JPS6045565A

JPS6045565A - トリアゾ−ル誘導体

Info

Publication number: JPS6045565A
Application number: JP58152842A
Authority: JP
Inventors: Soji Kanao; 金尾　宗史
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1983-08-22
Filing date: 1983-08-22
Publication date: 1985-03-12
Also published as: JPH0370703B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は一般式（Ｉ）で示されるトリアゾール誘導体及びその塩に関するもの
である。

Ｃ式中Ｒ′は水素原子、低級アルキル基を、Ｒ２は水素
原子又は低級アルキル基を、ルは１〜８の整数を意味す
る。）で表わされる基を意味する。又塩としては塩酸、
硫酸のような無機酸。

フマール酸、マレイン酸等の有機酸およびメタンスルホ
ン酸、パラトルエンスルホン酸等の塩を、またＲ１がカ
ルボキシル基であるときにはアルカリ金属又はアルカリ
土類金属塩であってもよい。

本発明化合物は１−Ｈ−１，２，４−）リアゾールを原
料として以下に述べる製造法にて製造することができる
。

式（Ｉ［）および式（ＩＩ）でＲ１が低級アルキル基で
ある式（Ｉ）の化合物は１−Ｈ−１，２，４−）リアゾ
ールをアルコール中当モルのナトリウムアルコキシドの
存在下に次の式（ト）（式中Ｘはハｐゲン原子を、またＲ３は低級アルキル基
を意味する。）の化合物又は次の式（Ｖ）（式中Ｘはハ
四ゲン原子を、Ｒ２は水素原子もしくは低級アルキル基
を、またＲ３は低級アルキル基を意味する。）で表わさ
れる化合物と室温より溶媒の沸点までの温度にて反応さ
せて製造することができる。

また９式伊）および式＠）でＲ１が水素原子である式（
Ｉ）の化合物は上記で述べた製造法にて製した式（ＩＩ
）および弐傭）でＲ１が低級アルキル基である式（Ｉ）
の化合物をアルカリにて加水分解することにより製造す
ることができる。

また、弐〇）および式Ｃｒ１１）でＲ′がナトリウム原
子である式（Ｉ）の化合物は上記で述べた製造法にて製
した式（ｎ）および代価）でｕｌが水素原子である式（
Ｉ）の化合物を当モルの水酸化ナトリウムにて処理して
塩とすることにより製造することができる。

この様にして製造した本発明の目的物である一般式（Ｉ
）の化合物はトロンボキサンＡｔ合成酵素阻害作用を有
しており、トロンボキサンＡ。

が関与する疾患すなわち狭心症、心筋梗塞等のような虚
血性心疾患または、脳血管障害による疾患および血栓症
の治療、予防に有用である。

なお、トロンボキサンＡ、はアラキドン酸より生合成さ
れる生理活性物質で、その生理作用は血小板凝集作用と
血管収縮作用が知られている。狭心症等の心疾患患者で
トロンボキサンＡ２の産生が光通している患者が知られ
、トロンボキサンＡ、が虚血性心疾患の一要因と考えら
れている。

本発明の化合物のトロンボキサンＡｘ（ＴＸ人、）合成
阻害作用はラット血液より得られる多血小板血漿（ＰＲ
Ｐ　）にアラキドン酸を添加して産生されるトロンボキ
サンＡ、の安定代謝物のトロンボキサンＢ、の産生量を
特異的放射免疫分析法（ラジオイムノア、セイ法、ＲＩ
Ａ法）にて測定してコントロールに比して化合物のトロ
寸ンボキナンＡ２合成に対する５０％阻止濃度（Ｉ　Ｏ！
１１１　、単位モル濃度）をめた。またこの際に、イン
ドメタシンの様にアラキドン酸からプロスタグランディ
ン■、の産生酵素であるシクロオキシゲナーゼの作用を
抑制する薬物によってもトロンボキサンＡ、の産生は抑
制されるがこの時は他のプロスタグランティン例えばプ
ロスタグランディンＪ　（Ｐ　Ｇ　Ｆｌｔ　）　、プロ
スタグランティンＦ２ｄの産生も抑制する。一方トロン
ボキサンＡ２合成酵素の阻害によってはプロスタグラン
ディンＥ、やプロスタグランディンＦｔ。

