化でＸｔＯ、ｓ Ｙ”ｘＢｒ　ｓｃＮ＊ｃＯ（Ｏアルキル）２ト４ でないことが好ましい。
か過酸化ベンゾイル ｘｍｏ　、　Ｓ　、　−ＣＨ，、、ＣＨ−、ＮＡＣＹ　
−Ｂｒ、ＯＮ、ＧＯ（Ｇ−０アルキル）２　１　　４ 特足り６−り１′０ロー２−ヒＫ　ａキクメチルベンゾ
［ｂｌチオフェンは次反応で入手できる。
この環化反応はＪ、Ｈｅｔ、　ｃｈｅｍ、　８−７１１
　ｅ　（１０７１）とＪ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｉｍ、、　
４１　、３５９９　、　（１９７６）　Ｋ報告されてい
る。
Ｒ１がハロゲン、特にＢｒかＣ１，である中間体は適当
な出発物質の直接ハロゲン化で製造できる０例えば。
１ Ｂｒ（Ｒ’＝Ｂｒ） ＸズＯ，Ｓ Ｙ’、＝（Ｊ、ＧＯ（Ｇ　　　アルキル）２　　１〜４ Ｒ１がＳ−アルキルである化合物の出発物質は多くの場
合１次図の如くシ；化合物とジスルフィドａｌｋ　−８
−８−ａｌｋとから製造できる。
−Ｘ＝Ｏ，Ｓ、ＮＳＯＰｈ） １法として、チオールアニオンによるハログ／（Ｂｒ、
Ｉ）の置換が可能である。
Ｏ 薬学的に許容される塩は常法で１例えば、核化合物の有
機溶液を適当な酸の有機溶液と反応させ、沈殿か溶液の
蒸発により酸付加塩を得ることにより製′−できる。出
発物質がエステルの場合は、使用され雲は多くの場合に
塩を形成することに加えて、加小分解により遊離酸とな
る・ 以上の紅路で使用される出発物質は既知化合物か従来法
と類似の方法で製造できる。
式（１）の化合物およびそれらの創案的に許容しさる塩
は、プロスタサイクリンシンセターゼまたはフクロオキ
シダーゼの作用に有意に影響を及ぼすことな＜、トロン
ボキサンシンセターゼの作用を選択抑制することが発見
された。従って二本発明の化合物はプロスタサイクリン
／スロンボキサン人　の不均合によって特徴づけられる
種々の臨床症状の治療において価値がある。下記の理由
で、これらの症状には血栓症、虚血性心臓病１発作、一
時の虚血性発作１片頭痛、末梢脈１管疾病、癌、糖尿病
の脈管合併症、内毒素ショックが包含される。
はとんどの組織において、アラキト９ン酸代謝の主要生
成物は２種の不安定な物質すなわちトロンボキサン（ｔ
ｈｒｏｍｂｏｘａｎａ）Ａ　　（ＴｒＡ　）またはプ０
ス２　　　　　２ タサイクリン（ｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎ）　（ＰＣＩ
　）　　のいずれかであることが、研究により確立され
た（Ｐｒｏｃ。
Ｎａｔ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　Ｕ、Ｓ、Ａ、。１９
７５，７２．２９９４゜Ｎａｔｕｒｅ、　１９７６　ｅ
　２６３　ｍ　６６”ｒ　ｍ　Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄ
ｉｎｓ。
１９７６．１２，８９７）、大ていの場合、ゾロスタブ
ランジン類ＰＧＥ　　ＰＧＦ　　およびＰＧＤ　　はこ
の生２、！２ 合成経路において比較的少量の副生物である。トロンボ
キサンＡ　およびプロスタサイクリンの発見は、われわ
れの脈管の恒常性の叩解を有意に高めた。プロスタサイ
クリンは、たとえば１強力な血管拡張剤、血Ｊ＼板凝固
抑制剤であり、そしてこの最後の点において、これまで
発見された最も効力のある内原物質である。プロスタサ
イクリンシンセターゼは血管系の内皮層中に位置し、モ
して管壁と接触する匍小板により放出されるエンド°イ
ルオキシド９類により供給されることがある・このよう
にして生成されるプロスタサイクリンは、管壁への血小
板付着の防止に重要である（Ｐｒｏｓｔａｇ−１ａｎｄ
ｉｎ８ｅ　１９８７　ｅ　１２　ｅ　６８５−５ｃｉｅ
ｎｃｅｓ　１９７６＊１７、Ｎａｔｕｒｅ、１９７８，
２７３ｅ７６５ＬトロンボキサンＡ２は、たとえば血小
板中に位置スる。トロンボキサンシンセターゼによって
合成される。トロンボキサンＡ２は１強力な血管収縮剤
１強凝集性物質である。従ってその作用はプロスタサイ
クリンの作用と直向に対立する。何らかの理由で、血管
系によるプロスタサイクリン形成が阻害されると、管壁
へ接触する血小板によりって生成されるエンドｅ″ｅル
オキシド類はスロンボキサンに転化されるが、プロスタ
サイクリンへは効果的に転化されない（Ｌａｎｃｅｔ、
　１９７７　ｅ　１８　ｅＰｒｏｓｔｇｌａｎｄｉｎｓ
、　１９７８　＊　１３　ｅ　３　Ｌプロスタサイクリ
ン／トロンボキサンの均合が後者に片寄れば血小板の凝
固、血管け０れん（Ｌａｒｌｃｅｔ、１９７７＊４７９
．５ｃｉｅｎｃｅ、　１９７＜Ｓ　＃　１１３５　＃　
Ａｎ＋ｅｒ、Ｊ、Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ。
１９７８．４１．７８７３およびアテローム性血栓症へ
の感受性が増大（Ｌａｎｃａｔ（１）１９７７−１２１
６）Ｌうる。また、アテローム性動脈硬化症の笑験にお
いて、プロスタサイクリン発生は抑制され、トロンボキ
サンＡ！生成は増大することが知られている（Ｐｒｏｓ
ｔａｇｌａｎｄｉｎｓ、　１９７７　ｍ　１４　ｅ　１
０２５および１０３５）、従ってトロンボキサンＡ８は
種々のアンギナ、心筋梗塞、急激な心臓死１発作の原因
となる物質として関係づけられている（Ｔｈｒｏｍｂ。
Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ、　１９７７．３８．１３２）
。ウサギにおするｉ究により、ｐｉ製したてのトロンボ
キサンＡ。
を動物の心ＭｉＫ直接注射したとき、これらの状態に典
型的なＥＯＧの変化が生ずることが示された（Ｂｉｏｃ
ｈｅｍ、Ａｓｐｅｃｔｓ　ｏｆ　Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎ
ｄｉｎｓ　ａｎｄＴｈｒｏｍｂｏｘａｎｅｓ、Ｎ、Ｋｈ
ａｒａｓｃｈおよびＪ　、Ｆｒ１ｅｄ　Ｑ　ｅＡｃａｄ
ｅｍｉｃ　Ｐｒｅｔａｓ　１９７７　１８９−ｅ−ジ）
。この技術は冠患者の心臓発作の独特の動物モデルを代
表すると考えられ、トロンボキサンＡ、の作用に拮抗す
ると信じられる化合物の投与が、トロンボキサンＡ２注
大の悪い結果からウサギを保護することを示すために使
用されてきた一ＰＧＩν’ｒ　ｘＡ　２の不均衡が有力
因子であると考えられる仙の領域は１片頭痛の領域であ
る。
片頭痛の頭痛は、脳内および胎外の血流の変；：化、と
くに脳の血流の頭痛前の減少、およびその後の頭痛期の
間の両血管区域における拡張に関連する。
頭痛の進行前に、５−ヒト頌キシトリプトアミンの血中
レイルは高くなる・これは生体内の凝集の発生および血
小板貯蔵所からの前記ア建ンの放出を示唆する・片頭痛
患者の血小板は正常の固体の血小板よりも凝集しやすい
ことが知られている（Ｊ、Ｃｌ１ｎ、　ｌ’ａｉｔｌｏ
ｌ＠　１９７１−２４−２５０、Ｊ　Ｈｅａｄａｃｈｅ
、　１９７７ｅ　１７−１０１　）＊さらに、血小板の
異常は片頭痛発作の発生の主要因子であるばかりでなく
、事実その主要原因である□ と、現在推測されている（Ｌａｎｃｅｔ　（Ｉｔ　＊　
１９７８　ｍ５０１）、従って、血小板の機能を選択的
に変更してトロンボキサンＡ２の生成を抑制する薬物は
。
片頭痛の治療においてかなり有益であろう。
血小板挙動の異常は真性糖尿病の患者において報告され
ている（Ｍａｔ、ａｂｏｌｉｓｍ、　１９７９．２８−
３９４ｅＬａｎｃｅｔ　１９７８（１３２３５）−糖尿
病患者はとくに微小管合併症、アテローム硬化症および
血栓症にかがりやすいことが知られており、そして血小
板の過度の反応性はこのような脈管の病気の原因として
示唆されている。糖尿病患者の血小板は、多量のＴＸＢ
　　とマロンジアルデヒドを生成する（Ｓｙｍｐｏｓｉ
ｔａ”Ｄｉａｂａｔａｓ　ａｎｄ　Ｔｈｒｏｍ’ｊｘ＋
ｓｉｇ　　Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ　ｆｏｒ　Ｔｈｅ
ｒａｐｙ’５ＸＡｅｄｓ　Ｕ、に、　、Ａｐｒｉｌ　１
９７９　）　ｅまた。実験による糖尿病をもつラットに
おいて、血管のプロスタサイクリンの生成は阻害され、
血小板からのＴ艷　の合成は増大する（ＩＶ　Ｉｎｔｅ
ｒｎａｔｉｏｎａｌ　ＰｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｌｎＯ
ｏｎｆｅｒｅｎｃｅａ　Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、　Ｄ−
Ｃ−＋Ｍａｙ　１９７９　）＊従って、プロスタサイク
リンとＴＩＣＡ　　との不均衡は糖尿病患者の微小血管
の合併症の原因であると考えられている。したがって＊
　ＴＫＡ　２シンセターゼ抑制剤は、これらの血管合併
症を防ぐ上で臨床的実用性を有する。
アスピリンおよびほとんどの他の非ステロイド系抗炎症
剤はシクロ−オキシゲナーゼを抑制する。
このためＰＧＧ　／ｌ−１の生成は停止され、その結果
。
２ プロスタサイクリンおよびトロンボキサンＡ、の両者の
しにルは低下する。アスピリンおよびアスピリン様薬物
は発作および心臓発作の防止について臨床的に評価され
ている（Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　ａｎｄ・Ｊ、Ｍｅｄ
、１９７８．２９９，５り−Ｂ−Ｍ、Ｊ−１９７８−１
１８８−３ｔｒｏｋｅ、　１９７７　、８　、３０１　
）ｅ希望を持たせる幾つかの結果がこれらの薬物を用い
て得られているが、トロンボキサンＡ２の生成を特異的
に抑制して、プロスタサイクリンの生合成を阻害しない
化合物はこれらの臨床条件においてまり価イ直があるで
あろう（Ｌｅｎｃ＠ｔ　（１）　、　１９７８−７８０
）。
一次新生物が転移力を持つことが、ヒトの癌の治療の失
敗の１つの主な原因である。転移する腫瘍細胞は臨界的
ＰＧＩ−ＴｘＡ−ｚ均衡を血栓症に打部合な方向に変化
しうろことが、示唆されている（Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９
８１＝２１２−１２７０）。プロスタサイクリンは、最
近、その血小板抗凝固作用のおかげで強力な抗転移剤で
あることが示されている。
この結果は、　ＴｘＡ　　シンセターゼ抑制剤が生体内
で抗転移剤として機能しうるであろうことを示している
（Ｊ、Ｃｅ１１．　Ｂｉｏｌ、　１９８０．８７　６４
）＊細菌内毒素に起因するショックは血小板皿病。
伝染性脈管内凝集、１１ｙｓｏｓｏｍａｌ　１ａｂｉｌ
ｉｓａｔｉｏｎ。
肺動脈収縮、Ｍ間Ｆ血管収縮と関連がある。更に。
血漿のトロンボキサン量が著しく増加することが示され
ている。ＴＸＡ　　シンセターゼｌ’ｉｌ止剤であるイ
ミダゾールを内宛素発生前に実験動物に投与するとショ
ックの懲候は減り、生存ラット数は著しく増した［Ｐｒ
ｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ　ａｎｄ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ
ｅ　４　。
２１５＠　（１９８０）　Ｃ１ｒｃｕｌａｔｉｏｎ　Ｒ
ｅｓ、、、　４６，８５４（１９８０）１゜ トロンボキサンシンセターゼ酵素、およびプロスタサイ
クリンシンセターゼ酵素およびシクロオキシゲナーゼ酵
素に対する式（１）の化合物の効果を。
次の生体外酵素検定により測定した・ １　シクロ−オキシゲナーゼ 雄ヒツジの則精嚢のミクロゾーム（Ｂｉｏｃｈａｎｉａ
ｔｒｙ。
１９７１．１０．２３７２）　　をアラキドン醪ととも
に培養（１０マイクロモル：１分：２２Ｕ）ｔ、てＰＧ
Ｈ、を生成し、そしてこの反応混合物のアリコートを、
拮抗剤（Ｎａｔｕｒｅ、　１９７８　＊２１８　ｅ　１
１３５）とインドメタシｙ　（Ｂｒｌｔ、Ｊ　Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ、　＃　１９７２　Ｃ４５４５１）　　との
混合物を含有する５７Ｃのクレブス−重炭酸塩の流れに
注入した。前記流れはらぜん状に切断した。ウサギの大
動脈片ｔＮａｔｕｒｅ。
