WO2012036268A1 - グリシントランスポーター阻害物質 - Google Patents

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WO2012036268A1
WO2012036268A1 PCT/JP2011/071221 JP2011071221W WO2012036268A1 WO 2012036268 A1 WO2012036268 A1 WO 2012036268A1 JP 2011071221 W JP2011071221 W JP 2011071221W WO 2012036268 A1 WO2012036268 A1 WO 2012036268A1
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修資 山本
裕之 太田
明登 安原
洋樹 浦部
公美 阿部
実 守谷
一成 坂上
真知 林
仁久 白崎
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大正製薬株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a compound having a glycine transporter inhibitory action.
  • NMDA receptor which is one of glutamate receptors, exists on nerve cell membranes in the brain and is involved in various neurophysiological phenomena such as nerve plasticity, cognition, attention, and memory.
  • the NMDA receptor has a plurality of allosteric binding sites, one of which is the glycine binding site (NMDA receptor complex glycine binding site). It has been reported that the NMDA receptor complex glycine binding site is involved in the activation of the NMDA receptor (Non-patent Document 1).
  • Glycine transporter is a protein involved in the reuptake of extracellular glycine into cells, and the existence of two subtypes, GlyT1 and GlyT2, has been clarified so far.
  • GlyT1 is mainly expressed in cerebral cortex, hippocampus and thalamus, etc., and is schizophrenia, Alzheimer's disease, cognitive dysfunction, dementia, anxiety disorder (generalized anxiety disorder, panic disorder, obsessive compulsive disorder, social anxiety disorder, Post-traumatic stress disorder, specific phobia, acute stress disorder, etc.), depression, drug dependence, convulsions, tremor, pain, and sleep disorder have been reported (Non-Patent Documents 2 to 4) ).
  • the present invention relates to schizophrenia, Alzheimer's disease, cognitive dysfunction, dementia, anxiety disorder (general anxiety disorder, panic disorder, obsessive compulsive disorder, social anxiety disorder, post-traumatic stress disorder, specific A novel compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof useful for the prevention or treatment of diseases such as depression, acute stress disorder, etc.), depression, drug dependence, convulsions, tremors, pain, or sleep disorders For the purpose.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group
  • R 2 is a) substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a phenyl group substituted with 1 to 5 halogen atoms, a C 1-6 alkoxy group, a halogen atom, and a C 3-6 cycloalkyl group
  • Y represents a nitrogen atom or the formula CH
  • Ar 1 represents a structure selected from the following formula group [II],
  • R a is a C 1-6 alkyl group, a halo C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a halo C 1-6 alkoxy group optionally substituted with a pyrrolidinyl group, a fluorine atom, a chlorine atom, or A phenoxy group optionally substituted with a halo C 1-6 alkoxy group
  • R f represents a halogen atom
  • R b , R c , R d , R e , R g , R h , and R i are the same or different and each represents a hydrogen atom or a halogen atom) or a pharmaceutically acceptable salt thereof .
  • R 2 is a) C 1-6 alkoxy group, and 1 to 5 1 to 3 substituents which may be substituted with C 1-6 alkyl group selected from the group consisting of phenyl group substituted with a halogen atom, or , b) a C 3-6 cycloalkyl group
  • Ar 1 is a structure selected from the formula group [II]
  • R a is a halo C 1-6 alkyl group, a halo C 1-6 alkoxy group that may be substituted with a pyrrolidinyl group, or a phenoxy group that may be substituted with a halo C 1-6 alkoxy group
  • R f is a halogen atom
  • R c , R d , and R g are the same or different and are a hydrogen atom or a halogen atom
  • any R 2 is 1 to 3 C 1-6 alkoxy groups substituted by an optionally C 1-6 alkyl group, or a C 3-6 cycloalkyl group (1) - (3) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Ar 1 is represented by the formula [III]
  • R a is a haloC 1-6 alkoxy group
  • R c and R d are the same or different and are a hydrogen atom or a halogen atom
  • a pharmaceutical comprising the compound according to any one of (1) to (7) above or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Schizophrenia, Alzheimer's disease, cognitive dysfunction, dementia, anxiety disorder comprising the compound according to any one of (1) to (7) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient
  • the compound of the present invention has glycine transporter (GlyT1) inhibitory activity.
  • GlyT1 glycine transporter
  • the compound of the present invention exhibits high membrane permeability as shown in the following test examples, it is expected that the compound of the present invention is excellent in intestinal absorption, which is important for orally administered drugs.
  • the compound of the present invention is not recognized as a substrate for P-glycoprotein, which is an excretion transporter that controls the drug's brain transportability.
  • C xy (x and y are natural numbers) indicates that the number of carbon atoms is from x to y.
  • C 1-6 alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl Group, isobutyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group and hexyl group.
  • C 3-6 cycloalkyl group means a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, and is a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, or a cyclohexyl group.
  • C 1-6 alkoxy group means a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, A butoxy group, an isobutoxy group, a pentyloxy group, an isopentyloxy group, and a hexyloxy group can be exemplified.
  • halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • halo C 1-6 alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with a halogen atom. There are 1 to 3, and examples thereof include a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, and a trichloromethyl group.
  • halo C 1-6 alkoxy group means a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms substituted with a halogen atom. 1 to 3, for example, a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, and a trifluoromethoxy group.
  • the “pharmaceutically acceptable salt” means a pharmaceutically acceptable acid addition salt, and the acid used includes sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid and phosphoric acid.
