JP2000500479A

JP2000500479A - ピラゾール誘導体、その製造方法、および該誘導体を含む医薬組成物

Info

Publication number: JP2000500479A
Application number: JP9519454A
Authority: JP
Inventors: バルト，フランシス; コンジー，クリスティアン; マルティネ，セルジュ; リナルディ，ミュリエル
Original assignee: Sanofi SA
Current assignee: Sanofi SA
Priority date: 1995-11-23
Filing date: 1996-11-21
Publication date: 2000-01-18
Also published as: ATE203015T1; NO310508B1; PT876350E; CA2238430A1; GR3036830T3; DE69613860T2; EP0876350B1; MX9803891A; FR2741621B1; US6028084A; CA2238430C; DK0876350T3; DE69613860D1; ES2161382T3; NO982330L; BR9611618A; FR2741621A1; AU7698596A; NO982330D0; WO1997019063A1

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）：［式中、Ｒ₁は、フッ素、ヒドロキシ、（Ｃ_1-5）アルコキシ、（Ｃ_1-5）アルキルチオ、ヒドロキシ（Ｃ_1-5）アルコキシ、−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁基、シアノ、（Ｃ_1-5）アルキルスルホニルまたは（Ｃ_1-5）アルキルスルフィニルであり；Ｒ₂およびＲ₃は、それぞれ、（Ｃ_1-4）アルキルであるか、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和または不飽和の、５ないし１０員複素環残基（複素環は、所望により一つまたはそれ以上の（Ｃ_1-3）アルキルまたは（Ｃ_1-3）アルコキシで置換されていてもよい）を形成し；Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、またはトリフルオロメチルであり、Ｒ₁がフッ素の場合には、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈および／またはＲ₉はフルオロメチルであってもよい；ただし、少なくともひとつの置換基Ｒ₄またはＲ₇は水素以外である；Ｒ₁₀およびＲ₁₁は、それぞれ独立して、水素または（Ｃ_1-5）アルキルであるか、またはＲ₁₀およびＲ₁₁は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イルまたはピペラジン−１−イルから選択される複素環残基を形成してもよい（複素環は、（Ｃ₁−₄）アルキルで所望により置換されていてもよい）を意味する。］で表される化合物；これを製造する方法、および該化合物を含有する医薬組成物が開示される。該化合物は中枢カンナビノイドレセプターに対し、きわめて高い親和性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】ピラゾール誘導体、その製造方法、および該誘導体を含む医薬組成物本発明は、新規なピラゾール誘導体およびそれらの塩、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物に関する。多数のピラゾール誘導体が文献に記載されている；さらに詳しくは、ＥＰ−Ａ −２６８５５４およびＤＥ−Ａ−３９１０２４８には、除草作用を有するピラゾールがクレームされ、ＥＰ−Ａ−４３０１８６およびＪＰ−Ａ−３０３１８４０には、写真に有用な化合物がクレームされ、および、ＥＰ−Ａ−４１８８４５には、抗炎症、鎮痛および抗血栓活性を有するピラゾールがクレームされている。特許出願公開ＥＰ−Ａ−５７６３５７およびＥＰ−Ａ−６５８５４６には、カンナビノイドレセプターに対し親和性を有するピラゾール誘導体が記載されている。さらに詳しくは、特許出願公開ＥＰ−Ａ−６５６３５４には、中枢カンナビノイドレセプターにとても高い親和性を有する、Ｎ−ピペリジノ−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール− ３−カルボキシアミド、または、ＳＲ１４１７１６、およびその医薬上許容される塩がクレームされている。中枢カンナビノイドレセプターに対しとても高い親和性を有し、大麻が関連することが知られる治療領域において有用な、新規なピラゾール−３−カルボキシアミド誘導体を、今度見出した。これらの化合物は、中枢カンナビノイドレセプターの検出または標識化のための、動物またはヒトにおける、薬学的手段としてもまた有用でありうる。 Δ⁹−ＴＨＣは、カンナビス・サティバ（Ｃａｎｎａｂｉｓｓａｔｉｖａ）から抽出される主な活性成分である(Tuner，1985; in Marijuana，84，Ed．Harv ey，DY，IRL Press，Oxford)。カンナビノイドの効果は、中枢神経系(Devaneら，Molecular Pharmacology，1 988，34，605-613)および末梢神経系(Nyeら，The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，1985，234，784-791; Kaminskiら，1992，Molecul ar Pharmacology，42，736-742; Munroら，Nature，1993，365，61-65)に存在する高親和性特異的レセプターとの相互作用による。中枢神経系のレセプターの解析は、アゴニストＷＩＮ５５２１２−２(J.Pharm acol．Exp．Ther.，1993，246，1352-1363)またはＣＰ５５９４０(J.Pharmacol ．Exp．Ther.，1988，247，1046-1051)などのカンナビノイドレセプターに対する合成リガンドの発展により可能となっている。本発明のひとつの態様によれば、本発明は、式：［式中、 −Ｒ₁は、フッ素、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキルチオ、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₅）アルコキシ、−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁基、シアノ、（Ｃ₁ −Ｃ₅）アルキルスルホニルまたは（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキルスルフィニルであり； −Ｒ₂およびＲ₃は、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであるか、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって５ないし１０員の、飽和または不飽和の複素環残基（複素環は、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルまたは（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシで置換されていないくても一置換されていてもまた多置換されていてもよい）を形成し； −Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、またはトリフルオロメチルであり、Ｒ₁がフッ素の場合には、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇ 、Ｒ₈および／またはＲ₉はフルオロメチルであってもよく、少なくともひとつの置換基Ｒ₄またはＲ₇は水素以外である； −Ｒ₁₀およびＲ₁₁は、それぞれ独立して、水素または（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキルであるか、またはＲ₁₀およびＲ₁₁は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イルおよびピペラジン−１−イルから選択される複素環残基を形成してもよいにこで、複素環は、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルで置換されていなくても置換されていてもよい）、を意味する。