の産生量は不変又は増加することが知られている。そこ
で本発明化合物のトロンボキサンＡ。

合成酵素阻害作用の選択性を次に述べる方法にて調べた
。

先のト四ンボキサンＢ、産生量を測定すると同時にプロ
スタグランディンＥ、の産生量をＲＩＡ法により測定し
てプロスタグランディンＥ、産生増加社とトロンボキサ
ンル産生抑制量の比によりトロンボキサンＡ７合成抑制
の選択性指標をめた。

以上の生物試験により本発明化合物は選択性あるトロン
ボキサン合成酵素阻害作用が有ることを見出した。また
その活性の強さは既知のトロンボキサン合成酵素阻害作
用が知られているｐ−（２−（１−イミダゾリル）エト
キシ〕安息香酸塩酸塩（ダシキシベン）より高活性であ
ることを見出した。

以下本発明を実施例及び試験例にて説明する。

実施例１ナトリウム０．１７９を無水エタノール４〇−に溶かし
４−（２−ヨウ化エトキシ）安息香酸エチルエステル２
．２４９およびＩ　Ｈ−１，２，４−トリアゾール０．
４９９を加え５時間加熱還流する。今後、減圧濃縮し残
渣をクロロホルムにて抽出する。抽出液は水洗し、無水
硫酸ナトリウム上乾燥した後、減圧下に濃縮する。残渣
をシリカゲル３０９を用いてカラムク四マドにて精製す
る。りｐロホルムとメタノールの９８：２の混液より得
られる結晶を酢酸エチル、石油エーテルの混液にて再結
晶して４−（２−（ＩＨｌ、２．４−　）リアゾール−
１−イル）エトキシ〕安息香酸エチルエステルを融点９
２〜９８℃の無色針状晶として得た。収量１．０１９゜
元素分析値　Ｃ□Ｈ，、Ｎ、ｏ、として計算値（支））
　０５９．７６、　Ｈ５，７９，Ｎ　１６．０８実験値
Ｃ％）　Ｏ１５９，９１，Ｈ５，９１，Ｎ　１６．０１
得られた結晶２００４をエタノール少量に溶かし２８％
塩化水素エタノール溶液１−を加え減圧濃縮して得られ
る残渣をエタノール、エーテル混液より再結晶し４　＋
　（２−（ＩＨ−１，２，４−トリアゾール−１−イル
）エトキシ〕安息香酸エチルエステルモノ塩酸塩の無色
粉末を得。

融点１１８〜１８１℃。

元素分析値　０＋ｓＨ＋５Ｎｓ０３　ＨＨＯＩとして計
算値（支））　０５２．４４．　Ｈ５，４２，Ｎ　１４
．１１実験値（％）　Ｃ５２，１４，Ｈ５，１８，Ｎ　
１４．０８実施例２実施例１で得られた４−（２−（ｔｒ＋−１，２，４−
）リアゾール−１−イル）エトキシ〕安息香酸エチルエ
ステル７７０■を苛性ソーダ１４０■、メタ／−ル５　
ｄ　、水５ｄと混合して室温にて８時間攪拌した後、減
圧乾固する。残渣を水１５−に溶がしＩＮ塩酸を加えて
ｐＨを約６とし析出する結晶を濾葉し、水洗、乾燥して
４−（２−（ＩＨ−１，２，４−）リアシールー−１−
イル）エトキシ〕安息香酸の無色針状晶を８１２■を得
た。融点１９８〜２００”０゜この結晶を水５−にけん
濁し、５％苛性ソーダ水溶液１．１−を加えがきまぜ不
溶物を濾去い濾液を減圧下に濃縮乾固する。残液をエタ
ノール、エーテルの混液より再結晶し４−（２−（ＩＨ
−１，２，４−）リアゾール−１−イル）エトキシ〕安
息香酸ナトリウムの無色針状晶ｆ！９１■を得た。融点
２７０℃以上。