  • Inorganic acids such as acetic acid, oxalic acid, lactic acid, citric acid, malic acid, gluconic acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid Mention may be made of organic acids. Conversion from the educt to the salt can be performed by conventional methods.
  • R 1 is a C 1-6 alkyl group
  • R 2 is one to three C 1-6 C 1-6 alkyl group optionally substituted with an alkoxy group, or a C 3-6 is preferable compound is a cycloalkyl group, branched C 3-6
  • a compound that is an alkyl group or a C 3-8 cycloalkyl group is more preferable.
  • Ar 1 represents the formula [III]
  • R a is a halo C 1-6 alkoxy group
  • R c and R d are the same or different and are a hydrogen atom or a halogen atom
  • R b And a compound in which R e is a hydrogen atom.
  • Compounds where Y is the formula CH are preferred.
  • the compound of the present invention can contain a plurality of asymmetric centers. Therefore, the compound can exist in an optically active form and also in a racemic form thereof, and a plurality of diastereomers can also exist. All of the above forms are included within the scope of the present invention.
  • the individual isomers are known methods, for example the use of optically active starting materials or intermediates, optically selective or diastereoselective reactions in the production of intermediates or final products, or intermediates or final products. It can be obtained by separation using chromatography in the production of Further, when the compounds of the present invention form hydrates or solvates, they are also included within the scope of the present invention. Similarly, pharmaceutically acceptable salts of hydrates or solvates of the compounds of the invention are also included within the scope of the invention.
  • the compound according to the present invention can be administered orally or parenterally.
  • the dosage forms are tablets, capsules, granules, powders, powders, troches, ointments, creams, emulsions, suspensions, suppositories, injections, etc., all of which are conventional formulation techniques (for example, Etc.) according to the 15th revision Japanese Pharmacopoeia. These dosage forms can be appropriately selected according to the patient's symptoms, age and purpose of treatment.
  • compositions containing the compounds of the invention are pharmaceutically acceptable carriers for the compositions containing the compounds of the invention, ie excipients (eg crystalline cellulose, starch, lactose, mannitol), binders (eg hydroxypropylcellulose). , Polyvinylpyrrolidone), lubricants (for example, magnesium stearate, talc), disintegrants (for example, carboxymethyl cellulose calcium), and other various pharmacologically acceptable additives.
  • the compounds of the present invention can be combined with one or more other therapeutic agents, various antipsychotics, antidepressants such as 5HT3 antagonists, 5HT2 antagonists, serotonin agonists, NK-1 antagonists, selective serotonin reuptake Inhibitor (SSRI), serotonin noradrenaline reuptake inhibitor (SNRI), tricyclic antidepressant, dopaminergic antidepressant, H3 antagonist, 5HT1A antagonist, 5HT1B antagonist, 5HT1D antagonist, D1 agonist, M1 agonist, anti It may be used with anticonvulsants, cognitive enhancers, and other psychoactive drugs.
  • antidepressants such as 5HT3 antagonists, 5HT2 antagonists, serotonin agonists, NK-1 antagonists, selective serotonin reuptake Inhibitor (SSRI), serotonin noradrenaline reuptake inhibitor (SNRI), tricyclic antidepressant, dopaminergic antidepressant, H3 antagonist, 5HT
  • Particularly advantageous points related to the use and treatment methods of the combination of compounds of the present invention may include the same or improved effect of individual components at doses less than those normally used. Furthermore, further enhancement of the therapeutic effect on positive and / or negative symptoms of mental disorders and / or cognitive dysfunction is also expected.
  • the use and method of treatment according to the combination of the present invention may also provide benefits in the treatment of patients who do not fully respond to or are resistant to treatment with certain neuroleptic drugs.
  • the dose of the compound according to the present invention is 1 to 2000 mg per day when treating an adult, and this is administered once or divided into several times a day. This dosage can be appropriately increased or decreased depending on the age, weight and symptoms of the patient.
  • the compound of the formula [I] can be produced by various synthetic methods.
  • the following method is an illustration of the production method of the compound of the present invention, and is not limited thereto.
  • inert solvent means, for example, alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol, ethylene glycol, diethyl ether, t-butyl methyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane.
  • Ethers such as 1,2-dimethoxyethane, hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, toluene, benzene, xylene, esters such as ethyl acetate and ethyl formate, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, chloroform and dichloromethane
  • esters such as ethyl acetate and ethyl formate
  • ketones such as acetone and methyl ethyl ketone
  • amides such as dimethylformamide and N-methylpyrrolidone, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, water or a mixed solvent thereof.
  • Base means, for example, hydrides of alkali metals or alkaline earth metals such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, calcium hydride; lithium amide, sodium amide, lithium diisopropylamide, lithium dicyclohexylamide, lithium Alkali metal or alkaline earth metal amides such as hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide; alkali metals or alkaline earths such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide Lower metal alkoxides; alkyl lithiums such as butyl lithium, sec-butyl lithium, tert-butyl lithium, methyl lithium; sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, hydroxide Alkali metal or alkaline earth metal hydroxide such as barium; Alkali metal or alkaline earth metal carbonate such as sodium carbonate
  • amines such as non-5-ene (DBN) and N, N-dimethylaniline; basic heterocyclic compounds such as pyridine, imidazole and 2,6-lutidine. These bases are appropriately selected according to various reaction conditions known to those skilled in the art.