］で表される化合物およびそれらの塩およびそれらの溶媒和物に関する。（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルコキシおよび（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキルチオは、直鎖または分岐鎖のＣ₁−Ｃ₃またはＣ₁−Ｃ₅アルキル残基、または、それぞれ、アルコキシまたはアルキルチオ残基を意味する。ハロゲンは、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素、好ましくは塩素を意味する。５ないし１０員の飽和または不飽和複素環残基は、縮合または架橋された、単環、二環または三環非芳香族複素環残基を意味する。これらの残基には、特に、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ヘキサヒドロアゼピン−１−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−イル、２−アザアダマント−２−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、２− アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルおよび２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イルが含まれる。式（Ｉ）の化合物の塩には、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水素塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、グリコン酸塩、グルコン酸塩、クエン酸塩、イセチオン酸塩およびパラトルエンスルホン酸塩などの医薬上許容される酸付加塩が含まれる。有利には、本発明は、式：（式中、Ｒ_1pは、フッ素、メトキシまたはメチルチオを意味する）の化合物およびこれらの塩および溶媒和物に関する。他の態様によれば、本発明は、上記の式（Ｉ）の化合物、それらの塩およびそれらの溶媒和物の製造方法に関する；この方法は、方法１とするが、ａ）式：［式中、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉は上記に定義したとおりであり、Ｒは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルを意味する。］のブロム化エステルを式：Ｒ'₁Ａ（III ）［式中、Ｒ'₁は、式（Ｉ）について定義したＲ₁であるか、または、Ｒ₁の前駆体であり、Ａは、水素またはカチオンを意味する］の化合物と反応させ、ｂ１）得られるエステルにおけるＲ'₁を所望によりＲ₁に変換し；ｂ２）工程ａ）または工程ｂ１）で得られる式：のエステルをけん化し；ｃ）得られる式：の酸またはこの酸の機能的な誘導体を式：Ｈ₂Ｎ−ＮＲ₂Ｒ₃（VI）（式中、Ｒ₂およびＲ₃は式（Ｉ）と同意義である）のヒドラジンと反応させ；ｄ１）得られる化合物中のＲ'₁を所望によりＲ₁に変換し；ｄ２）工程ｃ）または工程ｄ１）で得られる式：の化合物を所望によりこれらの塩のひとつまたはこれらの溶媒和物のひとつに変換することで特徴付けられる。Ｒ₁の前駆体は、続く工程でＲ₁に変換可能な基を意味する。この変換は、工程ａ）で得られる式（IV）のエステルまたは工程ｃ）で得られる式（Ｉ'）の化合物で行うことができる。それゆえ、方法２とする別法において、Ｒ₁＝Ｒ_1aであり、フッ素、（Ｃ₁−Ｃ₅ ）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキルチオ、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₅）アルコキシ、シアノ、ＮＲ₁₀Ｒ₁₁基（ここで、Ｒ₁₀およびＲ₁₁は、上記に定義したものである）から選択される基である、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ'₁＝ＯＨである式（Ｉ '）の化合物から製造することができる。式（II）のブロム化エステルは、欧州特許出願公開ＥＰ−Ａ−６５８５４６に記載されている。これらは、式：の化合物とＮ−ブロモスクシンイミドとを四塩化炭素などの溶媒中、過酸化ベンゾイルの存在下で反応させて製造する。式（VII）の化合物の製造もまた、特許出願公開ＥＰ−Ａ−６５８５４６中に記載されている。ヒドラジンＨ₂Ｎ−ＮＲ₂Ｒ₃は、公知であり、公知の方法によって製造する。たとえば、これらをＣｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１９８６，１１９，１４１３−１４２３に記載される、式：ＯＮ−ＮＲ₂Ｒ₃（VII）（式中、Ｒ₂およびＲ₃は、上記の式（Ｉ）と同意義である）のニトロソ誘導体を水素化リチウムアルミニウムなどの水素化物で還元することからなる方法で得ることができる。ニトロソ誘導体（VIII）は、式：ＨＮＲ₂Ｒ₃（IX）（式中、Ｒ₂およびＲ₃は、上記の式（Ｉ）と同意義である）を水性溶液中、酢酸などの酸の存在下、ナトリウムニトリルと反応させて得る。１−アミノピペリジンは商業的に利用可能である。２−アミノ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エンは、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１９８６，１１９，１４１３−１４２３にしたがって製造する。２−アミノ−２−アザアダマンタンは、２−アザアダマンタンからニトロソ誘導体を経由して製造する。２−アザアダマンタンは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８１，４６，４９５３にしたがって製造する。Ａの定義において、カチオンは、アルカリ金属またはアルカリ土類金属カチオン、もしくは、テトラエチルアンモニウムなどの第四級アンモニウム基を意味する。酸（Ｖ）の機能的誘導体として、酸クロライド、無水物、混成無水物、Ｃ₁− Ｃ₄ アルキルエステル（ここで、アルキルは、直鎖でも分子鎖でもよい）、たとえばｐ−ニトロフェニルエステルなどの活性化エステル、または、たとえば、Ｎ，Ｎ −ジシクロヘキシルカルボジイミド、ベンゾトリアゾル−Ｎ−オキソトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）またはシリコンテトラクロライドなどで適当に活性化された遊離酸を用いることが可能である(Synth.Commun.，1986,16,1261)。かくして、本発明の方法の工程ｃ）において、塩化チオニルと式（Ｖ）の酸を反応させて得られるピラゾール−３−カルボン酸クロライドを、ジクロロメタンなどの溶媒中、不活性雰囲気下、０℃から室温の間の温度で、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、ヒドラジンＨ₂Ｎ−ＮＲ₂Ｒ₃（VI）と反応させることができる。工程ｃ）の方法のひとつの別法は、エチルクロロギ酸エステルと式（Ｖ）の酸とを、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、反応させて式（Ｖ）の酸の混成無水物を製造し、混成無水物とヒドラジンとを、ジクロロメタンなどの溶媒中、不活性雰囲気下室温で、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、反応させることからなる。式中、Ｒ₁＝ＯＨである式（Ｉ）の化合物の製造するためには、用いる反応剤Ｒ'₁Ａ（III）は、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物であり、この場合には、式（Ｖ）の酸が直接得られる。