１９６９　、２２３　、２９　）に注いでいた。
ある化合物が該酵素を抑制する能力を、試験化金物の不
存在でＰＣＨにより生成する等張力の増加を比較し１次
いで該酵素を試験化合物とともに５分Ｉ１１予備培養す
ることＫよって、測定した（Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ａ
ｃｔｉｏｎｓ−１９８１−１１ａ　２７４　）＊２、プ
ロスタサイクリン（ＰＣＩ、）シンセターゼプｐの大動
脈ミクロシーＡ　（Ｎａｔｕｒｅ、　１９７６　＊２６
５．６６Ｗ）　　を１で生成したＰＧＨとともに培−−
−−３ 養しく６０秒’：３２Ｃ）、５倍容量のエタノールで反
応を停止した＠　ＰＣＩ、生成を、特異的放射免疫分析
法を使いその安定な分解生成物である６−ケトＰＧＦ１
ａを測定することにより評価した。ＰＣＩ。
生成は、計酵累を選択的ＰＣＩ　　シンセターゼ阻止痢
である１５−ヒドロはルオキシアラキドン醒と共に予備
培養することにより光全に阻止できた（Ｐｒｏｓｔａｇ
ｌａｎｄｉｎｓ、　１９７６−１２　、７１５−）ｅ　
試験化合物を該酵素と共に５分Ｉ￥！】予俯培養し、　
ＰＣＩ　（６−ケ）ＰＧＦ’１ａ）生産防止力を沖」足
した。
３、トロンボキサンＡ　　（ＴｘＡ　）シンセターゼ−
２ インドメタンンで予備処理した人間の血小板のミクロシ
ーＡ　（Ｓｃｔｅｎｃｅ’　１９７６　ｅ　ｉ　９３　
＋　１６３　）をＰＣ）ｌ（１と同＆Ｋして生成）と共
に培養しく２分。
０Ｃ）、５倍客量のエタノールで反応を停止した。
ＴｘＡ　　生成を、％異的放射免疫分析法を使いその安
定代謝物ＴｒＢ　ｚを渕足するととにより評価した。
試験化合物を酵素と共に５分…ｉ予備培養し、トｐンポ
キーサンシンセターゼ阻止力ヲＴｘＡ　’　（ＴｘＢ　
）２ 生産量の減少として測定した。
こ５ｒ）方法で試験した式（１１の化合物は、トロンボ
キサンシンセターゼを選択抑制できることが示されたＯ 十に加えて１人間の血小板の凝集の抑制を測定する生体
外分析法も紀截されている。これは臨床的抗血栓効能の
予想となり得る（Ｌａｎｃｅｔ　（ｌル１９７４゜１２
２３、Ｊ　Ｅｒｐ、Ｍ６ｄ、、　１９６７　、１２６　
、１７１　）−臨床的に有効な薬剤であるアスピリンと
スルフィンピラゾンの両者は、この試験において種々の
凝固剤に対して生体外で抑制活性を示す。
強力な抗血栓薬物の評価のための多数の生体内動物試験
も、記載されている。
Ｐａｔｒｏｎｏ等の方法を適用して、薬物処置の前およ
び後ｙ＠物から採取した全血試料中のＴＸＢ　　の発生
を研究した。簡単に述べると、血液試料をガラス管中に
取り、６７ｃで凝固させた。血清を遠心分離し、試料を
一４０ｔ？で貯蔵゛シ、モしてＴｘＢ　ｚについて検定
するとき、エタノールで脱タンΔりした試料を適当に希
釈し、　、　ＲＩＡ　　により分析した。
試験化合物を使用する実験にこの技術を用いて。
麻酔したウサギにおいて靜注効カを測定した０雌のニュ
ーシーラント９産シロウサギ（２，６〜５．６＃）をナ
トリウムイントノ２ルビトン（３０■／’Ｑ　　ｉ、ｖ
、）　Ｙ：、　次イテ’ｌ　Ｖｆｉ　ｙ　（５００１１
９−ｌｋｌｌ−ｐ−）で麻酔した。気管にカニユーレを
挿入したｉ、　ｑＩｔｓ脈に血液試料収集のためカテー
テルをさし込んだ、カテーテルにより患者に無菌塩水を
ゆっくり（０２ｍ／分）注入した。試験化合物またはビ
ヒクル（０９％Ｗ／Ｖ　　ＮａＣ６＝０．２＊ｌ／に＆
）’を耳のへりの静脈に投与する６０分前および５分前
に、対照としての頚動脈血液試料を採取した。３グルー
プのウサギを使用した・第１ダルーゾには試験化合物の
０．０３１１９／階を投与し、１時間後０．１Ｍ９／に
＃を投与した。同様に、第２グループには０．５■／ｋ
ｇ、次いで１■／ゆを投与した。第６グループにはビヒ
クルを投与し、１時間後さらにビヒクルを注入した。頚
動脈血液試料を、すべての投与の１５分、４５分後に採
取した。各時点において、ＩＨｌの血液試料を採取して
ガラス試験管に、抗凝固剤を加えることなく、〒ｘＢｚ
定量のだめ、入れた。この定量のため、血液試料を３７
ｒで２時間の培養の間凝固させ（予備実験によりとの条
件が最大のＴ　ｘＢ　を生成を与えることが示された）
、血清を遠心分離により得た０次いで、血清をエタノー
ルで脱タンパクし、アイソダル・トリス（Ｉｓｏｇｅｌ
　Ｔｒｉｓ）緩衝液で希釈した後、　ＴｘＢ　ＲＩＡに
より処理した。
アラキドン酸を静脈内に注射したら、血小板は凝集し、
肺において塞栓化が起るととによって。
ウサギは死んだ、臨床学的に効果のあるアスビリｙ　（
Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ａｃｔ１ｏｎｓ＊　１９７７ｔ
　Ｌ４８１）およびスルフィンピラゾン（Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌｏｇｙｓ　１９７６　ｅ１４．５２２）は共に、
注射の致死効果からウサギを保護した。また、スルフィ
ンピラゾンはラットの腹動脈をループ形にしたもので実
験したら血小板の凝集を防ぐことも示された（Ｔｈｒｏ
ｍｂ、　Ｄｉａｔｈｅｓ。
Ｈａｅｍ、−１９７３，３０，１３８）−本発明の化合
物は、単位投与量の化合物と賦形剤、たとえばマイゼス
ターチ、炭酸カルシウム。
リン酸二カルシウム、アルギン酸、ラクトース。
ステアリン酸マンガン、　”Ｐｒｉｍｏｇｅｌ”　（商
標）またはタルクと一緒に含有する錠剤またはカプセル
剤の形態で好日的に投与することができる０錠剤は、典
型的には、各成分を一緒に顆粒にし、そして生ずる混合
物を圧縮して所望の大きさＫすることによつ″ＣＩ！！
造される。カプセル剤は、典型的には、各成分を一緒に
顆粒ＫＬ、それらを適当な大きさの硬質ゼラチンカプセ
ルに所望の投与量を含有するように充填することによっ
て製造される。
また１本発明の化合物は、非経口的に１例えば。
筋肉内、静脈内または皮下の注射によって投与すること
ができる。非経口投与のため、化合物は他の溶質、たと
えば強壮剤およびｐＨ調整剤を含有できる無菌水溶液の
形態で最もよく使用される。
化合物を蒸留水に加え、そしてｐＨをクエン酸。
乳酸または塩酸のような醸を用いて３〜６ｓｃｖ＃整で
きる。十分なデキストロースまたは塩類溶液を加え、溶
液を等張とする０次いで、生ずる溶液を滅菌し、所望容
量の溶液を含有するために適当な大きさの無菌ガラスバ
イアルに充填する。また。
本発明の化合物は前述のような非経口的配合物を静脈内
に注入することＫよって投与できる。
人間の患者への経口的投与の場合１式（１）の化合物の
１日の投与量は、典型的な大人の患者（７０ｋｇ）で０
．１〜２０■／ｋｇ／日である。非軽口的投与の場合１
式＋１＋の化合物の１日の投与量は、典型的な大人の功
名で００１〜０．５Ｍ９／ｋｙ／日である。
従って錠剤またはカプセル剤には、１日の３回までの経
口的投与のために５〜１５０■の活性化合物を含める。
非軽口的投与のための投与単位体には、０５〜３５１に
９の活性化合物を含める。典型的なノＺイアルは、６〜
１０−の溶液中に５％の活性化合物を含有する１０１１
／容ノ２イアルである。
いずれの場合においても、＠者が個々の患者のために最
も適当な実際の投与量を決定すること。
患者の年令１体重および応答とともに投与量は変化する
ことは当然である。
上記の投与量は平均の患者につい【例示であり。
それよりも多いまたは少ない投与範囲の方が良い場合が
もちろんありうる・ 式中の新規な化合物の製造を、以下の実施例により例示
する。すべての温度はＣ表示である・実施例１ （Ｉ＋　　２−クロロメチル−３−メチルはンゾ〔ｂ〕
チオフェン−５−カルボン酸エチル ３−メチルインゾＣｂｌチオフェン−５−カルボン酸エ
チル（５，５０５’）、無水塩化亜鉛（ｔ２５Ｆ）。
パラポルムアルデヒド（１５０’　）をクロロホル＊（
５Ｑｍｔ）ＰＣ混じ、　１−１０７３ガスを６０分通気
した。
８時間攪拌し、ついでクロロポルム溶液をガム状残渣か
らデカンテークヨン除去し、水で良く洗い。
乾燥した（　Ｎａ　２　ＳＯ４）　”　＃媒蒸発で２−
りｐロメチル−３−メチルはンソ〔ｂ〕チオフェン−５
−カルボン酸エチルを得、次工程でそのまま使った。
（１１２−（１−イミダゾリルメチル）−６−メチルベ
ンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−カルボン酸エチルＮａＨ（
鉱油中５０％分散物０．５Ｆ）をイ之ダゾール（０，６
８５’）の乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＩ
す（３Ｑｉｕ）中攪拌溶液に滴下し、室温で３０分攪拌
した。２−クロロメチル−３−メチルベンゾ〔ｂ〕チオ
フェン−５−カルボン徹エチル（２，７０９）の乾燥Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムア建ド（５１）溶液を加え、２時
間攪拌後に蒸発した。
残渣を酢酸エチルに溶かし、水で良く洗い、乾燥した（
Ｈａ　Ｓｏ　）ｅ　ｆｉｌ媒蒸発で油状物を得、これを
４ シリカゲルクロマト！ラフ分析した。クローホルム／ガ
ソリン（ｂｐ４Ｑ〜６０Ｃ）（３：１）での溶出でまず
若干の不純物を、ついで純生成−を得た。
生成物含有フラクションの蒸発で固体を得、これを酢酸
エチル／ガソリン（ｂｐ６０〜８０ｒ）　　から晶出さ
せて２−（１−イミダゾリルメチル）−３−メチルベン
ツ〔ｂ〕チオフェン−５−カルボン酸（１）　　３−メ
チルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−カルボン醒乙二化 ３−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−カルボン酸（
３，６５ｇ）のメタノ−羨（１００ゴ）溶液をＨＣ，ｌ
ガスで飽和し、４時間還流加熱し、ついで蒸発した、残
渣をエーテルに溶かし、水１重炭酸Ｎａ溶液で洗い、乾
燥した（Ｎａ　Ｓｏ　）　、溶媒蒸発によ４ す、次の反応に十分純粋な３−メチルベンゾｔｂ＋チオ
フェン＝６−カルボン酸メチル（ｉ７０１）を得た。ガ
ソリン（ｂｐ４０〜６ｏ０）から晶出したサンプルはｍ
ｐ４６〜４７°だった。
ボン酸メチル ３−メチルベンゾ［ｂ〕チオフェン−６−カルボン酸メ
チル（１０５ｇ）、Ｎ−７’ロモスクシンイミド（０，
８９Ｆ）、アゾビスイソブチロニトリル（０，２１９）
、四塩化炭素（２５ｊＩ／□）の混合物を２時間還流加
熱後冷却した。２〜６１ＲＩ！のクロロホルムで希釈′
し、水で洗い、乾燥しくＨａ！５ｏ４）　、蒸発して固
体を得、これを酢酸エチル／ガソリン（ｂｐ６０〜８０
°）から晶出して６−ブロモメチルベンゾ〔ｂ〕チオフ
ェン−６−カルボン酸メチル（０，８０９）、ｍｐ１０
８〜１１０＠、を得た。
分析 測定値：ｃ、４６，６０；　　Ｈｔ３．０９　　Ｇ、１
Ｈ，Ｂ′θ、Ｓ計算値：Ｃ，４＆３３；　　Ｈ，五１８
％ＮａＨ（鉱油中５０％分散物０．１２５＋　）を３−
ヒドロキシピリジン（０，２４Ｆ）の乾燥Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（５−）溶液に加え、３０分攪拌した
。小量のＮ、Ｎ−ジメチルホｙムアミドに入れた３−ブ
ロモメチルベンゾ［ｂ〕チオフェン−６−カルボン酸メ
チル（０，７１Ｆ）を加え、室温で２時間撹拌後に水に
注いだ、酢酸エチルで数置抽出し、抽出液をあわせ、水
で洗い、乾燥した（Ｎａ　Ｓｏ　）−溶媒蒸発によりガ
ム状固体を得、シ４ リカゲルクロ！トゲ２フィーに付した。クロロホルム溶
出でまず若干の不純物−を、ついで純生成物を得た。生
成物含有７ラクシヨンの蒸発で６−（３−ピリジルオキ
シメチル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−カルボン酸メ
チル（０，２７ｇ）を得。
そのまま次工程で使った。
上記エステル（０，２７ｇ）、ＫＯＨ（０，１５ｇ）、
メタノール（５Ｈ１）、水Ｃ２，５ｍｌ＞の混合物を２
時間還流加熱後に蒸発した。残渣を小量の水に溶がじ、
酢酸を加えてＩｌｌ’！にした。固体をｒ取し。
水で洗い、　ＫＯＨ溶液に再溶解した。濾過し、Ｐ液を
