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五、發明説明（1 ) 本發明偽有關新穎取代吲跺之N-眯唑基衍生物，其製法 ,含有此等化合物之藥學組成物及其用做治療劑之用法。 本發明提供具有通式（I)之新穎化合物 (R.)

P 6 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝- 式中 P為1至4之整數； A為直鰱或分支Cf C4伸烷基練； B為直接鍵聯，直鐽或分支，不飽和或飽和（：1-04烴鐽； Q為直鍵或分支，飽和或不飽和Ci-Cg烴鐽，或該鏈插有--氣原子；

Rl及R2各自獨立為氫，U-C4烷基，烷氣基，Q-C4 烷硫基，4 -C4烷基磺_基，鹵素或三鹵甲基； 1^3及1{5各自獨立為氫或（：1-[4烷基； R4為.-〇R6或- N(R6R7)基，其中k及I各自獨立為氫，

CfQ烷基，苯基或苄基；及其藥學可接受性鹽。 本發明之範圍内&包含式（I)化合物之所有可能的異構 物、立體異構物及其混合物，以及代謝産物及代謝母質， 或生物母質。 訂- 線< 經濟部屮央標準局员工消奸合作杜印製 K紙5IL尺度边用中Η B家楳毕(CNS) T4規怙(2丨0x297公;¢) 3 81. 4. 10,000張(H)

Λ 6 η 6_ 五、發明説明（2 ) 當Ρ高於1 ,各Rl取代基可為相同或相異。 烷基，烷氣基，烷硫基及烷基磺醯基可為直鐽或分支鏈 基。

CfC 4烷基例如為甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基或 三级丁基，較好為甲基或乙基。

Cj-C^烷氣基例如為甲氣基.乙氣基，丙氣基，異丙氣 基，丁氧基或三级丁氣基，較好為甲氣基，乙氣基或丙氣 基。

Ci-q烷硫基例如甲硫基，乙硫基，丙硫基或丁硫基， 較好為甲硫基或乙硫基。 (^-04烷基磺醯基較好為甲基磺醯基。 鹵原子為溴，氯或氟，較好為溴或氟。 直鐽或分支4-(:4伸烷基鍵例如-ch2-, -(^2-(：[12-,或 -CH (CH3 ) - CH2 -特別為-CH 2-或-CH2-(:H2 -。 三鹵甲基例如三氱甲基或三氟甲基，較好為三氟甲基。 直鏈或分支，飽和或不飽和q - C4烴鏈例如為選自-C Η 2 -, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2, -CH(CH3)-CH2-或-CH=CH-, 特別為-CH2 -,或 CH 2-CH 2-。 直鋪或分支，飽和或不飽和C丨-C 9烴嫌例如為-CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-,-CH2-CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH2>, -CH2-C(CH3)2-, -CH2-CH(CH3)-CH2， -CH(CH3)-CH(CH3)-, -CH=CH-或-CH=CH-CH2-. MM· 當所述烴鐽中插有氧原子時，所得之維較好為 (請先閲讀背而之注意事項#蜞寫本頁) 裝. -線. 經濟部屮央櫺準局员工消设合作杜印製 本紙张尺度逍用中國困家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐） 4 81. 4. 10,000張（H) t Λ 6 η 6 經濟部屮央櫺準局员工消作合作杜印$i 五、發明説明（3) -CH2-0-CH2l-CH2-CH2-0-(:H2-o 本發明化合物之藥學可接受性鹽包含與下列各酸所生成 之酸加成鹽；無機酸，例如硝酸、氫氣酸、氫溴酸、硫酸 、過氣酸及磷酸；或有機酸，例如乙酸，丙酸、羥基丁酸 、乳酸、草酸、丙二酸、蘋果酸、順丁烯二酸、酒石酸、 檸檬酸、苯甲酸、桂皮酸、扁桃酸及水楊酸；及以與^列 各鹼所生成之鹽：無機驗，例如鹼金屬，特別為納或鉀， 鹼類；或鹼土金颶，尤其鈣或鎂餘類；或有機《例如烷胺 ,較好為三乙胺，或齡性天然胺基酸，較好為精胺酸。 如前述，本發明範圍内也包含式（1)化合物之藥學上可 接受之生物母質（亦名原體），換言之，具有與如上式（1) 不同之化學式，但當投予人髏後，可於活體内直接或間接 轉成式（I)化合物之一種化合物。 本發明之較佳化合物為式（I)化合物，其中 P為]或2 A 為·_(：Η2-或-CH2-(:H2-; B為直接鍵聯或-【:Η2-; Q為-ch2-ch2-,-ch2-ch2-ch2-,ch2-c(ch3)2-,-ch2，ch2-c(ch3)2-, -CH2-0-CH2-, -CH2-CH2-0-CH2-; ^及！^各自獨立為氫，Cl-C4烷基，齒或三氟甲基； R3為C4院基； Rg為氮； 1?4為-〇R6_或-NHR6其中R6為氣或^^々院基；及其藥學上 可接受之鹽。 (請先閲讀背而之注意事項再填·寫本頁) -裝· 訂- 線. 本紙张尺度逍用中a B家«準(CNS)甲4規格(210x297公釐）5 81. 4. 10,000張（H) Λ 6 Π 6 經濟部屮央標準局貝工消赀合作杜印製 五、發明説明（4 ) 本發明之更佳化合物為式U)化合物其中： P為1或2 A 為-C Η 2 -; Β為直接鍵聯或-CH2-; Q為-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2r,-CH2-C(CH3)2-; - CH=CH-或 -CH2-〇-CH2-； R 2及R 5為氣； 尺3為C rC 4烷基； Rl為鹵素或三氟甲基； 為或NHR6，其中R6為氫或烷基；及其藥物可 接受性鹽。 較佳式（I)化合物之範例如下： 1)5-氟-1- [ [4 - (1H-味唑-1-基）苯基]甲基]-3-甲基-1H-吲 跺-2-丙酸； 2 ) 5 , 7 -二氣-1-[[4-(1Η -咪唑-1-基）苯基]甲基]-3 -甲基-1H-吲躲-2-丙酸； 3) 5 -氟-1-[[3-(1Η-咪唑-1-基）苯基]甲基]-3 -甲基-1H -吲 哚-2-丙酸； 4) 5 -氟-1-[[4-(1Η-味牲-1-基甲基）苯基]甲基]-3-甲基-1H-®丨跺-2 -丙酸； 5 )乙基5 -氟-1 - [[ 4 - (1 Η -咪唑-1 -基）苯基I甲基]-3 -甲基-1 Η - tg丨躲-2 -丙酸乙酯； 6) 5-氟-1- [ [4 - (1H-眯唑-1-基）苯基]甲基]-3-甲基-1H-吲 哚-2 -丙醯胺； (請先Μ讀背Iru之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂- 線- 本紙張尺度边用中國國家梂準(CNS)T4規格(2】0X297公;《：) 0 81. 4· 10,000張（H) 4¾ _y_ 五、發明説明（5) 7) 5-氟-1-[[4-(1Η-眯唑-1-基）苯基]甲基卜α,α,3-三甲基 -1Η_ΐ8Ι〇ί_2-丙酸； 8) 5,7-二氟-1-[[4-(111-咪唑-1-基）苯基]甲基]-〇1，（^3-三 甲基-1Η-ίβ|哄-2-丙酸； 9 ) 5 -氟-1 - [[ 4 - (1 Η -眯唑-卜基）苯基]甲基]-3 -甲基-1 Η -吲 躲-2-丁酸； 10) 乙基5 -氟-1-[[4-(1Η -眯唑-卜基）苯基]甲基]-3 -甲基-1Η-吲睬-2-丁酸乙酯； 11) 5-.氟-1-[[4-(1Η-咪唑-1-基）苯基丨甲基]-α,α,3-三甲 基-1Η-吲睬-2 - Γ酸； 12) 5,7-二氟-1-[[4-(1只-咪唑-1-基）苯基]甲基]-〇«，，3-三甲基- ΙΗ-吲昀-2-丁酸； 及其藥學上可接受之鹽（， 如上编號之各化合物之結構式，依其連鑛编號報告於下 表。 (請先閲讀背而之注意事項再堝寫本頁) 經濟部屮央標準局貝工消"合作社印製 本紙張尺度逍用中國Η家標準(CNS)f 4規格(210x297公*) ? 81, 4. 10,000張（H)

