RU2073669C1 - N-имидазолильные производные замещенного индола, способ их получения и фармацевтическая композиция - Google Patents
N-имидазолильные производные замещенного индола, способ их получения и фармацевтическая композиция Download PDFInfo
- Publication number
- RU2073669C1 RU2073669C1 SU925011371A SU5011371A RU2073669C1 RU 2073669 C1 RU2073669 C1 RU 2073669C1 SU 925011371 A SU925011371 A SU 925011371A SU 5011371 A SU5011371 A SU 5011371A RU 2073669 C1 RU2073669 C1 RU 2073669C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- phenyl
- imidazol
- formula
- compound
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Использование: в медицине, т.к. обладают активностью ингибитора ТхА2 синтазы и/или антагониста РGH2/ТxA2 рецептора. Сущность изобретения: продукт - N-имидазолильные производные замещенного индола формулы
где p = 1,2, A - прямая С1-C4 алкиленовая цепь, В - простая связь или прямая насыщенная С2-C4 углеводородная цепь, Q - прямая или разветвленная насыщенная С1-C4 углеводородная цепь, R1 и R2 - Н или галоген, R3 и R5 - H или С1-С4 алкил, R4 означает OR6 или N(R6R7) R6 и R7 - H или С1-C4 алкил. Реагент 1: соединения формулы:
Реагент 2: cоединение формулы
Фармацевтическая композиция содержит соединение I в эффективном количестве и подходящий носитель и/или разбавитель. 3 с. и 4 з.п.ф-лы, 3 табл.
где p = 1,2, A - прямая С1-C4 алкиленовая цепь, В - простая связь или прямая насыщенная С2-C4 углеводородная цепь, Q - прямая или разветвленная насыщенная С1-C4 углеводородная цепь, R1 и R2 - Н или галоген, R3 и R5 - H или С1-С4 алкил, R4 означает OR6 или N(R6R7) R6 и R7 - H или С1-C4 алкил. Реагент 1: соединения формулы:
Реагент 2: cоединение формулы
Фармацевтическая композиция содержит соединение I в эффективном количестве и подходящий носитель и/или разбавитель. 3 с. и 4 з.п.ф-лы, 3 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к новым N-имидазолильным производным замещенного индола, к способу их приготовления, к содержащим их фармацевтическим соединениям и к их использованию в качестве терапевтических средств.
Настоящим изобретением являются новые соединения, имеющие общую формулу (1)
(I)
в которой p представляет собой целое число от 1 до 4;
A представляет собой прямую или разветвленную С1-C4 алкиленовую цепь;
B представляет собой простую связь, прямую или разветвленную, ненасыщенную или насыщенную С1-C4 углеводородную цепь;
Q представляет собой прямую или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-С9 углеводородную цепь, либо указанная цепь прерывается атомом кислорода;
каждый из R1 и R2, независимо, представляет собой водород, С1-C4 алкил, С1-C4 алкокси, С1-C4 алкилтио, С1-C4 алкилсульфонил, галоген, либо тригалометил;
каждый из R3 и R5, независимо, представляет собой водород или С1-C4 алкил;
R4-представляет собой -OR6 или -N(R6R7) группу, в которой каждый из R6 и R7, независимо, представляет собой водород, С1-C4 алкил, фенил или бензил; и их фармацевтически приемлемые соли.
в которой p представляет собой целое число от 1 до 4;
A представляет собой прямую или разветвленную С1-C4 алкиленовую цепь;
B представляет собой простую связь, прямую или разветвленную, ненасыщенную или насыщенную С1-C4 углеводородную цепь;
Q представляет собой прямую или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-С9 углеводородную цепь, либо указанная цепь прерывается атомом кислорода;
каждый из R1 и R2, независимо, представляет собой водород, С1-C4 алкил, С1-C4 алкокси, С1-C4 алкилтио, С1-C4 алкилсульфонил, галоген, либо тригалометил;
каждый из R3 и R5, независимо, представляет собой водород или С1-C4 алкил;
R4-представляет собой -OR6 или -N(R6R7) группу, в которой каждый из R6 и R7, независимо, представляет собой водород, С1-C4 алкил, фенил или бензил; и их фармацевтически приемлемые соли.
Изобретение включает также в свой объем всевозможные изомеры, стереоизомеры и их смеси, и метаболиты, и предшественники метаболитов или биопредшественники соединений, формулы (I).
Если p больше 1, то заместители R1 могут быть либо одинаковыми, либо различными.
Алкильная, алкоксил, алкилтио и алкилсульфонильная группы могут быть разветвленноцепными, либо прямоцепными группами.
Группа С1-C4 алкил представляет собой, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил или трет-бутил, предпочтительно метил или этил.
С1-C4 алкокси группа представляет собой, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси или третбутокси, предпочтительно метокси, этокси или пропокси группы.
Группа C1-C4 алкилтио представляет собой, например, метилтио, этилтио, пропилтио или бутилтио, предпочтительно метилтио или этилтио.
C1-C4 алкилсульфонильная группа представляет собой предпочтительно метилсульфонил.
Атом галогена означает бром, хлор или фтор, предпочтительно бром или фтор.
Прямая либо разветвленная C1-C4 алкиленовая цепь представляет собой, например, -CH2-, -CH2-CH2-, или -CH(CH3)-CH2-, в частности -CH2-CH2-.
Тригалоидометильная группа представляет собой, например, трихлорметил или трифторметил, предпочтительно трифторметил.
Прямая или разветвленная, насыщенная или ненасыщенная C1-C4 углеводородная цепь представляет собой, например, одну из цепей -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, CH(CH3)-CH2- или -CH=CH-, в частности -CH2- или -CH2-CH2-.
Прямая или разветвленная, насыщенная или ненасыщенная C1-C9 углеводородная цепь представляет собой, например, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH(CH3)-CH2, -CH(CH3)-CH(CH3)-, -CH= CH- или -CH=CH-CH2-.
Если указанная углеводородная цепь прерывается атомом кислорода, то таким образом образованная цепь представляет собой предпочтительно -CH2-O-CH2- или -CH2-CH2-O-CH2-.
Фармацевтически приемлемые соли соединений по изобретению включают кислотно-аддитивные соли с неорганическими кислотами, например: с азотной, соляной, бромистоводородной, серной, хлорной и фосфорной кислотами, либо с органическими кислотами, например: с уксусной, пропионовой, гликолевой, молочной, щавелевой, малоновой, яблочной, малеиновой, винной, лимонной, бензойной, коричной, миндальной и салициловой кислотами, а также соли с неорганическими основаниями, например с щелочными металлами, особенно с натрием или калием, основными или щелочноземельным металлом, особенно с кальцием или магнием, либо с органическими основаниями, например алкиламинами, предпочтительно с триэтиламином, или с основными аминокислотами природного происхождения, предпочтительно с аргинином.
Как указано выше, настоящее изобретение включает также в свой объем фармацевтически приемлемые биопредшественники (известные также как пролекарства) соединений формулы (I), то есть соединения, которые имеют формулу, отличающуюся от вышеприведенной формулы (I), но которые, тем не менее, при введении в человека превращаются непосредственно или опосредованно in vivo в соединение формулы (I)
Предпочтительными соединениями по изобретению являются соединения формулы (I), в которой,
p представляет собой 1 или 2;
А представляет собой -CH2- или -CH2-CH2-;
B представляет собой простую связь либо -CH2-;
Q представляет собой -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-C(CH3)2-, -CH2-CH2-C(CH3)2-, -CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-;
каждый из R1 и R2 представляет собой независимо водород, С1-C4 алкил, галоген либо трифторметил;
R3 представляет собой С1-C4 алкил;
R5 представляет собой водород;
R4 представляет собой -OR6 или NHR6, где R6 означает водород, либо С1-C4 алкил, и их фармацевтически приемлемые соли.
Предпочтительными соединениями по изобретению являются соединения формулы (I), в которой,
p представляет собой 1 или 2;
А представляет собой -CH2- или -CH2-CH2-;
B представляет собой простую связь либо -CH2-;
Q представляет собой -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-C(CH3)2-, -CH2-CH2-C(CH3)2-, -CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-;
каждый из R1 и R2 представляет собой независимо водород, С1-C4 алкил, галоген либо трифторметил;
R3 представляет собой С1-C4 алкил;
R5 представляет собой водород;
R4 представляет собой -OR6 или NHR6, где R6 означает водород, либо С1-C4 алкил, и их фармацевтически приемлемые соли.
Более предпочтительными соединениями по изобретению являются соединения формулы (I), в которой:
p представляет собой 1 или 2;
A представляет собой -CH2-;
B представляет собой простую связь либо -CH2-;
Q представляет собой -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-C(CH3)2-, -CH=CH- или -CH2-O-CH2-;
R2 и R5 представляют собой водород;
R3 представляет собой C1-C4 алкил;
R1 представляет собой галоген или трифторметил;
R4 представляет собой -OR6 или NHR6, где R6 означает водород либо С1-C4 алкил; и фармацевтически допустимые их соли.
p представляет собой 1 или 2;
A представляет собой -CH2-;
B представляет собой простую связь либо -CH2-;
Q представляет собой -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-C(CH3)2-, -CH=CH- или -CH2-O-CH2-;
R2 и R5 представляют собой водород;
R3 представляет собой C1-C4 алкил;
R1 представляет собой галоген или трифторметил;
R4 представляет собой -OR6 или NHR6, где R6 означает водород либо С1-C4 алкил; и фармацевтически допустимые их соли.