かくして、本発明にしたがう方法２は、ｅ）式：（式中、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉およびＲは、上記に定義したものを意味する。）のブロム化エステルをアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物と反応させ；ｆ）得られる式：の酸またはこの酸の機能的な誘導体を式：Ｈ₂Ｎ−ＮＲ₂Ｒ₃（VI）（式中、Ｒ₂およびＲ₃は、式（Ｉ）にと同意義である。）のヒドラジンと反応させ；ｇ）得られる式：の化合物を式：Ｈａｌ−Ｂ（式中、Ｈａｌはハロゲン、好ましくは塩素、Ｂはメシル、トシルまたはトリフルオロメタンスルホニル残基を意味する。）の化合物と反応させ；ｈ）得られる式：の化合物を式：Ｒ_1aＡ（XI）（式中、Ｒ_1aは、上記に定義したものであり、Ａは水素またはカチオンを意味する。）と反応させ；ｉ）得られる式：の化合物を所望によりその塩のひとつまたはその溶媒和物のひとつに変換することを特徴とするものである。式中、Ｒ₁が（Ｃ₁−Ｃ₅）アルコキシ基である式（Ｉ）の化合物を製造するためには、用いる式（III）または（XI）の反応剤は、水素化ナトリウムまたはカリウムのような金属水素化物などの非求核塩基の存在下、Ｃ₁−Ｃ₅アルコールである。Ｒ₁およびＲの意味するところに応じ、エステルの混合物を、方法１の工程ａ）において得て、工程ｂ２）においてけん化し、式（Ｖ）の酸を得る。式中、Ｒ₁が（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキルチオである式（Ｉ）の化合物を製造するためには、用いる式（III）または（XI）の反応剤は、水素化ナトリウムまたはカリウムのような金属水素化物などの非求核塩基の存在下、Ｃ₁−Ｃ₅アルキルチオである。適当ならば、式中、Ｒ'₁またはＲ_1aがそれぞれ（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキルチオである、工程ａ）で得られる式（IV）のエステルまたは工程ｈ）で得られる式（XII ）の化合物は、過酸化水素またはメタクロロ過安息香酸などの酸化剤と反応させて、それぞれ、式中のＲ₁が（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキルスルホニルまたは（Ｃ₁−Ｃ₅ ）アルキルスルフィニルである、式（IV）または式（Ｉ）の化合物に変換することができる。Ｒ₁がシアノである式（Ｉ）の化合物を製造するためには、用いる式（III）または（XI）の反応剤は、ナトリウムシアニド、またはたとえばテトラエチルアンモニウムシアニド等の第四級アンモニウムシアニドなどの金属シアニドであることができる；後者の場合、工程ａ）または工程ｈ）の求核置換反応は、相間移動触媒の存在下に行われる。Ｒ₁がフッ素である式（Ｉ）の化合物を製造するためには、用いる式（III）または（XI）の反応剤は、フッ素化剤でありうる；フッ素化剤は、テトラブチルアンモニウムフルオライドなどの第四級アンモニウムフルオライド；たとえば、炭酸カリなどの錯化剤の存在下で用いられるフッ化カリウム等のフッ化金属；または、たとえば、（ＨＦ）₃−Ｎ（Ｃ₂Ｈ₅）₃などの（ＨＦ）_n−第四級アミン錯体（ここで、ｎは１、２または３である）等のフッ化水素酸錯体であることができる。Ｒ₁ がＦである式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、Ｒ₁＝ＯＨである式（Ｉ）の化合物をフッ素化して製造する：たとえば、ジエチルアミノスルフィドトリフルオライドにより直接フッ素化することができ、または、方法２にしたがい、中間体として式（Ｘ）の化合物を製造し、ついで、これを上記したフッ化剤の一つなどの試薬でフッ素化することもできる。さらに詳細には、Ｒ₁＝Ｆである式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、クリプトフィックス（登録商標）のような錯化剤の存在下、式（III）の化合物としてフッ化カリウム（Ｒ'₁Ａ＝ＫＦ）を用い、式（II）のエステルから方法１にしたがって製造する。特に、式中Ｒ₁がフッ素であり、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈および／またはＲ₉ がフルオロメチルである式（Ｉ）の化合物は、出発物質として、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆ 、Ｒ₇、Ｒ₈および／またはＲ₉がブロモメチルである式（II）の化合物を用いて製造する。上記した方法のひとつによるフッ素化は、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈ および／またはＲ₉をフルオロメチルに変換することを可能とする。出発物質の式（II）の化合物は、Ｎ−ブロモスクシンイミドとＲ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈および／またはＲ₉がメチルである式（VII）の化合物を反応させて製造する。式中Ｒ₁が−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁基である式（Ｉ）の化合物を製造するためには、式：ＨＮＲ₁₀Ｒ₁₁（III）のアミンを工程ａ）で反応させることができる。Ｒ₁が＝ＮＲ₁₀Ｒ₁₁である式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、式中Ｒ'₁＝ＯＨである式（Ｉ ’）の化合物から方法２により、中間で、アルコールをメシルオキシ、トシルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシに変換し、ついで、水素化ナトリウムのような水素化金属などの非求核塩基の存在下アミンＨＮＲ₁₀Ｒ₁₁と反応させて製造する。本発明にしたがう方法により得られる式（Ｉ）の化合物は、遊離塩基、または、塩または溶媒和物の形態で、通常の方法により単離する。式（Ｉ）の化合物は、たとえば、塩酸塩またはシュウ酸塩などのその塩のひとつの形態で単離できる；この場合には、水酸化ナトリウムまたはアンモニウム、トリエチルアミン、または、炭酸または重炭酸ナトリウムまたはカリウムのような炭酸または重炭酸アルカリ金属などの鉱物または有機塩基で該塩を中性化して製造することができ、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩またはナフタレン−２− スルホン酸塩などの他の塩に変換できる。化合物（Ｉ）が遊離塩基の形態で得られるならば、塩化を有機溶媒中、選択された酸で処理して行う。たとえば、ジエチルエーテルなどのエーテルまたはアセトン中に溶解した遊離塩基を同じ溶媒中の酸溶液と反応させ、対応する塩を得て、これを通常の方法により単離する。式（Ｉ）の化合物は、Ｄｅｖａｎｅら(Molecular Pharmacology，1988，34，6 05-613)により記載される実験条件下で、中枢カンナビノイドレセプターに対し、インビトロできわめて高い親和性を有する。さらに詳細には、本発明の化合物は、化合物またはそれらの医薬上許容される塩のひとつの形態で、Ｋｉが１および１００ｎＭの間である、強く、選択的な中枢カンナビノイドレセプターアンタゴニストである。それらは、末梢レセプター上よりも中枢レセプター上において１００〜１０００倍活性であり、経口投与により活性であり、脳血液関門を通過する。本発明の化合物の中枢神経系へのすぐれた透過は、Ｍ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａら（Life Science，1995，56，1941-1947）により記載される条件下で、［³Ｈ］−ＣＰ５５９４０でエックスビボ（ｅｘｖｉｖｏ）結合実験により示されている。さらに、これらのアンタゴニスト特性は、Ｍ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａら(FEBES Letters，1994，350，240-244)により記載されるように、アデニリルシクラーゼ阻害モデルおよびマウス精管収縮モデルで得られた結果により示されている。