JPH05132482A - 置換インドールのｎ−イミダゾリル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】置換インドールの新規Ｎ−イミダゾリン誘導体
及びそれを含む治療剤を提供する。 【構成】一般式（Ｉ）を有する、置換インドールのＮ−
イミダゾリル誘導体及びその医薬上許容し得る塩、それ
らの製造方法、ならびに一般式（Ｉ）の化合物又はその
医薬上許容し得る塩を含有する医薬組成物。 ［式中、ＡはＣ_１〜４アルキレン鎖；Ｂは直接結合、Ｃ
_１〜４アルキレン鎖等；ＱはＣ_１〜９アルキレン鎖等
（途中にＯ原子が介在しているものを含む）；Ｒ_１，Ｒ
_２はＨ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ等；Ｒ
_３，Ｒ_５はＨ又はＣ_１〜４アルキル；Ｒ_４はＯＲ_６又は
Ｎ（Ｒ_６Ｒ_７）であり、Ｒ_６，Ｒ_７はＨ、Ｃ_１〜４アル
キル、フェニル又はベンジルである］ 【効果】本発明の医薬組成物はトロンボキサン合成の増
加にともない病理的影響を受ける疾病の治療に有用であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、置換インドールの新規Ｎ−イミ
ダゾリル誘導体、その製造法、それを含む医薬組成物及
びそれの治療剤としての用途に関する。

【０００２】本発明は、一般式（Ｉ）：

【０００３】

【化７】

【０００４】（式中、ｐは１から４の整数；Ａは直鎖又
は分枝Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキレン鎖；Ｂは直接結合、又は直
鎖若しくは分枝、不飽和若しくは飽和のＣ₁ 〜Ｃ₄ 炭化
水素鎖；Ｑは直鎖若しくは分枝、飽和若しくは不飽和Ｃ
₁ 〜Ｃ₉ 炭化水素鎖又は酸素原子が介在している前記炭
化水素鎖；Ｒ₁ 及びＲ₂ は各々水素、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキ
ル、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルコキシ、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキルチオ、
Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキルスルフォニル、ハロゲン又はトリハ
ロメチル；Ｒ₃ 及びＲ₅ は各々、水素又はＣ₁ 〜Ｃ₄ ア
ルキル；Ｒ₄ は−ＯＲ₆ 又は−Ｎ（Ｒ₆ Ｒ₇ ）基であっ
て、Ｒ₆ 及びＲ₇ は各々、水素、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキル、
フェニル又はベンジルである。）を有する新規化合物及
び医薬上許容し得るその塩を提供する。

【０００５】本発明の範囲には一般式（Ｉ）の化合物
の、可能な限りすべての異性体、立体異性体、それらの
混合物、代謝物質、及び代謝前駆物質又は生合成の前駆
物質を含む。

【０００６】ｐが１より大であるときのそれぞれのＲ₁
置換基は、同一もしくは異なる形態をとり得る。

【０００７】アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ア
ルキルスルフォニルは分枝又は直鎖の形態をとり得る。

【０００８】Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキル基の例としては、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル又は第３
級ブチル、なかでもメチル及びエチルが好ましい。

【０００９】Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルコキシ基の例としては、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブト
キシ又は第３級ブトキシ、なかでもメトキシ、エトキシ
又はプロポキシが好ましい。

【００１０】Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキルチオ基の例としては、
メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ又はブチルチ
オ、なかでもメチルチオ又はエチルチオが好ましい。

【００１１】Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキルスルフォニル基はメチ
ルスルフォニルが好ましい。

【００１２】ハロゲン原子は臭素、塩素又はフッ素なか
でも臭素又はフッ素が好ましい。

【００１３】直鎖又は分枝Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキレン鎖の例
としては、−ＣＨ₂ −、−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −又は−ＣＨ
（ＣＨ₃ ）−ＣＨ₂ −、特に、−ＣＨ₂ −又は−ＣＨ₂
−ＣＨ₂ −である。

【００１４】トリハロメチル基の例としては、トリクロ
ロメチル又はトリフルオロメチル、より好ましくはトリ
フルオロメチルである。

【００１５】直鎖又は分枝、飽和又は不飽和Ｃ₁ 〜Ｃ₄
炭化水素鎖は、−ＣＨ₂ −、−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −、−Ｃ
Ｈ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −、−ＣＨ（ＣＨ₃ ）−ＣＨ₂ −
又は−ＣＨ＝ＣＨ−、特に−ＣＨ₂ −又は−ＣＨ₂ −Ｃ
Ｈ₂ −の鎖の中から選択される。

【００１６】直鎖又は分枝、飽和又は不飽和Ｃ₁ 〜Ｃ₉
炭化水素鎖の例としては、−ＣＨ₂ −、−ＣＨ₂ −ＣＨ
₂ −、−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −、−ＣＨ₂ −ＣＨ₂
−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −、−ＣＨ₂ −ＣＨ（ＣＨ₃ ）−、−
ＣＨ（ＣＨ₃ ）−ＣＨ₂ −、−ＣＨ₂ −Ｃ（ＣＨ₃ ）₂
−、−ＣＨ₂ −ＣＨ（ＣＨ₃ ）−ＣＨ₂ −、−ＣＨ（Ｃ
Ｈ₃ ）−ＣＨ（ＣＨ₃ ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は、−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−ＣＨ₂ −である。前記の炭化水素鎖に酸素原
子が介在した場合得られる鎖は−ＣＨ₂ −Ｏ−ＣＨ₂ −
又は−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ−ＣＨ₂ −が好ましい。

【００１７】本発明による化合物において、医薬上許容
し得る塩として挙げられるものは、無機酸（例えば、硝
酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、及び、リン
酸）、又は有機酸（酢酸、プロピオン酸、グリコール
酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン
酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル
酸、及び、サリチル酸）との酸付加塩、並びに、無機塩
基（例えば、アルカリ金属塩基、特にナトリウム、カリ
ウム、若しくはアルカリ土類金属塩基、特に、カルシウ
ム、マグネシウム）、又は、有機塩基（例えば、アルキ
ルアミン、好ましくはトリエチルアミン、若しくは塩基
性天然アミノ酸、好ましくはアルギニン）との塩であ
る。

【００１８】上記の通り、本発明の範囲には医薬上許容
し得る一般式（Ｉ）の化合物の生合成前駆物質（もしく
はプロドラッグ(Pro-drugs) として知られている物質）
をも含む。それはつまり、上記の一般式（Ｉ）の化合物
とは異なる化学式を有する化合物であるが、ヒトに投与
した際にインビボにおいて直接又は間接的に一般式
（Ｉ）の化合物に転換する物質である。

【００１９】本発明においてより好ましい化合物は、一
般式（Ｉ）の化合物： （式中、ｐは１又は２；Ａは、−ＣＨ₂ −又は−ＣＨ₂
−ＣＨ₂ −；Ｂは、直接結合又は−ＣＨ₂ −；Ｑは、−
ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −、−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −、−Ｃ
Ｈ₂ −Ｃ（ＣＨ₃ ）₂ −、−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｃ（ＣＨ
₃ ）₂−、−ＣＨ₂ −Ｏ−ＣＨ₂ −、−ＣＨ₂ −ＣＨ₂
−Ｏ−ＣＨ₂ −；Ｒ₁ 及びＲ₂ は各々独立して、水素、
Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキル、ハロゲン又はトリフルオロメチ
ル；Ｒ₃ はＣ₁ 〜Ｃ₄ アルキル；Ｒ₅ は水素；Ｒ₄ は−
ＯＲ₆ 又は−ＮＨＲ₆ 基であって、Ｒ₆ は水素又はＣ₁
〜Ｃ₄ アルキルである。）及びその医薬上許容し得る塩
である。

