PT1542678E - Derivados de 1h-1,2,4-triazol-3-carboxamida como ligandos de receptor de canabinóide-cb1 - Google Patents

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Description

DESCRIÇÃO
DERIVADOS DE 1H-1,2,4—TRIAZOL—3—CARBOXAMIDA COMO LIGANDOS DE RECEPTOR DE CANABINÓIDE—CBi A presente invenção diz respeito a um grupo de derivados de 1H-1,2,4-triazol, a métodos para a preparação desses compostos, e a composições farmacêuticas que contêm um ou mais desses compostos como um ingrediente activo.
Esses derivados de 1H-1,2,4-triazol-carboxamida são agonistas potentes de receptor de canabinóide-CBi, agonistas parciais, agonistas inversos ou antagonistas, úteis para o tratamento de distúrbios psiquiátricos e neurológicos, bem como outras doenças que envolvem a neurotransmissão de canabinóide-CBi.
Os derivados de 1,5-Diaril-lH-l,2,4-triazol-3-carboxamida foram descritos em EP 0346620 e GB 2120665 como herbicidas. Recentemente os 1,2,4-triazóis foram descritos como agonistas potenciais e antagonistas de receptores de canabinóide-CBi e -CB2 (Jagerovic, N. et al.r Drugs Fut. 2002, 27 (Suppl. A): XVIIth Int. Symp. on Medicinal Chemistry, P284). Já foi surpreendentemente verificado que os derivados conhecidos e novos de 1,5-diaril-lH-l,2,4-triazol-3-carboxamida da fórmula (I), bem como pró-fármaco, sais, e estereoisómeros dos mesmos, são antagonistas potentes, agonistas, agonistas inversos ou agonistas parciais do receptor de canabinóide CBi: 1 βι y X Ra R. d) em que - R e Ri independentemente representam um grupo de fenilo, naftilo, tienilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo ou triazinilo, cujos grupos podem ser substituídos com 1-4 substituintes X, que podem ser o mesmo ou diferentes, do grupo ramificado ou não ramificado de (Ci_ 3)-alquilo ou alcóxi, hidroxi, halogéneo, trifluorometilo, trifluorometiltio, trifluorometoxi, nitro, amino, mono- ou dialquil (Ci_2) -amino, mono- ou dialquil (C1-2) -amido, (Ci_3)-alcoxicarbonilo, trif luoromet ilsulf onil, sulfamoil, (Ci_3)-alquilsulf onil, carboxilo, ciano, carbamoílo, (Ci_3) — dialquilominossulfonilo, (Ci_3) -monoalquilominossulfonilo e acetilo, - R2 representa um átomo de Hidrogénio ou um grupo ramificado ou não ramificado de Ci-g alquilo ou Ci_8 cicloalquilo-alquilo ou um grupo de fenilo, benzilo ou fenetilo cujos anéis aromáticos podem ser substituídos com 1-4 substituintes X, em que X tem o significado conforme indicado acima, ou R2 representa um grupo piridilo, ou tienilo, - R3 representa um grupo ramificado ou não ramificado de Ci_8 alquilo, Ci_8 alcóxi, C3-8 cicloalquilo, C5-10 bicicloalquilo, Cê-io tricicloalquilo, C3-8 alquenila, Cs-8 cicloalquenila, cujos grupos podem opcionalmente conter um ou mais heteroátomos do grupo (0, N, S) , cujos grupos podem ser 2 substituídos com um grupo hidroxi, um grupo etinilo ou 1-3 átomos de flúor, ou R3 representa um grupo de fenilo, benzilo ou fenetilo cujos anéis aromáticos podem ser substituídos com 1-4 substituintes X, em gue X tem o significado conforme indicado acima, ou R3 representa um grupo piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo ou tienilo cujos anéis heteroaromáticos podem ser substituídos com 1-2 substituintes X, em que X tem o significado conforme indicado acima, ou R3 representa um grupo de NR4R5 em que R4 e R5, juntamente com o átomo de nitrogénio ao qual eles estão ligados, formam uma porção heterocíclica saturada ou insaturada, monocíclica ou bicíclica, que tem 4 a 10 átomos no anel, cujo grupo heterocíclico contém um ou dois heteroátomos do grupo do N, 0 ou S, cujos heteroátomos podem ser os mesmos ou diferentes, cuja porção heterocíclica pode ser substituída com um grupo ramificado ou não ramificado de C1-3 alquilo, hidroxi ou trifluorometilo ou um átomo de flúor, ou R2 e R3, juntamente com o átomo de nitrogénio ao qual eles estão ligados, formam uma porção heterocíclica saturada ou insaturada, monocíclica ou bicíclica, que tem 4 a 10 átomos no anel, cujo grupo heterocíclico contém um ou dois heteroátomos do grupo do N, O ou S, cujos heteroátomos podem ser os mesmos ou diferentes, cuja porção heterocíclica pode ser substituída com um grupo ramificado ou não ramificado de C1-3 alquilo, hidroxi, piperidinilo ou trifluorometilo ou um átomo de flúor. 3
Um grupo de quatro derivados de 1,5-diaril-lH-l,2,4-triazol-3-carboxamida no qual o átomo de N da amida é parte de um grupo não substituído de piperidinilo ou morfolinil é descrito através de D. Clerin e J.P. Fleury em Buli. Soc. Chim. Fr., 1974, 1-2, Pt.2, 211-217. 1-(4-Metilfenil)-5-fenil-N-(2-piridil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida é descrito através de Μ. H. Elnagdi et ai., em Heteroatom Chem., 1995, 6, 589-592.
