TW203610B - - Google Patents

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03610 Α ί> li (j 五、發明説明（1) 本發明係有關新穎經取代四氫咔唑及環庚[b]吲{^之H-眯唑基衍生物，其製法，含有此等衍生物之藥學組成物， 及其用作冶療劑之用法。本發明提供具有通式U )之新穎 化合物

式中 η為1或2 ; Ρ為1至4之整數； Λ為直鏈或分支_ C 1 -C4伸院基； B為.茵接鍵聯，一直鍵或分支鐽，不飽和或飽和C1_C々伸设 基； Q為一直接鍵聯或一直鐽或分支_ Ci -C4伸烷基； 各不相干，各為氫，烷基，CrQ院氣基， q -(〕4烷硫基，Ci ~(：4烷磺醛基，鹵素或三硫甲基； 只3及R各自互不相干，各為簠或q -c4烷基；R4為-0%或 各紙5k/utii用中S Η家楳準（CNS) T4規怙（2丨0x297公龙〉4 ， (請先閱1?背而之注意事項#堝筠木&0 03610 A 6 B 6 經濟部屮央標卒而卩工消"合作杜印虹

五、發明説明（2) ~ N ( R 6 , R 7 )基，其中R 6與R 7互不相干，各為氫，C1 _ C 4院 基，苯基或苄基；或其藥學可接受性鹽。 本發明於其範圍内也包含式（1)化合物之所有可能異構 物，立體異構物，及其混合物*及代謝産物，及代謝産物 母質，或生物母質。 當p大於〗時，則各R 1取代基可為相同或相異C, 取代基R3及-Q-C (0) 可附接於環己基或環庚基部分之 任-磺原子上C. 烷眾.烷氣基，烷磷基及烷基磺醯基可分支鐽或直鐽基 烷基例如為甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基或 Η級Ί葙較好為甲基或乙基.， (:丨(:4烷氣基例如為甲氧基，乙氣基，丙氣基，異丙氣 味，Γ氣基或三级丁氣基，較好為甲氣基，乙氧基或丙氧 职.. - C4烷硫基例如為甲硫基，乙硫基，丙硫基，丁硫基 ，較好為甲硫基或乙硫基。 (:1 - 烷磺醴基較奸為甲磺酸基。 鹵原子為溴，氣或氟，較好為禊或籲。 有練或分支鐽q -c4伸烷基為-CH2- ; -CH2 -CH2 或 -CH (CH3) -CH2 -，特別為-CH2-或-CH2-CH 2-。 三鹵甲基例如為三氣甲基或三氟甲基，較好為三氟甲基 育鍵或分支鍵•飽和或不飽和（^-(：4伸烷基例如為選自 -αί2-, -ch2-ch2-, -ch2-ch2-(:h2-，-ch(ch3>-ch2-，或 -CH = CH-中之任一鐽，特別為-CH2 -或-CH2-CH 2-。 本紙ft尺度iiifl中8 S家料(CNSm祕(210x297公货) 一 ~ A (請先閱讀背而之注*亊項洱4艿木R} 5 03610 五、發明説1V】（3 ) 本發明化合物之藥學可接受性鹽包含酸加成鹽，其為與 下列無機酸所生成者例如硝酸，氫氣酸，氫溴酸，碗酸， 過氣酸及磷酸；或與下列有機酸所生成者例如乙酸，丙酸 ,羥乙酸，乳酸，草酸，丙二酸，蘋果酸，順丁烯二酸， 酒石酸，檸檄酸，苯甲酸，桂皮酸，鐳桃酸及水楊酸；以 及與下列各者所生成之鹽··無機酴如_金屬，尤其銷或鉀 ,或齡土金属，尤為鈣或鎂；或有機齡，如烷胺，較奸三 乙胺：成齡件天然胺基酸，較好為精胺酸。 如前述，本發明於其範圍内也包括式< I)化合物之藥學 可接受性生物母質（亦名原體），換言之，其化學式與如上 式（丨）不闾，但投予人體時可於活體内直接或間接轉成式 U)化合物之化合物。 較任之本發明化合物為式（1)化合物.其中， η與p fr β i?不相干地為1或2 ; Λ 為-(:Η 2 -或-(:Η 2 - C Η 2 -; Β為寅接鍵解或-CH 2-; Q為齊掩搏隖，-CH2-或-CH2-CH2-; 經濟部屮央標準;;ίΑ工消费合作杜印义 (請先閲-背而之注意事項再项寫木汀)

Rp R25不相干，各為氫，（^-(：4烷基，鹵素或三氟甲基； 尺3及R 5為氫； (V為-0%或-NHR6其中R6為氫或CrQ烷基； 及其_學可接受性鹽。 本發明之較佳化合物為式（π化合物，其中： η與p各β互不相干地為1或2 ; Α 為-C H 2 一； 本紙張尺度边用中困國家標毕(CHS) 1M規格(210X297公i) 6 ' ο 1 6 3 οr.w ,ο 6 ΛΠ 經濟部屮央標準XJA工消合作杜印¾ 五、發叫説明（4) B為商抟鍵聯或-C丨12 -; (j 為-C Η; R2 , R 3與r5為氫； h為鹵素或三氟甲基； 為—l)R6或-NHK6 ,其中R6為氫或Ci -C4烷基；及 其藥學可接受性鹽。 較伴式U )化合物之例如下： 1)6_氟-9-[[4-(1日-咪唑-1-基>苯基]甲基]-1，2,3,4-四氫 iff _ 1 -堪-乙酸； 2>Γ>-氣 _9- [[4-(1Η-咪唑-1 -基）苯基]甲基]-1 , 2,3，4-四氫 胙畔-卜银-乙酸乙酯； - 9-[丨4-(1Η_眯唑-1-基）苯基]甲基]-1,2,3,4-四氫 昨呻-1 -芘-乙_胺； 4)6,8-二^-9-[!4-(1丨卜{1奉唑-1-基）苯基]甲基]-1,2,3,4-四 ®胩昨 1 -趄-乙酸； rm 8 -二鉞-9-[ [4-(1Η-眯唑-1-基）苯基]甲基]-1,2,3,4 -四氣 昨肿+ W -乙酧乙陶； 6) 6-氟1_[[3-(1丨卜眯脞-卜基）苯基]甲基]-1,2,3,4-四氫 昨丨昧-1 -基-乙酸； 7) 6-氣-9-[[4-(1&眯畦~1-基）苯基]甲基]-1,2,3,4-四氫 昨唑-2-K -乙酸； 8) 6,8-二氟-9-[[4-(1卜眯唑-1-基）苯基]甲基]-1,2,3,4-四 氣叶W -2-基-乙酸； 9) 6-氟-9-[[4-(^-眯唑-1-基甲基）苯基]甲基]-1，2,3,4- 本紙張尺度边用中8 S家標準（CNS) T4規格（210x297公龙)7 ' (請先間讀背而之注意事項洱埸艿木汀) ‘‘036 .0 Α (ί Η 0 經濟郯屮央標準而员工消扑合作社印31 五、發明説明（5 ) 四氫昨唑-1_基-乙酸； ]0)6-氟-9-[[4_(1^米唑-1-基甲基）苯铯]甲基]-；1,2,3,4-四氫胙唑-2-基-乙酸； 11)2-氟-5~[[4-(111-眯畦-：1-基丨苯基丨¥基]-5,6,7,8,9, ]0_六氣琛庚[h]吲睬-6-乙_ ; 1 2 ) 2 -氟-5 - [ [ 4 - (1 Η -眯 _ -卜基丨苯基]甲基]-Γ>，6,7,8,9,10 -六氫環庚[b]吲睬-7-乙酸； 1 3 ) 2 -氟-5 - [ [ 4 - (1 Η -眯畦-1 -私）苯基]甲基]-5，6,7,8，9,1 β -六氫環庚[b]^ _ -7-乙酸乙酷； 1 4 ) 2,4 -二氤-5 - [ [ 4 - (1 Η -眯 _ -卜基）苯基]甲基]-5,6，7,8,9 ,1 0 -六氫環庚[b ]吲昤-7 _乙觭； 15) 2,4-二氟-5-[[4-(1^咪1味-1-基）苯苺]甲基]-5,6,7,8， 9 ,10-六氫環庚[b]吲哚-7-乙酸乙酯； 16) 2,4-二氟-5- I [4- (1H-眯畔卜基）苯基]甲基]U, 7，8 ,9 ,10-六氫環庚[b]蚓躲-6-乙愤·， 17 ) 2 -氟-5 - [ [ 3 - (1 Η -眯 _ - ：1 -寒丨苯基]甲基]-5,6,7,8,9， 10-六氫環庚[b]0?丨昀-7-乙酌： 18)2-氟- 5-[[4-(1Η-眯畦-卜 苯站〕甲·_5,6,7,8,9, 10-六氫環庚[b]吲昽-7-乙酸；及其藥學可接受性鹽。 如前依據漸進的號碼编號的化合物之結構式報告於下表。 (請先間讀背而之注念事項*塡艿木反) 本紙張尺度逍用中SS家楳準（CNS)TM規格(210X297公ΐ) 8 . ^03610 66 I Λ: 五、發明説明（6 ) Ο