【００２０】本発明において更により好ましい化合物
は、化学式（Ｉ）の化合物： （式中、ｐは１又は２；Ａは−ＣＨ₂ −；Ｂは直接結合
又は−ＣＨ₂ −；Ｑは−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −、−ＣＨ₂ −
ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −、−ＣＨ₂ −Ｃ（ＣＨ₃ ）₂ −；−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−又は−ＣＨ₂ −Ｏ−ＣＨ₂ −；Ｒ₂ 及びＲ₅
は水素；Ｒ₃ はＣ₁ 〜Ｃ₄ アルキル；Ｒ₁ はハロゲン又
はトリフルオロメチル；Ｒ₄ はＯＲ₆ 又はＮＨＲ₆ 基で
あって、式中Ｒ₆ は水素又はＣ₁ 〜Ｃ₄ アルキルであ
る。）及びその医薬上許容し得る塩である。

【００２１】選択した一般式（Ｉ）の化合物は、次に示
した例の； １） ５−フルオロ−１−［［４−（１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イル）フェニル］メチル］−３−メチル−１Ｈ
−インドール−２−プロピオン酸； ２） ５，７−ジフルオロ−１−［［４−（１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル）フェニル］メチル］−３−メチル
−１Ｈ−インドール−２−プロピオン酸； ３） ５−フルオロ−１−［［３−（１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イル）フェニル］メチル］−３−メチル−１Ｈ
−インドール−２−プロピオン酸； ４） ５−フルオロ−１−［［４−（１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イルメチル）フェニル］メチル］−３−メチル
−１Ｈ−インドール−２−プロピオン酸； ５） エチル ５−フルオロ−１−［［４−（１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル）フェニル］メチル］−３−メチ
ル−１Ｈ−インドール−２−プロパノエート； ６） ５−フルオロ−１−［［４−（１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イル）フェニル］メチル］−３−メチル−１Ｈ
−インドール−２−プロパンアミド； ７） ５−フルオロ−１−［［４−（１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イル）フェニル］メチル］−α，α，３−トリ
メチル−１Ｈ−インドール−２−プロピオン酸； ８） ５，７−ジフルオロ−１−［［４−（１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル）フェニル］メチル］−α，α，３
−トリメチル−１Ｈ−インドール−２−プロピオン酸； ９） ５−フルオロ−１−［［４−（１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イル）フェニル］メチル］−３−メチル−１Ｈ
−インドール−２−ブタン酸； １０） エチル ５−フルオロ−１−［［４−（１Ｈ−
イミダゾール−１−イル）フェニル］メチル］−３−メ
チル−１Ｈ−インドール−２−ブタノエート； １１） ５−フルオロ−１−［［４−（１Ｈ−イミダゾ
ール−１−イル）フェニル］メチル］−α，α，３−ト
リメチル−１Ｈ−インドール−２−ブタン酸； １２） ５，７−ジフルオロ−１−［［４−（１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル）フェニル］メチル］−α，α，
３−トリメチル−１Ｈ−インドール−２−ブタン酸、及
び、医薬上許容し得る前記化合物の塩である。

【００２２】上記の通り番号付けした化合物の構造式を
次表に示した。表中化合物の番号は前例に準ずる。

【００２３】

【表１】

【００２４】本発明による化合物及びその塩の製造法に
は次に挙げた方法をも包含する。

【００２５】ａ）一般式（II）の化合物又はその塩：

【００２６】

【化８】

【００２７】（式中、ｐ、Ｑ、Ｒ₁ 、Ｒ₃ 及びＲ₄ は前
に定めた通り）と一般式（III ）の化合物：

【００２８】

【化９】

【００２９】（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ₂ 及びＲ₅ は前に定め
た通り、及びＹは離脱基）を反応させる；又は、 ｂ）一般式（IV）の化合物：

【００３０】

【化１０】

【００３１】（式中、ｐ、Ａ、Ｂ、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 及びＲ₅
は前に定めた通り）を一般式（Ｖ）の化合物：

【００３２】

【化１１】

【００３３】（式中、Ｑ、Ｒ₃ 、及びＲ₄ は前に定めた
通り）と反応させる；又は、 ｃ）一般式（VI）の化合物又はその塩：

【００３４】

【化１２】

【００３５】（式中、ｐ、Ａ、Ｂ、Ｑ、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ
₃ 及びＲ₄ は前に定めた通り、及びＹは離脱基）を、イ
ミダゾール、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキルイミダゾール若しくは
その塩と反応させ、必要に応じて一般式（Ｉ）の化合物
を同式の他の化合物に転換し、及び／又は、必要に応じ
て一般式（Ｉ）の化合物を同化合物の塩に転換し、及び
／又は、必要に応じて一般式（Ｉ）の化合物の塩を遊離
化合物にして、及び／又は、必要に応じて一般式（Ｉ）
の化合物の異性体混合物から単一の異性体を分離させ
る。

【００３６】一般式（III ）又は一般式（VI）の化合物
中の離脱基Ｙは、ハロゲン（例えば、臭素若しくは塩
素）、又は、メタンスルホニル若しくはｐ−トルエンス
ルホニルが好ましい。

【００３７】一般式（II）の化合物又はその塩と、一般
式（III ）の化合物の反応は、強塩基である水酸化ナト
リウム、カリウム−ｔ−ブトキシド、水素化カリウム、
臭化エチルマグネシウム又は、カリウムヘキサメチル−
ジシラザイドを、適切な有機溶剤である、ジメチルフォ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラ
ン、トルエン、エチルアセテート、ベンゼン、又はそれ
らの混合物の存在下において、−２０℃から５０℃の温
度範囲で行なうことができる。

【００３８】一般式（IV）の化合物と一般式（Ｖ）の化
合物の反応は、フィッシャーのインドール合成（例とし
て、“Heterocyclic Compounds”，25，Ｉ，II及びIII
部、W. J. Houlihan, ed, Interscience, John Wiley &
Sons, New York, 1979 の中に記されている一般的な反
応）の標準的な条件で、例えば、有機溶剤（アルコー
ル、特にメタノール、エタノール、イソプロパノール、
ベンゼン又はトルエン）中での還流温度の操作により実
施することができる。反応は、酸触媒（例として、強鉱
酸、特に、硫酸又は塩酸）の存在下で行なうこともでき
る。

【００３９】一般式（VI）の化合物又はその塩と、イミ
ダゾール又はＣ₁ 〜Ｃ₄ アルキルイミダゾールの反応
は、トリエチルアミンのような塩基、又好ましくはイミ
ダゾール若しくはアルキルイミダゾールの過剰量の存在
下で行なうこともできる。

【００４０】一般式（VI）の化合物又はその塩と、イミ
ダゾール塩又はＣ₁ 〜Ｃ₄ アルキルイミダゾール塩を反
応させるときは、後者化合物の塩には、例えば、カリウ
ム塩又はナトリウム塩を使用し、塩基性試薬の添加は必
要とされない。