Примеры предпочтительных соединений формулы (I) представлены ниже:
1) 5-фторо-1-[[4-(1H-имидазол-1-ил)фенил] метил] -3-ме тил-1H-индол-2-пропановая кислота;
2) 5,7-дифторо-1-[[(4-(1H-имидазол-1-ил)фенил] метил] -3-метил-1Н -индол-2-пропановая кислот;
3) 5-фторо-1-[[(3-(1H-имидазол-1-ил)фенил] метил]-3-метил-1Н -индол-2-пропановая кислотa;
4) 5-фторо-1-[[(4-(1H-имидазол-1-илметил)фенил] метил] -3-метил-1Н -индол-2-пропановая кислота;
5) Этиловый эфир 5-фторо-1-[[(4-имидазол-1-ил)фенил]метил]-3 -метил-1Н-индол-2-пропановой кислоты;
6) 5-фторо-1-[[(4-(1H-имидазол-1-ил)фенил] метил]-3 -метил-1Н-индол-2-пропанамид;
7) 5-фторо-1-[[(4-(1H-имидазол-1-ил)фенил] метил]-α, α, 3-триметил-1Н-индол-2-пропановая кислота;
8) 5,7-дифторо-1-[[(4-(1H-имидазол-1-ил)фенил]метил]-α, α, 3-триметил-1Н-индол-2-пропановая кислота;
9) 5-фторо-1-[[(4-(1H-имидазол-1-ил)фенил] метил]-3 -метил-1Н-индол-2-бутановая кислота;
10) Этиловый эфир 5-фторо-1-[[(4-имидазол-1-ил)фенил]метил]-3-метил-1Н -индол-2-бутановой кислоты;
11) 5-фторо-1-[[(4-(1H-имидазол-1-ил)фенил]метил]-α, α, 3-триметил-1Н-индол-2-бутановая кислота;
12) 5,7-дифторо-1-[[(4-(1H-имидазол-1-ил)фенил] метил] -α, α, 3-триметил-1Н-индол-2-бутановая кислота; и их фармацевтически приемлемые соли.
1) 5-фторо-1-[[4-(1H-имидазол-1-ил)фенил] метил] -3-ме тил-1H-индол-2-пропановая кислота;
2) 5,7-дифторо-1-[[(4-(1H-имидазол-1-ил)фенил] метил] -3-метил-1Н -индол-2-пропановая кислот;
3) 5-фторо-1-[[(3-(1H-имидазол-1-ил)фенил] метил]-3-метил-1Н -индол-2-пропановая кислотa;
4) 5-фторо-1-[[(4-(1H-имидазол-1-илметил)фенил] метил] -3-метил-1Н -индол-2-пропановая кислота;
5) Этиловый эфир 5-фторо-1-[[(4-имидазол-1-ил)фенил]метил]-3 -метил-1Н-индол-2-пропановой кислоты;
6) 5-фторо-1-[[(4-(1H-имидазол-1-ил)фенил] метил]-3 -метил-1Н-индол-2-пропанамид;
7) 5-фторо-1-[[(4-(1H-имидазол-1-ил)фенил] метил]-α, α, 3-триметил-1Н-индол-2-пропановая кислота;
8) 5,7-дифторо-1-[[(4-(1H-имидазол-1-ил)фенил]метил]-α, α, 3-триметил-1Н-индол-2-пропановая кислота;
9) 5-фторо-1-[[(4-(1H-имидазол-1-ил)фенил] метил]-3 -метил-1Н-индол-2-бутановая кислота;
10) Этиловый эфир 5-фторо-1-[[(4-имидазол-1-ил)фенил]метил]-3-метил-1Н -индол-2-бутановой кислоты;
11) 5-фторо-1-[[(4-(1H-имидазол-1-ил)фенил]метил]-α, α, 3-триметил-1Н-индол-2-бутановая кислота;
12) 5,7-дифторо-1-[[(4-(1H-имидазол-1-ил)фенил] метил] -α, α, 3-триметил-1Н-индол-2-бутановая кислота; и их фармацевтически приемлемые соли.
Структурные формулы вышеперечисленных соединений, согласно их порядковому номеру, представлены в следующей таблице 1.
Соединения по изобретению и их соли можно получить способом, включающим:
a) взаимодействие соединения формулы (II) или его соли
(II)
где p, Q, R1, R3 и R4 определены выше, с соединением формулы (III)
(III)
где А, В, R2 и R5 определены выше и Y представляет собой отщепляющую группу; или
б) взаимодействие соединения формулы (IV)
(IV)
в которой p, A, B, R1, R2 и R5 определены выше, с соединением формулы (V)
(V)
в которой Q, R3 и R4 определены выше; или
c) взаимодействие соединения формулы (VI) либо его соли
(VI)
в которой p, A, B, Q, R1, R2, R3, R4 определены выше, и Y представляет собой отщепляющуюся группу, с имидазолом, C1-C4 алкилимидазолом либо его солью, и, если нужно, превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I) и/или, если нужно, превращение соединения формулы (I) в его соль и/или, если нужно, превращение соли соединения формулы (I) в свободное соединение и/или, если нужно, разделение смеси изомеров соединения формулы (I) на определенные изомеры.
a) взаимодействие соединения формулы (II) или его соли
где p, Q, R1, R3 и R4 определены выше, с соединением формулы (III)
где А, В, R2 и R5 определены выше и Y представляет собой отщепляющую группу; или
б) взаимодействие соединения формулы (IV)
в которой p, A, B, R1, R2 и R5 определены выше, с соединением формулы (V)
в которой Q, R3 и R4 определены выше; или
c) взаимодействие соединения формулы (VI) либо его соли
в которой p, A, B, Q, R1, R2, R3, R4 определены выше, и Y представляет собой отщепляющуюся группу, с имидазолом, C1-C4 алкилимидазолом либо его солью, и, если нужно, превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I) и/или, если нужно, превращение соединения формулы (I) в его соль и/или, если нужно, превращение соли соединения формулы (I) в свободное соединение и/или, если нужно, разделение смеси изомеров соединения формулы (I) на определенные изомеры.
Отщепляющаяся группа V в соединение формулы (III) или формулы (VI) означает предпочтительно галоген, например бром или хлор, либо мезильную или тозильную группы.
Реакцию соединения формулы (II) или его соли с соединением формулы (III) можно провести, используя сильное основание, такое как гидроксид натрия, трет-бутилат калия, гидрид калия, магний-бромэтил или гексаметил-дисилазид калия в присутствии подходящего органического растворителя, такого как диметилформами, диметилацетамид, тетрагидрофуран, толуол, ацетат, бензол или их смесь, при температуре в диапазоне от примерно -20oС до примерно 50oС.
Реакцию соединения формулы (IV) с соединением формулы (V) можно провести, используя стандартные условия индольного синтеза по Фишеру (хорошо известная реакция, описанная, например, в "Heterocyclic Compounds", 25, parts I, II and III, W.J.Houlihan, ed. Interscience, John Wiley of Sons, New Jork, 1979), работая, например, при температуре флегмы в каком нибудь органическом растворителе, например алканоле, в частности метаноле, этаноле, изопропиловом спирте, бензоле или толуоле. Реакцию можно проводить в присутствии кислотного катализатора, например сильной неорганической кислоты, в частности серной кислоты или соляной кислоты.
Реакцию соединения формулы (VI) или его соли с имидазолом или C1-C4 алкилимидазолом можно проводить в присутствии основания, такого как триэтиламин, или предпочтительно используя избыток имидазола либо алкилимидазола.
Если соединение формулы (VI) или его соль взаимодействует с солью имидазола или C1-C4 алкилимидазолом, то соль последнего из упомянутых соединений представляет собой, например, соль калия или натрия, и для протекания реакции не требуется присутствия какого-либо дополнительного основного реагента.
Реакцию проводят в присутствии подходящего органического растворителя, такого как этанол, метанол, диметилформамид, диметилацетамид, или вообще в отсутствии растворителя, например при синтезе с избытком имидазола или C1-C4 алкилимидазола, при температуре в диапазоне от примерно 70oС до примерно 170oС. Если в соединении формулы (VI) В означает простую связь, то реакцию можно проводить в условиях радикального механизма, используя в качестве катализатора Cu2Br2 или порошок меди.
Соединение формулы (I) можно превратить, если нужно, в другое соединение формулы (I).
Эти необязательные превращения могут проводиться известными методами.
Соединение формулы (I), содержащее эстерифицированную карбоксильную группу, может быть преобразовано в соединение формулы (I), содержащее свободную углеродную группу, путем кислотного или щелочного гидролиза, проводимого при температурах в диапазоне от комнатной температуры до температуры примерно 100oC.