Q

Q CH, OH 2 c=a OH,

A 2 0 r 0 m ^Μ/^-±. 0 β ^ β 0 β (請先閲-背而之注-芥項冗项艿木页) η

Q OH, c'= ch: Q·' ο 裝· c； cr σ 線-

2F

2F、4F

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OH *- 本紙張尺度边用中8 Β家楳準（CNS)IM規tft(2】〇x297公货) ο 4 ^63 ο 6 6 ΛΠ 經濟部屮央榀準而员工消合作杜印¾

發明説明（7) 化合物 S ν-* Γπ i 。•： *~* f〇 1·—* 4·—‘ 2 . U - η NJ Ο W Ο W Ο X L 9 W n K n K n rr u > 〇 «Τ* iT m h，:. 一 霞 m 簕 〇 3： KJ c: 窃 as - *--r W UH--- sc 0於苯基上 之位置 Q ίΓ ο X μ ο X μ Ο Ο S Γ, K O rr 〇 η X yj Ο σ σ & σ C σ cr 0) σ G之位酋 Μ NJ ro NJ ro r 一· KJ fsj *--> fNj NJ NJ •S^ Ν； •D» NJ ro NJ fsj S3 X X 3： = = = X X = W 3： 3： X X X 二 X rr = » Ο X Ο X Ο s ο Ρ3 rr Ο ΓΕ 〇 m r?* o 3： 〇 zc o X 50 3： X 3： X X X re re W (請先閲請背而之注意事項巧堝寫本|1) 裝- 本紙張尺度边用中ffl®家標準（CNS)^H規格（2]0X297公發）^ ， ο V·*· 6 3 ο 66 ΛΒ 五、發明説明（8)

{式中η, P, Q，定義如上]與式（Ιί)化合物反 應

N Α-Υ (請先間^背而之注&事項叩艰朽木珏)·

FL

N — B (III) TJ -一5 - [式中A, B，1?2及|?5定義如上及γ為離去基];或 b )令式U V )化合物

N- B U7 經濟部屮央梂準局工消仲合作杜印製 -Q A R〇 (IV) (R,)

P

[式中P, A，B, h，R2及Rs定義如上]與式（v>化合物反應 R3 〇

CH, (V) Q-C^ 4 f紙5艮尺度逍用中SS家楳準（CNS)T4規怙（2丨0X297公tf)，11 ffe〇361〇 -濟·:!ι!φ-央ίέ準;;JA工消"合作杜印义 五、發明説明（9) [式中n , Q , R 3及R 4定義如上];或 c)令式（VI)化合物或其鹽