【００４１】反応は、適当な有機溶剤であるエタノー
ル、メタノール、ジメチルフォルムアミド、ジメチルア
セトアミドの存在下、又は、溶剤不在下（例として、こ
のときは過剰量のイミダゾール又はＣ₁ 〜Ｃ₄ アルキル
イミダゾールと共に注水する）にて、約７０℃から約１
７０℃の温度範囲で実施される。一般式（VI）の化合物
においてＢが直接結合であるとき、反応は、触媒として
臭化銅又は銅粉末を使用したラジカル状態で実施するこ
ともできる。

【００４２】一般式（Ｉ）の化合物は、必要に応じて、
一般式（Ｉ）を有する異なった化合物に転換することも
できる。それらの選択的な転換は、それぞれについて一
般的に知られている方法に従って実施し得る。

【００４３】エステル化カルボキシル基を含む一般式
（Ｉ）の化合物から遊離カルボキシル基を含む一般式
（Ｉ）の化合物への転換は、室温から約１００℃の温度
範囲における酸又はアルカリ加水分解により実施され
る。

【００４４】遊離カルボキシル基を含む一般式（Ｉ）の
化合物からエステル化カルボキシル基含有の化学式
（Ｉ）の化合物への転換は、エステル化（例として、対
応する酸ハロゲン化物（例えば塩化物）を介して、適当
なＣ₁ 〜Ｃ₄ アルキルアルコール過剰量と反応させる、
又は、乾燥塩化水素ガス、塩化スルフィニル若しくは３
フッ化ホウ素−エーテレイトの存在下での酸触媒により
直接エステル化する）により実施される。

【００４５】遊離又はエステル化カルボキシル基を含む
一般式（Ｉ）の化合物は、−ＣＯＮＲ₆ Ｒ₇ 基を含む一
般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ₆ 及びＲ₇ は前に定めた
通り）へと転換させることができる。

【００４６】よって、エステル化カルボキシル基から対
応するアミドへの転換は、アンモニア又は適合する中性
溶剤（エーテル又はベンゼン）中の特定のアミンとの直
接反応、又は溶剤としての過剰量のアミンの使用のいず
れかにより、室温から還流温度の範囲内で実施される。

【００４７】遊離カルボキシル基から対応するアミドへ
の転換は、単離したもしくは非単離の中間生成反応性誘
導体を介して行われる。

【００４８】中間生成反応性誘導体は、活性エステル
（例として、二酸化窒素−フェニルエステル又はＮ−ヒ
ドロキシサクシミドエステル）、酸ハロゲン化物、好ま
しくは塩化物、混合無水物（例として、エトキシカルボ
ニル又は第３級ブチルカルボニルの無水物）、又は、酸
とジサイクロヘキシルカルボジイミド若しくはカルボニ
ルジイミダゾールの反応系で得られた反応生成物であ
る。ペプチド合成に通常用いられる一般的方法により得
られた反応性中間生成物と、アンモニア若しくは適合す
る溶剤中の特定のアミン、又は過剰量のアミン自体との
反応を、約−１０℃から約５０℃の温度範囲で行った。

【００４９】一般式（Ｉ）の化合物の選択的塩化、及び
塩の遊離化合物への転換並びに混合異性体から単一異性
体の分離は一般的な手法により実施され得るものであ
る。

【００５０】例えば、混合幾何異性体（例として、シス
−トランス異性体）は、適切な溶剤を用いての分別結晶
法により、又はカラムクロマトグラフィー若しくは高速
液体クロマトグラフィーのいずれかのクロマトグラフィ
ーの手法により分離することができる。

【００５１】一般式（II）の化合物は、一般式（VII ）
の化合物：

【００５２】

【化１３】

【００５３】（式中、Ｒ₁ 及びｐは前に定めた通り）
と、前記の一般式（Ｖ）の化合物を、前述のフィッシャ
ーのインドール合成の標準的な条件における反応で得る
ことができる。

【００５４】一般式（III ）の化合物は、一般式（VII
I）の化合物：

【００５５】

【化１４】

【００５６】（式中、Ｂ及びＹは前に定めた通り；Ｔは
直接結合、又は、直鎖若しくは分枝Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキレ
ン鎖、及びＲは低級の、例えばＣ₁ 〜Ｃ₄ アルキル基で
ある）を、イミダゾール、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキルイミダゾ
ール、又はそれらの塩と反応させることにより得ること
ができる。

【００５７】この反応は、塩基であるトリエチルアミ
ン、又好ましくは、過剰量のイミダゾール若しくはＣ₁
〜Ｃ₂ アルキルイミダゾールの存在下で適切な有機溶剤
であるエタノール、メタノール、ジメチルフォルムアミ
ド、ジメチルアセトアミドを使用して、又は、溶剤を使
用しないで（例として、過剰量のイミダゾール若しくは
Ｃ₁ 〜Ｃ₂ アルキルイミダゾールと共に注水する）、約
７０℃から約１６５℃の温度範囲にて実施され得る。

【００５８】上記の反応において触媒が必要であれば、
例えば臭化銅、又は銅を追加して使用することができ
る。

【００５９】前述の方法で得られたエステル含有イミダ
ゾール環は、一般的及び周知の手法により、一般式（II
I ）の化合物へ転換することができる。例えば、水素化
アルミニウムリチウム添加により還元して得られたアル
コールを塩化スルフィニル、臭化スルフィニル、又は塩
化リンを添加してハロゲン化する。

【００６０】あるいは、一般式（III ）の化合物（式
中、Ｂは直接結合；Ａは−ＣＨ₂ −である）は、一般式
（IX）の化合物：

【００６１】

【化１５】

【００６２】（式中、Ｒ₂ 及びＹは前に定めた通り；
Ｒ′及びＲ″はＣ₁ 〜Ｃ₆ アルキル又は、共に１，３−
ジオキサレン若しくは１，３−ジオキソラン環のいずれ
かの形態をとる）とイミダゾール、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキル
イミダゾール又、好ましくはそれらのナトリウム若しく
はカリウム塩を、臭化銅又は銅粉末触媒の存在下で、適
切な有機溶剤であるジメチルフォルムアミド、ジメチル
アセトアミド、又はジメトキシエタンを用いて、約１０
０℃から約２００℃の温度範囲にて反応させて得ること
ができる。

【００６３】先に得られた置換ベンズアルデヒドケター
ルは、次に示す一般的な方法により一般式（III ）の化
合物に転換することができる。例えば、酸性条件下でア
セタール基を加水分解し、水素化ホウ素ナトリウムもし
くは水素化アルミニウムリチウム添加によりアルデヒド
を還元した後、塩化スルフィニルもしくは臭化スルフィ
ニルの添加でハロゲン化する。

【００６４】一般式（IV）の化合物は、一般的な手法で
あるフェニルヒドラジンのＮアルキル化に一般式（III
）の化合物をアルカリ化試薬として用いることでも得
ることができる。