これらの注目すべき特性、特に、中枢レセプターに対する高い親和性、選択性、および脳血液関門を通過する能力により、式（Ｉ）の化合物は、化合物またはそれらの医薬上許容される塩の形態または溶媒の形態で、哺乳動物における中枢神経系の疾患に対する薬剤の活性成分として使用することができる。式（Ｉ）の化合物の毒性は、特に、胸腺障害、不安障害、体液性障害、嘔吐、記憶障害、認識障害、ニューロパシー、偏頭痛、ストレス、心身起源の疾患、てんかん、ジスキネジーまたはパーキンソン病の治療のための精神作用性薬物としての使用に適合する。本発明の式（Ｉ）の化合物は、また、食欲障害、とくに、食欲不振の治療のための、および、精神分裂病、せん妄障害、一般に精神病、精神病性物質の使用に関連する障害の治療のための薬剤として使用することもできる。さらに、本発明の式（Ｉ）の化合物は、抗癌化学療法のための薬剤として使用することもできる。本発明の式（Ｉ）の化合物は、化合物または放射標識化形態で、ヒトまたは動物における、中枢カンナビノイドレセプターの検出ならびに標識化のための薬学的手段として用いることもできる。特に、Ｒ₁が¹⁸Ｆなどの放射活性なフッ素原子である式（Ｉ）の化合物は、インビボで、中枢カンナビノイドレセプターの位置および密度を視覚化し、中枢カンナビノイドレセプターアゴニストまたはアンタゴニストの薬物動態学および生物分布を研究するために、陽電子射出断層撮影研究に用いることができる。さらに、Ｒ₁＝ＯＨまたはＲ₁＝ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₅）アルコキシ基の化合物などの、ＯＨ基を含む式（Ｉ）の化合物は、たとえば、アジド、イソチオシアナート、ハロゲンアセトアミド、ミカエルアクセプター(Michael acceptor)またはアルドールエステルなどの、光学活性基または求電子基を含む不可逆的リガンドの製造における中間体として用いることができる。これらの不可逆的リガンドは、カンナビノイドレセプターを単離し、精製し、解析し、および、これらの活性部位を同定するのに用いることができる。また、Ｒ₁＝ＯＨまたはＲ₁＝ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₅）アルコキシ基の化合物などの、ＯＨ基を含む式（Ｉ）の化合物は、たとえばビオチニル基などの免疫化学方法により検出可能な基を含有する中枢カンナビノイドレセプターリガンドの製造の中間体としても有用である。これらのリガンドは、中枢カンナビノイドレセプターを検出し、解析し、精製するのに用いることができる。本発明の化合物は、一般的に、投薬単位で投与する。該投薬単位は、好ましくは、活性成分が医薬賦形剤と混合される、医薬組成物に処方される。それゆえ、他の態様によれば、本発明は、活性成分として式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩のひとつ、または、その溶媒和物のひとつを含有する医薬組成物に関する。上記の式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩は、治療される動物の体重１キログラムあたり、０．０１ないし１００ｍｇの一日用量、好ましくは、０．１ないし５０ｍｇ／ｋｇの一日用量で用いることができる。ヒトにおいては、用量を、処置される対象の年齢または処置のタイプ：予防または治療に応じ、好ましくは１日あたり０．５ないし４０００ｍｇ、特に好ましくは２．５ないし１０００ｍｇで変えることができる。経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、経皮、局部または直腸投与用の本発明の組成物において、活性成分を通常の医薬担体と混合した投与の単位形態で動物およびヒトに投与することができる。投与の適当な単位形態には、錠剤、ゼラチンカプセル、粉末、顆粒および経口用の溶液または懸濁液などの経口形態、舌下およバッカル投与形態、エアロゾル、インプラント、局所投与形態、皮下、筋肉内、静脈内、鼻腔内または眼内投与形態、直腸投与形態が含まれる。本発明の医薬組成物において、活性成分は、一般に、一日投与の投薬単位あたり、０．５ないし１０００ｍｇ、有利には１ないし５００ｍｇ、好ましくは２ないし２００ｍｇの活性成分を含有する投薬単位に処方される。固体組成物が錠剤の形態に調製される場合、ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤を超微粉砕化したまたは非超微粉砕活性成分に添加でき、全体をシリカ、スターチ、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの医薬ビヒクルと混合する。錠剤は、シュークロース、さまざまなポリマーまたは他の適当な物質で被覆でき、でなければ、活性を保持するか遅延するように、および、事前に決定した量の活性成分を連続的に放出するように、処理することができる。ゼラチンカプセルの形態の調製物は、活性成分をグリコールまたはグリセロールエステルなどの希釈剤と混合し、得られる混合物をソフトまたはハードゼラチンカプセル中に入れることで得る。シロップまたはエリキシルの形態の調製物は、好ましくはカロリーのない甘味剤、防腐剤としてメチルパラベンおよびプロピルパラベン、香味剤、適当な着色剤とともに、活性成分を含むことができる。水分散粉末または顆粒は、分散剤または湿潤剤、またはポリビニルピロリドンなどの懸濁化剤、ならびに、甘味剤または矯味剤と混合した活性成分を含むことができる。直腸投与は、たとえば、ココアバターまたはポリエチレングリコールなどの直腸温度で溶融する結合剤で調製する座剤を用いて行う。非経口投与は、たとえば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどの医薬上許容される分散剤および／または溶解剤を含む、水性懸濁剤、等張性生理食塩水または注射可能な滅菌溶液を用いて行う。それゆえ、静脈内注射用の水性溶液を調製するために、共溶剤−エタノールなどのアルコール、もしくは、ポリエチレングリコールまたはプロピレングリコールなとが可能である。筋肉内注射の油性の溶液を調製するために、活性成分をトリグリセライドまたはグリセロールエステルで可溶化できる。局所投与は、ゲル、軟膏またはクリームを用いて行うことができる。経皮投与は、多層形態のパッチまたは活性成分がアルコール性溶液中にあるレザバーを用いて行うことができる。活性成分を、所望により、ひとつまたはそれ以上の担体または添加剤とともに、マイクロカプセルまたは微小球として処方することもできる。活性成分は、また、たとえばα、βまたはγ−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたはメチル−β−シクロデキストリンなどのシクロデキストリンとの錯体の形態で存在することもできる。慢性治療の場合において有用な持続放出形態の中で、インプラントを用いることができる。これらは、油性懸濁液の形態または等張性媒体中の微小球の懸濁剤の形態で調製することができる。以下の実施例は本発明を説明するが、限定を意味するものではない。生成物の融点または溶融点を、キャピラリーチューブ中でＴｏｔｔｏｌｉ装置を用いて測定する。ＮＭＲスペクトルは、ＤＭＳＯ中２００ＭＨｚで行う。以下の略語を製造例および実施例において用いる。ＴＨＦ：テトラヒドロフランＣＣｌ₄：四塩化炭素エーテル：ジエチルエーテル（ｉＰｒ）₂Ｏ：イソエーテル：ジイソプロピルエーテルＥｔＯＨ：エタノールＡｃＯＥｔ：酢酸エチルＭｅＯＨ：メタノールＤＣＭ：ジクロロメタンＮａＯＨ：水酸化ナトリウムＮａＨＣＯ₃：炭酸水素ナトリウムＮＨ₄Ｃｌ：塩化アンモニウムＮａＨ：水素化ナトリウムＭｇＳＯ₄：硫酸マグネシウムＫＯＨ：水酸化カリウムＡｃＯＨ：酢酸ＨＣｌ：塩酸Ｈ₂ＳＯ₄：硫酸ＮａＣｌ：塩化ナトリウムＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−Ｎ−オキソトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートＲＴ：室温Ｍ．ｐ．：融点ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸以下の略語をＮＭＲスペクトルの説明に用いる。