(請先間-背而之注*卞項外项艿木") 丨式中η, P, A, B, Q, R】，R2，R3, R4定義如上而Υ為離去基] 與（1本唑，q -(：4烷基咪唑或其鹽反應；及若有所需，將式 (1)化合物轉成另一式（I)化合物，及/或若有所霈，將式 (I)化合物轉成其鹽，及/或Η有所需，將式（I)化合物之 鹽轉成游離化合物，及/或若有所需，將式（1>化合物之異 構物之混合物分離成單-異構物 式（I)或式（VI)化合物内之離去基Y較好為鹵素.如溴 ，氨，或甲磺醯基或甲苯基。 式（H )與式（I >化合物之反既可使用強鹺進行，強鹾例 如為氫氣化銷，三级丁氣化押，氪化押，乙基溴化鎂或六 甲基二矽胺烷化押；該反應你於庙當有機溶劑如二甲基甲 醯胺，二甲基乙酵胺，四氫呋哺，甲苯，乙酸乙醋，苯， 或其二者或二者以上之混合物内，於由約至約5βυ 之溫度範圍進行。 式（IV)化合物與式（V)化合物之反應，可使用費雪氏吲 跺合成反應之標準條件進行 <此乃眾所周知之條件，例如 本紙張尺度逍用中a «家楳準(CNS)T4規格（2丨0X297公龙）， 12 經濟部屮央桴準乃只工消仲合作社印ft,l4 五、發明説·ν] (10} ®於”雜環族化合物"，, i , B及1部，w . J . Hou I i ha η 编輯，科技公司，約翰威利父子公司，紐約，1979年）， 反鼴條件例如於回流溫度T於有機溶劑例如甲酵，乙醇， 異丙酵，醇，苯或中苯内進行。反應可於酸觭媒，如硫酸 或氫氨酸存在下進行。 式（V I >化合物與眯唑或q - C4烷基眯唑之反鼴可於鹸如 三乙胺之存在下.或較好使用過量眯唑而進行。 當式（IV )化合物與唑或（:i -C &烷基眯唑之鹽反鼴時，、 鹽例如為鉀鹽或納鹽，而反無需有任何額外齡性劑共存 該反鼴俱於適當有機溶劑例如乙酵，甲酵，二甲基甲酵 胺，二甲基乙酵胺共存丨進行，或於無溶劑存在下進行， 例如與過量咪晔或（:丨（：4烷基眯唑榍合；該反應偽於由約 701至約170T：之溫度F進行當式（IV )化合物中B為直接 鍵聯時，反應可於基園彳4條件下使用觴媒，例如Cu2Br2或 網粉末進行，， 式（Π化合物，宕有所满.可轉成号一種式（I)化合物。 此種非必要地轉化作，「! 〗可鉍木身已知之方法進行。 含酯化羧基之式（1>化合物可銷酸性或齡性水解，於由 室溫至約100C之溫度範阑下作業，而被轉成含游雜羧基 之式U >化合物.， 含游離羧基之式（I)化合物可藉酯化作用轉成含酯化羧 基之式（1>化合物，例如經由對應的醯基齒化物如氛化物 與過量適當Ci -C 4烷酵反而轉化；或利用酸性催化反鼴 ，換言之.於乾HC1或S0Cil2或BF3 -醚酸鹽存在下直接酯 (請先間-背而之注*事項外塡寫木啟) 本紙張尺度遑用中BB家樣準(CNSMM規格（210x297公授）♦ 13 五、發明説明（u) 化而轉變。 含游離或酯化羧基之式（I)化合物可被轉成含-cohr6 -r7 基之式（I)化合物，式中R 6及R7定義如上。如此，醋化竣 基轉化成對鼴酷胺，可經由使用氨或適當胺於適當質子惰 性溶劑如醚或苯内，或使用過量胺作溶劑，於由室溫至回 流溫度之溫度下直接反應而進行。 游離羧基轉成對應醯胺之轉化作用，可經由中間反性 衍生物而進行，中間物可被分離或否。 中間反應性衍生物可為活性酯，如NO之苯基酯，或H-羥 丁二酷亞胺酯，醯基齒化物，較好為氣化物，混合酐如乙 氣羰基或三级丁羰基酐；或反應性中間物可經由令酸與二 環己基甲二酷亞胺或嫉基二眯唑於原地反應而得。反鼴性 中間物俗遵照習知程序而得，例如通常用於合成肽之程序 ，反應性中間物與氨或適當胺於適當溶劑内反應；或與過 鼠胺本身於約-10¾至約50C之溫度範圍内反應。式（I)化 合物非必要地鹽化作用，及盥轉成游離化合物，或異構物 混合物分離成單一異構物可藉習知方法進行。 舉例言之，幾何異構物混合物例如頫式與反式異構物之 分離可經由從適當溶劑内進行分段結晶或藕層析，或柱式 層析或高壓掖相層析進行。 式（H )化合物可經由令式（v n )化合物 (Η. (VII) 本紙張尺度边用中國國家楳準(CNS)肀4規格（210X297公tf) 14 * ^03610 Λ () I? 6 經濟部屮央桴平θ 工消作合作社印5i 五、發明説明（12) [式中、及！"定義如上]與如上所定義之式<V )化合物，使用 前述費雪氏吲躲合成反應之標準條件反應而得ΰ 式（)化合物之_得方式4經由令式（V ® )化合物 _ B-Y [式中B及Y定義如上，ΐ為肖捭鍵梅或直鍵或分支鍵C 1 _C3 伸烷基鐽，而R為低级如C厂院基]與眯唑。厂以院基眯唑 或其鹽反應而得。 反鼴可於齡如三乙胺存在丨：進行，或較好使用過量眯唑 或（h -C 2烷基眯唑於適當有楝溶劑如乙酵，甲酵*二甲基 甲酵胺，二甲基乙IS胺内進1 ί ;或於無溶劑存在下，例如 與過量眯唑或Cl -C 2烷萆味时進行融合反鼴*此反應溫度 像於70*0至約165V之湍度铯丨葡.. 若有所需，於前述反應中，可額外使用觸媒如CuBr或Cu。 如此所得之含酯眯IH琛"ί Μ -皎方法或眾所周知之方法 轉成式（雇）化合物，例如以[iAIH4還原及以S0C文2, S0Br2 或PCil5鹵化如此所得之酵而轉形。 另外式（)中B為直接鍵解而A為-CH 2之化合物之獲得方 式，可經由令式（IX)化合物 (請先閲讀背而之注意事項#填寫木S) 本紙張尺度边用中曲《家«準(CNS) T4規怙（210X297公龙） 15，

五、發明説明（13) R· R"

(IX) 經濟部屮央標準/0β工消伢合作社印製 [式中卩2及丫定義如上，且其中及厂為^-一烷基，或與 其所連接之氧原子共同結合生成1,3-二氣伍圈或1 , 3-二氣 陸圍環]與眯唑，（：厂(：4烷基眯唑，或較好與其納或鉀锞， 於〇1#^2或CU粉末存在下，使用適當有機溶劑如二甲基甲酷 胺，二甲基乙挺胺或二甲氣乙烷，於由約1001、至約2ΘΘΙ 之溫度範圍下反應。如此所得之經取代苯甲醛縮_可被轉 成式（B )化合物，其轉形愾使用眾所周知之方法，例如於 _性條件中水解縮崧基，以N a B H4或L i A IH 4遷原醛及以 SOC^_2 或 SOBr 21詞化。 式（1 V )化合物可遵照已知之苯肼之Η -烷基化方法，使闬 式（ffi )之化合物作烷化劑而得。 式（Vi)化合物之獲得方法偽經由令式（H >化合物與式 (X)化合物 Α-Υ (X) Έ R.