Um grupo de quatro 1,5-diaril-N-(2-piridil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamidas é descrito através de A. H. Harhash et al. em Indian J. Chem., 1976, 14B, 268-272.
Devido a actividade agonística potente do receptor de canabinóide-CBi, agonística parcial, agonística inversa ou antagonista os compostos da invenção são apropriados para uso no tratamento de psicose, ansiedade, depressão, défices de atenção, distúrbios de memória, distúrbios cognitivos, distúrbios de apetite, obesidade, vício, apetência, dependência de droga, distúrbios neurodegeneractivos, demências, distonia, espasticidade muscular, tremor, epilepsia, esclerose múltipla, lesão cerebral traumática, derrame, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, epilepsia, doença de Huntington, síndrome de Tourette, isquemia cerebral, apoplexia cerebral, trauma craniocerebral, derrame, lesão na medula espinhal, distúrbios neuroinflamatórios, esclerose de placa, encefalite virai, distúrbios relacionados a desmielinização, bem como para o tratamento de distúrbios 4 de dor, que incluem distúrbios de dor neuropática, choque séptico, glaucoma, diabetes, câncer, vómito, náusea, distúrbios gastrintestinais, úlceras gástricas, diarreia e distúrbios cardiovasculares. A afinidade dos compostos da invenção para os receptores de canabinóide CBi foi determinada com o uso de preparações de membrana de células do ovário de hamster chinês (CHO) em que o receptor de canabinóide CBi humano é estavelmente transfectado em conjunção com [3H]CP-55.940 como radioligando. Após a incubação de uma preparação de membrana celular preparada recentemente com o [3H]-ligando, com ou sem adição de compostos da invenção, a separação de ligando afixado e livre foi efectuada através de filtração sobre filtros de fibra de vidro. A radioactividade no filtro foi determinada através de contagem de cintilação líquida. A actividade antagonista do receptor de canabinóide CBi, agonística ou agonística parcial de compostos da invenção foi determinada através de estudos funcionais que usam o receptor de CBi humano clonado em células do ovário de hamster chinês (CHO) . As células de CHO foram desenvolvidas em um meio de cultura DMEM, suplementado com 10% de soro de bezerro fetal inactivado pelo calor. O meio foi aspirado e substituído por DMEM, sem soro de bezerro fetal, mas que contém ácido [3H] —
Araquidônico e incubado durante a noite em um forno de cultura de célula (5% de C02/95% ar; 37 °C; atmosfera saturada de água) . Durante este período o ácido [ 3H] —
Araquidônico foi incorporado em fosfolipídeos da membrana. No 5 dia do teste, o meio foi aspirado e as células foram lavadas três vezes usando 0,5 ml de salina regulada com fosfato, contendo 0,2% de albumina de soro bovino. A estimulação do receptor de CBi através de WIN 55.212-2 conduziu a activação de PLA2 seguido através de liberação de ácido [ 3H] — Araquidônico no meio. Esta liberação induzida por WIN 55.212-2 foi antagonizada dependentemente da concentração através de antagonistas de receptor de CBi. A actividade agonistica de canabinóide ou agonistica parcial de compostos da invenção pode ser determinada de acordo com os métodos publicados, tais como avaliação de efeitos canabimiméticos in vivo (Wiley, J. L.; Jefferson, R.G.; Grier, M. C.; Mahadevan, A; Razdan, R.K.; Martin, B.R. J. Pharmacolog Exp. Ther. 2001, 296 1013). A invenção diz respeito tanto a racematos, misturas de diastereómeros guanto os estereoisómeros individuais dos compostos gue têm a fórmula (I). Também, os pró-fármacos, isto é os compostos gue guando administrados às pessoas através de qualquer rota conhecida, são metabolizados a compostos que têm a fórmula (I), fazem parte da invenção. Em particular isto diz respeito a compostos com grupos de amina primária ou secundária ou de hidroxi. Tais compostos podem ser reagidos com ácidos orgânicos para render compostos que têm a fórmula (I) em que um grupo adicional está presente o qual é facilmente removido após administração, por exemplo, mas sem se limitar a amidina, enamina, uma base de Mannich, um derivado de hidroxil-metileno, um derivado de 0- 6 (aciloximetileno carbamato), carbamato, éster, amida ou enaminona. Um pró-farmaco é um composto inactivo, o qual quando absorvido é convertido numa forma activa (Medicinal Chemistry: Principies and Practice, 1994, ISBN 0-85186-494-5, Ed.: F. D. King, p. 216).
