JPS6210072A - トリアゾ−ル誘導体およびその塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 （式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基を。

ｎは１〜３の整数を示す）であられされるトリアゾール
誘導体およびその塩に関するものである。

（産業上の利用分野） 本発明の一般式ＣＩ）の化合物はトロンポキナンＡ２　
　（以下ＴＸＡ２）合成阻害作用を有しており、ＴＸＡ
２が関与する疾患、例えば狭心症、心筋硬塞のような虚
血性疾患、脳血管障害及び血栓症の予防、治療に有用で
ある。

（従来の技術） ＴＸＡ２は生体内でアテキドン酸より生合成される生理
活性物質である。ざらに詳しく説明するとアテキドン酸
はシクロオキシゲナーゼによりプロスタグランディンＧ
２（以下ＰＧＧ２）、ブロスタグランデずンＨ２（以下
ＰＧＨ２）となる、このＰＣＯ２、ＰＧＩ１　から種々
の酵素によってプロスタサイクリン（以下ＰＣＩ２　）
　。

プロスタグランディンＥ２　　（以下ＰＧＥ２　）、プ
ロスタグランディンＦ２　α（以下ＰＧＦ２　α）及び
ＴＸＡ２等が産生される。

ＴＸＡ２の生理活性については強力な血小板凝集促進作
用と血管収縮作用が知られており、一部の狭心症患者で
は決心発作時にＴ　Ｘ　Ａ　２の産生が昂進する例が知
らているａ　　（Ｍ、Ｔａｄａら、　Ｃ１ｒｃｕｌａｔ
ｉｏｎ、６４巻、６号、１１０７．１９８１年）ＴＸＡ
２の産生を抑制する薬物としてはアスピリン、インドメ
サシン等を代表とするシクロオキシゲナーゼ阻害薬とダ
シキシベン（４−（２−（ｌ−イミダゾリル）エトキシ
）安息香＃塩酸塩〕等を代表とするＴＸＡ２合阻害薬が
知られている。

前者のシクロオキシゲナーゼ阻害薬はＴＸＡ２の産生を
抑制すると同時にＰＧＩ２　　、ＰＧＥ２等（７）　Ｔ
　Ｘ　Ａ　ｚ以外のプロスタグランディン類の産生も抑
制する。ＰＧＩ２はＴ　Ｘ　Ａ　２　と相ダする生理活
性、すなわち強力な血小板凝集阻害作用と血管拡張作用
を有しているので、ＰＧＩ２の産生抑制は狭心症、心筋
梗塞等の疾患にとって好ましいとはいえない、一方、Ｔ
　Ｘ　Ａ　２合成酵素阻害薬はＴＸＡ２（７）産生は抑
制スルが、ＰＧＩ２、しかしながら、ａ知のＴＸ　Ａ２
合成阻害薬のダシキシベンもより高濃度ではシクロオキ
シゲナーゼ阻害作用を発現する。従って、より選択性の
高いＴ　Ｘ　Ａ　２合成阻害薬が望まれる。

本発明者等は、従来のＴ　Ｘ　Ａ　２合成阻害薬のかか
る欠点を改善すべく鋭意検討した結果本発明を完成した
。

すなわち、本発明は一般式（Ｉ）の化合物及びその塩に
関するものである。

塩としては、塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸及びフマール
酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、シュウ酸、ベンゼ
ンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸
等の有機酸との酸付加塩、又Ｒが水素原子である場合に
はカルボキシル基のナトリウム、カリウム等のアルカリ
金属塩及びカルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類
金属塩があげられる。

本発明化合物は種々の方法により製造することができ、
その代表的なものとして下記反応式で示されるものをあ
げることができる。

（＝）（ＩＩ） （ｆｆ） （式中、Ｒ′は低級アルキル基を、又はハロゲン原子又
はトルエンスルホニルオキシ基を示し。

ｎは前記に同じである。） 即ち１式（■）の化合物をＩＨ−１，２，４−トリアゾ
ールと反応させることにより式（１）においてトリアゾ
ールが１位で置換しＲが低級アルキル基である式（ｍ）
の化合物を得ることができる。また、この時、式（ｍ）
の化合物が主生成物として得られるが、この他にトリア
ゾールが４位で置換した化合物を得ることもできる。本
化合物はシリカゲルカラムクロマトにより分離可能であ
る。

得られた式（ｍ）の化合物を水酸化ナトリウム等のアル
カリを用いて加水分解することにより式ＣＩ）において
トリアゾールが１位で置換し、Ｒが水素原子である式（
ｆｆ）の化合物を得ることができる。

（発明の効果） 本発明の式（ｆ）の化合物は、浸れたＴＸＡ２合成阻害
作用を有しており、その活性は既知のＴＸＡ２合成阻害
薬のダシキジベンより高活性−ｃあり、またＴＸＡ２合
成酵素に対する阻害作用の選択性においても優れている
。

以下、本発明を実施例及び試験例により説明する。

実施例１　５，６，７．８−テトラヒドロ−６−（ＩＨ
−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−２−
ナフタレンカルボン酸エチル５０’６水素化ナトリウム
０．１５ｇをジメチルホルムアミド２０ｍ１にｊ９％す
る。水冷下ＩＨ−１，２，４−）リアゾール０．１９ｇ
を加えた後、０．５時間寛拌する０次に５．６，７．８
−テトラヒドロ−６−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ
メチル）−２−ナフタレンカルボン酸エチル０．９７ｇ
を加え室温にて２０時間覚拌する０反応液を減圧＋ｇａ
ｊｌａＬ歿渣をクロロホルムにて抽出する。抽出液を水
洗、乾燥後減圧濃縮して得られる油状物をシリカゲルカ
ラムクロマにて精製して標記化合物の油状物０．６ｇを
得る。

