JPH06271572A - ２−（イミダゾール−１−イル）−３−ヘテロアリールプロピリデン−アミノキシアルカン酸誘導体 - Google Patents

２−（イミダゾール−１−イル）−３−ヘテロアリールプロピリデン−アミノキシアルカン酸誘導体

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JPH06271572A
JPH06271572A JP6016383A JP1638394A JPH06271572A JP H06271572 A JPH06271572 A JP H06271572A JP 6016383 A JP6016383 A JP 6016383A JP 1638394 A JP1638394 A JP 1638394A JP H06271572 A JPH06271572 A JP H06271572A
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alkyl
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Paolo Cozzi
パオロ・コツジ
Antonio Giordani
アントニオ・ジヨルダーニ
Arsenia Rossi
アーセニア・ロツシ
Patricia Salvati
パトリシア・サルバーテイ
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Farmitalia Carlo Erba SRL
Carlo Erba SpA
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】式（Ｉ）で表わされる２−（イミダゾール−１
−イル）−３−ヘテロアリールプロピリデン−アミノオ
キシアルカン酸誘導体またはその医薬的に許容可能な
塩、それらの製造法および当該化合物またはその塩を含
む医薬組成物。 〔式中、Ａはハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ3から
選択される置換基を有していてもよいフラニル、ピラジ
ニル、ピリミジニル、ピリダジニルであり；ＴはＣ
３〜５アルキレンであり；Ｒ1はハロゲン、Ｃ１〜４ア
ルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ3から選択される置
換基を有していてもよいフェニル、未置換のシクロヘキ
シル、Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ2はＨ，Ｃ１〜４ア
ルキルである〕 【効果】トロンボキサンＡ2（TxA2）合成の選択的阻害
剤及びTxA2拮抗薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、本明細書中で定義する
式(Ｉ)の新規2-(イミダゾール-1-イル)-3-ヘテロアリー
ルプロピリデン-アミノキシアルカン酸誘導体、医薬的
に許容可能なその塩、その製造法、これらを含む医薬組
成物及び治療薬剤としてのその使用に関する。
【０００２】本発明は、一般式(Ｉ)：
【０００３】
【化８】
【０００４】[式中、Ａは、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ル及びCF3から選択される置換基により置換されている
かまたは未置換であり得るフラニル、ピラジニル、ピリ
ミジル及びピリダジニルから選択される複素単環であ
り；Ｒ1は、ａ）ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ
4アルコキシ若しくはCF3により置換されているかまたは
未置換であるフェニル； ｂ）シクロヘキシル；または ｃ）直鎖若しくは分岐のＣ1〜Ｃ6アルキル基であり；Ｔ
は、分岐または直鎖のＣ3〜Ｃ5アルキレン鎖であり；Ｒ
2は、水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルである]を有する新規
化合物または医薬的に許容可能なその塩を提供する。
【０００５】本発明は、その範囲内に式(Ｉ)の化合物の
異性体、構造異性体及びその混合物並びに代謝物及び代
謝前駆体または生物前駆体(bioprecursors)も含む。
【０００６】特に式(Ｉ)の化合物は、オキシム二重結合
に関してＥまたはＺ異性を示す。式(Ｉ)の化合物の単一
のＥ及びＺ異性体並びにその混合物も本発明の範囲に含
まれる。
【０００７】Ｃ1〜Ｃ6基はＣ1〜Ｃ4アルキル基であるの
が好ましい。
【０００８】Ｃ1〜Ｃ4アルキル基としては、例えば、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたは
t-ブチルが挙げられるが、メチルまたはブチルであるの
がより好ましい。
【０００９】Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基としては、例えば、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシまたはt-ブトキシが挙げられるが、メトキシ、エ
トキシまたはプロポキシが好ましい。
【００１０】ハロゲン原子としては、臭素、塩素または
フッ素が好適であるが、臭素またはフッ素が好ましい。
【００１１】Ｔは、-CH2-CH2-CH2-、
【００１２】
【化９】
【００１３】及び
【００１４】
【化１０】
【００１５】から選択される二価の基であるのが好まし
い。
【００１６】フラニル基は、2-フラニル基であるのが好
ましい。