經濟部中央標準局貝工消仲合作社印製 00. SF,7F H 33 OH H AX«.s«A~2^r, 躁商 5F Η 3;, ΜΗ, Η ι3«λ*μ. \H®ffw5F H OK OH H -CH3-C{swr-niiKF5F,7F H 3:, OH H —SWIO^SUWN. w{l<FSfH 23 OH H0β 5f H 33 OH Η βββ,,m^5F H su OH . H -3;,-2,-ctcH,r- 3

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S 1?cn>#i bto^^sh-N-fKfw»J°J°*"J°0 1 β _ 00. SF = 3- s H »- 2 CH„ 職Μβ5F、7F H S3 OH H .SUAX«. 3 β w5SKF5f H s, 0= H -CHU-CHU, ................. · · · · i.....町· · · ·$(請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 本紙5艮尺度遑ffl中a明家標箏(CKS)<f 4規格（210x297公:¾) 81. 2. 20,000 Λ 6 Π 6 五、發明説明（7 ) 本發明化合物及其鹽可由一種方法獲得，所述方法包括 a)令式（I )化合物或其鹽

(II) 4 [式中P, Q, R3及R4定義如上]，與式（皿）化合物反應

N (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁} R. =\

N — B

A-Y (III) 裝· 訂- 線- [式中A , B，R2及R 5定義如上而γ為離去基];或 b )令式（I V )化合物 N-=> 經濟部屮央標準局貝工消费合作杜印製 R-

N

(、) (IV)

P

[式中P, A，B，Ri, 1?2及R5定義如上]，與式（v)化合物反 應 本紙張尺度边用中國國家標準(CNS)IM規格(210X297公；it) 9 81. 4. 10,000張（Η) umt A 6 Π 6 五、發明説明（8)