酢酸で酸性にした。固体なｆ取し、水で洗い。
乾燥して６−（３−ピリジルオキシメチル）はンゾ〔ｂ
〕チオ７エンー６−カルボンｉ！Ｆ（０，２２′！り。
ｍｐ２４８〜２５０＠、を得た。” 盆ｉ 測定値：Ｃ，Ｓ３．０６；　　Ｈ，３゜８７１；　　Ｎ
＃４Ａ３　Ｃ１５Ｈ１□Ｎｏ、Ｓ計算値；ｃ、６３．１
４；　　Ｈ，５，８９；　　Ｎ、４．９１％実施例４ ン酸 ５−ブロモー２−メチルはンゾ〔ｂ〕チオフェンをグリ
ニヤール試薬に変え、ついで実施例６（１）の方法でＣ
Ｏと反応させ″″Ｃ２Ｃ２−メチルインゾ］チオフェン
−５−カルボン酸、ｍｐ２２０〜２２２＠。
を得た。
分析 測定値：Ｇｅ６２ｎ６；　　Ｈ，４ｏ７；　　Ｃ，。Ｈ
，０，Ｓ計算値：Ｃ，６２１４；　　Ｈ，４，１９％１
）　　２−メチルベンツ〔ｂ〕チオフェン−５−カルボ
ン酸メチル ２−メチルベンツ〔ｂ〕チオフェン−５−カルボン酸（
１７，４’ｉ　）のメタノール（２５０に／）溶液なＨ
Ｃ／で飽和し、ついで６０分還流加熱した・冷却で晶出
した固体をＰ取し、乾燥して２−メチルばンゾ［ｂｌチ
オフェン−５−カルボン酸メチル（１６，７’ｌ　）、
　ｍｐ　９７〜９８°、を得た。
分析 測定値：Ｃ−６４３９；　　ＨＩ３．９４　０１１Ｈ１
ｏＯ，Ｓ計ｓｉｒ　：　Ｇ　、　６４．０５　；　　Ｈ
、４Ｂ９％２−メチルインゾ〔ｂ〕チオフェン−５−カ
ルボン酸メチルを実施例３（■）の方法で四塩化炭素中
でＮ−ブロモスクシンイミド°及びアゾビスイソブチロ
ニトリルで処理して２−ブロモメチルはンゾ［ｂ］チオ
フェン−５−カルボン酸メチル、ｍｐ１０６〜１０７°
、を得た。
盆哲 測定値：Ｇｔ４５．８９；　　８ｍ３．１１　　Ｃ１、
Ｈ，Ｂｒ０２Ｓ計算値：　Ｇ、４６．３５：　　Ｈ，３
，１８％２−ブロモメチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５
−カルボン酸メチル（ｔ７１５Ｆ）、イミダゾリル（４
，０８９）、重炭酸Ｎａ（０，５５Ｆ）をアセ５トン（
５０ＷＬ／）に混じ、３時間還流加、熱後に蒸発した。
残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機層を水で洗い、
乾燥しくＨａ２．５Ｏ４）　、蒸発して固体を得、これ
をシリカゲ号クロマトグラフィーした。クロロホルムで
溶出してまず小量の出発物質ついで生成物を得た。生成
物含有フラクションの蒸発で固体を得、これを酢酸エチ
ル／ガソリン（ｂｐ６０〜８０°）から晶出して２−　
（１−イミダゾリルメチル）″？ンゾ〔ｂ〕チオ７エン
ー５−カルボン酸メチル（０，８１９）、　ｍｐ　１２
７〜１２８＠、を得た・分析 測定値：Ｇ、６１．４９；　　Ｈ，＝４５２：　　Ｎ、
１０．４００１４Ｈ□、Ｎ古Ｓ計算値：Ｃ，６１，７５
；　Ｈ，４Ｊ４：、Ｎ、１α２９％実施例５　　、 １）３−クロａ−２−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン塩
化スルフリル（３，３８ｇ）を２−メチルベンゾ［ｂ］
チオフェン−５−カルボン酸メチル（５，１５ｇ）のり
ｐロホルムｃｓｏｘｌ）中攪拌溶液に滴下した。生成溶
液を２時間還流加熱し、冷却し、水で洗い、乾燥しく　
”ａ　ｚＳＯ４）−蒸発した。残渣をメタノール／水か
ら晶出して仝−クロロー２−メチルはンゾ〔ｂ〕チオフ
ェン−５−カルボン酸メチル（五〇〇ｇ）、ｍｐ８５〜
８６°、を得た。
分析 測定値：Ｃ，５５，０６；　　Ｈ，３，６４ＣＨＣｌ０
８１１９　　２ 計算値：Ｃ，５４，０９；　　Ｈ，３，７７５−クロロ
−２−メチルイン：／　［ｂ）チオフェン−５−カルボ
ン酸メチルな実施例３　（１ｍ）の方法で四塩化炭素中
でＮ−ゾロモスクシンイミド及びアゾビスベンゾチロニ
トリルで処理して２−ブロモメチル−３−クロロインゾ
［ｂ］チオフェン−５−カルボｙｌｌｊメチル、　ｍｐ
　１４４〜１４５　＠、を得た。
分析 測定値：Ｃｓ４１．５３；　　Ｈ＊２５６　　Ｃ１□Ｈ
８ＢｒＣ＃、Ｓ計算値：Ｃ，４１，３３；　　Ｈ，２５
２％５２％実施ｔｖｌの方法で２−ブロモメチル−３−
クロロインゾ〔ｂ］チオフェン−５−カルボン酸メチル
をイミダゾール及び重炭酸Ｎａ　で処理して３−ク四ロ
ー２−（１−イミダゾリルメチル）−ンゾ〔ｂ〕チオフ
ェン−５−カルボン酸メチル、　ｍｐ１３８〜１３９°
（酢酸エチル／ガソリン（ｂｐ６０〜８０°）から晶出
後）、を褥た。
分析 ＃ｊ定値：Ｃ，５４，７４；　　Ｈ，３，３８：　　Ｎ
、９．５９　　Ｃ□４Ｈ１１”’！Ｏ□Ｓ計算値：Ｃ，
５４，８１；　　Ｈ，３，６１；　　Ｎ、９．１３％実
施例６ 臭素（２，０８！？）をりｐロホルム（５０Ｍ）中の２
−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−カルボン酸メチ
ル（２，４０ｇ）と無水酢酸Ｎａ　（２，４０ｔｌ）と
の攪拌混合物に滴下した。室温で２時間攪拌後に水１重
炭酸Ｎａ溶液で洗い、乾燥し゛た（Ｎａｎｏ　’　）−
クロロホルム蒸発で固体を得、これをメタノール／水か
ら晶出して３−ブロモー２−′メチルベンゾ［ｂ〕チオ
フェン−５−カルボン酸メチル（２，０Ｏｆ）。
ｍｐ８４〜８５°、を得た。
分析 測定値：　　　　　　　　Ｃ，４６２２；　　Ｈ，ｓ、
ｏ１計算値：　（Ｃ１□Ｈ，ＢｒＯ，Ｓ）　Ｃ，４６３
３；　　Ｈ，３，１８％５Ｎ！施例−３（釦の方法で３
−ブロモー２−メチルはンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−カ
ルボン酸メチルな四塩化炭素中で凶−プロモスクシンイ
之ト９及びアゾビスベンゾチロニトリルで処理して３−
ブロモー２−ブロモメチルベンツ〔ｂ〕チオフェン−５
−カルボン酸メチル、ｍｐ１７３〜１７４°〔酢酸エチ
ル／ガソリン（ｂｐ６０〜８０°）から晶出後〕。
を得た。
分析 測定値：Ｃｓ３６．２２＊　Ｈｅ２．２４　　Ｃ１，Ｈ
，Ｂｒ、Ｏ，Ｓ計算値：Ｃ，３６，２９；　　Ｈ，２２
１％爽施例４幹）の方法で３−ブロモ−２−ブロモメチ
ルベンツ〔ｂ〕チオフェン−５−カルボン酸メチルをイ
ミダゾールと１炭酸Ｎａとで処理して３−ゾロモー２−
【１−イミダゾリルメチル）ばンゾ［ｂ］チオフェン−
５−カルボン酸メチル、ｍｐ１４６〜１４７＠［酢酸エ
チル／ガソリン（Ｊ’６０〜８０°）から晶出後〕、を
得た。
盆！ 測定値：Ｃｔ４８．０１；　　Ｈｅ２９８；　　Ｎ＊８
ｒＪ７　　Ｃ□４Ｈ，、ＢｒＮ、Ｏ，Ｓ計算値：Ｃ，４
７，８８；　　）１．３．１４：　　Ｎ、７．９８％夾
施例７ 乙 ｎ−ブチルリチウムのヘキサン浴液（１，５５Ｍ酊液３
Ｓ１ｎｌ）を乾燥Ｎ下の一７０°の６．５−ジブロモベ
ンゾしｂ〕チオフェン（１４，６９）の乾燥エーテル（
６０Ｑｐ＋７）中攪拌溶液に滴下した。−７０゜でろ０
分攪拌後に攪拌下、ジメチルスルフィド（４，９０ｇ）
の乾燥エーテル、（１０１１／）中浴液を５分かけて加
えた。−７０°で４時間攪拌後放置して室温に昇温させ
た９水（５０１１１）を加え、有様層を分離し、水で洗
い、乾燥した（Ｎａ２Ｓ０４）・エーテルの蒸発で油状
物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーした。ガ
ソリン（ｂｐ４０〜６０°）で溶出して小量の不純物つ
いで純生成物を得た。生成物含有フラクションを蒸発し
、残渣を蒸留して５−プロモー３−メチルチオばンゾ［
ｂ〕チオフェン（１０，５６ｆｉ　）、　ｂｐ　１４０
〜１４４°１０．６闘、ｍｐ！Ｍ〜５７°、を得た。
分析 測定値”　０．４１−８７　；　　Ｈｍ　２Ａ　２　　
Ｃｓ　Ｈ７Ｂｒｓ。
計算値：ｃ、４１７０；　　Ｈ，２，７２％ボン酸 ５−プロモー３−メチルチオベンゾ［ｂ］チオフェン（
２，６０ｇ）とヨウ化メチル（４，８０Ｆ）とを乾燥エ
ーテル（５０Ｍｌ　）に沼がし、静かな還流が維持され
る速度でＭｇ　（１５０Ｉりと乾燥エーテル（Ｉ　Ｑｉ
ｕ）との攪拌混合物に加えた＠３０分還流加熱後に冷却
し、砕いた固体のＣＯ２とエーテルとの混合物に注いだ
、全てのＣ０２が蒸発した時に混合物を２Ｎ塩酸と共に
振とうし１層を分離した０工−テル層を２ＮＮａＯＨ溶
液で数置抽出し、抽出液をあわせ、酢酸で酸性にした。
固体なＰ取し、水で洗い、エタノール／水から晶出して
３−メチルチオはンゾ［ｂ〕チオフェン−５−カルボン
酸（１２４ｇ）、ｍｐ２０５〜２０７°、を得た。
分析 測定値：Ｃ，５ｔ、２３；　Ｈ，３，５３Ｇい。Ｈ，０
□Ｓ２計算値：Ｃ，５３，５５：　　Ｈ，３，６０％ル
ボン酸エチル ３−メチルチオベンツ〔ｂ〕チオフェン−５−カルボン
酸（５，６２９）とオキシ塩化リン（２１１）とをエタ
ノール（２０Ｑｍ）に混入し、１８時間還流加熱後に蒸
発した。残渣をエーテルＫｍかし。
亜炭＃Ｎａ溶液、水で洗い、乾燥した（Ｈａ２Ｓｏ、）
。
溶媒蒸発で固体を得、これをエタノールから晶出して３
−メチルチオはンゾ［ｂｌチオフェン−５−カルボン酸
エチｆｉ／（５，８４１）　、　ｒｎｐ６７〜６９°。
を得た。
分析 測定値：Ｃ＃５７．２５；　　Ｈ，４，７６Ｇ、、Ｈｌ
、Ｏ，Ｓ。
計算値：Ｃ，５７，１１；　　Ｈ，４，７９％ＯＣのク
ロロホルム（３［］ｉｕ）中の３−メチルチオベンゾ［
ｂ］チオフェン−５−カルボン酸エチル（１，０’ｉ／
　）とノ（ラホルムアルデヒド（０，２４Ｆ）と無水塩
化亜鉛（０，２ｇ）との攪拌混合物にＨＣ／を２時間通
気した。生成混合物を室温で１８時間攪拌し、ついで水
で洗った。有機層を分離し、乾燥しくＮａｎｏ）、蒸発
して油状物を得、これをシ４ リカグルクロマトグラフィーしたｅＦルエンでの抽出で
固体を得、これをガンリン（ｂｐ６０〜８０つから晶出
して２−クロロメチル−３−メチルチオベンゾ〔ｂ〕チ
オフェン−５−カルボン酸二、チル（０，４２，９）、
　ｍｐ　９５〜９６°、を得た。
分析 測定値：Ｃ，５ｔ９５；　　Ｈｌ４．３１　０．、Ｈｌ
、Ｃ１０２Ｓ。
計算値：Ｃ，５ｔ９０：　　Ｈ，４，３５％ｈ 実施例４　（ｔｖｌの方法で２−クロロメチル−３−メ
チルチオペンツ［ｂ〕チオフェン−５−カルボン酸エチ
ルをイミダゾール及び重炭酸Ｈａで処理して２−（１−
イミダゾリルメチル）−６−メチルチオペンツ［ｂ］チ
オフェン−５−カルボン酸エチル、ｍｐ１０５〜１０７
’（酢酸エチル／ガソリン（ｂｐ６０〜８０°）から晶
出後〕、を得た。
分析 測定値：Ｇ、５７．７３；　　Ｈ，４，８２：　　Ｎ、
８．５５　　Ｃ□６Ｈ１６Ｎ２０！Ｓ！計算値：Ｃ，５
７，８０；　　Ｈ，４８５；　　Ｎ、８．４３％実施例
８ ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１５５Ｍ溶液１３
．２１／）を乾燥Ｎ下の０＠の、ｚ、６−：）ゾロモー
６−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフェンＣ６，６０１１）の
乾燥エーテル（１５０畔）中攪拌溶液に滴下し。
Ｄｏで３０分攪拌した。ついでノラホルムアルデヒド（
０７１ＣＩ）を滴下し、０°で３時間攪拌した。水を加
え１層を分離した。エーテぶ層を水で況い、乾燥しく　
Ｎａ　２ＳＯａ　）　”蒸発して油状物を得。
これをシリカゲルクロットゲラフィーに付した。
クロロホルムで溶出してまず若干の不純物を、ついで純
生成物を得た。生成物含有フラクションの蒸発で固体を
得、これを酢酸エチル／ガソリン（ｂｐ６０〜８０°）
から晶出して６−プーモー２−ヒト９０キシメチル−３
−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン（３，２０５’　）、
　ｍｐ　９５〜９６°、を得た。
分析 測定値：Ｃ，４６，９７：　Ｈｅ３Ａ９　　Ｃ１゜Ｈ，
Ｂｒ（巧計算値：Ｃ，４６，７０；　Ｈ，３，５３％塩
化チオニル（２，０ｄ）を６−プロモー２−ヒドロキシ
メチル−３−メチルはンソ〔ｂ〕チオフェン（３，６ｏ
、？）とピリジン（３滴）とのクロロホルム（８０ｄ）
中攪拌溶液に滴下した。室温で１時間攪拌後に水１重炭
酸Ｎａ溶液で洗い、乾燥した（Ｎａｎｏ）、溶媒蒸発で
定量的収率の６−プロ４ モー２−りｐロメチル−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフ
ェンを拐た。ガソリン（ｂｐ４０〜６０ｍ）から晶出し
たサンプルのｍｐは９２〜９３°だった。
分析 測定値：Ｃ＃４３．５１；　　Ｈｅ３．ＯＯＣ１ｏＨ８
ＢｒＣ’ｌＳ計算値：Ｃ，４３，５８；　　Ｈ，２，９
２％実施例４０ｗｌの方法で６−プロモー２−りｐロタ
チル−３−メチルベンゾ〔ｂ］チオフェンをイミダゾー
ル及び重炭酸Ｈａで処理して６−ゾーロモー２−（１−
イミダゾリルメチル）−３−メチルばンゾ〔ｂ１チオフ
ェン、ｍｐ１３８〜１３９°〔酢酸エチル／ガソリン（
ｂｐ＜Ｓｏ〜８０°）から晶出後〕。
を得た。
分析 測定値：Ｃ＋５０．４９；　　Ｈｅ３．５７；　　Ｎｅ
９１９０１ｓＨ１、ＢｒＮ、Ｓ計算値：Ｃ，５０８２：
　　Ｈ，３，６１：　　Ｎ、９．１２％６−プロモー２
−（１−イミダゾリルメチル）−３−メチルベンゾ［ｂ
ｌチオフェン（ｔｏｎ）とシアン化第−銅（ｔ８０．ｌ
Ｆ　）とをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミｒ（２０Ｈ１）
に混入して２２時間還流加熱後に冷却し、水に注入した
。固体をｆ５取し、水で洗い、濃アンモニア水溶液（１
００ｍ／）と酢酸エチル（１５０Ｍ１）との混合物にＳ
濁し、固体が残留しなくなる迄攪拌した。有機層を分離
し。
水で洗い、乾燥しくＮａ　Ｓｏ　）−蒸発した。残渣を
４ 酢酸エチル／ガソリン（ｂｐ６０〜８０°）から晶出し
て２−（１−イミダゾリルメチル）−３−メチルベンゾ
［ｂ］チオフェン−６−カーボニトリル（０，５８Ｆ　
）、ｍｐ　１５４〜１５５°、を得た。
分析 ＄ｌＩＩ足値：Ｃｔｔ６Ｓ、０４；　　Ｈｅ４．５０；
　　Ｌ１６．６１　　Ｇ、４Ｈ，、Ｎ、Ｓ側１値：Ｃ，
６６，３７；　　Ｈ，４，り８；　　Ｎ、１６．５９％
２−（１−イミダゾリルメチル）−６−メチルはンソ〔
ｂ〕チオ７エンー６−カーボニトリル（０，４０Ｆ　）
、　ＮａＯＨ（Ｑ、２０ｑ）、エタノール（２屓ｔ）、
水Ｃ２０Ｍ１）の混合物を２４時間還流加熱した。生成
溶液を蒸発し、残渣を水に溶かして酢酸で酸性にした。
固体をＦ取し、希ＮａＯＨｆ＆液への再溶解により精製
し、濾過し、Ｆ液を酢酸で酸性にした。固体をＰ取し、
水で洗い、乾燥して２−（１−イミダゾリルメチル）−
３−メチルベンゾ［ｂ）チオフェン−６−カルボン酸（
［］、３５１り。
ｍｐ　２５４〜２５５＠、を得た。
分析 測定値：Ｃ，６１，３７；　　Ｈｅ４６０；　　Ｎｅ１
０．１９　Ｃ１，Ｈ，２ｔＪ、０２Ｓ計算値：Ｃ，６１
７４；　　Ｈ，４，４４；　　Ｎ、１０．２９％５１！
施例９ ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１，５５Ｍ溶液１
６．５ｘｌ）ｌ）Ｊｌ下ノー７０　’ＩＦ）２．６−ジ
ブロモ−６−メチル−２ンソ〔ｂ〕チオフェン（７：６
５ｇ　）　’）乾燥ニー　チル（１５Ｍ）中攪拌溶液に
加えた。−７０°で６０分攪拌後に６−ジアツピリジー
／（２，６０ｇ）の乾燥ｘ−チル（５０ｍ）溶液を５分
かけて滴下した。生成混合物を−７０＠で６時間攪拌し
、ついで室温で更に２時間攪拌した。
ａ塩酸（４０ｍ／）を攪拌下部下し１層を分けたーエー
テル層を濃塩酸（２０ｄ）で抽田し、抽出液をあわせ、
加温して中間体であるケチミン塩の加水分解を完了した
。溶液を冷却し、ＮａＯＨ＃液でアルカリ性にした。酢
酸エチルで数置抽出し、抽出液をあわせ、水で洗い、乾
燥した（ＮａＳＯ）−４ 溶媒蒸発で固体を得、これをシリカゲルクロマトグラフ
ィーした。りセロホルム／ガソリン（ｂｐ４０〜６０°
）（２：１）での溶出で得た固体を酢酸エチル／ガソリ
ン（’ｏｐ４０〜６ｏ０）から品出して６−−１＊モー
３−メチルベンツ〔ｂ〕チェンー２−イルピリド−３−
イルケトン（４，７０Ｆ　）、　ｆｆ１ｐ１１０〜１１
１°、、を得た。
分析 測定値：Ｇ、５３．９３；。Ｈｅ３．１７；　　Ｎ１３
．２９　、　　ｃ、、Ｈ１＠ＢｒＮＯ３計算値：　Ｇ、
５４．２２：　　Ｈ，３，０３；　　Ｎ、４．２２％６
−プローＴニー３−メチルベンゾ〔ｂ〕チェンー２−イ
ルピリド−３−イルケトン（４，３０１と水和ヒト９ラ
ジン（２，６０ｇ）をエチレングリコール（３０ｍ！７
）ｋ混入して２時間還流加熱後に冷却した。ＫＯＨ（２
，８０Ｆ）を加え、温度を徐々に上げて還流点とした。
更に３時間還流加熱後に冷却し。
水に注入した・酢酸エチルで数置抽出し、抽出液をあわ
せ、水で洗い、乾燥した（Ｎａｎｏ）、溶媒４ 蒸発で得た固体をシリカゲルクロマトグラフィーした。
クロロホルＡ／ガン！Ｊｙ（ｂｐ４０〜６ｏ０）（３：
１）　　での溶出で６−プロモー３−メチル−２−（３
−ピリジルメチル）ベンゾ１ｂ）チオフェｙ（３，２０
ｇ）を得た。Ｎ　７　リｙ　（ｂｐ　４０〜６０　”）
から晶出したサンプルのｍｐは６９〜７０＠だった。
分析 測定値：Ｇ−５６，６５：　　Ｈｅ３．８６：　　Ｎｅ
４４８　Ｃ，、Ｈｌ、Ｂｒ、ＮＳ計算値：Ｃ，５６，６
１；　　Ｈ，５，８０；　　Ｎ、４．４０％実施例８（
ｔｖ）の方法で６−プロモー６−メチル−２−（３−ピ
リジルメチル）はンゾ［ｂ］チオフェンをＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド９中シアン化第−銅で処理して３−メ
チル−２−（３−ピリジルメチル）ベンゾ〔ｂ〕チオフ
ェン−６−カーボニトリル、ｍｐ１１５〜１１６°〔酢
酸エチル／ガソリン（ｂｐ４０〜６０°）から晶出後〕
、を得た。
分析 測定値：Ｃｓ７２．６６；　　Ｈａ４．６０’ｓ　　Ｈ
ｅ１０８０　Ｇ、６）１１□Ｎ、Ｓ計算値：Ｇ、７２．
６９：　　Ｈ，４，５８；　　Ｎ、１０．６０％実施例
８（ｖ）の方法で３−メチル−２−（３−ピリジルメチ
ル）はンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−カーボニトリルの加
水分解で６−メチル−２−＜５−ピリジルメチル）ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸、ｍｐ　２４８〜
２４９°、を得た。
分析 測定値：（ｌｅｓ８．１２；　　Ｈｅ４６５；　　ｔＪ
ｅ４．９６　　Ｃ１，Ｈ□、Ｎｏ、Ｓ計算値：Ｃ，６７
，８２；　　Ｈ，４６２；　　Ｎ、４．９４％実施例１
０ Ｂｒ（３，２０１ｉ’）のクロ四ホルム（１０１１１１
？）溶液を５−プロモー３−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフ
ェン（４，５４ｃり）、りｔｙ　ａ　７）ｃルム（４０
ｔｅｌ　）　中ａ拌ｆｆｊ液に滴下し、室温で１５時間
攪拌した。ついで希ＮａＯＨ溶！、水で洗い、乾燥した
（Ｈａ　Ｓｏ　）、溶雪　　４ 媒蒸発で得た固体をガソリン（ｂｐ８０〜１００°）か
ら晶出して２．５−ジブロモ−３−メチルベンゾ［ｂｌ
チオフｘン（５，４５９）、！ｎｐ　１１８〜１２２’
−を得た。
分析 ―ｊ定値：Ｃｔ３５５３；　　Ｈｌｌ、９１　　Ｇ、Ｈ
，Ｂｒ２Ｓ計算値：Ｃ，５５，３２：　　Ｈ，１，９８
％実施例９（１）の方法で２．５−ジブロモ−３−メチ
ルはンソ〔ｂ〕チオフェンをＫｌ−メチルリチウム゛。
３−シアノピリジンで順次処理して５−プロモー３−メ
チルはンゾ［ｂ〕チェンー２−イルピリド−３−イルケ
トンを得、塩酸塩、ｍｐ１９３〜１９５°。
とし【特性化した・ 分析 測定値：Ｃｓ４８．５０：　　Ｈａ３．ＯＯ；　　Ｎ、
３，９４　Ｃ１５Ｈ１ｏＢｒＮＯｓ、）Ｄ！計算値：Ｇ
、４８．８６；　　）！、３．０１；　　Ｎ、３８０％
８０％実施Ｉ）の方法で５−プロモー３−メチルベンゾ
〔ｂ〕チェンー２−イルピリド−３−イルケトンを水利
ヒト９ラジン、エチレングリコール中ＫＯ）Ｉで順次処
理して５−ゾロモー３−メチル−２−（３−ピリジルメ
チル）はンゾ［ｂｌチオフェンを得、塩酸塩、ｍｐ　２
０１〜２０３°、としてｅ性化した。
主艷 測定値：ｃ、５ｏｓ９；　Ｈｅ３Ａ６：　　Ｎｌ２．２
３０１ｓＨ１□ＢｒＮ５ＪＣ７計算値：０，５０．７９
：　　Ｈ，３，６９：　　Ｎ、３．９５％実施例８Ｑｖ
ｌの方法で５−プロモー６−メチル−２−（３−ピリジ
ルメチル）はジゾ［ｂ）チオフェンをＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド９中シアン化第−銅で処理して３−メチル
−２−（３−ピリジルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン
−５−カーｊニトリル、ｍｐ　１４９〜１５２°［酢酸
エチル／ガソリ゛ン（ｂｐ、６［１〜８０°）から晶出
後〕、を得た。
盆哲 測定値：Ｃｅ７２５６：　　Ｈｅ４５２：　　Ｎ、１０
６１　　Ｃ１，Ｈ，２Ｎ２８計算値：Ｃ，７２，６９；
　Ｈ，４，５８；　Ｎ、１０６０％災詐例８（■）の方
法で６−メチル−２−（３−ピリジルメチル）　、？ン
ゾ［ｂ〕チオフェン−５−カーボニトリルを加水分解し
て３−メチル−２−（−３−ヒリジルメチル）はンゾ［
ｂ］チオフェン−５−′カルボン酸、ｍｐ２３０〜２６
２°、を得た。　　゛然艷 測定値：Ｃ，６７，６９：　　Ｈｅ４．６２：　　Ｎ、
４．９０　　Ｃ，、Ｈ１３ＮＯ□Ｓ計算値：Ｃ，６７，
８２：　　Ｈ，４７Ｓ２：　　Ｎ、４．９４％実施例１
１ 一カルボン醸 ｎ−／チルリチウムのへキサン溶液（１，５５Ｍ溶液２
５．８罠ｌ）をＮ下の一２０°の６−ブロモベンゾ［ｂ
ｌチオフェン（８，５０ｉの乾燥エーテル（１２０１１
／）中攪拌浴液に滴下し、ＤＣで３０分攪拌した。生成
リチウム化合物を実施例９（Ｉ）記載の如く６−ジアツ
ピリジン（４，５０ｃりで処理して５−ブロモベンツ〔
ｂ〕チェンー２１ルビ！ｊ）”−６−イルケトン（４，
７３ＩＩ）、ｍｌ）１４７〜１４８°〔酢酸エチル／ガ
ソリン（ｂｐ　６０〜８０°）から晶出後〕、を得た。
分析 測定値ＨＯ＊５３．０７；　　ＨＩ２．５５；　　Ｎｅ
４．４９　　Ｇ、４Ｈ８ＢｒＮＯ３計算値：　Ｇ、５２
．８４；　　Ｈ，２５３；　　Ｎ、４．４０％ｇ）５−
クロモ−２−＜５−ビｌ））ルメチル）ベンゾ［ｂｌチ
オフェン 実施例９（Ｉ）の方法で５−ブロモベンゾ［ｂ〕チェン
ー２−イルビリＦ−６−イルケトンを水利ヒＰラジン、
エチレングリコール中ＫＯＨで順次処理して５−ブロモ
ー２−（３−ピリジルメチル）ベンゾ［ｂ）チオフェン
、ｍｐ　１０２〜１０３　＠［酢酸エチル／ガソリン（
ｂｐ６Ｄ〜８０°）から晶出後〕。
を書た。
分析 測定値：Ｇ＊５５−６１；　　ＨＩ３．２５；　　Ｎｅ
４．７５　Ｃ１４Ｈ，。ＢｒＮ５計算値：Ｃ，５５，２
７；　Ｈ，３，３１；　　Ｎ、４３０％実施例８（ｌｖ
）の方法で５−ゾＣｌモー２−（３−ピリジルメチル）
ベンゾ［ｂ］チオフェンをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド中りアン化第−銅で処理して２−（６−ピリジルメチ
ル）ベンゾ（ｂｌチオフェン−５−カーボニトリル、ｍ
ｐ５９〜６２＠、を得た・ 分析 測定値：Ｇ＃７ｔ５４；　　ＨＩ３．９９；　　Ｎ５１
０，６５　　Ｃ１５Ｈ１゜Ｎ、８計算値：Ｇ、７ｔ９７
；　　）１．４．０！１；　　Ｎ、１１１９％１１９％
実施）の方法で２−（３−ピリジルメチル）ベンゾ［ｂ
］チオフェン−５−カーボニトリルを加水分解して２−
Ｃ！１−ピリジルメチル）ハ／ゾ［１＋］チオフェン−
５−カルボン酸−ｍｐ２４６〜２４９゜（エタノールか
ら晶出後）、をｉた・ 分析 測定値：Ｃ，６６，８４；　　ＨＩ４．２４；　　Ｎ、
５．１３　　Ｇ、、Ｈ１♂０２Ｓ計算値：Ｃ，６６，８
９；　　Ｈ，４，１２；　　Ｎ、５．２０％冥施例１２ １）５−ブロモー３−メチル−２−（３−ピリジルチｎ
−ｆｆ　ルＩＪチウムのヘキサン溶液（１５５Ｍ溶液１
０１１Ｅ／）をＮ下の０°の２，５−ジブ覧モー３−メ
チルベンゾ［ｂ］チオフェン【実施例１０（１）の生成
物］（４，９０ｇ）の乾燥エーテル（１７５）ｗｌｌ）
中攪拌溶液に滴下した。０＠で３０分攪拌後に一７０＠
に冷却した。５．３’−ジビリジルジスルフイ）”（３
，５０ｇ）の乾燥エーテル（２５耐）溶液を攪拌下６分
かけて加えた。冷却浴を取り去り、攪拌下、放置して室
温迄昇温させた。つ（゛で過剰の水を加え１層を分けた
。水層なエーテル−で数置抽出し、有機層と抽出液をあ