【００１７】ピラジニル基は、2-ピラジニル基であるの
が好ましい。
【００１８】ピリミジル基は、2-または4-ピリミジル基
であるのが好ましい。
【００１９】ピリダジニル基は、3-ピリダジニル基であ
るのが好ましい。
【００２０】本発明の化合物の医薬的に許容可能な塩と
しては、無機酸[例えば、硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫
酸、過塩素酸及びリン酸]及び有機酸[例えば、酢酸、プ
ロピオン酸、グリコール酸、乳酸、蓚酸、マロン酸、リ
ンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂
皮酸、マンデル酸及びサリチル酸]との酸付加塩並びに
無機[例えば、アルカリ金属(特にナトリウム若しくはカ
リウム)塩基、またはアルカリ土類金属(特にカルシウム
若しくはマグネシウム)]塩基または有機塩基(例えば、
アルキルアミン、好ましくはトリエチル-アミン)との塩
が挙げられる。
【００２１】上記の如く本発明の範囲内に、式(Ｉ)の化
合物の医薬的に許容可能な生物前駆体(でなければ、プ
ロドラッグとして知られている)、即ち、式(Ｉ)とは異
なる式を有するが、にもかかわらずヒトに投与すると式
(Ｉ)の化合物に直接または非直接的にin vivo転換し得
る化合物も含む。
【００２２】本発明の好ましい化合物は、式(Ｉ)[式
中、Ａは、Ｃ1〜Ｃ4アルキルにより置換されているかま
たは未置換であり得るフラニルまたはピラジニル環であ
り；Ｒ1は、シクロヘキシルであり；Ｔは、Ｃ3〜Ｃ5ア
ルキレン鎖であり；Ｒ2は、水素またはＣ1〜Ｃ4アルキ
ルである]の化合物及び医薬的に許容可能なその塩であ
る。
【００２３】本発明の特定的な化合物の例としては、
(±)-5-[2-ピラジニルメチル-2-(イミダゾール-1-イル)
-1-シクロヘキシルエチリデン]アミノキシペンタン酸；
及び(±)-5-[2-フルフリル-2-(イミダゾール-1-イル)-1
-シクロヘキシルエチリデン]アミノキシペンタン酸のZ-
若しくはE-異性体または該異性体のZ,E-混合物並びに医
薬的に許容可能なその塩が挙げられる。
【００２４】本発明の化合物及びその塩は、 ａ）式(II)：
【００２５】
【化１１】
【００２６】[式中、Ａ及びＲ1は上記定義通りである]
のオキシム若しくはその塩と式(III)：
【００２７】
【化１２】
【００２８】[式中、Ｔ及びＲ2は上記定義通りであり、
Ｙは離脱基である]の化合物とを反応させるか；または ｂ）上記定義の式(II)のオキシム若しくはその塩と式(I
V)：
【００２９】
【化１３】
【００３０】[式中、Ｔは上記定義通りである]のラクト
ンとを反応させて、式(Ｉ)[式中、Ｒ2は-OHである]の化
合物を得るか；または ｃ）式(Ｖ)：
【００３１】
【化１４】
【００３２】[式中、Ａ及びＲ1は上記定義通りである]
の化合物と式(VI)：
【００３３】
【化１５】
【００３４】[式中、Ｔ及びＲ2は上記定義通りである]
の化合物とを反応させるか；または ｄ）上記定義の式(Ｖ)の化合物と式(VII)：
【００３５】
【化１６】
【００３６】[式中、Ｔ及びＲ2は上記定義通りであり、
Ｑ及びＱ'は各々独立して水素、低級アルキルまたはフ
ェニルである]の化合物とを反応させ；次いで所望によ
り式(Ｉ)の化合物を式(Ｉ)のもう一種の化合物に転換さ
せる及び/または所望により式(Ｉ)の化合物をその塩に
転換させる及び/または所望により式(Ｉ)の化合物の塩
を遊離化合物に転換させる及び/または所望により式
(Ｉ)の化合物の異性体の混合物を一種類の異性体に単離
する及び/または所望によりオキシム二重結合上の異性
化によりその混合物中の式(Ｉ)の化合物のE-及びZ-異性
体の割合を変化させてその異性体の異なる割合を得る及
び/または所望によりオキシム二重結合上の異性化によ
り式(Ｉ)の化合物の純粋なE-異性体をその純粋なZ-異性
体またはそのE-及びZ-異性体の混合物に転換させる及び
/または所望によりオキシム二重結合上の異性化により
式(Ｉ)の化合物の純粋なZ-異性体をその純粋なE-異性体
またはそのE-及びZ-異性体の混合物に転換させることを
含む方法により得ることができる。
【００３７】式(II)の化合物の塩としては、例えば、ア
ルカリ金属塩があるが、特にナトリウムまたはリチウム
塩が挙げられる。
【００３８】式(II)の化合物の塩としては、式(II)の化
合物を不活性有機溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド)
中、アルカリ金属水素化物、好ましくはNaHと反応させ
得る等の公知方法により得ることができる。
【００３９】式(III)の化合物中の離脱基Ｙは、例え
ば、ハロゲン基、特に塩素若しくは臭素基、または活性
エステル基の残基、特にメシル若しくはトシルである。
【００４０】式(II)の化合物またはその塩と式(III)の
化合物との反応は、公知方法、例えば、不活性反応有機
溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、t-ブタノールまたはベンゼン)の存在下、好適
な塩基性試薬(例えば、炭酸アルカリ金属塩、特に、炭
酸ナトリウムまたは水素化ナトリウム若しくはカリウム
t-ブチラート)を添加して、約０℃〜還流温度で実施す
ることができる。上記定義の如く、式(II)の化合物また
はその塩と式(IV)の化合物との反応は、公知方法により
実施し得る。例えば、このような反応は、式(II)の化合
物またはその塩と式(III)の化合物との反応に関して記
載されたのと同一反応条件に従って実施し得る。