R 0

_ 0~C (V) [式中Q, R3及R4定義如上]•，或

(請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝- 經濟部屮央標準局貝工消"合作杜印製 [式中P, A, B，Q，Ri，R2, R3, R4定義如上及Y為離去基 ]，與眯唑，（^-(：4烷基咪唑或其鹽反應；及若有所需，將 一種式（I)化合物轉成另一種式（I)化合物，及/或若有所 需，將一種式（I)化合物轉成其鹽，及/或若有所需，將一 種式（I)化合物轉成游離化合物，及/或若有所需，將式 (I)化合物異構物之混合物分離成單-異構物。 式（m)化合物或式（vi)化合物内之離去基Υ,較好為鹵 素例如溴或氯，或甲烷磺醯基或甲苯磺醛基。 式（I)化合物或其鹽與式（ΙΠ)化合物之反應，可使用強 齡如氫氧化納，三级丁氧化鉀，氫化鉀，溴化乙基鎂或六 甲基二矽胺烷鉀；於適當有機溶劑如二甲基甲醛胺，二甲 基乙醛胺，四氫呋喃，甲苯，乙酸乙酯，苯，或其混合物 存在下，於由約-2 0 υ至約5 01；溫度範画之溫度進行。 訂_ 本紙張尺度遑用中B國家楳毕(CNS)TM規格(210X297公:«：) 10 81. 4. 10,000張（H) 經濟部+央#準局Α工消费合作杜印製 五、發明説明（9 ) 式（[V )與式（V )化合物之反應之進行方式，可使用費雪 氏吲跺合成反應之標準條件進行（一種眾所周知之反應， 例如説明於”雜環族化合物”，2 5， p a r t s , I , I及Jf , I . J . Η ο η 1 i h a η , e d , Interscience, John Wiley & Sons,紐 約，1 9 7 9 )例如經由於迴流溫度，於有機溶劑如烷醇，特 別甲醇、乙醇、異丙酵、苯或甲苯内作業。反窿可於酸觸 媒，如強無機酸，特別硫酸或氫氣酸存在下進行。 式（VI)化合物或其鹽與眯唑或（^-(：4烷基眯唑之反應， 可於鹸如三乙胺或較好使用過量眯唑或烷基眯唑存在下進 行。 當式（VI)化合物或其鹽與咪唑或^-“烷基眯唑之鹽反 應時，後述化合物之鹽，例如為鉀鹽或銷鹽，而反應無需 有任何其它《性劑共存。 反應係於適當有機溶劑如乙酵、甲醇、二甲基甲酷胺， 二甲基乙酸胺存在下進行；或無任何溶劑共存，例如與過 量眯唑或烷基眯唑稠合之例，於由約70 υ至約170 υ 範圍之溫度進行。當式（VI)化合物中，Β為直接鍵聯時， 反應可於基團條件F ,使用觸媒如c u2 B r2或C u粉末進行。 若有所需，式（I)化合物可轉成另一種式（I)化合物。 此等非必要地轉換作用可蕕已知方法進行。 含有酯化羧基之式（I )化合物可藉酸或齡水解反應，於 由室溫至約100P之範圍之溫度下進行，而轉成含游離羧 基之式（I)化合物。 含游離羧基之式（I)化合物可轉成含酯化羧基之式（I)化 (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁) 裝< 訂- 線- 本紙ft尺度遑用中a B家標毕（CNS)肀4規格（2]0x297公;¢) 11 81. 4. 10,000張(H) 經濟部屮央標準局Α工消伢合作杜印製 gLiattt 五、發明説明（10) 合物，轉化方式可藉由酯化，例如經由對應之醯鹵如醛氛 與過量適當Ci-CA烷醇反應進行；或利用酸性觸媒，於乾 HC儿，S0C儿2 ,或BF3-M酸鹽存在F,直接酯化而進行。 含游離或酯化羧基之式（I)化合物可轉成含-CON R6R7基 之式（I)化合物，式中及R7定義如上。如此，酯化羧基 轉成對應醛胺，可藉由與氨或適當胺，於適當質子惰性溶 劑如醚或苯内，使用過量胺做溶劑，於室溫至迴流範圍之 溫度進行直接反應。 游離羧基轉成對應之醯胺可經由反應性衍生物中間物進 行，此中間物可經分離或否。 反應性衍生物中間物可為活性酯如N〇2 -苯基酯，或H -翔 基丁二醯亞胺酯，醯鹵化物，較好為氯化物混合酐如乙氣 羰基酐或三级-丁氣羰基酐；或藉由酸與二環己基甲二醛 亞胺或羰基二眯唑反_而於原地獲得反應性中間物。遵照 如狀合成業界常用之習知方式所得之反應性中間物，像於 應 反 胺 當 適 或 W-1 與約 内於 劑介 溶度 當溫 適應 約 至 ¾ Λ 6 Π 6 (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁) 裝- 訂· 線- 反 應 反 身 本 胺 量 過 與 或 圔 範 之 Ρ 合 化 潮 游 成 轉 鹽 及 應 反 化0 的 要 必 非 之 物 合 化 \—/ I ^(ν 式 法 方 知 習0 可 物 構 異 1 單 成 i 離 分 物 合 混 物 構 異 及 以 物 0 可 離 分 之 物 構 異 式 反 及 式 順 如 物 溝 異 何 幾 之 言 〇 例 行舉 進 高 或 析 層 式 柱 如 I 析(V 層 式 藉 令 或 由 , 0 晶 像 結 式 段 方 分 得 .-7 Μ yx— 進。之 内行物 劑進合 溶析化 當層丨 I 適相 ί 從液式 由效 物 合 化 本紙張尺度逍用中國Η家標準(CNS)甲4規格(210X297公龙） 81. 4. 10,000張(Η) 12 Λΐϋϋ 五、發明説明（11) Λ 6 Η 6 (νΡ*^Γ ΝΗ-ΝΗ„ (VII) [式中R i及Ρ定義如上]與如上定義之式（V )化合物，使用如 前述之費雪氏031哞合成反應之標準條件反應而進行。 式（I )化合物之楢得方式可藉由令式（vm )化合物 0 (請先閲讀背而之注意事項孙填寫本頁) R. (VIII) 裝- [式中Β及Υ定義如上，Τ為直接鍵聯或直鐽或分支q - C 3伸 烷基維及R為低级，如Ci-q烷基]，與味唑，烷基咪 唑或其鹽反應而進行。 該反應之進行可於蠔，例如三乙胺，或較好使用過量咪 唑或（^-^烷基眯唑存在下，於適當有機溶劑如乙醇、甲 醇、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺内；或無任何溶劑存在 下，例如與過量眯唑或（:1 - C 2烷基眯唑稠合之例，於由約 70t：至約165t：範圍之溫度進行。 若有所需，於前述反應中可額外使用觸媒如CuBr或Cn。 如此所得之含咪唑基之酯，可藉尋常眾所周知之方法轉 成式（1Π )化合物，例如藉由以L i A 1 H4還原，及以S 0 C儿2 , S Ο B r 2 ,或P C儿5鹵化如此所得之醇類。 另外式（I )化合物，其中B為直接鍵聯及A為-C Η 2 -者， 訂_ 經濟部屮央標準局CX工消仲合作杜印製 本紙a尺度逍用中团Η家標準（CNS) >Ρ4規格（210x297公;«：) 13 81. 4. 10,000張(H) 似"* Λ 6 It 6 五、發明説明（12) 可藉由下述方式播得，令式（IX)化合物

R· | R I 1 CL 1 JD

(IX) R, 經濟部屮央榣準局员工消赀合作杜印製 [式中R 2及Y定義如上，及其中R ’及R ”為C i - C 6烷基或共同 結合生成1,3 -二氣伍園環或1,3 -二氧陸圍環]與咪唑，C -C4烷基眯唑或較好與其鈉或鉀鹽，於觸媒如Cu2Br2或Cu粉 末存在下，使用適當有機溶劑，如二甲基甲醛胺，二甲基 乙醯胺或二甲氣基乙烷，於由約1 0 0 t至約2 0 0 t範圍之溫 度下進行。如此所得之取代苯甲醛縮酮可遵照眾所周知之 方法轉成式（Μ)化合物，例如於酸性條件下水解縮醛基， 使用N a B H4或L i A 1 H4還原醛，及使用S 0 C义2或S 0 B r2進行齒 化反應。 式（IV)化合物可遵照苯基肼進行N烷基化反應之方法， 使用式U )化合物做烷基化劑而得。 式VI化合物可經由令式（Π )化合物與式（X)化合物反應 而得

