JPH0370703B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式（） で示されるトリアゾール誘導体及びその塩に関す
るものである。 上式でＡは式（） で表わされる基 または式（） （式中R¹は水素原子、低級アルキル基を、R²は
水素原子又は低級アルキル基を、ｎは１〜３の整
数を意味する。）で表わされる基を意味する。又
塩としては塩酸、硫酸のような無機酸、フマール
酸、マレイン酸等の有機酸およびメタンスルホン
酸、パラトルエンスルホン酸等の塩を、またR¹
がカルボキシル基であるときにはアルカリ金属又
はアルカリ土類金属塩であつてもよい。 本発明化合物は１−Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ールを原料として以下に述べる製造法にて製造す
ることができる。 式（）および式（）でR¹が低級アルキル
基である式（）の化合物は１−Ｈ−１，２，４
−トリアゾールをアルコール中当モルのナトリウ
ムアルコキシドの存在下に次の式（） （式中Ｘはハロゲン原子を、またR³は低級アル
キル基を意味する。）の化合物又は次の式（） （式中Ｘはハロゲン原子を、R²は水素原子もし
くは低級アルキル基を、またR³は低級アルキル
基を意味する。）で表わされる化合物と室温より
溶媒の沸点までの温度にて反応させて製造するこ
とができる。 また、式（）および式（）でR¹が水素原
子である式（）の化合物は上記で述べた製造法
にて製した式（）および式（）でR¹が低級
アルキル基である式（）の化合物をアルカリ性
又は酸性にて加水分解することにより製造するこ
とができる。 また、式（）および式（）でR¹がナトリ
ウム原子である式（）の化合物は上記で述べた
製造法にて製した式（）および式（）でR¹
が水素原子である式（）の化合物を当モルの水
酸化ナトリウムにて処理して塩とすることにより
製造することができる。 この様にして製造した本発明の目的物である一
般式（）の化合物はトロンボキサンA₂合成酵
素阻害作用を有しており、トロンボキサンA₂が
関与する疾患すなわち狭心症、心筋梗塞等のよう
な虚血性心疾患または、脳血管障害による疾患お
よび血栓症の治療、予防に有用である。 なお、トロンボキサンA₂はアラキドン酸より
生合成される生理活性物質で、その生理作用は血
小板凝集作用と血管収縮作用が知られている。狭
心症等の心疾患患者でトロンボキサンA₂の産生
が亢進している患者が知られ、トロンボキサン
A₂の産生亢進が虚血性心疾患の一要因と考えら
れている。 本発明の化合物のトロンボキサンA₂（TXA₂）
合成阻害作用はラツト血液より得られる多血小板
血漿（PRP）にアラキドン酸を添加して産生さ
れるトロンボキサンA₂の安定代謝物のトロンボ
キサンB₂の産生量を特異的放射免疫分析法（ラ
ジオイムノアツセイ法、RIA法）にて測定してコ
ントロールに比して化合物のトロンボキサンA₂
合成に対する50％阻止濃度（IC₅₀、単位モル濃
度）を求めた。またこの際に、インドメタシンの
様にアラキドン酸からプロスタグランデインH₂
の産生酵素であるシクロオキシゲナーゼの作用を
抑制する薬物によつてもトロンボキサンA₂の産
生は抑制されるがこの時は他のプロスタグランデ
イン例えばプロスタグランデインE₂（PGE₂）、プ
ロスタグランデインF₂〓、プロスタサイクリン
（PGI₂）の産生も抑制する。PGI₂は血管拡張作
用、血小板凝集阻害作用を有しており、シクロオ
キシゲナーゼの様にPGI₂の産生を抑制する化合
物は虚血性心疾患等の予防・治療には好ましくな
く選択性のあるトロンボキサンA₂合成酵素阻害
作用を有する薬物が望まれる。一方トロンボキサ
ンA₂合成酵素の阻害によつてはプロスタグラン
デインE₂やプロスタグランデインF₂〓、プロスタ
サイクリン（PGI₂）の産生量は不変又は増加す
ることが知られている。そこで本発明化合物のト
ロンボキサンA₂合成酵素阻害作用の選択性を次
に述べる方法にて調べた。 先のトロンボキサンB₂産生量を測定すると同
時にプロスタグランデインE₂の産生量をRIA法
により測定してプロスタグランデインE₂産生増
加量とトロンボキサンB₂産生抑制量の比により
トロンボキサンA₂合成抑制の選択性指標を求め
た。 以上の生物試験により本発明化合物は選択性あ
るトロンボキサン合成酵素阻害作用が有ることを
見出した。またその活性の強さは既知のトロンボ
キサン合成酵素阻害作用が知られているｐ−〔２