ｓ：一重項ｂｓ：ブロード一重項ｄ：二重項ｄｄ：二重項の二重項ｔ：三重項ｑ：四重項ｍ：多重項または非分解シグナル製造例１メチル５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）− ４−ブロモメチルピラゾール−３−カルボキシレートＡ）メチル５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル） −４−メチルピラゾール−３−カルボキシレート１９．５４ｇの５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボン酸を３５０ｍｌのＭｅＯＨに溶解し、０．９７ｇのパラトルエンスルホン酸を添加し、ついで、混合物を１８時間還流する。溶媒を蒸発させた後、残渣をＡｃＯＥｔに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で、ついで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。これをＭｇＳＯ₄上で乾燥し、不溶性物質を濾別し、ついで、濾液を濃縮して乾燥させ、１８．５３ｇの所望の化合物を得る。ｍ．ｐ．＝１３３℃ Ｂ）メチル５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル） −４−ブロモメチルピラゾール−３−カルボキシレート４．０５ｇのＮ−ブロモスクシンイミドおよび２０ｍｇの過酸化ベンゾイルを９ｇの前工程の化合物の１１０ｍｌのＣＣｌ₄中溶液に添加し、混合物を１９時間還流する。溶液を濾過し、ついで、濾液を水でおよび飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ついで、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させる。溶媒を蒸発させた後、得られる泡をＲＴで（ｉＰｒ）₂Ｏに溶解し、真空下乾燥させる。得られる白色固体を（ｉＰｒ）₂Ｏから再結晶し、５．９６ｇの所望の化合物を得る。ｍ．ｐ．＝１４５℃ 製造例２５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシメチルピラゾール−３−カルボン酸２ｇの製造例１の化合物を３０ｍｌのＴＨＦ中におき、３０ｍｌの５％ＮａＯＨを添加し、ついで、混合物を１７時間還流する。冷却後、反応媒体を０℃で２００ｍｌの５％ＨＣｌ中に注ぎ、ＤＣＭで抽出し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ついで、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、１．７９ｇの所望の生成物を得る(非結晶固体 )。製造例３５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）−ピラゾール−３−カルボン酸Ａ）２−ヒドロキシエチル５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）−ピラゾール−３ −カルボキシレート２ｇの製造例１の化合物を８０ｍｌのＴＨＦ中に置き、１．２ｍｌのエチレングリコールおよび２０１ｍｇのＮａＨを窒素下０℃で２回に分けて添加する。混合物をＲＴにあたため、ついで、２０時間還流する。溶媒を蒸発させた後、残渣を飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液に溶解し、ＡｃＯＥｔで抽出し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させる。残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１／９９から２／９８；ｖ／ｖ）を溶出剤として用い、シリカ上クロマトグラフィーに付し、６４０ｍｇの所望の生成物を得る。Ｂ）５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）−ピラゾール−３−カルボン酸６７０ｍｇの前工程で得られる化合物を２０ｍｌのＭｅＯＨ中におき、ついで、１８ｍｌの水中の０．１９ｇの水酸化カリウムを添加し、混合物を５時間還流する。反応媒体をＲＴに戻した後、１００ｍｌの５％ＨＣｌを添加する。形成する沈殿物を濾別し、水で洗浄し、真空下乾燥させ、４２０ｍｇの所望の化合物を得る。ｍ．ｐ．＝１８２℃ 製造例４５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（メチルチオメチル）ピラゾール−３−カルボン酸Ａ）メチル５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル） −４−（メチルチオメチル）ピラゾール−３−カルボキシレート１．０９ｇの製造例１の化合物を１５ｍｌのＴＨＦ中におき、０．１９ｇのナトリウムメチルチオレートを添加する。ＲＴで６日間攪拌後、混合物を５０ｍｌの水で希釈し、ついでＡｃＯＥｔで抽出し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、０．９０ｇの所望の化合物を得る(非結晶固体)。Ｂ）５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（メチルチオメチル）ピラゾール−３−カルボン酸０．９０ｇの前工程の化合物を１５ｍｌのＭｅＯＨ中におき、１０ｍｌの水中の０．２９ｇの水酸化カリウムを添加し、混合物を３時間還流する。反応媒体を１００ｍｌの氷水に注ぎ、５％ＨＣｌを添加してｐＨ２に酸性化する。得られる白色固体を濾別し、水で洗浄し、真空下乾燥させ、０．７８ｇの所望の生成物を得る(非結晶固体)。製造例４−２５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（メチルチオメチル）ピラゾール−３−カルボン酸クロライド０．７８ｇの製造例４の酸を１５ｍｌのトルエン中におき、０．４９ｍｌの塩化チオニルを添加し、ついで、混合物を３時間還流する。溶媒を真空下蒸発させ、残渣を３０ｍｌのトルエンに溶解し、溶媒を再度真空下蒸発させ（２回）、１ｇの所望の生成物を得る。製造例５５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メトキシメチルピラゾール−３−カルボン酸３０ｍｌのＭｅＯＨ中の１ｇの製造例１の化合物および０．１４ｇのナトリウムメチレートを含む溶液を調製し、１８時間還流する。５ｍｌの水中の０．２４ｇの水酸化カリウムを添加し、混合物をさらに２時間還流する。これを真空下濃縮し、２０ｍｌの水で希釈し、１０％ＨＣｌを添加してｐＨ２に酸性化する。形成する白色固体を濾別し、水で洗浄して、０．８２ｇの所望の生成物を得る。ｍ．ｐ．＝９５℃ 製造例５−２５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メトキシメチルピラゾール−３−カルボン酸クロライド０．８２ｇの製造例５の酸を３０ｍｌのトルエン中におき、０．５４ｍｌの塩化チオニルを添加し、ついで、混合物を２時間還流する。これを蒸発させ乾燥させ、残渣を２０ｍｌのトルエンに溶解し、溶媒を再度蒸発させ乾燥させる（２回）。得られる白色泡を本発明の化合物を製造するため、続く工程に、直接用いる。製造例６ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ブロモメチルピラゾール−３−カルボキシレートＡ）ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキシレート５ｇの５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４ −メチルピラゾール−３−カルボン酸の３５ｍｌのジオキサン中溶液を２５０ｍｌのオートクレーブに導入し、ついで、−１０℃に冷却する。ついで、−１０℃ に冷却した、２ｍｌの濃Ｈ₂ＳＯ₄および７０ｍｌの２−メチルプロペンを添加し、オートクレーブを閉じ、ＲＴに温め、ついで、激しく攪拌しながら、１８時間４０℃に加熱する。