R (X) (請先閲讀背而之注意事項孙填寫本页) 裝· 訂- 線. 本紙張尺度遑用中國國家標準(CNS)T4規格(210X297公：¢) 14 81. 4. 10,000張(Η) Λ 6 Π 6 經濟部屮央標準局貝工消赀合作杜印製 五、發明説明（13) [式中E為如上所定義之Y,或為B-Y基之化學母質，其中B 及Y定義如上]，如此分別獲得式（VI)化合物，其中B為直 接鍵聯者；或藉業界眾所周知之方法將B--Y基中之化學母 質轉化後，獲得其中BSCi-CA烴鍵之式（VI)化合物。 B-Y基之化學母質，例如為業界眾所周知之縮酮基或酯 基。 式（V)，（VII)，（VIII)，（IX)及（X)化合物為已知化合物，或可 藉有機化學界眾所周知之程序«得。 當於依本發明之中間化合物中存在有會干優本文所述之 各反應之基時，此等基可於反應進行前保護之，然後 於反應結束後依據已知方法，例如肽化學界所用之方法脱 去保護。 藥理學 血栓烷（TxA2)為一種花生四烯酸之代謝衍生物，此種衍 生物可凝集血小板，及擴大其對各種其它凝集剤之反應。 此外，TxA2可使血管、支氣管及氣管平滑肌細胞及腎小 球環間膜細胞收縮。 因此，TxA2涉及多種病理狀態，例如：心臓血管疾病 (心肌梗塞及心絞痛），腦血管疾病（中風、一過性缺血性 發作及偏頭痛），遇邊血管疾病（撤血管病變），腎臓疾病 (腎小球硬化症，狼瘡性醫炎，糖尿病性腎病）及呼吸道疾 病（支氣管收縮及氣喘），及更常見地，涉及動脈粥瘤硬化。 T X A 2經由佔有受器，即T X A 2受器，而對血小板及平滑肌 細胞發揮作用。TxA2之作用可被具有TxA2受器拮抗性質之 (請先閲讀背而之注意事項#塡寫本頁) 裝· 訂· 線. 本紙張尺度边用中國a家標毕(CNS) Τ4規格（210X297公*) 15 81. 4.】0,000張（Η) 經濟部中央標準屌员工消奸合作杜印製 tiznj_ 五、發明説明（14) 化學劑拮抗及/或被可抑制與TxA2合成有關之_之化學劑 ，拮抗，與TxA2合成有鬪之痗待別為TxA2合成此種誨 可催化由環形内過氣化物前列腺素G2及前列腺素h2生成 TxA2,而未影響其它前列腺素之合成。 可藉由拮抗TxA2及/或抑制TXA2 -合成豳而抑制TxA2活性 之化學劑，被預期在治療前述各疾病及其它ΤχΑ2相關病情 上具有治療價值。 具有此等活性之本發明化合物相信可有效用於治療由於 ΤΧΑ2之合成增強所導致之疾病狀態，例如前述者。 方法 本發明化合物之代表性族群之功效，就其於試管試驗中 對正常大鼠全血中ΤχΒ2合成之抑制度，及於結合檢定法中 對經洗滌之人血小板之ΤχΑ2拮抗作用而進行評估，巨與已 知化合物比較。 TxB2合成抑制作用 處於輕淺醚麻醉下之正常5?「3<11^0心1^大鼠（査理士 河義大利），由其腹腔主動脲抽血。血液立刻分成0 . 5 m义 數份，且分配入各含一定濃度試驗化合物或參考化合物之 玻璃試管内。 然後，令樣品於37t:凝固1小時，以3000rpm離心10分鐘 及收集血清，並於檢定使用前貯存於-20 °C。ΊχΒ 2標度像 藉尺1/\依據前述程序（1^|-〇11|1).1^5.12,3/4,317,1980)使 用高度蚕敏的抗體進行測定。 [3H]-SQ29,548與經洗滌之人血小板結合之置換作用 (請先閲讀背而之注意事項#堝寫本頁) 裝. 訂· 線. 本紙張尺度逍用中B國家榣準(CNS) 4規格（2]0x297公；¢) 16 81. 4. 10,000張（H) Λ 6 η 6 經濟部中央標準局貝工消Λ··合作社印製 五、發明説明（15) 得自兩性健康自願者之血液（自願者至少]0日未使用任 何_物）收集於1/10臞積之含lg|躲美沙辛（indonethacin) (28/i Μ)之酸性檸檬酸鹽葡萄糖内。且以200X g離心20分 鐘所得之富血小板之血漿（PRP),經洗滌二次（1000X g歷 10分鐘）。然後血小板再度懸浮於Tyrode-Hepes緩衝液 (pH7.4)内，至終濃度為5-10X1 0_8細胞/nil，及於25*0 以[3H]-SQ 29,548 (5nM)共同培育0-60分鐘。置換實驗中 ，加入不等嬝度（]0_9 - 1 0M Μ )之競爭性配位體，及於2 5 C培育30分鐘。於50// M U46619存在Τ測定非待異性結冷 ,總結合中約有5SS為[3H]-SQ 2 9,548。培育後，各試管内 加入4®Α_冰冷TRIS-HCiL缓衝液（10mM, PH7.4),及反應混 合物立即藉由抽取通過瓦特曼GF/C玻璃過濾錠過浦！，過濾 錠以冰冷T R I S - H C义（4 m il )洗二次，及藉P a c k a r d /9 -計數 器計數放射活度。 藉電腦化非線性曲線配合使用配位體計畫分析結合資料 ，及以I C 5〇表示。 表1中，示例地將使用本發明代表性化合物（内碼F C E 2 7 0 0 5及F C E 2 7 0 9 3 )用於結合試驗（經洗滌的人血小板）所 得結果，與使用參考標準化合物BM 1 3505及MB 13177所得 結果 (jjaun_ yn-Schmideberg*s Arch.Pharmacol. 1986, 332 (Suppl.) Abst. 144 S.R. 36； Cardiovasc.Drug Rev. 1988, 6:20-34). 比較。 此等結果顯示化合物FCE 27005及FCE 27093對受器之親 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ 線· 本紙張尺度逍用中國國家樣準(CNS) Ή規格（210X297公;《：> 17 81. 4. 10,OOOflt (H) 213罄重 A 6 Π 6 五、發明説明（16) 和力比化合物Β Μ 1 3 5 0 5及Β Μ 1 3 1 7 7更高。 表 1 3H SQ 29548 結合置換作用 (經洗淨的人血小板） IC5〇 (Μ) (η=3) ΒΜ 13505 ΒΜ 13177 PCS 27005 FCE 27093 1.2 X 10 * 7.3X10·6 3.29 X 1(Γ8 1.19 X 10-8 (請先閲讀背而之注意事項再堝寫本頁) 裝- 訂_ 表2,例示内碼為FCE 27093之本發明化合物對正常大鼠 中之ΤχΒ^ί成之抑制結果，且與參考標準品dazoxiben及 A S A所得之結果比較；計算值範圍報告於括弧内。 表2-於試管試驗中對正常大鼠之TxB2合成之影鎏。 資料係以1C 50 (M)及p = 0.95之範圍表示 經濟部屮央橾準局貝工消设合作社印製 本紙張尺度逍用中國B家樣準(CNS) Ή規格（210x297公；«:) 18 81. 4. 10,000張（Η) 13 2 66 ΛΗ 五、發明説明（17) 化合物 IC50 (Μ) 範 圍 (全 血 ） FCE 27093 1.19 x 10-6 (0.59-3.66 X 10-6) Dazoxiben 1.2 x 10-6 (0.7-1.9 X 10 6) ASA 3.1 x ΙΟ-5 (2.6-3.8 X 10 -5) (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝· 上表1及2中内碼F C Ε 2 7 0 0 5代表5 -氟-1 - [[ 4 - ( 1 Η -眯唑-1 -基）苯基]甲基]-3 -甲基-1Η-®丨哞-2 -丙酸，内碼FCE 27093 代表！5-氟-1-[[4-(1Η -眯唑-1-基）苯基]甲基]-3-甲基-1H-吲哚-2 -丁酸及ASA代表乙醛基水楊酸。 基於業界現況，由於本發明化合物用於血小板既為T X A2 合成_抑制劑又為PGH2/TxA2拮抗劑，例如於J.Clin. Invest . 8_0 , 1435(1987)及 Adv. Prostaglandins.

