JP2006501275A - カンナビノイド−cb1レセプターリガンドとしての1h−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシアミド誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
−R及びR1は独立してフェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル又はトリアジニル基を示し、それらの基は分枝鎖状もしくは非分枝鎖状(C1−3)−アルキルもしくはアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル(C1−2)−アミノ、モノ−もしくはジアルキル(C1−2)−アミド、(C1−3)−アルコキシカルボニル、トリフルオロメチルスルホニル、スルファモイル、(C1−3)−アルキルスルホニル、カルボキシル、シアノ、カルバモイル、(C1−3)−ジアルキルアミノスルホニル、(C1−3)−モノアルキルアミノ−スルホニル及びアセチルの群からの同一もしくは異なることができる1〜4個の置換基Xで置換されていることができ、
−R2は水素原子又は分枝鎖状もしくは非分枝鎖状C1−8アルキル又はC1−8シクロアルキル−アルキル基あるいはフェニル、ベンジル又はフェネチル基を示し、それらの芳香環は1〜4個の置換基Xで置換されていることができ、ここでXは上記で示した意味を有するか、あるいはR2はピリジル又はチエニル基を示し、
−R3は分枝鎖状もしくは非分枝鎖状C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、C3−8シクロ−アルキル、C5−10ビシクロアルキル、C6−10トリシクロアルキル、C3−8アルケニル、C5−8シクロアルケニルを示し、それらの基は場合により群(O、N、S)からの1個もしくはそれより多いヘテロ原子を含有することができ、それらの基はヒドロキシ基、エチニル基又は1〜3個のフッ素原子で置換されていることができるか、あるいはR3はフェニル、ベンジル又はフェネチル基を示し、それらの芳香環は1〜4個の置換基Xで置換されていることができ、ここでXは上記で示した意味を有するか、あるいはR3はピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル又はチエニル基を示し、それらの複素芳香環は1〜2個の置換基Xで置換されていることができ、ここでXは上記で示した意味を有するか、あるいはR3は基NR4R5を示し、ここで
R4及びR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜10個の環原子を有する飽和もしくは不飽和の単環式もしくは二環式複素環式部分を形成し、それらの複素環式基はN、O又はSの群からの1もしくは2個のヘテロ原子を含有し、それらのヘテロ原子は同一もしくは異なることができ、それらの複素環式部分は分枝鎖状もしくは非分枝鎖状C1−3アルキル、ヒドロキシもしくはトリフルオロメチル基又はフッ素原子で置換されていることができるか、あるいは
R2及びR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜10個の環原子を有する飽和もしくは不飽和の単環式もしくは二環式複素環式部分を形成し、それらの複素環式基はN、O又はSの群からの1もしくは2個のヘテロ原子を含有し、それらのヘテロ原子は同一もしくは異なることができ、それらの複素環式部分は分枝鎖状もしくは非分枝鎖状C1−3アルキル、ヒドロキシ、ピペリジニルもしくはトリフルオロメチル基又はフッ素原子で置換されていることができる]
の既知の及び新規な1,5−ジアリール−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシアミド誘導体ならびにそのプロドラッグ、塩及び立体異性体が、カンナビノイドCB1レセプターの有力なアンタゴニスト、アゴニスト、逆アゴニスト又は半アゴニストであることが見出された。
合成経路A
段階1:R6が分枝鎖状もしくは非分枝鎖状(C1−4)−アルキル基又はベンジル基を示す式(II)
a)Sawdey,G.W.J.Am.Chem.Soc.,79,1957年,1955
b)Czollner,L.et al.,Arch.Pharm.(Weinheim),323,1990年,225
c)Eicher,T.and Hauptmann,S.The Chemistry of Heterocycles,Thieme Verlag,Stuttgart,1995(ISBN 313 100511 4),p.208−212
に従って得ることができる。
段階2:活性エステルの形成のような活性化及びカップリング法を介するか、あるいはDCC、HBTU、BOP、CIP(2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウムヘキサフルオロホスフェート)又はPyAOP(7−アザベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)のようなカップリング試薬の存在下における、R2及びR3が上記の意味を有する式R2R3NHを有する化合物との式(III)を有する化合物の反応。この型の活性化及びカップリング法は
a)M.Bodanszky and A.Bodanszky:The Practice of Peptide Synthesis,Springer−Verlag,New York,1994;ISBN:0−387−57505−7;
b)K.Akaji et al.,Tetrahedron Lett.,35,(1994年)3315−3318;
c)F.Albericio et al.,Tetrahedron Lett.,38,(1997年),4853−4856)
に記載されている。
合成経路B