  • Examples of the “acid” include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, formic acid, acetic acid, citric acid, oxalic acid, etc. Organic acid. These acids are appropriately selected according to various reaction conditions known to those skilled in the art.
  • Lewis acid includes, for example, boron trifluoride, aluminum trichloride, titanium tetrachloride, iron trichloride, zinc chloride, tin tetrachloride and the like.
  • X 1 represents a halogen atom or a hydroxyl group
  • L 1 represents a leaving group such as a halogen atom, a methanesulfonyloxy group, a trifluoromethanesulfonyloxy group, or a p-toluenesulfonyloxy group. It is synonymous with.
  • Step 1 Compound (3) can be obtained by reacting compound (1) with compound (2) wherein X1 is a halogen atom in an inert solvent in the presence or absence of a base.
  • compound (3) can be obtained by subjecting compound (1) and compound (2) wherein X1 is a hydroxyl group to various amidation reactions known to those skilled in the art.
  • the amidation reaction is, for example, O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium in an inert solvent in the presence or absence of a base.
  • Hexafluorophosphoric acid HATU
  • O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphoric acid HBTU
  • N, N′-dicyclohexylcarbodiimide DCC
  • 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride EDC ⁇ HCl
  • Amidation reaction using a condensing agent such as folinium chloride (DMT-MM), diphenylphosphoryl azide (DPPA) or carbonyldiimidazole (CDI)
  • Lolo ethyl carbonate isobutyl chlorocarbonate or trimethylacetyl chloride and the like amidation reaction via a mixed acid anhydride using, for example.
  • Step 2 The compound (I) of the present invention can be obtained by reacting the compound (3) with the compound (4) in an inert solvent in the presence or absence of a base.
  • Step 3 Compound (7) can be obtained by subjecting Compound (5) and Compound (6) to a reductive amination reaction using an reducing agent in an inert solvent in the presence or absence of an acid.
  • the reducing agent include sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, sodium borohydride and the like.
  • Step 4 The compound (I) of the present invention can be obtained by the method of the general production method 1, step 1 using the compound (7) and the compound (2).
  • R a and R b are independently selected from a hydrogen atom, a C 1-6 alkoxy group, a halogen atom, a C 3-6 cycloalkyl group, and a phenyl group substituted with 1 to 5 halogen atoms.
  • Step 5 Compound (7a) can be obtained by the method of Step 3 of General Production Method 2 using Compound (8) and Compound (1).
  • the compound (7a) is included in the compound represented by the above compound (7).
  • R 1a represents a C 1-6 alkyl group, and other symbols are as defined above.
  • Step 6 The present compound (I-2) is reacted with the present compound (I-1) in which R 1 is a hydrogen atom in an inert solvent in the presence or absence of a base and the compound (9). Can be obtained.
  • X 2 represents boric acid, a boric acid ester or a halogen atom
  • Ar 2 represents a phenyl group which may be substituted with a halo C 1-6 alkoxy group, and other symbols are as defined above.
  • Step 7 Compound of the present invention by reacting Compound (11) with Compound (11) in the presence of a copper catalyst and optionally an amine ligand in an inert solvent in the presence or absence of a base (I-3) can be obtained.
  • a copper catalyst include copper oxide (I), copper iodide (I), copper bromide (I), copper bromide (II), copper acetate (I), copper acetate (II) and the like.
  • the amine ligand include N, N′-dimethylethylenediamine, 1,2-cyclohexanediamine, and phenanthroline.
  • microwave reactor used was Biotage Initiator.
  • Biotage (registered trademark) SNAP Cartridge KP-NH is used for the “NH silica gel cartridge” when purified using column chromatography
  • Biotage (registered trademark) SNAP Cartridge KP is used for the “silica gel cartridge”.
  • -Sil was used.
  • MORITEX (registered trademark) Purif-Pack ODS was used for the “reverse phase silica gel cartridge”.
  • NH silica when purified using preparative thin layer chromatography (PTLC) is Wako, NH2 silica gel 60F254 plate-Wako 20 cm ⁇ 20 cm, “silica gel” is Merck Silica gel 60F254, 20 cm ⁇ 20 cm was used.
  • PTLC preparative thin layer chromatography
  • MS mass spectra
  • NMR spectrum [1H-NMR] 600 MHz: JNM-ECA600 (JEOL), 500 MHz: JNM-ECA500 (JEOL), 300 MHz: UNITYNOVA300 (Varian Inc.), 200 MHz: GEMINI 2000/200 (Varian Inc.)
  • N- (4-fluoro-3-hydroxybenzyl) -1-methyl-N- (propan-2-yl) -1H-imidazole-4-carboxamide 150 mg
  • 4-methylbenzenesulfonic acid 2,2 A mixture of difluoroethenyl (145 mg), potassium hydroxide (70 mg) and acetonitrile (6 mL) was stirred at room temperature for 30 minutes. Water and chloroform were added and the phases were separated, and the organic layer was concentrated under reduced pressure.
  • Tables 1-1 to 1-4 show the structural formulas of the compounds shown in Examples 1 to 6, the compounds synthesized by the same method, and their instrument data.
  • the numbers described in the column of the examples in the table indicate which of the above Examples 1 to 6 was synthesized by the same method as in the above Examples.