Thromboxanes , Leukotr ienes Res. V ο I . \1_ ( 1 9 8 7 ) p . 4 9 所報告者，此等化合物特別適合用於治療由於TxA2合成增 強所導致之疾病狀態，例如前述各疾病。 於腎衰竭之治療中，本發明化合物待別可與血管升壓素 轉化痗抑制劑（ACEI)共同使用，包括各別使用及隨後一起 投藥。本發明化合物也可用於哺乳動物體，用來預防或治 訂_ 線. 經濟部屮央榣準局貝工消作合作杜印製 本紙張尺度逍用中《國家楳準(CNS)肀4規怙（210x297公釐） 19 81. 4.】0,000張(H) • A 6 «im*-^- 五、發明説明（18) 療環孢銮A所誘生之腎炎。 本發明化合物也可與血栓溶解劑（例如t P A ,鐽激痗，原 尿激_)合併使用，俾減少血栓療法中後者所需之劑量， 以降低血管再度阻塞及可能出血的發生率。 本發明化合物之8—用途為於經皮穿管腔血管成形術後 預防及/或治療血管再度縮窄。 本發明化合物之毒性可忽略，因此可安全地用於治療中 。禁食歷9小時之小鼠及大鼠，經口單一投予漸增劑量之 本發明化合物，然後圈養及正常餵食。 處理後第七日，評估定向急性毒性（L D 5〇 )。 鑑於本發明化合物具有高活度，因此，可安全地用於醫 藥上，用於不同的臨床症候群治療計晝必須調整配合病理 類別，同時如尋常一般考慮投藥途徑，化合物之投藥形式 及相關個人之年齡、體重及情況。通常對所有需要此等化 合物之病情使用口服途徑。偏好使用靜脈注射或輸注供治 療急性病理狀態。 用於維持療法以經口或非經腸道例如肌肉途徑為佳。 (請先閲讀背而之注意事項再碭寫本頁) 裝· 訂- 線. 經濟部屮央標準局β工消扑合作杜印製 如-例躲 ’ 吲 物 Η 合-1 化基 明甲50 發 3 約 本]-至 之基 呢 人甲50 成£]約 予= 投ΐ可 口基劑 經1-每 合唑，適^平 0 圍 範 之 ng 量 劑 之予 酸投 丙曰 2 每 至 11 次 應 反 療 治 佳 最 供 提 而 整 調 經 可 量 用 法 用 等 此 然 當 藥習 之以 劑可 釋物 稀成 或組 _ 。 載定 之而 受徑 接途 可藥 上投 學的 蕖望 與期 物依 合將 化質 明性 發之 本物 有成 含組 學 本紙張尺度边用中國國家標毕(CNS) 規格(210X297公;《：) 81. 4. 10,000張(Η) 213βϋ Λ 6 η 6 經濟部中央標準局貝工消奸合作杜印製 五、發明説明（19) 知方式與常用成分一起調製。舉例言之，本發明化合物可 以水性或油性溶液劑或懸浮液劑，錠劑，九劑.明__囊 劑，糖漿劑，滴劑或栓劑劃型投藥。 供口服投藥使用，含本發明化合物之藥學組成物較好為 錠劑，九劑或明膠膠囊劑，其中含有活性物質連同稀釋劑 例如乳耱、《萄糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素 ;潤滑劑例如氧化矽、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂或硬脂酸 鈣及/或聚乙二醇；或者組成物中也可含有粘合劑例如澱 粉、明膠、甲基織維素，羧甲基纖維素，阿拉伯膠，西黃 蓍膠、聚乙烯吡咯啶_;崩散劑例如澱粉、藻蛋白酸、藻 蛋白酸鹽、澱粉羥基乙酸鈉，·發泡混合物；染料；增甜劑 ;經潤劑如卵磷脂，聚山梨酸酯，月桂基硫酸酯；以及通 常含宵藥物調配劑使用之無毒無蕖理活性物質。該等藥物 製劑可以已知方式製備，例如利用混合、造粒、打錠、加 糖衣或加膜衣等方法。口服投藥用之液體分散劑例如可為 糖漿劑、乳液劑及懸浮液劑。 糖漿劑例如可含Μ糖或蔗糖與甘油及/或甘露糖醇及/或 山梨糖酵作載劑。 懸浮液劑及乳液劑例如可含有天然膠，瓊脂，藻蛋白酸 鈉、果膠、甲基纖維素、羧基甲基纖維素、聚乙烯醇做載 劑。 肌肉注射用之懸浮液劑或溶液劑可含有活性化合物連同 藥物可接受性載劑例如無3水、橄欖油、油酸乙酯、二酵 類例如丙二醇，以及若有所需可含適量利多卡因 (請先閲讀背而之注意事項再墦窍本頁) 本紙張尺度遑用中國Η家標毕（CNS) Ή規格（210x297公;«：) 21 81. 4.】0,000張（Η) Λ 6 η 6 五、發明説明 (20) (lidocaine)嫌酸 (請先Μ讀背而之注意事項再蜞寫本頁} 供靜脈注射或輪注用之溶液劑可含有例如無ί水做載劑 ,或較好溶液劑可呈無（等張鹽水溶液劑型式。 栓劑可含活性化合物連同藥物可接受性載劑，例如可可 脂，聚乙二醇，聚氣乙撑聚山梨糖醇，脂肪酸酯界面活性 劑或卵磷脂。