【００６５】一般式（VI）の化合物は、一般式（II）の
化合物と一般式（Ｘ）の化合物：

【００６６】

【化１６】

【００６７】（式中、Ｅは、Ｙ（前に定めた通り）又は
Ｂ−Ｙ基の化学前駆物質（Ｂ、Ｙは前に定めた通り）の
いずれかである）を反応させることで得られ、このよう
にして得られた一般式（VI）の化合物はそれぞれＥの置
換基により、式中、Ｂは直接結合、又、Ｂ−Ｙ基中の化
学前駆物質が当該技術上一般的に知られている手法によ
って転換された後であれば、一般式（VI）の化合物の式
中、Ｂは、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ 炭化水素鎖である。

【００６８】Ｂ−Ｙ基の化学前駆物質は、例えばケター
ルもしくは当該技術上一般的なエステル基である。

【００６９】一般式（Ｖ）、（VII ）、（VIII）、（I
X）及び（Ｘ）の化合物は、一般的に知られた化合物、
又は、有機化学において周知の手法によって得られる化
合物である。

【００７０】本発明において、中間生成化合物中に本記
載の反応を妨害する可能性のある基が存在する際には、
それらの基はペプチド化学で用いられる一般的な手法に
従って、必要な反応が起こる前に保護され、並びに、反
応終了後に保護が解除される。

【００７１】薬理効果 トロンボキサン（ＴｘＡ₂ ) は、アラキドン酸の代謝に
より生じる誘導体で、血小板を凝集し、及び、他の凝集
を引き起こす因子に対する血小板の反応性を高める。

【００７２】更にＴｘＡ₂ は、血管及び、気管支及び気
管の平滑筋細胞、及び糸球体のメサンギウム細胞を収縮
させる。

【００７３】その結果、ＴｘＡ₂ は次のように種々の疾
病に関与している。心臓血管系疾病（心筋梗塞及び狭心
症）、脳血管系疾病（脳卒中、一過性虚血性の発作及び
片頭痛）、末梢血管系疾病（微小血管疾病）、腎臓病
（糸状体硬化症、ループス腎炎、糖尿病性腎症）、及
び、呼吸器系疾病（気管支狭窄症及び喘息）、並びに、
ＴｘＡ₂ はより一般的に、アテローム性動脈硬化に関与
している。

【００７４】ＴｘＡ₂ は、血小板及び平滑筋細胞におい
て、受容体、即ちＴｘＡ₂ 受容体を占有することにより
その作用を起こす。ＴｘＡ₂ は、ＴｘＡ₂ 受容体拮抗特
性を有する因子、及び／又は、ＴｘＡ₂ 合成に関与して
いる酵素、特に、他のプロスタグランジンの合成に影響
を及ぼさずに環状エンドペルオキシドプロスタグランジ
ンＧ₂ 及びプロスタグランジンＨ₂ からＴｘＡ₂ の形成
を触媒するＴｘＡ₂ シンターゼを阻害する因子、により
その作用を妨げられる。

【００７５】ＴｘＡ₂ 拮抗及び／又はＴｘＡ₂ シンター
ゼ阻害のいずれかによりＴｘＡ₂ の作用を阻害する因子
は、先に示した疾病の治療及び、それ以外にもＴｘＡ₂
が関与している病状の治療において医薬治療上の価値が
あるものと期待される。

【００７６】それらの活性を有する本発明による化合物
は、先に示したようにＴｘＡ₂ 合成の増加により病理上
の影響を受けている疾病の治療において、効果を示すも
のと考えることができる。

【００７７】方 法 本発明による化合物の代表的なグループの効果は、概知
の化合物を対照とした、インビトロでの正常ラット全血
におけるＴｘＢ₂ 合成阻害、及び、ＴｘＡ₂ 拮抗作用に
ついて洗浄ヒト血小板での結合アッセイにより評価し
た。

【００７８】ＴｘＢ₂ 合成阻害 軽くエーテル麻酔を施した正常スプラーギュドーリーラ
ット (Sprague Dawleyrats)(Charles River Itary) の
腹腔大動脈より採血した。血液は、直ちに、０．５ml量
ずつ供試化合物の濃縮物又は対照化合物を加えたガラス
試験管に分注した。

【００７９】サンプルは、３７℃１時間で凝集させ、３
０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、回収した血清を、
測定まで−２０℃で保存した。ＴｘＢ₂ レベルは、先に
著された方法(Thromb. Res. 17, 3/4, 317, 1980) に準
じて、高感受性の抗体を用いた放射線免疫検定法（ＲＩ
Ａ）により測定した。

【００８０】洗浄ヒト血小板に結合した［ ³ Ｈ］−ＳＱ
２９，５４８の置換 少なくとも１０日以内に投薬を受けていない男女の健康
なボランティアから採血し、１０分の１量のインドメタ
シン( ２８μＭ）含有クエン酸デキストロース中へ回収
した。血液を２００×ｇで２０分間遠心分離して得た血
小板が豊富な血漿（ＰＲＰ）を、２回洗浄した（１００
０×ｇで１０分間）。

【００８１】血小板は、チロードヘペスの緩衝液(Tyrod
e-Hepesbuffer)(ｐＨ７．４）で最終濃度である５〜１
０×１０^-8細胞数／mlの濃度に再懸濁し、［ ³Ｈ］−Ｓ
Ｑ２９，５４８（５ｎＭ）と共に２５℃で０〜６０分イ
ンキュベートした。置換試験として、多様な濃度（１０
^-9〜１０^-4Ｍ）の競合リガンドを添加し、２５℃で３０
分インキュベートした。その結果、非特異的結合を５０
μＭＵ４６６１９の存在下で測定し、それは［ ³Ｈ］−
ＳＱ２９，５４８の全結合量の約５％であった。

【００８２】インキュベーション後、各試験管に４ｍｌ
の氷冷トリス−塩酸緩衝液（１０ｍＭ，ｐＨ７．４）を
添加し、直ちに、氷冷トリス−塩酸緩衝液（４ｍｌ）で
２度洗浄したホワットマンGF/Cガラスフィルターディス
クで反応混合液を吸引濾過し、パッカードβ−カウンタ
ーにより放射線活性を計測した。

【００８３】結合データは、コンピューター化されたリ
ガンドプログラムを用いた非線形曲線適合により分析
し、ＩＣ₅₀として示した。

【００８４】表１に、例として、ＦＣＥ２７００５及び
ＦＣＥ２７０９３の内部コードを有する前述の本発明に
よる化合物との結合試験（洗浄ヒト血小板）で得られた
結果と、対照標準化合物であるＢＭ１３５０５及びＢＭ
１３１７７(Naunyn-Schmide-berg′s Arch.Pharmacol.
1986,332(Suppl.)Abst.144 S.R. 36; Cardiovasc.Drug
Rev. 1988,6:20-34)で得られた結果を比較している。
これらの結果から、化合物ＦＣＥ２７００５及びＦＣＥ
２７０９３は、化合物ＢＭ１３５０５及びＢＭ１３１７
７よりも、受容体に対して親和性が大であることが示さ
れる。

【００８５】

【表２】

【００８６】表２に例として、内部コードＦＣＥ２７０
９３を有する本発明による化合物を用いた正常ラットに
おけるＴｘＢ₂ 合成について得られた結果を、対照標準
物質としてダゾキシベン及びＡＳＡを用いた正常ラット
におけるＴｘＢ₂ 合成について得られた結果と比較して
いる。計算の範囲は括弧内に記した。

