JPH04321683A - 置換されたテトラヒドロカルバゾール及びシクロヘプト［ｂ］インドールのＮ−イミダゾリル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、置換されたテトラヒドロカルバ
ゾール及びシクロヘプト［ｂ］インドールの新規なＮ−
イミダゾリル誘導体、その製造方法、それを含有する医
療組成物並びに治療薬としてのその使用に関する。本発
明は一般式（Ｉ）を有する新規化合物及びその薬学的に
許容し得る塩を提供する。

【０００２】

【化７】

【０００３】［式中、ｎは１又は２であり、ｐは１〜４
の整数であり、Ａは直鎖又は分枝のＣ１　〜Ｃ４　アル
キレン鎖であり、Ｂは直接の結合であるか、直鎖又は分
枝の、不飽和又は飽和のＣ１　〜Ｃ４　アルキレン鎖で
あり、Ｑは直接の結合であるか又は直鎖若しくは分枝の
Ｃ１　〜Ｃ４　アルキレン鎖であり、Ｒ１　及びＲ２　
はそれぞれ独立して水素、Ｃ１　〜Ｃ４　アルキル、Ｃ
１　〜Ｃ４　アルコキシ、Ｃ１　〜Ｃ４　アルキルチオ
、Ｃ１　〜Ｃ４　アルキルスルホニル、ハロゲン又はト
リハロメチルであり、Ｒ３　及びＲ５　はそれぞれ独立
して水素又はＣ１　〜Ｃ４　アルキルであり、Ｒ４　は
−ＯＲ６　又は−Ｎ（Ｒ６　，Ｒ７　）基（ここに、Ｒ
６　及びＲ７　はそれぞれ独立して水素、Ｃ１　〜Ｃ４
　アルキル、フェニル又はベンジルである）である］。

【０００４】本発明は、式（Ｉ）の化合物の存在し得る
異性体、立体異性体及びそれらの混合物、並びに代謝産
物及び代謝前駆物質又は生物前駆物質（ｂｉｏｐｒｅｃ
ｕｒｓｏｒ）のすべてをも範囲内に包含する。

【０００５】ｐが１より大きい場合には、Ｒ１　置換基
はそれぞれ同一でも異なってもよい。

【０００６】置換基Ｒ３　及び−Ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒ４　は
シクロヘキシル部又はシクロヘプチル部の炭素原子のい
ずれかに結びつき得る。

【０００７】アルキル、アルコキシ、アルキルチオ及び
アルキルスルホニル基は分枝又は直鎖の基であり得る。

【０００８】Ｃ１　〜Ｃ４　アルキル基は、たとえばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル又はｔ
ｅｒｔ−ブチル、好ましくはメチル若しくはエチルであ
る。

【０００９】Ｃ１　〜Ｃ４　アルコキシ基は、たとえば
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ又はｔｅｒｔ−ブトキシ、好ましくはメトキシ、
エトキシ若しくはプロポキシである。

【００１０】Ｃ１　〜Ｃ４　アルキルチオ基は、たとえ
ばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ又はブチルチ
オ、好ましくはメチルチオ若しくはエチルチオである。

【００１１】Ｃ１　〜Ｃ４　アルキルスルホニル基は好
ましくはメチルスルホニルである。

【００１２】ハロゲン原子は臭素、塩素又は弗素であり
、好ましくは臭素又は弗素である。

【００１３】直鎖又は分枝のＣ１　〜Ｃ４　アルキレン
鎖は−ＣＨ２　−，−ＣＨ２　−ＣＨ２　−又は−ＣＨ
（ＣＨ３　）−ＣＨ２　−，であり、特に−ＣＨ２　−
又は−ＣＨ２　−ＣＨ２　−である。

【００１４】トリハロメチル基はたとえばトリクロロメ
チル又はトルフルオロメチル、好ましくはトリフルオロ
メチルである。

【００１５】直鎖又は分枝の、飽和又は不飽和のＣ１　
〜Ｃ４　アルキレン鎖は、たとえば−ＣＨ２　−，−Ｃ
Ｈ２　−ＣＨ２　−，−ＣＨ２　−ＣＨ２　−ＣＨ２　
−，−ＣＨ（ＣＨ３　）−ＣＨ２　−又は−ＣＨ＝ＣＨ
−から選択される鎖状基、特に−ＣＨ２　−又は−ＣＨ
２　−ＣＨ２　−である。

【００１６】本発明化合物の薬学的に許容し得る塩には
、無機酸（たとえば硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過
塩素酸及び燐酸）又は有機酸（たとえば、酢酸、プロピ
オン酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、リ
ンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂
皮酸、マンデル酸及びサリチル酸）との酸付加塩、更に
は無機塩基（たとえばアルカリ金属塩基、特にナトリウ
ム若しくはカリウム塩基、又はアルカリ土類金属塩基、
特にカルシウム若しくはマグネシウム塩基）又は有機塩
基（たとえばアルキルアミン、好ましくはトリエチルア
ミン、若しくは塩基性天然産アミノ酸、好ましくはアル
ギニン）との塩が挙げられる。

【００１７】前記のように本発明は、式（Ｉ）の化合物
の薬学的に許容し得る生物前駆物質（プロドラッグとし
ても知られる）、即ち、前記式（Ｉ）と異なる式を有す
るけれども、ヒトへの投与の場合生体内で直接又は間接
に式（Ｉ）の化合物に変換される化合物をも範囲内に包
含する。

【００１８】本発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）の化
合物の式中、ｎ及びｐはそれぞれ独立して１又は２であ
り、Ａは−ＣＨ２　−又は−ＣＨ２−ＣＨ２　−であり
、Ｂは直接の結合又は−ＣＨ２　−であり、Ｑは直接の
結合、−ＣＨ２　−又は−ＣＨ２　−ＣＨ２　−であり
、Ｒ１　，Ｒはそれぞれ独立して水素、Ｃ１　〜Ｃ４　
アルキル、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり、Ｒ
３　及びＲ５　は水素であり、Ｒ４　は−ＯＲ６　又は
−ＮＨＲ６　（ここにＲ６　は水素又はＣ１　〜Ｃ４　
アルキルである）である化合物及びその薬学的に許容し
得る塩である。

【００１９】更に好ましい本発明化合物は、式（Ｉ）中
、ｎ及びｐはそれぞれ独立して１又は２であり、Ａは−
ＣＨ２　−であり、Ｂは直接の結合又は−ＣＨ２　−で
あり、Ｑは−ＣＨ２　−であり、Ｒ２　，Ｒ３　及びＲ
５　は水素であり、Ｒ１　はハロゲン又はトリフルオロ
メチルであり、Ｒ４　はＯＲ６　又はＮＨＲ６　（ここ
に、Ｒ６　は水素又はＣ１　〜Ｃ４アルキルである）で
ある化合物及びその薬学的に許容し得る塩である。