式(III)を有する化合物を塩化チオニル(SOCl2)又は塩化オキサリルのようなハロゲン化剤と反応させる。この反応は対応するカルボニルクロリド(酸クロリド)(IV)を与える。
合成経路C
式(II)を有する化合物をアミド化反応において、R2及びR3が上記の意味を有する式R2R3NHを有する化合物と反応させ、式(I)を有する1H−1,2,4−トリアゾール誘導体を得る。そのようなアミド化反応をトリメチルアルミニウムAl(CH3)3の使用により促進することができる(エステルからアミドへのアルミニウム−媒介転換についてのさらなる情報に関し:J.I.Levin,E.Turos,S.M.Weinreb,Synth Commun.12,(1982年),989−993を参照されたい)。
実施例1
B部:濃HCl(25mL)及び酢酸(75mL)中の2,4−ジクロロアニリン(19.44グラム,0.12モル)の攪拌懸濁液に、0℃において水(50mL)中のNaNO2(9.0グラム,0.13モル)の溶液を加え、得られる溶液を15分間攪拌する。温度を0℃より低く保ちながら、アセトン(200mL)中の2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−マロン酸ジメチル(28.55グラム,0.10モル)の溶液をゆっくり加える。水(200mL)中のK2CO3(120グラム)の溶液をゆっくり加え、得られる黒色の混合物を0℃で30分間攪拌する。混合物をEtOAcで3回抽出する。集めた有機物をそれぞれ水、NaHCO3水溶液及び水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。残留物をメタノール(500mL)中に溶解し、メタノール(75mL)中のナトリウム(1グラム)の溶液を加える。得られる攪拌混合物を室温で終夜放置し、冷蔵庫で冷却する。生成する沈殿を濾過により集め、メタノールで洗浄して5−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸メチル(11.4グラム,30%収率)を得る。融点:153〜154℃。1H−NMR(200MHz,CDCl3):δ 4.07(s,3H),7.28−7.60(m,7H)。
C部:メタノール(100mL)中の5−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸メチル(11.3グラム,0.0295モル)の攪拌懸濁液にKOH(45%水溶液,7.5mL)を加え、得られる混合物を還流温度で4時間加熱する。混合物を真空中で濃縮し、水(150mL)及び濃HClを加える。黄色の沈殿を濾過により集め、水で洗浄し、真空中で乾燥して5−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(10.0グラム,92%収率)を得る。融点:141〜144℃(分解)。
D部:アセトニトリル(20mL)中の5−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(1.48グラム,4.0ミリモル)の攪拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(1.5mL,2.1モル当量)、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)(1.66グラム,1.1モル当量)及び1−アミノピペリジン(0.44グラム,1.1モル当量)を連続して加える。終夜攪拌した後、NaHCO3水溶液を加える。得られる混合物をジクロロメタンで3回抽出する。合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して粗油(3.6グラム)を得る。この油をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル;EtOAc/石油エーテル(40〜60℃)=7/3(v/v))によりさらに精製する。精製された材料をエタノール性HCl(1M溶液)で処理して5−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−N−(ピペリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシアミドヒドロクロリド(1.50グラム,77%収率)を得る。融点:238〜240℃(分解)。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 1.46−1.54(m,2H),1.78−1.85(m,4H),3.22−3.28(m,4H),7.50(s,4H),7.70(dd,J=8及び2Hz,1H),7.85−7.87(m,1H),7.91(d,J=8Hz,1H),(NHは見えない)。
2.5−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−N−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシアミドヒドロクロリド。融点:248〜255℃(分解)。
3.5−(4−クロロフェニル)−N−シクロヘキシル−1−(2,4−ジクロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシアミド。融点:186〜188℃。
4.N−t−ブトキシ−5−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシアミド。融点:150〜152℃。
5.5−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−N−(n−ペンチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシアミド。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ 0.92(t,J=7Hz,3H),1.35−1.44(m,4H),1.62−1.70(m,2H),3.48−3.56(m,2H),7.20−7.25(m,1H),7.34(dt,J=8及び2Hz,2H),7.42−7.50(m,4H),7.54(d,J=2Hz,1H)。