わせ、水で洗（・。
乾燥した（８．８０　）ｅ　　＠媒蒸発で得た油状物な
シ４ リカグルクロマトグラフィーした。トルエンでの溶出で
まず不純物を、ついで生成物を得た。生成物含有フラク
シ曹ンの蒸発により１次後の反応に十分な純度を持つ５
−ゾシモー３−メチル−２＝（３−ピリジルチオ）ベン
ゾＣ１）］チオフェン（ｔ８０ｆ）を得た。ガソリン（
ｂｐ４０〜６０＠）カ）ら晶出したサンプルのｍｐは８
６〜８７°だった。
分析 測定値：Ｇｅ４９．９６；　Ｎａ２．９２；　　Ｎａ３
．０３　　Ｇ、４Ｈ１゜ＢｒＫ。
計算値：ｃ、５ｏｏ１；　　Ｈ，３，００；　　Ｎ、４
．１７％実施例８　Ｑｖｌの方法で５−ブロモー３−メ
チル−２−（３−ピリジルチオ）−ンゾ［ｂ’）チオフ
ェンをＮｉ−ジメチルホルムアミド９中シアン化第−銅
で処理して３−メチル−２−（３−ピリジルチオ）ベン
ゾ［ｂ）チオフェン−５ｉカーポニトリル。
ｍｐｌ　２５〜１２８　＠（ＭｅＯＨ／　ＨＯから晶出
後）。
を得た。
分析 測定値：Ｃ，６３，７２；　　Ｈ，３７１；　　Ｎ、９
．６４　　Ｇ□、Ｈ□。Ｎ２Ｓ。
計算値：Ｃ：、６５．８０；　　Ｈ，３，５１７；　　
Ｎ、９９２％実施例８（■）の方法で６−メチル−３−
（２−ピリジルチオ）ベンゾ［ｂ）チオフェン−５−力
、−ボニトリルの加水分解で３−メチル−２−（３−ピ
リジルチオ）ハンプ〔ｂ〕チオフェン−５−カルボン酸
−ｍｐ２２０〜２２２°、を得た。
分析 測定値：０，５９．９４：　　Ｈ，３，８３：　　Ｎ、
４．８０　０よ、Ｈ１□（イ）２Ｓ２計算値：Ｇ、５９
．７８：　　Ｈ，３６８；　　Ｎ、４７Ｓ５％実施例１
３ 過酸化水素（３０ｗ／ｖ％溶液１．６１１１）を３−メ
チル−２−（３−ピリジルメチル）はンゾ〔ｂ］チオフ
ェン−５−カーボニトリル〔実施例１２（１）の生成物
’）（０３０ｇ）のエタノール（３，５ｉｕ）中攪拌溶
液に加え、ライで６ＮＮａＯＨ溶液Ｃ１，６ｔｎｌ）を
加えた。攪拌下２時間５０〜５５＠で加熱後冷却し、水
に注いだ、固体をｒ取し、水で洗い、エタノール／水か
ら晶出して３−メチル−２−（５−ビリジルメチル）ハ
ンプ〔ｂ〕チオフェン−５−カルボキサミド（０，２１
ｇ）、ｍｐ　　１９４〜１９５°。
を得た。
分析 ６１１Ｊ２値：Ｃｓ６７９１；　　Ｎａ５．０４；　　
Ｎｌ９６６　　Ｃ１，Ｈ１４ｔＪ、Ｏ８計算値：Ｃ，６
８，０６；　　Ｈ，５，００；　　Ｎ、９．９２％実施
例１４ ３−グロモアセチル♂リジンＨＢｒ　（１，５０ｇ）と
微細無水炭酸カリウム（２，２０ｇ）の混合物を５°の
５−ブロモ・−２−ヒドロキクアセトフェノｙ（ｔｌｏ
ｐ）の乾燥アセトン（５０ＩＩｌ）中攪拌溶液に加えた
。５°で３０分ついで冨温で２４時ｌｓ１攪拌した。つ
いで濾過し、固体をアセトンで洗った。ｒ液と洗液をあ
わせ、蒸発し、残渣をエーテルで数置抽出した。抽出液
をあわせ、−過し。
過剰のＨＣｌエーテル溶液を加えた。固体をｒ取し、エ
ーテルで洗い、乾燥して５−ゾロモー３−メチル４ンゾ
フラン−２−４ルビリド”−３−イルケトｙ−ＨＧＩ　
（１０７１１）、ｍｐ　１９３〜１９７°。
を得た。
分析 測定値：Ｇｅ５０．９９；　　Ｎ１３．０９；　　Ｎａ
３．２２　　Ｃ１５Ｈ１゜ＢＹＮＯ２ＪＫ）４計Ｔ値：
Ｃ，５１，０９：　　Ｈ，！１．１５；　　Ｎ、３．９
７％５−ブロモーろ一メチルインシー２−イルピリドー
３−イルケトン（遊離塩基体）Ｃ２，６７１Ｊ）と水和
ヒｒラジン（１，８ＯＬ）ヲエチレングリコール（５０
ゴ）に混じ、１２０°で２．５時間加熱した。
冷却り、、ＫＯＨ（１，８［ＩＰ）ｌｏえ、ｍ度を１２
００に再上昇させ、この温度に１時間維持した。水で希
釈し、エーテルで抽出して得た油状物をシリカゲルクロ
マトグラフィーに付した。クロ日ホルムでの溶出で得た
固体をガソリン（ｂｐ８０〜１００°）から晶出して５
−プロモー３−メチル−２−（３−ピリジルメチル）は
ンゾフラン（２，０Ｏ１ｊ）、　ｍｐ　５７〜５８°、
を得た。
分析 測定値：ＧＩ５９．８１；　　Ｈｅ４．０１；　　Ｌ４
．７４　　Ｇ１５Ｈ１□ＢｒＮ０計算値：（Ｅ、５９．
６２；　　Ｈ，４，００；　　Ｎ、４Ａ４％笑施例８０
ｖ）の方法で５−プロモー３−メチル−２−（３−ピリ
ジルメチル）はンゾフランをシアン化第−銅で処理して
３−メチル−２−（３−ピリジルメチル）ばンゾフラン
ー５−カーボニトリルを得、これを次工程でそのまま使
った。
正確な分子量測定 測定値＝２４８．０９６０ 計算値：　２４８．０９４８９ 実施例８（ｖ）の方法で６−メチル−２−（６−ピリジ
ルメチル）インシフラン−５−カーボニトリルを加水分
解して３−メチル−２−（３−ピリジルメチル）インシ
フラン−５−カルボンＩ１．　ｍｐ２１９〜２２１°、
を得たー 分析 測定値：Ｃｓ７１．６１；　　）１ｍ４．６５：Ｎ−５
，１４０１，Ｈ，、Ｎ”ｓ計算値：Ｃ，７１９０；　　
Ｈ，４，９０；　　Ｎ、５．２４％実施例１５ ５−プロモー２−ヒト＃ｐキシメチルー３−メチル４ン
ゾフラン（Ａｎｎａｌｅｎｓ　１１１２　ｅ　１９７３
　）（１，９３５’）　　の乾燥エーテル（５０１１７
）溶液を乾燥Ｎ雰囲気下の０９のｎ−ブチルリチウム（
１，５５Ｍヘキサン溶液１２．９０ｍ）の乾燥エーテル
（５〇−）中攪拌溶液に滴下した。０°で２時間攪拌し
。
ついで粉砕固体ＧＯとエーテルとの混合物に注いだ。全
てのＧＯが蒸発したら水と共に振とうした。
水層を分離し、エーテルで洗い、１１１！塩酸で酸性に
した、固体をｒ取し、水で況い、乾燥し、イソプロパツ
ール／ガソリン（ｂｐ８０〜１００＠）から晶出して２
−ヒＰロキシメチルー３−メチルベンゾフラン−５−カ
ルボン酸（０，５０９）、　ｕｐ　２２０〜２２２°、
を得た。
分析 測定値：Ｃ）ｘ６４．５１ｑ　　Ｈｅ４．９６；　　Ｃ
１、Ｈ１ｏ０４計算値：Ｇ、６４．ｎ８：　　Ｈ，４８
９％２−ヒト０ロキシメチル−６−メチルはンゾフラン
ー５−カルボン酸（０，＜Ｓ９Ｉりのメタノール（２５
ＯＮ／）浴液な過剰量のジアゾメタンのエーテル浴液で
処理した。０＠で１Ａ時間放置後１発泡しなくなる迄酢
酸を滴下して過剰のジアゾメタンを分解した。蒸発し、
残渣をエーテルに溶かした１重炭酸Ｎａで洗い、乾燥し
くＮａ５Ｏ）、蒸発４ して定量的収束の２−ヒドロキシメチル−３−メチルは
ンゾフランー５−カルボン酸メチル、ｍｐ９６〜９８°
（酢酸エチル／ガソリンから晶出後）。
を得た。
分析 測定値：Ｃｅ６５２８：　　Ｈｅ５Ａ９　０，２Ｈ，，
０４計算値：Ｃ，６５，４４；　　Ｈ，５，４９％２−
ヒドロキシメチル−６−メチルベンゾフラン−５−カル
ボン酸メチル（０，２０ｇ）とピリジン（２滴）とのク
ロロホルム（５ａ）中攪拌溶液に塩化チオニル（０，２
５１１７）な滴下した。室温で３０分攪拌し、ついで水
、ｉ炭酸Ｎａ溶液でＩＩＮ次洗い、乾燥した（　Ｎａ　
ｚＳ０４　）　＃溶媒蒸発で粗２−クロロメチルー３−
メチルインシフラン−５−カルボン酸メチル（，０，１
８Ｆ　）、ｍｐ　１１４〜１１５１を得、これを次工程
で直接使った。　　　゛実施例４　（Ｉｙ）の方法で２
−クロロメチル−３−メチルベンゾフラン−５−カルボ
ン酸メチルをイミダゾールと重炭酸Ｎ＆で処理して２−
（１−イミダゾールメチル）−６−メチルインゾフラン
ー５−カルボン酸メチル、ｍｐ　１３５〜１３６°、を
得ま た。それ以上の特性化は行なわなかった・実施例１６ １）　３−クロロ−２−メチルベンゾフラン−５−カー
ボニトリル ２−メチルインシフラン−５−カーボニトリル（Ｊ、Ｈ
ｅｔ、　Ｇｈｅｍ、−４−４４１、１９６７）　　（１
，５２Ｆ　）と塩化スルフリル（１，４９ｊ）のクロロ
ホルム（２５１１１ｔ）ｆｇ液を９時間還流加熱し、つ
いで冷却した。水、希ＮａＯＨ溶液、水で順次洗い・つ
いで乾燥した（ＮａＳＯ）−溶媒蒸発で得た同体なメタ
４ ノールから２度晶出してろ一クロロー２−メチルベンゾ
フラン−５−カーボニトリル（０，４５９）。
ｍｐ１３ｔ５〜１３３．５　°、を得た・匁−哲− １）　　２−’；’ロモメチルー３−クロロインシフラ
ン−５実施例３　（ｍｌの方法で６−クロロ−２−メチ
ルベンゾフラン−５−カーボニトリルを四塩化炭素中で
Ｎ−ブロモスクシンイミドとアゾビスイソブチロニトリ
ルで処理して２−ブロモメチル−３−クロロばンゾフラ
ンー５−カーボニトリル１ｍｐ１２４〜１２７°〔酢酸
エチル／ガソリン（ｂｐ８０〜１００°）かも晶出後）
、を得た。
分析 測定値：Ｃ，４４，７１：　　Ｈ，１９４：　　Ｈｅ５
．４９　　Ｃ，ｏＨ５ＢｒＣ／ＮＯ計算ｉ：Ｃ，４４４
０；　　Ｈ，ｉ、８６；　　Ｎ、５．１８％実施例４　
Ｑｖｌの方法で２−ブロモメチル−３−クロロベンゾフ
ラン−５−カーボニトリルをイミダゾールと重炭酸Ｎａ
で□処理して３−クロロ−２−（１−イミダゾリルメチ
ル）ベンゾフラン−５−カーボニトリル−ｍｐ２３１〜
２３３°〔酢酸エチル／ガソリン（ｂｐ６０〜８０°）
から晶出後〕。
を得た。
分析 ６１１儲ｉ！ｒ：Ｃ，６０，６５；　Ｈｅ３．１１；　
Ｎ１１６．４２　０．、Ｈ８ＧｊＮ、０計Ｘ値：Ｃ，６
０，５９；　Ｈｅ３．１３；　Ｎ、１６−３１％３−ク
ロロ−２−（１−イミダゾリルメチル）インシフラン−
５−カーボニトリル（０，３５ｇ）を濃硫酸（５１１／
）／水（５ｉｃ／）に溶かし、１時間還流加熱後に冷却
した。５ｄの水で希釈し、５ＮＮａＯＨ浴液のム加でア
ルカリ性にした。１過し。
酢酸り添〃ｌで［ａにしたー装置で晶出した固体なｐ１
取し、水で抗い、乾燥して０−クロロ−２−（１−イミ
ダゾリルメチル）ばンゾフランー５−カルボ７ｍ（０，
２０？　）、ｍｐ　　２４８〜２５０°・を得た。
分析 測定値：Ｃ，５６，２７；　　Ｈｅ３．３５；　　Ｎ＃
１０２４　０１ｓＨ，ＣｔｊＮ、ｑ計算値：Ｃ，５６，
４５：　Ｈ，３，２８；　Ｎ、１０．１３％笑施例１７ ボニトリル ２−メチルインシフラン−５−カーボニトリル（５，０
４ｇ）と無水酢酸Ｎａ（２，０Ｆ）との酢酸（３Ｑｄ）
中攪拌混合物にＢｒ（３，２０Ｉりを滴下し、室温で１
時間攪拌し、ついで水（約２００１）に注いだ〜クロロ
ホルムで数置抽出し、あわせた抽出液を水、希ＮａＯＨ
溶液、水で順次洗い。
乾燥した（Ｎａ２Ｓｏ４）、−溶媒蒸発でガム状固体を
得。
これを２〜５ｔｔｔｌのメタノールで研和し、ｌ濾過し
た一固体を小量のメタノールで洗い、乾燥してろ一プロ
モー３−メナルインゾフラン−５−カーボニトリル（３
，４４９）、ｍｐ１６３〜１６５°、を得た。
イソプロ！々ノール／ガソリン（ｂｐ６０〜８０＠）か
ら晶出したらｍｐは１６４〜１６６°に上昇した。
分析 測定値：Ｃｓ５０．９８；　　Ｎａ２，６２；　　Ｎ、
６．０９　　Ｃ□。Ｈ，ＢｒＮ０ＮｊＥ値：Ｃ，５０，
８７：　　Ｈ，２５６；　　Ｎ、５．９３％リシ リル例３　（ｉｌｌの方法で３−ブロモ−２−メチルは
メゾフラン−５−カーボニトリルをＮ−ゾロモスクシン
イミト９とアゾビスイソブチロニトリルで処理して３−
ブロモー２−ブロモメチルはンゾ７ランー５−カーボニ
トリル、ｍｐ１２９〜１３１゜［酢酸エチル／ガソリン
（ｂｐ８０〜１００°）から晶出後］、を得た。
分析 測定値：Ｇ＋３８３１；　Ｈｓｌ、５７ｔ　　Ｎａ４．
６０　　ＣＩｏＨ，Ｂｒ２ＮＯｆｆ”ｉ’ｘ　イーｉ：
Ｇ、５８．１３；　　Ｈ−１，６０；　　Ｎ、４／４５
％実施例４０ｖ）の方法で３−ゾロモー２−ブロモメチ
ルはメゾフラン−５−カーボニトリルをイミダゾールと
重炭酸Ｎａで処理して３−ゾロモー２−（１−イミダゾ
リルメチル）ベンゾフラン−５−カーボニトリル−ｍｐ
１１９〜１２２°〔酢酸エチル／ガラリｙ　（ｂｐ　８
０〜１００　’）　カラ晶ｌｔｌ後］　、　ヲ得ター分
析 測定値：Ｃ；ｓ５’１．５９；　　Ｈ，２，１６９；　
　Ｎｅ１４．０９　０．、Ｈ，ＢｒＮ、０計算値：Ｇ、
５ｔ６８；　　Ｈ，２，６７；　　Ｎ、１３．９１％実
ｓ例”ｌ　６ｈ＋ノ方法で３−ブｏ−ｖ−−２−（１−
イミダゾリルメチル）インシフラン−５−カーボニトリ
ルを？酸／水（１：１）で処理して３−ゾロモー２−（
１−イミダゾリルメチル）ベンゾフラン−５−カルボン
酸、ｍｐ２４９〜２５１　。
を得た。
分析 測定値：（Ｌ４８．５８；　　Ｈｓ２ｆｌＯ：　　Ｎｅ
８．７２　０１．Ｈｌ、ＢｒＮ、Ｏ。
計算値：Ｇ、４８．＜５２；　ｈ、２Ｊ３３；　　Ｎ、