Cоединение формулы (I), содержащее свободную карбоксильную группу, может быть преобразовано в соединение формулы (I), содержащее эстерифицированную карбоксильную группу, путем эстерификации, например через соответствующий галоидангидрид, например хлорид, проводя реакцию с избытком подходящего C1-C4 алкилового спирта, либо через прямую эстерификацию путем кислотного катализатора в присутствии безводного HCl, SOCl2 или BF3-этерата.
Соединение формулы (I), содержащее свободную или эстерифицированную карбоксильную группу, может быть преобразовано в соединение формулы (I), содержащее -CONR6R7 группу, в которой R6 и R7 определены выше. Соответственно преобразование эстерифицированной карбоксильной группы в соответствующий амид может быть выполнено по прямой реакции с аммиаком, либо с соответствующим амином в подходящем апротонном растворителе, например в простом эфире или бензоле, либо используя избыток амина как растворителя, при температуре в диапазоне от комнатной до температуры флегмы.
Превращение свободной карбоксильной группы в соответствующий амид можно выполнить через промежуточные реакционные производные, которые можно либо выделять, либо нет.
Промежуточные реакционные производные могут представлять собой активные сложные эфиры, например NO2-фенильные сложные эфиры, или N-гидроксисукцимидные сложные эфиры, галоидангидриды, предпочтительно хлорид, смешанные ангидриды, например этоксикарбонил или трет-бутилкарбониловые ангидриды, либо реакционные промежуточные соединения, полученные in situ по реакции кислоты с дициклогексилкарбодиимидом или карбонилдиимидазолом. Реакционные промежуточные соединения, полученные известными способами, обычно применяемыми при синтезе пептидов, контактируют с аммиаком или с соответствующим амином в подходящем растворителе, либо с избытком самого амина при температурах в диапазоне от примерно -10oС до примерно 50oС.
Необязательное получение соли соединения формулы (I), а также преобразование соли в свободное соединение и разделение смеси изомеров на отдельные изомеры можно выполнить известными способами.
Например, разделение смеси геометрических изомеров, например цис- и транс- изомеров, можно выполнить путем фракционной кристаллизации из подходящего растворителя, или с помощью хроматографии, либо хроматографии на колонке, либо с помощью жидкофазной хроматографии высокого давления.
Соединение формулы (II) можно получить контактированием соединения формулы (VII)
(VII)
в которой R1 и p определены выше, с соединением формулы (V), которая определена выше, используя стандартные условия индольного синтеза по Фишеру, как описано выше.
в которой R1 и p определены выше, с соединением формулы (V), которая определена выше, используя стандартные условия индольного синтеза по Фишеру, как описано выше.
Соединение формулы (III) можно получить контактированием соединения формулы (VIII)
(VIII)
в которой B и Y определены выше, Т представляет собой простую связь, либо прямую или разветвленную C1-C3 алкиленовую цепь, и R представляет собой низшую, например C1-C4 алкильную группу, с имидазолом, C1-C4 алкилимидазолом или его солью.
в которой B и Y определены выше, Т представляет собой простую связь, либо прямую или разветвленную C1-C3 алкиленовую цепь, и R представляет собой низшую, например C1-C4 алкильную группу, с имидазолом, C1-C4 алкилимидазолом или его солью.
Реакцию можно провести в присутствии основания, такого как триэтиламин, или предпочтительно используя избыток имидазола или C1-C2 алкилимидазола в подходящем органическом растворителе, в таком как этанол, метанол, диметилформамид, диметилацетамид, или вообще при отсутствии растворителя, например при синтезе с избытком имидазола или C1-C4 алкилимидазола, при температурах в диапазоне от около 70oС до примерно 165oС.
Если нужен катализатор, то в вышеуказанной реакции дополнительно можно использовать, например, CuBr или Cu.
Таким образом, полученный сложный эфир, содержащий имидазольное кольцо, можно превратить обычными и хорошо известными способами в соединение формулы (III), например, восстановлением с LiAlH4 и галогенированием, таким образом полученных спиртов, с SOCl2, SOBr2 или PCl5.
Альтернативно, соединение формулы (III), в которой В представляет собой простую связь и А представляет собой -CH2-, можно получить контактированием соединения формулы (IX)
(IX)
в которой R2 и Y определены выше, и в которой R' и R'' представляют собой C1-C6 алкильные группы, либо взятые вместе они образуют 1,3-диоксолановое, либо 1,3-диоксановое кольцо, с имидазолом, C1-C4 алкилимидазолом или, предпочтительно, с их солями натрия или калия, в присутствии катализатора, например Сu2Br2 или порошка меди, используя подходящий органический растворитель, такой как диметилформамид, диметилацетамид или диметоксиэтан, при температурах в диапазоне от примерно 100oС до примерно 200oС. Таким образом, полученный замещенный бензальдегидкеталь может быть преобразован в соединение формулы (III) хорошо известными способами, например гидролизом ацетальной группы в кислотных условиях, восстановлением альдегида с NaBH4 или c LiAlH4 и галогенированием с SOCl>2 или SOBr2.
в которой R2 и Y определены выше, и в которой R' и R'' представляют собой C1-C6 алкильные группы, либо взятые вместе они образуют 1,3-диоксолановое, либо 1,3-диоксановое кольцо, с имидазолом, C1-C4 алкилимидазолом или, предпочтительно, с их солями натрия или калия, в присутствии катализатора, например Сu2Br2 или порошка меди, используя подходящий органический растворитель, такой как диметилформамид, диметилацетамид или диметоксиэтан, при температурах в диапазоне от примерно 100oС до примерно 200oС. Таким образом, полученный замещенный бензальдегидкеталь может быть преобразован в соединение формулы (III) хорошо известными способами, например гидролизом ацетальной группы в кислотных условиях, восстановлением альдегида с NaBH4 или c LiAlH4 и галогенированием с SOCl>2 или SOBr2.
Соединение формулы (IV) получают, следуя хорошо известным способам N-алкилирования фенилгидразинов, используя соединения формулы (III) в качестве алкилирующих реагентов.
Соединение формулы (VI) можно получить контактированием соединения формулы (II) с соединением формулы (X)
(X)
в которой Е представляет собой либо Y, как определено выше, либо химический предшественник В-Y группы, в которой В и Y определены выше, получая таким образом, соответственно, соединение формулы (VI), в которой В означает прямую связь, или, после преобразования химического предшественника в В-Y группу хорошо известными в данной области способами, получают соединение формулы (VI), в которой В означает C1-C4 углеводородную цепь.
в которой Е представляет собой либо Y, как определено выше, либо химический предшественник В-Y группы, в которой В и Y определены выше, получая таким образом, соответственно, соединение формулы (VI), в которой В означает прямую связь, или, после преобразования химического предшественника в В-Y группу хорошо известными в данной области способами, получают соединение формулы (VI), в которой В означает C1-C4 углеводородную цепь.
Химический предшественник группы В-Y может быть, например, кетальной или сложноэфирной группой, хорошо известной в данной области.
Соединения формулы (V), (VII), (VIII), (IX) и (X) представляют собой хорошо известные соединения, их можно получить методами, хорошо известными в органической химии.
Если в промежуточных соединениях согласно настоящему изобретению присутствуют группы, которые могут мешать проведению описанных здесь реакций, то эти группы могут быть защищены до проведения реакции, и затем защита может быть снята в конце реакции известными способами, например, способами, применяемыми в химии пептидов.
Фармакология.
Тромбоксан (ТхА2) является производным метаболизма арахидовой кислоты, который соединяет тромбоциты и усиливает их восприимчивость к другим разнообразным агрегирующим реагентам.
Кроме того, ТxA2 сужает сосуды, бронхиальные и трахеальные гладкие мышечные клетки и улубочковые мезангиальные клетки.
Поэтому ТхА2 участвует в разнообразных патологиях, таких как: сердечно-сосудистые заболевания (инфаркт миокарда и ангина), цереброваскулярные заболевания (припадок, преходящее нарушение мозгового кровообращения и мигрень), периферические сосудистые заболевания (микроангиопатия), почечные заболевания (гломерулосклероз, волчаночный нефрит, диабетическая нефропатия), респираторные болезни (бронхостеноз и астма), и, более того, обычно участвует в антеросклерозе.
ТхА2 оказывает влияние на тромбоциты и гладкие мышечные клетки путем занятия рецептора (или рецепторов), рецептора (или рецепторов) ТхА2.
Действия ТхА2 можно нейтрализовать реагентами, имеющими противоположные свойства для рецепторов TxA2, и/или реагентами, инбигирующими ферменты, участвующие в синтезе ТxA2, в частности ингибирующими ТхA2-синтазу, которая катализирует образование ТхА2 из циклических эндопероксидов простагландина G2 и из простагландина H2, без влияния на синтез других простагландинов.