下列各實施例供示例説明本發明但絶非限制其範圍。 實施例I 5 -氣-1-[[4-(1Η -咪唑-1-基）苯基]甲基]-3 -甲基-1Η-吲 跺-2-丙酸。 198呢 5-氟-3 -甲基- lH-Ig丨跺-2-丙酸於20mil乾DMF之溶 液於0‘C冷卻及以1 5 5 mg 5 5 % N a H C 〇3處理。反應混合物於0飞〕 攪拌60分鐘，然後於氮下於0C分成數份加入307呢1-U-(氯-甲基）苯基]-1Η -眯唑鹽酸。於室溫擾拌16小時後將混 合物倒入水中且以二氱甲烷洗滌。水溶液.以稀H C义中和及 以二氱甲烷抽取。有機層以硫酸鈉乾燥及蒸發至乾。殘渣 以丙酮溶混，經過濾及乾燥獲得3 5 mg之標題化合物（m · Ρ . 經濟部中央榣準局貝工消价合作社印製 2 2 2 υ ) „ H.M.R (DMSO-d6) p.p.m： 2.20{3H,s/CH3), 2.37(2H,m,CH2-COOH), 2.95( 2H,m,CH2-CH2-C(DOH) , 5.47 ( 2H, s ,NCH2), 6.80-7.65(9H, m, 苯 H 及 N-C3=C||-N), 8.16 (1H,S N=CH-N). 本紙張尺度遑用中國8家楳準(CNS)肀4規格（210X297公;¢) 22 81. 4. 10,000張(Η) 經濟部屮央標準局员工消合作杜印製 ftizni_ 五、發明説明（21) 以類似方式可製備下列各化合物： 5 -氟-1 -丨：[4 - ( 1 Η -咪唑-1谨甲基]甲基]-3 -甲基- ΙΗ-吲 哚-2 -丙酸；m . p . 1 9 2 υ。 N.M.R (DMS0-d6) p.p.m: 2.17(3H,s,CH3), 2.33(2H,m,q|2-COOH), 2.90(2H/ro,CH2-CH2-COOH), 5.10(2H,s,C与咪唑 ）,5.39(2H,s,NCg2),6.75-7·30(9Η, m, 苯 H 及 N-qi=C5-N),7.68 (1H,S N=CH-N). 5 -氟-1-[[4_(1H -咪唑-1-基）苯基]甲基]-3 -甲基-1H -吲 哞-2-丁酸；m.P.1 9 2-193 °C。 N.M.R (DMS0-d6) p.p.m: 1.7 (2H,m/CH2-CH2-COOH), 2.20 ΟΗ,β,ΟΗ^), 2.25 (2H,m,Ci|2-COOH), 2.25 (2H,m,CH2COOH)， 2.74 (2H,m,cg2-CH2-CH2-COOH), 5.45 (2H,s,NCH2),6.70-7.7 (9H, m, 朱 H 及 N-CpCg-N), 8.11 (1H,S N=CH-N). 5 -二氟-1_[[4-(1H -眯唑-1-基）苯基]甲基]-3 -甲基-1H -吲 躲-2-丙酸； 5 -氟-1-[[3-(1Η -咪唑-1-基）苯基]甲基]-3 -甲基-1H-P3I 睬-2-丙酸； 5 -溴-1-[[4-(1Η -咪唑-1-基）苯基]甲基]-3 -甲基-1H -吲 哚-2-丙酸； 5 -氟-1 - ί [ 4 - (1 Η -眯唑-1 -基）苯基]甲基], α , 3 -三甲基 Λ 6 Π 6 (請先閲讀背而之注意事項孙蜞寫本頁) 裝- 訂- 線· 本紙張尺度边用中國國家標準(CNS)Τ4規格(210X297公;《：) 81. 4. 10,000張(Η) 23 213911 Λ 6 Β6 經濟部中央榣準局貝工消ft··合作杜印製 五、發明説明（22) -1Η-®|Ι^-2-丙酸； 5 -溴-1-[[4-(1Η -咪唑-卜基）苯基]甲基]-ot , α ,3 -三 甲基-1Η -吲睬-2 -丙酸； 5.7- 二籌-1-[[4-(111-咪唑-1-基）苯基]甲基]-(*,€1, 3 -三甲基-1Η-®丨睬-2 -丙酸； 5-||-1-[[4-(1Η-眯唑-1-基）苯基]甲基]-α , α ,3-三 甲基-1H -吲哚-2 -丁酸； 5-氛-1-[[4-(1Η-眯唑-1-基）苯基]甲基]-α, α, 3-三 甲基-1 Η -吲睬-2 - 丁酸； 5.7- 二氟-1-[[4-(1Η-眯唑-1-基）苯基]甲基]-〇t , α , 3 -三甲基- ΙΗ-Ig丨跺-2-丁酸； 如上使用之5-氣-3 -甲基-1H -吲睬-2 -丙酸可如下述製備： 5 -氟-3-1H -甲基-吲晬-2 -丙酸異丙酯（0.42g), 1N氫氧化 銷（6.3b文）及甲酵（20«1文）之混合物於室溫}*拌4小時。反 應混合物倒入水中，以二氣甲烷洗滌，以IN HC儿酸化且 以二氱甲烷抽取。有機層經乾燥及蒸發，播得0.36g 5 -氟 -3 -甲基-1H-吲躲-2-丙酸。 如上使用之5 -鑼-3 -甲基-1H -吲哚-2 -丙酸異丙酯可如下 述製備： 1-(4-氟苯基）胼鹽酸（1.03g), 4-氧代-己酸乙酯（1.0g) ,2-丙醇（25 m Jl)及H2 SO 4之混合物於氮下迴流9小時。冷 卻後混合物倒入NaHC03水溶液内，以AcOEt抽取及蒸發至 乾而得1.45g 5 -氟-3-甲基-1Η-Π3丨除-2-丙酸異丙酯。 如上使用之1-[4-(氯甲基）苯基]-1H-咪唑鹽酸可如下述 而製備： (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂· 線. 本紙張尺度遑用中國國家楳毕(CNS) T4規怙(210X297公釐） 81. 4. 10.0005MH) 24