【００２０】式（１）の好ましい化合物の例は次の化合
物とその薬学的に許容される塩である。

【００２１】１）　　６−フルオロ−９−［［４−（１
Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチル］−１
，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−
酢酸； ２）　　エチル６−フルオロ−９−［［４−（１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル）フェニル］メチル］−１，２，
３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−アセタ
ート； ３）　　６−フルオロ−９−［［４−（１Ｈ−イミダゾ
ール−１−イル）フェニルメチル］−１，２，３，４−
テトラヒドロカルバゾール−１−イル−アセトアミド；
４）　　６，８−ジフルオロ−９−［［４−（１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル）フェニル］メチル］−１，２，
３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸；
５）　　エチル６，８−ジフルオロ−９−［［４−（１
Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチル］−１
，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−
アセタート； ６）　　６−フルオロ−９−［［３−（１Ｈ−イミダゾ
ール−１−イル）フェニル］メチル］−１，２，３，４
−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸；７）　
　６−フルオロ−９−［［４−（１Ｈ−イミダゾール−
１−イル）フェニル］メチル］−１，２，３，４−テト
ラヒドロカルバゾール−２−イル−酢酸；８）　　６，
８−ジフルオロ−９−［［４−（１Ｈ−イミダゾール−
１−イル）フェニル］メチル］−１，２，３，４−テト
ラヒドロカルバゾール−２−イル−酢酸；９）　　６−
フルオロ−９−［［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ルメチル）フェニル］メチル］−１，２，３，４−テト
ラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸；１０）　　６
−フルオロ−９−［［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−
イルメチル）フェニル］メチル］−１，２，３，４−テ
トラヒドロカルバゾール−２−イル−酢酸；１１）　　
２−フルオロ−５−［［４−（１Ｈ−イミダゾール−１
−イル）フェニル］メチル］−５，６，７，８，９，１
０−ヘキサヒドロシクロヘプト［ｂ］インドール−６−
酢酸； １２）　　２−フルオロ−５−［［４−（１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル）フェニル］メチル］−５，６，７，
８，９，１０−ヘキサヒドロシクロヘプト［ｂ］インド
ール−７−酢酸； １３）　　エチル２−フルオロ−５−［［４−（１Ｈ−
イミダゾール−１−イル）フェニル］メチル］−５，６
，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロヘプト［ｂ］
インドール−７−アセタート； １４）　　２，４−ジフルオロ−５−［［４−（１Ｈ−
イミダゾール−１−イル）フェニル］メチル］−５，６
，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロヘプト［ｂ］
インドール−７−酢酸； １５）　　エチル２，４−ジフルオロ−５−［［４−（
１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチル］−
５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロヘプト
［ｂ］インドール−７−アセタート； １６）　　２，４−ジフルオロ−５−［［４−（１Ｈ−
イミダゾール−１−イル）フェニル］メチル］−５，６
，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロヘプト［ｂ］
インドール−６−酢酸； １７）　　２−フルオロ−５−［［３−（１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル）フェニル］メチル］−５，６，７，
８，９，１０−ヘキサヒドロシクロヘプト［ｂ］インド
ール−７−酢酸； １８）　　２−フルオロ−５−［［４−（１Ｈ−イミダ
ソール−１−イルメチル）フェニル］メチル］−５，６
，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロヘプト［ｂ］
インドール−７−酢酸。

【００２２】前記の番号を付した化合物の構成式を、番
号順により挙げて次表に示す。

【００２３】

【表１】

【００２４】

【表２】

【００２５】本発明の化合物とその塩を得ることができ
る方法は、 ａ）　　式（ＩＩ）：

【００２６】

【化８】

【００２７】（式中、ｎ，ｐ，Ｑ，Ｒ１　，Ｒ３　及び
Ｒ４　は前記の定義と同じ）の化合物又はその塩と式（
ＩＩＩ）：

【００２８】

【化９】

【００２９】（式中、Ａ，Ｂ，Ｒ２　及びＲ５　は前記
の定義と同じであって、Ｙは離脱基である）の化合物と
反応させるか、又は ｂ）　　式（ＩＶ）：

【００３０】

【化１０】

【００３１】（式中、ｐ，Ａ，Ｂ，Ｒ１　，Ｒ２　及び
Ｒ５　は前記の定義と同じ）の化合物を、式（Ｖ）；

【
００３２】

【化１１】

【００３３】（式中、ｎ，Ｑ，Ｒ３　及びＲ４　は前記
の定義と同じ）の化合物と反応させるか、又はｃ）　　
式（ＶＩ）：

【００３４】

【化１２】

【００３５】（式中、ｎ，ｐ，Ａ，Ｂ，Ｑ，Ｒ１　，Ｒ
２　，Ｒ３　，Ｒ４　は前記の定義と同じであって、Ｙ
は離脱基である）の化合物又はその塩を、イミダゾール
、Ｃ１　〜Ｃ４　アルキルイミダゾール又はそれらの塩
と反応させ、所望により、式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）
のもう１つの化合物に変換し、及び／又は、所望により
、式（Ｉ）の化合物をその塩に変換し、及び／又は所望
により式（Ｉ）の化合物の塩を遊離化合物に変換し、及
び／又は、所望により式（Ｉ）の化合物の異性体の混合
物を個別の異性体に分離することから成る。

【００３６】式（ＩＩＩ　）又は式（ＶＩ）の化合物の
離脱基Ｙは、好ましくはハロゲン（たとえば臭素、塩素
）又はメシル基若しくはトシル基である。

【００３７】式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ　）の化
合物の反応は、強塩基（たとえば水酸化ナトリウム，カ
リウムｔ−ブトキシド，水素化カリウム，臭化エチルマ
グネシウム又はカリウムヘキサメチルジシラジド）を使
用し、適当な有機溶媒（たとえばジメチルホルムアミド
，ジメチルアセトアミド，テトラヒドロフラン，トルエ
ン，酢酸エチル，ベンゼン又はそれら２つの混合物）の
存在下に約−２０℃〜約５０℃の範囲の温度で行うこと
ができる。

【００３８】式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物の
反応は、フィッシャーインドール合成（たとえば「Ｈｅ
ｔｏｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」２５，Ｉ
，ＩＩ及び　ＩＩＩ部，Ｗ．Ｊ．Ｈｏｕｌｉｈａｍ編，
Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆
　Ｓｏｎｓ　，ニューヨーク，１９７９年刊、に記載さ
れた、よく知られている反応）の標準的条件を使用し、
たとえば、還流温度で有機溶媒、たとえばメタノール，
エタノール，イソプロピルアルコール，ベンゼン又はト
ルエンの中で行うことができる。反応は酸触媒、たとえ
ば硫酸又は塩酸の存在下に行い得る。

【００３９】式（ＶＩ）の化合物とイミダゾール又はＣ
１　〜Ｃ４　アルキルイミダゾールとの反応は、トリエ
チルアミンのような塩基の存在下に、又は好ましくは過
剰のイミダゾールを使用して行うことができる。式（Ｖ
Ｉ）の化合物をイミダゾール又はＣ１　〜Ｃ４　アルキ
ルイミダゾールの塩と反応する場合、塩はたとえばカリ
ウム塩又はナトリウム塩であって、反応には追加の塩基
性薬剤の存在を要しない。

【００４０】反応は、エタノール，メタノール，ジメチ
ルホルムアミドのような適当な有機溶媒の存在下で行う
か、又は溶媒を用いずに、たとえば、約７０℃〜約　１
７０℃の範囲の温度で過剰のイミダゾール又はＣ１　〜
Ｃ４　アルキルイミダゾールと共に融解して行う。式（
ＶＩ）の化合物でＢが直接の結合である場合、Ｃｕ２　
Ｂｒ２　又はＣｕ粉のような触媒を使用し激しい条件で
反応を行うことができる。

【００４１】式（Ｉ）の化合物は、所望により式（Ｉ）
のもう１つの化合物に変換し得る。

【００４２】これらの任意的になされる変換はそれ自体
公知の方法により行い得る。

【００４３】エステル化されたカルボキシ基を含む式（
Ｉ）の化合物は、室温から約　１００℃の範囲の温度で
操作し、酸性又はアルカリ性の加水分解によって、遊離
カルボキシ基を含む式（Ｉ）の化合物に変換し得る。

【００４４】遊離カルボキシ基を含む式（Ｉ）化合物は
、たとえば対応する酸ハロゲン化物（たとえば酸塩化物
）を介して、過剰の適当なＣ１　〜Ｃ４　アルキルアル
コールと反応させるエステル化により、又は酸性触媒で
（たとえば乾燥ＨＣｌとかＳＯＣｌ２　とかＢＦ３　エ
ーテル化物の存在下に）直接エステル化することにより
、エステル化されたカルボキシ基を含む式（Ｉ）化合物
に変換し得る。