赤外吸収スペクトルニジＫＢｒｃｒｎ−＋　。

ａｘ８４２５、　１６００゜１５４５、　１８９５元素分析値　ＯｏＨ＋ｏＮ１Ｎａ０３　として計算値（
支））　０５１．７７、　Ｈ８，９５，Ｎ　１６．４７
実験値（（５）　０５１．７４．　Ｈ８，９７，Ｎ　１
６．１３７実施例８ナトリウム０．２８９をエタノール２０＠ｔに溶かしこ
れにＩ　Ｈ−１，２，４−トリアゾール０６６８りを加
え室温にて１０分間攪拌する。次にＢ−２−メチル−ｐ
−（クロロメチル）ケイヒ酸エチル２Ｊ４９を加え１４
時間加熱還流する。冷後反応液を減圧濃縮し、残渣をベ
ンゼンにて抽出する。抽出液を水洗し無水硫酸ナトリウ
ム上乾燥し減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲル
２０りを用いてカラムクロマトにて精製する。

クロロホルム溶出液より３−２−メチ１−ｐ−（１，Ｈ
−１，２，４−）リアゾール−１−イルメチル）ケイヒ
酸エチルの無色油状物１．６５９を得。

この様にして得られた油状物を少量のエタノール少量ｉ
Ｐし２０％塩化水素エタノール溶液を加えて減圧乾固す
る。残渣をエタノール、エーテル混液より再結晶してＥ
−２−メチル−ｐ−（Ｉ　Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−１−イルメチル）ケイヒ酸エチルの塩酸塩の無色結
晶８ｏ９Ｉ＋１９を得た。融点１８５〜１４７℃。

元素分析値　０＋ｓＨ＋ｙＮａＯｔ　・Ｈｏｔとして計
算値（支））　０５８．５４．　Ｈ５，８９，Ｎ　１８
．６５実験値（至）　０５８．６９．　Ｈ５，９１，Ｎ
　１３．８１実施例４実施例８にて製した（ト）−２−メチル−ｐ−（ＩＨ−
１，２，４−）リアゾール−１−イルメチル）ケイヒ酸
エチル塩酸塩１．２９９をメタノール２５−に溶かす。

これに１０％苛性ソーダ水溶液５−を加え２時間加熱還
流する。ついで反応液を減圧下に濃縮し、残渣に水１５
＠ｔを加えかきまぜ、不溶物を濾去し、濾液を２Ｎ−塩
酸を加え中和する。析出する粉末をｉ１１集しくト））
−２−メチル−ｐ−（ＩＨ−１，２，４−）リアゾール
−１−イルメチル）ケイヒ酸の無色粉末０．９５９を得
る。融点１８５〜１８７℃。

得られた粉末を水にけん濁し、計算量の５％苛性ソーダ
水溶液を加え減圧下に濃縮乾固する。

残渣をエタノール、エーテル混液より再結晶して［有］
）−２−メチル−ｐ−（１，Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール−１−イルメチル）ケイヒ酸ナトリウムの無色粉末
を得る。融点２８０℃以上。

実施例５ＩＨ−１，２，４−）リアゾール１５６９をナトリウム
０．５２９をエタノール４０＠ｔに溶かした溶液中に加
える。１５分間室温にて攪拌した後ｐ−（ブロモメチル
）ケイヒ酸エチル６ｇを加え１４時間加熱還流する。反
応液を減圧濃縮し残渣をクロロホルムにて抽出し、抽出
液は水洗し、無水硫酸ナトリウム上乾燥後、減圧濃縮す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトにて精製スル。ク
ロロホルムの溶出液より（ト））−ｐ−（ＩＨ−１，２
，４−）リアゾール−１−イルメチル）ケイヒ酸エチル
の油状物を得る。これを少量のエタノールに溶かし２０
％塩化水素エタノール溶液を加え減圧乾固し残渣をエタ
ノール。