6.5−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−N−(モルホリン−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシアミド。融点:184〜186℃。
7.1−(4−クロロフェニル)−5−(2,4−ジクロロフェニル)−N−(ピペリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシアミドヒドロクロリド。融点:234〜237℃(分解)。
8.1−(4−クロロフェニル)−5−(2,4−ジクロロフェニル)−N−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシアミドヒドロクロリド。融点:234〜236℃(分解)。
9.1−(4−クロロフェニル)−N−シクロヘキシル−5−(2,4−ジクロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシアミド。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ 1.14−1.81(m,8H),2.02−2.10(m,2H),4.00−4.11(m,1H),7.08(br d,J〜7Hz,1H),7.26(br d,J〜8Hz,2H),7.34(br d,J〜8Hz,2H),7.40(dd,J=8及び2Hz,1H),7.44−7.48(m,2H)。
10.N−t−ブトキシ−1−(4−クロロフェニル)−5−(2,4−ジクロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシアミド。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ 1.38(s,9H),7.25(br d,J〜8Hz,2H),7.35(br d,J〜8Hz,2H),7.41(dd,J=8及び2Hz,1H),7.44−7.48(m,2H),9.18,br s,1H)。
11.1−(4−クロロフェニル)−5−(2,4−ジクロロフェニル)−N−(n−ペンチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシアミド。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ 0.91(t,J=7Hz,3H),1.35−1.41(m,4H),1.60−1.70(m,2H),3.48−3.56(m,2H),7.21(br t,J〜7Hz,1H),7.26(br d,J〜8Hz,2H),7.34(br d,J〜8Hz,2H),7.40(dd,J=8及び2Hz,1H),7.44−7.48(m,2H)。
12.1−(4−クロロフェニル)−5−(2,4−ジクロロフェニル)−N−(モルホリン−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシアミドヒドロクロリド。融点:224〜226℃。
13.1−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(ピリジン−2−イル)−N−(ピペリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシアミド。融点:191〜193℃。
14.5−(2,4−ジクロロフェニル)−N−(ピペリジン−1−イル)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシアミド。融点:159〜161℃。
15.1’−[5−(2,4−ジクロロフェニル)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)カルボニル]ピペリジン。融点:155〜156℃。
16.1−(2,4−ジクロロフェニル)−N−(ピペリジン−1−イル)−5−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシアミド。融点:219℃。
17.1−(4−クロロフェニル)−5−(2,4−ジクロロフェニル)−N−(5,5,5−トリフルオロペンチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシアミド。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ 1.63−1.80(m,4H),2.06−2.22(m,2H),3.54(q,J〜7Hz,2H),7.26(m,3H),7.34(br d,J〜8Hz,2H),7.40(dd,J=8及び2Hz,1H),7.44−7.48(m,2H)。
18.1−(4−クロロフェニル)−5−(2,4−ジクロロフェニル)−N−(5−フルオロペンチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシアミド。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ 1.63−1.80(m,4H),2.06−2.22(m,2H),3.54(q,J〜7Hz,2H),7.22−7.28(m,3H),7.34(br d,J〜8Hz,2H),7.40(dd,J=8及び2Hz,1H),7.44−7.48(m,2H)。
実施例19