【００８７】

【表３】

【００８８】上記の表１及び表２の内部コードＦＣＥ２
７００５は、５−フルオロ−１−［［４−（１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル）フェニル］メチル］−３−メチル
−１Ｈ−インドール−２−プロピオン酸に、内部コード
ＦＣＥ２７０９３は、５−フルオロ−１−［［４−（１
Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチル］−３
−メチル−１Ｈ−インドール−２−ブタン酸に、及びＡ
ＳＡはアセチルサリチル酸に該当する。

【００８９】本発明による化合物は、ＴｘＡ₂ シンター
ゼインヒビター、及び血小板におけるプロスタグランジ
ンＨ₂ ／ＴｘＡ₂ 拮抗体の両方であることから、報告さ
れている例（J. Clin. Invest.80、1435 (1987) 及び A
dv. Prostaglandins, Thromboxanes,Leukotrienes Res.
Vol.17 (1987) p.49）中に記載されている技術水準に基
づくと、これらの化合物は、先に示したようなＴｘＡ₂
合成の増加により病理上の影響が生じている病気の治療
に対し、特に適切であると言える。

【００９０】特に、腎不全の治療において、本発明によ
る化合物はアンギオテンシン転換酵素阻害剤（ＡＣＥ
Ｉ）と併用してもよく、それぞれ単独、及び、一つの物
質として共在させた状態で投与してよい。また本発明に
よる化合物は哺乳類のサイクロプロリンＡ誘導ネフロー
ゼの予防及び治療に使用することができる。

【００９１】本発明による化合物は、血栓溶解剤（例と
して、ｔＰＡ，ストレプトキナーゼ、プロ−ウロキナー
ゼ）と併用してもよく、それにより血栓溶解疾病におい
て必要とされる後者の投与量を減少し、並びに、再閉塞
の発生及び出血の可能性を低下する。

【００９２】更に、本発明による化合物は、経皮経管血
管形成術後の狭窄症再発の予防及び／又は治療に適用す
ることもできる。

【００９３】本発明による化合物は、毒性が非常にわず
かであるため、治療上安全に使用することができる。９
時間絶食したマウス及びラットに、本発明による化合物
の段階的に増加させた量を単独経口投与して、ケージに
戻し、通常食を与えた。処理後７日目に関連性の急性毒
性（ＬＤ₅₀）が認められた。

【００９４】本発明による化合物は、それらが高い活性
を有することを考慮し、医薬品として安全に使用し得る
ものである。

【００９５】多様な疾患の症状に対する治療方法は、投
薬経路、化合物が投薬される際の形状、及び年齢、体
重、及び複雑化した患者の状態をも考慮しての疾病のタ
イプに適合するものでなくてはならない。通常、本化合
物を必要とする全ての状態に対して経口法が用いられ
る。必要に応じ、静脈注射、又は、急性疾患の治療のた
めには、点滴により投与することが好ましい。

【００９６】継続的な治療には、経口、又は非経口（例
として、筋肉内注射）が好ましい。

【００９７】本発明による化合物（例えば、５−フルオ
ロ−１−［［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フ
ェニル］メチル］−３−メチル−１Ｈ−インドール−２
−プロピオン酸）は経口投与では成人１人当たり、１回
約５０ｍｇから約５００ｍｇの範囲で、１日１回から３
回が適性量である。当然ながら、これらの投与方法は、
最適な治療上の効果を現すべく調節し得る。

【００９８】医薬上許容し得る基剤又は希釈剤と共に、
本発明による化合物を含有する医薬組成物の性状は、必
要とされる投与経路に依存する。組成物は、通常用いら
れている成分を従来の方法で処方することができる。例
を挙げると、本発明による化合物は、水性若しくは油性
である溶液若しくは懸濁液、錠剤、丸薬、ゼラチンカプ
セル、シロップ、ドロップ、又は座薬の形態で投薬する
ことができる。

【００９９】従って、経口投薬の際には、本発明による
化合物を含有する医薬組成物は、錠剤、丸薬、又はゼラ
チンカプセルが好ましく、それらは活性物質と共に、希
釈剤（例として、ラクトース、デキストロース、シュー
クロース、マンニトール、ソルビトール、セルロー
ス）、潤滑剤（例として、シリカ、タルク、ステアリン
酸、ステアリン酸マグネシウム、又は同カルシウム、及
び／又はポリエチレングリコール）を含有し、並びに、
結着剤（例として、デンプン、ゼラチン、メチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロース、アラビアゴム、ト
ラガカントゴム、ポリビニルピロリドン）、解離剤（例
として、デンプン、アルギニン酸、アルギニン酸塩、グ
リコール酸デンプンナトリウム）、泡起性混合物、染
料、甘味料、湿潤剤（例として、レシチン、ポリソルベ
ート、ラウリルスルフェート）、並びに、一般的に非毒
性、及び調剤処方で用いられている薬理上不活性な物質
を含有し得る。前記の医薬調製物は、混合、顆粒化、錠
剤化、糖衣、又はフィルムコーティングの製法例に見ら
れるような一般的な方法により製造を行うことができ
る。経口投薬用の液体分散剤は、例えば、シロップ、乳
状液、及び懸濁液である。

【０１００】シロップは、基剤として、例えば、サッカ
ロース、又は、グリセリン及び／又はマンニトール及び
／又はソルビトールとサッカロースの併用物を基剤とし
て含有し得る。

【０１０１】懸濁液及び乳状液は、基剤として、例え
ば、天然ゴム、寒天、アルギニン酸ナトリウム、ペクチ
ン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、
又はポリビニルアルコールを含有し得る。

【０１０２】筋肉内注射用懸濁液又は溶液は、活性化合
物と共に、調剤上許容し得る基剤、例えば、無菌水、オ
リーブ油、オレイン酸エチル、グリコール（例として、
プロピレングリコール）、並びに必要に応じ、適量の塩
酸リドカインを含有し得る。

【０１０３】静脈注射又は点滴用溶液は、基剤として、
例えば、無菌水を、また好ましくはそれを滅菌水溶性等
張塩類溶液にして、含有し得る。

【０１０４】座薬は、活性化合物と共に調剤上許容し得
る基剤（例として、カカオバター、ポリエチレングリコ
ール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界
面活性剤、又はレシチン）を含有し得る。

【０１０５】以下の実施例で本発明を具体的に説明する
が、本発明はこれらによって制限されるものではない。

【０１０６】

【実施例】実施例Ｉ ５−フルオロ−１−［［４−（１Ｈ−イミダゾール−１
−イル）フェニル］メチル］−３−メチル−１Ｈ−イン
ドール−２−プロピオン酸 １９８ｍｇの５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インド
ール−２−プロピオン酸を加えた乾燥ＤＭＦ溶液２０ｍ
ｌを０℃まで冷却し、１５５ｍｇの５５％水素化ナトリ
ウムにより処理した。反応混合液を０℃にて６０分攪拌
した後、３０７ｍｇの１−［４−（クロロ−メチル）フ
ェニル］−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩を、０℃における
窒素の存在下で少量ずつ加えた。室温にて１６時間攪拌
した後、水中へ混合物を注ぎ入れ、塩化メチレンにて洗
浄した。水溶液は、希塩酸により中和し、塩化メチレン
により抽出した。有機層は硫酸ナトリウムにて乾燥し、
エバポレーターにかけ乾燥物とした。残渣をアセトンで
回収し、フィルター濾過後乾燥して３５ｍｇの表題化合
物（ｍ．ｐ．２２２℃） Ｎ．Ｍ．Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ｐ．ｐ．ｍ：２．２０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃ ），２．３７
（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ −ＣＯＯＨ），２．９５（２Ｈ，
ｍ，ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＯＯＨ），５．４７（２Ｈ，
ｓ，ＮＣＨ₂ ），６．８０−７．６５（９Ｈ，ｍ，ベン
ゼン Ｈ 及び Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ），８．１６（１
Ｈ，ｓ Ｎ＝ＣＨ−Ｎ）を得た。