ＲＴに冷却後、反応混合物を真空下濃縮し、残渣をＤＣＭで抽出し、有機層を水、５％Ｎａ₂ＣＯ₃溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、溶媒を真空下蒸発させる。残渣を溶出剤としてトルエン／ＡｃＯＥｔ混合物（９０／１０から８０／２０；ｖ／ｖ）を用いてシリカ上クロマトグラフィーに付し、３．１５ｇの所望の生成物を得る。ｍ．ｐ．＝１１２ ℃ Ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ブロモメチルピラゾール−３−カルボキシレート１．９４ｇのＮ−ブロモスクシンイミドおよび１０ｍｇの過酸化ベンゾイルを４．２８ｇの前工程で得られる化合物の８６ｍｌのＣＣｌ₄中溶液に添加し、ついで、混合物を１６時間還流する。ＲＴに冷却後、不溶性物質を濾別し、濾液を真空過濃縮し、２．４８ｇの所望の生成物を得る。ｍ．ｐ．＝１３９℃ 製造例７５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−シアノメチルピラゾール−３−カルボン酸Ａ）ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−シアノメチルピラゾール−３−カルボキシレート０．２２９ｇのテトラエチルアンモニウムシアニドを０．６ｇの製造例６で得られた化合物の２０ｍｌのＤＣＭ中溶液に添加し、反応混合物を５時間還流する。これを水、飽和Ｎａ₂ＣＯ₃溶液、および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、溶媒を真空下蒸発させる。残渣を溶出剤としてＡｃＯＥｔ／トルエン混合物（５／９５；ｖ／ｖ）を用いシリカ上でクロマトグラフィーに付し、０．５５ｇの所望の生成物を得る。ｍ．ｐ．＝１６８℃ Ｂ）５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−シアノメチルピラゾール−３−カルボン酸０．５５ｇの前工程で得られた化合物および３ｍｌのＴＦＡの混合物をＲＴで３０分間攪拌する。これを真空下濃縮し、残渣をＤＣＭで抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、溶媒を真空下蒸発させ、０．３４１ｇの所望の生成物を得る。製造例７−２５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−シアノメチルピラゾール−３−カルボン酸クロライド０．９１ｇの製造例７で得られる化合物と２０ｍｌのトルエンの混合物に、０．９１ｍｌの塩化チオニルを滴下し、ついで、得られる混合物を１時間還流する。これを真空下濃縮し、残渣をトルエンに溶解し、溶媒を真空下蒸発させ、１．１ｇの所望の生成物を得る。製造例８エチル５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）− ４−ブロモメチルピラゾール−３−カルボキシレート４．８ｇのＮ−ブロモスクシンイミドおよび２０ｍｇの過酸化ベンゾイルを１０．７３ｇのエチル５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキシレートの２００ｍｌのＣＣｌ₄ 中溶液に添加し、ついで、混合物を１６時間還流する。不溶性物質を濾別し、濾液を真空下濃縮する。残渣をＤＣＭで抽出し、有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥させ、溶媒を真空下蒸発させ、１４．１３ｇの所望の生成物を得る。製造例９５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）ピラゾール−３−カルボン酸Ａ）エチル５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル） −４−（メチルチオメチル）ピラゾール−３−カルボキシレート３ｇの製造例８で得られる化合物および０．６８ｇのナトリウムメチルチオレートの４０ｍｌＴＨＦ中溶液を５日間還流する。これを５０ｍｌの水を添加して加水分解し、ＴＨＦを真空下濃縮し、残渣の水性層をＤＣＭで抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、溶媒を真空下蒸発させ、２．５１ｇの所望の生成物を得る。Ｂ）エチル５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル） −４−（メチルスルホニルメチル）ピラゾール−３−カルボキシレート１．９６ｇのｍ−クロロ過安息香酸の５０％濃度の２５ｍｌＤＣＭ中溶液を２．５１ｇの前工程で得られた化合物の２５ｍｌＤＣＭ中溶液に滴下し、ついで、反応混合物を１６時間還流する。これをＤＣＭで抽出し、有機相を水、５％Ｎａ₂ ＣＯ₃溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、溶媒を真空下蒸発させる。残渣を溶出剤としてトルエン／ＡｃＯＥｔ混合物（８０／２０；ｖ／ｖ）を用いシリカ上クロマトグラフィーに付し、０．６８ｇの所望の生成物を得る。Ｃ）５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）ピラゾール−３−カルボン酸０．２５ｇのＫＯＨの２０ｍｌ水中溶液を０．６５ｇの前工程で得られた化合物の２０ｍｌＭｅＯＨ中溶液に添加し、ついで、反応混合物を１時間攪拌する。これを０℃に冷却した５０ｍｌの１０％ＨＣｌに注ぎ、生成する沈殿物を濾別し、水で洗浄し、真空下乾燥させ、０．６８ｇの所望の生成物を得る。製造例９−２５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）ピラゾール−３−カルボン酸クロライド０．５３ｇの製造例９で得られる化合物の３ｍｌのトルエン中溶液に、０．５ｇの塩化チオニルを添加し、ついで、混合物を１時間還流する。これを真空下濃縮し、残渣を５ｍｌのトルエンに溶解し、溶媒を真空下蒸発させ、０．５３ｇの所望の生成物を得る。製造例１０５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−フルオロメチルピラゾール−３−カルボン酸Ａ）メチル５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル） −４−フルオロメチルピラゾール−３−カルボキシレート５ｇの製造例１で得られた化合物の５０ｍｌの乾燥アセトニトリル中溶液に続けて添加し、ついで、混合物を１時間還流する。これを真空下濃縮し、残渣を３０ｍｌの水に溶解し、３０ｍｌのＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、溶媒を真空下蒸発させ、０．５７ｇの所望の生成物を白色固体の形態で得る。ｍ．ｐ．＝１１４℃ Ｂ）５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−フルオロメチルピラゾール−３−カルボン酸１０ｍｌの３０％ＮａＯＨ溶液をＲＴで０．４９ｇの前工程で得られる化合物の５０ｍｌＭｅＯＨ中溶液に添加し、反応混合物をＲＴで１０分間攪拌する。これを６０ｍｌの２．５％Ｈ₂ＳＯ₄溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出し、有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、溶媒を真空下蒸発させ、０．４５ｇの所望の生成物を白色固体の形態で得る。ｍ．ｐ．＝６０−８０℃ 実施例１Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４ −ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシメチルピラゾール−３−カルボキシアミド１．７５ｇの製造例２の化合物を３０ｍｌのＤＣＭ中におき、１．５３ｍｌのトリエチルアミン、０．５０ｍｌの１−アミノピペリジン、ついで、０℃で、２．３３ｇのＢＯＰを続けて添加する。混合物を０℃で１０分間、ついでＲＴで３．５時間攪拌する。反応媒体を１００ｍｌの氷水に注ぎ、ＤＣＭで抽出し、水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ついで、ＭｇＳＯ₄上で乾燥する。