B部:ジクロロメタン(10mL)中の1−(クロロフェニル)−5−(2,4−ジクロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(0.37g,1.00ミリモル)の攪拌溶液に塩化オキサリル(0.254g,2.00ミリモル)を加える。得られる混合物を真空中で濃縮し、粗1−(クロロフェニル)−5−(2,4−ジクロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボニルクロリドを得る。
C部:粗1−(クロロフェニル)−5−(2,4−ジクロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボニルクロリドをテトラヒドロフラン(THF)(10mL)中に溶解する。2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルアミン(0.40g,3.00ミリモル)を加え、得られる溶液を25℃で42時間攪拌する。混合物を真空中で濃縮し、残留物を調製的液体クロマトグラフィーにより精製し、純粋な1−(4−クロロフェニル)−5−(2,4−ジクロロフェニル)−N−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシアミド(393mg,81%収率)を得る。MS(ESI+)485.6.1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 3.06(dd,J=16及び8Hz,2H),3.21(dd,J=16及び8Hz,2H),4.71−4.82(m,1H),7.12−7.16(m,2H),7.19−7.24(m,2H),7.39(br d,J〜8Hz,2H),7.52(br d,J〜8Hz,2H),7.60(dd,J=8及び2Hz,1H),7.71(d,J=2Hz,1H),7.79(d,J=8Hz,1H),8.93−8.97(m,1H,NH)。
20.1−(4−クロロフェニル)−5−(2,4−ジクロロフェニル)−N−(1−エチニルシクロヘキシル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシアミド。MS(ESI+)473.3。
21.1−(4−クロロフェニル)−5−(2,4−ジクロロフェニル)−N−(2−メチルシクロヘキシル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシアミド。MS(ESI+)465.5。
22.1−(4−クロロフェニル)−5−(2,4−ジクロロフェニル)−N−(4−メチルシクロヘキシル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシアミド。MS(ESI+)465.5。
23.1−(4−クロロフェニル)−5−(2,4−ジクロロフェニル)−N−シクロオクチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシアミド。MS(ESI+)477.3。
24.1−(4−クロロフェニル)−5−(2,4−ジクロロフェニル)−N−(アゼパン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシアミド。MS(ESI+)466.4。
25.1−(4−クロロフェニル)−5−(2,4−ジクロロフェニル)−N−シクロヘプチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシアミド。MS(ESI+)465.5。
26.N−t−ブチル−1−(4−クロロフェニル)−5−(2,4−ジクロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシアミド。MS(ESI+)425.4。
27.1−(4−クロロフェニル)−5−(2,4−ジクロロフェニル)−N−(1,1−ジエチルプロピ−2−イン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシアミド。MS(ESI+)461.5。
28.1−(4−クロロフェニル)−5−(2,4−ジクロロフェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシアミド。MS(ESI+)451.3。
29.1−(4−クロロフェニル)−5−(2,4−ジクロロフェニル)−N−(エキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプチ−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシアミド。MS(ESI+)461.5。
30.1−(4−クロロフェニル)−5−(2,4−ジクロロフェニル)−N−(4−(2−プロピル)ピペラジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシアミド。MS(ESI+)480.3。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 1.00(d,J=7Hz,6H),2.46−2.56(m,4H),2.72(septet,J=7Hz,1H),3.66−3.74(m,4H),7.36(br d,J=8Hz,2H),7.51(br d,J=8Hz,2H),7.59(dd,J=8及び2Hz,1H),7.72(d,J=2Hz,1H),7,75(d,J=8Hz,1H)。
31.1−(4−クロロフェニル)−5−(2,4−ジクロロフェニル)−N−(ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシアミド。MS(ESI+)476.4。
32.1−(4−クロロフェニル)−5−(2,4−ジクロロフェニル)−N−ペンチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシアミド。MS(ESI+)435.5。
33.1−(4−クロロフェニル)−5−(2,4−ジクロロフェニル)−N−(2,2−ジメチルプロピル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシアミド。MS(ESI+)439.6。