  • Test Example 1 Glycine uptake inhibition experiment. Glycine uptake experiments were performed according to the method described in Neuron, 8, 927-935, 1992. T98G cells that are gliomas expressing human type 1 glycine transporter (GlyT1) were used. T98G cells were seeded in a 96-well plate at 2.0 ⁇ 10 4 cells / well and cultured overnight in a carbon dioxide incubator. A test substance is dissolved in a 100% DMSO solution, and then dissolved in 10 mM HEPES buffer (pH 7.4) containing 150 mM sodium chloride, 1 mM calcium chloride, 5 mM potassium chloride, 1 mM magnesium chloride, 10 mM glucose, and 0.2% bovine serum albumin. Dissolved.
  • the test substance was pretreated for 10 minutes. Thereafter, a test substance and [ 3 H] glycine (final concentration 250 nM) were added to the cells and allowed to react at room temperature for 15 minutes. After completion of the reaction, the extracellular fluid was aspirated with a manifold, the excess labeled glycine present outside the cells was removed, and then the cells were lysed with a 0.5 M aqueous sodium hydroxide solution. The amount of glycine present in the cells was determined by measuring the radioactivity in the cell lysate with a liquid scintillation counter.
  • the glycine uptake in the presence of 10 ⁇ M ALX5407 was defined as nonspecific uptake, and the total uptake in the absence of 10 ⁇ M ALX5407 minus the nonspecific uptake was defined as the specific uptake. Further, the glycine uptake inhibitory activity (IC 50 value) was calculated from the suppression curve of the test substance at 10 ⁇ 9 to 10 ⁇ 5 M concentration.
  • ALX5407 is N-[(3R) -3-([1,1'-biphenyl] -4-yloxy) -3- (4-fluorophenyl) propyl] -N-methylglycine HCl salt.
  • IC 50 values of all the compounds of the present invention were 1 ⁇ M or less.
  • compounds 1 to 7, 9 to 11, 13, 15, 16, 18, 20, 21, 24 to 26, 29, and 31 had an IC 50 value of 0.1 ⁇ M or less.
  • the IC 50 values of Compounds 1, 5 to 7, 11, 15, 16, 18, 25, and 29 were 0.01 ⁇ M or less.
  • membrane permeability is one of the important factors from the viewpoint of in vivo absorption rate of drugs that are orally administered. Compounds with high membrane permeability are expected to be well absorbed from the intestinal tract as pharmaceuticals (Pharmaceutical Research (2002) Vol.19, No.7, 921-925).
  • the membrane permeability test was performed using PAMPA Evolution TM (pION) according to the recommended protocol of pION. In other words, prepare an evaluation compound solution (DMSO solution of the evaluation compound added to a system solution adjusted to each pH (4.0, 5.0, 6.2, 7.4) and diluted), and prepare lipids with artificial lipid (GIT-0).
  • the membrane permeation coefficient Pe ( ⁇ 10 ⁇ 6 cm / sec) is calculated from the cumulative permeation amount of the compound obtained from the UV measurement of the Donor and Acceptor solutions.
  • the membrane permeability of the compound was evaluated. As a result, this compound No. In all of 1, 4 to 7, 9, 16, and 29, it was judged as “high” according to the judgment criteria described in the protocol of pION, and it was found that good membrane permeability was exhibited.
  • Test Example 3 [Substrate recognizability test of P-gp]
  • P-glycoprotein P-gp
  • the blood-brain barrier has P-glycoprotein (P-gp) as a representative efflux transporter that controls drug migration. Inhibits brain transfer of drugs that serve as substrates. Therefore, the fact that it is not recognized as a P-gp substrate in drug development is an indicator of brain migration.
  • Substrate recognizability test of P-gp was conducted by J Pharmacol. Exp. Ther. (1992) Vol. 263, No. 2, 840-845 and J Biol. Chem. (1992) Vol. 267, No.
  • LLC-GA5-COL300 cells human kidney-derived cultured kidney epithelial cell line LLC-PK1-derived Human MDR1 expression system
  • HBSS Hank's balanced salt solution
  • An evaluation compound solution DMSO solution of the evaluation compound diluted with HBSS and adjusted to a final concentration of 10 ⁇ M
  • a certain amount of HBSS from the Acceptor side is added over time.
  • the sample was collected and the evaluation compound concentration in the collected sample was measured by LC-MS / MS.
  • the membrane permeation coefficient ( ⁇ 10 -6 cm / sec) of Apical ⁇ Basal and Basal ⁇ Apical is calculated from the cumulative permeation amount of the compound to the acceptor side, and the substrate recognizability of P-gp from the ratio (Efflux Ratio) Evaluated.
  • the compounds No. 9, 16, and 24 that were tested were recognized as P-gp substrates in the criteria described in Nature Reviews Drug Discovery (2010), Vol. 9, 215-236. It was judged that it was not performed, and good brain migration was suggested (see Pharmaceutical Research (2001), Vol. 18, No. 12, 1660-1668). From this result, the compound of the present application is expected to be used effectively as a drug that acts on the central nervous system.
  • the compound of the present invention has glycine transporter (GlyT1) inhibitory activity, and therefore, diseases related to the glycine transporter, specifically, schizophrenia, Alzheimer's disease, cognitive dysfunction, dementia, anxiety disorder (generality) Prevention of anxiety disorder, panic disorder, obsessive-compulsive disorder, social anxiety disorder, post-traumatic stress disorder, specific phobia, acute stress disorder, etc.) depression, drug dependence, convulsions, tremor, pain, sleep disorder, etc. It is effective for treatment.