Можно ожидать, что реагенты, которые ингибируют действие ТхA2 за счет антагонизма по отношению к ТxA2 и/или из-за замедления синтеза ТxA2-синтазы, представляют терапевтическую ценность для лечения вышеупомянутых болезней и других патологических состояний, в которых участвует ТхA2.
Предполагают, что соединения настоящего изобретения, которые обладают этими свойствами, эффективны в лечении болезненных состояний, при которых увеличение синтеза ТхA2 приводит к проявлению патогенных эффектов, таких, например, как упомянутые выше.
Методы
Было оценено влияние представительной группы соединений этого изобретения, по сравнению с влиянием известных соединений, на ингибирование синтеза ТхА2 in vitro, в цельной крови нормальных крыс, и на антагонизм к ТхA2 в пробе по связыванию в промытых тромбоцитах человека.
Было оценено влияние представительной группы соединений этого изобретения, по сравнению с влиянием известных соединений, на ингибирование синтеза ТхА2 in vitro, в цельной крови нормальных крыс, и на антагонизм к ТхA2 в пробе по связыванию в промытых тромбоцитах человека.
Ингибирование синтеза ТхB2
Кровь брали из брюшной аорты нормальных крыс Sprague Dawley (Чарльз Ривер, Италия) при легкой анестезии простым эфиром. Затем, кровь немедленно делили на порции по 0,5 мл и помещали в стеклянные пробирки, каждая из которых содержала некоторую концентрацию испытываемого соединения или эталонного соединения.
Кровь брали из брюшной аорты нормальных крыс Sprague Dawley (Чарльз Ривер, Италия) при легкой анестезии простым эфиром. Затем, кровь немедленно делили на порции по 0,5 мл и помещали в стеклянные пробирки, каждая из которых содержала некоторую концентрацию испытываемого соединения или эталонного соединения.
Затем образцам давали возможность свертываться в течение 1 часа при температуре 37oС, центрифугировали при 3000 об/мин в течение 10 мин, сыворотку собирали и хранили при температуре -20oС до дальнейших анализов. Уровни ТхB2 определяли радиоиммуноанализом согласно ранее описанным методам (Thromb. Res. 17, 3/4, 317, 1980), используя высокочувствительное антитело.
Замещение меченных тритием [3H]-SQ 29548, связанных с промытыми тромбоцитами человека
Кровь здоровых добровольцев обоих полов, которые не принимали никаких медикаментов в течение последних 10 дней, помещали в одну десятую объема кислой цитрат-декстрозы, содержащей индометацин (28 мкмоль/л). Обогащенную тромбоцитами плазму (PRP), полученную центрифугированием крови при 200g в течение 20 минут, промывали дважды (1000g в течение 10 мин). Затем тромбоциты повторно суспендировали в буфере Тирода-Гепеса (pH 7,4) до получения окончательной концентрации 5-10х10-8 клеток/мл и инкубировали в течение 0-60 мин при температуре 25oС с [3H]-SQ 29548 (5 наномоль/л). В экспериментах по замещению добавляли различные концентрации (10-9-10-4моль/л) конкурирующих лигандов и инкубировали в течение 30 мин при температуре 25oС. Неспецифичные связывания определяли в присутствии 50 мкмоль/л U46619 и они составляли, примерно 5% от общего числа связываний помеченных тритием [3H]-SQ 29548. После инкубации в каждую пробирку добавляли 4 мл охлажденного льдом Трис-НСl буфера (10 миллимоль/л, 7,4 pH), и затем реакционную связь сразу же фильтровали путем просасывания через стеклянный дисковый фильтр Ватмана GF/C, который промывали 2 раза охлажденной льдом Трис-HCl и измеряли на радиоактивность β-счетчиком Паккарда.
Кровь здоровых добровольцев обоих полов, которые не принимали никаких медикаментов в течение последних 10 дней, помещали в одну десятую объема кислой цитрат-декстрозы, содержащей индометацин (28 мкмоль/л). Обогащенную тромбоцитами плазму (PRP), полученную центрифугированием крови при 200g в течение 20 минут, промывали дважды (1000g в течение 10 мин). Затем тромбоциты повторно суспендировали в буфере Тирода-Гепеса (pH 7,4) до получения окончательной концентрации 5-10х10-8 клеток/мл и инкубировали в течение 0-60 мин при температуре 25oС с [3H]-SQ 29548 (5 наномоль/л). В экспериментах по замещению добавляли различные концентрации (10-9-10-4моль/л) конкурирующих лигандов и инкубировали в течение 30 мин при температуре 25oС. Неспецифичные связывания определяли в присутствии 50 мкмоль/л U46619 и они составляли, примерно 5% от общего числа связываний помеченных тритием [3H]-SQ 29548. После инкубации в каждую пробирку добавляли 4 мл охлажденного льдом Трис-НСl буфера (10 миллимоль/л, 7,4 pH), и затем реакционную связь сразу же фильтровали путем просасывания через стеклянный дисковый фильтр Ватмана GF/C, который промывали 2 раза охлажденной льдом Трис-HCl и измеряли на радиоактивность β-счетчиком Паккарда.
Данные по связыванию анализировали с помощью компьютерной нелинейной кривой совпадения, используя программу Лиганд, и выражали их в единицах концентрации ингибирования IC50.
В таблице 2 для примера сравниваются результаты, полученные в тестах по связыванию (промытых тромбоцитов человека) с показательными соединениями изобретения, имеющих внутренние коды FCE 27005 и FCE 27093, с результатами, полученными с эталонными стандартными соединениями, ВМ 13505 и ВМ 13177 (Naunyn Schmideberg's Arch. Pharmacol 1986, 332 (Suppl) Abst 144 SR. 36; Cardiovasc. Drug. Rw. 1988, 6:20-34).
Эти результаты показали, что соединения FCE 27005 и FCE 27093 имеют большее сродство к рецептору, чем соединения ВМ 13505 и ВМ 13177.
В таблице 3 для примера сравниваются результаты, полученные с соединениями изобретения, имеющими внутренний код FCE 27093, по их влиянию на синтез TxB2 в нормальных крысах, с результатами, полученными с эталонными стандартными дазоксибеном и ASA; предельные значения, если они были рассчитаны, указаны в скобках.
В приведенных выше таблицах 2 и 3 внутренний код FCE 27005 означает 5-фтор-1-[[4-(1H-имидазол-1-ил)фенил]метил-3-метил-1Н-индол-2 -пропановую кислоту, внутренний код FCE 27093 означает 5-фторо-1-[[4-(1H-имидазол-1-ил)фенил] метил-3-метил-1Н-индол-2 -бутановую кислоту и ASA означает ацетилсалициловую кислоту.
Поскольку соединения настоящего изобретения являются и ингибиторами синтеза ТxA2, и антагонистами PGH2/TxA2-тромбоцитах, на основе знаний в данной области, как сообщалось, например, в J.Clin.Invest 80, 1435 (1987) и в Adv. Prostaglandins, Thromboxanes, Leukotrienes Res. Vol.17 (1987) p.49, эти соединения являются особенно подходящими для лечения болезненных состояний, в которых увеличение синтеза ТхA2 проявляет свое патогенное действие, например указанное выше.
В частности, при лечении почечной недостаточности соединения изобретения могут использоваться вместе с ферментным ингибитором, преобразующим ангиотензии (АСЕI), как при раздельном, так и по существу при совместном введении. Соединения изобретения можно также использовать для профилактики или для лечения, вызванного циклоспорином-А нефроза у млекопитающих.
Соединения изобретения могут также использоваться вместе с растворяющими тромб реагентами (например, tPA (терефталевая кислота), стрептокиназа, проурокиназа), для того чтобы уменьшить требуемую дозу последних при тромболитической терапии, и для того чтобы снизить возможность реокклюзии и возможно кровотечения.
Дальнейшее применение соединений изобретения заключается в предотвращении и/или при лечении рестеноза после ирезкожной пластической операции на сосудах.
Токсичность соединений изобретения незначительна, поэтому они могут безопасно использоваться в терапии. Мышей и крыс, которым предварительно не давали пищу в течение девяти часов, обрабатывали перорально отдельными введениями с возрастающими дозами соединений изобретения, и затем помещали в клетку и нормально кормили.
Ориентировочную острую токсичность (ЛД50) определяли на седьмой день после обработки.
В виду их высокой активности соединения изобретения могут безопасно использоваться в медицине. Схему лечения для различных клинических синдромов нужно подстраивать под тип патологии, принимая во внимание, как обычно, также путь введения лекарственного соединения, форму, в которой это соединение вводят, а также возраст, вес и состояние больного. Пероральный путь используют вообще во всех случаях, где нужны такие соединения. Предпочтение отдают внутривенным инъекциям или вливаниям для лечения острых патологических соединений.
Для поддерживающих схем лечения пероральный или парентеральный, например внутримышечный способ, являются предпочтительными.
Величина дозы, приемлемая для перорального введения для взрослого человека соединений изобретения, например 5-фторо[[4-(1H-имидазол-1-ил)фенил] метил-3-метил-1Н-индол-2 -пропановой кислоты, может лежать в диапазоне от около 50 мг до примерно 500 мг на одну дозу, применяемую от 1 до 3 раз в день.