【０１０７】同様に下記の化合物：５−フルオロ−１−
［［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル) フェ
ニル］メチル］−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−
プロピオン酸，ｍ．ｐ．１９２℃を調製した。

【０１０８】Ｎ．Ｍ．Ｒ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ｐ．ｐ．ｍ：２．１７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃ ），２．３３
（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ −ＣＯＯＨ），２．９０（２Ｈ，
ｍ，ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＯＯＨ），５．１０（２Ｈ，
ｓ，ＣＨ₂ −イミダゾール），５．３９（２Ｈ，ｓ，Ｎ
ＣＨ₂ ），６．７５−７．３０（９Ｈ，ｍ，ベンゼン
Ｈ 及び Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ），７．６８（１Ｈ，ｓ
Ｎ＝ＣＨ−Ｎ）。

【０１０９】５−フルオロ−１−［［４−（１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル）フェニル］メチル］−３−メチル
−１Ｈ−インドール−２−ブタン酸，ｍ．ｐ．１９２−
１９３℃ Ｎ．Ｍ．Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）， ｐ．ｐ．ｍ：１．７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＯ
ＯＨ），２．２０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃ ），２．２５（２
Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ −ＣＯＯＨ），２．２５（２Ｈ，ｍ，Ｃ
Ｈ₂ ＣＯＯＨ），２．７４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ −ＣＨ₂
−ＣＨ₂ −ＣＯＯＨ），５．４５（２Ｈ，ｓ，ＮＣ
Ｈ₂ ），６．７０−７．７（９Ｈ，ｍ，ベンゼン Ｈ
及び Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ），８．１１（１Ｈ，ｓ Ｎ
＝ＣＨ−Ｎ）。

【０１１０】５，７−ジフルオロ−１−［［４−（１Ｈ
−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチル］−３−
メチル−１Ｈ−インドール−２−プロピオン酸；５−フ
ルオロ−１−［［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル) フェニル］メチル］−３−メチル−１Ｈ−インドー
ル−２−プロピオン酸；５−ブロモ−１−［［４−（１
Ｈ−イミダゾール−１−イル) フェニル］メチル］−３
−メチル−１Ｈ−インドール−２−プロピオン酸；５−
フルオロ−１−［［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル) フェニル］メチル］−α，α，３−トリメチル−１
Ｈ−インドール−２−プロピオン酸；５−ブロモ−１−
［［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル) フェニル］
メチル］−α，α，３−トリメチル−１Ｈ−インドール
−２−プロピオン酸；５，７−ジフルオロ−１−［［４
−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル) フェニル］メチ
ル］−α，α，３−トリメチル−１Ｈ−インドール−２
−プロピオン酸；５−フルオロ−１−［［４−（１Ｈ−
イミダゾール−１−イル）フェニル］メチル］−α，
α，３−トリメチル−１Ｈ−インドール−２−ブタン
酸；５−クロロ−１−［［４−（１Ｈ−イミダゾール−
１−イル) フェニル］メチル］−α，α，３−トリメチ
ル−１Ｈ−インドール−２−ブタン酸、及び５，７−ジ
フルオロ−１−［［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル) フェニル］メチル］−α，α，３−トリメチル−１
Ｈ−インドール−２−ブタン酸。

【０１１１】前記中にて使用された５−フルオロ−３−
メチル−１Ｈ−インドール−２−プロピオン酸は次の方
法にて調製した。

【０１１２】イソプロピル５−フルオロ−３−メチル−
１Ｈ−インドール−２−プロパノエート（０．４２
ｇ），１Ｎ水酸化ナトリウム（６．３ｍｌ）及びメタノ
ール（２０ｍｌ）の混合物を室温で４時間攪拌した。反
応混合物を水中へ注ぎ入れ、塩化メチレンにて洗浄し、
１Ｎ塩酸にて酸性化し、塩化メチレンにより抽出した。
有機層を乾燥し、エバポレーターにかけて、０．３６ｇ
の５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−
プロピオン酸を得た。

【０１１３】前記中にて使用されたイソプロピル５−フ
ルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−プロパノ
エートは次の方法にて調製した。

【０１１４】１−（４−フルオロフェニル）ヒドラジン
塩酸塩（１．０３ｇ），エチル４−オキソ−ヘキサノエ
ート（１．０ｇ），２−プロパノール（２５ｍｌ）及び
硫酸の混合物を窒素の存在下にて９時間還流した。冷却
後、混合物を炭酸水素ナトリウムの水溶液中へ注ぎ入
れ、エチルアセチルエーテルにより抽出し、エバポレー
ターにかけて１．４５ｇのイソプロピル５−フルオロ−
３−メチル−１Ｈ−インドール−２−プロパノエートの
乾燥物を得た。

【０１１５】前記中にて使用された１−［４−（クロロ
メチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩は次の
方法にて調製した。

【０１１６】４−（１−イミダゾリル）ベンズアルデヒ
ド（２．５ｇ）を含む２０ｍｌのメタノール溶液に、
１．５ｇの水素化ホウ素ナトリウムを添加した。混合物
を室温で３時間攪拌し、水中へ注ぎ入れ、塩化メチレン
にて抽出した。有機相を乾燥し、エバポレーターにかけ
て２．０ｇの４−（１−イミダゾリル）−ベンジルアル
コールを得た。あるいは４−（１−イミダゾリル）−ベ
ンジルアルコールは、エチル４−（１−イミダゾリル）
−ベンゾエートの水素化アルミニウムリチウムによる還
元反応により得ることもできた。

【０１１７】このようにして得た４−（１−イミダゾリ
ル）−ベンジルアルコールをジエチルエーテルに溶解
し、塩化水素ガスを泡起させて吹き込むことにより相応
する塩酸塩に転換させた。フィルター濾過により生じた
２．４ｇの塩を３０ｍｌのベンゼンに懸濁し、０．８ｍ
ｌの塩化スルフィニルで処理し、３時間還流した。混合
物をエバポレーターにかけ乾燥物としエチルエーテルに
て回収し、フィルター濾過を行ったところ、２．６ｇの
１−［４−（クロロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダ
ゾール塩酸塩、ｍ．ｐ．１７６−１７８℃を得た。