【００４１】式(Ｖ)のカルボニル化合物と式(VI)のアミ
ノオキシ誘導体との反応は、例えば、不活性反応溶媒
[例えば、水、低級アルカノール(特にエタノール)、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、芳香族炭化水素(特に
ベンゼン、トルエン若しくはキシレン)またはそれらの
溶媒の混合物]中にカルボニル化合物を溶解させ、好適
な塩基性試薬、例えば、水酸化アルカリ金属塩(特に水
酸化ナトリウム若しくはカリウム)、炭酸または炭酸水
素塩(特に炭酸若しくは炭酸水素ナトリウム及びカリウ
ム)、または有機塩基性試薬(例えば、第３級アミンまた
はピリジン)を添加することにより実施し得る。
【００４２】式(VII)の化合物中Ｑ及びＱ'の一方または
両方が低級アルキルである場合、それは例えばＣ1〜Ｃ4
アルキル、特にメチルまたはエチルである。
【００４３】式(Ｖ)の化合物と式(VII)の化合物との反
応も公知方法により実施し得る。例えば、このような反
応は、不活性反応溶媒(例えば、アセトニトリルまたは
酢酸)中、必要により鉱酸(例えば、硫酸または塩酸)の
存在下、室温〜還流温度で実施し得る。
【００４４】式(Ｉ)の化合物の式(Ｉ)のもう一種の化合
物への転換は公知方法により実施し得る。例えば、エス
テル化カルボキシ基を含む式(Ｉ)の化合物は、公知方法
により対応する遊離カルボン酸に転換し得る。
【００４５】遊離カルボキシ基を含む式(Ｉ)の化合物
は、対応するエステル化カルボキシ誘導体に転換し得
る。
【００４６】このようなエステル化反応は、公知方法に
より、好ましくは、好適なＣ1〜Ｃ4アルカノールとの反
応により任意に単離し得るカルボン酸の中間反応誘導体
を介して実施し得る。反応は、慣用の溶媒(例えば、ベ
ンゼン若しくはトルエン)中、または過剰のアルカノー
ル自身の存在下で実施し得る。
【００４７】反応温度は約10℃〜約50℃を変動し得る。
カルボン酸の中間反応誘導体は、酸性ハライド（例え
ば、塩化物）、混合無水物（例えば、エトキシカルボニ
ル若しくはt-ブチルオキシ無水物）、またはジイミド
(例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド）若しくは
カルボニルジイミダゾールとの反応によりin situで得
られた好適な反応中間体であってもよい。式(Ｉ)の化合
物の任意の塩化並びに塩の遊離化合物への転換及び異性
体混合物の単一種異性体への分離は、慣用法により実施
し得る。
【００４８】例えば、幾何異性体(例えば、Z-及びE-異
性体)の混合物の分離は、好適な溶媒から分別沈殿また
はクロマトグラフィー(カラムクロマトグラフィー若し
くは高圧液体クロマトグラフィー)により実施し得る。
【００４９】平衡反応である式(Ｉ)中のオキシム二重結
合の光学異性化は任意であるが、好ましくは鉱酸(例え
ば、塩酸)の存在下、及び/または加熱することにより公
知方法により実施し得る。
【００５０】式(II)のオキシムは、公知方法により得る
ことができる。例えば、Arzneim．Forsch．Drug Res.，
29（II)，1510-13，(1979)に記載の方法に従って、 ａ'）上記定義の式(Ｖ)の化合物をヒドロキシルアミン
またはその酸付加塩(例えば、ナトリウムまたはカリウ
ム塩)との反応により、または ｂ'）式(VIII)：
【００５１】
【化１７】
【００５２】[式中、Ｙ、Ａ及びＲ1は上記定義通りであ
る]のオキシムと、イミダゾール、Ｃ1〜Ｃ4アルキルイ
ミダゾールまたはその塩との反応により得ることができ
る。
【００５３】オキシム二重結合の観点からは、式(II)の
オキシムは、純粋なZ-若しくはE-異性体またはその混合
物として得ることもできる。式(II)のオキシムは、所望
により、公知方法により式(Ｉ)の化合物に関して上記と
同じオキシム二重結合での異性化を受け得る。同様に、
式(II)のオキシムのZ-及びE-異性体の混合物は、以下の
慣用法により単一種の異性体に分離し得る。
【００５４】式(III)、(IV)及び(Ｖ)の化合物は、公知
化合物であるかまたは公知化合物から公知方法により得
ることができる。式(VI)の化合物は、公知化合物である
かまたは公知方法[例えば、Tetrahedron (1967)，23，4
441若しくはOrganic Functional Group Preparation，
S．R．Sandler及びW．Karo，Vol．III，第Ｘ章，Academ
ic Press,(1972)]により公知化合物から得ることができ
る。
【００５５】式(VII)の化合物は、上記段階ｃ）に記載
と同一反応方法に従って、式(IX)：
【００５６】
【化１８】
【００５７】[式中、Ｑ及びＱ'は上記定義通りである]
の公知化合物と上記定義の式(VI)の化合物との反応によ
り得ることができる。あるいは、式(VII)の化合物は、
上記段階ａ）及びｂ）に記載と同一反応方法に従って、
式(III)または式(IV)の化合物との反応により、式
(Ｘ)：
【００５８】
【化１９】
【００５９】[式中、Ｑ及びＱ'は上記定義通りである]
の対応するオキシムを介して式(IX)の化合物から得るこ
とができる。
【００６０】本発明の化合物及びその中間体生成物に、
上記反応時に保護しなければならない基が存在する場
合、反応を実施する前に慣用法にてその基を保護し、反
応終了後に公知方法により脱保護し得る。
【００６１】薬理学 本出願人は、式(Ｉ)の化合物及び医薬的に許容可能なそ
の塩がトロンボキサンＡ2(TxA2)合成の選択的阻害剤で
あり、このため、特にヒトを含む哺乳動物に於けるTxA2