【００４５】遊離又はエステル化したカルボキシ基を含
む式（Ｉ）の化合物は−ＣＯＮＲ６　−Ｒ７　基（ここ
に、Ｒ６　とＲ７は前記定義と同じ）を含む式（Ｉ）の
化合物に変換し得る。従って、エステル化したカルボキ
シ基の対応アミドへの変換は、適当な非プロトン性溶媒
（たとえばエーテル又はベンゼン）中で、又は過剰のア
ミンを溶媒として使用し、アンモニア又は適当なアミン
との直接反応によって、室温から還流までの範囲の温度
で行い得る。

【００４６】遊離カルボキシ基の対応アミドへの変換は
、場合により単離し得る中間的反応性誘導体を介して行
い得る。

【００４７】中間的反応性誘導体は、活性エステル（た
とえばＮＯ２　−フェニルエステル，若しくはＮ−ヒド
ロキシスクシンイミドエステル），酸ハロゲン化物，好
ましくは酸塩化物，混合無水物，たとえばエトキシカル
ボニル若しくはｔｅｒｔ−ブチルカルボニル無水物，又
は、酸とジシクロヘキシルカルボジイミド若しくはカル
ボニルジイミダゾールとの反応によりその場で得られる
反応中間体、であり得る。

【００４８】ペプチドの合成に普通使用されているよう
な、以下の慣用経路で得られる反応中間体をアンモニア
又は適当なアミンと、適当な溶媒中又は過剰のアミンそ
のものを用いて、約−１０℃〜約５０℃の範囲の温度で
反応させる。

【００４９】式（Ｉ）化合物の任意的になされる塩化と
同様に塩の遊離化合物への変換及び異性体混合物の個別
の異性体の分離は慣用方法により行い得る。

【００５０】たとえば、幾何異性体、たとえばシス−及
びトランス−異性体の混合物の分離は適当な溶媒からの
分別結晶により、又はカラムクロマトグラフィーもしく
は高圧液体クロマトグラフィーのいずれかのクロマトグ
ラフィーにより行い得る。

【００５１】式（ＩＩ）の化合物は前記のようなフィッ
シャーインドール合成の標準的条件を使用し、式（ＶＩ
Ｉ　）：

【００５２】

【化１３】

【００５３】（式中、Ｒ１　及びｐは前記定義と同じ）
の化合物を、前記定義の式（Ｖ）の化合物と反応させる
ことにより得られる。

【００５４】式（ＩＩＩ　）の化合物は式（ＶＩＩＩ）
：

【００５５】

【化１４】

【００５６】（式中、Ｂ及びＹは前記定義と同じであり
、Ｔは直接の結合であるか又は直鎖若しくは分枝のＣ１
　〜Ｃ３　アルキレン鎖であって、Ｒは低級、たとえば
Ｃ１　〜Ｃ４　アルキル基である）の化合物をイミダゾ
ール、Ｃ１　〜Ｃ４　アルキルイミダゾール又はその塩
と反応させて得ることができる。

【００５７】反応はトリエチルアミンのような塩基の存
在下に行うか、又は好ましくは過剰のイミダゾール若し
くはＣ１　〜Ｃ２　アルキルイミダゾールを使用して、
エタノール、メタノール、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミドのような適当な有機溶媒中、若しくは
溶媒を存在させずに、約７０℃〜約　１６５℃の範囲の
温度でたとえば、過剰のイミダゾールかＣ１　〜Ｃ２　
アルキルイミダゾールを用いて融解して行うことができ
る。

【００５８】必要ならば触媒、たとえばＣｕＢｒ又はＣ
ｕを前記の反応に追加して使用することができる。

【００５９】このようにして得られるエステル含有のイ
ミダゾール環は、通常のよく知られた方法により、たと
えばＬｉＡｌＨ４　を用いて還元し、これにより得られ
るアルコールをＳＯＣｌ２　、ＳＯＢｒ２　又はＰＣｌ
５　を用いてハロゲン化して、式（ＩＩＩ　）の化合物
に変換することができる。代りに式（ＩＩＩ　）のＢが
直接の結合でありＡが−ＣＨ２　−である化合物は、式
（ＩＸ）：

【００６０】

【化１５】

【００６１】（式中、Ｒ２　及びＹは前記と同じであっ
て、Ｒ′及びＲ″はＣ１　〜Ｃ６　アルキル基であるか
又はそれらが付いている酸素原子と一緒になって、１，
３−ジオキソラン又は１，３−ジオキサン環を形成する
）の化合物と、イミダゾール、Ｃ１　〜Ｃ４　アルキル
イミダゾール又は好ましくは、そのナトリウム塩若しく
はカリウム塩と、Ｃｕ２　Ｂｒ２　若しくはＣｕ粉の存
在下に適当な有機溶媒たとえばジメチルホルムアミド、
ジメチル−アセトアミド若しくはジメトキシエタンを使
用し、約　１００℃〜約　２００℃の範囲の温度で反応
させることにより得ることができる。こうして得られる
置換ベンズアルデヒドケタールは、よく知られている方
法（たとえば酸性条件でのアセタール基の加水分解、Ｎ
ａＢＨ４　又はＬｉＡｌＨ４　によるアルデヒドの還元
、及びＳＯＣｌ２　又はＳＯＢｒ２　によるハロゲン化
）に従って、式（ＩＩＩ　）の化合物に変換することが
できる。

【００６２】式（ＩＶ）の化合物は、アルキル化剤とし
て式（ＩＩＩ　）の化合物を使用し、フェニルヒドラジ
ンのＮ−アルキル化の公知方法に従って得られる。

【００６３】式（ＶＩ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合
物を、式（Ｘ）：

【００６４】

【化１６】

【００６５】［式中、Ｅは前記定義のＹか、又は基Ｂ−
Ｙ（ここに、Ｂ及びＹは前記定義と同じ）の化学的前駆
物質かのいずれかである］の化合物と反応させ、こうし
てそれぞれ、Ｂが直接結合である式（ＶＩ）の化合物を
得るか又は当業界でよく知られた方法により前駆物質を
Ｂ−Ｙ基に変換した後、ＢがＣ１〜Ｃ４　アルキレン鎖
である式（ＶＩ）の化合物を得て入手し得る。

【００６６】基Ｂ−Ｙの化学的前駆物質は、たとえば当
業界で周知のケタール基又はエステル基であり得る。

【００６７】式（ＶＩＩ　）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）
及び（Ｘ）の化合物は公知化合物であるか、又は有機化
学でよく知られている操作により得られる。

【００６８】本発明の中間体化合物において本書に記載
する反応を妨害する基が存在する場合、これらの基は反
応を起す前に保護し、次いで反応の終期に公知方法、た
とえばペプチドの化学分野で使用される方法によって脱
保護することができる。

【００６９】薬理学 トロンボキサン（ＴＸＡ２　）はアラキドン酸代謝の誘
導体であって、血小板を凝集させて種々の他の凝集剤に
対するその応答を増幅する。

【００７０】更に、ＴＸＡ２　は血管と、気管支及び基
幹の平滑筋細胞と、糸球体間質細胞とを収縮させる。

【００７１】従って、ＴＸＡ２　は種々の病理、たとえ
ば心血管障害（心筋梗塞、及び狭心症）、脳血管障害（
卒中、一過性脳貧血発作及び片頭痛）、抹消血管障害（
細小血管障害）、腎障害（糸球体硬化、ループス腎炎、
糖尿病腎炎）及び呼吸器系障害（気管支収縮及び喘息）
に関係し、更に一般にアテローム性動脈硬化に関係があ
る。