【０１１８】前記中にて使用された４−（１−イミダゾ
リル）ベンズアルデヒドは次の方法にて調製した。

【０１１９】７．３６ｇのｐ−ブロモベンズアルデヒド
をエチレングリコールを含むベンゼンでの還流により処
理し相応するアセタールを得た。このアセタール８．５
１ｇに５．１２ｇのイミダゾールナトリウム塩を含む１
００mlのＤＭＦ溶液を添加し、さらに３．６３ｇの銅粉
末を添加してからこの混合物を６時間還流した後、冷却
し、希塩酸及び破砕氷中へ注ぎ入れた。混合物は５０℃
に加温して１時間保持し、冷却後、塩化メチレンで洗
浄、炭酸水素ナトリウムにより中和、塩化メチレンによ
り抽出した後乾燥しエバポレーターにかけて、２．５ｇ
の４−（１−イミダゾリル）ベンズアルデヒド乾燥物を
得た。

【０１２０】エチル４−（１−イミダゾリル）−ベンゾ
エートは、エチル４−ブロモベンゾエートとイミダゾー
ルを臭化銅を触媒として用いたラジカル状態での高生産
性の反応によって得ることができた。

【０１２１】実施例ＩＩ エチル５−フルオロ−１−［［４−（１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イル) フェニル］メチル］−３−メチル−１Ｈ
−インドール−２−プロパノエート 塩酸の無水アルコール溶液（５０ｍｌ）に、５−フルオ
ロ−１−［［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル) フ
ェニル］メチル］−３−メチル−１Ｈ−インドール−２
−プロピオン酸（０．５ｇ）を添加した。反応混合液を
６０℃３時間加温し、減圧下でエバポレートし、乾燥物
とした。エチルエーテルで回収した残留物をフィルター
濾過し、０．４５ｇの表記化合物を得た。

【０１２２】同様にして、次に示す化合物を得ることも
できた。

【０１２３】エチル５−フルオロ−１−［［４−（１Ｈ
−イミダゾール−１−イル) フェニル］メチル］−３−
メチル−１Ｈ−インドール−２−ブタノエート実施例ＩＩＩ ５−フルオロ−１−［［４−（１Ｈ−イミダゾール−１
−イル) フェニル］メチル］−３−メチル−１Ｈ−イン
ドール−２−プロパンアミド ５−フルオロ−１−［［４−（１Ｈ−イミダゾール−１
−イル) フェニル］メチル］−３−メチル−１Ｈ−イン
ドール−２−プロピオン酸（１．０ｇ）のＤＭＦ（１０
ｍｌ）懸濁液を、塩化スルフィニル（０．５ｇ）で処理
し、冷却後、反応混合液にアンモニアガスを６時間通し
た。得られたアンモニウム塩をフィルター濾過した濾液
にエーテルを添加した。生じた沈殿物をフィルター濾過
後乾燥し、０．８ｇの表記化合物を得た。

【０１２４】実施例ＩＶ ５−フルオロ−１−［［４−（１Ｈ−イミダゾール−１
−イル) フェニル］メチル］−３−メチル−１Ｈ−イン
ドール−２−プロピオン酸 １−［（４−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジ
ル］−１−（４−フルオロフェニル）ヒドラジン塩酸塩
（１．７ｇ）、エチル４−オキソ−ヘキサノエート
（０．８５ｇ）及び２−プロパノール（１００ｍｌ）の
混合物を窒素下にて９時間還流した。冷却後、反応混合
液をエバポレーターにかけて乾燥物とした。得られた残
留物をメチレンクロライド／メタノール（９５／５）を
用いたシリカゲルカラム溶出により精製し、０．７ｇの
エチル５−フルオロ−９−［［４−（１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イル）フェニル］メチル］−３−メチル−１Ｈ
−インドール−２−プロパノエート及びイソプロピル５
−フルオロ−９−［［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−
イル）フェニル］メチル］−３−メチル−１Ｈ−インド
ール−２−プロパノエートの混合物を得た。

【０１２５】エチル及びイソプロピルエステルの混合物
にメタノール（３０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）、及び水酸
化カリウム（０．５ｇ）を添加した。その混合物を６時
間還流した。冷却後、メタノールを減圧下でエバポレー
トして、残留した水溶液を塩酸により中和、及び、酢酸
により酸性化した。残留した固形物は、フィルター濾
過、水で洗浄の後、乾燥して、０．４ｇの表記化合物、
ｍ．ｐ．２２２℃を得た。

【０１２６】上記で使用した、１−[(４−１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル）ベンジル］−１−（４−フルオロフ
ェニル）ヒドラジン塩酸塩は次の方法により調製した。

【０１２７】１−（４−フルオロフェニル）ヒドラジン
塩酸塩（３．３ｇ）、１−［４−（クロロメチル）フェ
ニル］−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩（３．１ｇ）、トリ
エチルアミン（６．６ml）、及びトルエン（２００ml）
の混合物を窒素下で１３時間還流した。冷却後、反応混
合液をフィルター濾過し、溶液をエバポレーターにかけ
乾燥物とした。得られた残留物をメチレンクロライド／
メタノール（１００／５）を用いたシリカゲルカラム溶
出により精製し、２．０ｇの１−［（４−１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル）ベンジル］−１−（４−フルオロフ
ェニル）ヒドラジン塩酸塩、ｍｓ：ｍ／ｅ２８２
（Ｍ⁺ ），１５８，１５７を得た。

【０１２８】実施例Ｖ １錠あたり１５０ｍｇ重量、活性物質を５０ｍｇ含有す
る錠剤は次の方法により製造することができた。

【０１２９】 成分（１０，０００錠用） ５−フルオロ−１−［［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル) フェニル］メチ ル］−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−プロピオン酸 ラクトース ７１０ ｇ コーンスターチ ２３７．５ｇ タルクパウダー ３７．５ ｇ ステアリン酸マグネシウム １５ ５−フルオロ−１−［［４−（１Ｈ−イミダゾール−１
−イル）フェニル］メチル］−３−メチル−１Ｈ−イン
ドール−２−プロピオン酸、ラクトース及び１／２量の
コーンスターチを混合し、加圧して０．５ｍｍ孔のふる
いを通した。コーンスターチ（１８ｍｇ）を温水（１８
０ｍｌ）に懸濁した。このペーストを使用して先の粉末
を顆粒化した。顆粒を乾燥し、１．４ｍｍ孔のふるいを
通して粉末化し、残りの量のスターチ、タルク及びマグ
ネシウムを添加し、入念に混合し、直径８ｍｍのパンチ
を使用して錠剤に加工した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 //(Ｃ０７Ｄ 403/10 209:00 233:00） (72)発明者 アントニオ・ピツラン イタリー国、20133・ミラン、ビア・ミラ ニ・１ (72)発明者 マウリツイオ・プリチ イタリー国、20056・ジレツツアジオ（ミ ラン）、ビア・ジオバンニ・パスコリ・１ (72)発明者 パトリチア・サルバテイ イタリー国、20020・アレセ（ミラン）、 ビア・バレラ・16 (72)発明者 アンジエロ・ダニエレ・ボルピ イタリー国、20010・コルナレド（ミラ ン）、ビア・カスチナ・クロチエ・204