得られる残渣を溶出剤としてＡｃＯＥｔ／トルエン（２０／８０から４０／６０；ｖ／ｖ）を用い、精製シリカ上でクロマトグラフィーに付し、８００ｍｇの所望の化合物を得る。ｍ．ｐ．＝１１８℃ ＮＭＲ１．１から１．７ｐｐｍ：ｍ：６Ｈ２．７ｐｐｍ：ｔ：４Ｈ４．４ｐｐｍ：ｄ：２Ｈ５．１５ｐｐｍ：ｔ：１Ｈ７．１から７．４５ｐｐｍ：ＡＡ’−ＢＢ’システム：４Ｈ７．５ｐｐｍ：ｄｄ：１Ｈ７．７ｐｐｍ：ｍ：２Ｈ９．３５ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ実施例２Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４ −ジクロロフェニル）−４−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）ピラゾール −３−カルボキシアミド４２０ｍｇの製造例３の化合物の２０ｍｌのＤＣＭ中溶液に、０．３３ｍｌのトリエチルアミン、０．１１ｍｌの１−アミノピペリジン、ついで、０℃で、０．５０ｇのＢＯＰを続けて添加する。混合物を０℃で１０分間、ついでＲＴで３時間攪拌する。これを１２０ｍｌの氷水に溶解し、ＤＣＭで抽出し、水、ついで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ₄上で乾燥後、残渣を溶出剤としてＡｃＯＥｔ／トルエン（２０／８０から４０／６０；ｖ／ｖ）を用い、精製シリカ上でクロマトグラフィーに付し、２１０ｍｇの所望の化合物を得る。ｍ．ｐ．＝１９４℃ ＮＭＲ１．２から１．７ｐｐｍ：ｍ：６Ｈ２．７５ｐｐｍ：ｔ：４Ｈ３．４５ｐｐｍ：ｍ：４Ｈ４．４から４．７ｐｐｍ：ｍ：３Ｈ７．２から７．５ｐｐｍ：ＡＡ’−ＢＢ’システム：４Ｈ７．６ｐｐｍ：ｄｄ：１Ｈ７．７から７．８ｐｐｍ：ｍ：２Ｈ９．３５ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ実施例３Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４ −ジクロロフェニル）−４−フルオロメチルピラゾール−３−カルボキシアミド６００ｍｇの実施例１の化合物の２４ｍｌＤＣＭ中溶液を−７８℃で窒素下、０．１９ｍｌのジエチルアミノスルフィドトリフルオライドの２４ｍｌＤＣＭ中溶液に滴下する。混合物を０℃にゆっくりとあたため、ついで、０℃で１時間攪拌する。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液に注ぎ、ついで、ＤＣＭで抽出し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させる。残渣を溶出剤としてＡｃＯＥｔ／トルエン（５／９５から４０／６０;ｖ／ｖ）を用い、精製シリカ上クロマトグラフィーに付し、２５０ｍｇの所望の生成物を得る。ｍ．ｐ．＝１８４℃ ＮＭＲ１．３から１．８ｐｐｍ：ｍ：６Ｈ２．８５ｐｐｍ：ｔ：４Ｈ５．６ｐｐｍ：ｄ：２Ｈ７．３から７．６ｐｐｍ：ＡＡ’−ＢＢ’システム：４Ｈ７．７ｐｐｍ：ｄｄ：１Ｈ７．８５ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ７．９５ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ９．２５ｐｐｍ：ｓ：１Ｈこの化合物を以下に記載する方法で製造することもできる。０．０３６ｍｌの塩化チオニルをＲＴで０．０６５ｇの製造例１０で得られる化合物の３ｍｌトルエン中溶液に添加し、ついで、反応混合物を７０℃でオイルバスにおき、徐々に１２０℃の加熱する。５分後、窒素を反応混合物中に断続的に泡立たせ、加熱を１０分間続ける。反応混合物をＲＴに冷却し、真空下濃縮する。残渣を５ｍｌのＤＣＭに溶解し、この溶液を、０℃に冷却した、０．０２１ｍｌの１−アミノピペリジンおよび０．０５４ｍｌのトリエチルアミンの５ｍｌＤＣＭ中溶液に添加する。ＲＴで３０分攪拌後、反応混合物を２．５％Ｈ₂ＳＯ₄ 溶液中に注ぎ、ＤＣＭで抽出し、有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥させ、溶媒を真空下蒸発させ、０．０７ｇの所望の生成物を得る。実施例４Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４ −ジクロロフェニル）−４−（メチルチオメチル）ピラゾール−３−カルボキシアミド１ｇの製造例４−２の化合物を１５ｍｌのＤＣＭ中におき、０．２３ｍｌの１ −アミノピペリジンおよび０．２９ｍｌのトリエチルアミンの１５ｍｌＤＣＭ中溶液を滴下する。ＲＴで１６時間攪拌後、混合物を１００ｍｌの氷水に注ぐ。得られる混合物をＤＣＭで抽出し、水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。得られる生成物を（ｉＰｒ）₂Ｏ／ＤＣＭ混合物から結晶化し、０．６７ｇの所望の生成物を得る。ｍ．ｐ．＝１８３℃ ＮＭＲ１．１から１．７ｐｐｍ：ｍ：６Ｈ１．８ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ２．７ｐｐｍ：ｔ：４Ｈ３．８ｐｐｍ：ｓ：２Ｈ７．１から７．４ｐｐｍ：ＡＡ’−ＢＢ’システム：４Ｈ７．５ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ７．６５ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ７．７ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ９．１５ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ実施例５Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４ −ジクロロフェニル）−４−メトキシメチルピラゾール−３−カルボキシアミド塩酸製造例５−２で得られる生成物を１０ｍｌのＤＣＭ中におき、０℃に冷却した、０．２４ｍｌの１−アミノピペリジンおよび０．３３ｍｌのトリエチルアミンの１０ｍｌＤＣＭ中溶液に滴下する。混合物をＲＴで１６時間攪拌し、ついで、ＤＣＭで抽出し、水ついで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。得られる生成物をエーテル中に溶解し、塩酸のエーテル中飽和溶液を添加して、塩を調製する。得られる固体を濾別し、ついで、ＭｅＯＨ／Ｅｔ₂Ｏ混合物から再結晶し、０．１６ｇの所望の生成物を得る。ｍ．ｐ．＝１９８℃ ＮＭＲ１．３から１．９ｐｐｍ：ｓ：６Ｈ３．２５ｐｐｍ：ｔ：４Ｈ３．２ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ４．４５ｐｐｍ：ｓ：２Ｈ５．９ｐｐｍ：ｂｓ：１Ｈ７．２から７．５ｐｐｍ：ＡＡ’−ＢＢ’システム：４Ｈ７．６ｐｐｍ：ｄｄ：１Ｈ７．７から７．９ｐｐｍ：ｍ：２Ｈ１０．８５ｐｐｍ：ｂｓ：１Ｈ実施例６Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４ −ジクロロフェニル）−４−シアノメチルピラゾール−３−カルボキシアミド１．１ｇの製造例７−２の化合物、０．３ｍｌの１−アミノピペリジンおよび０．３９ｍｌのトリエチルアミンの１５ｍｌＤＣＭ中混合物をＲＴで３時間攪拌する。溶媒を真空下濃縮する。残渣を溶出剤としてトルエン／ＡｃＯＥｔ混合物（９５／５；ｖ／ｖ、ついで９０／１０；ｖ／ｖ）を用い、シリカ上でクロマトグラフィーに付し、イソエーテルからの結晶化の後、０．０６６ｇの所望の生成物を得る。ｍ．ｐ．＝１２３℃ ＮＭＲ１．２から１．８ｐｐｍ：ｍ：６Ｈ２．８ｐｐｍ：ｔ：４Ｈ４．０５ｐｐｍ：ｓ：２Ｈ７．２から７．５ｐｐｍ：ＡＡ’−ＢＢ’システム：４Ｈ７．６ｐｐｍ：ｄｄ：１Ｈ７．８ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ７．８５ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ９．