【００７２】ＴＸＡ２　は、受容体、即ちＴＸＡ２　レ
セプターの占拠により、血小板と平滑筋細胞にその作用
を発揮する。ＴＸＡ２　の効果は、ＴＸＡ２　レセプタ
ー拮抗性を有する薬剤によって及び／又はＴＸＡ２　の
合成に関係する酵素、特に他のプロスタグランジンの合
成に影響することなく環状エンドペルオキシド、プロス
タグランジンＧ２　及びプロスタグランジンＨ２　から
ＴＸＡ２　の形成の触媒作用をするＴＸＡ２　シンター
ゼを阻害する薬剤によって、妨害することができる。

【００７３】ＴＸＡ２　に拮抗し、及び／又はＴＸＡ２
　シンターゼを阻害するいずれかにより、ＴＸＡ２　作
用を阻害する薬剤は、前記障害の治療とＴＸＡ２　の関
係する他の病理的状態とに治療上の価値があることを期
待し得る。

【００７４】従って、これらの活性を有する本発明化合
物は、ＴＸＡ２　合成の亢進が病原的効果を発揮する疾
患状態、たとえば前記障害の治療に有効であると考えら
れる。 方　　　　法 本発明化合物の代表的グループの作用を、正常ラットの
全血中で試験管内のＴＸＢ２　合成阻害について、また
、洗浄したヒト血小板中で結合側定法でＴＸＡ２　拮抗
作用について、公知化合物と比較して評価した。

【００７５】ＴＸＢ２　合成阻害 軽度エーテル麻酔下の正常スプレーグードーリーラット
（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ、イタリア）の腹腔大動
脈から血液を採取した。血液を直ちに０．５ｍｌ　に小
分け分割してガラス試験管に分配し、それぞれにある濃
度の試験化合物、又は参照化合物を入れた。

【００７６】次いで試料を３７℃で１時間凝血させ、１
０分間３０００ｒｐｍ　で遠心分離して血清を収集し、
定量するまで−２０℃で貯蔵した。ＴＸＢ２　量は、感
受性の高い抗体を使用し、以前に記載された操作（Ｔｈ
ｒｏｍｂ．　Ｒｅｓ．　１７，　３／４，　３１７，　
１９８０年）に従ってＲＩＡにより定量した。

【００７７】洗浄ヒト血小板に結合する［　３Ｈ］−Ｓ
Ｑ２９，５４８の置換 少くとも１０日間何も投薬を受けなかった、両性の健康
な志願者から、インドメタシン（２８μＭ）を含有する
１／１０体積のクエン酸デキストロース液中に血液を収
集した。血小板に富む血漿（ＰＲＰ）を、２００　×ｇ
で２０分間血液を遠心分離して作り、２回洗浄した（１
０００×ｇ、１０分間）。次いで血小板をタイロード−
Ｈｅｐｅｓ　緩衝液（ｐＨ７．４）に再懸濁して、５〜
１０×１０−８細胞／ｍｌの最終濃度とし、［　３Ｈ］
−ＳＱ　　２９，５４８（５ｎＭ）を用いて２５℃で０
〜６０分間保温培養した。置換実験には、種々の濃度（
１０−９〜１０−４Ｍ）の競合するリガンドを添加して
２５℃で３０分間保温培養した。非特異的な結合を５０
μＭ　　Ｕ４６６１９の存在下に定量すると、［　３Ｈ
］−ＳＱ　　２９，５４８の結合全体の約５％であった
。上記保温培養の後、４ｍｌの氷冷ＴＲＩＳ−ＨＣｌ緩
衝液（１０ｍＭ、ｐＨ７．４）を各試験管に添加して、
反応混合物をワットマンＧＦ／Ｃガラスフィルター板を
通して直ちに吸引濾過し、それを氷冷ＴＲＩＳ−ＨＣｌ
液（４ｍｌ）を用いて２回洗浄してパッカードβ計数管
により放射能を計測した。

【００７８】結合データをリガンドプログラムを使用し
コンピュータによる非線形曲線の当てはめにより解析し
てＩＣ５０として表わした。

【００７９】表３には、例としてインターナルコードＦ
ＣＥ　２６６４３　及びＦＣＥ　２７０４１　を有する
本発明化合物を用いて結合試験（洗浄ヒト血小板）で得
た結果を対照標準化合物ＢＭ１３５０５　及びＢＭ　１
３１７７（Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｄｅｂｅｒｇ´ｓ
　Ａｒｃｈ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．　１９８６，　３
３２（追補）、要約１４４Ｓ．Ｒ．　３６；　Ｃａｒｄ
ｉｏｖａｓｃ．　Ｄｒｕｇ　Ｒｅｖ．　１９８８，　６
：２０〜３４）　を用いて得た結果と比較する。

【００８０】これらの結果は、化合物ＦＣＥ　２６６４
３　及びＦＣＥ　２７０４１　が、化合物ＢＭ　１３５
０５及びＢＭ１３１７７よりも受容体に対する大きい親
和力を有することを示す。

【００８１】

【表３】

【００８２】表４では、例として、正常ラットのＴＸＢ
２　合成についてインターナルコードＦＣＥ　２７０４
１　を有する本発明化合物を用いて得た結果を、対照標
準であるダゾキシベン及びＡＳＡを用いて得た結果と比
較する。限界を計算し、括弧内に示す。

【００８３】

【表４】

【００８４】前記の表３及び４中、インターナルコード
ＦＣＥ　２６６４３　は６−フルオロ−９−［［４−（
１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチル］−
１，２，３，４−テトラヒドロカルバソール−１−イル
酢酸を意味し、ＦＣＥ　２７０４１　は２−フルオロ−
５−［［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニ
ル］メチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒド
ロシクロヘプト［ｂ］インドール−７−酢酸を意味し、
ＡＳＡはアセチルサリチル酸を意味する。

【００８５】本発明化合物は、たとえばＪ．Ｃｌｉｎ．
　Ｉｎｖｅｓｔ．　８０，１４３５　（（１９８７）及
び　Ａｄｖ．　Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，　Ｔｈ
ｒｏｍｂｏｘａｎｅｓ，　ＬｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓＲ
ｅｓ．　１７巻（１９８７）４９ページに報告されたよ
うな技術水準に基づくと、ＴＸＡ２　シンターゼ阻害剤
とＰＧＨ２　／ＴＸＡ２　拮抗剤の両方となるため、こ
れら本化合物は、たとえば前記のように、ＴＸＡ２　合
成の亢進が病理性作用をひき起こす疾患状態の治療に特
に適当である。

【００８６】特に腎不全の治療で、本発明化合物は、ア
ンギオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥＩ）と併用し得
る。別々の投与及び殆ど並行的な投与としても使用し得
る。本発明化合物を使用して哺乳動物のシクロスポリン
Ａ誘発ネフローゼを予防又は治療することもできる。

【００８７】本発明化合物は血栓崩壊剤（たとえば、ｔ
ＰＡ，ストレプトキナーゼ，プローウロキナーゼ）と併
用して、血栓崩壊療法に要する血栓崩壊剤の用量を低減
し、かつ再閉塞と起り得る出血との発生率を低下するた
めに使用することができる。

【００８８】本発明化合物のもう１つの用途は、経皮に
透ける血管形成術後の再狹窄の予防及び／又は治療であ
る。

【００８９】本発明化合物の毒性は無視してよく、従っ
てそれらを治療に安全に使用することができる。９時間
絶食させたマウスとラットに本発明化合物を、用量を増
加して単独経口投与し、次いで小屋に入れて通常に飼育
した。本発明化合物はその高度の活性のために医薬に安
全に使用することができる。種々の臨床症候群に対する
治療法は、通常のように、投与の経路、化合物を投与す
る形態並びに関係被験者の年令、体重及び病状を考慮し
て、病理の型に適応させなければならない。一般には、
このような化合物を要するすべての病状に対し経口経路
を利用する。急性の病理状態の治療には静脈内の注射又
は輸液が好まれる。維持養生法には、経口又は非経口の
経路たとえば筋肉内注射が好ましい。