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、ｐは１から４の整数；Ａは直鎖又は分枝Ｃ₁ 〜
   Ｃ₄ アルキレン鎖；Ｂは直接結合、又は直鎖若しくは分
   枝、不飽和若しくは飽和のＣ₁ 〜Ｃ₄ 炭化水素鎖；Ｑは
   直鎖若しくは分枝、飽和若しくは不飽和Ｃ₁ 〜Ｃ₉ 炭化
   水素鎖又は酸素原子が介在している前記炭化水素鎖；Ｒ
   ₁ 及びＲ₂ は各々、水素、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキル、Ｃ₁ 〜
   Ｃ₄ アルコキシ、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキルチオ、Ｃ₁ 〜Ｃ₄
   アルキルスルフォニル、ハロゲン又はトリハロメチル；
   Ｒ₃ 及びＲ₅ は各々、水素、又はＣ₁ 〜Ｃ₄ アルキル；
   Ｒ₄ は−ＯＲ₆ 又は−Ｎ（Ｒ₆ Ｒ₇ ）基であって、Ｒ₆
   及びＲ₇ は各々、水素、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキル、フェニル
   又はベンジルである。）で表される化合物及び医薬上許
   容し得るその塩。
2. 【請求項２】 請求項１に記載の一般式（Ｉ）： （式中、ｐは１又は２；Ａは、−ＣＨ₂ −又は−ＣＨ₂
   −ＣＨ₂ −；Ｂは、直接結合又は−ＣＨ₂ −；Ｑは、−
   ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −、−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −、−Ｃ
   Ｈ₂ −Ｃ（ＣＨ₃ ）₂ −、−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｃ（ＣＨ
   ₃ ）₂−、−ＣＨ₂ −Ｏ−ＣＨ₂ −、−ＣＨ₂ −ＣＨ₂
   −Ｏ−ＣＨ₂ −；Ｒ₁ 及びＲ₂ は各々独立して、水素、
   Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキル、ハロゲン又はトリフルオロメチ
   ル；Ｒ₃ はＣ₁ 〜Ｃ₄ アルキル；Ｒ₅ は水素；Ｒ₄ は−
   ＯＲ₆ 又は−ＮＨＲ₆ 基であって、Ｒ₆ は水素又はＣ₁
   〜Ｃ₄ アルキルである。）で表される化合物及び医薬上
   許容し得るその塩。
3. 【請求項３】 請求項１に記載の一般式（Ｉ）： （式中、ｐは１又は２；Ａは−ＣＨ₂ −；Ｂは直接結合
   又は−ＣＨ₂ −；Ｑは−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −、−ＣＨ₂ −
   ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −、−ＣＨ₂ −Ｃ（ＣＨ₃ ）₂ −；−Ｃ
   Ｈ＝ＣＨ−又は−ＣＨ₂ −Ｏ−ＣＨ₂ −；Ｒ₂ 及びＲ₅
   は水素；Ｒ₃ はＣ₁ 〜Ｃ₄ アルキル；Ｒ₁ はハロゲン又
   はトリフルオロメチル；Ｒ₄ はＯＲ₆ 又はＮＨＲ₆ 基で
   あって、式中Ｒ₆ は水素又はＣ₁ 〜Ｃ₄ アルキルであ
   る。）で表される化合物及び医薬上許容し得るその塩。
4. 【請求項４】５−フルオロ−１−［［４−（１Ｈ−イミ
   ダゾール−１−イル）フェニル］メチル］−３−メチル
   −１Ｈ−インドール−２−プロピオン酸；５，７−ジフ
   ルオロ−１−［［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イ
   ル）フェニル］メチル］−３−メチル−１Ｈ−インドー
   ル−２−プロピオン酸；５−フルオロ−１−［［３−
   （１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチル］
   −３−メチル−１Ｈ−インドール−２−プロピオン酸；
   ５−フルオロ−１−［［４−（１Ｈ−イミダゾール−１
   −イルメチル）フェニル］メチル］−３−メチル−１Ｈ
   −インドール−２−プロピオン酸；エチル ５−フルオ
   ロ−１−［［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フ
   ェニル］メチル］−３−メチル−１Ｈ−インドール−２
   −プロパノエート；５−フルオロ−１−［［４−（１Ｈ
   −イミダゾール−１−イル）フェニル］メチル］−３−
   メチル−１Ｈ−インドール−２−プロパンアミド；５−
   フルオロ−１−［［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イ
   ル）フェニル］メチル］−α，α，３−トリメチル−１
   Ｈ−インドール−２−プロピオン酸；５，７−ジフルオ
   ロ−１−［［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フ
   ェニル］メチル］−α，α，３−トリメチル−１Ｈ−イ
   ンドール−２−プロピオン酸；５−フルオロ−１−
   ［［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］
   メチル］−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−ブタン
   酸；エチル ５−フルオロ−１−［［４−（１Ｈ−イミ
   ダゾール−１−イル）フェニル］メチル］−３−メチル
   −１Ｈ−インドール−２−ブタノエート；５−フルオロ
   −１−［［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェ
   ニル］メチル］−α，α，３−トリメチル−１Ｈ−イン
   ドール−２−ブタン酸；５，７−ジフルオロ−１−
   ［［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］
   メチル］−α，α，３−トリメチル−１Ｈ−インドール
   −２−ブタン酸；より成る群から選択される化合物及び
   医薬上許容し得るその塩。
5. 【請求項５】 ａ）一般式（II）の化合物又はその塩： 【化２】 （式中、ｐ、Ｑ、Ｒ₁ 、Ｒ₃ 及びＲ₄ は請求項１で定義
   の通り）と一般式（III)の化合物： 【化３】 （式中、Ａ、Ｂ、Ｒ_２ 及び、Ｒ₅ は請求項１で定義の
   通り、及びＹは離脱基）を反応させる；又は、 ｂ）一般式（IV）の化合物： 【化４】 （式中、ｐ、Ａ、Ｂ、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 及びＲ₅ は請求項１で
   定義の通り）を一般式（Ｖ）の化合物： 【化５】 （式中、Ｑ、Ｒ₃ 、及びＲ₄ は請求項１で定義の通り）
   と反応させる；又は、 ｃ）一般式（VI）の化合物又はその塩： 【化６】 （式中、ｐ、Ａ、Ｂ、Ｑ、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 及びＲ₄ は
   請求項１で定義の通り、及びＹは離脱基）を、イミダゾ
   ール、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキルイミダゾール若しくはその塩
   と反応させ、必要に応じて一般式（Ｉ）の化合物を同式
   の他の化合物に転換し、及び／又は、必要に応じて一般
   式（Ｉ）の化合物を同化合物の塩に転換し、及び／又
   は、必要に応じて一般式（Ｉ）の化合物の塩を遊離化合
   物にして、及び／又は、必要に応じて一般式（Ｉ）の化
   合物の異性体混合物から単一の異性体を分離することか
   ら成る、請求項１の一般式（Ｉ）の化合物又は医薬上許
   容し得るその塩の製造方法。
6. 【請求項６】 適切な基剤及び／又は希釈剤、並びに活
   性体として請求項１の一般式（Ｉ）の化合物又は医薬上
   許容し得るその塩を含有する医薬組成物。
7. 【請求項７】 トロンボキサン（ＴｘＡ₂ ）合成の増加
   にともなって病理上の影響がでる疾病の治療に使用す
   る、請求項１の一般式（Ｉ）の化合物又は医薬上許容し
   得るその塩。
8. 【請求項８】 心臓血管系疾病、脳血管系疾病、末梢血
   管系疾病、腎臓病、呼吸器系疾病、又はアテローム性動
   脈硬化の治療に使用する、請求項１の一般式（Ｉ）の化
   合物又は医薬上許容し得るその塩。