４５ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ実施例７Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４ −ジクロロフェニル）−４−（メチルスルホニルメチル）ピラゾール−３−カルボキシアミド０．１４ｇの１−アミノピペリジンおよび１．３ｍｌのトリエチルアミンの１０ｍｌＤＣＭ中溶液を０℃に冷却し、０．５３ｇの製造例９−２で得られる化合物の溶液を滴下し、反応混合物をＲＴで３時間攪拌する。これを水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、溶媒を真空下蒸発させる。残渣を溶出剤としてトルエン／ＡｃＯＥｔ混合物（７０／３０；ｖ／ｖ）を用い、シリカ上でクロマトグラフィーに付し、０．３８ｇの所望の生成物を得る。ｍ．ｐ．＝１７１℃ ＮＭＲ１．２から１．８ｐｐｍ：ｍ：６Ｈ２．８５ｐｐｍ：ｔ：４Ｈ２．９ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ４．７ｐｐｍ：ｓ：２Ｈ７．４から７．６ｐｐｍ：ＡＡ’−ＢＢ’システム：４Ｈ７．６５ｐｐｍ：ｄｄ：１Ｈ７．８５ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ７．９ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ９．４５ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者マルティネ，セルジュフランス、エフ−34000モンペリエ、アヴニュ・ダッサ17番 (72)発明者リナルディ，ミュリエルフランス、エフ−34680サン−ジョルジュ −ドルケス、リュ・デ・フォンタルディー２番

Claims

【特許請求の範囲】１．式：［式中、 −Ｒ₁は、フッ素、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキルチオ、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₅）アルコキシ、−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁基、シアノ、（Ｃ₁ −Ｃ₅）アルキルスルホニルまたは（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキルスルフィニルであり； −Ｒ₂およびＲ₃は、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであるか、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって５ないし１０員の、飽和または不飽和の複素環残基（複素環は、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルまたは（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシで置換されていないくても、一置換されていても、また多置換されていてもよい）を形成し； −Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、またはトリフルオロメチルであり、Ｒ₁がフッ素の場合には、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇ 、Ｒ₈および／またはＲ₉はフルオロメチルであってもよく、少なくともひとつの置換基Ｒ₄またはＲ₇は水素以外である； −Ｒ₁₀およびＲ₁₁は、それぞれ独立して、水素または（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキルであるか、またはＲ₁₀およびＲ₁₁は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イルおよびピペラジン−１−イルから選択される複素環残基を形成してもよい（複素環は、（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルキルで置換されていなくても置換されていてもよい）を意味する。］で表される化合物およびこれらの塩ならびに溶媒和物。２．式：（式中、Ｒ_1pは、フッ素、メトキシまたはメチルチオを意味する。）で表される請求項１記載の化合物およびこれらの塩ならびに溶媒和物。３．ａ）式：［式中、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉は請求項１における式（Ｉ）と同意義、Ｒは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルを意味する。］のブロム化エステルを式：Ｒ'₁Ａ（III）［式中、Ｒ'₁は、請求項１において式（Ｉ）について定義したＲ₁であるか、または、Ｒ₁の前駆体、Ａは、水素またはカチオンを意味する。］の化合物と反応させ、ｂ１）得られるエステルにおけるＲ'₁を所望によりＲ₁に変換し；ｂ２）工程ａ）または工程ｂ１）で得られる式：のエステルをけん化し；ｃ）得られる式：の酸またはこの酸の機能的な誘導体を式：Ｈ₂Ｎ−ＮＲ₂Ｒ₃（VI）［式中、Ｒ₂およびＲ₃は請求項１における式（Ｉ）と同意義である。］のヒドラジンと反応させ；ｄ１）得られる化合物中のＲ'₁を所望によりＲ₁に変換し；ｄ２）工程ｃ）または工程ｄ１）で得られる式：の化合物を所望によりこれらの塩のひとつまたはこれらの溶媒和物のひとつに変換することを特徴とする請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、これらの塩およびこれらの溶媒和物の製造方法。４．ａ）式：（式中、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉およびＲは、請求項３と同意義である。）のブロム化エステルをアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物と反応させ；ｂ）得られる式：の酸またはこの酸の機能的な誘導体を式：Ｈ₂Ｎ−ＮＲ₂Ｒ₃（VI）［式中、Ｒ₂およびＲ₃は、請求項１における式（Ｉ）と同意義である。］のヒドラジンと反応させ；ｃ）得られる式：の化合物を式：Ｈａｌ−Ｂ（式中、Ｈａｌはハロゲン、Ｂはメシル、トシルまたはトリフルオロメタンスルホニル残基を意味する。）の化合物と反応させ；ｄ）得られる式：の化合物を式：Ｒ_1aＡ（XI）（式中、Ｒ_1aは、上記に定義したものであり、Ａは水素またはカチオンを意味する。）と反応させ；ｅ）得られる式：の化合物を所望によりこれらの塩のひとつまたはこれらの溶媒和物のひとつに変換することを特徴とする、式中、Ｒ₁＝Ｒ_1aであり、フッ素、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキルチオ、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₅）アルコキシ、シアノ、ＮＲ₁₀Ｒ₁₁基（ここで、Ｒ₁₀およびＲ₁₁は、請求項１における式（Ｉ）と同意義である。）から選択される基である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法。５．活性成分として、請求項１または２のいずれか一つに記載の化合物を含むことを特徴とする医薬組成物。６．活性成分が少なくとも一つの医薬賦形剤と混合される投薬単位の形態である、請求項５記載の医薬組成物。７．０．５ないし１０００ｍｇの活性成分を含有する請求項６記載の医薬組成物。８．２ないし２００ｍｇの活性成分を含有する請求項７記載の医薬組成物。９．請求項１または２のいずれか一つに記載の化合物の、化合物または放射活性形態での、薬物学的手段としての使用。１０．式中のＲ₁が¹⁸Ｆである式（Ｉ）の化合物の請求項９記載の使用。１１．カンナビノイドレセプターを単離し、精製し、解析することを可能とするリガンドの調製における、Ｒ₁が水酸基またはヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₅）アルコキシ基である式（Ｉ）の請求項１または２のいずれか一つに記載の化合物の使用。