【００９０】本発明化合物、たとえば６−フルオロ−９
−［［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル
］メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾー
ル−１−イル酢酸の成人に対する経口投与に適する用量
水準は１日１〜３回の服用について約５０ｍｇ〜約　５
００ｍｇの範囲であり得る。勿論、これらの投与計画を
調整して、最適の治療をし得る。

【００９１】薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒
に本発明の化合物を含有する医薬組成物の性質は、所望
の投与経路に左右されるのは勿論である。

【００９２】組成物は通常の成分を用いて慣用方法によ
り製剤化し得る。たとえば、本発明化合物は水性若しく
は油性の溶液、懸濁剤、錠剤、丸剤、ゼラチンカプセル
剤、シロップ剤、滴剤又は坐剤の剤形で投与し得る。

【００９３】それで、経口投与には、本発明化合物を含
有する医薬組成物は、希釈剤、たとえば乳糖，ブドウ糖
，白糖，マンニトール，ソルビトール，セルロース；滑
沢剤、たとえばシリカ，タルク，ステアリン酸，ステア
リン酸マグネシウム若しくはカルシウム及び／又はポリ
エチレングリコールと一緒に活性物質を含む錠剤、丸剤
又はゼラチンカプセル剤が好ましい。でなければそれら
は結合剤、たとえばデンプン，ゼラチン，メチルセルロ
ヘス，カルボキシメチルセルロース，アラビアゴム，ト
ラガント，ポリビニルピロリドン；融解剤、たとえばデ
ンプン，アルギン酸，アルギン酸塩，デンプングリコー
ル酸ナトリウム；硫酸塩；飽和剤；染料；甘味料；湿潤
剤、たとえばレシチン，ポリソルベート，ラウリル硫酸
塩；及び一般に医薬組成物に使用される無毒性で薬理的
に不活性な物質をも含有し得る。前記の医薬製剤は公知
の方法で、たとえば混合、顆粒化、錠剤化、糖衣又はフ
ィルムコーティングの方法により製造し得る。経口投与
用の液体分散剤はたとえばシロップ剤、乳剤及び懸濁剤
であり得る。

【００９４】シロップ剤は、担体として、たとえばサッ
カロース，又はグリセリン及び／又はマンニトール及び
／又はソルビトールと共にサッカロースを含有し得る。 懸濁剤と乳剤は、担体として、たとえば天然ゴム，カン
テン，アルギン酸ナトリウム，ペクチン，メチルセルロ
ース，カルボキシメチルセルロース，又はポリビニルア
ルコールを含有し得る。

【００９５】筋肉内注射用の懸濁液又は溶液は活性化合
物と一緒に、薬学的に許容し得る担体、たとえば滅菌水
，オリーブ油，オレイン酸エチル，グリコール、たとえ
ばプロピレングリコール及び所望により適量の塩酸リド
カインを含有し得る。

【００９６】静脈内注射又は輸液のための溶液は、担体
として、たとえば滅菌水を含有し得、更に好ましくは滅
菌等張食塩水溶液の形であり得る。

【００９７】坐剤は、活性化合物と一緒に薬学的に許容
し得る担体、たとえばカカオ脂，ポリエチレングリコー
ル，ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面
活性剤又はレシチンを含有し得る。

【００９８】

【実施例】以下の実施例により本発明について説明する
が、それを限定するものではない。

【００９９】実施例１ ６−フルオロ−９−［［４−（１Ｈ−イミダゾール−１
−イル）フェニル］メチル］−１，２，３，４−テトラ
ヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸２０ｍｌの乾燥Ｄ
ＭＦ中の７４０ｍｇ　の６−フルオロ−１，２，３，４
−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸の溶液を
２７０ｍｇ　の８０％ＮａＨを用いて処理した。反応混
合物を室温で１０分間攪拌し、次いで６８５ｍｇ　の１
−［４−（クロロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ
ール塩酸塩を少しずつ添加した。

【０１００】その混合物を室温で３時間攪拌し、次いで
減圧下に蒸発乾固した。残留物を水に転溶し、ＡｃＯＥ
ｔを用いて洗浄し、ＡｃＯＨを用いて中和し、得られる
沈殿を濾過乾燥して７００ｍｇ　の標題化合物を得た。 融点１４２〜　１４３℃。

【０１０１】Ｎ．Ｍ．Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　ｐ．ｐ
．ｍ：１．８０〜２．１０（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２　−ＣＨ
２　−ＣＨ），２．３５〜２．９（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２　
−ＣＯＯＨ＋ＣＨ２　−Ｃ＝Ｃ−Ｎ）３．４０（１Ｈ，
ｍ，ＣＨ−ＣＨ２　−ＣＯＯＨ），５．２７（１Ｈ，ｄ
，ＣＨＨＮ）５．４０（Ｈ，ｄ，ＣＨＨＮ），６．８０
〜７．３０（９Ｈ，ｍ，ベンゼンＨ及びＮ−ＣＨ＝ＣＨ
−Ｎ），８．２１（１Ｈ，ｓ，Ｎ＝ＣＨ−Ｎ）６，８−
ジフルオロ−９−［［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−
イル）フェニル］メチル］−１，２，３，４−テトラヒ
ドロカルバゾール−１−イル−酢酸、融点１１３〜１１
５℃，Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ３　−ｄ６　）ｐ．ｐ．
ｍ．：１．７０〜２．１０（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２　−ＣＨ
２　−ＣＨ），２．４０〜２．８５（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２
　−ＣＯＯＨ＋ＣＨ２　−Ｃ＝Ｃ−Ｎ）３．４０（１Ｈ
，ｍ，ＣＨ−ＣＨ２　−ＣＯＯＨ），５．４０（１Ｈ，
ｄ，ＣＨＨＮ）５．５４（１Ｈ，ｄ，ＣＨＨＮ），６．
５０〜７．３０（８Ｈ，ｍ，ベンゼンＨ及びＮ−ＣＨ＝
ＣＨ−Ｎ），７．９０（１Ｈ，ｓ，Ｎ＝ＣＨ−Ｎ）；６
−フルオロ−９−［［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−
イル）フェニル］メチル］−１，２，３，４−テトラヒ
ドロカルバゾール−１−イル−酢酸，融点２２５℃；６
−フルオロ−９−［［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−
イル）フェニル］メチル］−１，２，３，４−テトラヒ
ドロカルバゾール−２−イル−酢酸；６，８−ジフルオ
ロ−９−［［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フ
ェニル］メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロカル
バゾール−２−イル−酢酸；６−フルオロ−９−［［４
−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル−メチル）フェニル
］メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾー
ル−１−イル−酢酸；６−フルオロ−９−［［４−（１
Ｈ−イミダゾール−１−イル−メチル）フェニル］メチ
ル］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−２
−イル−酢酸；６−ブロモ−９−［［４−（１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル）フェニル］メチル］−１，２，３
，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸，融
点２３８〜２４０℃； ６−クロロ−９−［［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−
イル）フェニル］メチル］−１，２，３，４−テトラヒ
ドロカルバゾール−１−イル−酢酸，６，８−ジクロロ
−９−［［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェ
ニル］メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバ
ゾール−１−イル−酢酸も同様に製造した。

【０１０２】前記使用の６−フルオロ−１，２，３，４
−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸は次のよ
うにして製造した。