Os compostos da invenção podem ser produzidos em formas apropriadas para administração por meio de processos usuais que usam substâncias auxiliares e/ou materiais portadores líquidos ou sólidos.
As rotas sintéticas apropriadas para os compostos da invenção são as seguintes:
Rota A sintética
Etapa 1: Hidrólise do éster de um composto que tem a fórmula (II) em que R6 representa um grupo ramificado ou não ramificado de (C1-4)-alquilo ou um grupo benzilo,
R. rende um composto que tem a fórmula (III) 7 em que R e Ri têm os significados conforme descrito acima.
Os compostos da invenção que têm a fórmula (II), em que R6 representa um grupo ramificado ou não ramificado de alquilo (Ci-4) ou grupo benzilo podem ser obtidos de acordo com os métodos conhecidos, por exemplo: a) Sawdey, G.W. J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 1955 b) Czollner, L. et al., Arch. Pharm. (Weinheim) 1990, 323, 225 c) Elcher, T. e Hauptmann, S. The Chemistry of Heterocycles, Thieme Verlag, Stuttgart, 1995 (ISBN 313 100511 4), p. 208-212.
Etapa 2: Reacção de um composto que tem a fórmula (III) com um composto que tem a fórmula R2R3NH em que R2 e R3 têm os significados conforme descrito acima via métodos de activação e acoplamento tais como formação de um éster activo, ou na presença de um reagente de acoplamento tais como DCC, HBTU, BOP, CIP (hexafluorofosfato de 2-cloro-l,3-dimetilimidazo-línio) ou PyAOP (hexafluorofosfato de 7-azabenzotriazol-l-iloxitris(pirrrolidino)fosfónio). Os métodos de activação e acoplamento deste tipo estão descritos em a) M. Bodanszky e A. Bodanszky: The Practice of Peptide Synthesis Springer-Verlag, New York, 1994; ISBN: 0-387-57505-7; b) K. Akaji et al., Tetrahedron Lett. (1994), 35, 3315-3318); c) F. Albericio et al., Tetrahedron Lett. (1997), 38, 4853-4856).
Esta reacção dá um derivado de 1H-1,2,4-triazol que tem a fórmula (I).
Rota B sintética
Um composto que tem a fórmula (III) é reagido com um agente de halogenação tais como cloreto de tionilo (SOCI2) ou cloreto de oxalilo. Esta reacção produz o cloreto de carbonilo correspondente (cloreto ácido) (IV).
R \ / •^1) \\ .¾ m d' A reacção de um composto que tem a fórmula (IV) com um composto que tem a fórmula R2 R3NH em que R2 e R3 têm os significados conforme descrito acima dá um derivado de 1H- 1,2,4-triazol que tem a fórmula (I) . 9
Rota C sintética
Um composto que tem a fórmula (II) é reagido em uma reacção de amidação com um composto que tem a fórmula R2R3NH em que R2 e R3 têm os significados conforme descrito anteriormente dá um derivado de 1H-1,2,4-triazol que tem a fórmula (I) . Tais reacções de amidação podem ser promovidas através do uso de trimetilaluminio A1(CH3)3 (Para mais informação sobre a conversão mediada por alumínio de ésteres para amidas, ver: J.I. Levin, E. Turos, S.M. Weinreb, Synth Commun. (1982), 12, 989-993.)
Exemplo I
Parte A: A uma solução agitada de cloridrato de dimetil aminomalonato (25 gramas, 0,136 mol) em diclorometano (200 ml) trietilamina (41,4 ml, 2,2 equivalentes molar) é adicionada a 0 °C. Cloreto de 4-clorobenzoíla (23,8 gramas,
0,136 mol) é lentamente adicionado e a solução resultante é deixada em repouso na temperatura ambiente durante a noite. A água é adicionada e a camada orgânica é separada. A camada de água é extraída duas vezes com diclorometano. As camadas orgânicas colectadas são lavadas com água, secadas sobre MgS04, filtradas e concentradas em vácuo. O residuo é recristalizado do metanol (400 ml) para gerar 2—(4 — clorobenzoilamino)malonato de dimetilo (30,5 gramas, 79% de rendimento). Ponto de fusão: 146-148°C. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 3,86 (s, 6H) , 5,38 (d, J = 6 Hz, 1H) , 7,15 (br d, J ~ 6 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8 Hz, 2H). 10
Parte B: A uma suspensão agitada de 2,4-dicloroanilina (19,44 gramas, 0,12 mol) em HC1 concentrado (25 ml) e ácido acético (75 ml) a 0 °C é adicionada uma solução de NaN02 (9,0 gramas, 0,13 mol) em água (50 ml) e a solução resultante é agitada durante 15 minutos. Uma solução de 2—(4— clorobenzoilamino)malonato de dimetilo (28,55 gramas, 0,10 mol) em acetona (200 ml) é lentamente adicionada ao mesmo tempo em que se mantém a temperatura abaixo de 0 °C. Uma solução de K2C03 (120 gramas) em água (200 ml) é lentamente adicionada e a mistura negra resultante é agitada durante 30 minutos a 0°C. A mistura é extraída três vezes com EtOAc. A matéria orgânica é lavada com água, NaHCC>3 aquoso e água, respectivamente, secada sobre MgS04, filtrada e concentrada em vácuo. 0 resíduo é dissolvido em metanol (500 ml) e uma solução de sódio (1 grama) em metanol (75 ml) é adicionada. A mistura agitada resultante é deixada em repouso durante a noite na temperatura ambiente e esfriada em um refrigerador. 0 precipitado formado é colectado através de filtração e lavado com metanol para dar 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxiloto de metilo (11,4 gramas, 30 % de rendimento). Ponto de fusão: 153-154°C. 1H- RMN (200 MHz, CDC13) : δ 4,07 (s, 3H) , 7,28-7, 60 (m, 7H) .