-I

[式中E為Y (定義如上），或B-Y基之母質（式中&及γ定義如 本紙張尺度边用中曲《家«準(CNS) T4規格(210X297公釐） 16 (請先間讀背而之注意事項祌艰寫本頁) ^03610 Λ 6 Π 6 經濟部屮央標準工消作合作社印製 五、發明説明（14) 上Π反應，因而分別獲得式（V 1)中Β為直接鍵聯之化合物 •，或藉業界眾所周知之方法，將Β - Υ基化學母質轉換後， 獲得式（V I)中匕為C : -C4伸烷基之化合物。 B-Y基之化學母質，例如可為業界熟知的縮酮或酯基。 式（VB>, (V a ), (IX)及00化合物為已知化合物，或 可藉有機化學界眾所周知之程序而得。 當於依據本發明之中間化合物内存在有會干擾本文所述 之反之基時，此等基於反竈之前可經保護，且随後於反 應結束後，依據己知方法例如肽化學界所用之方法脫去保 m, 藥理學 血栓烷（ΤΧΛ 2)為一種花生四烯酸之代謝衍生物，詼衍生 物可凝聚血小板且擴大其對多種其他凝血劑的反應。 此外，txa2可收缩血管，支氣管及氣管平滑肌细胞，及 锊小球環間禊細胞。 因此，txa2關偽著多種病理作用.例如：心臓血管病（ 心肌梗塞及心絞痛），腦血管病（中風，一過性缺血性發作 及镐頭痛），周邊血管病（榭血管病變 猙《病（锊小球硬 化，狼瘡性腎炎，糖尿病性腎病），及呼吸条統疾病（支氣 管收縮及氣喘 更常見於動脈粥瘤硬化。 TXA2經由佔據受器，亦即TXA2之受器而對血小板及平滑 肌細胞發揮作用。ΤΧ/^之作用可韬具有TXA2受器拮抗性質 之藥劑及z或藉著抑制txa2合成誨（尤其是可催化環狀内過 氣化物前列腺素G2及前列腺素η2生成τχα2而未影鬱其他前 本紙張尺度逍Λ中《Β家楳準([吣）肀4規格（2丨0X297公龙） ΙΊ ' 〇3Gl〇 Λ () l\(> 經濟部4-央標準局A工消奸合作杜印ft,,4 五、發明説1V] (15) 列腺素合成之ΤΧΑ2合成_ )之藥劑來拮抗，， 可藉著拮抗TXA2及/或抑制TXA 2合成誨而抑制TXA2作用 之藥劑預期於前述各疾病及其他TXA 2相關的病理情況的治 療上具有治療價值。 因此，具有此等活性之本發明化合物，相信可有效用於 治療以TXA2之合成增強為致病原因之疾病，例如前述者。 方法 評估本發明化合物之代表性組群在試管試驗中對正常大 鼠全血中TXB 2合成之抑制作用，以及在經過洗滌後之人類 血小板之結合檢定中對Ί ΧΑ 2之拮抗作用，並與已知化合物 做比較。 ΤΧΒ2合成抑制作用 於輕度醚麻醉下由正常史柏格達利大鼠（査爾氏河鼠）之 腹部主動脈抽血。血液立刻分成θ. 5·义份a分配於各含某 種濃度之試驗化合物或參考化合物之玻璃試管内。 然後令樣品於37C凝固1小畤，於3000ΓΡ·離心10分鐘， 〇·收集血清及儲存於-201至檢定前為止.使用高度敏感 的抗體依據前述程序（Thronb.Res. 1Z, 3/4. 317. 1980) iSRiA澜定TXB2含鼉。 與經洗滌的人血小板結合的[3h]-SQ 29,548之置換 由至少10曰未使用任何藥物之兩性健康自願者採血，收 集入含矧躲美沙辛UndoaethacU)(28w M)之1/10倍體積 之酸性檸檬酸鹽右旋糖内。血液於200 X s下離心20分鐘， 將所得之富含血小板之血漿（PRP)洗兩大（1000X s經歷10 本紙张尺度边用中a Η家標準(CNS)T4規格（210x297公龙）18 * 203G10 ί\：ι 經^:部屮央標準局A工消合作杜印¾ 五、發明説明U6) 分鐘）。然後血小板再度憋浮於泰洛海桕氏（T y r 〇 de - H e P e s >緩衝液（PH7.4)中至終濃度為5-10X if8細胞/ml ; ft與 i 3H] ~SQ 29,548 <5nM)於25t?共岡培裔0~60分鏡。供置換 實驗，加人各種濃度< 1(Γ9 - 1 0 _4Μ )之競爭性配合基Β.於25 ”培育30分鐘。於50 w Μ丨丨46619存在下测定非特異性結合 作用，約佔[3H]~SQ 29,548之總結合作用的5%。培育後， 將4βΑ_冰冷的TRIS-HC义緩衝液（10·Μ, pH7.4)加人各試管 内，反應混合物立刻藉抽趿過濾通過瓦特曼GF/C玻璃過濾 盤，此盤以冰；令TR1S-洗兩次且藉Packard /? 計數器計算放射性。 結合資料使用配合基程式S!合電腦化非線性曲線分析且 以IC50表不C. 表1中供舉例說明之用，使用依本發明具有内碼FCE 26643與FCE 27041之化合物，於結合試驗（經洗滌的人血 小板）所得結果與參考標準化合物，U505與〗3177 所得結果比較（Haunyn-Schnideberg’s Arch. PhafBacol . 1986, 332 (Supp1 . )Abst. 144 S.R. 36； Cardiovasc. Drug Rev. 1988, 6 ： 20 -34)〇 結果顯示化合物PCE 26643與PCE 27Θ4】對受器之親和力 比較化合物13505及BH 13177更高。 (諳先閲請背而之注恁节項抖碭巧木孖) 裝· 本紙張尺度边用中® «家樣準（CNS)T4規格（2】0X297公；it) 19 4 ο V A 6 3 o 6 6 ΛΠ ! 五、發明説明（17) 經濟部屮央標準局cx工消费合作社印Μ 表1 化合 物 3 Η SQ 29548 結 合 性置 換（經洗滌的人ώ I小 板 ) 1C 50 (M ) BM 1 350 5 1 . 2 X 10- 7 BM 1 3177 7 . 3 X 10 — 6 FCE 266 4 3 6 . 6 X 10" 9 FCE 27 0 4 1 6 . 00 X 10 -9 再 者，本 發明之化合物9虢 ,即 6 - m -9 - [[ 4 - ( 1 Η -眯 哇-1 -基甲基）苯 基] 甲 基]- 1,2, 3 , 4 -四 氫 唑- 1 - 基乙 睃在 上述 3 H SQ 29548結 合 性置 換試 驗 中之 1C 50 值（ M) 為6 · 6 X 10一8· 表 2中牵例說 m ,使 用内 碼 FCE 2704 1之 本 發明 化合 物用 於正 常大鼠 之 ΤΧΒ: 2合成結果， 與參考標準 化 合物 d azos :i b e η 及 A SA所 得結 果比 較 ;計 算 值 範圍報告於 括弧内。 表2 - 對正常 大鼠贈内了)(82合成之試管試驗 功 資料 係以IC 50 (M) 表不 而1B 圍 係指 P= 0 • 95 化合 物 IC5 0 Ar^r ie 圍 (全ώ 1 ) FCE 2 70 4 1 1 .9 8 X 10- •7 (1 . 2 1 -3 .57 X 10 ~7 ) D a ζ 〇 X i b e η 1 .2 X 1 0-6 (0 . 7- ϊ. 9 X 10 ~6 ) ASA 3 .IX 1 0'5 (2 . 56 -3 .8X1 0—5 ) 上 表1及2中内碼FCE 26643代表 6- yns* m -9 ~ [[ 4 - ( 1 Η -眯 唑-1 -基） 苯基]甲基 ]- 1,2, 3,4- 四 盡胙 哇 -1 -基 -乙睃； FCE 27 04 1代表2 _氟 -5 -[[4 -(1 Η -眯唑- 1 - 基 )苯 基 ]甲基 ]-5 ,6,7 ,8, 9, 10 -六氫瑁庚[b]吲哚-7 -乙睃；及ASA代表乙醢水楊 睃。 由於本發明化合物於血小板中，既為T X A2合成_抑制削 本紙张尺度遑用中a國家標準(CNS)甲4規格(210X297公龙）20修正ΙΓ 81. 6. 10,000¾ (H) (請先閲讀背而之注意事項洱蜞寫本頁) 裝· 訂- 線. -0361° M濟部屮央標準而CI工消仲合作杜印31