【０１０３】イソプロピル６−フルオロ−１，２，３，
４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−アセタート
（１．４ｇ），１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）
及びメタノール（２０ｍｌ）の混合物を４時間還流させ
た。

【０１０４】冷却後、反応混合物を水に注入し、塩化メ
チレンを用いて洗浄し、１ＮＨＣｌを用いて酸性化し、
塩化メチレンを用いて抽出した。有機層を乾燥して蒸発
し、１．１ｇの６−フルオロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸を得た。

【０１０５】前記使用のイソプロピル６−フルオロ−１
，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−
アセタートは次のようにして製造した。

【０１０６】１−（４−フルオロフェニル）ヒドラジン
塩酸塩（５ｇ）、２−シクロヘキサノン酢酸エチル（５
．６ｇ）及び２−プロパノール（１００ｍｌ）　の混合
物を窒素雰囲気下に９時間還流させた。冷却後、混合物
を濾過して溶液を蒸発乾固した。残留物をシリカゲルカ
ラムを介し、塩化メチレン／メタノール（１００／１）
　を用いて溶解して精製し、４ｇのイソピロピル６−フ
ルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−
１−イル−アセタートを得た。

【０１０７】前記使用の１−［４−（クロロメチル）フ
ェニル］−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩は次のようにして
製造した。

【０１０８】４−（１−イミダゾリル）ベンズアルデヒ
ド（２．５ｇ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に、　１
．５ｇのＮａＢＨ４　を添加した。

【０１０９】室温で３時間攪拌した後、その混合物を水
に注入して塩化メチレンを用いて抽出した。有機層を乾
燥して蒸発乾固し　２．０ｇの４−（１−イミダゾリル
）ベンジルアルコールを得た。代りに、４−（１−イミ
ダゾリル）ベンジルアルコールを、ＬｉＡｌＨ４　によ
る４−（１−イミダゾリル）安息香酸エチルの還元によ
り得ることができる。

【０１１０】こうして得た４−（１−イミダゾリル）ベ
ンジルアルコールをジエチルエーテルに溶かして、次い
でガス状ＨＣｌの気泡を通じて対応する塩酸塩に変換し
た。

【０１１１】濾過により得られた　２．４ｇの塩を３０
ｍｌのベンゼンに懸濁して、次いで０．８ｍｌ　のＳＯ
Ｃｌ２　を用いて処理し、更に３時間還流した。混合物
を蒸発乾固し、エチルエーテルを用いて溶かして濾過し
、　２．６ｇの１−［４−（クロロメチル）フェニル］
−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩、融点１７６　〜　１７８
℃を得た。

【０１１２】前記使用の４−（１−イミダゾリル）ベン
ズアルデヒドは次のようにして製造した。

【０１１３】７．３６ｇのｐ−ブロモベンズアルデヒド
をベンゼン中のエチレングリコールを用いて還流下に処
理し、対応する酢酸エステルを得た。８．５１ｇのこの
酢酸エステルを１００ｍｌ　のＤＭＦ中の５．１２ｇの
イミダゾールナトリウム塩の溶液に、添加し、次いで３
．６３ｇのＣｎ粉末を添加して、混合物を６時間還流さ
せ、次に冷却して、希塩酸と砕氷の中に注入した。混合
物を５０℃で１時間温め、冷却して、その後塩化メチレ
ンを用いて洗浄し、ＮａＨＣＯ３　を用いて中和し、乾
燥して蒸発乾固により２．５ｇの４−（１−イミダゾリ
ル）ベンズアルデヒドを得た。

【０１１４】触媒としてＣｕＢｒを使用し過激な条件で
４−ブロモ安息香酸エチルをイミダゾニルと反応させて
好収率で４−（１−イミダゾリル）安息香酸エチルを得
た。

【０１１５】実施例２ ２−フルオロ−５−［［４−（１Ｈ−イミダゾール−１
−イル）フェニル］メチル］−５，６，７，８，９，１
０−ヘキサヒドロシクロヘプト［ｂ］インドール−７−
酢酸 ２０ｍｌ乾燥ＤＭＦ中の１２２ｍｇ　の２−フルオロ−
５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプト−［ｂ］イ
ンドール−７−酢酸の溶液を０℃に冷却して、１０２ｍ
ｇ　の５５％ＮａＨを用いて処理した。反応混合物を０
℃で６０分間攪拌し、次いで１６０ｍｇ　の１−［４−
（クロロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール塩酸
塩を０℃で少しずつ添加した。室温で１６時間攪拌した
後、水に注入して塩化メチレンを用いて洗浄した。その
水溶液を希釈したＨＣｌを用いて中和し、塩化メチレン
を用いて抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し
て蒸発乾固した。残留物をアセトンを用いて洗浄し乾燥
して、１１６ｍｇ　の標題化合物融点　２３７℃を得た
。

【０１１６】Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐ．ｐ
．ｍ：１．４〜２．１（５Ｈ，ｍ，ＣＨ２　−ＣＨ２　
−ＣＨ），２．２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２　−ＣＯＯＨ），
２．５〜３．０５（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２　−Ｃ＝Ｃ−ＣＨ
２　），５．４２（２Ｈ，ｂｓ，ＮＣＨ２　），６．８
〜７．６５（９Ｈ，ｍ，ベンゼンＨ及びＮ−ＣＨ＝ＣＨ
−Ｎ），８．１６（１Ｈ，ｓ，Ｎ＝ＣＨ−Ｎ）同様にし
て、以下の化合物を製造できる。

【０１１７】２，４−ジフルオロ−５−［［４−（１Ｈ
−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチル］−５，
６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロヘプト［ｂ
］インドール−７−酢酸； ２−フルオロ−５−［［３−（１Ｈ−イミダゾール−１
−イル）フェニル］メチル］−５，６，７，８，９，１
０−ヘキサヒドロシクロヘプト［ｂ］インドール−７−
酢酸； ２−フルオロ−５−［［４−（１Ｈ−イミダゾール−１
−イル）フェニル］メチル］−５，６，７，８，９，１
０−ヘキサヒドロシクロヘプト［ｂ］インドール−６−
酢酸； ２，４−ジフルオロ−５−［［４−（１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イル）フェニル］メチル］−５，６，７，８，
９，１０−ヘキサヒドロシクロヘプト［ｂ］インドール
−６−酢酸； 及び２−フルオロ−５−［［４−（１Ｈ−イミダゾール
−１−イルメチル）フェニル］メチル］−５，６，７，
８，９，１０−ヘキサヒドロシクロヘプト［ｂ］インド
ール−７−酢酸並びにそれらの薬学的に許容し得る塩。

【０１１８】前記使用の２−フルオロ−５，６，７，８
，９，１０−ヘキサヒドロシクロヘプト［ｂ］インドー
ル−７−酢酸は、６−フルオロ−１，２，３，４−テト
ラヒドロカルバゾール−１−イル酢酸の製造について実
施例に報告したのと同様にして製造した。

【０１１９】実施例３ エチル６−フルオロ−９−［［４−（１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イル）フェニル］メチル］−１，２，３，４−
テトラヒドロカルバゾール−１−イル−アセタート。

【０１２０】無水エタノール（５０ｍｌ）中の塩化水素
溶液に、６−フルオロ−９−［［４−（１Ｈ−イミダゾ
ール−１−イル）フェニル］メチル］−１，２，３，４
，−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸（１．
５ｇ）を添加した。反応混合物を６０℃で５時間加熱し
、次いで減圧下に蒸発乾固した。

【０１２１】残留物を水に溶かし、溶液をＮａＨＣＯ３
　を用いて処理し、次いでＣＨ３　ＣＯＯＨを添加し、
ＣＨ２　Ｃｌ２　を用いて抽出し、蒸発乾固して　０．
４ｇの標題化合物を得た。