Parte C: A uma suspensão agitada de 5-(4-clorofenil)-1-(2,4- diclorofenil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxiloto (11,3 gramas, 0,0295 mol) em metanol (100 ml) é adicionado KOH (solução aquosa a 45 %, 7,5 ml) e a mistura resultante é aquecida em temperatura de refluxo durante 4 horas. A mistura é 11 concentrada em vácuo e água (150 ml) e HC1 concentrado são adicionados. O precipitado amarelo é colectado através de filtração, lavado com água e secado em vácuo para gerar o ácido 5-(4-clorofenil)-l-(2,4-diclorofenil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxílico (10,0 gramas, 92% de rendimento). Ponto de fusão: 141-144 °C (decomposição).
Parte D: A uma solução agitada de ácido 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxílico (1,48 gramas, 4,0 mmol) em acetonitrilo (20 ml) é sucessivamente adicionado diisopropiletilamina (DIPEA) (1,5 ml, 2,1 equivalentes molar). O hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU) (1,66 gramas, 1,1 equivalente molar) e 1-aminopiperidina (0,44 gramas, 1,1 equivalente molar). Após agitação durante a noite uma solução de NaHC03 aquosa é adicionada. A mistura resultante é três vezes extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água, secadas sobre Na2SC>4, filtradas e concentradas em vácuo para gerar um óleo bruto (3,6 gramas). Este óleo é adicionalmente purificado através de cromatografia instantânea (sílica gel; EtOAc / éter de petróleo (40-60 °C) = 7/3 (v/v)). O material purificado é tratado com HC1 etanólico (solução 1M) para gerar cloridrato de 5-(4-clorofenil)-l-(2,4-diclorofenil)-N-(piperidin-l-il)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida (1,50 gramas, 77 % de rendimento). Ponto de fusão: 238-240 °C (decomposição). 1H- RMN (400 MHz, DMSO -d6) : δ 1,46-1,54 (m, 2 H) , 1, 78- LO 00 \—1 1 (m, 4H) , 3,22- -3,28 (m, 4H) , 7,50 (s, 4H), 7, 70 (dd, J = 8 e 2 Hz, i—1 7, 85 -7,87 (m, 1H) , 7,91 (d, J = 8 Hz, 1H) , (NH não 12 visível). Analogamente foram preparados os exemplos 2-18: 2. Cloridrato de 5-(4-Clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(pirrolidin-l-il)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida. Ponto de fusão: 248-255 °C (decomposição). 3. 5-(4-Clorofenil)-N-ciclo-hexil-1-(2,4-diclorofenil)-1H- 1.2.4- triazol-3-carboxamida. Ponto de fusão: 186-188 °C. 4. N-t-Butoxi-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-1H-1,2, 4-triazol-3-carboxamida. Ponto de fusão: 150-152 °C. 5. 5-(4-Clorofenil)-l-(2,4-diclorofenil)-N-(n-pentil)-1H- 1,2, 4-triazol-3-carboxamida. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) : δ 0,92 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,35-1, 44 (m, 4H) , 1,62-1, 70 (m, 2H) , 3,48-3,56 (m, 2H) , 7,20-7,25 (m, 1H), 7,34 (dt, J = 8 e 2 Hz, 2H), 7,42-7,50 (m, 4H), 7,54 (d, J = 2 Hz, 1H). 6. 5-(4-Clorofenil)-l-(2,4-diclorofenil)-N-(morfolin-4-il)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida. Ponto de fusão: 184-186 °C. 7. Cloridrato de 1-(4-Clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-N-(piperidin-l-il)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida. Ponto de fusão: 234-237 °C (decomposição). 8. Cloridrato de 1-(4-Clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-N-(pirrolidin-l-il)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida. Ponto de fusão: 234-236 °C (decomposição). 9. l-(4-Clorofenil)-N-ciclo-hexil-5-(2,4-diclorofenil)-1H- 1.2.4- triazol-3-carboxamida. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ 1,14- 1,81 (m, 8H), 2,02-2,10 (m, 2H), 4,00-4,11 (m, 1H), 7,08 (br d, J ~ 7 Hz, 1H), 7,26 (br d, J ~ 8 Hz, 2H), 7,34 (br d, J ~ 8 Hz, 2H), 7,40 (dd, J = 8 e 2 Hz, 1H) , 7, 44-7, 48 (m, 2H) . 