Конечно, эта схема приема лекарственных средств может подстраиваться для обеспечения оптимальной терапевтической ответной реакции.
Природа фармацевтических смесей, содержащих соединения этого изобретения вместе с фармацевтически допустимыми носителями или растворителями будет зависеть от желаемого пути введения. Состав может быть приготовлен известным способом с обычными ингредиентами. Например, соединения изобретения можно вводить в форме водных или масляных растворов, суспензий, таблеток, пилюль, желатиновых капсул, сиропов, капель или суппозиториев.
Таким образом, для перорального введения, фармацевтические смеси, содержащие соединения этого изобретения, представляют собой, предпочтительно, таблетки, пилюли или желатиновые капсулы, которые содержат активное вещество наряду с растворителями, такими как лактоза, декстроза, сахароза, маннит, сорбит, целлюлоза; смазки, например кремнозем, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния или кальция, и/или полиэтиленгликоли; либо они также могут содержать связующие вещества, такие как крахмал, желатин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гуммиарабик, трагакант, поливинилпирролидон; дезинтегрирующие реагенты, такие как крахмал, альгиновая кислота, альгинаты, крахмалгликолят натрия, вспенивающиеся смеси; пищевые красители; подслащивающие вещества; смачивающие реагенты, такие как лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты; нетоксичные и фармацевтически неактивные вещества, используемые в фармацевтических прописях. Указанные фармацевтические препараты могут быть получены известными способами, например процессами смешивания, гранулирования, таблетирования, покрытия сахаром или покрывания пленкой. Жидкими дисперсиями при пероральном введении могут быть, например сиропы, эмульсии или суспензии.
Сиропы могут содержать в качестве носителя, например, сахарозу или сахарозу с глицерином, и/или маннит, и/или сорбит.
Суспензии и эмульсии могут содержать в виде носителя, например, натуральную смолу, агар, альгинат натрия, пектин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливиниловый спирт.
Суспензии или растворы для внутримышечных инъекций могут содержать наряду с активным соединением, фармацевтически допустимый носитель, например стерильную воду, оливковое масло, этилолеат, гликоли, например пропиленгликоль, и, если нужно, подходящее количество лидокаингидрохлорида.
Растворы для внутривенных инъекций или вливаний могут содержать в виде носителей, например, стерильную воду или, предпочтительно, они могут быть в форме стерильных водных изотонических солевых растворов.
Суппозитории могут содержать наряду с активным соединением фармацевтически допустимый носитель, например масло какао, полиэтиленгликоль, поверхностно-активное вещество на основе полиоксиэтиленсорбитанового сложного эфира жирной кислоты или лецитин.
Следующие примеры иллюстрируют, но не ограничивают настоящее изобретение.
Пример 1
5-фторо-1-[[4-(1H-имидазол-1-ил)фенил]метил]-3-метил-1H-индол-2- пропановая кислота.
5-фторо-1-[[4-(1H-имидазол-1-ил)фенил]метил]-3-метил-1H-индол-2- пропановая кислота.
Раствор 198 мг 5-фторо-3-метил-1Н-индол-2-пропановой кислоты в 20 мл сухого N, N-диметилформамида (ДМF) охлаждают при 0oС, и обрабатывают 155 мг 55% раствора NaH. Реакционную смесь размешивают в течение 60 мин при температуре 0oС, затем порциями добавляют 307 мг 1-[4-(хлор-метил)фенил]-1Н-имидазол гидрохлорида под азотом при 0oС. После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 часов, смесь вливают в воду и промывают метиленхлоридом. Водный раствор нейтрализуют разбавленной соляной кислотой НСl и экстрагируют добавлением метиленхлорида. Органический слой высушивают над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Остаток, размешанный с ацетоном, фильтруют и высушивают, получая при этом 35 мг вышеуказанного соединения (т.пл. 222oС).
Я. М. Р. (ДМСО-д6) в миллионных долях: 2,20 (3H, c. CH3), 2,37 (2H, м. 
-COOH), 2,95 (2H, м. 
-CH2-COOH), 5,47 (2H, c. NCH2), 6,80-7,65 (9H, м. бензол Н и 
), 8,16 (1H, c. 
).
Аналогично могут быть приготовлены следующие соединения: 5-фторо-1-[[4-(1H-имидазол-1-илметил)фенил] метил]-3-метил-1H-индол-2 -пропановая кислота, т.пл. 192oС.
Я. М. Р. (ДМСО-д6) в миллионных долях: 2,17 (3Н, с. СН3), 2,33 (2H, м. 
-COOH), 2,90 (2H, м. 
-CH2-COOH), 5,10 (2H, c. 
-имидазол), 5,39 (2H, c. 
), 6,75-7,30 (9H, м. бензол Н и 
), 7,68 (1H, c. 
).
5-фторо-1-[[4-(1H-имидазол-1-ил)фенил] метил] -3-метил-1H-индол-2 -бутановая кислота, т.пл. 192-193oС.
Я. М. Р. (ДМСО-д6) в миллионных долях: 1,7 (2H, м. 
-CH2-COOH), 2,20 (3H, c. CH3), 2,25 (2H, м. 
-COOH), 2,25 (2H, м. CH2COOH), 2,74 (2H, м. 
-CH2-COOH), 5,45 (2H, c. NCH2), 6,70-7,7 (9H, м. бензол Н и 
), 8,11 (1H, c. 
).
5,7-дифторо-1-[[4-(1H-имидазол-1-ил)фенил] метил] -3-метил-1H -индол-2-пропановая кислота;
5-фторо-1-[[4-(1H-имидазо-1-ил)фенил] метил] -3-метил-1H -индол-2-пропановая кислота;
5-бромо-1-[[4-(1H-имидазол-1-ил)фенил] метил]-3-метил-1H -индол-2-пропановая кислота;
5-фторо-1-[[4-(1H-имидазол-1-ил)фенил]метил] α, α,, 3-триметил-1Н-индол-2-пропановая кислота;
5-бромо-1-[[4-(1H-имидазол-1-ил)фенил] метил] α, α, 3-триметил-1H-индол-2-пропановая кислота;
5,7-дифторо-1-[[4-(1H-имидазол-1-ил)фенил] метил] α, α,, 3-триметил-1H-индол-2-пропановая кислота;
5-фторо-1-[[4-(1H-имидазол-1-ил)фенил] метил] α, α,, 3-триметил-1H-индол-2-бутановая кислота;
5-хлоро-1-[[4-(1H-имидазол-1-ил)фенил] метил] α, α,, 3-триметил-1H-индол-2-бутановая кислота;
5,7-дифторо-1-[[4-(1H-имидазол-1-ил)фенил] метил] α, α,, 3-триметил-1H-индол-2-бутановая кислота.
5-фторо-1-[[4-(1H-имидазо-1-ил)фенил] метил] -3-метил-1H -индол-2-пропановая кислота;
5-бромо-1-[[4-(1H-имидазол-1-ил)фенил] метил]-3-метил-1H -индол-2-пропановая кислота;
5-фторо-1-[[4-(1H-имидазол-1-ил)фенил]метил] α, α,, 3-триметил-1Н-индол-2-пропановая кислота;
5-бромо-1-[[4-(1H-имидазол-1-ил)фенил] метил] α, α, 3-триметил-1H-индол-2-пропановая кислота;
5,7-дифторо-1-[[4-(1H-имидазол-1-ил)фенил] метил] α, α,, 3-триметил-1H-индол-2-пропановая кислота;
5-фторо-1-[[4-(1H-имидазол-1-ил)фенил] метил] α, α,, 3-триметил-1H-индол-2-бутановая кислота;
5-хлоро-1-[[4-(1H-имидазол-1-ил)фенил] метил] α, α,, 3-триметил-1H-индол-2-бутановая кислота;
5,7-дифторо-1-[[4-(1H-имидазол-1-ил)фенил] метил] α, α,, 3-триметил-1H-индол-2-бутановая кислота.
5-фторо-3-метил-1H-индол-2-пропановую кислоту, примененную выше, можно приготовить следующим образом:
Смесь изопропилового эфира 5-фторо-3-метил-1Н-индол-2-пропановой кислоты (0,42 г), 1Н. раствор гидрооксида натрия (6,3 мл) и метанол (20 мл) размешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь вливают в воду, промывают метиленхлоридом, подкисляют 1Н. раствором соляной кислоты НСl и экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой, высушенный и выпаренный, дает 0,36 г 5-фторо-3-метил-1Н-индол-2-пропановой кислоты.
Смесь изопропилового эфира 5-фторо-3-метил-1Н-индол-2-пропановой кислоты (0,42 г), 1Н. раствор гидрооксида натрия (6,3 мл) и метанол (20 мл) размешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь вливают в воду, промывают метиленхлоридом, подкисляют 1Н. раствором соляной кислоты НСl и экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой, высушенный и выпаренный, дает 0,36 г 5-фторо-3-метил-1Н-индол-2-пропановой кислоты.