【０１２２】Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ３　−ｄ６　）ｐ
．ｐ．ｍ．：１．２２（３Ｈ，ｔ，ＣＯＯＣＨ２　ＣＨ
３　）１．７０〜２．００（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２　−ＣＨ
２　−ＣＨ）２．３０〜２．９（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２　−
ＣＯＯＨ＋ＣＨ２　−Ｃ＝Ｃ−Ｎ）３．４０（１Ｈ，ｍ
，ＣＨ−ＣＨ２　−ＣＯＯＨ），４．１（２Ｈ，ｍ，Ｃ
Ｈ２　ＣＨ３　）５．２７（１Ｈ，ｄ，ＣＨＨＮ），５
．３５（１Ｈ，ｄ，ＣＨＨＮ）６．８０〜７．３０（９
Ｈ，ｍ，ベンゼンＨ及びＮ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ）７．７９
（１Ｈ，ｓ，Ｎ＝ＣＨ−Ｎ）．同様にして以下の化合物
を製造できる。

【０１２３】エチル６，８−ジフルオロ−９−［［４−
（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチル］
−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イ
ル−アセタート； エチル２−フルオロ−５−［［４−（１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イル）フェニル］メチル］−５，６，７，８，
９，１０−ヘキサヒドロシクロヘプト［ｂ］インドール
−７−アセタート；及びエチル２，４−ジフルオロ−５
−［［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル
］メチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ
シクロヘプト［ｂ］インドール−７−アセタート。

【０１２４】実施例４ ６−フルオロ−９−［［４−（１Ｈ−イミダゾール−１
−イル）フェニル］メチル］−１，２，３，４−テトラ
ヒドロカルバゾール−１−イル−アセトアミド。

【０１２５】ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の６−フルオロ−９
−［［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル
］メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾー
ル−１−イル酢酸（１．０ｇ）の懸濁液をＳＯＣｌ２　
（０．５ｇ）を用いて処理し、冷却後、ガス状ＮＨ３　
を反応混合物に６時間通過させた。得たアンモニウム塩
を濾別してエーテルを溶液に添加した。こうして得た沈
殿を濾過して乾燥し　０．８ｇの標題化合物を得た。

【０１２６】実施例５ ６−フルオロ−９−［［４−（１Ｈ−イミダゾール−１
−イル）フェニル］メチル］−１，２，３，４−テトラ
ヒドロカルバゾール−１−イル酢酸。

【０１２７】１−［（４−１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）ベンジル］−１−（４−フルオロフェニル）ヒドラ
ゾン塩酸塩（１．７ｇ），２−シクロヘキサノン酢酸エ
チル（１ｇ）及び２−プロパノール（１００ｍｌ）　の
混合物を窒素雰囲気下に９時間還流した。冷却後、反応
混合物を蒸発乾固した。

【０１２８】得られた残留物をシリカゲルカラムを通し
塩化メチレン／メタノール（９５／５）を用いて溶出し
て精製し、エチル６−フルオロ−９−［［４−（１Ｈ−
イミダゾール−１−イル）フェニル］メチル］−１，２
，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−アセ
タートとイソプロピル６−フルオロ−９−［［４−（１
Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチル］−１
，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−
アセタートの混合物　０．６ｇを得た。

【０１２９】エチルエステルとイソプロピルエステルの
混合物にメタノール（３０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）及び
水酸化カリウム（０．５ｇ）を添加した。得られる混合
物を６時間還流した。

【０１３０】冷却後、メタノールを減圧下に蒸発させて
得られる水溶液をＨＣｌ溶液を用いて中和し酢酸を用い
て酸性化した。

【０１３１】得られた固体を濾過し、水洗して乾燥し、
　０．４ｇの標題化合物、融点、１４２　〜１４３℃を
得た。

【０１３２】同様にして以下の化合物を製造できる。

【０１３３】６，８−ジフルオロ−９−［［４−（１Ｈ
−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチル］−１，
２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−酢
酸，融点１１３〜１１５℃，及び６−フルオロ−９−［
［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メ
チル］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−
１−イル−酢酸，融点２２５℃．前記使用１−［（４−
１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジル］−１−（４
−フルオロフェニル）ヒトラジン塩酸塩は次のようにし
て製造した。

【０１３４】１−（４−フルオロフェニル）ヒドラゾン
塩酸塩（３．３ｇ），１−［４−（クロロメチル）フェ
ニル］−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩（３．１ｇ），トリ
エチルアミン（６．６ｍｌ）　及びトルエン（２００ｍ
ｌ）　の混合物を窒素雰囲気下に１３時間還流した。冷
却後、混合物を濾過して、溶液を蒸発乾固した。残留物
をシリカゲルカラムを介し、塩化メチレン／メタノール
（１００／５）　を用いて溶出して精製し、　２．０ｇ
の１−［（４−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジ
ル］−１−（４−フルオロフェニル）ヒドラゾン塩酸塩
を得た。ｍｓ：　　ｍ／ｅ２８２　（Ｍ＋　）１５８，
１５７　。