10. N-t-Butoxi-1-(4-clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-1H- 1.2.4- triazol-3-carboxamida. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ 1,38 13 (s, 9H), 7,25 (br d, J ~ 8 Hz, 2H) , 7,35 (br d, J ~ 8 Hz, 2H), 7,41 (dd, J = 8 e 2 Hz, 1H) , 7, 44· -7, 48 (m, 2H) , 9,18, br s, 1H) . 11 . 1- (4-Clorofenil)-5-(2, ,4-diclorofenil) -N- (n-pentil)-1H- 1.2.4- triazol-3-carboxamida. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) : δ 0,91 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,35-1,41 (m, 4H) , 1,60-1, 70 (m, 2H) , 3,48-3,56 (m, 2H), 7,21 (br t,J ~ 7 Hz, 1H), 7,26 (br d, J ~ 8 Hz, 2H), 7,34 (br d, J ~ 8 Hz, 2H), 7,40 (dd, J = 9 e 2 Hz, 1H), 7,44-7,48 (m, 2H). 12. Cloridrato de 1-(4-Clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-N- (morfolin-4-il)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida. Ponto de fusão: 224-226°C. 13. l-(2,4-Diclorofenil)-5-(piridin-2-il)-N-(piperidin-l-il)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida. Ponto de fusão: 191-193 °C. 14. 5-(2,4-Diclorofenil)-N-(piperidin-l-il)-1-(4-(trifluoro-metil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida. Ponto de fusão: 159-161 °C. 15. 1'-[5-(2,4-diclorofenil)-1-(4-(trifluorometil)fenil)-1H- 1.2.4- triazol-3-il)carbonil]piperidina. Ponto de fusão: 155-156 °C. 16. l-(2,4-Diclorofenil)-N-(piperidin-l-il)-5-(piridin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida. Ponto de fusão: 219 °C. 17. l-(4-Clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-N-(5,5,5-trifluoro- pentil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) : δ 1, 63-1, 80 (m, 4H) , 2, 06-2,22 (m, 2H) , 3,54 (q, J ~ 7 Hz, 2H), 7,26 (m, 3H), 7,34 (br d, J ~ 8 Hz, 2H), 7,40 (dd, J = 8 e 2 Hz, 1H), 7,44-7,48 (m, 2H). 18. l-(4-Clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-N-(5-fluoropentil)- 1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) : δ 14 1,63-1,80 (m, 4H), 2,06-2,22 (m, 2H), 3,54 (q, J ~ 7 Hz, 2H), 7,22-7,28 (m, 3H), 7,34 (br d, J ~ 8 Hz, 2H), 7,40 (dd, J = 8 e 2 Hz, 1H), 7,44-7,48 (m, 2H).
Exemplo 19
Parte A: O ácido 1-(Clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxílico foi preparado analogamente ao procedimento conforme descrito no Exemplo 1, Parte A-C através do uso de cloridrato de dimetil aminomalonato, cloreto de 2,4-diclorobenzoíla e 4-cloroanilina como materiais de partida, respectivamente. Ponto de fusão: 102-10 4 °C. 1H-RMN ( 400 MHz, DMSO-d6): δ 7,36 (br d, J ~ 8 Hz, 2H), 7,50 (br d, J ~ 8 Hz, 2H), 7,59 (dd, J = 8 e 2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8 Hz, 1H), o próton OH é parte de pico de água em δ 3,4.
Analogamente foi preparado o ácido 1-(clorofenil)-5-(2,5-diclorofenil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxílico através do uso do cloridrato de dimetil aminomalonato, cloreto de 2,5-diclorobenzoíla e 4-cloroanilina como materiais de partida, respectivamente. Ponto de fusão: 183-188°C. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) : δ 7,41 (br d, J ~ 8 Hz, 2H) , 7,52 (br d, J ~ 8 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8 e 2 Hz, 1H) , 7,88 (d, J = 2 Hz, 1H), o próton OH é parte de pico de água em δ3,5.
Parte B: A uma solução agitada de ácido 1-(clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxílico (0,37 g, 15 1,00 mmol) em diclorometano (10 ml) é adicionado cloreto de oxalilo (0,254 g, 2,00 mmol). A mistura resultante é concentrada em vácuo para gerar cloreto de 1-(clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonilo bruto.