五、發明説叫（is) 又為PGH2 /ΐΧΑ2桔抗劑，因此基於技蕕界現況如J . C 1 i η Invest. 14 3 5 ( 1987 )¾ Adv . Prostaglandins, T h r o a b o x a n e s , i, e u k o t r i e n e s R e s . V o 1 . 17( 1987)p. 49, 所報告者，此等化合物待別適用於以T X A 2之合成增強為致 病因之疾病，例如前述者之冶療上。 待別，用於治療習臓衰竭時，本發明化合物可與血管升 壓素轉化誨抑制劑（A C E I)併用，或各別或大體同時投藥。 本發明化食物也"丨用於哺乳動物預防或治療環孢整 (c y c丨〇 s p 〇 r i η ) Λ誘生的努炎，.， 本發明化合物fc可與血栓溶解劑（如tPA ,鋳球菌檄_ , 原尿激_)合併使明，俾降低後者用於血栓溶解療法所需 的劑最，及降低如筲再度闲寒或可能出現出血的發生率。 本發明化介物之進一步用途偽用於預防或治療經皮穿管 腔血管造形術後之再窄縮。 本發明化合物之誨件可忽餡不計，因此可安全地用於治 療中己經未餵食9小時的小鼠及大鼠經口單一次投予滿 增劑最之木發明化合物，然後經圈養及正常給飼。本發明 化合物鑑於具有高度活性可安全地用作蕖物。對不同臨床 症候群的治療計蜜必須視病理類別調整，通常也_視投藥 途徑，投藥劑型及相關悔體的投藥年龄，體重及病情做調 整。通常對於需要此種化合物治療之疾病使用口服途徑。 對治療急忭病理情況刖偏好靜脈注射或輪注。用於維持療 法則以經口或非經胃腸道如肌肉途徑為佳。 適合口服投予人體之本發明化合物例如6-氟[ U- (1H (請先閲讀背而之注意市項外埸寫木只) 本紙張尺度边用中《β家楳準（CNS)T4規格（2丨0x297公：¢)21 ' r‘03 以 Λ (ί Π 6 經濟部屮央橾準杓只工消"合作杜印製 五、發明説明（19) -眯唑-1-基）苯基]甲基]-1,2,3,4,-四氫昨唑-卜基-乙酸 之成人劑量像於約50呢至約500«g /毎劑，每曰1至3次之範 圍。 當然，此等用法用量可加以調整以獲得最佳治療反應。 含有本發明化合物連同藥學可接受性載劑或稀釋劑之藥 學組成物之性質當然將依期望的投藥途徑而定.:， 組成物可籍習知方式與常用成分調配D舉例言之，本發 明化合物可以含水或以含油之溶液劑或懸浮液劑，錠劑， 九劑，明膠駿囊，糖漿劑，滴劑或栓劑劑梨投藥。 如此.供U服投藥之用，含本發明化合物之藥物組成物 較好為錠劑、九劑或明睽膠囊其中含有活性物質連同稀釋 劑，如乳糖，右旋糖，蔗糖，甘露糖酵，山梨糖醇，纖維 素；潤滑劑，如氧化矽，滑石，硬脂酸，硬脂酸鎂或鈣. 及/或聚乙二酵；或者也可含有黏合劑如澱粉，明關，甲 基纖維素，羧甲基纖維素，阿拉伯P ,西黃蕾P ,聚乙烯 吡咯啶酮；崩散劑.如澱粉，韉蛋白酸，藻蛋白酸鹽，澱 粉羥乙酸納；發泡混合物；染料；增甜劑；濕潤劑，如卵 磷脂，聚山梨酸簡，月桂基硫酸酯；以及通常為槃物配方 所用之無毒旦不具藥理活性之物質。此等藥物製劑可藉已 知方式，例如利用混合，造粒，打錠，加糖衣，或加膜衣 等程序而製造口服投藥用之分散液例如為糖漿劑，乳液 劑及懸浮液劑。 糖漿劑例如可含蔗糖與甘油及/或甘露糖醇及/或山梨糖 醇作載劑。 (請先閲讀背而之注意事項#碼寫木S) 本紙5lt尺度遑用中《困家標準（CNS)平4規格（210x297公龙） 22 ' 五、發明説明（20) 懸浮液劑及乳液劑例如可含天然膠，瓊脂，藻蛋白酸納 ，果謬，甲基纖雒素，羧甲基纖維素或聚乙烯醇作載劑。 供肌肉注射用之懸浮液劑或溶液劑連同活性化合物可含_ 有蕖物可接受性載劑，例如無菌水，橄欖油，油酸乙酯， 二酵類如丙二酵，及若有所需，適量利度卡因鹽酸 (1 i doca i ne hydrochloride),) 供靜脈注射或輪注用之溶液劑可含有如無菌水作載劑； 或較好呈無菌等張鹽水溶液形式。 栓劑可含藥物可接受性載劑，如可可脂，聚乙二醇，聚 氧乙烯，聚山梨糖酵脂肪酸_界面活性劑，或卵磷脂連同 活性化合物。 下列實施例示例説明m非限制本發明。 實施例1 6-氟-9-[[4-ΠΗ-眯牲-卜基）苯基]甲基]-1,2,3,4-四氫肸 唑-1-基-乙酸 經濟部十央標準·々β工消作合作杜印則4 (請先閲請背而之注意枣項#蜞寫木蘇) 740 mg 6-氟-1,2,3, 4-四氫昨唑-1-基-乙酸於20·义乾 DMF之溶液使用270»g 80%HaH處理。反鼴混合物於室溫佾拌 10分鐘，然後分成數分加入685«g卜[4-(氨甲基）苯基]-1Η -眯唑鹽酸。 混合物於室溫攪拌3小時，然後減饜蒸發至乾。殘渣以 水攝取，以AcOEt洗滌，以AcOH中和，所生成之沉澱經過 濾及乾燥而得70Θ呢榡題化合物。 本紙張尺度遑用中曲《家榣毕(CNS) T4規怙（210x297公龙） 23 * 經濟部屮央標準局3工消伢合作社印製 五、發明説明（21) m.p. 142-143°C. N.M.R (DMSO-d6) p.p.in: 1.80-2.10 ( 4H , m, CH2-CH2~CH), 2.35-2-9(4H,m,CH2-COOH + CH2~C=C-N) 3.40(lH,m,CH-CH2-COOH), 5.27 (lH,d,CHHN) 5.40 (lH,d, C^HN) , 6 · 80-7 · 30 (9'ri, n, 苯 H 及 N-CH=Qi-N), 8.21 (1H,S,N=CH-N) 以類似方式可製得下列化合物： 6，8-二氛-9-[[4-(1^1-味挫_1_基）苯基]甲.基]_1，2，3，4-四氫昨唑-1 -基-乙睃，m · P . 1 1 3 - 1 1 5 t：, N.M.R. (CDCl3-d6) p.p.m.: 1.70-2.10 (4H,m,CH2-CH2-CH), 2.40-2.85 (4H,m,CH2-COOH + CH2-C=C-N) 3 . 40 ( lH,rn,CH-CH2-COOH) , 5.40 ( lH,d,CHHN) 5.54 (lH,d,CHHN), 6.50-7.30 苯 H 及 N-CH=CH-N), 7.90 (1H,S,N二CH-N); 6-裰-9-[[3-(111-眯唑-1-基）苯基]甲基]-1,2,3,4-四氫咔 唑-1 -基-乙睃；π · P · 2 2 5 C ; 6-氟_9-[[4-(1^1-咪唑-1-基）苯基]甲基]-1,2,3,4-四憲1^ 嗤-2_基-乙酸； 6,8-二》-9-[[4-(：^-眯唑-；1-基）苯基]甲基]-1，2,3,4-四 盡昨哇-2-基-乙睃； 6-氟-9-[[4-(11^-眯唑-1-基甲基）苯基]甲基]-1,2,3,4-四 聶昨唑-1-基-乙骏； A/.M.R. ) SP，A <d.c. 儿《0-1 把[4Η;皮Ζ ·,郎3 糾 χ 沾：Jo £."55~ 4- hf» 0,2^(JH, / cjf-^ ~eoo/f j ΐ 5W〇 [£H/ <>, C//3~ )H>bA2ti^ ) (Jh. d CHHAl) Β.ύ〇 chJih) <i. So/v ^ ^ η Alb λΙ-^€//- N ) "1“ [JHΜββ-") y (請先閲讀背而之注意^項洱填寫本頁) 本紙張尺度遑用中BS家4S毕（CNS)T4規格（2l〇X297公*)24降正真 81. 6.丨0,000張（H) 0 Ο 經濟部中央櫺準局ΚΧ工消费合作社印製 五、發明説明（22) 6-*-9-[[4-(111-咪唑-1-基甲基）苯基]甲基]-1,2,3,4-四 盡咔唑-2-基-乙睃； 6-溴-9-[[4-(111-咪唑-1-基）苯基]甲基]-1,2,3,4-四氫时 唑-1-基-乙睃乙酯；π.Ρ.238-240Τ：; 6-篼-9-[[4-(111-咪唑-1-基）苯基]甲基]-1,2,3,4-四氫咔 唑-1-基-乙醯胺，及 6,8-二》-9-[[4-(11^眯唑-1-基）苯基]甲基]-1,2,3,4-四 氫昨唑-1-基-乙睃。 如上所用之6 -氟-1,2，3,4 -四氫时挫-1-基-乙酸係如下 述而製備： 6-氟-1,2,3,4-四盡眯唑-1-基-乙睃異丙酯（1.48),11^ 蠆氧化鈉（2 0 π义）與甲醇（2 0 ra儿）之混合物回流4小時。 反麽混合物冷郤後倒人水中，以二m甲垸洗滌，以 1NHC义睃化及以二葡甲垸抽取。有機屏經乾燥及蒸發而得 1 . 1 g 6 -氛-1 , 2 , 3 , 4 -四氫咔唑-1 -基-乙睃。 .如上所用6 -氟-1,2, 3, 4-四憲时嗤-1-基-乙睃異丙醋係 如下述而製備= 1-(4 -氟苯基）肼鹽睃（5g), 2 -環己基乙睃乙酯（5.6g)及 2 -丙醇（1 0 0 πι义）之混合物於氮下回流9小時。冷卻後將混 合物遇浦及溶液蒸乾。殘渣通過矽膠柱純化，以甲攆氯/ 甲醇（100/1)溶離而得4g6-il -1,2,3, 4-四氫咔唑-1-基-乙 睃異丙酯。 如上所用之1-[4-(氯甲基）苯基]-1H -眯唑鹽睃係如下述 而製備： 於4-(1-咪唑基）苯甲醛（2.58)於甲醇（20!]1义）之溶液内 加人 1.5g NaBHi*。 於室溫攢拌3小時後，混合物倒人水中，及以二氯甲垸 (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁) 裝- 訂' 線. 本紙張尺度逍用中ΗΒ家«準（CNS)T4規格(210x297公釐> 修正頁 81. 6. 10,000張（H) 五、發明説明（23) 抽取。 有機相經乾燥及蒸發得2.0g4-(1-眯睡基）-苯甲酵。另 外，經由以LiA 1H4還原4 -(卜眯唑基卜苯甲酸乙酷得4*_ (1-B米唑基）-苯甲醇。 如此所得之4-C1-H米唑基）苯甲醇溶解於二乙酸内’ ^· 冒泡通入氣態HC义而被轉成對應之鹽酸鹽。 過濾獲得2.4g鹽，此鹽懸浮於30»儿苯，且以0.8«>义 SOCil2處理及回流3小時。混合物經蒸乾，使用乙_攝取 及過濾而得2.6gl - I 4 -(氣甲基）苯基]-1H-眯唑鹽酸，《. P. 176-178¾ 。 如上所用之4 - (1 -11米唑基）笨甲醛俱如下述而製備： 7.46g對溴苯甲醛於阿流T以二酵於苯處理而得對應之 乙酸酯。8.51g之此乙酸賭加入5. 12g眯唑納鹽於1θβ·义 DHF内，然後，加入3.63g Cu粉末，及混合物回流6小時， 冷卻，倒入稀氨酸與碎冰中（.混合物於50它溫熱1小時， 經二氣甲烷洗滌，以NaHC03中和，以二氣甲烷抽取，乾燥 及蒸發而得2 . 5g 4 - (1 -眯唑基）苯甲醛。 經濟部屮央栉準劝貝工消"合作社印^ (請先閲-背而之注总事項扑堝艿木頁) 經由令4-溴苯甲酸乙酯與眯唑於基團反應條件下，使用 CuBr作觸媒反應，可以良好産率播得4 - (1-眯畦基）苯甲酸 乙酯。 實施例2 2-氟-5-[[4-(1卜眯唑-1-基）苯基]甲基]-5,6,7,8,9，10- 六氫環庚[b]蚓睬-7-乙酸。 1. 22«g 2-氟-5,6,7,8,，9, 10 -六氫環庚[b]ig| 晚-7-乙酸於 ,0361^ 五、發明説叫（24) Λ () Η 6 經濟部屮央樣準局cx工消讣合作杜印¾ 20*1乾丨)MF之溶液於0t!溫度冷卻，及以1Θ2«8 5535HaH處理 。反應混合物於攪拌6β分鐘，然後於βυ分成數份加入 160mg 卜[4-(氣-甲基）苯基j-lH-眯唑鹽酸。於室溫攪拌 1 (H、時後，混合物倒入水中及以二氣甲烷洗滌。水溶液以 稀HCil中和及以二氣中烷油取。有機層於硫酸鈉上乾燥及 蒸發。殘潢以丙酮洗滌及乾烽，獲得U6«g檫題化合物， m . I) · 2 :·】7 T 〇 N.M.R. (DMSO-d6) if p.p.m: 1.4-2.1(5H, in, CH2-CH2-CH), 2.2(2H, m, CH2-COOH), 2.5-3.05(4H, ro, CH2-C=C-CH2), 5.42(2H, bs, NCH2), 6.8-7.65(9H, xn, 笨 H 及 N-CH=CH-N), 8.16(1H, S,N=CH-N) 以類似方式可製備下列各化合物： 2, 4-二叙-5-丨 U-(] Η-眯唑-1 -基）苯基]甲基-5,6,7,8,9,10 -六氫環庚Uv_收-7-乙酸； 2 -氣-5 - ί | 3 - ( 1 Η -咪唑-卜基）苯基]甲基〕-5,6.7,8.9,10-六氣琛庚I b]WI睬-7_乙_ ; 2-氟-Γ> -丨m卜眯睥-1 -基甲基 >苯基]甲基]-5,6,7,8,9， 10-六氫堞庚[b]吲昤-6-乙酸； 2，4 -二氟-Γ> -丨丨4 - (1 Η -眯唑-卜基）苯基]甲基,6，7,8,9 , 10-六氫環庚〖b]吲梅-6-乙酸； 及2-氣-5-[ [4-(1H-眯唑-1-基甲基）苯基]甲基]-5,6,7,8, 9,1Θ-六氫環庚i b ]«丨呤-7-乙酸； 及其藥學可接受性鹽。 如上所用之2-氟-5,6,7,8,9,10-六氫環庚[b]蚓睬-7-乙 (請先WI讀背而之注意事項洱堝寫木頁) 6紙張尺度遑用中as家樣準（〔Ν5)Ή規怙（2丨0X297公;it) 27 經濟部屮央標準：：工消"合作杜印3i 五、發明説明（25) 酸偽以如例1對製備6-氣-1,2,3,4-四氫胙唑-1-基乙酸所 報告之類似方式而製備。 實施例3 6-氟-9 - [ [4- (1H-眯唑-1-基）苯基]甲基]-1 , 2,3,4-四氫昨 唑-1 -基乙酸乙酯。 氨化氫於絶對乙醇（5Θ*义）之溶液内加人6-氟-9- [ [4-( 1 Η -眯畦-1 -基）苯基]甲基]-丨,2,3,4 -四氫昨睥-1 -基-乙酸 (0.5s U反應混合物於6Θ t：加熱5小時，然後減壓蒸發至 乾。 殘渣以水攝取，溶液以HaHC03處理，然後加人CH3C00H ，以（:H 2(:义2抽取及蒸乾而得0 . 4g標題化合物，-, N.M.R. (CDCl：3-dfJ p.p.m.: 1.22 l 3H , t, C00CH^,CH3 ) 1.70-2.00 (4H,m,CH^-CH^-CH) 2.30-2.9 ( 4H,m,CH.>-COOH + CH^-C=C-N) 3 · 40 (lH,m,CH-CH.,-COOH) 4.1 ( 2H , m , CH ,.CH ；：,) 5.27 (ΙΗ,ά,ΟΗΗΝ), 5.35 (1H,C,CHHN) 6.80-7.30 (9H,m,benzene H and N-CH=CH-N) 7.79 (lH,s,N=CH-N)- 以類似方式製備下列各化合物： 6,8-二氟-9-[[4-<111-眯脞-卜基）苯基]甲基]-1,2,3,4-四 氫胙唑基-乙酸乙酯； 2-氟-5- [ [4 - (1H-眯唑-卜基}苯基]甲基]-5,6,7,8,9,1Θ- 六氫環庚[b]吲跺-7 -乙酸乙酯；及 2,4-二氟- 5-[[4-(l Η-眯唑-卜基）苯基]甲基]-5,6,7,3,9, 本紙5k尺度逍用中國S家楳毕（CHS)TM規怙（2丨0x297公放) 28 * (請先間-背而之注总^-項再识巧木6) A (i Π (5 203^10. 五、發明説明（26) (請先閲讀背而之注意亊項洱艰.寫本页) 10-六氫環庚[b]蚓睬-7-乙酸乙酯。 實施例4 6 -氣-9-[[4-(1Η -味_ -1.-基）苯基]甲基]―1.，2,3,4 —四氫昨. 唑-1-基-乙酵胺 6_氟_9_ [ [4_(1H_眯唑基）苯基]甲基]-1，2,3,4-四氫 肿唑-1 -基-乙酸（1.0g >於DMF (1 0m夂）之懸浮液以SOC义2 (0.5g )處理，冷卻後，氣態H丨彳3通過反混合物經歷6小時 。過濾出銨鹽，將醚加入溶掖内。如此所得沉雜經過過嫌 及乾燥而得0.8g標題化合物。 實施例Γ> 6-氣-9- [ U-( 1Η-眯畔-1 -基）苯基]甲基·2,3,4-四氣昨牲 _ 1 -基-乙酸。