エーテル混液より再結晶して（至）−ｐ　−（ＩＨ−１
、２，４−トリアゾール−１−イルメチル）ケイヒ酸エ
チル塩酸塩の無色針状晶を得た。融点１８９〜１４５℃
。

元素分析値　０＋ｄｌ（ｔｓＮｓｏｔ・ＨＯ／として計
算値部）　０５７．２４．　Ｈ５，４９，Ｎ　１４．．
９０実験値（イ）０５６．８８．　Ｈ５，４２，Ｎ　１
４．８０試験例体重２８０〜８２０９の雄性ウィスター命運系ラットよ
りベンドパルビタール麻酔下に心臓穿刺にてクエン酸加
血（血液９容に対して８．１８％クエン酸ナトリウム１
容を添加）を採取し室温、２８０Ｘ９で７分間遠心した
。

得られた上清（ＰＲＰ）をＰＰＰ（乏血小板血漿）で希
釈して、血小板数を５　Ｘ　１０８個／−に調整した。

ＰＰＰはＰＲＰ分離後の残渣を１．５００Ｘ９で１０分
間遠心して調製した。

ＴＸＡ、およびＰＧ′Ｂ、生成反応とその測定検体溶液
１０μｌに上記のＰＲＰ９０〜を加え１分間振とうした
のち、この混合液９０μノをとって５ｍＭのアラキドン
酸Ｎａ溶液１０μｌと合一し、室温で振とうした。５分
間振とうしたのちこの混液の１０μｌをとって１００μ
Ｍのフルルビプロ７エン溶液９０μ！中に加え反応を停
止した。反応液を１．０００Ｘ９で５分間遠心し、得ら
れた上清中のＴ　Ｘ　Ｂｌ　（’Ｉ’　Ｘ　Ａ、の安定
分解物）とＰＧＦｉ、濃度をＭｏｒｒｉｌｌらのラジオ
イムノア、セイ法（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ　２
Ｊ、　７７１＋１９８１　）に従って測定した。各検体
および試薬は生食液またはメタノールに濃厚溶液となる
ように溶解し、生食液で適当な濃度まで希釈して用いた
。

Ｔ　Ｘ　４合成抑制率を下記式にて算出し、　Ｔ　Ｘ　
Ａ。

合成抑制活性を、５０％の阻害率を示す検体の濃度（Ｉ
　Ｏ！。）で表わした。

血小板では、シクロオキシゲナーゼの抑制により、　’
Ｉ’ＸＥ、のみならず、ＰＧＢｘおよびｐＧＦｔ。

の生成が抑制されること（Ｈａｍｂｅｒｇら＋　Ｐｒｏ
ｃ、ＮａｔＡ、ｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ＵＳＡＳ上弓８２
４．１９７４　）　ｏ逆に。

ＴＸＡ、合成酵素の欠乏または抑制によりＰＧＥｔ。

Ｐ　Ｇ　Ｆｔｃｔ　およびＰＧＤ、の生成が増加するこ
と（Ｄｅｆｒｅｙｎら、　Ｅｒｏｔ、　Ｊ、　ＩＪａｅ
ｍａｔｏｌ、　４９．２９．１１）８１）が知られてい
る。そこで、下記式にて、ＴＸＡ。

合成抑制の選択性指標を算出し、ＴＸＡ、合成酵素とシ
クロオキシゲナーゼの両酵素に対する作用の関係を示し
た。

ＴＸＡｔ合成抑制の選択性指標この数値が大きいほど、ＴＸＡｚ合成抑制作用が強く、
シフ四オキシゲナーゼ抑制作用が弱いことを意味する〇試験例にて測定した’Ｉ！　Ｘ　Ａ、合成抑制活性を下
表に示した。物質番号は実施例番号によりえられた化合
物を示す。

手続補正書（自船昭和５８年ｘｇ　＋＋　１ｇ　Ｉ＋特許庁長官殿２　発明の名称トリアゾール誘導体３、補正をする者事件との関係　１．＋１−許出願人〒１０３東京都中央区［１本橋三丁「ｌ１４番川９ｂ、
補正の内容

Claims

【特許請求の範囲】式（式中Ｒ′は水素原子、低級アルキル基を、Ｒ′は水素
原子または低級アルキル基を、ルは１〜８の整数を示す
）を示す〕の１−置換−１，２，４−トリアゾール誘導
体及びその塩。