Parte C: O cloreto de 1-(clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonilo bruto é dissolvido em tetraidrofurano (THF) (10 ml). O 2,3-Diidro-lH-inden-2-ilamina (0,40 g, 3,00 mmol) é adicionado e a solução resultante é agitada durante 42 horas a 25 °C. A mistura é concentrada em vácuo e o resíduo é purificado através de cromatografia líquida preparativa para gerar 1—(4 — clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-N-(2,3-diidro-lH-inden-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida puro (393 mg, 81 % de rendimento). MS (ESI*) 485, 6. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 3,06 (dd, J = 16 e 8 Hz, 2H), 3,21 (dd, J = 16 e 8 Hz, 2H), 4,71- 4,82 (m, 1H), 7,12-7,16 (m, 2H), 7,19-7,24 (m, 2H), 7,39 (br d, J ~ 8 Hz, 2H), 7,52 (br d, J ~ 8 Hz, 2H), 7,60 (dd, J = 8 e 2 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,93-8,97 (m, 1H, NH).
Analogamente foram preparados os exemplos 20-43: 20. l-(4-Clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-N-(1-etinilciclo-hexil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida. MS (ESI*) 473,3. 21. l-(4-Clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-N-(2-metilciclo-he-xil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida. MS (ESI*) 465,5. 22. l-(4-Clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-N-(4-metilciclo-he-xil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida. MS (ESI*) 465,5. 16 23 . l-(4-Clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-N-ciclooctil-ΙΗ- 1.2.4- triazol-3-carboxamida. MS (ESI*) 477,3. 24. l-(4-Clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-N-(azepan-l-il)-1H- 1.2.4- triazol-3-carboxamida. MS (ESI*) 466,4. 25. 1-(4-Clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-N-ciclo-heptil-lH- 1.2.4- triazol-3-carboxamida. MS (ESI*) 465,5. 26. N-t-Butil-1-(4-clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida. MS (ESI*) 425,4. 27. l-(4-Clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-N-(1,1-dietilprop-2-in-l-il)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida. MS (ESI*) 461,5. 28. l-(4-Clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-N-(2,2,2-trifluo-roetil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida. MS (ESI*) 451,3. 29. l-(4-Clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-N-(exobiciclo [2.2.1]pt-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida. MS (ESI*) 461,5. 30. 1-(4-Clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-N-(4-(2-propil) piperazin-l-il)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida. MS (ESI*) 480,3. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1,00 (d, J = 7 Hz, 6H) , 2,46-2,56 (m, 4H), 2,72 (septet, J = 7 Hz, 1H), 3,66-3,74 (m, 4H) , 7,36 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7,51 (br d, J = 8, 2H) , 7,59 (dd, J = 8 e 2 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8 Hz, 1H). 31. l-(4-Clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-N-(hexaidrociclo-penta[c]pirrol- 2(1H)-il)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida. MS (ESI*) 476,4. 32. l-(4-Clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-N-pentil-lH-1,2,4-triazol-3-carboxamida. MS (ESI*) 435,5. 33. 1-(4-Clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-N-(2,2-dimetilpro-pil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida. MS (ESI*) 439,6. 17 34. l-(4-Clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-N-(3-(trifluorome-til) fenil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida. MS (ESI*) 511,7. 35. l'-[l-(4-Clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-lH-l,2,4-tria-zol-3-il)carbonil]-1,4'-bipiperidina. MS (ESI*) 520,5. 36. l-(4-Clorofenil)-N-(4-clorofenil)-5-(2,5-diclorofenil)-N-metil-lH-1,2,4-triazol-3-carboxamida. MS (ESI*) 491,4. 37. l-(4-Clorofenil)-5-(2,5-diclorofenil)-N-(1-etinilciclo-hexil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida. MS (ESI*) 473,4. 38. l-(4-Clorofenil)-5-(2,5-diclorofenil)-N-(2-metilciclo-he-xil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida. MS (ESI*) 465,5. 39. l-(4-Clorofenil)-5-(2,5-diclorofenil)-N-(4-metilciclo-hexil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida. MS (ESI*) 465,6. 40. l-(4-Clorofenil)-5-(2,5-diclorofenil)-N-ciclooctil-lH- 1.2.4- triazol-3-carboxamida. MS (ESI*) 477,3. 41. l-(4-Clorofenil)-5-(2,5-diclorofenil)-N-ciclo-heptil-lH- 1.2.4- triazol-3-carboxamida. MS (ESI*) 465,6. 42. 1-(4-Clorofenil)-5-(2,5-diclorofenil)-N-ciclopentil-lH-1,2, 4-triazol-3-carboxamida. MS (ESI*) 435, 5. 43. 1-(4-Clorofenil)-5-(2,5-diclorofenil)-N-(2,2-dimetilpro-pil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida. MS (ESI*) 439,6.