經濟部屮央#準局A工消价合作社印M 21391t Λ6 _Hj6_ 五、發明説明（23) 於4-U -咪唑基）苯甲醛（2.5g)於甲酵（20mJL)之溶液内 ，加入 1.5g NaBH々。 於室溫攪拌3小時，混合物倒入水中及以二撑氰甲烷抽 取。有機相經乾燥及蒸發至乾而得2. 0g 4- (1-眯唑基）- 苄醇。 另外，4-(1-咪唑基 > -苄醇可藉由使用LiAlH4邇原4-(1-咪唑基）苯甲酸乙酯而得。 如此所得之4-Π-咪唑基）-苄醇溶解於二乙醚内，错冒 泡通入氣態HCJI而轉成對應之鹽酸鹽。過濾獾得2. 4g鹽， 此鹽懸浮於30mil苯内及以0.8m文S0CJ12處理且迺流3小時 。混合物蒸發至乾，以乙«攝取及過濾而得2.6g 1-[4-( 氱甲基）苯基]-1H -眯唑鹽酸。in·?».176-17 8 t：。 如上使用之4-(1-眯唑基）苯甲醛可如下述製備：7.36g 對-溴苯甲醛於迺流下以乙二醇於苯處理而得對應之縮醛 。8.5U之縮醛加人5.12g眯唑銷鹽於100aiL DMF之溶液内 ，然後加入3.63g Cu粉末及將混合物迺流6小時，然後經 冷卻及倒入稀氯酸與碎冰中。混合物於501溫熱1小時， 經冷卻及以二氱甲烷洗滌，以N a H C 03中和，以二氰甲烷抽 取，經乾燥及蒸發至乾而得2.5g 4-(1-昧唑基）苯甲醛。 令4-溴苯甲酸乙酯與眯唑於基圈條件下，使用CuBr做（» 媒進行反應，而以良好産率播得4-U -咪唑基）苯甲酸乙酯。 實施例2 5 -氟-1-[[4-(1Η -眯唑-卜基）苯基]甲基]-3 -甲基- ΙΗ-吲 哚-2 -丙酸乙酯。 氱化氫於絶對乙醇（50b儿）之溶液内加入5 -氟-1-[[4-(1 本紙張尺度遑用中國a家標準(CNS)T4規格(210X297公釐） 81 4 ]0 000張(H) 25 ’ (請先閲讀背而之注意事項再蜞寫本頁) 裝. -订- 線< 經濟部屮央標準局s：工消价合作杜印製 21391^ 五、發明説明（24) Η -眯唑-1-基）苯基1甲基1-3 -甲基-1H -吲_ -2 -丙酸（0.5g) 。反窿混合物於601C加熱3小時，然後經於減壓下蒸發至 乾。殘渣以乙醚溶混及過濾，獲得0.45g標題化合物。 以類似方式可製備下述化合物： 5-氟-1-[[4-(1Η-咪唑-1-基）苯基]甲基卜3 -甲基- ΙΗ-吲 睬-2 -丁酸乙酯。 實施例3 5-氟-1-[[4-(1Η-咪唑-1-基）苯基]甲基]-3 -甲基- ΙΗ-吲 哚-2 -丙醯胺。 5-氟-1-[[4-(1Η-眯唑-1-基）苯基]甲基卜3-甲基-1H-吲 睬-2-丙酸（1.0g)於DMF(10mil)之懸浮液使用S0Cil2 (0.5g )處理經冷卻後，將氣態NH3通過反應混合物經歷6小時。 過濾去除銨鹽及將继加入溶液内。如此所得之沉澱經過濾 出及乾燥而得0 . 8 g標題化合物。 實施例4 5 -氟-1-[[4-(1Η -咪唑-1-基）苯基]甲基]-3 -甲基-1H-18I 蹄-2 -丙酸。 1-U4-1H-眯唑-1-基）芣基1-1-U-氟苯基）胼鹽酸（1.7g ),4-氧代-己酸乙酯（0.85g)及2-丙醇（100miL)之混合物 於氮下迴流9小時。冷卻後，反應混合物蒸發至乾。所得 殘渣經由矽膠柱純化，使用二氣甲烷甲醇（95/5)溶離而得 0.7g 5 -氟-9-[[4-(1Η -咪唑-1-基）苯基]甲基]-3 -甲基-1H -吲哚-2-丙酸乙酯與5-氟-9-[「4-(1Η-眯唑-1-基）苯基]甲 基]-3-甲基-1H -吲跺-2 -丙酸異丙酯之混合物。 Λ 6 Η 6 (請先閲讀背而之注意事項孙填寫本頁) -裝. 本紙張尺度遑用中國困家標準(CNS)T4規格（2丨0X297公;«：) 26 81. 4. 10,000張(Η) Λ 6 Π 6 經濟部屮央榣準局Μ工消奸合作杜印製 ^18911- 五、發明説明（2¾ 乙酯與異丙酯之混合物中添加甲醇（30ral ),水（30m义） 及氫氣化鉀（0 . 5 g )。所得混合物迴流6小時。 冷卻後減壓蒸發去除甲酵及所得水溶液以H C义溶液中和 及以乙酸酸化。 過濾出所生成之固體，以水洗滌及乾燥而得0.4g標題化 合物，b · p . 2 2 2 t；。 如上使用之1-Π4-1Η -咪唑-1-基）苄基1-1-(4-氟苯基） 肼鹽酸係如下述製備： 1-(4 -氟苯基）肼鹽酸（3.3g), 1-[4-(氰甲基）苯基]-1H- 眯唑鹽酸（3.1g),三乙胺（6·6π义）及甲苯（200rail)之混合 物於氮下迴流13小時。冷卻後將混合物過濾及將溶液蒸發 至乾。殘渣經由矽膠柱純化，使用二氯甲烷/甲醇（100/5) 溶離而得2.0g 1-U4-1H-咪唑-1-基）苄基]-1-(4-氟苯基） 肼鹽酸，ns: n/e 282(M+), 158, 157。 實施例5 錠劑各重150mg及其中含有50eg活性物質，可如下述裂 造： 組成（10, 000錠） 5-氟-1-[[4-(1Η -眯唑-1-基）苯基]甲基]-3 -甲基- ΙΗ-吲 哚-2-丙酸。 乳酸 7 1 0 g 玉米澱粉 2 3 7 . 5 g 滑石粉 37 . 5g 硬脂酸鎂 15 (請先閲讀背而之注意事項孙堝寫本頁) 裝· 訂- 本紙張尺度逍用中國Η家標準(CHS)甲4規格（210x297公；«：) 81, 4. 10,000張(H) 27 經濟部屮央標準局貝工消奸合作杜印製 9.1391^_ 五、發明説明（26) 5 -氟-1-[[4-(1Η -咪唑-1-基）苯基]甲基卜3 -甲基- lH-tg| 哚-2-丙酸，乳酸及半量玉米澱粉經混合；然後將混合物 加壓通過0.5画1網孔之篩。玉米澱粉（18呢）懸浮於溫水 (1 8 0 m义）内。所得糊用來將粉末造粒。顆粒經乾燥，於筛 目尺寸為1.4m之篩上縮小尺寸，然後加入其餘數量之澱 粉、滑石及硬脂酸鎂，小心混合及使用8 urn直徑之衝頭加 工成錠。 Λ 6 Ιϊ 6 (請先閲讀背而之注意事項#場寫本頁) 裝. 訂· 線· 本紙張尺度逍用中國Η家榣準（CNS)>f 4規格（210X297公;it) 28 81. 4. 10,000張(Η)

Claims (1)