經濟部屮央桴準局β工消赀合作社印M 1-[[4-(ΐΗ- Π辛牌.-1-基）节基]-1-(4-氟苯基 > 畊鹽_ (1.7g ),2-環己酮乙酸乙醋（U)及2-丙醇（1Θ0· JL)之混合物於 氪下回流9小畤。冷卻後反鼴混合物經蒸乾。所得殘渣通 遇矽_柱純化，以二氣甲烷/甲酵溶離（95/5)而得0.6g 6-氟-9-[[4-ΠΗ-眯唑-1-基）苯某1甲基]-1,2,3,4-四氳昨唑 -1-基-乙酸乙酯與6-氣-9- [ [4 - (1H-眯畦-卜基）苯基]甲基 ]-1,2,3,4-四氫昨唑-1-基乙酸異丙酯之混合物。 乙酯與異丙醋之混合物中加入甲酵（30»义），水（30«!义） 及氫氧化押（0.5g)。所得混合物回流6小時。 冷卻後甲醇經減壓蒸發，所生成之水溶液以HCil溶液中 和及以乙酸酸化。 所生成之固體經過濂，以水洗及乾燥而得0.4g標題化合 各紙張尺度边用中S國家標準(CHS)T4規格(210x29/公龙） 29 · ο 11 6 3 ο G6 ΛΠ 五、發明説叫（27)