８．７２％実施例１８ ボン酸メチル ２−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−カルボン＃（
５，１ｇ）のメタノール（１００ｍｌ）溶液なＨＣＩ　
　で飽和し、ついで１８時間還流加熱した。
蒸発し、残漬をエーテルに溶かした。エーテル溶液を炭
酸Ｎａ溶液で洗い、乾燥した（　Ｎ　ａ　２ＳＯ４）。
エーテル蒸発で２−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７
−カルボン酸メチル（４，７，９）、ｍｐ４８〜４９°
、を得た。
２−メチルベンツ〔ｂ〕チオフェン−７−カルボン酸メ
チル（４，５０ｇ）、バラホルムアルデヒド９（１，２
３，ｌ、無水塩化亜鉛（１，０３ｇ）のクロロホルム（
５０３１／）中攪拌混合物にＨ（Ｊ　ガスを６０分通気
した。室温で５時間攪拌し、ついで１８時間放置した。
ついで水で数置洗い、有磯層を乾燥しく　Ｎ　ａ　２　
Ｓｏ　４　）、蒸発した。残漬をクロロホルム／ガソリ
ン（ｂｐ６０〜８０°）から晶出して３−クロロメチル
−２−メチルベンゾ（Ａ〕チオフェン−７−カルボン酸
メチル（４，１０ｇ）。
ｍｐ１２５〜１２６°、を得た。
実施例１（−）の方法でイミダゾールをＮａＨＪ３−ク
ロロメチル−２−メチルベンツ〔ｂ〕チオ７エンー７−
カルボン酸で順次処理して３−〔１−イミｆ４リルメチ
ル〕−２−メチル（ンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−カルボ
ン酸メチル、ｍｐ１４８〜１４９°、を得た。
分析 測定値：　Ｇ、　６２．６０；　　Ｈ，４，９０；　　
Ｎ、　９．７２゜Ｃ１５Ｈ１４Ｎ２０２Ｓ 計算値：　Ｃ，６２，９１；　Ｈ，４９３；　　Ｎ、　
９．７９係実施例１９ 実施例３　（ＩＶＩの方法で３−ヒト９０キシピリジン
なＮａＨト２−クロロメチル−６−メチルはンソ〔ｂ〕
チオフェン−５−カルボン酸エチル〔実施例１（１）の
生成物〕で処理して２−（６−ピリジルオキシメチル）
−６−メチルインゾＣｂ’Ｊチオフェン−５−カルボン
酸エチル、ｍｐ１０７〜１０８０（酢酸エチル／ガソリ
ン（ｂｐ６０〜８０°　）から晶出後〕、を得た。
分析 測定値：　Ｃ，６６，０１；　　Ｈ，５，２２；　　Ｎ
、４３５Ｃ１８Ｈ１７Ｎ０３Ｓ 計算値：　Ｃ，６６，０６；Ｈ，５，２４；　　Ｎ、　
４．２Ｂ４実施例２０ ２−クロロメチル−６−メチルベンゾ［，６１チオフェ
ン−５−カルボン酸エチル〔実ｍ例１　（＋ｌＩＣ記載
の如くして製造〕Ｃ２，６９ｇ）と亜リン酸トリエチル
（３，０１１１／）の混合物を３時間還流加熱し、つい
で過剰量の亜リン酸トリエチルを留去した、残虐を乾燥
１．２−：）メトキシエタン（７０肩ｌ）に溶かし、Ｎ
ａＨ（鉱油中５０１分散物０．５３１を攪拌下漬下した
。室温で１時間攪拌し、ついでピリジン−３−カーボッ
クスアルデヒド（’ＬＯ７９）を加えた。５時間攪拌し
、１８時間放置し、ついで蒸発乾燥した、残漬をシリカ
ゲルクロマトグラフィーに付した。クロロホルムで溶出
してまず鉱油と微量の不純物を、ついで純生成物を得た
。生成物含有フラクションの蒸発により得た固体をニー
ナルから晶出してＥ−２−［２−（３−ピリジル）ビニ
ル１−３−＃−ルベンソ〔ｂ〕チオフエ／−５−カルボ
ン酸エチル（１，０ｇ）、ｍｐ１２３〜１２４°、を得
た。
分析 測定値：　Ｃ，７０，４３；　　Ｈ，５，２９；　　Ｎ
、　４．１６Ｇ、９Ｈ，、Ｎｏ□Ｓ 計算値：　Ｃ，７０，５６；　　Ｈ，５，３０；　　Ｎ
、　４．３３４実施例２１ ３−（６−ピリジルオキシメチル）−２−メチルはンゾ
実施例６（＋ｖｌの方法で３−ヒドロキシピリジンなＮ
、Ｎ−″ジメチルホルムアミド中でＮａＨと３−クロロ
メチル−２−メチルベンツ〔ｂ〕チオフェン−７−カル
ボン酸メチル〔実施例１８（４１の生成物〕で順次処理
してろ−（６−ピリジルオキシメチル）−３−メチルベ
ンツ〔ｂ〕チオフェン−７−カルボン酸メチル、ｍｐ１
３４〜１６５°、　を得た、それ以上の特性化は行なわ
なかった・ 実施例２２ ２、Ｓ−：）メチルインド９−ルー５−カルボン酸エチ
ル（３，５０Ｊｉｉ）の乾燥Ｎ、Ｎ−夛メチルホルムア
ミド”（２５＋１１／）中攪拌溶液にＮａＨ（鉱油中５
０憾分散物０．８．４９　）を少しずつ加え、室温で６
０分攪拌後０°に迄冷却した。塩化アセチル（１，２７
Ｆ）の乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２，５１１
７）溶液を攪拌下２分かけて滴下した。生成混合物を室
温で３時間攪拌後に水に注いだ。酢酸エチルで装置抽出
し、抽出液をあわせ、水でよく洗い、乾燥した＜　Ｎａ
　２Ｓｏ　４　）　ｓ溶媒蒸発で得た油状物をシリカゲ
ルクロマトグラフィーに付した。クロロホルムでの溶出
でまず鉱油ついで生成物を得た。生成物含有フラクショ
ンの蒸発で得た固体を酢酸エチル／ガソリン（ｂｐ６０
〜８０°　）から晶出して１−アセチル−２，３−：）
メチルインド−ル−５−カルボン酸エチル（１，２２，
！９）、ｍｐ９８〜１０１゜を得た。
分析 測定値：　Ｃ，７０，０５；　　Ｈ，６６８”、　　Ｎ
、　５．４３Ｃ１５Ｈ□７ＮＯ３ 計算値：　Ｇ、　６９．４８；　　Ｈ，６，６１；　　
Ｎ、　５．４０憾１−アセチル−２，６−シメチルイン
ト３−ルー５−カルボン酸エチル（０，６５Ｆ）の酢酸
（１，３１１７）中攪拌溶液にＢｒ（０，４０ｇ）を１
分かけて滴下した。２〜６分後に固体が沈澱した。混合
物を約５１のエーテルで希釈し、固体をＦ砲し、エーテ
ルで洗い、乾燥して１−アセチル−２−ブロモエチル−
ろ−メチルインドール−５−カルボン酸エチル（０，３
８，！；’　）、　ｍｐ　　１２５〜１３０°、を得た
。生成物は不安定であり、次工程でそのまま使った。
１−アセチル−２−ブロモメチル−６−メチルインドー
ル−５−′＝カルボン酸エチル（５，７４，ｌｉ＋）。
イミダゾール（１１，５６Ｊｉ’　）、　Ｘ−炭ＷＩＮ
ａ　　（２，９１１）、アセトンの混合物を１８時間攪
拌し、ついで蒸発した。残虐を水と酢酸エチルに分配し
た。
酢酸エチル層を分離し、水で洗い、乾燥した（　Ｎ　ａ
　２Ｓ０４）。溶媒を蒸発し、残虐なシリカゲルクロマ
トメラフイーに付した。クロロホルム溶出でまず若干の
不純物を、ついで純牛成物を得た。生成物含有フラクシ
ョンの蒸発で１−アセチル−２−〔１−イミダゾリルメ
チル〕−３−メチルインド−ル−５−カルボン酸エチル
（４，８０，１を得これを更に特性化することなく使っ
た。
０ＣＦＩ３ １−アセチル−２−〔１−イミダプリルメチル〕−３−
メチレント９−ルー５−カルボン酸エチル（０，１４３
，９）、ＫＯＨ（０，１５ｇ）、メタノール（２ｍｌ）
、水（２Ｎ）の混合液を環流下で６時間熱し蒸発させた
。残虐を水に溶かし、酢酸で酸性にした。形成されたガ
ム状固体をｒ取し、希ＫＯＨ溶液に溶力化だ。溶液をｆ
過し、ｒ液を笹酸で酸性にした。固体を１取し、水で洗
い、乾燥させ、２−〔１−イミダｌリルメチル〕−６−
メチリンド−ル−５−カルボン＃（０，７７ｇ）を得た
。ｍｐ２６５〜２６９゜ 分析 測定値：　Ｃ，６６，００；　　Ｈ，５，１８；　　Ｎ
、　１６．５７Ｇ、、Ｈ□３Ｎ３０２ 計算値：Ｇ、　６５．８７；　　Ｈ，５，１３；　　Ｎ
、１６．４６１実施例２６ １０憾のアンモニアエタノール溶液に実施例２２（ｉｉ
）中に示された如くして製造した１−アセチル−２−〔
１−イミダゾリルメチル〕−３−メチリンド−ル−５−
カルボン酸エチル（４，０，９）を溶かし、１８時間放
置し、次に蒸発した。残漬を酢酸エチルから結晶させ、
２−〔１−イミダゾリルメチル１−３−メチリンドール
−５−カルボン酸エチル（２，３Ｉｉ）を得た。ｍ、Ｄ
−２０１〜２０２゜ 分析 測定値：　Ｇ、　６７．７０；　　Ｈ，６，０４：　　
Ｎ、　１５０３Ｃ１６ＨｌフＮ３０２ 計算値：　Ｇ、　６７．８２：　　Ｈ，６，０５；　　
Ｎ、１４．８１４実施例２４ ド−ル−５−カルボン酸エチル Ｃ１″１３ ＮａＨ（０，１１ｇ；鉱油中５０４分散物）を２−〔１
−イミｌゾリルメチル〕−３−メチルインド９−ルー５
−カルボン酸エチル（０，５７ｇ）（１’）乾燥Ｎ、Ｎ
−ジメチルーホルムアミド（２０１１７）中攪拌溶液に
少しずつ加え、室温で３０分攪拌した。
硫ｆｌＩジメチル（０，２６，９）の乾燥Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド”（２，５１Ｌ／）溶液を滴下し、室
温で１８時間攪拌し、蒸発させた。固体をシリカゲルク
ロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出し、最初
不純物を得１次に純粋な生成物を得た。
生成物含有フラクションの蒸発により得た固体を酢酸エ
チル／ガソリン（ｂ、ｐ、６０−８０°　）から結晶さ
せ１．３−ジメチル−２−〔１−イミ〃゛ゾリルメチル
〕−インＰ−ルー５−カルボン酸エチル（０，４ｇ）を
得た。ｍ−ｐ、１０９−１１００分析 測定値：　Ｃ，６Ｂ、７２：　　Ｈ，６，３１：　　Ｎ
、　１４．００Ｃ１７Ｈ□９Ｎ３０□ 計ＩＫＭ：Ｃ，６Ｂ、６６；　　Ｈ，６，４４；　　Ｎ
、１４．１３４実施例２５−３４ 表１は実施例３（Ｖｌの方法により対応エステルの加水
分解で生成されたカルボン酸のリストである。
実施例３５ −テトラロン ７−ブロモ−１−テトラロン（１１，２５ｇ）。
ピリジン−６−カーボックスアルデヒド（５，３５ｇ）
と酢酸（５ｍｌ）とビイリジン（６１１１）との混合物
を蒸気浴で６時間熱し、１８時間放置した。
揮発性物質を蒸発させ、残看を酢酸エチルアセテートに
溶かした。溶液を希塩酸で装置抽出し、合わせた抽出液
を希ＮａＯＨ溶液でアルカリ性にした。
固体をＩＦ＊ｌ、、水で洗℃・、メタノールから結昌さ
せ７−フロモー２−（３−ピリジルメチレン）−１−テ
トラロン（１２，８！９）を得た。ｍ−ｐ、１２１−１
２５゜ 分析 測定値：Ｇ、６０Ｂ７；　　Ｈ，５，８６；　　Ｎ、４
．４６０１　ａＨｌ　２ＢｒＮＯ 計算値：Ｃ，６１，１６；　　Ｈ，３，８５；　　Ｎ、
４．４６憾−）　７−ブロモー２−（３−ピリジルメチ
ル）−１−テトラロン ５彊のＰｄ　／Ｃを含有するエタノール（１５０１／）
Ｋ７−ブロモー２−（３−ピリジルメチレン）−１−テ
トラロン（１３，９９）を溶かし、理論量の水素が吸収
されるまで２５°、４気圧で水素化した。触媒なｒ取し
、ｒ液を蒸発させた。残漬を蒸留させ、約４０４の脱臭
素化物を含む油状物（１２，０９）を得た。ｂ−ｎ、　
２００−２　Ａ　０８（１，０ｍにおいて）、、生成物
をシリカゲルと溶離液としてのヘキサンと酢酸エチルの
混合液（４５：５５）を使った高速液体クロマトグラフ
ィーで精製した。まず脱臭素化生成物を、続いて純粋な
７−ブロモー２−（３−ピリジルメチル）−テトラロン
を溶出した。ｍ、ｎ、６３−６７゜フタレン メチルマグネシウムプロミト責エーテル中６Ｍ溶液１５
ｍ４）を７−ブロモー２−（３−ビリジルメチル）−１
−テトラロンｉ、２０ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（
５０１１Ｌｌ）中攪拌溶液に５分間かけて滴下した、得
られた混合物を１０時間環流下で攪拌しながら熱し、次
に冷却した。過剰量の塩化アンモニア水溶液を加え、エ
ーテルで数回抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎ
ａ　２ｓｏ４）　。
蒸発させた。残清をシリカゲルクロマトグラフィーに付
した。
クロロホルムで溶出して７−ブロモー１−ヒドロキシ−
１−メチル−２−（３−ピリジルメチル）−１，２，ろ
、４−テトラヒト１０ナフタレン（２，８７，！ｉ’）
を異性体の混合液として得、次の段階でそのまま使用し
た。
７−ブロモー１−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−
ピリジルメチル）　−１，２，３，４−テトラヒビロナ
フタレン（２，８７，！ｉ’）をギ酸（３ＱＩＩＩｌ）
に溶かし、６時間２５℃に放置した後３５℃で蒸発させ
た。残清を酢酸エチルに溶かし１重炭酸Ｎａ溶液、水で