合成の促進に関する病気の治療に有用であることを知見
した。
【００６２】式(Ｉ)の化合物を、例えば、ラット中のin
vitro TxA2シンターゼ活性(凝集時に全血液中または単
離腎糸球体中に生じたTxB2により表される)を阻害する
その活性に関して試験した。
【００６３】in vitro実験は、以下のように実施した。
【００６４】TxA2合成に於ける化合物の効果を血清中で
評価した。
【００６５】軽いエーテル麻酔下で動物の腹部大動脈か
ら血液を採取した。血液をすぐに0.5mlずつに分け、所
与濃度の試験化合物または参照化合物[即ち、トロンボ
キサンシンターゼ阻害剤であるダゾキシベン(Dazoxibe
n；Randallら、Thromb．Res．23，145,1981)及びシクロ
オキシゲナーゼ阻害剤であるアセチルサリチル酸(ASA)]
を含むガラス管に分散させた。
【００６６】次いでサンプルを37℃で１時間凝集形成さ
せ、3000rpmで10分間遠心分離し、血清を集め、分析に
かけるまで−20℃で貯蔵した。TxB2レベルを特異性の高
い抗体を使用して上記方法に従ってRIAにより測定した
[Patronoら，Thromb．Res．17，3/4，317，1980]。
【００６７】本発明の化合物は、上記試験で強い活性を
示した。
【００６８】特に、例えば、本発明の化合物(±)-(E)-5
-[2-ピラジニルメチル-2-(イミダゾール-1-イル)-1-シ
クロヘキシルエチリデン]アミノキシペンタン酸(内部コ
ードFCE 27751)は、参照化合物ダゾキシベンよりもTxA2
合成に於いてより顕著な阻害活性を示すことが知見され
た。
【００６９】これらの結果を表１にまとめる。
【００７０】 表１-ラット全血液中のTxB2産生に於けるin vitro効果 [データはIC50(M)として表しており、p＝0.95] 化合物 全血液(n=8) FCE 27751 7.67×10-8(5.58-10.4×10-8) ダゾキシベン 1.2 ×10-6(0.70-1.9 ×10-6) 但し、ｎはレプリカント数である。
【００７１】TxA2の形成を選択的に阻害し得る本発明の
化合物は、例えば、血栓症、末梢性の血管障害及び冠状
動脈疾患の全ての場合に於いて、血管拡張及び抗-凝集
剤として使用し得る。実際、TxA2産生を阻害することに
より血栓が形成する可能性及び連続局所虚血性事象(con
sequent ischemic events)を伴う血管収縮の可能性が減
少し、PGI2産生を変化させないか(または増加し)、血管
拡張及び組織血液の供給を促進し、血管壁を保護する。
【００７２】さらに、本発明の化合物は、放射性標識配
位子として[3Ｈ]-SQ 29,548を使用して、洗浄したヒト
血小板に於ける結合アッセイ中のTxA2拮抗作用に関して
試験した。
【００７３】実験は以下のように実施した。少なくとも
10日間全く薬物の適用を受けていない男女の健康なボラ
ンティアからの血液を、インドメタシン(28μM)を含む
クエン酸デキストロースの1/10容量中に収集した。血液
を200×ｇで20分遠心分離して得られた血小板を多量に
含む血漿(PRP)を二回洗浄した(1000×ｇ，10分)。次い
で血小板をTyrode-Hepes緩衝液(pH7.4)中に再懸濁させ
て終濃度(5-10×10-8細胞/ml)とし、[3Ｈ]-SQ 29,548(5
nM)と一緒に25℃で０-60分インキュベートした。置換実
験用に、種々の濃度(10-9〜10-4Ｍ)の競合配位子を添加
し、25℃で30分インキュベートした。
【００７４】非特異的結合を50μM U46619の存在下で測
定すると、[3Ｈ]-SQ 29,548の全結合の約５%であった。
インキュベーション後、氷冷したTRIS-HCl緩衝液(10m
M，pH7.4，4ml)を各チューブに添加し、反応混合物をす
ぐにワットマンGE/Cガラスフィルターディスクを通して
吸引濾過し、これを氷冷TRIS-HCl緩衝液(4ml)で２回洗
浄し、パッカード-β-カウンターにより放射活性を計測
した。結合データを配位子プログラムを使用してコンピ
ューター解析した非一次曲線フィッティングにより分析
し、これをIC50として表した。表IIには、例として、結
合試験において本発明の化合物(±)-(E)-5-[2-ピラジニ
ルメチル-2-(イミダゾール-1-イル)-1-シクロヘキシルエチリデン]ア
ミノキシペンタン酸で得られた結果を参照標準化合物ス
ロトロバン(Sulotroban)(BM 13177)[西独特許出願公開
第2,809,377号]で得られた結果と比較している。
【００７５】この結果は、本発明の代表的な化合物FCE
27751はTxA2シンターゼ阻害剤としても活性であるばか
りでなく、他方TxA2シンターゼ阻害活性を欠く公知化合
物スロトロバン(BM 13177)よりも優れた、レセプターに
対する良好な親和性も持つことを示している。
【００７６】 表II−3Ｈ SQ 29,548結合置換(洗浄したヒト血小板) 化合物 IC50（Ｍ） BM 13177 7.3×10-6 FCE 27751 1.2×10-7 本発明の化合物はJ．Clin．Invest．80，1435（1987)及
びAdm．Prostaglandins，Thromboxanes，Leukotrienes
Res．Vol．17（1987)，p49に記載の如く従来技術を元に
して血小板中でTxA2シンターゼ阻害剤及びPGH2 TxA2拮
抗剤の両方であるので、これらの化合物は特に、TxA2合
成の促進が例えば上記の病因作用を及ぼす病状の治療に
特に有用である。
【００７７】本発明の化合物のもう一つの使用法として