34.1−(4−クロロフェニル)−5−(2,4−ジクロロフェニル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシアミド。MS(ESI+)511.7。
35.1’−[1−(4−クロロフェニル)−5−(2,4−ジクロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)カルボニル]−1,4’−ビピペリジン。MS(ESI+)520.5。
36.1−(4−クロロフェニル)−N−(4−クロロフェニル)−5−(2,5−ジクロロフェニル)−N−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシアミド。MS(ESI+)491.4。
37.1−(4−クロロフェニル)−5−(2,5−ジクロロフェニル)−N−(1−エチニルシクロヘキシル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシアミド。MS(ESI+)473.4。
38.1−(4−クロロフェニル)−5−(2,5−ジクロロフェニル)−N−(2−メチルシクロヘキシル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシアミド。MS(ESI+)465.5。
39.1−(4−クロロフェニル)−5−(2,5−ジクロロフェニル)−N−(4−メチルシクロヘキシル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシアミド。MS(ESI+)465.6。
40.1−(4−クロロフェニル)−5−(2,5−ジクロロフェニル)−N−シクロオクチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシアミド。MS(ESI+)477.3。
41.1−(4−クロロフェニル)−5−(2,5−ジクロロフェニル)−N−シクロヘプチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシアミド。MS(ESI+)465.6。
42.1−(4−クロロフェニル)−5−(2,5−ジクロロフェニル)−N−シクロペンチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシアミド。MS(ESI+)435.5。
43.1−(4−クロロフェニル)−5−(2,5−ジクロロフェニル)−N−(2,2−ジメチルプロピル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシアミド。MS(ESI+)439.6。
Claims (7)
- 精神病、不安、うつ病、注意欠陥(attention deficits)、記憶障害、認識障害、食欲障害、肥満、嗜癖、欲求(appetence)、薬物依存、神経変性障害、痴呆、失調、筋肉痙性、震え、てんかん、多発性硬化症、外傷性脳損傷、発作、パーキンソン病、アルツハイマー病、てんかん、ハンチングトン病、ツレット症候群、脳虚血、脳卒中、頭蓋脳外傷、発作、脊髄損傷、神経炎症性障害、プラーク硬化症(plaque sclerosis)、ウイルス性脳症、脱髄関連障害のようなCB1カンナビノイド神経伝達を含む障害の処置ならびにニューロパシー性痛み障害を含む痛み障害、敗血症性ショック、緑内障、糖尿病、ガン、嘔吐、吐気、胃腸障害、胃潰瘍、下痢及び心臓血管系障害の処置のための方法であって、該障害の処置用の製薬学的組成物の調製のために、式(I)
−R及びR1は独立してフェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル又はトリアジニル基を示し、それらの基は分枝鎖状もしくは非分枝鎖状(C1−3)−アルキルもしくはアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル(C1−2)−アミノ、モノ−もしくはジアルキル(C1−2)−アミド、(C1−3)−アルコキシカルボニル、トリフルオロメチルスルホニル、スルファモイル、(C1−3)−アルキルスルホニル、カルボキシル、シアノ、カルバモイル、(C1−3)−ジアルキルアミノスルホニル、(C1−3)−モノアルキルアミノ−スルホニル及びアセチルの群からの同一もしくは異なることができる1〜4個の置換基Xで置換されていることができ、
−R2は水素原子又は分枝鎖状もしくは非分枝鎖状C1−8アルキル又はC1−8シクロアルキル−アルキル基あるいはフェニル、ベンジル又はフェネチル基を示し、それらの芳香環は1〜4個の置換基Xで置換されていることができ、ここでXは上記で示した意味を有するか、あるいはR2はピリジル又はチエニル基を示し、
−R3は分枝鎖状もしくは非分枝鎖状C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、C3−8シクロ−アルキル、C5−10ビシクロアルキル、C6−10トリシクロアルキル、C3−8アルケニル、C5−8シクロアルケニルを示し、それらの基は場合により群(O、N、S)からの1個もしくはそれより多いヘテロ原子を含有することができ、それらの基はヒドロキシ基、エチニル基又は1〜3個のフッ素原子で置換されていることができるか、あるいはR3はフェニル、ベンジル又はフェネチル基を示し、それらの芳香環は1〜4個の置換基Xで置換されていることができ、ここでXは上記で示した意味を有するか、あるいはR3はピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル又はチエニル基を示し、それらの複素芳香環は1〜2個の置換基Xで置換されていることができ、ここでXは上記で示した意味を有するか、あるいはR3は基NR4R5を示し、ここで
R4及びR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜10個の環原子を有する飽和もしくは不飽和の単環式もしくは二環式複素環式部分を形成し、それらの複素環式基はN、O又はSの群からの1もしくは2個のヘテロ原子を含有し、それらのヘテロ原子は同一もしくは異なることができ、それらの複素環式部分は分枝鎖状もしくは非分枝鎖状C1−3アルキル、ヒドロキシもしくはトリフルオロメチル基又はフッ素原子で置換されていることができるか、あるいは
R2及びR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜10個の環原子を有する飽和もしくは不飽和の単環式もしくは二環式複素環式部分を形成し、それらの複素環式基はN、O又はSの群からの1もしくは2個のヘテロ原子を含有し、それらのヘテロ原子は同一もしくは異なることができ、それらの複素環式部分は分枝鎖状もしくは非分枝鎖状C1−3アルキル、ヒドロキシ、ピペリジニルもしくはトリフルオロメチル基又はフッ素原子で置換されていることができる]
の化合物ならびにそのプロドラッグ、立体異性体及び塩を用いることを特徴とする方法。 - 一般式(I)
−R及びR1は請求項1に示した意味を有し、
−R2は水素原子又は分枝鎖状もしくは非分枝鎖状C1−8アルキル基を示し、
−R3は分枝鎖状もしくは非分枝鎖状C2−8アルコキシ、C3−8シクロアルキル、C5−10ビシクロアルキル、C6−10トリシクロアルキル、C4−8アルケニル、C5−8シクロアルケニルを示し、それらの基は場合により群(O、N、S)からの1個もしくはそれより多いヘテロ原子を含有することができ、それらの基は場合によりヒドロキシ基又は1〜3個のフッ素原子で置換されていることができるか、あるいはR3はC3−8トリフルオロアルキル又はC2−8フルオロアルキル基を示すか、あるいはR3はベンジル又はフェネチル基を示し、それらの芳香環は1〜4個の置換基Xで置換されていることができ、ここでXは請求項1に示した意味を有するか、あるいはR3は3−ピリジル、4−ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル又はチエニル基を示し、それらの複素芳香環は1〜2個の置換基Xで置換されていることができ、ここでXは請求項1に示した意味を有するか、あるいはR3は基NR4R5を示し、ここで
R4及びR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜10個の環原子を有する飽和もしくは不飽和の単環式もしくは二環式複素環式部分を形成し、それらの複素環式基はN、O又はSの群からの1もしくは2個のヘテロ原子を含有し、それらのヘテロ原子は同一もしくは異なることができ、それらの複素環式部分は分枝鎖状もしくは非分枝鎖状C1−3アルキル、ヒドロキシもしくはトリフルオロメチル基又はフッ素原子で置換されていることができるか、あるいは
−R2及びR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜10個の環原子を有する飽和もしくは不飽和の単環式もしくは二環式複素環式部分を形成し、それらの複素環式基はN、O又はSの群からの1もしくは2個のヘテロ原子を含有し、それらのヘテロ原子は同一もしくは異なることができ、それらの複素環式部分は分枝鎖状もしくは非分枝鎖状C1−3アルキル、ヒドロキシ、ピペリジニルもしくはトリフルオロメチル基又はフッ素原子で置換されていることができ、但しこの複素環式部分は非置換ピペリジニル又は非置換モルホリニル基又は2,2,6,6−テトラアルキルピペリジニル基ではない]
の化合物ならびにそのプロドラッグ、立体異性体及び塩。 - 一般式(I)
R及びR1は独立してフェニル基を示し、そのフェニル基はメチル、メトキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルもしくはシアノの群からの同一もしくは異なることができる1〜4個の置換基で置換されているか、あるいはR及びR1は独立してフェニル、チエニル又はピリジル基を示し、そのフェニル基はメチル、メトキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルもしくはシアノの群からの同一もしくは異なることができる1〜4個の置換基で置換されており、
−R2は請求項2に示した意味を有し、
−R3は基NR4R5を示し、ここで
R4及びR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜10個の環原子を有する飽和もしくは不飽和の単環式もしくは二環式複素環式部分を形成し、それらの複素環式基はN、O又はSの群からの1もしくは2個のヘテロ原子を含有し、それらのヘテロ原子は同一もしくは異なることができ、それらの複素環式部分は分枝鎖状もしくは非分枝鎖状C1−3アルキル、ヒドロキシもしくはトリフルオロメチル基又はフッ素原子で置換されていることができる]
の化合物ならびにそのプロドラッグ、立体異性体及び塩。 - 請求項1〜4の1つの化合物の少なくとも1種の薬理学的に活性な量を活性成分として含有する製薬学的組成物。
- カンナビノイド神経伝達を含む障害の処置用の製薬学的組成物の調製のための請求項1〜4の1つの化合物の使用。
- 該障害が精神病、不安、うつ病、注意欠陥、記憶障害、認識障害、食欲障害、肥満、嗜癖、欲求、薬物依存、神経変性障害、痴呆、失調、筋肉痙性、震え、てんかん、多発性硬化症、外傷性脳損傷、発作、パーキンソン病、アルツハイマー病、てんかん、ハンチングトン病、ツレット症候群、脳虚血、脳卒中、頭蓋脳外傷、発作、脊髄損傷、神経炎症性障害、プラーク硬化症、ウイルス性脳症、脱髄関連障害であることを特徴とし、ならびにニューロパシー性痛み障害を含む痛み障害、敗血症性ショック、緑内障、糖尿病、ガン、嘔吐、吐気、胃腸障害、胃潰瘍、下痢及び心臓血管系障害の処置のための請求項6に記載の使用。
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