物 > 1«, μ . 1 .1 2 - 1 4 3 C (請先閱讀背而之注意事項洱¥寫木KS) 以類似方式製得如下各化合物： 6，8-二氟-9-1 U-ΠΗ-眯唑-1-基）苯基]甲基]-1,2,3,4_四 氫胙唑-1 -基-乙酸，β . t> · 11 3 -115,及 6 _· - (J - t | 3 - (1 Η -眯唑-1 -基厂苯基]甲基]-1,2,3,4 -四氫叶 唑-卜祐-乙酸，β. Ρ.225Τ:。 如上所用之1 - [( 4 - U卜眯唑-1 -基）苄基]-1 - (4 -氟苯基） 阱镅_係如下述而製備： 1- <4-氟苯基）胼鹽酸（3.3g)，1-[4-(氣甲基 >苯基]-1Η-眯畔鹽酸（3.18)，三乙胺（6.6|«义）及甲苯（2001«儿）之混合 物於m下问流1 3小時α冷卻後，混合物經過濾及溶液經蒸 發朵乾。殘渣通過矽If柱純化，以二氰甲烷/甲醇（10Θ/5) 溶離（ίπ得2 · 0 g 1 - [(4 - 1 Η -咪矬-1 -基）苄基]-1 - (4 -氟笨基） W 襯酸，*s: nt/e 28 2 (Μ+)，158,157。 實施例6 錠劑各重150*8 Μ含50»g活性物質可如下述而製備： Μ 成（1Θ, (ίθθ錠） 經濟部屮央梂準而只工消伢合作杜印贤 6-氟-9-丨|4-(111-眯唑-1-基）苯基]甲基]- 1 , 2,3, 4-四氫肸唑-1-基-乙酸 5008 乳糖 710g 玉米澱粉 237.58 滑石粉 37. 5g 硬脂酸鎂 158 6-氣-9-[[4-(1Η_眯唑-卜基}苯基]甲基]-1,2,3,4-四氫 本臟度边用中S明家卿s)霞，服% Ο Π () 五、發明説明（2尽) 胙唑-1 -基-乙酸，乳糖及半量玉米澱粉經混合；然後將混 合物加壓通過篩目為0.5μ»之篩。玉米澱粉（1 Sag )懸浮於 溫水（180»义）所得糊用來將粉末造粒。顆粒經乾燥，於 篩目1 . 4»»之篩上縮小尺寸，然後加入其餘澱粉，滑石及 硬脂酸纟H ,經小心混合及使用«直徑之衡頭加工成錠。 (請先閱讀背而之注意事項孙A?寫木頁) 經濟部中央標準/(0:¾工消伢合作杜印製 本紙張尺度逍用中《«家梂準（CNS)甲4規格（210x297公及） 31 ，

Claims (1)