  • GlyT1 glycine transporter

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Abstract

　本発明は、グリシン取り込み阻害作用に基づいた統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、又は睡眠障害等の疾患の予防又は治療に有用な新規な化合物又はその医薬上許容される塩を提供することを目的とする。 式［Ｉ］ で表される化合物又はその医薬上許容される塩。

Description

グリシントランスポーター阻害物質
　本発明は、グリシントランスポーター阻害作用を有する化合物に関する。
　グルタミン酸受容体の一つであるＮＭＤＡ受容体は脳内の神経細胞膜上に存在しており、神経の可塑性、認知、注意、記憶など様々な神経生理学的な現象に関わっている。ＮＭＤＡ受容体には複数のアロステリック結合部位が存在し、グリシン結合部位もその一つである（ＮＭＤＡ受容体複合体グリシン結合部位）。ＮＭＤＡ受容体複合体グリシン結合部位はＮＭＤＡ受容体の活性化に関与していることが報告されている（非特許文献１）。
　グリシン作動性神経のシナプス前終末に活動電位が到達するとシナプス間隙へのグリシンの放出が開始される。放出されたグリシンはシナプス後部の受容体等と結合した後、トランスポーターによりシナプス間隙から取り除かれる。このことよりグリシンのトランスポーターは細胞外液にあるグリシン量を調節することでＮＭＤＡ受容体の機能を調節していると考えられている。
　グリシントランスポーター（ＧｌｙＴ）は細胞外グリシンの細胞内への再取り込みに関わっているタンパクであり、現在までにＧｌｙＴ１及びＧｌｙＴ２の二つのサブタイプの存在が明らかとなっている。ＧｌｙＴ１は主に大脳皮質、海馬及び視床等に発現しており、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、及び睡眠障害等の疾患との関連が報告されている（非特許文献２～４）。
　ＧｌｙＴ１阻害作用を有し、５員環ヘテロアリールアミド構造をもつ化合物は以下の文献において報告がされている（特許文献１～３、非特許文献５～６）。
ＷＯ２００５／０３７２１６ ＷＯ２００６／１０６４２５ ＷＯ２００８／０６５５００
Molecular Psychiatry (2004) 9, 984-997 Current Medicinal Chemistry, 2006, 13, 1017-1044 Neuropsychopharmacology (2005), 1-23 Expert Opinion on Therapeutic Patents (2004) 14 (2) 201-214 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2009) 19 2974-2976 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2010) 20 907-911
　本発明は、グリシン取り込み阻害作用に基づいた統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、又は睡眠障害等の疾患の予防又は治療に有用な新規な化合物又はその医薬上許容される塩を提供することを目的とする。
　本発明者らはＧｌｙＴ１に対し阻害作用を有する新規な骨格の化合物につき鋭意検討した結果、下記に示す式で表される化合物が優れたＧｌｙＴ１阻害物質であることを見出し、本発明を完成するに至った。
　以下、本発明を詳細に説明する。本発明の態様（以下、「本発明化合物」という）は以下に示すものである。
（１）式［Ｉ］
式［Ｉ］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
  　 
（式中、
Ｒ1は、水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ2は、
ａ）１～５個のハロゲン原子で置換されたフェニル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、及びＣ3-6シクロアルキル基からなる群から選ばれる１～３個の置換基で置換されてもよいＣ1-6アルキル基、又は、
ｂ）Ｃ3-6シクロアルキル基を示し、
Ｙは、窒素原子、又は式ＣＨを示し、
Ａｒ1は、以下の式群［ＩＩ］から選ばれる構造を示し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
  　 
Ｒaは、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ピロリジニル基で置換されてもよいハロＣ1-6アルコキシ基、フッ素原子、塩素原子、又は、ハロＣ1-6アルコキシ基で置換されてもよいフェノキシ基を示し、
Ｒfは、ハロゲン原子を示し、
Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒg、Ｒh、及びＲiは、同一又は異なって、水素原子、又はハロゲン原子を示す）で表される化合物又はその医薬上許容される塩。
（２）Ｒ2が、
ａ）Ｃ1-6アルコキシ基、及び１～５個のハロゲン原子で置換されたフェニル基からなる群から選ばれる１～３個の置換基で置換されてもよいＣ1-6アルキル基、又は、
ｂ）Ｃ3-6シクロアルキル基であり、
Ａｒ1が、式群［ＩＩ］から選ばれる構造であり、
Ｒaが、ハロＣ1-6アルキル基、ピロリジニル基で置換されてもよいハロＣ1-6アルコキシ基、又は、ハロＣ1-6アルコキシ基で置換されてもよいフェノキシ基であり、
Ｒfが、ハロゲン原子であり、
Ｒc、Ｒd、及びＲgが、同一又は異なって、水素原子、又はハロゲン原子であり、
Ｒb、Ｒe、Ｒh、及びＲiが水素原子である（１）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（３）Ｒ1が、Ｃ1-6アルキルである（１）又は（２）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（４）Ｒ2が、１～３個のＣ1-6アルコキシ基で置換されてもよいＣ1-6アルキル基、又はＣ3-6シクロアルキル基である（１）～（３）のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（５）Ｒ2が、分岐鎖状のＣ3-6アルキル基、又はＣ3-6シクロアルキル基である（１）～（３）のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（６）Ｙが、式ＣＨである（１）～（５）のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（７）Ａｒ1が、式［ＩＩＩ］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
  　 
で表される基であり、
Ｒaが、ハロＣ1-6アルコキシ基であり、
Ｒc、及びＲdが、同一又は異なって、水素原子、又はハロゲン原子であり、
Ｒb、及びＲeが水素原子である（１）～（６）のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（８）上記（１）～（７）のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む、医薬。
（９）上記（１）～（７）のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、又は睡眠障害の疾患の予防剤又は治療剤。
　本発明化合物はグリシントランスポーター（ＧｌｙＴ１）阻害活性を有する。また、本発明化合物は、以下の試験例で示すように高い膜透過性を示すため、経口投与する医薬にとって重要である腸管吸収に優れることが期待される。さらに、本発明化合物は、以下の試験例で示すように、薬物の脳移行性を制御している排出トランスポーターであるＰ－糖タンパク質の基質として認識されないため、良好な脳移行性が期待される。