Os resultados do teste farmacológico de um subconjunto dos compostos da invenção, obtidos com as dosagens descritas acima, são dados na tabela abaixo: 18
Receptores de canabinóide-CBi humano Afinidade in vitro Antagonismo in vitro Exemplo valor de pki valor de pA2 Exemplo 2 6,6 7,2 Exemplo 3 6,9 CG Exemplo 5 6,9 Exemplo 9 7,4 8,2 Exemplo 11 6,3 19-05-2010 19 1

Claims (7)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Uso de um composto de fórmula (I):
    R, Ra Ra (i) em que - R e Ri independentemente representam um grupo de fenilo, naftilo, tienilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo ou triazinilo, cujos grupos podem ser substituídos com 1-4 substituintes X, que podem ser o mesmo ou diferentes, do grupo ramificado ou não ramificado de (C1-3) -alquilo ou alcóxi, hidroxi, halogéneo, trifluorometilo, trifluorometiltio, trifluorometoxi, nitro, amino, mono- ou dialquil (C1-2) -amino, mono- ou dialquil (C1-2) -amido, (Ci_3) -alcoxicarbonilo, trif luorometilsulfonil, sulfamoil, (C1-3) -alquilsulfonil, carboxilo, ciano, carbamoílo, (C1-3) -dialquilominossulfonilo, (Ci_3) -monoal-quilominossulfonilo e acetilo, R2 representa um átomo de Hidrogénio ou um grupo ramificado ou não ramificado de Ci-s alquilo ou Ci-s cicloalquilo-alquilo ou um grupo de fenilo, benzilo ou fenetilo cujos anéis aromáticos podem ser substituídos com 1-4 subst ituintes X, em que X tem o significado conforme indicado acima, ou R2 representa um grupo piridilo, ou 1 tienilo, - R3 representa um grupo ramificado ou não ramificado de C4-8 alquilo, C1-8 alcóxi, C3_8 cicloalquilo, C5-10 bicicloalquilo, C6-io tricicloalquilo, C3-8 alquenila, C5-8 cicloalquenila, cujos grupos podem opcionalmente conter um ou mais heteroátomos do grupo (0, N, S), cujos grupos podem ser substituídos com um grupo hidroxi, um grupo etinilo ou 1-3 átomos de flúor, ou R3 representa um grupo de fenilo, benzilo ou fenetilo cujos anéis aromáticos podem ser substituídos com 1-4 subst ituintes X, em que X tem o significado conforme indicado acima, ou R3 representa um grupo piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo ou tienilo cujos anéis heteroaromáticos podem ser substituídos com 1-2 substituintes X, em que X tem o significado conforme indicado acima, ou R3 representa um grupo de NR4R5 em que R4 e R5, em que R4 e R5, juntamente com o átomo de nitrogénio ao qual eles estão ligados, formam uma porção heterocíclica saturada ou insaturada, monocíclica ou bicíclica, que tem 4 a 10 átomos no anel, cujo grupo heterocíclico contém um ou dois heteroátomos do grupo do N, 0 ou S, cujos heteroátomos podem ser os mesmos ou diferentes, cuja porção heterocíclica pode ser substituída com um grupo ramificado ou não ramificado de Ci_3 alquilo, hidroxi ou trifluorometilo ou um átomo de flúor, ou R2 e R3, juntamente com o átomo de nitrogénio ao qual eles estão ligados, formam uma porção heterocíclica saturada ou insaturada, monocíclica ou bicíclica, que tem 4 a 10 átomos no anel, cujo grupo heterocíclico contém um ou dois 2 heteroátomos do grupo do N, 0 ou S, cujos heteroátomos podem ser os mesmos ou diferentes, cuja porção heterocíclica pode ser substituída com um grupo ramificado ou não ramificado de Ci_3 alguilo, hidroxi, piperidinilo ou trifluorometilo ou um átomo de flúor, e pró-fármacos, sais, e estereoisómeros dos mesmos, para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de desordens envilvendo neutotransmissão de canabinóide CBi tais como psicose, ansiedade, depressão, défices de atenção, distúrbios de memória, distúrbios cognitivos, distúrbios de apetite, obesidade, vício, apetência, dependência de droga, distúrbios neurodegeneractivos, demências, distonia, espasticidade muscular, tremor, epilepsia, esclerose múltipla, lesão cerebral traumática, derrame, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, epilepsia, doença de Huntington, síndrome de Tourette, isquemia cerebral, apoplexia cerebral, trauma craniocerebral, derrame, lesão na medula espinhal, distúrbios neuroinflamatórios, esclerose de placa, encefalite virai, distúrbios relacionados a desmielinização, bem como para o tratamento de distúrbios de dor, que incluem distúrbios de dor neuropática, choque séptico, glaucoma, diabetes, câncer, vómito, náusea, distúrbios gastrintestinais, úlceras gástricas, diarréia e distúrbios cardiovasculares.