1. ο

   (I) (-先閱請背面之注意事項再填宵本百) Β7 D7 82. 2. 1 5修正本 六、中請專利見考 L --— ： 1.—種如式（I)之化合物 經濟部中夬蜞皁局員工消費合作什印製 式中 η為1或2 ; Ρ為1至4之整數； Α為直键或分支键（:厂叭伸垸基； B為一直接鍵聯，或一直键和C i - %伸垸基； Q為一直接键聯或一直键或分支键伸垸基； 各Rl與1?2互不相干，各為S> Ci-Ci*综基，Cl-Cit院氧基， Ci-Cn综硫基，_素或二硫甲基； 1?3及卩5各自互不相千，各為通或（:厂％垸基；（^為- 0RS或 -H(RS, R7)基，其中1^與1?7互不相干，各為通或（^-(^垸 基；或其藥學可接受性鹽。 2.如申請專利範圍第1頂之式（I)化合物，其中各η及p互 不相干，各為1或2 ; 式中 木紙張欠度適ΛΗ，《Η家標準（CNS)ip4規格(210x297公釐）L 哩濟部中央標準局員工消费合作社印¾ AT 〜叫Q - B7 产' _D7_ 六、申請專利範s . A為-CH 2-或-CH 2-CH2 -; B為直接鍵聯烕-C H 2 -; Q為直接鍵聯，-CH2-或-CH2-CH2-; Rp 1?2互不相干，各為里，Q-C·»垸基，鹵素或三m甲基； R 3及Rs為盡； IU為-0RS或-NHRs其中Rs為垸基； 或其藥學可接受性鹽。 3.如申請專利範圍第1頂之式（I)化合物，其中n&p互不 相千，各為1或2 ; A 為-C Η 2 -; Β為直接鐽聯或-CH 2-; Q為-CH 2-; 尺2， R3與1^5為®， h為鹵素或三m甲基； I為-0R6IS-NHR6,其中1?6為氫或（：1-(\垸基； 或其藥學可接受性鹽。 4 . 一種化合物，係遘自下列任一者； 6 -氟-9-[[4-(1Η-眯唑-1-基）苯基]甲基]-1,2,3,4-四氫咔 唑-1 -基-乙睃； 6-氟-9-[[4-(1Η-眯唑-1-基）苯基]甲基]-1,2,3,4-四聶眯 唑-1-基-乙睃乙酯； 6-氟-9-[[4-(111-眯唑-1-基）苯基]甲基]-1,2,3,4-四氫昨 唑-1-基-乙醢胺； 6,8-二氟-9-[[4-(11^-眯唑-]；-基）苯基]甲基]-1,2,3,4-四氫 本紙張尺度適川中HU Η家榣準（CNS) f 4规格(210x297公垃）2 .......................................................·Λ..............................ίτ............................Sf (請先聞讀背面之注意事項Λ填艿本百) Β7 CT D7 六、申锖專利苑a 时挫一卜基-乙竣；. 、，8-二氟-9-[ [4-CLH-咪唑-1 -基）苯基]甲基]-1 , 2 , 3，4-四氫 昨唑-1-基-乙睃乙酯； 6-氟-9-[[3-(111-眯唑-1-基）苯基]甲基]-1,2,3,4-四氫昨 唑-1-基-乙睃； 6 -氟-9 - [ [ 4-α Η -眯唑-1-基）苯基]甲基]-1,2,3,4-四氫咔 唑-2-基-乙骏； 6 , 8-二氟-9-[ [4-(1Η-眯唑-1-基）苯基]甲基]-1,2,3,4-四聶 昨唑-2-基-乙梭； 6-氟-9-[[4-(1^1-眯唑-1-基甲基）苯基]甲基]-1，2,3,4-四 通昨嗤-1-基-乙梭； 6-氟-9-[[4-(1[1-眯唑-1-基甲基）苯基]甲基]-1，2,3,4-四 i咔唑-2-基-乙睃； 2-氟-5-[[4-(1卜眯唑-1-基）苯基]甲基]-5,6,7,8,9,10-六S頊庚[b]吲跺-6-乙睃； 2-氰- 5-[[4-(1Η-眯唑-1-基）苯基]甲基]-5,6,7,8,9,10-六S瑁庚[b]吲跺-7-乙睃； 經濟部中央樣準局員工消费合作社印裂 {請先聞讀背面之注意事項再填窝本頁) 2-氟-5-[[4-(1}1-咪哇-：1-基）苯基]甲基]-5,6,7,8,9,10-六氫瑁庚[b]吲跺-7-乙睃乙酯； 2.4- 二囅-5-[[4-(11眯唑-1-基）苯基]甲基]-5,6,7,8,9, 10 -六盡瑁庚[b]吲跺-7 -乙睃； 6-漠-9-[[4-(111-眯唑-1-基）苯基]甲基]-1,2,3,4-四氫时 睡-1-基-乙酸； 2.4- 二氟-5-[[4-(11眯唑-1-基）苯基]甲基]-5,6,7,8,9, 本纸張尺度適;Π t W S宋櫺iM CNS)〒4規格(210 X 297公垃）3 B7 C7 D7 六'申分办利 ,1 0 -六ϋ瑁庚[b ]吲跺-7 -乙睃乙酯；. 2,4-二氰-5-[[4-(1卜眯唑-卜基）苯基]甲基]-5,6,7,8,9, ,10-六通環庚[1)]〇§丨瞬-6-乙梭； 2-ϋ - 5-[[3-(1Η-眯唑-1-基）苯基]甲基]-5,6,7,8,9，10-六¾環庚[b]吲跺-7-乙睃； 2-*-5-[[4-(1卜眯唑-1-基）苯基]甲基]-5,6,7,8,9,10-六氫環庚[b ]吲跺-7 -乙睃； 6-氯-9-[[4-(111-眯唑-1-基）苯基]甲基]-1,2,3,4-四氫咔 唑-卜基-乙睃，及 6,8-二氣-9-[[4-(1卜眯唑-1-基]苯基]甲基]-1,2,3,4-四 聶咔唑-1-基-乙睃，及其藥學可接受性鹽。 & 5.—種製備如申請專利範圍第1頂之式（I)化合物或其鹽 之方法，該方法包括： a)今式（H )化合物或其鹽 (熗先聞讀背面之注^事項再堪寫本頁)

   經濟$中夬堞準局員工消費合作社印放 [式中n，¢, Q，R p R3及定義如第1項]與式（皿）化合物及

   [式中A, B, R2及R5定義如第1項及Y為離去基];或 木紙張尺度適;Π屮S H SUli芈（CfiS) f 4规格（2丨0x297公犮）4 A / B7 C7 D7 六、申锖專利获® b )令式（I V )化合物 R, N

   A — N — NH, (rv) (R ) [式中P, A, B, Rp 1?2及1?5定義如上]與式（V)化合物反想

   (V) (請先聞讀背面之：正意事硕再填寫本頁) ·-· [式中n, Q, R3及h定義如上];或 c)今式（VI)化合物或其鹽

   R3 ：〇 (VI) .打· [式中n, p. A, B, Q, (^，{^，^，{^定義如上而^為雜去基] 與眯唑，（^-(^垸基眯唑或其鹽反摁；及若有所需，將式 (I)化合物轉成另一式（I)化合物，及/或若有所需，將式 (I)化合物I、轉成其鹽，及/或若有所需，將式（I)化合 鹽轉成浪雔化合物，及/或若有所需，將式（I)化合物之異 檇物之混合物分離成單一異構物。 •線· 經濟部中夬樣卑局員Μ消費合作杜印製 AT B7 产 ^036^_C〇； V 六'申請專利範s 6. —種用於治療與ΤΧΑ2合成增強有關之疾病之藥學組成 物，負中含有適當載劑及/或豨釋削，及如申請專利範圍 第1頂式（I)之化合物IS其藥學可接受性鹽作活性成分。 7. 如申請專利範圍第1頂之式（I)化合物或其藥孛可接受 性鹽，其係用於治療與了7纟2合成增強有關之疾病。 8. 如申請專利範圍第7頂之式（I)化合物烕其藥學可接受 性鹽，其係用於治療心臟血管病，豳血管病，周邊血管病 ，腎病，呼吸系統疾病或勒服粥瘤硬化。 (請先閣讀背面之注意事項再填寫本百 .打. 绳.濟部中夬檫苹局員工消費合作社印製 •煤. 本紙張尺度適川規格(210x297公4ί)6