洗い、乾燥した＜　Ｎａ　２Ｓｏ　４　）　ｓ溶媒の蒸
発で油状物を得、それをシリカゲル、クロマトグラフィ
ーに付した。クロロホルムで洗浄し油状物として脱水和
生成物を得た（２゜１１ν）油状物（２，０ＯＮ）とイ
オウ（０，３５９）との混傍物を２００°の温度で２時
間熱し１次に冷却した。残清な２〜６ｄの酢閂エチルに
入れ、混合−を１過した。ｆ液を蒸発させ、残漬をシリ
カゲルクロマトグラフィーに付した・クロロホルムで溶
出してまず若干の不純物を、続いて純粋な生成物を得た
。生成物含有フラクションの蒸発で固体を得、それをガ
ソリン（ｂ−ｎ、８０−１００°　）；結晶させ７−ブ
ロモー１−メチル−２−Ｃ５−ピリジルメチル）ナフタ
レンを得た（１．４２＃）。
口、ｐ、１０１−１０４゜ 分析 測定値：　Ｃ，６５，５２；　　Ｈ，４，＜ＳＯ；　　
Ｎ、　、１４２Ｃ１７Ｈ１４ＢｒＮ 計算値：　Ｇ、　６５４０；　　Ｈ，４，５２；　　Ｎ
、　４４９ｑｂタレンー７一カーボニトリル 実施例８（１φの方法によりシアン化第−銅でクーブロ
モ−１−メチル−２−（３−ピリジルメチル）ナフタレ
ンな処理し１−メチル−２−（６−ピリジルメチル）−
ナフタレン−７−カーボニトリルを得た、ｍ、ｎ、１１
０−１１２°　（ガソリン（ｂ、ｎ、８１−１００°）
から晶出後）分析 測定値’：　Ｃ，８４，０５；　　Ｈ，５，５６：　　
Ｎ、　１０．９３Ｃ１８Ｈ１４Ｎ２ 計′￥Ｌ値：　Ｃ，８３，６９：　　Ｈ，５，Ａ６；　
　Ｎ、　１０．８４壬Ｈ３ 実施例８（ｖ）の方法により１−メチル−２−（６−ピ
リジルメチル）ナフタレン−７−カーボニトリルを加水
分解し１−メチル−２−（３−ピリジルメチル）ナフタ
レン−７−カルボン酸を得た。
ｍ、ｐ−２１０−２１１゜ 分析 測定値：　Ｃ，７７，９５；　　Ｈ，５，，１７；　　
Ｎ、　５．３８０１ｇＨ１５ＮＯ２ 計算値：　Ｃ，７７，９６：　　Ｈ，５，Ａ５：　　Ｎ
、５．０５％実施例３６ パラ−ブロモコノ・り＠（，１９，９５１と塩化チオニ
ル（７９，８０ｍｌ＞とビリジｙ（１，７７ｍ１）とり
ｏｇベンゼン（２２３ｍ）との混合物を環流下で７２時
間熱し１次に、冷却し、ｆ過した。１液を蒸発させ、残
虐をガソリンと研和した。固体を１取し、トルエンガソ
リンで結晶させ塩什６−プロモー６−クロロインゾ〔ｂ
〕チオフェン−２−カルボン酸Ｃ２６，６９１を得た。
ｍ、ｐ、１２６−１２７゜ 分析 測定値：　Ｇ、　３５．００；　　Ｈ，１，１５Ｃ３Ｈ
３ＢｒＣ１２０Ｓ計ｔＭ：Ｃ，３４，８７；　　Ｈ，０
，９８４乾燥工−テルＣ５０ｍ１）と乾燥テトラヒト９
０フラン（５Ｑｍｌ）とに塩化６−ブロモー３−クロロ
はンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボンｍ（６，２０ｇ
）を溶力化、乾燥Ｎ雰囲気下の００の温度の乾燥ニーｆ
ル（２５０ＲＯ中の水素化アルミニウムリチウム（０，
５８，！ｉ’）の攪拌懸濁液へ滴下した。
原合物を室温で３０分、還流点で２Ｔ時間攪拌しく冷却
し、１８時間放置した。次にそれを冷却し過剰量の水素
化アルミニウムリチウムを、慎重に水（１，Ｏｍ／）を
、ツいテ５Ｎ　　ＮａＯＨ′（１，０１１１）続いて水
（２，０１１１／）を機しく攪拌しながら加え分解した
。混合物を濾過し、ｒ液を蒸発させて固体を得、それを
シリカゲルクロマト７ラフイーに付した。
クロロホルムで溶出してまず不純物を得、続いて純粋な
生成物を得た。生成物を含むフラクションをあわせ、蒸
発させて固体を得、それをクロロホｋ　ムｔ）’　ラ結
ｌ１ｍ　サ’ｔ、　６−７’ロモー３−１０ロー２−ヒ
ト９０キシメチル（ンソ〔ｂ〕チオフェン（２，２２ｇ
）を得た。ｍ、ｐ、１１７−１１８’分析 測定値：　Ｇ、　３９．０３；　　Ｈ，２，１８Ｃ９Ｈ
６ＢｒＣｌ０６計算値：Ｇ、３８９４：　　Ｈ，２，１
９繋実施例８（ロ）の方法により塩化チオニルとピリジ
ンで６−ブロモー３−クロロ−２−ヒドロキシメチル−
ベンゾＣｂ〕チオフェンを処理し、６−プｐモー３−１
０ロー２−クロロメチルベンツ〔ｂ〕チオフェンを得た
。ｍ、ｐ、９５−９６°　（ガソリン（ｂ、ｂ、４Ｑ−
６Ｑ°　）から晶出後）分析 測定値：　Ｃ，３６，１２；　　Ｈ，１，６６Ｃ３Ｈ３
ＢｒＣ／２Ｓ計算値：　Ｃ，３６，５２：　Ｈ，１，７
０％実施例４　（ｒｖｌの方法で６−ブロモ−３−クロ
ロ−２−クロロメチルベンゾ（Ａ〕チオフェンをイミダ
ゾールと１炭ＷＩＮａ　で処理して６−ノロモー３−ク
ロロ−２−（１−４ミダゾリルメチル）ベンゾＣｂ〕チ
オ７エ：’、　　ｍ、ｐ、　１２３〜１２４０（酢酸エ
チル／ガソリンから晶出後）、を得た。
分析 測定イ＋＠　：　Ｃ，４３，９９：　　Ｈ，２，Ａ６；
　　Ｎ−８，５５Ｃ，、□Ｈ８ＢｒＣｌＮ５ 計算値：Ｃ，４４，１８；　　Ｈ，２，Ａ７；　　Ｎ、
８．７２％実施例８　（ＩＶＩの方法で６−ブロモー６
−クロロ−２−（１−イミダゾリルメチル）ベンゾＣｂ
Ｊチオフェンをシアン化第−銅で処理して６−クロロ−
２−（１−イミダゾリルメチル）ベンゾ〔ｂ〕チオ７エ
ンー６−カーボニトリル、ｍｐ１５８〜１５９°を得た
。
分析 測定値：Ｃ，５６，６３：　　Ｈ，２，９７：　　Ｎ、
１５．０！１Ｃ１３Ｈ８Ｃ／Ｎ５Ｓ ｆｊｆｌｉ４１ｉ　：　Ｃ，５７，Ｏｊｌ：　　Ｈ，２
，９５；　　Ｎ、　１５．３５％実施例１６（閏の方法
で６−クロロ−２−（１−イミダゾリルメチル）ベンゾ
Ｃｂ〕チオフェン−６−カーボニトリルを加水分解して
６−クロ０−２−（１−イミダゾリルメチル）ベン゛ｆ
Ｃｂ〕チオフェンー６−カルボン酸、ｍｐ２５６〜２５
７°。
を得た。
分析 測定値：　Ｃ，５３，２ＣＨ，３４５：　　Ｎ、　９．
７００１３Ｈ８ＯＡ！Ｎ２０□Ｓ 計算値：Ｃ，５３，３３；　　Ｈ，３，１０；　　Ｎ、
９．５７憾実施例３７ ン酸 ５−プロモサリチルアルデヒ）”（１７７，１，６−ブ
ロモアセチルビリジン・ＨＢｒ（２５，５ｇ）無水炭酸
カリウム（６０，８１）を２−ブタノン（２００ｍ／）
に混入し、攪拌下５時間還流加熱した。濾過し、固体を
２−ブタノ／で洗った。ｆ液と洗液をあわせ、蒸発し、
残漬をメタノールから晶出して５−ブロモベンゾフラン
−２−イルピリド−３−イルケトン（１９，２ｇ）、ｍ
ｐ１４４〜１４５°、を得た。
分析 測定値：Ｃ，５５５６；　　Ｈ，２，７９；　　Ｎ、４
．７２Ｇ１．Ｈ，ＢｒＮＯ２ 計算値：　Ｃ，５５，６５；　　）！、　２．６７：　
　Ｎ、　４．６３４−）　５−ブロモー３−（３−１１
）：）ルメチル）ベンｌフラン 実施例１４１ｉ１の方法で５−ブロモベン・ｌフラン−
２−イルピリド−６−イルケトンを還元して５−フロモ
ー２−（３−ピリジルメチル）ペン・ｌフラン、ｍｐ　
　７２〜７４°　〔ガソ１）ン（ｂｐ６０〜８０°　）
から晶出後〕、を得た。
分析 測定値：　Ｃ，５８，０１；　　Ｈ，３，５１；　　Ｎ
、５．０９Ｇ１．ＨｌｏＢｒＮＯ 計算値：　Ｇ、　５８３５：　　Ｈ，３，５０：　　Ｎ
、　４．８６繋実施例８　（＋ｖｌの方法で５−ブロモ
ー２−Ｃ３−ピリジルメチル）（ンゾフランをシアンイ
ヒ飢−銅で処理して２−（６−ピ１）ジルメチル）ペン
・ｌフラン−５−カーボニトリ＃、　ｍｐ　５９〜６１
０、を得た・ 分析 測定値：　Ｇ、　７６．４４；　　Ｈ，４，２７：　　
Ｎ、　１２．３８Ｃ１５Ｈ１ｏＮ２０ 計算値：　Ｃ，７６，９０；　　Ｈ，４，２８：　　Ｎ
、　１１．９６４−カルボン酸 実施例１８　（ｖ＋の方法で２−（３−ピリジルメチル
）インシフラン−５−カーボニトリルを加水分解して２
−（６−ピリジルメチル）ベンゾフラン−５−カルボン
酸、ｍｐ１９７〜１９８°、を得た。
分析 測定値：　Ｃ，７１，３１；　　Ｈ，４，５１；　　Ｎ
、　５．５８Ｃ１５Ｈ１ｌＮＯ３ 計１ｍ　：　Ｃ，７１，１３：　　Ｈ，４，５８；　　
Ｎ、　５．５２４実施例３８ 実施例８　（＋ｖｌの方法で５−ブロモー６−メチルベ
ンゾ〔ｂ〕チエンー２−イルピリド−３−イルケトン〔
実施例９（１１の生成物〕をシアン化第−銅で処理して
５−シアノ−６−メチルベンゾ〔ｂ〕チェンー２−イル
ピリド−３−イルケトン、ｍｐ１３８〜１６９°〔酢階
エチル／ガソリン（ｂｐ　６０〜８０°　）から晶出後
〕、を得た。
分析 測定値：　Ｃ，６９，０８：　　Ｈ，３，７０；　　Ｎ
、　９．８７Ｃ１６Ｈ１Ｏ”２０Ｓ 計算値：　Ｇ、　６９．Ｏｄ：　　Ｈ，３，６２；　　
Ｎ、　１０．０７４０ 実施例１６ｉ＋ｖｌの方法で５−シアノ−３−メチルは
ンゾＩｊ〕チエンー２−イルピリド−６−イルケトンを
加水分解して５−カルボキシ−５−メチルはンゾＣｂ’
Ｊチェンー２−イルピリド−３−イルケトン、ｍｐ２６
４〜２６５°、を得た。
分析 測定値：　Ｇ、　６４．００；　　Ｈ，３，８１；　　
Ｎ、　４．６０Ｃ１６Ｈ，ｌＮｏ３Ｓ 計算値：　Ｃ，６４６３：　　Ｈ，ろ７３；Ｎ、４７１
％実施例６９ ５−プロモー２−ヒト９０キシプロピオフエノン（１３
，７４，１，クロロアセトニトリルＣ４，６２Ｗｉｌ）
、無水炭酸カリウム（４９，８！ｉ＋　）を乾燥Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド（１４Ｇｍ／）に混入し、攪拌
下１時間還流加熱した。溶媒を蒸発し、残漬を水とエー
テルに分配した。層を分け、水層なエーテルで装置抽出
した。有機層と抽出液をあわせ水でよく洗い、乾燥した
（　Ｈａ　２ＳＯ４）。溶媒蒸発で得た固体をシリカゲ
ルクロマトグラフィーに付した。クーロホルムとガソリ
ンとの混液（３：１）テ溶出して５−プロモー３−エチ
ルベンゾフラン−２−カーボニトリル（８，９０，１を
得た。メタノール／Ｈ２０から晶出後のｍｐは６Ｂ−６
９°だった。
分析 測定値：　Ｃ，５３，１４；　　Ｈ，３，２１：　　Ｎ
、　５．７１Ｇ、　□Ｈ８ＢｒＮ０ 計算値：　Ｇ、５２．８３：　　Ｈ，３，２２；　　Ｎ
、５．６０係ｉｉ）　　５−フロモー６−エチルはンゾ
フランー２−カルボン酸 ５−７’ロモー３−エチルにンゾフランー２−カーボニ
トリル（２，００９）、ＫＯＨ（１，００，９’）水（
１Ｑｍ／）、エタノール（（］、５ｍ／）の混合物を４
８時間還流加熱し、ついで溶媒を蒸発した。残虐を水に
溶かし、ｒ過し、２Ｎ塩酸で酸性にした。
固体をｆ取し、水で恍い、乾燥して５−プロモー３−エ
チルはンゾフランー２−カルボンＩｌ？（２，０１μを
得た。メタノール／Ｈ２０から晶出後のｍｐは２４０〜
２４２°だった。
分析 測定値：　Ｃ，４９，２７；　　Ｈｌ　３．５１　０１
１Ｈ，ＢｒＯ。
計算値：　Ｃ１４９，１０：　　Ｈ，３，３７４ｐＬ、
ｃ　３２９ ５−７’ロモー６−エチルベンゾフラン−２−カルボン
＃（１９１，９）の乾燥テトラヒト０ロフラン（７Ｑｄ
）中攪拌溶液（００で乾燥Ｎ雰囲気下）にボランーテト
ラヒビロフラン錯体（１Ｎ溶液２５ｍ１）を滴下した。
０°で１時間攪拌し、ついで室温で２４時間攪拌した。
メタノールを注意深く加えて過剰のボラン錯体を分解し
、ついで溶液を蒸発した。残漬をエーテルに溶かし、水
で洗い乾燥した（　Ｎ　ａ　２ＳＯ４）。エーテル蒸発
で得た固体をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。
クロロホルムでの溶出で得た固体を酢酸エチル／ガソリ
ンカラ晶１ｆｉＬ、テ５−７’ロモー３−エチル−２−
ヒト９０キシメチルばンゾフラン（１，０５ｇ）、ｍｐ
９３−９４°、を得た。
分析 測定値：　Ｇ、　５１．７１　：　　Ｈ，４，３６Ｃ１
、Ｈｌ、ＢｒＯ２計算値：　Ｃ，５１，７９：　　Ｈ，
４，３５＋ｖ）　　５−７’ロモー２−クロロメチル−
３−エチルベンゾフラン 実施例８（−）の方法で５−プロモー６−エチル−２−
ヒビロキシメチルはンゾフランを塩化チオニルとピリジ
ンで処理して５−プロモー２−クロロメチル−３−エチ
ルベンゾフラン、ｍｐ５８′６０°、を得た。
分析 測定値：　Ｇ、４８．４１　：　　Ｈ，３，８９、Ｇ、
□Ｈ１ｏＢｒＣｇＯ計算値：　Ｃ，４８，３０；　　Ｈ
，３，６８い　５−ブロモー３−エチル−２−（１−イ
ミダゾ実施例４　（＋ｖ！の方法で５−ブロモー３−エ
チル−２−ヒビロキシメチルベンゾフランをイミダゾー
ルと重炭酸Ｎａ　で処理して５−ブロモ−３−エチ＃−
２−（１−イミダゾリルメチル）ペンツフラン、ｍＤ　