は、偏頭痛の治療に使用することが挙げられる。偏頭痛
の場合、血小板TxA2過剰産生により誘発された広汎性の
血管収縮が起きていることが開示された[J．Clin．Path
ol．(1971)，24，250；J．Headache(1977)，171,101]。
【００７８】糖尿病においてTxA2及びMDA(マロンジアル
デヒド)の血小板過剰産生が示され、病気における微小
循環の障害と相関していたことが示された[Metabolism
(1979)，28，394；Eu．J．Clin．Invest.(1979)，9，22
3；Thrombosis Haemost.（1979)，42，983；J．Lab．Cl
in．Med.(1981)，97，87]。従って、本発明の化合物
は、糖尿病、特に糖尿病性細小血管症の治療に使用し得
る。
【００７９】さらに本発明の化合物は、抗-炎症剤とし
て使用し得る。公知の如くカラジーナン誘発肉芽腫から
得られた体液はアラキドン酸をTxA2にin vitro転換さ
せ、TxA2レベルはリウマチ様の関節炎患者の滑液中及び
ラット中のカラジーナン誘発炎症の体液中で増加する[P
rostaglands（1977)，13，17；Scand．J．Rheum.(197
7)，6，151]。近年、TxA2の過剰産生が高血圧の病因に
関与しており、TxA2産生の特異的阻害剤が高血圧で使用
されたことも開示された[Eu．J．Pharmacol．(1981)，7
0，247]。実際、本発明の化合物は血圧降下剤として使
用され得る。例えば高TxA2合成及び低プロスタサイクリ
ン合成が妊娠-誘発性高血圧で報告されている[Am．J．O
bstet．Gynecol.(1987)，157，325；Hypertension（198
8）11，550]。従って、トロンボキサンシンターゼ阻害
剤を用いる治療は、この病状に於いて有用である。
【００８０】さらにTxA2は、強力な胃の血管収縮活性に
よる胃の潰瘍性疾患の病因の一要素であり、この分野で
もTxA2阻害剤は有用であることが示された[Nature（198
1)，202，472]。実際、本発明の化合物は、消化性潰瘍
の治療に有用である。本発明の化合物は、抗腫瘍剤でも
あり得る。例えば、TxA2合成の選択的阻害により、肺転
移の数を減少させ且つ腫瘍の生長を遅延させることが示
されたことは公知である[Nature(1982)，295，188]。
【００８１】TxA2合成とカルシウム輸送との間の相関関
係の観点から、近年、数名の著者より特異的TxA2シンセ
ターゼ阻害剤(例えば、本発明の化合物)は骨粗鬆症(例
えば、閉経後の骨粗鬆症)の治療に於いて使用し得るこ
とが報告された[Prostaglandins（1981)，21，401]。
【００８２】さらに本発明の化合物は、狭心症及び心不
全の治療に関しても記載されている。この観点に於い
て、例えば高レベルのTxB2がプリンツメタルアンギナの
患者[Prostaglandins and Med.(1979)，2，243]及び反
回性の狭心症発作の患者[SixthIntern．Congress on Th
rombosis，Monte Carlo，October，1980 Abs N°140]に
知見されたことも公知である。
【００８３】本発明の化合物の血小板抗-凝集(antiaggr
egatory)活性を、例えばBorn[BornG.V.R.，Nature 19
4，927（1962)]及びSilver[Silver M.J.，Science 18
3，1085(1974)]の改変方法に従ってin vitro及びin viv
o評価した。
【００８４】本発明の化合物は、モルモットの血小板を
多量に含む血漿中のコラーゲンまたはADP(アデノシン-
5'-二リン酸)により誘発された血小板凝集に於いてin v
itro阻害活性を有することが知見された［Dunkin Hantl
ey Iva：PDH（SPF）IvanovasGmbH，Germany]。
【００８５】従って本発明の化合物は、体外循環時(例
えば、冠状動脈バイパス及びグラフト工程時または腎臓
透析時)の血小板損失を防止または減少させるのに有用
である。さらに、循環ショック(例えば、内毒素及び出
血ショック)は、高いTxA2合成に関連しているので、本
発明の化合物はこれらの病状に対しても有用であり得る
ことが示された。さらに本発明の化合物は、喘息の治療
に於ける気管支反応性亢進の処置にも有用である。
【００８６】喘息に於けるTxA2の役割は、実験動物モデ
ルに於けるその気管支収縮活性(bronchoconstrictory a
ctivity)をもとにして推測し得る[Br.J.Pharmacol.（19
84)，82，(3)，565]。例えば、英国特許公告2205494号
に記載のTxA2シンセターゼ阻害剤については、ラットに
於ける血小板活性化因子(RAF)により誘発した気管支痙
攣の阻害活性が報告されている。
【００８７】本発明の化合物は、腎臓病[例えば、腎糸
球体症、糖尿病性腎臓病または全身性紅斑性狼瘡(SLE)
の続発性腎臓病]の治療及びシクロスポリンＡ-誘発ネフ
ローゼの予防及び/または治療に使用し得ることを知見
した。
【００８８】従って、本発明の化合物は、妊娠の際の中
毒症、特に子癇前症、子癇症及び子癇前性(子癇性、子
癇誘発性)中毒症の予防及び/または治療にも使用し得
る。
【００８９】近年、TxA2の高い腎内合成と慢性の腎糸球
体疾病の進行との間の正の相関関係が免疫及び非免疫性
腎臓障害の種々の動物モデル及びヒトに於いて示された
[J．Clin．Invest.（1985）75，94；J．Clin．Invest.