ＮＭＲ（、ＣＤＣ１３）δ： １　、４０　（３Ｈ、ｔ　、−ＣＯＯＧＴｏ（）ｊ３）
１．６−２．９　（７Ｈ，ｍ） ４．２１　（２Ｈ，ｄ、−ＣＨ２−Ｎす４．３７　（２
Ｈ，ｑ、−ｃｏａｃ畦２１ＣＨ３）７．０５−７．２　
（２Ｈ，ｍ） ７．７−８．２　（３Ｈ，ｍ） 実施例２　５，６，７．８−テトラヒドロ−６−（ＩＨ
−１，２，４−）リアゾール−１−イルメチル）−２−
ナフタレンカルボン酸−塩酸塩実施例１で得られたエス
テル体０．３ｇを濃塩酸８　ｍ　ｌ及び水８ｍｌと共に
５時間加熱還流する６反応液を減圧濃縮して、得られる
粉末をエタノールより再結晶し、標記化合物の無色結晶
０．４５ｇを得る。融点１９４−１９９℃ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−Ｄ６）δ： １．３−２．９　（７Ｈ，ｍ） ４．３１　Ｃ２Ｈ，ｄ、−ＣＨ２−Ｎす７．０−７．１
　　（ＬＨ，ｍ） ７．６−．７．７　　（２Ｈ，ｍ） ８　。３６　　（ＬＨ，ｓ） ９．０９　　（ＩＨ，ｓ） 試験例 ｉｎマ１ｔｒｏ血小板Ｔ　Ｘ　Ａ　２生成抑制試験ＰＲ
Ｐ　（多血小板血漿）の調整 体重２８０〜３２０ｇの雄性ウィスター吟遊系ラットよ
りペンドパルビタール麻酔下に心臓穿刺にてクエン酸加
血（血液９容に対して３．１３％クエン酸ナトリウム１
容を添加）を採取し、室温、２３０ｘｇで７分間遠心し
た。得られた上清（ＰＲＰ）をＰＰＰ　（乏血小板血漿
）で希求して、血小板数を５ｘｌＯ８個／ｍｌに調製し
、以下の試験に用いた。ＰＰＰとしてはＰＲＰ分層後の
残渣を１５００ｘｇで１０分間遠心してその上清を用い
た。

Ｔ　Ｘ　Ａ　２及びＰＧＥ２生成反応とその測定検体溶
液１０ルｌに上記のＰＲＰ９０ルｌを加え１分間振とう
したのち、この混合液の９０ＪＬｌをとってｊｍＭの７
ラキドン酸ナトリウム溶液１０ルｌと合一し、室温で振
とうした。５分間振とうしたのち、この混液の１ｏｌｌ
をとって１１００ＪＬのフルルビプロフーン溶液９０Ｊ
Ｌｌ中に加え反応を停止した０反応液をｔｏｏｏｘｇで
５分間遠心し、得られた上溝中のトロンボキサンＢ２　
　（ＴＸＡ２　ｆ）安定分解物、以下、ＴＸＢｚ　）と
ＰＧＥ２　濃度をＭａｒｒｉｇらのラジオイムノア、Ｖ
セイ法（ＰｒｏｓｔａｇｌａｄｉｎＳ２ユ、７７１．１
９８１）に従って測定した。各検体及び試薬は生食液又
はメタノールに濃厚溶液となるように溶解し、生食液で
適当な濃度まで希求して用いた。

ＴＸＡ２合成抑制率を下記式にて算出し、ＴＸＡ２合成
抑制活性を、５０％の抑制率を示す検体の濃度（ｒｃｓ
ｏ）で表わした。

血小板では、シクロオキシゲナーゼの抑制により、ＴＸ
Ｂｚのみならず、ＰＧＥ２及びＰ　Ｇ　Ｅ’２ａの生成
が抑制されること（Ｈａｍｂｅｒｇら、　Ｐｒｏｃ、　
Ｈａｔ。

Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ＵＳＡ、　？１．３８２４．１
９７４　）＋逆に。

Ｔ　Ｘ　Ａｔ合成酵素の欠乏または抑制によりＰ　Ｇ　
＆。

Ｐ　Ｇ　Ｆ’２ａ及びＰＧＤ２の生成が増加すること（
Ｄｅｆｒｅｙｎら、　Ｂｒｏｔ、Ｊ、　Ｈａｅｍａｔｏ
ｌ、　４９．　２９．１９８１　）が知られている。そ
こで、下記式にて、τＸ　Ａｔ合成抑制の選択性指標を
算出し、ＴＸＡ２合成酵素とシクロオキシゲナーゼの岡
酵素に対する作用の関係を示した。

Ｔ　Ｘ　Ａ２合成抑制の選択性指標 この数値が大きいほど、τＸ　Ａ２合成抑制作用が強く
、シクロオキシゲナーゼ抑制作用が弱いことを意味する
。

実施例２で得られた化合物のＩＣ５ｏ値は。

１　、５　ｘ　１０−６Ｈテあり、既知のＴ　Ｘ　Ａ　
ｚ合成阻ｉ薬であるダシキシベンの１．１ｘｌＯ−５Ｍ
より高活性であった。又１本化合物の選択性指標は１．
１３でありダシキシベンの０．６８よりも高活性であっ
た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基を、ｎは１〜
   ３の整数を示す）で表わされるトリアゾール誘導体およ
   びその塩