−（１−イミダゾリル）エトキシ〕安息香酸塩酸
塩（ダゾキシベン）より高活性であることを見出
した。 以下本発明を実施例及び試験例にて説明する。 実施例 １ ナトリウム0.17ｇを無水エタノール40mlに溶か
し４−（２−ヨウ化エトキシ）安息香酸エチルエ
ステル2.24ｇおよび1H−１，２，４−トリアゾ
ール0.49ｇを加え５時間加熱還流する。冷後、減
圧濃縮し残渣をクロロホルムにて抽出する。抽出
液は水洗し、無水硫酸ナトリウム上乾燥した後、
減圧下に濃縮する。残渣をシリカゲル30ｇを用い
てカラムクロマトにて精製する。クロロホルムと
メタノールの98：２の混液より得られる結晶を酢
酸エチル、石油エーテルの混液にて再結晶して４
−〔２−（1H1，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）エトキシ〕安息香酸エチルエステルを融点92
〜93℃の無色針状晶として得た。収量1.01ｇ。 元素分析値 C₁₃H₁₅N₃O₃として 計算値（％） C59.75、H5.79、N16.08 実験値（％） C59.91、H5.91、N16.01 得られた結晶200mgをエタノール少量に溶かし
23％塩化水素エタノール溶液１mlを加え減圧濃縮
して得られる残渣をエタノール、エーテル混液よ
り再結晶して４−〔２−（1H−１，２，４−トリ
アゾール−１−イル）エトキシ〕安息香酸エチル
エステルモノ塩酸塩の無色粉末を得。融点118〜
131℃。 元素分析値 C₁₃H₁₅N₃O₃・HClとして 計算値（％） C52.44、H5.42、N14.11 実験値（％） C52.14、H5.18、N14.03 実施例 ２ 実施例１で得られた４−〔２−（1H−１，２，
４−トリアゾール−１−イル）エトキシ〕安息香
酸エチルエステル770mgを苛性ソーダ140mg、メタ
ノール５ml、水５mlと混合して室温にて８時間撹
拌した後、減圧乾固する。残渣を水15mlに溶かし
1N塩酸を加えてPHを約６とし析出する結晶を濾
集し、水洗、乾燥して４−〔２−（1H−１，２，
４−トリアゾール−１−イル）エトキシ〕安息香
酸の無色針状晶を312mgを得た。融点198〜200℃。 この結晶を水５mlにけん濁し、５％苛性ソーダ
水溶液1.1mlを加えかきまぜ不溶物を濾去し、濾
液を減圧下に濃縮乾固する。残渣をエタノール、
エーテルの混液より再結晶し４−〔２−（1H−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）エトキシ〕安
息香酸ナトリウムの無色針状晶291mgを得た。融
点270℃以上。 赤外線吸収スペクトル：ν〓〓〓cm^-1：3425、
1600、1545、1395 元素分析値 C₁₁H₁₀N₃NaO₃として 計算値（％）C51.77、H3.95、N16.47 実験値（％）C51.74、H3.97、N16.37 実施例 ３ ナトリウム0.23ｇをエタノール20mlに溶かしこ
れに1H−１，２，４−トリアゾール0.68ｇを加
え室温にて10分間撹拌する。次にＥ−２−メチル
−ｐ−（クロロメチル）ケイヒ酸エチル2.34ｇを
加え14時間加熱還流する。冷後反応液を減圧濃縮
し、残渣をベンゼンにて抽出する。抽出液を水洗
し無水硫酸ナトリウム上乾燥し減圧濃縮する。得
られる油状物をシリカゲル20ｇを用いてカラムク
ロマトにて精製する。クロロホルム溶出液よりＥ
−２−メチル−ｐ−（1H−１，２，４−トリアゾ
ール−１−イルメチル）ケイヒ酸エチルの無色油
状物1.65ｇを得。 この様にして得られた油状物を少量のエタノー
ルに溶かし20％塩化水素エタノール溶液を加えて
減圧乾固する。残渣をエタノール、エーテル混液
より再結晶してＥ−２−メチル−ｐ−（1H−１，
２，４−トリアゾール−１−イルメチル）ケイヒ
酸エチルの塩酸塩の無色結晶309mgを得た。融点
135〜147℃。 元素分析値 C₁₅H₁₇N₃O₂・HClとして 計算値（％）C58.54、H5.89、N13.65 実験値（％）C58.69、H5.91、N13.81 実施例 ４ 実施例３にて製した(E)−２−メチル−ｐ−（1H
−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）
ケイヒ酸エチル塩酸塩1.29ｇをメタノール25mlに
溶かす。これに10％苛性ソーダ水溶液５mlを加え
２時間加熱還流する。ついで反応液を減圧下に濃
縮し、残渣に水15mlを加えかきまぜ、不溶物を濾
去し、濾液を2N−塩酸を加え中和する。析出す