(1985)，76，1011]。
【００９０】従って、例えば英国特許公告第2205240号
に近年開示されたTxA2シンターゼ阻害剤が、ラットのド
キソルビシン誘発ネフローゼに於ける蛋白尿及びクレア
チニン血清レベルの減少、並びにMilan Normotensive S
train(MNS)ラットの蛋白尿の減少、自発性病巣糸球体硬
化症に於ける糸球体濾過速度(GFR)の増加に活性である
ことが知見された。
【００９１】特に腎不全の治療に於いて、本発明の化合
物は、別々の投与及び実質的に随伴投与の両方において
アンギオテンシン転換酵素阻害剤(ACEI)と一緒に使用し
得る。本発明の化合物は、哺乳動物でシクロスポリンＡ
-誘発ネフローゼの予防または治療にも使用し得る。
【００９２】本発明の化合物は、腎臓及び心臓移植の拒
絶反応を阻害するためにも使用し得る。実際、ヒト及び
ラットの両方に於いて移植後、腎臓のTxB2の尿中排泄ま
たは全血液TxA2合成が増加したことが報告された[Lance
t（1981)，ii，431；Transplantation(1987)，43，34
6]。
【００９３】本発明の化合物は他に、ネフローゼ症候群
の続発性の高脂質血症、即ち、コレステロール過剰血症
及び高トリグリセライド血症の治療に使用することもで
きる。 高脂質血症は、ヒトに於けるネフローゼ症候群の一般
的な特徴[New Engl．J．Med.(1983)，312（24)，1544]
であり、さらに、高レベルのトリグリセリド及びコレス
テロールが動物モデル(例えば、ドキソルビシン誘発ネ
フローゼ症候群)[Expt．Mol．Pathology（1983)，39，2
82]で報告されており、多量の尿アルブミンの排泄が病
因メカニズムとして示唆された[Kidney International
（1987)，32，813]。近年、英国特許公告第2205240号に
記載のTxA2シンターゼ阻害剤は、高齢(aged)のMilan No
rmotensive Strainラットでコレステロール及びトリグ
リセリドの減少並びにドキソルビシン処理ラットでトリ
グリセリドの減少に活性であることが証明された。
【００９４】食事で誘発させたアテローム性動脈硬化症
の動物モデル(コレステロール給餌ウサギ)に於いて、ア
ラキドン酸代謝は、初期病変の発生(lesion developmen
t)に於いて重要な因子であることも知見された。特にTx
A2からPGE2への代謝に於けるシフトは、高コレステロー
ル血症に於ける病変の発生(即ち、アテローム斑)を抑制
し得る。
【００９５】従って本発明の化合物は、この病状に使用
し得る。
【００９６】本発明の化合物は、血栓溶解治療に必要な
血栓溶解剤の投与量を減少させ、且つreocclusionの発
生及び出血の可能性を減少させるために、血栓溶解剤
(例えば、tPA、ストレプトキナーゼ、プロ-ウロキナー
ゼ)と組み合わせても使用し得る。
【００９７】本発明の化合物の他の用途としては、経皮
経内腔的(transluminal)血管形成後の再発狭窄症の予防
及び/または治療が挙げられる。
【００９８】本発明の化合物の毒性は無視し得る程度で
あり、従ってこれらを治療に安全に使用し得る。９時間
給餌しなかったネズミ及びラットに本発明の化合物の増
加投与量を一回経口投与して処理し、次いで檻に入れて
通常通り給餌した。
【００９９】処理７日後に配向的(orientative)急性毒
性(LD50)を評価した。
【０１００】その高い活性及び低い毒性の観点から、本
発明の化合物は薬剤中に安全に使用し得る。種々の臨床
症候群に関する治療法(therapeutic regimens)は、通常
投与経路、化合物を投与する形態並びに患者の年齢、体
重及び状態を考慮に入れて病状の型に適用させるべきで
ある。通常、このような化合物の必要な全条件に対して
経口経路を使用する。急性の病状の治療に関しては、静
脈内注射または注入が好ましい。
【０１０１】投与法(maintenance regimens)に関して
は、経口または非経口(例えば、筋肉内)経路が好まし
い。
【０１０２】本発明の化合物、例えば(±)-(E)-5-[2-ピ
ラジニルメチル-2-(イミダゾール-1-イル)-1-シクロヘ
キシルエチリデン]アミノキシペンタン酸のヒト成人に
経口投与するのに好適な投与量レベルは、１回の投薬当
たり約50mg〜約300mgを１日１〜３回である。無論、こ
れらの投与量(dosage regimens)は、最適治療応答を得
るために調整し得る。
【０１０３】医薬的に許容可能なキャリヤまたは希釈剤
と組み合わせた本発明の化合物を含む医薬組成物の性質
は、無論、所望の投与経路に依存する。組成物は、通常
成分と慣用法で配合し得る。例えば、本発明の化合物
は、水性若しくは油性溶液または懸濁液、錠剤、ピル、
ゼラチンカプセル、シロップ、ドロップまたは座薬の形
状で投与し得る。
【０１０４】従って、経口投与に関しては、本発明の化
合物を含む医薬組成物は、希釈剤(例えば、ラクトー
ス、デキストロース、蔗糖、マンニトール、ソルビトー
ル、セルロース)、潤滑剤(例えば、シリカ、タルク、ス
テアリン酸、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウ
ム、及び/またはポリエチレングリコール)と一緒に活性
成分を含む錠剤、ピルまたはゼラチンカプセルであるの
が好ましいが、バインダー(例えば、スターチ、ゼラチ
ン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、
アラビアガム、トラガカントガム、ポリビニルピロリド
ン)；離解剤(例えば、スターチ、アルギン酸、アルギン
酸塩、ナトリウムスターチグリコレート）；泡起性混合
物；染料；甘味料；湿潤剤（例えば、レシチン、ポリソ
ルベート、ラウリル硫酸塩)及び通常、医薬配合物中で
使用する非毒性且つ医薬的に不活性物質も含み得る。前
記医薬製剤は公知方法、例えば混合、造粒、錠剤化、糖
衣化またはフィルムコーティング工程により製造し得
る。経口投与用の液体分散液は、例えばシロップ、エマ
ルション及び懸濁液であってもよい。シロップは、キャ
リヤとして例えば、蔗糖または蔗糖とグリセリン及び/
またはマンニトール及び/またはソルビトールを含み得
る。懸濁液及びエマルションは、キャリヤとして、天然