Изопропиловый эфир 5-фторо-3-метил-1Н-индол-2-пропановой кислоты, использованный выше, может быть приготовлен следующим образом:
Смесь 1-(-4-фторфинил)гидразин гидрохлорида (1,03 г), этилового эфира 4-оксо-гексановой кислоты (1,0 г), 2-пропанола (25 мл) и H2SO4 кипятят с обратным холодильником под азотом в течении 9 часов. После охлаждения, смесь вливают в водный раствор NaHCO3, экстрагируют добавлением АсОЕt и выпаривают досуха, получая при этом 1,45 г изопропилового эфира 5-фторо-3-метил-1Н-индол-2-пропановой кислоты.
Смесь 1-(-4-фторфинил)гидразин гидрохлорида (1,03 г), этилового эфира 4-оксо-гексановой кислоты (1,0 г), 2-пропанола (25 мл) и H2SO4 кипятят с обратным холодильником под азотом в течении 9 часов. После охлаждения, смесь вливают в водный раствор NaHCO3, экстрагируют добавлением АсОЕt и выпаривают досуха, получая при этом 1,45 г изопропилового эфира 5-фторо-3-метил-1Н-индол-2-пропановой кислоты.
1-[4-(хлорметил)фенил] -1H-имидазол гидрохлорид, использованный выше, может быть приготовлен следующим образом.
К раствору 4-(1-имидазолил)бензальдегида (2,5 г) в метаноле (20 мл), добавляют 1,5 г NaBH4.
После размешивания при комнатной температуре в течение 3 часов, смесь вливают в воду и экстрагируют добавлением метиленхлорида. Органическую фазу высушивают и выпаривают досуха, получая при этом 2,0 г 4-(имидазолил)-бензилового спирта.
Альтернативно 4-(1-имидазолил)-бензиловый спирт можно получить восстановлением этил 4-(1-имидазолил) бензоата.
Полученный таким образом 4-(1-имидазолил)-бензиловый спирт растворяют в диэтиловом эфире и превращают в соответствующий гидрохлорид барботированием газообразного HCl. Фильтрацией получают 2,4 г соли, которую суспендируют в 30 мл бензола и обрабатывают 0,8 г SOCl2 и кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. Смесь выпаривают досуха, размешивают с этиловым эфиром и фильтруют, получая 2,6 г 1-[4-(хлорметил)фенил]-1H-имидазол гидрохлорида, т. пл. 176-178oС.
4-(1-имидазолил)бензалдегид, использованный выше, можно приготовить следующим образом: 7,36 г п-бромобензолдегида обрабатывают кипячением с обратным холодильником с этиленгликолем в бензоле, чтобы получить соответствующий ацеталь. 8,51 г этого ацеталя добавляют в раствор 5,12 г натриевой соли имидазола в 100 мл диметилформамида, затем добавляют 3,63 г порошка меди, и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 часов, затем охлаждают и вливают в разбавленную хлористоводородную кислоту и колотый лед. Смесь нагревают при 50oС в течение 1 часа, охлаждают, промывают метиленхлоридом, нейтрализуют с NaHCO3, экстрагируют добавлением метиленхлорида, высушивают и выпаривают досуха, получая 2,5 г 4-(1-имидазолил) бензальдегида.
Этил-4-(1-имидазолил)-бензоат получают с хорошим выходом путем реакции этил 4-бромобензоата с имидазолом, протекающей по радикальному механизму, при использовании CuBr как катализатора.
Пример 2
Этиловый эфир 5-фторо-1-[[4-(1H-имидазол-1-ил)фенил]метил]-3-метил-1H-индол-2 -пропановой кислоты.
Этиловый эфир 5-фторо-1-[[4-(1H-имидазол-1-ил)фенил]метил]-3-метил-1H-индол-2 -пропановой кислоты.
К раствору хлористого водорода в абсолютном этаноле (50 мл) добавляют 5-фторо-1-[[4-(1H-имидазол-1-ил)фенил] метил]-3-метил-1Н-индол-2 -пропановую кислоту (0,5 г). Реакционную смесь нагревают при 60oС в течение 3 часов и затем выпаривают при пониженном давлении досуха. Остаток, размешанный с этиловым эфиром и отфильтрованный, дает 0,45 г названного соединения.
Аналогично, может быть приготовлено следующее соединение: этиловый эфир 5-фторо-1-[[4-(1H-имидазол-1-ил)фенил] метил] -3-метил-1Н-индол-2- бутановой кислоты.
Пример 3
5-фторо-1-[[4-(1H-имидазол-1-ил)фенил] метил]-3-метил-1Н-индол-2- пропанамид.
5-фторо-1-[[4-(1H-имидазол-1-ил)фенил] метил]-3-метил-1Н-индол-2- пропанамид.
Суспензию 5-фторо-1-[[4-(1H-имидазол-1-ил)фенил] метил] -3-метил-1Н-индол-2- пропановой кислоты в диметилформамиде (10 мл) обрабатывают с SOCl2 (0,5 г), и после охлаждения через реакционную смесь в течение 6 часов продувают газообразный аммиак. Соль аммония отфильтровывают, и к раствору добавляют простой эфир. Таким образом приготовленный раствор, отфильтровывают и сушат, получая в результате 0,8 г названного соединения.
Пример 4
5-фторо-1-[[4-(1H-имидазол-1-ил)фенил] метил] -3-метил-1Н-индол-2 -пропановая кислота.
5-фторо-1-[[4-(1H-имидазол-1-ил)фенил] метил] -3-метил-1Н-индол-2 -пропановая кислота.
Смесь 1-[(4-1H-имидазол-1-ил)бензил] -1-(4-фторфенил) гидразин гидрохлорида (1,7 г), этилового эфира 4-оксо-гексановой кислоты (0,85 г) и 2-пропанола (100 мл) кипятят с обратным холодильником под азотом в течение 9 часов. После охлаждения реакционную смесь выпаривают досуха. Получившийся остаток очищают с помощью селикагельной колонки, элюированной метиленхлоридом-метанолом (955), получая при этом 0,7 г смеси этилового эфира 5-фтор-1-[[4-(1H-имидазол-1-ил)фенил] метил]-3-метил-1Н-индол-2 -пропановой кислоты и изопропилового эфира-5-фтор-1-[[4-(1H-имидазол-1-ил)фенил] метил]-3-метил-1Н-индол-2 -пропановой кислоты.
В смесь этилового и изопропилового сложных эфиров добавляют метанол (30 мл), воду (30 мл) и гидроксид калия (0,5 г). Получившуюся смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 часов.
После охлаждения метанол выпаривают при пониженном давлении, и получившийся водный раствор нейтрализуют раствором соляной кислоты и подкисляют уксусной кислотой.
Получившуюся соль фильтруют, промывают водой и высушивают, получая при этом 0,4 г названного соединения, т.пл. 222oС.
1-[(4-1H-имидазол-1-ил)бензил] -1-(4-фторфенил)гидразин гидрохлорид, использованный выше, приготавливают следующим образом.
Смесь 1-(4-фторфенил)гидразин гидрохлорида (3,3 г), 1-[4-(хлорметил)фенил] -1Н-имидазол гидрохлорида, триэтиламина (6,6 мл) и толуола (200 мл) кипятят с обратным холодильником под азотом в течение 13 часов. После охлаждения смесь фильтруют, и раствор выпаривают досуха. Остаток очищают с помощью силикагельной колонки, элюированной метиленхлоридом-метанолом (100/5), получая при этом 2,0 г 1-[(4-1Н-имидазолом-1-ил)бензол]-1-(4-фторфенил)гидразин гидрохлорида, масс-спектр масса/заряд 282 (М+), 158157.
Пример 5
Таблетки, каждая весом 150 мг и содержащая 50 мг активного вещества, можно изготовить следующим образом.
Таблетки, каждая весом 150 мг и содержащая 50 мг активного вещества, можно изготовить следующим образом.
Состав (на 10000 таблеток)
5-фтор-1-[[4-(1H-имидазол-1-ил)фенил]метил]-3-метил-1Н-индол-2 -пропановая кислота 500 г
Лактоза 710 г
Кукурузный крахмал 235,5 г
Порошок талька 37,5 г
Стеарат магния 15 г
Смешивают 5-фтор-1-[[4-(1H-имидазол-1-ил)фенил]метил]-3-метил-1Н-индол-2 -пропановую кислоту, лактозу и половину кукурузного крахмала; затем смесь просеивают через сито с размером отверстий 0,5 мм. Кукурузный крахмал (18 мл) суспендируют в теплой воде (180 мл). Получившуюся смесь используют для получения гранулированного порошка. Гранулы высушивают, превращают в порошок с помощью сита с размером отверстий 1,4 мм, затем добавляют оставшееся количество крахмала, талька и стеарата магния, тщательно смешивают и, используя перфораторы, с диаметром отверстий 8 мм, изготавливают таблетки.