1. A7 B7 C7 D7 32. 9 修·正本 六、申請專利範圍 1.一種如通式U)化合物或其藥學上可接受之鹽， (R.

   P 6 式中 P為1至4之整數； A為直鍊或分支Cf C4伸烷基鐽；B為直接鍵聯，直鏈或分支，不飽和或跑和C i - C4烴迷； Q為直鐽或分支，飽和或不跑和C i - C9烴鐽，或該鐽插有 氧原子； R2各自獨立為氫，Cf%烷基， _ C &院氣基， (請先阳讀背面之注意事項再塡寫本頁) 熳濟部中央梂準局貝工消費合作钍印：¾ 烷硫基，烷基磺醯基，鹵素或三鹵甲基； 尺3及1?5各自獨立為氫或（^-(：4烷基； R 4為-0 R6或-N ( R 6 R7 )基，其中R 6及R7各自獨立為氫， 烷基，苯基或苄基。 2.如申請專利範圍第1項之式（I)化合物或其藥學上可接 受之鹽，其中 p為1或2 A為-CH 2-或-CH 2-CTi r ; 衣紙張尺度逯用中a國家標苹（—CNS)甲4規格（210 X 297公釐）1 ai39“ 绠濟部中央襻單局R工消费合作社印製 六、申請專利範圍 B為直接鍵聯或-CH 2-; Q 為-CH2-CH2-, -CHfCHfCH〗-, CH2-C(CH3)2-, -ch2-ch2-c(ch3)2_, -ch2-o-ch2-, -ch2-ch2-o-ch2-; !^及R2各自獨立為氫，C烷基，鹵素或三氣甲基； 1?3為q _C4烷基； r5為氫； i 兄4為- or6-或-NHR6，其中R6為氫或烷基。 3 .如申請專利範圍第1項之式（I)化合物或其藥學上可接 受之鹽，其中： P為1或2 A 為-C Η 2 -; Β為直接鍵聯或-CH2-; Q為-CH2-CH2-, _CH2-CH2-CH2、 -CH2-C(CH3)2-; -ch=ch-或 -CH2-0-CH2-; R 2及R 5各為氣， r 3為c rc4烷基； Ri為鹵素或三氟甲基； h為or6，nhr6，其中r6為氫或Ci-q烷基。 4.如申請專利範圍第1項之式（I)化合物或其藥學上可接 受之鹽，其傜選自下列任一者： 5 -氟-1 - [[ 4 - (1 Η -咪唑-1 -基）苯基]甲基]-3 -甲基-1 Η -吲躲 -2 -丙酸； 5 , 7 -二氣_ 1 - l ί 4 _ ( 1 Η -咏ί坐_ 1 _基）：在基j甲基」_ 3 -曱基-1 Η -1¾丨睬-2 -丙酸； (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝. 訂. 線· 衣紙張尺度通用中國国家標準（CNS)甲4規珞（21U X 297公.$ ) Ί 213«^ A7 B7 C7 D7 雉濟部中央棣率局貝工消費合作社印製 六、申請專利範圍 5 -氟-1-[[3-(1Η -咪唑-1-基）苯基]甲基]-3 -甲基-1H -吲跺 -2-丙酸； 5 -氟-1-[[4-(1Η -咪唑-1-基甲基）苯基]甲基]-3 -甲基-1H-吲跺-2-丙酸； 乙基5 -氣- l- [[4-(1H -味挫-1-基）苯基]甲基]_3~甲基-1H-吲哚-2-丙酸乙酯； 5 -氣-1-[[4-(1Η -眯唑-1-基）苯基]甲基]-3 -甲基-1H -吲0$ -2 -丙S胺； 5 -氣- l- [[4-(lH-Q米基）苯基]甲基]-α，α ,3-三甲基 -1 Η -吲跺-2 -丙酸；、 5.7- 二氣-1-[[4-(111-咪挫-1-基）苯基]甲基]-〇^，（3,3-三 甲基- lH-tg|D$-2 -丙酸； 5 -氟- l- [[4-(lH~味她—1-基）苯基]甲基]-3 -甲基-1HH -2-丁酸； ' 乙基5-氣-1-[[4-(1Η -咪唑-1-基）苯基]甲基]-3 -甲基-1H-«I躲-2 - 丁酸乙酯；. * 5-氟-1-[[4-(1Η -咪哩-1-基）苯基]甲基]_α，σ ,3-三甲基 -1Η -吲睬-2-丁酸； 5.7- 二氣-1-[.[4-(1(^-眯唑-1-基）苯基]甲基]-〇；，〇:，3-三 甲基-1Η -吲哞-2-丁酸； 及其藥學上可接受之鹽。 5 . —種製備如申請專利範圍第（Π項所定義之式U )化合 物或其藥學上可接受之鹽之方法，該方法岜括： a )令式（2 )化合物，其鹽： ------------------{--------------、11t·^ (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度逯用中國國家櫺準（CNS)甲4規烙（210 X 297公釐）J 213911 A7 B7 C7 D7 申請專利範圍 Η Ο _R 4 (ID [式中p, Q，Ri,〖3及1?4定義如申請專利範圍第1項]，與式 (1 )化合物反應 N=\ R 一 Μ — B 5 L·/

   Α-丫 (III)

   支紙張尺度過用由围阀家π浥（CNS)田；蠖仿（210 X 297 X兮）J -----·--^--------1 --------装------，π《 ~0 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 213911 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範圍 [式中Q，！?3及1?4定義如申請專利範圍第1項];或 c)令式（VI)化合物或其鹽

   A 4 A h2--—f一&-Y \r (VI) 绠濟部中央樣準局员工消费合作社印《 [式中P，A, B, Q, Rp R2, R3, h定義如申請專利範圍 第1項及Y為離去基]，與眯唑，^ - C 4烷基眯唑"或其鹽反應 :及若有所需，將一種式（I)化合物轉變成另一種式（I)化 合物，及/或若有所需，將一種式U)化合物轉變成其鹽， 及/或若有所需，將一種式U)化合物之鹽轉變成游雞化合 物，及/或若有所需，將式U)化合物異構物之混合物分離 成單一異_物。 6. —種用於治療由於TxA2合成作用增強所導致之疾病之 藥學組成物，其中包括適當載劑及/或稀釋劑以及作為活 性主要成分之如申請專利範圍第】項之式Π)化合物或其藥 學上可接受之鹽。 7. 如申請專利範圍第1項所定義之式U)化合物或其藥學 上可接受之鹽，其係用於治療由於τ X a2合成作用增強所導 致之疾病。 8 , —種如申請專利範圍第6項之藥學組成物，其偽用於 治療心臓血管疾病，腦血管疾病，周邊血管疾病，腎驗疾 病，呼吸道疾病或ft _粥瘤硬化。 ------,—丨.--------L-------裝------訂_丨1|《 « (請先閲讀背面之注意事項再項寫本頁) 本紙張尺度通用中a國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公坌）5