　本明細書において用いる「Ｃx-y（ｘ、及びｙは自然数を示す）」とは、炭素原子の数が、ｘ個からｙ個であることを示す。
　本明細書において用いる「Ｃ1-6アルキル基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１～６個のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基を挙げることができる。
　本明細書において用いる「Ｃ3-6シクロアルキル基」とは炭素数３～６個のシクロアルキル基を意味し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基である。
　本明細書において用いる「Ｃ1-6アルコキシ基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１～６個のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基を挙げることができる。
　本明細書において用いる「ハロゲン原子（ハロ）」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
　本明細書において用いる「ハロＣ1-6アルキル基」とはハロゲン原子で置換された直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１～６個のアルキル基を意味し、ハロゲン原子の好ましい置換数は１～３個であり、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基を挙げることができる。
　本明細書において用いる「ハロＣ1-6アルコキシ基」とはハロゲン原子で置換された直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１～６個のアルコキシ基を意味し、ハロゲン原子の好ましい置換数は１～３個であり、例えばフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基を挙げることができる。
　本明細書中における「医薬上許容される塩」とは、薬剤的に許容することのできる酸付加塩を意味し、用いられる酸としては、硫酸、塩酸、臭化水素酸、硝酸及びリン酸等の無機酸、或いは、酢酸、シュウ酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、グルコン酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びｐ－トルエンスルホン酸等の有機酸を挙げることができる。遊離体から当該塩への変換は従来の方法で行うことができる。
　本発明化合物において、好ましい態様を以下にあげる。
Ｒ1が、Ｃ1-6アルキル基である化合物が好ましく、メチル基である化合物がより好ましい。
Ｒ2が、１～３個のＣ1-6アルコキシ基で置換されてもよいＣ1-6アルキル基、又はＣ3-6シクロアルキル基である化合物が好ましく、分岐鎖状のＣ3-6アルキル基、又はＣ3-8シクロアルキル基である化合物がより好ましい。
Ａｒ1が、式［ＩＩＩ］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
  　 
で表される基である化合物が好ましく、さらにＲaが、ハロＣ1-6アルコキシ基であり、Ｒc、及びＲdが、同一又は異なって、水素原子、又はハロゲン原子であり、Ｒb、及びＲeが水素原子である化合物がより好ましい。
Ｙが、式ＣＨである化合物が好ましい。
　本発明化合物は複数の不斉中心を含むことができる。従って前記化合物は光学活性体で存在するとともにそのラセミ体でも存在することができ、さらに複数のジアステレオマーも存在することができる。前記の全ての形態は本発明の範囲内に含まれる。個々の異性体は公知の方法、例えば光学活性な出発物質若しくは中間体の使用、中間体若しくは最終生成物の製造における光学選択的な反応又はジアステレオ選択的な反応、或いは中間体又は最終生成物の製造におけるクロマトグラフィーを用いた分離等により得ることが可能である。さらに、本発明化合物が水和物又は溶媒和物を形成する場合、それらも本発明の範囲内に含まれる。同様に、本発明化合物の水和物又は溶媒和物の医薬上許容される塩も本発明の範囲内に含まれる。
　本発明に係る化合物は、経口又は非経口的に投与することができる。その投与剤型は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、トローチ剤、軟膏剤、クリーム剤、乳剤、懸濁剤、坐剤、注射剤等であり、いずれも慣用の製剤技術（例えば、第１５改正日本薬局方に規定する方法等）によって製造することができる。これらの投与剤型は、患者の症状、年齢及び治療の目的に応じて適宜選択することができる。
　これらの製剤は、本発明の化合物を含有する組成物に薬理学的に許容されるキャリヤー、すなわち、賦形剤（例えば、結晶セルロース、デンプン、乳糖、マンニトール）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム）、その他薬理学的に許容される各種添加剤を配合し、製造することができる。
　また、本発明の化合物を１以上の他の治療薬、種々の抗精神病薬（antipsychotics）、抗うつ薬、例えば、５ＨＴ３アンタゴニスト、５ＨＴ２アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、ＮＫ－１アンタゴニスト、選択的セロトニン再取込阻害薬（ＳＳＲＩ）、セロトニンノルアドレナリン再取込阻害薬（ＳＮＲＩ）、三環系抗うつ薬、ドーパミン作動性抗うつ薬、Ｈ３アンタゴニスト、５ＨＴ１Ａアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｂアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｄアンタゴニスト、Ｄ１アゴニスト、Ｍ１アゴニスト、抗けいれん薬、認知機能増強薬、および、その他向精神薬（psychoactive drug）と共に使用してもよい。
　本発明の化合物と組み合わせて共に使用してもよい他の治療薬とは、例えばオンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）、グラニセトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）、メトクロプラミド（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ）、スマトリプタン（ｓｕｍａｔｒｉｐｔａｎ）、ラウオルシン（ｒａｕｗｏｌｓｃｉｎｅ）、ヨヒムビン（ｙｏｈｉｍｂｉｎｅ）、メトクロプラミド（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ）、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、シタロプラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、エスシタロプラム（ｅｓｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、フェモキセチン（ｆｅｍｏｘｅｔｉｎｅ）、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、インダルピン（ｉｎｄａｌｐｉｎｅ）、サートラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、ジメルジン（ｚｉｍｅｌｄｉｎｅ）、ベンラファキシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）、レボキセチン（ｒｅｂｏｘｅｔｉｎｅ）、ミルナシプラン（Ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｎ）、デュロキセチン（ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ）、イミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、アミトリプチリン（ａｍｉｔｒｉｐｔｉｌｉｎｅ）、クロミプラミン（ｃｈｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、ノルトリプチリン（ｎｏｒｔｒｉｐｔｉｌｉｎｅ）、ブプロピオン（ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ）、アミネプチン（ａｍｉｎｅｐｔｉｎｅ）、ジバルプロエクス（ｄｉｖａｌｐｒｏｅｘ）、カルバマゼピン（ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ）、ジアゼパム（ｄｉａｚｅｐａｍ）、リスペリドン（ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）、ジプラシドン（ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ）、アリピプラゾール（ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）、クエチアピン（ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ）、ペロスピロン（ｐｅｒｏｓｐｉｒｏｎｅ）、クロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）ハロペリドール（ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ）、ピモジド（ｐｉｍｏｚｉｄｅ）、ドロペリドール（ｄｒｏｐｅｒｉｄｏｌ）、クロルプロマジン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、チオリダジン（ｔｈｉｏｒｉｄａｚｉｎｅ）、メソリダジン（ｍｅｓｏｒｉｄａｚｉｎｅ）、トリフルオペラジン（ｔｒｉｆｌｕｏｐｅｒａｚｉｎｅ）、ペルフェナジン（ｐｅｒｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、フルフェナジン（ｆｌｕｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、チフルプロマジン（ｔｈｉｆｌｕｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、プロクロルペラジン（ｐｒｏｃｈｌｏｒｐｅｒａｚｉｎｅ）、アセトフェナジン（ａｃｅｔｏｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、チオチキセン（ｔｈｉｏｔｈｉｘｅｎｅ）、クロルプロチキセン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｔｈｉｘｅｎｅ）、ラモトリジン（ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）、ロキサピン（ｌｏｘａｐｉｎｅ）、モリンドン（ｍｏｌｉｎｄｏｎｅ）等を挙げることができる。これら組み合わせは、同時に（同一の医薬処方において、または異なる医薬処方において）、別々に、または連続的に投与されればよい。
　本発明の化合物の組み合わせによる使用および治療方法に関連する特に有利な点には、個々の成分の通常使用される投与量よりも少ない投与量での同等または改善された効果を挙げることができる。また、精神障害の陽性症状および／または陰性症状および／または認知機能障害に対する治療効果のさらなる増強も期待される。本発明の組み合わせによる使用および治療方法は、ある種の神経弛緩薬での治療に十分に応答しない、または該治療に耐性のある患者の治療においても利益を提供しうる。
　本発明に係る化合物の投与量は、成人を治療する場合で１日１～２０００ｍｇであり、これを１日１回又は数回に分けて投与する。この投与量は、患者の年齢、体重及び症状によって適宜増減することができる。
　式[Ｉ]の化合物は種々の合成方法によって製造することができる。以下の方法は、本発明化合物の製造法の例示であり、これに限定されるものではない。
　一般的製造法中、「不活性溶媒」とは例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、エチレングリコール等のアルコール類、ジエチルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素類、酢酸エチル、ギ酸エチル等のエステル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素系溶媒、ジメチルホルムアミド、Ｎ-メチルピロリドン等のアミド類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、水又はこれらの混合溶媒等である。
　「塩基」とは例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物；リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属のアミド；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の低級アルコキシド；ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム、メチルリチウムなどのアルキルリチウム；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸水素塩；トリエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノン－５－エン（ＤＢＮ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリンなどのアミン；ピリジン、イミダゾール、２，６－ルチジンなどの塩基性ヘテロ環化合物などである。これらの塩基は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
　「酸」とは例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸及びｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸などの有機酸である。これらの酸は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
　「ルイス酸」とは例えば、三フッ化ホウ素、三塩化アルミニウム、四塩化チタン、三塩化鉄、塩化亜鉛、四塩化スズなどをあげることができる。
一般的製造法１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
  　 
　式中、Ｘ1はハロゲン原子又は水酸基を示し、Ｌ1は、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基又はp－トルエンスルホニルオキシ基などの脱離基を示し、その他の記号は前記と同義である。