  2. 2. Compostos da fórmula geral (I) 3 Ν< Η % R, ίύ em que r e Ri têm os significados conforme dados na reivindicação 1, r2 representa um átomo de Hidrogénio ou um grupo ramificado ou não ramificado de Ci_8 alquilo - R3 representa um grupo ramificado ou não ramificado de C2-8 alcóxi, C3-8 cicloalquilo, C5-10 bicicloalquilo, C6-io tricicloalquilo, C4-s alquenila, C5-s cicloalquenila, cujos grupos podem opcionalmente conter um ou mais heteroátomos do grupo (0, N, S), cujos grupos podem opcionalmente ser substituídos com um grupo hidroxi ou 1-3 átomos de flúor, ou R3 representa um grupo de C3-s trifluoroalquilo ou C2-8 fluoroalquilo, ou R3 representa um grupo benzilo ou fenetilo cujos anéis aromáticos podem ser substituídos com 1-4 substituintes X, em que X tem o significado conforme dado na reivindicação 1, ou R3 representa um grupo de 3-piridilo, 4-piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo ou tienilo cujos anéis heteroaromáticos podem ser substituídos com 1-2 substituintes X, em que X tem o significado conforme dado na reivindicação 1, ou R3 representa um grupo de NR4R5 em que R4 e R5 juntamente com o átomo de nitrogénio ao qual eles estão ligados, formam uma porção heterocíclica saturada ou insaturada, monocíclica ou bicíclica, que tem 4 a 10 átomos no anel, cujo grupo 4 heterocíclico contém um ou dois heteroátomos do grupo do N, 0 ou S, cujos heteroátomos podem ser os mesmos ou diferentes, cuja porção heterocíclica pode ser substituída com um grupo ramificado ou não ramificado de Ci_3 alquilo, hidroxi ou trifluorometilo ou um átomo de flúor, ou - R2 e R3, juntamente com o átomo de nitrogénio ao qual eles estão ligados, formam uma porção heterocíclica saturada ou insaturada, monocíclica ou bicíclica, que tem 4 a 10 átomos no anel, cujo grupo heterocíclico contém um ou dois heteroátomos do grupo do N, O ou S, cujos heteroátomos podem ser os mesmos ou diferentes, cuja porção heterocíclica pode ser substituída com um grupo ramificado ou não ramificado de Ci_3 alquilo, hidroxi, piperidinilo ou trifluorometilo ou um átomo de flúor, com a condição de que esta porção heterocíclica não é um grupo de piperidinilo não substituído ou de morfolinil não substituído ou grupo de 2,2,6,β-tetraalquilpiperidinilo, e pró-farmacos, estereoisómeros e sais dos mesmos.
  3. 3. Compostos da fórmula geral (I)
    em que - R e Ri independentemente representam um grupo fenilo, 5 naftilo, tienilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo ou triazinilo, cujos grupos são substituídos com 1-4 substituintes X, em que X tem o significado conforme dado na reivindicação 1, R2 e R3, têm os significados conforme dados na reivindicação 2, e pró-farmacos, estereoisómeros e sais dos mesmos.
  4. 4. Compostos da fórmula geral (I) '"'ν'· em que - R e Ri independentemente representam um grupo fenilo cujos grupos fenilo são substituídos com 1-4 substituintes que podem ser os mesmos ou diferentes, do grupo de metila, metóxi, halogéneo, trifluorometilo ou ciano ou R e Ri independentemente representam um grupo fenilo, tienilo ou piridilo, cujo grupo fenilo é substituído com 1-4 substituintes, que podem ser os mesmos ou diferentes, do grupo de metila, metóxi, halogéneo, trifluorometilo ou ciano, - R2 tem o significado conforme dado na reivindicação 2, 6 - R3 representa um grupo de NR4R5 em que R4 e R5 juntamente com o átomo de nitrogénio ao qual eles estão ligados, formam uma porção heterocíclica saturada ou insaturada, monocíclica ou bicíclica, que tem 4 a 10 átomos no anel, cujo grupo heterociclico contém um ou dois heteroátomos do grupo do N, O ou S, cujos heteroátomos podem ser os mesmos ou diferentes, cuja porção heterocíclica pode ser substituída com um grupo ramificado ou não ramificado de Ci-3 alquilo, hidroxi ou trif luorometilo ou um átomo de flúor, e pró-farmacos, estereoisómeros e sais dos mesmos.
  5. 5. Composições farmacêuticas que contêm uma quantidade farmacologicamente activa de pelo menos um composto como definido em uma das reivindicações 1 a 4 como um ingrediente activo.
  6. 6. Uso de um composto como definido numa das reivindicações 1 a 4, para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de distúrbios que envolvem a neurotransmissão de canabinóide.
  7. 7. Uso de acordo com a reivindicação 6, em que os distúrbios citados são: psicose, ansiedade, depressão, défices de atenção, distúrbios de memória, distúrbios cognitivos, distúrbios de apetite, obesidade, vício, apetência, dependência de droga, distúrbios neurodegeneractivos, demências, distonia, espasticidade muscular, tremor, epilepsia, esclerose múltipla, lesão 7 cerebral traumática, derrame, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, epilepsia, doença de Huntington, sindrome de Tourette, isquemia cerebral, apoplexia cerebral, trauma craniocerebral, derrame, lesão na medula espinhal, distúrbios neuroinflamatórios, esclerose de placa, encefalite virai, distúrbios relacionados a desmielinização, bem como para o tratamento de distúrbios de dor, que incluem distúrbios de dor neuropáticos, choque séptico, glaucoma, diabetes, câncer, vómito, náusea, distúrbios gastrintestinais, úlceras gástricas, diarreia e distúrbios cardiovasculares. 19-05-2010 8
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