【０１３５】実施例６ それぞれ重量が１５０ｍｇ　であって５０ｍｇの活性物
質を含有する錠剤を次のようにして製造することができ
る。

【０１３６】 組成（１０，０００錠分） ６−フルオロ−９−［［４−（１Ｈ−イミダゾール−１
−イル）フェニル］メチル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロカルバゾール−１−イル酢酸　　　　　５００ｇ乳
糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　７１０ｇトウモロコシデンプン　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　２３７．５ｇタル
ク粉末　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　３７．５ｇステアリン酸マグネシウム　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　１５ｇ６−フルオロ−９
−［［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル
］メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾー
ル−１−イル酢酸、乳糖及び半量のトウモロコシデンプ
ンを混合し、次いで混合物を０．５ｍｍ　目のふるいに
通した。トウモロコシデンプン（１８ｍｇ）を温水（１
８０ｍｌ）　に懸濁した。得られたペーストを使用して
粉末を顆粒化した。顆粒を乾燥しふるいサイズ１．４ｍ
ｍ　のふるい上で微粉化し、次いでデンプン残量、タル
ク及びマグネシウムを添加し、慎重に混合して直径８ｍ
ｍのパンチを使用して加工し錠剤とした。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式（Ｉ） 【化１】 ［式中、ｎは１又は２であり、ｐは１〜４の整数であり
   、Ａは直鎖又は分枝のＣ１　〜Ｃ４　アルキレン鎖であ
   り、Ｂは直接結合であるか、又は直鎖若しくは分枝の、
   不飽和若しくは飽和のＣ１　〜Ｃ４　アルキレン鎖であ
   り、Ｑは直接結合であるか又は直鎖若しくは分枝のＣ１
   　〜Ｃ４　アルキレン鎖であり、Ｒ１　及びＲ２　はそ
   れぞれ独立して水素、Ｃ１　〜Ｃ４　アルキル、Ｃ１〜
   Ｃ４　アルコキシ、Ｃ１　〜Ｃ４　アルキルチオ、Ｃ１
   　〜Ｃ４　アルキルスルホニル、ハロゲン又はトリハロ
   メチルであり、Ｒ３　及びＲ５　はそれぞれ独立して水
   素又はＣ１　〜Ｃ４　アルキルであり、Ｒ４　は−ＯＲ
   ６　又は−Ｎ（Ｒ６　，Ｒ７　）基（ここに、Ｒ６及び
   Ｒ７　はそれぞれ独立して水素、Ｃ１　〜Ｃ４　アルキ
   ル、フェニル又はベンジルである）である］の化合物、
   又はその薬学的に許容される塩。
2. 【請求項２】　　式（Ｉ）［式中、ｎ及びｐはそれぞれ
   独立して１又は２であり、Ａは−ＣＨ２　−又は−ＣＨ
   ２　−ＣＨ２　−であり、Ｂは直接結合又は−ＣＨ２　
   −であり、Ｑは直接結合、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２　−
   ＣＨ２　−であり、Ｒ１　，Ｒ２　はそれぞれ独立して
   水素、Ｃ１　〜Ｃ４　アルキル、ハロゲン又はトリフル
   オロメチルであり、Ｒ３　及びＲ５　は水素であり、Ｒ
   ４　は−ＯＲ６　又は−ＮＨＲ６　（ここにＲ６　は水
   素又はＣ１　〜Ｃ４　アルキルである）である］の請求
   項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
3. 【請求項３】　　式（Ｉ）［式中、ｎ及びｐはそれぞれ
   独立して１又は２であり、Ａは−ＣＨ２　−であり、Ｂ
   は直接結合又は−ＣＨ２　−であり、Ｑは−ＣＨ２　−
   であり、Ｒ２　，Ｒ３　及びＲ５　は水素であり、Ｒ１
   　はハロゲン又はトリフルオロメチルであり、Ｒ４　は
   ＯＲ６　又はＮＨＲ６　（ここに、Ｒ６　は水素又はＣ
   １　〜Ｃ４　アルキルである）である］の、請求項１に
   記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
4. 【請求項４】　　次の化合物： ６−フルオロ−９−［［４−（１Ｈ−イミダゾール−１
   −イル）フェニル］メチル］−１，２，３，４−テトラ
   ヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸；エチル６−フル
   オロ−９−［［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
   フェニル］メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロカ
   ルバゾール−１−イル−アセタート；６−フルオロ−９
   −［［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル
   ］メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾー
   ル−１−イル−アセトアミド；６，８−ジフルオロ−９
   −［［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル
   ］メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾー
   ル−１−イル−酢酸；エチル６，８−ジフルオロ−９−
   ［［４（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メ
   チル］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−
   １−イル−アセタート； ６−フルオロ−９−［［３−（１Ｈ−イミダゾール−１
   −イル）フェニル］メチル］−１，２，３，４−テトラ
   ヒドロカルバゾール−１−イル−酢酸；６−フルオロ−
   ９−［［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニ
   ル］メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾ
   ール−２−イル−酢酸；６，８−ジフルオロ−９−［［
   ４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチ
   ル］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−２
   −イル−酢酸；６−フルオロ−９−［［４−（１Ｈ−イ
   ミダゾール−１−イルメチル）フェニル］メチル］−１
   ，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−イル−
   酢酸；６−フルオロ−９−［［４−（１Ｈ−イミダゾー
   ル−１−イルメチル）フェニル］メチル］−１，２，３
   ，４−テトラヒドロカルバゾール−２−イル−酢酸；２
   −フルオロ−５−［［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−
   イル）フェニル］メチル］−５，６，７，８，９，１０
   −ヘキサヒドロシクロヘプト［ｂ］インドール−６−酢
   酸； ２−フルオロ−５−［［４−（１Ｈ−イミダゾール−１
   −イル）フェニル］メチル］−５，６，７，８，９，１
   ０−ヘキサヒドロシクロヘプト［ｂ］インドール−７−
   酢酸； エチル２−フルオロ−５−［［４−（１Ｈ−イミダゾー
   ル−１−イル）フェニル］メチル］−５，６，７，８，
   ９，１０−ヘキサヒドロシクロヘプト［ｂ］インドール
   −７−アセタート； ２，４−ジフルオロ−５−［［４−（１Ｈ−イミダゾー
   ル−１−イル）フェニル］メチル］−５，６，７，８，
   ９，１０−ヘキサヒドロシクロヘプト［ｂ］インドール
   −７−酢酸； ６−ブロモ−９−［［４−１Ｈ−イミダゾリル−１−イ
   ル）フェニル］メチル］−１，２，３，４−テトラヒド
   ロカルバゾール−１−イル−酢酸； エチル２，４−ジフルオロ−５−［［４−（１Ｈ−イミ
   ダゾール−１−イル）フェニル］メチル］−５，６，７
   ，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロヘプト［ｂ］イン
   ドール−７−アセタート； ２，４−ジフルオロ−５［［４−１Ｈ−イミダゾール−
   １−イル）フェニル］メチル］−５，６，７，８，９，
   １０−ヘキサヒドロシクロヘプト［ｂ］インドール−６
   −酢酸； ２−フルオロ−５−［［３−（１Ｈ−イミダゾール−１
   −イル）フェニル］メチル］−５，６，７，８，９，１
   ０−ヘキサヒドロシクロヘプト［ｂ］インドール−７−
   酢酸； ２−フルオロ−５−［［４−（１Ｈ−イミダソール−１
   −イルメチル）フェニル］メチル］−５，６，７，８，
   ９，１０−ヘキサヒドロシクロヘプト［ｂ］インドール
   −７−酢酸； ６−クロロ−９−［［４−１Ｈ−イミダゾール−１−イ
   ル）フェニル］メチル］−１，２，３，４−テトラヒド
   ロカルバゾール−１−イル−酢酸、及び６，８−ジクロ
   ロ−９−［［４−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェ
   ニル］メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバ
   ゾール−１−イル−酢酸、から成るグループから選択さ
   れる化合物、並びにその薬学的に許容し得る塩。
5. 【請求項５】　　ａ）　　式（ＩＩ）：【化２】 （式中、ｎ，ｐ，Ｑ，Ｒ１　，Ｒ３　及びＲ４　は請求
   項１の定義と同じ）の化合物又はその塩と式（ＩＩＩ）
   【化３】 （式中、Ａ，Ｂ，Ｒ２　及びＲ５　は請求項１の定義と
   同じであって、Ｙは離脱基である）の化合物と反応させ
   るか、又は ｂ）　　式（ＩＶ）： 【化４】 （式中、ｐ，Ａ，Ｂ，Ｒ１　，Ｒ２　及びＲ５　は請求
   項１の定義と同じ）の化合物を、式（Ｖ）； 【化５】 （式中、ｎ，Ｑ，Ｒ３　及びＲ４　は請求項１の定義と
   同じ）の化合物と反応させるか、又は ｃ）　　式（ＶＩ）； 【化６】 （式中、ｎ，ｐ，Ａ，Ｂ，Ｑ，Ｒ１　，Ｒ２　，Ｒ３　
   ，Ｒ４　は請求項１の定義と同じであって、Ｙは離脱基
   である）の化合物又はその塩を、イミダゾール、Ｃ１　
   〜Ｃ４　アルキルイミダゾール又はそれらの塩と反応さ
   せ、所望により、式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）のもう１
   つの化合物に変換し、及び／又は、所望により、式（Ｉ
   ）の化合物をその塩に変換し、及び／又は所望により式
   （Ｉ）の化合物の塩を遊離化合物に変換し、及び／又は
   、所望により式（Ｉ）の化合物の異性体の混合物を個別
   の異性体に分離することから成る、請求項１に記載の式
   （Ｉ）の化合物又はその塩の製造方法。
6. 【請求項６】　　適当な担体及び／又は希釈剤と、有効
   成分として、請求項１に請求される式（Ｉ）の化合物又
   はその薬学的に許容し得る塩とを含有する医薬組成物。
7. 【請求項７】　　ＴＸＡ２　合成の亢進が病原作用をも
   たらす疾患状態の治療に使用するための、請求項１に記
   載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
8. 【請求項８】　　心臓血管疾患、脳血管疾患、末梢血管
   疾患、腎疾患、呼吸器系疾患、又はアテローム性動脈硬
   化症の治療に使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ
   ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。