ガム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチル
セルロース、カルボキシメチルセルロールまたはポリビ
ニルアルコールを含み得る。
【０１０５】筋肉内注射用の懸濁液または溶液は、活性
化合物と医薬的に許容可能なキャリヤ［例えば、滅菌
水、オリーブオイル、エチルオレエート、グリコール
（例えば、プロピレングリコール)］及び所望により、
好適量のリドカイン塩酸塩を含み得る。静脈内注射また
は注入用溶液は、キャリヤとして、例えば、滅菌水を含
み得るが、滅菌の水性等張塩水溶液の形態であるのが好
ましい。
【０１０６】座薬は、活性成分とともに、医薬的に許容
可能なキャリヤ(例えば、ココアバター、ポリエチレン
グリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エス
テル界面活性剤またはレシチン)を含み得る。
【０１０７】
【実施例】以下の実施例は、本発明を限定することなく
説明する。
【０１０８】実施例１ (＋)[2-ピラジニルメチル-2-(イミダゾール-1-イル)-１
-シクロヘキシルエタノン](3.74g,0.013モル)及びエタ
ノール(65ml)の撹拌混合物に、炭酸ナトリウム10水和物
(5.6g,0.01モル)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(2.7g,
0.039モル)を室温で添加した。５時間撹拌し、エタノー
ルを真空下で除去した。残渣を水で希釈した。沈殿生成
物を濾過すると、(＋)(Z)[2-ピラジニルメチル-2-(イミ
ダゾール-1-イル)-1-シクロヘキシルエタノンオキシム]
(2.5g,65%)が得られた。２種類の異性体の混合物をシリ
カゲルのカラムクロマトグラフィー(溶離液：ジクロロ
メタン/メタノール＝90/10)で分離すると、(＋)(E)[2-
ピラジニルメチル-2-(イミダゾール-1-イル)-1-シクロ
ヘキシルエタノンオキシム](1.75g)及び(+)(Z)[2-ピラ
ジニルメチル-2-(イミダゾール-1-イル)-1-シクロヘキ
シルエタノンオキシム](0.225g)が得られた。
【０１０９】NMR(DMSO): 5.52（1H,b.t.CH-N＝,E異性体) 6.17（1H,d.d.CH-N＝,Z異性体)実施例２ (＋)(E)[2-ピラジニルメチル-2-(イミダゾール-1-イル)
-1-シクロヘキシルエタノンオキシム](1.75g,0.0059モ
ル)及びジメチルホルムアミド(25ml)の撹拌混合物に、
水素化ナトリウム55%分散液(0.30g,0.0065モル)を室温
で少しずつ添加した。終了時、水素の発生が停止するま
で撹拌した。次いで、エチル5-ブロモペンタノエート
(1.4ml,0.0089モル)を室温で添加し、２時間撹拌した。
反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。
有機相を水で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、蒸発乾凅さ
せた。この残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ
ー(溶離液：ジクロロメタン/メタノール＝190/10)によ
りエチル(＋)(E)-5-[2-ピラジニルメチル-2-(イミダゾ
ール-1-イル)-1-シクロヘキシルエチリデン]アミノキシ
ペンタノエート(1.37g,55%)が得られた。
【０１１０】NMR(CDCl3): 5.49 (1H,t,CH-N=)実施例３ エタノール(10ml)中のエチル(＋)(E)-5-[2-ピラジニル
メチル-2-(イミダゾール-1-イル)-1-シクロヘキシルエ
チリデン]アミノキシペンタノエート(0.6g,0.0014モル)
の撹拌溶液に、1N 水酸化ナトリウム水溶液(3ml)を室温
で添加した。室温で４時間撹拌し、次いでエタノールを
真空下除去した。外部を冷却しながら水溶液を酢酸でpH
５の酸性にし、ジクロロメタンで３回抽出した。
【０１１１】有機相を水、塩化ナトリウム飽和溶液で洗
浄し、無水Na2SO4で脱水し、蒸発乾凅させた。残渣をシ
リカゲルのカラムクロマトグラフィー(溶離液：クロロ
ホルム/メタノール＝180/20)で精製すると、(＋)(E)-5-
[2-ピラジニルメチル-2-(イミダゾール-1-イル)-1-シク
ロヘキシルエチリデン]アミノキシペンタン酸(0.35g)が
得られた。
【０１１２】融点103-105℃. 元素分析(微量分析):Ｃ21Ｈ29Ｎ5Ｏ3: 計算値:Ｃ，63.14；Ｈ，7.32；Ｎ，17.58． 実測値:Ｃ，62.58；Ｈ，7.30；Ｎ，16.83．実施例４ ピリジン(15ml)中の(＋)[2-フルフリル-2-(イミダゾー
ル-1-イル)-1-シクロヘキシルエタノン](0.272g,0.0005
5モル)の溶液に撹拌しながら、5-アミノキシペンタン酸
塩酸塩(0.21g,0.00135モル)を室温で添加した。反応混
合物を12時間撹拌した。
【０１１３】反応混合物を真空下で蒸発させ、水で希釈
し、酢酸でpH=5の酸性にした。水溶液を塩化メチレンで
抽出し、乾燥し次いで蒸発させた。残渣をシリカゲルの
カラムクロマトグラフィー(溶離液:塩化メチレン/エタ
ノール＝95/5)で精製した。
【０１１４】純粋な画分を集め、蒸発させると、(＋)
(E)-5-[2-フルフリル-2-(イミダゾール-1-イル)-1-シク
ロヘキシルエチリデン]アミノキシペンタン酸(0.153g)
が得られた。
【０１１５】元素分析(微量分析):Ｃ21Ｈ29Ｎ3Ｏ4： 計算値：Ｃ，65.09；Ｈ，7.54；Ｎ，10． 実測値：Ｃ，64.76；Ｈ，7.60；Ｎ，10.74． NMR（CDCl3）： 5.07 （1H,d.d.,CH-N=）実施例５ 活性物質50mg含む各150mg秤量の錠剤を以下のように製
造し得る。
【０１１６】 組成（錠剤10,000個分） (＋)(E)-5-[2-ピラジニルメチル-2-(イミダゾール-1-イル)-1- シクロヘキシルエチリデン]アミノキシペンタン酸 500g ラクトース 710g コーンスターチ 237.5g タルク粉末 37.5g ステアリン酸マグネシウム 15g (＋)(E)-5-[2-ピラジニルメチル-2-(イミダゾール-1-イ
ル)-1-シクロヘキシルエチリデン]アミノキシペンタン
酸、ラクトース及びコーンスターチの半分を混合する。