5-фтор-1-[[4-(1H-имидазол-1-ил)фенил]метил]-3-метил-1Н-индол-2 -пропановая кислота 500 г
Лактоза 710 г
Кукурузный крахмал 235,5 г
Порошок талька 37,5 г
Стеарат магния 15 г
Смешивают 5-фтор-1-[[4-(1H-имидазол-1-ил)фенил]метил]-3-метил-1Н-индол-2 -пропановую кислоту, лактозу и половину кукурузного крахмала; затем смесь просеивают через сито с размером отверстий 0,5 мм. Кукурузный крахмал (18 мл) суспендируют в теплой воде (180 мл). Получившуюся смесь используют для получения гранулированного порошка. Гранулы высушивают, превращают в порошок с помощью сита с размером отверстий 1,4 мм, затем добавляют оставшееся количество крахмала, талька и стеарата магния, тщательно смешивают и, используя перфораторы, с диаметром отверстий 8 мм, изготавливают таблетки.
Claims (7)
1. N-имидазолильные производные замещенного индола общей формулы I
где p 1 или 2;
А -прямая C1-C4-алкиленовая цепь;
В простая связь или прямая насыщенная C1-C4 углеводородная цепь;
Q прямая или разветвленная насыщенная C1-C4 углеводородная цепь;
каждый из R1 и R2 независимо водород или галоген;
каждый из R3 и R5 независимо водород или C1-C4-алкил;
R4 -OR6 или -N(R6R7)-группа, в которой каждый из R6 и R7 независимо водород или C1-C4- алкил,
и их фармацевтически приемлемые соли.
где p 1 или 2;
А -прямая C1-C4-алкиленовая цепь;
В простая связь или прямая насыщенная C1-C4 углеводородная цепь;
Q прямая или разветвленная насыщенная C1-C4 углеводородная цепь;
каждый из R1 и R2 независимо водород или галоген;
каждый из R3 и R5 независимо водород или C1-C4-алкил;
R4 -OR6 или -N(R6R7)-группа, в которой каждый из R6 и R7 независимо водород или C1-C4- алкил,
и их фармацевтически приемлемые соли.
2. N-имидазолильные производные по п.1, в которых р 1 или 2;
А -CH2- или -CH2-CH2-;
В простая связь или -CH2-;
Q -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-; -CH2-C(CH3)2-, -CH2-CH2-C(H3)2-;
каждый из R1 и R2 независимые водород или галоген;
R3 C1-C4-алкил;
R5 водород;
R4 -OR6 или NHR6, где R6 водород или C1-C4-алкил,
и их фармацевтически приемлемые соли.
А -CH2- или -CH2-CH2-;
В простая связь или -CH2-;
Q -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-; -CH2-C(CH3)2-, -CH2-CH2-C(H3)2-;
каждый из R1 и R2 независимые водород или галоген;
R3 C1-C4-алкил;
R5 водород;
R4 -OR6 или NHR6, где R6 водород или C1-C4-алкил,
и их фармацевтически приемлемые соли.
3. N-имидазолильные производные по п.1, в которых Р 1 или 2;
А -CH2-;
В простая связь или -CH2-;
Q -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- или -CH2-C(CH3)2-;
R2 и R5 водород;
R3 C1-C4-алкил;
R1- галоген;
R4 -OR6 или NHR6, где R6 водород или C1-C4-алкил,
и их фармацевтически приемлемые соли.
А -CH2-;
В простая связь или -CH2-;
Q -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- или -CH2-C(CH3)2-;
R2 и R5 водород;
R3 C1-C4-алкил;
R1- галоген;
R4 -OR6 или NHR6, где R6 водород или C1-C4-алкил,
и их фармацевтически приемлемые соли.
4. N-имидазолильные производные по п.1, выбранные из группы, состоящей из следующих соединений: 5-фтор-1-[[4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил]метил]-3-метил-1Н-индол-2-пропановая кислота; 5,7-дифтор-1-[[4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил] метил] -3-метил-1Н-индол-2-пропановая кислота; 5-фтор-1-[[3-(1Н-имидазол-1-ил)фенил]метил]-3-метил-1Н-индол-2-пропановая кислота; 5-фтор-1-[[4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил]метил]-3-метил-1Н-индол-2-пропановая кислота; этиловый эфир 5-фтор-1-[[4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил] метил] -3-метил-1Н-индол-2-пропановая кислота; 5-фтор-1-[[4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил]метил]-3-метил-1Н-индол-2-пропанамид; 5-фтор-1-[[4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил] метил]-α, α, 3,3-триметил-1Н-индол-2- -пропановая кислота; 5,7-дифтор-1-[[4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил] метил] -α, α, 3,3-триметил-1Н-индол-2-пропановая кислота; 5-фтор-1-[[4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил] метил] -3-метил-1Н-индол-2-бутановая кислота; этиловый эфир 5-фтор-1-[[4-имидазол-1-ил)фенил] метил] -3-метил-1Н-индол-2 бутановой кислоты; 5-фтор-1-[[4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил] метил] -α, α, 3-метил-1Н-индол-2-бутановая кислота; 5,7-дифтор-1-[[4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил] метил] -α, α, 3-триметил-1Н-индол-2-бутановая кислота, и их фармацевтически приемлемые соли.
5. Способ получения N-имидазолильных производных замещенного индола формулы I
где Р 1 и 2;
А прямая C1-C4- алкиленовая цепь;
В простая связь или прямая насыщенная C1-C4-углеводородная цепь;
Q прямая или разветвленная насыщенная C1-C4-углеводородная цепь;
каждый из R1 и R2 независимо -водород или галоген;
каждый из R3 и R5 независимо водород или C1-C4-алкил;
R4 -OR6- или -N(R6R7)-группа, в которой каждый из R6 и R7 независимо водород или C1-C4- алкил,
или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение формулы II или его соль
где P, Q, R1, R3 и R4 имеют указанные значения, подвергают реакции с соединением формулы III
где A, B, R2 и R5 имеют указанные значения;
Y удаляемая группа, и, если необходимо, превращают соединение формулы I в другое соединение формулы I, и/или, если необходимо, превращают соединение формулы I в его соль, и/или, если необходимо, превращают соль соединения формулы I в свободное соединение, и/или, если необходимо, разделяют смесь изомеров соединения формулы I на отдельные изомеры.
где Р 1 и 2;
А прямая C1-C4- алкиленовая цепь;
В простая связь или прямая насыщенная C1-C4-углеводородная цепь;
Q прямая или разветвленная насыщенная C1-C4-углеводородная цепь;
каждый из R1 и R2 независимо -водород или галоген;
каждый из R3 и R5 независимо водород или C1-C4-алкил;
R4 -OR6- или -N(R6R7)-группа, в которой каждый из R6 и R7 независимо водород или C1-C4- алкил,
или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение формулы II или его соль
где P, Q, R1, R3 и R4 имеют указанные значения, подвергают реакции с соединением формулы III
где A, B, R2 и R5 имеют указанные значения;
Y удаляемая группа, и, если необходимо, превращают соединение формулы I в другое соединение формулы I, и/или, если необходимо, превращают соединение формулы I в его соль, и/или, если необходимо, превращают соль соединения формулы I в свободное соединение, и/или, если необходимо, разделяют смесь изомеров соединения формулы I на отдельные изомеры.
6. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью ингибитора TxA2- синтазы и/или антагониста PCH2/TxA2- рецептора, включающая подходящий носитель и/или разбавитель и активный агент, отличающаяся тем, что в качестве активного агента композиция содержит эффективное количество N-имидазолильного производного замещенного индола, охарактеризованного в п.1, или его фармацевтически приемлемой соли.