る粉末を濾集し(E)−２−メチル−ｐ−（1H−１，
２，４−トリアゾール−１−イルメチル）ケイヒ
酸の無色粉末0.95ｇを得る。融点185〜187℃。 得られた粉末を水にけん濁し、計算量の５％苛
性ソーダ水溶液を加え減圧下に濃縮乾固する。残
渣をエタノール、エーテル混液より再結晶して(E)
−２−メチル−ｐ−（1H−１，２，４−トリアゾ
ール−１−イルメチル）ケイヒ酸ナトリウムの無
色粉末を得る。融点280℃以上。 実施例 ５ 1H−１，２，４−トリアゾール1.56ｇをナト
リウム0.52ｇをエタノール40mlに溶かした溶液中
に加える。15分間室温にて撹拌した後ｐ−（プロ
モメチル）ケイヒ酸エチル６ｇを加え14時間加熱
還流する。反応液を減圧濃縮し残渣をクロロホル
ムにて抽出し、抽出液は水洗し、無水硫酸ナトリ
ウム上乾燥後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトにて精製する。クロロホルムの溶
出液より(E)−ｐ−（1H−１，２，４−トリアゾー
ル−１−イルメチル）ケイヒ酸エチルの油状物を
得る。これを少量のエタノールに溶かし20％塩化
水素エタノール溶液を加え減圧乾固し残渣をエタ
ノール、エーテル混液より再結晶して(E)−ｐ−
（1H−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチ
ル）ケイヒ酸エチル塩酸塩の無色針状晶を得た。
融点139〜145℃。 元素分析値 C₁₄H₁₅N₃O₂・HClとして 計算値（％）C57.24、H5.49、N14.30 実験値（％）C56.83、H5.42、N14.30 試験例 in vitro血小板TXA₂生成抑制試験 PRP（多血小板血漿）の調製 体重280〜320ｇの雄性ウイスター今道系ラツト
よりペントバルビタール麻酔下に心臓穿刺にてク
エン酸加血（血液９容に対して3.13％クエン酸ナ
トリウム１容を添加）を採取し室温、230×ｇで
７分間遠心した。 得られた上清（PRP）をPPP（乏血小板血漿）
で希釈して、血小板数を５×10⁸個／mlに調整し
た。PPPはPRP分離後の残渣を1500×ｇで10分
間遠心して調製した。 TXA₂およびPGE₂生成反応とその測定 検体溶液10μに上記のPRP90μを加え１分
間振とうしたのち、この混合液90μをとつて５
ｍＭのアラキドン酸Na溶液10μと合一し、室温
で振とうした。５分間振とうしたのちこの混液の
10μをとつて100μMのフルルビプロフエン溶液
90μ中に加え反応を停止した。反応液を1000×
ｇで５分間遠心し、得られた上清中のTXB₂
（TXA₂の安定分解物）とPGE₂濃度をMorrisら
のラジオイムノアツセイ法（Prostaglandins21、
771、1981）に従つて測定した。各検体および試
薬は生食液またはメタノールに濃厚溶液となるよ
うに溶解し、生食液で適当な濃度まで希釈して用
いた。 TXA₂合成抑制率を下記式にて算出し、TXA₂
合成抑制活性を、50％の阻害率を示す検体の濃度
（IC₅₀）で表わした。 抑制率 ＝100−（検体添加時のTXB₂濃度／対照のTXB₂濃度
×100） 血小板では、シクロオキシゲナーゼの抑制によ
り、TXB₂のみならず、PGE₂およびPGF₂〓の生
成が抑制されること（Hambergら、Proc.Nat
Acad.Sci.USA、71、3824、1974）。逆に、TXA₂
合成酵素の欠乏または抑制によりPGE₂、PGF₂〓
およびPGD₂の生成が増加すること（Defreynら、
Brot.J.Haematol.49、29、1981）が知られてい
る。そこで、下記式にて、TXA₂合成抑制の選択
性指標を算出し、TXA₂合成酵素とシクロオキシ
ゲナーゼの両酵素に対する作用の関係を示した。 TXA₂合成抑制の選択性指標＝検体添加時
のPGE₂生成量−対照のPGE₂生成量／対照のTXB₂生成量−
検体のTXB₂生成量 この数値が大きいほど、TXA₂合成抑制作用が
強く、シクロオキシゲナーゼ抑制作用が弱いこと
を意味する。 試験例にて測定したTXA₂合成抑制活性を下表
に示した。物質番号は実施例番号によりえられた
化合物を示す。

【表】

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中Ａは一般式 または （式中R¹は水素原子、低級アルキル基を、R²は
   水素原子または低級アルキル基を、ｎは１〜３の
   整数を示す）を示す〕の１−置換−１，２，４−
   トリアゾール誘導体及びその塩。