混合物を開口部0.5mmのふるいにかける。コーンスター
チ(18mg)を温水(180ml)に懸濁させる。得られたペース
トを使用して粉末を造粒する。
【０１１７】粒子を乾燥し、ふるいサイズ1.4mmのふる
いにかけ、スターチの残り、タルク及びマグネシウムを
添加して注意深く混合し、直径８mmのパンチを使用して
錠剤に成型した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＢＪ 7431−4Ｃ ＡＢＵ 7431−4Ｃ 31/50 ＡＢＧ 7431−4Ｃ ＡＤＵ 7431−4Ｃ 31/505 ＡＣＶ 7431−4Ｃ ＡＤＮ 7431−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 405/06 ２３３ 7602−4Ｃ (72)発明者 アントニオ・ジヨルダーニ イタリー国、27100・パビア、ビア・チエ バ、18 (72)発明者 アーセニア・ロツシ イタリー国、24044・ダルミネ（ベラー モ）、ビア・フイリツポ・トウラーテイ、 ６ (72)発明者 パトリシア・サルバーテイ イタリー国、20020・アレセ（ミラン）、 ビア・バレラ、16

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式(Ｉ)： 【化１】 [式中、Ａは、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル及びCF3から
    選択される置換基により置換されているかまたは未置換
    であり得るフラニル、ピラジニル、ピリミジル及びピリ
    ダジニルから選択される複素単環であり；Ｒ1は、ａ）
    ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ若し
    くはCF3により置換されているかまたは未置換であるフ
    ェニル； ｂ）シクロヘキシル；または ｃ）直鎖若しくは分岐のＣ1〜Ｃ6アルキル基であり；Ｔ
    は、分岐または直鎖のＣ3〜Ｃ5アルキレン鎖であり；Ｒ
    2は、水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルである]の化合物また
    は医薬的に許容可能なその塩。
  2. 【請求項２】 式(Ｉ)[式中、Ａが、Ｃ1〜Ｃ4アルキル
    により置換されているかまたは未置換のフリルまたはピ
    ラジニル環であり；Ｒ1は、シクロヘキシルであり；Ｔ
    は、Ｃ3〜Ｃ5アルキレン鎖であり；Ｒ2は、水素または
    Ｃ1〜Ｃ4アルキルである]の請求項１に記載の化合物ま
    たは医薬的に許容可能なその塩。
  3. 【請求項３】 (＋)-5-[2-ピラジニルメチル-2-(イミダ
    ゾール-1-イル)-1-シクロヘキシルエチリデン]アミノキ
    シペンタン酸；(＋)-5-[2-フルフリル-2-(イミダゾール
    -1-イル)-1-シクロヘキシルエチリデン]アミノキシペン
    タン酸からなる群から選択される化合物及び医薬的に許
    容可能なその塩；Z-若しくはE-異性体または前記異性体
    のZ,E-混合物。
  4. 【請求項４】 請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物または
    その塩の製造法であって、 ａ）式(II)： 【化２】 [式中、Ａ及びＲ1は請求項１の定義通りである]のオキ
    シム若しくはその塩と式(III)： 【化３】 [式中、Ｔ及びＲ2は請求項１の定義通りであり、Ｙは離
    脱基である]の化合物とを反応させるか；または ｂ）上記定義の式(II)のオキシム若しくはその塩と式(I
    V)： 【化４】 [式中、Ｔは請求項１の定義通りである]のラクトンとを
    反応させて、式(Ｉ)[式中、Ｒ2は-OHである]の化合物を
    得るか；または ｃ）式(Ｖ)： 【化５】 [式中、Ａ及びＲ1は請求項１の定義通りである]の化合
    物と式(VI)： 【化６】 [式中、Ｔ及びＲ2は請求項１の定義通りである]の化合
    物とを反応させるか；または ｄ）上記定義の式(Ｖ)の化合物と式(VII)： 【化７】 [式中、Ｔ及びＲ2は請求項１の定義通りであり、Ｑ及び
    Ｑ'は各々独立して水素、低級アルキルまたはフェニル
    である]の化合物と反応させ；次いで所望により式(Ｉ)
    の化合物を式(Ｉ)のもう一種の化合物に転換させる及び
    /または所望により式(Ｉ)の化合物をその塩に転換させ
    る及び/または所望により式(Ｉ)の化合物の塩を遊離化
    合物に転換させる及び/または所望により式(Ｉ)の化合
    物の異性体の混合物を一種類の異性体に単離する及び/
    または所望によりオキシム二重結合上の異性化によりそ
    の混合物中の式(Ｉ)の化合物のE-及びZ-異性体の割合を
    変化させてその異性体の異なる割合を得る及び/または
    所望によりオキシム二重結合上の異性化により式(Ｉ)の
    化合物の純粋なE-異性体をその純粋なZ-異性体またはそ
    のE-及びZ-異性体の混合物に転換させる及び/または所
    望によりオキシム二重結合上の異性化により式(Ｉ)の化
    合物の純粋なZ-異性体を純粋なE-異性体またはそのE-及
    びZ-異性体の混合物に転換させることを含む製造法。
  5. 【請求項５】 好適なキャリヤ及び/または希釈剤及
    び、活性成分として請求項１に定義の式(Ｉ)の化合物ま
    たは医薬的に許容可能なその塩を含む医薬組成物。
  6. 【請求項６】 トロンボキサンＡ2合成の促進に関連す
    る病気の治療に使用するための請求項１に記載の化合物
    または塩。
  7. 【請求項７】 腎臓病の治療に使用するための請求項６
    に記載の化合物または塩。
  8. 【請求項８】 シクロスポリンＡ-誘発ネフローゼの予
    防及び/または治療に使用するための請求項６に記載の
    化合物または塩。
  9. 【請求項９】 ネフローゼ症候群の続発性の高脂質血症
    の治療に使用するための請求項６に記載の化合物または
    塩。
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