１４０〜１４１°、を得た。
分析 測定値：　Ｃ，５５，１０；　　Ｈ，４，２９；　　Ｎ
、　９．１８Ｃ１４Ｈ１３ＢｒＮ２０ 計算値：　Ｇ、　５５．１２：　　Ｈ，４，、！１５；
　　Ｎ、　９．２９実捗例８　（＋ｖｌの方法で５−ブ
ロモー３−エチル−２−（１−イミダゾリルメチル）は
ンゾフランをシアン化第−銅で処理して３−エチル−２
−（１−イミダゾリルメチル）ベンゾフラン−５−カー
ボニトリル、ｍｐｓｓ〜８９°、を得た。
分析 測定値：　Ｇ、　７０．９９；　　Ｈ，５，２８；　　
Ｎ、　１６．４６Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３０ 計算値：　Ｃ，７１，７０；　　Ｈ，５２１：　　Ｎ、
１６．７２実施例８（ｖｌの方法で６−ニチルー２−（
１−イミダゾリルメチル）ベンゾフラン−５−カーボニ
トリルを加水分解して３−エチル−２−（１−イミダゾ
リルメチル）−？ンゾフランー５−カルボン酸、ｍｐ　
２１５〜２１７°、を得た。
分析 測定値”−Ｇ、６６０５；　　Ｈ，５，２９：　　Ｎ、
１０．３１Ｃ１５Ｈ１，４Ｎ２０３ 計算値：　Ｇ、　６６．６６：　　Ｈ，５，２２；　　
Ｎ、　１０．３６実施例４０ ボン酸 メチル 実施例３　（ｉｉｔｌの方法で２−メチルナフタレン−
６−カルボン酸メチルを四塩化炭素中でＮ−ブロモスク
シンイミド９とアゾビスイソブチロニトリルで処理して
２−ブロモメチルナフタレン−６−カルボン酸メチル、
ｍｐ１０３〜１０６°、を得た。
分析 測定値：　Ｇ、　５５．４５＊　　Ｈｓ　４．０２　０
１３Ｈ１、ＢｒＯ２計算値：Ｃ，５５，９３；　　Ｈ，
３，９７実施例１（１の方法でイミダゾールをＮａＨと
２−プロモメチルナフタレンー６−カルボン酸メチルで
順次処理して２−（１−イミダゾリルメチル）ナフタレ
ン−６−カルボン酸メチル、ｍｐ　１４８〜１４９°、
を得た、 分析 測定値：　Ｃ，７１，７９；　　）Ｌ　５．３１　；　
　Ｎ、　１０．５０Ｃ１６Ｈ１４Ｎ２ｏ２ 計算値：　Ｃ，７２，１６：　　Ｈ，５，３０；　　Ｎ
、　１０．５２実施例３（Ｖｌの方法で２−（１−イミ
ダゾリルメチル）ナフタレン−６−カルボン酸メチルを
加水分解して２−（１−イミダゾリルメチル）ナフタレ
ン−６−カルボン酸、ｍｐ２７５〜２７８°、を得た。
分析 測定値：　Ｃ，７１，３６：　　Ｈ，４，８４：　、Ｎ
、　１０．８４Ｃ１５Ｈ１２Ｎ２０２ 計算値：　Ｃ，７１，１；　　Ｈ，４，７９；　　Ｎ、
　１１．１０実施例４１ ２−（１−イミダゾリルメチルγ−メチルナフタレン−
テトラロン ７−ブロモー１−テトラロン（４，５０ｇ）、ジメチル
アミンＨＣＩ　　Ｃ２，５０Ｑ）、ノζラホルムアルデ
ヒド（１，０ｇ）、エタノール（６ｉｄＬ濃塩酸（４滴
）の混合物を２時間還流加熱し、冷却した。２〜３ゴの
アセトンで希釈し、固体なｆ取し小量のアセトンで洗い
、乾燥して７−プロモー２−ジメチルアミノメチル−１
−テトラロンＨＣ，ｌ　。
ｍｐ１６９〜１７１°、を得た０次反応に使うに十分な
純度を持っていた。
メタノール／酢酸エチルから晶出したサンプルのｍｐは
１７６〜１７８°だった。
分析 測定値：　Ｃ，，１８９９；　　Ｈ，５，２６：　　Ｎ
、　４．７２Ｇ１３Ｈ１６ＢｒＮＯ、ＨＣＩ 計算値：　Ｃ，４９−００；　　Ｈ，５，３５；　　Ｎ
、　４．４０塩酸塩を小量の水に溶かし、わずかに過剰
量の重炭酸Ｎａ飽和水溶液を加えることにより遊離塩基
にかえた。エーテル抽出で遊離塩基を油状物として得た
。
７−ブロモー２−ジメチルアミンメチル−１−テトラロ
ン（遊離塩基体）（６，Ｏｇ）とイミダゾール（２，５
，１をキシレン（３１１１／）に溶力・し、１５時間還
流加熱し、ついで蒸発した。残漬をエーテルに溶かし、
水ついで希塩酸で洗った。酸性抽出液を希ＮａＯＨ溶液
でアルカリ性にした、クロロホルムで抽出し、抽出液を
あわせ、水で洗℃・、乾燥した（Ｎａ２Ｓｏ４）、溶媒
蒸発で得た固体を酢酸エチルから晶出して７−ブロモー
２−（１−イミダゾリルメチル）−１−テトラロン、’
ｍｐ１２９〜１６１°、を得た。
分析 測定値：　Ｃ，５４，８６：　　Ｈ，４，３０；　　Ｎ
、　９．３１０．４Ｈ１，Ｂ＋Ｎ２０ 計算値：　ｃ、　５５．１０；　　Ｈ，４，ａ９；　　
Ｎ、　９．１８−）　７−ノロモー１−ヒト９０キシー
１−メチル−２０ナフタレン 実施例３５（ｉｉ＋の方法で７−　ブロモー２−（１−
イミダゾリルメチル）４−テトラロンをメチルマグネシ
ウムプロミドで処理して７−ブロモー１−ヒト９０キシ
−１−メチル−２−（１−イミダゾリルメチル）　−１
，２，５，４−テトラヒト９０ナフタレンを異性体混合
物として得、次工程でそのまま使った。
７−ブロモー１−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−
イミダゾリルメチル）　−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレン（ｔ９５．？）とトリフェニルメタノール
（２，５７Ｑ＞をトリフルオロ酢酸（３ＱｍＪ）に溶か
し４日間還流加熱した。２．３７ｙのトリフェニルメタ
ノールを追加し、更に５時間還流加熱した２溶液を蒸発
させ、残置な希ＮａＯＨ溶液で塩基性にした。酢酸エチ
ルで装置抽出し、抽出液をあわせ、水で洗い、乾燥した
（Ｎａ２Ｓ０４）、溶媒蒸発で得た油状物をシリカゲル
クロマトグラフィーに付し、た。クロロホルムで溶出し
てまずトリフェニルメタンと若干のトリフェニルメタノ
ールを、ついで純生成物を得た。生成物含有フラクショ
ンを蒸発して７−ブロモー２−（１−イミダゾリルメチ
ル）−１−メチルナフタレン（１，３８Ｆ）を得た。酢
酸エチル／ガソリン（ｂｐ６０〜８０°　）から晶出し
たサンプルのｍｎは１１２〜１１３°だった。
分析 測定値：　Ｃ，５９，８２：　　Ｈ，４３７：　　Ｎ、
　９．１０Ｇ　１５　Ｈｔ　３Ｂ　ｒ　Ｎ　２ 計算値：Ｇ、５９．８２：　　Ｈ，４３５：　　Ｎ、９
．３０実施例８　（＋ｖｌの方法で７−ブロモ−２−（
１−イミダゾリルメチル）７−１−メチルナフタレンを
シアン化第−銅で処理して２−（１−イミダゾリルメチ
ル）−１−メチルナフタレン−７−カーボニトリル・ｍ
ｐ　１４１〜１４３°、を得た。次後の反応に十分な純
＃を持っていた７ 実施例８（φの方法で２−（１−イミダゾリルメチル）
−１−メチルナフタレン−７−カーボニトリルを加水分
解して２−（１−イミダゾリルメチル）−１−メチルナ
フタレン−７−カルボン酸。
ｍｐ）３００°、を得た。
分析 測定値：　Ｃ，７１７７：　　Ｈ，５，２７：　　Ｎ、
　１０．４４Ｃ１６Ｈ１４Ｎ２０２ 計算値：　Ｇ、　７２．１７：　　Ｈ，５，３０；　　
Ｎ、　ＩＱ、５２第１頁の続き ＠Ｉｎｔ、　Ｃ１，３識別記号　　　庁内整理番号Ｃ０
７Ｄ　２１３／２６　　　　　　　　　　　７１３８−
４Ｃ２１３／３０　　　　　　　　　　　７１３８−４
　Ｃ２１３１５０７１３８−４Ｃ ２１３１５７７１３８−４Ｃ ３０７／７９　　　　　　　　　　　７０４３−４　Ｃ
３０７／８０　　　　　　　　　　　７０４３−４　Ｃ
（Ｃ０７Ｄ　４０９／１２ １３１００ ３３３１００　） （Ｃ０７Ｄ　４０５１０６ ３３１００ ３０７１００　） （Ｃ０７Ｄ　４０５１０６ １３１００ ３０７１００　） （Ｃ０７Ｄ　４０３１０６ ０９１００ ２３３１００　） （Ｃ０７Ｄ　４０９１０６ ３３１００ ３３３１００　） （Ｃ０７Ｄ　４０９１０６ ２１３１００　　　　　　　　　　　７１３８−４　Ｃ
３３３１００） ０発　明　者　ロジャー・ピータ−・ディッキンソン イギリス国ケント州ドーパ−・ リバー・キングストン・クロー ズ６

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 第１項 次式で示される化合物とその薬学的に許容される塩。 １ 〔Ｒは環１Ｂ譬のＣ原子に付きＩＩＨＩＩｈ口。 Ｃアルキル又は−８（Ｃアルキル）であり；１〜４　　
    　　　　　　　　　　　　　　　１〜４Ｙは環＠Ａ“に
    付き、　−ＯＮ、　−ＣＯＯＨ，−０００（Ｃアルキル
    ）　又は　−ＣＯＮＨ２であり；１〜４ ＸハＯ，Ｓ、ＮＨ，Ｎ（Ｃアルキル）　又は１〜４ −ＣＨ＝ＣＨ−であり： Ｒは環ｓＢｓのＣ原子に付き：次式で示される基である
    。 Ｎ”’Ｎ−Ｃ）ｉ　−ｏｒ　　＜５−ピリｙル）−Ｚ−
    Ｌ＝＝ｊ” （Ｚは−ｃＨ＋、　−ｃＨ＝ｃＨ−、−ｏｃＨ２−、−
    ｃｏ−又は−８−である）〕。 第２項 ＸがＯｌＳ、Ｎ（Ｃアルキル）又は−〇Ｈ冨ｃｎ−１〜
    ４ ２位に付いており；″ Ｙが−００Ｈテア’）　、　Ｘ　カＯ、Ｓ　又ハＮ（０
    １〜４アルキル）の時には５位か６位に付いており、Ｘ
    が−ＣＨ＝ＣＨ−である時には６位か７位に付いており
    ； Ｒ１はＣアルキル、Ｃアルキルチオ、Ｃ１１〜４　　　
    　　　　　　１〜４ 又はＢｒであり、ＸｔＪＺＯ，Ｓ又はＮ（Ｏアルキ１〜
    ４ ル）の時は３位に付いており、Ｘが一〇Ｈ−ＯＲ−の時
    は１位に付いている。特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。 第３項 次式で示される。特１’Ｆ梢求の範囲第２項記載の化合
    物・ 第４項 Ｙが−ｃｏｏＨ，−ｃｏｏｃｃ１〜４アルキル）又は−
    ＣＯＮＨ２である。特許請求の範囲第１項記載の化合物
    とその薬学的に許容される塩。 第５項 （ａ）　　ＸがＳ；Ｒが１−イミダゾリルメチル、３−
    ピリジルオキシメチル、６−ピリジルメチル。 ６−ピリジルチオ、２−（３−ピリジル）ビニル又はニ
    コチノイル；Ｙが環１Ａ１の５．６又は７位にｎイタ−
    ｃｏｏｃＨ−ｃｏｏｃ　Ｈ−ｃｏｏＨ又バーｃｏｔｉＨ
    。 ！、　　　　　　　！　　Ｉｓ。 であり；Ｒ１がＨ，ＣＨＣ１，Ｂｒ又は−８ＣＨ：３．
    １ （ｂｌ　　ＸがＯＡＲが６−ピリジルメチル又は１−イ
    ミダゾリルメチル：Ｙがｊｌｌ　−Ａ　＠の５又は６位
    に付いた一〇〇ＯＨ又は−ＣＯＯＣＨ：　Ｒ’　　がＣ
    ＨＣＨ３３，２＆。 Ｃ７又はＢｒ； （Ｃ）　　ＸｔＪ″−ＮＨ；　　Ｒが１−イミダゾ９ル
    メｆル：　　Ｙが環ＩＡ”の５位に付いた一ＣＯＯＨ又
    は−ｃｏｏｃ　Ｈ；ｓ ！ ＲがＣＨ： （ｄ）　　ＸカＮ（ＯＨ，）；　Ｒが１−イミダゾ１７
    　ルメｆ　／Ｉ／　：Ｙ−ｂ″−環１ＡＩの５位に付い
    たーＣ００Ｈ又は−〇〇〇〇　Ｈ；ｓ ｌ　　＋ ＲかＣＨ： （ｅｌ　　Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−；　Ｒが１−イミダゾリ
    ルメチル又は３−ピリジルメチル：Ｙが一０００Ｈ：　
    Ｒ’がＨかＣＨ；　　のいづれかである特許請求の範囲
    第１項配載の化合物・ 第６項 ＸがＯ，Ｓ、ＮＨ又）ｉＮ（０，〜、フル＊ル）、Ｚが
    一０Ｈ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−〇〇Ｈ，−である。 特許請求の範囲第４項Ｐ載の化合物。 第７項 次式で示される化合物及び／又はその薬学的に許容され
    る塩からなるトロンボキサン合敬酬素明〔Ｒは環ＩＢ１
    のＣ原子に付き、Ｈ，ハロ。 ０１〜４アルキル又は−Ｓ＜Ｃ１〜４アルキル）であり
    ：Ｙはｆ！Ａ＠　Ａ　ｓに付き、−ＯＮ、　　−ＣＯＯ
    Ｈ，、−Ｃｏ。 （Ｃアルキル）又は−〇ＯＮＨであり：１〜４２ Ｘは０．Ｓ、ＮＨ，Ｎ（Ｃフル＊ル）　　又は−（１１
    （−ト４ ＣＨ−であり： Ｒは環１Ｂ＠の０ｗ子に付き；次式で示される基である
    。 白−ＣＨ，’−ｏｒ　’（、！１−ビリツル）−Ｚ−＜
    　ｚは−ａＨ＋、−ｃＨ＝ｃＨ−、−ｏｃＨ，−、−ｃ
    ｕ−又は−Ｓ−である）〕。
JP57148485A 1981-08-26 1982-08-26 トロンボキサンシンタ−ゼ阻止作用を有する化合物 Granted JPS5852272A (ja)

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