7. N-имидазолильные производные по п.1 или их фармацевтически приемлемые соли, обладающие активностью ингибитора ТxA2- синтазы и/или антагониста PCH2/TxA2- рецептора.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB919108811A GB9108811D0 (en) | 1991-04-24 | 1991-04-24 | N-imidazolyl derivatives of substituted indole |
| GB9108811.2 | 1991-04-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2073669C1 true RU2073669C1 (ru) | 1997-02-20 |
Family
ID=10693860
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU925011371A RU2073669C1 (ru) | 1991-04-24 | 1992-04-23 | N-имидазолильные производные замещенного индола, способ их получения и фармацевтическая композиция |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5246957A (ru) |
| EP (1) | EP0510398A3 (ru) |
| JP (1) | JPH05132482A (ru) |
| KR (1) | KR920019779A (ru) |
| AU (1) | AU647907B2 (ru) |
| CA (1) | CA2066938A1 (ru) |
| FI (1) | FI921794A (ru) |
| GB (1) | GB9108811D0 (ru) |
| HU (1) | HUT60730A (ru) |
| IE (1) | IE921314A1 (ru) |
| IL (1) | IL101453A (ru) |
| MX (1) | MX9201805A (ru) |
| MY (1) | MY131096A (ru) |
| NZ (1) | NZ242377A (ru) |
| RU (1) | RU2073669C1 (ru) |
| TW (1) | TW213911B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA000815B1 (ru) * | 1996-04-19 | 2000-04-24 | Американ Хоум Продактс Корпорейшн | Производные индола в качестве эстрогенных агентов |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5451597A (en) * | 1993-05-27 | 1995-09-19 | G.D. Searle & Co. | Treatment of circulatory disorders using n-substituted (α-imidazolyl-toluyl) pyrrole angiotensin II antagonists |
| CN1050840C (zh) * | 1993-06-14 | 2000-03-29 | 美国辉瑞有限公司 | 咪唑脂氧合酶抑制剂 |
| JPH0867866A (ja) | 1994-06-20 | 1996-03-12 | Canon Inc | 光重合剤及び／又は光架橋剤に対する可視光増感剤、感光性組成物及びホログラム記録媒体 |
| US5880137A (en) * | 1996-04-19 | 1999-03-09 | American Home Products Corporation | 2-phenyl-1- 4-(amino-1-yl-alk-1-ynyl)-benzyl!-1H-indol-5-ols as estrogenic agents |
| CN1123342C (zh) * | 1997-10-17 | 2003-10-08 | 欧洲基因有限公司 | 肾素－血管紧张素系统的抑制剂的用途 |
| US6069153A (en) * | 1998-05-12 | 2000-05-30 | American Home Products Corporation | Indenoindoles and benzocarbazoles as estrogenic agents |
| US6479535B1 (en) | 1998-05-15 | 2002-11-12 | Wyeth | 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indole and estrogen formulations |
| US6159959A (en) * | 1999-05-06 | 2000-12-12 | American Home Products Corporation | Combined estrogen and antiestrogen therapy |
| JP2007536208A (ja) * | 2004-05-03 | 2007-12-13 | アステラス製薬株式会社 | 腎疾患を処置するためのプロスタグランジンｅ２レセプターアンタゴニストおよびレニン−アンジオテンシン系インヒビターの組み合わせ |
| GB2431927B (en) | 2005-11-04 | 2010-03-17 | Amira Pharmaceuticals Inc | 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
| US7977359B2 (en) | 2005-11-04 | 2011-07-12 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
| US8399666B2 (en) | 2005-11-04 | 2013-03-19 | Panmira Pharmaceuticals, Llc | 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
| TW200920369A (en) | 2007-10-26 | 2009-05-16 | Amira Pharmaceuticals Inc | 5-lipoxygenase activating protein (flap) inhibitor |
| KR20160129109A (ko) | 2008-05-23 | 2016-11-08 | 아미라 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 5-리폭시게나아제 활성화 단백질 억제제 |
| US8546431B2 (en) | 2008-10-01 | 2013-10-01 | Panmira Pharmaceuticals, Llc | 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH455777A (de) * | 1965-05-13 | 1968-05-15 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von neuen Indolderivaten |
| GR75101B (ru) * | 1980-10-23 | 1984-07-13 | Pfizer | |
| ZA825413B (en) * | 1981-08-26 | 1983-06-29 | Pfizer | Thromboxane synthetase inhibitors, processes for their production, and pharmaceutical compositions comprising them |
| CA1241660A (en) * | 1984-06-25 | 1988-09-06 | Yvan Guindon | Indole-2-alkanoic acids |
| US4767865A (en) * | 1985-10-30 | 1988-08-30 | The Upjohn Company | 3'-pyridinylalkylinden- and 3'-pyridinylalkylindol-2-carboxylic acids and analogs |
| NZ222878A (en) * | 1986-12-17 | 1991-02-26 | Merck Frosst Canada Inc | 3-hetero-substituted-n-benzyl-indole derivatives, and pharmaceutical compositions |
| US5081138A (en) * | 1986-12-17 | 1992-01-14 | Merck Frosst Canada, Inc. | 3-hetero-substituted-n-benzyl-indoles and prevention of leucotriene synthesis therewith |
| GB8814277D0 (en) * | 1988-06-16 | 1988-07-20 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| IL91542A0 (en) * | 1988-10-06 | 1990-04-29 | Erba Carlo Spa | N-imidazolyl-and n-imidazolyl-methyl derivatives of substituted bicyclic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| IT1227362B (it) * | 1988-11-18 | 1991-04-08 | Istituto Biochimico Italiano | Derivati indolici, processo per la loro preparazione e loro uso comefarmaci antitrombotici |
| DE4010797A1 (de) * | 1990-04-04 | 1991-10-10 | Hoechst Ag | Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
-
1991
- 1991-04-24 GB GB919108811A patent/GB9108811D0/en active Pending
-
1992
- 1992-04-02 IL IL10145392A patent/IL101453A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-04-02 EP EP19920105650 patent/EP0510398A3/en not_active Ceased
- 1992-04-07 AU AU14079/92A patent/AU647907B2/en not_active Ceased
- 1992-04-10 MY MYPI92000610A patent/MY131096A/en unknown
- 1992-04-10 HU HU9201246A patent/HUT60730A/hu unknown
- 1992-04-15 NZ NZ242377A patent/NZ242377A/xx unknown
- 1992-04-16 TW TW081102997A patent/TW213911B/zh active
- 1992-04-17 US US07/870,084 patent/US5246957A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-20 MX MX9201805A patent/MX9201805A/es unknown
- 1992-04-22 FI FI921794A patent/FI921794A/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-04-23 RU SU925011371A patent/RU2073669C1/ru active
- 1992-04-23 IE IE131492A patent/IE921314A1/en unknown
- 1992-04-23 JP JP4104910A patent/JPH05132482A/ja active Pending
- 1992-04-23 KR KR1019920006840A patent/KR920019779A/ko not_active Application Discontinuation
- 1992-04-23 CA CA002066938A patent/CA2066938A1/en not_active Abandoned
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Cardiovasc. Drud. Rev., 1988, 6, 20 - 34. Tromb. Res., 1980, 3/4, 317. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA000815B1 (ru) * | 1996-04-19 | 2000-04-24 | Американ Хоум Продактс Корпорейшн | Производные индола в качестве эстрогенных агентов |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0510398A2 (en) | 1992-10-28 |
| TW213911B (ru) | 1993-10-01 |
| US5246957A (en) | 1993-09-21 |
| IL101453A (en) | 1996-05-14 |
| HU9201246D0 (en) | 1992-07-28 |
| NZ242377A (en) | 1993-09-27 |
| KR920019779A (ko) | 1992-11-20 |
| FI921794A (fi) | 1992-10-25 |
| MY131096A (en) | 2007-07-31 |
| IL101453A0 (en) | 1992-12-30 |
| GB9108811D0 (en) | 1991-06-12 |
| HUT60730A (en) | 1992-10-28 |
| AU647907B2 (en) | 1994-03-31 |
| CA2066938A1 (en) | 1992-10-25 |
| FI921794A0 (fi) | 1992-04-22 |
| IE921314A1 (en) | 1992-11-04 |
| JPH05132482A (ja) | 1993-05-28 |
| MX9201805A (es) | 1994-07-29 |
| AU1407992A (en) | 1992-10-29 |
| EP0510398A3 (en) | 1993-01-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2073669C1 (ru) | N-имидазолильные производные замещенного индола, способ их получения и фармацевтическая композиция | |
| JPH05186431A (ja) | Ｎ−置換ヘテロ環誘導体、製法および医薬組成物 | |
| EP0054417B1 (en) | Indole thromboxane synthetase inhibitors, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH0454662B2 (ru) | ||
| EP0117462A2 (en) | N-(2-4-(1H-imidazol-1-yl)alkyl)arylamides | |
| US4568687A (en) | N-[2-4-(1H-Imidazol-1-yl)alkyl]-arylamides and pharmaceutical compositions | |
| US5204364A (en) | N-imidazolyl- and n-imidazolylmethyl-derivatives of substituted bicyclic compounds | |
| US5238953A (en) | N-imidazolyl derivatives of substituted tetrahydrocarbazole and cyclohept (b) indole | |
| EP0469125B1 (en) | Substituted 1-(alkoxy-iminoalkyl)imidazole derivatives | |
| US5283254A (en) | 2-(imidazol-1-yl)-2-benzylethyldiene-aminoxyalkanoic acid derivatives | |
| US4562199A (en) | Imidazole derivatives, compositions and use | |
| RU2083566C1 (ru) | N-имидазолильные производные замещенных алкоксииминотетрагидронафталинов или хроманов или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция, проявляющая активность антагониста тромбоксана и ингибитора тромбоксансинтазы | |
| EP0106060B1 (en) | Imidazole derivatives and salts thereof, their synthesis, and pharmaceutical formulations | |
| JPH03502702A (ja) | フェニル置換１，４‐ジヒドロ‐ピリジンのイミダゾリル及びピリジル誘導体とその製造方法 | |
| US5514693A (en) | Imidazolyl and pyridyl derivatives of phenyl substituted 1,4-dihydropyridines and process for their preparation | |
| JPH06271572A (ja) | ２−（イミダゾール−１−イル）−３−ヘテロアリールプロピリデン−アミノキシアルカン酸誘導体 | |
| EP0635494A1 (en) | 2-(Imidazol-1-yl)2-benzylethylidene-aminooxyalkyl-hydroxamic acid derivatives |