工程１：不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、化合物（１）とＸ１がハロゲン原子である化合物（２）を反応させ、化合物（３）を得ることができる。或いは化合物（１）とＸ１が水酸基である化合物（２）を当業者に公知である種々のアミド化反応に供することにより、化合物（３）を得ることができる。ここでアミド化反応とは、例えば不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロリン酸（ＨＢＴＵ）、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウム塩化物（ＤＭＴ－ＭＭ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）又はカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの縮合剤を用いたアミド化反応、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル又はトリメチルアセチルクロリドなどを用いた混合酸無水物経由のアミド化反応などである。ここで縮合剤を用いたアミド化反応の際、必要に応じて１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）などの添加剤を使用することができる。
工程２：不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、化合物（３）と化合物（４）を反応させることにより、本発明化合物（Ｉ）を得ることができる。
一般的製造法２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
  　 
工程３：不活性溶媒中、酸存在下又は非存在下、還元剤を用いて、化合物（５）と化合物（６）を還元的アミノ化反応に供することにより化合物（７）を得ることができる。ここで還元剤とは例えば、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムなどである。
工程４：化合物（７）と化合物（２）を用いて、一般的製造法１の工程１の方法により、本発明化合物（Ｉ）を得ることができる。
一般的製造法３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
  　 
　式中ＲaおよびＲbは、独立して水素原子、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、Ｃ3-6シクロアルキル基、及び１～５個のハロゲン原子で置換されたフェニル基から選ばれる１～３個の置換基で置換されてもよいＣ1-5アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、又は１～５個のハロゲン原子で置換されたフェニル基を示し、或いはＲaとＲbは結合する炭素原子と一緒になってＣ3-6シクロアルキル環を形成してもよい。
工程５：化合物（８）と化合物（１）を用いて、一般的製造法２の工程３の方法により、化合物（７ａ）を得ることができる。化合物（７ａ）は、上記の化合物（７）で示される化合物に含まれる。
一般的製造法４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
  　 
　式中Ｒ1aはＣ1-6アルキル基を示し、その他の記号は前記と同義である。
工程６：不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、Ｒ1が水素原子である本発明化合物（Ｉ－１）と化合物（９）を反応させることにより、本発明化合物（Ｉ－２）を得ることができる。
一般的製造法５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
  　 
　式中Ｘ2は、ホウ酸、ホウ酸エステル又はハロゲン原子を、Ａｒ2はハロＣ1-6アルコキシ基で置換されてもよいフェニル基を示し、その他の記号は前記と同義である。
工程７：不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、化合物（１０）に対して、化合物（１１）を銅触媒および必要に応じアミン配位子存在下反応させることにより、本発明化合物（Ｉ－３）を得ることができる。ここで銅触媒とは例えば酸化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、臭化銅（ＩＩ）、酢酸銅（Ｉ）、酢酸銅（ＩＩ）などを挙げることができ、アミン配位子とは、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン、１，２－シクロヘキサンジアミン、フェナントロリンなどを挙げることができる。
　次に、製造例、実施例及び試験例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
　以下の製造例および実施例において、使用したマイクロウエーブ反応装置はＢｉｏｔａｇｅ社Ｉｎｉｔｉａｔｏｒである。
　以下の製造例および実施例において、カラムクロマトグラフィーを使用して精製した際の「ＮＨシリカゲルカートリッジ」にはＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ　ＫＰ－ＮＨ、「シリカゲルカートリッジ」にはＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ　ＫＰ－Ｓｉｌを使用した。「逆相シリカゲルカートリッジ」にはＭＯＲＩＴＥＸ（登録商標）Ｐｕｒｉｆ－Ｐａｃｋ　ＯＤＳを使用した。
　以下の製造例および実施例において、分取薄層クロマトグラフィー（ＰＴＬＣ）を使用して精製した際の「ＮＨシリカ」には和光、ＮＨ２シリカゲル６０Ｆ２５４プレート－ワコー　２０ｃｍ×２０ｃｍ、「シリカゲル」にはメルク、シリカゲル６０Ｆ２５４、２０ｃｍ×２０ｃｍを使用した。
　以下の製造例および実施例において、分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による精製は以下の条件により行った。ただし、塩基性官能基を有する化合物の場合、本操作でトリフルオロ酢酸を用いたときには、フリー体を得るための中和操作等を行う場合がある。
機械：Ｇｉｌｓｏｎ社　ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ　ＨＰＬＣ　ｓｙｓｔｅｍ
カラム：資生堂　Ｃａｐｃｅｌｐａｋ　Ｃ１８　ＭＧII　５μｍ　２０×１５０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、２２分（Ａ液／Ｂ液＝２０／８０）、２５分（Ａ液／Ｂ液＝１０／９０）
流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ　２５４ｎｍ
　以下の製造例および実施例において、マススペクトル（ＭＳ）は、以下の条件により測定した。
ＭＳスペクトル：島津ＬＣＭＳ－２０１０ＥＶ又はｍｉｃｒｏｍａｓｓ　Ｐｌａｔｆｏｒｍ　ＬＣ
　以下の製造例および実施例において、核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は以下の条件により測定した。
ＮＭＲスペクトル：［１Ｈ－ＮＭＲ］６００ＭＨｚ：ＪＮＭ－ＥＣＡ６００（日本電子）、５００ＭＨｚ：ＪＮＭ－ＥＣＡ５００（日本電子）、３００ＭＨｚ：ＵＮＩＴＹＮＯＶＡ３００（Ｖａｒｉａｎ　Ｉｎｃ．）、２００ＭＨｚ：ＧＥＭＩＮＩ２０００／２００（Ｖａｒｉａｎ　Ｉｎｃ．）
　以下の製造例および実施例において、化合物名はＡＣＤ／Ｎａｍｅ　（ＡＣＤ／Ｌａｂｓ　１２．０１，　Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｉｎｃ．）により命名した。
製造例１　１－メチル－Ｎ－［３－(トリフルオロメトキシ）ベンジル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
  　 
１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－4－カルボン酸（５００ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（９２０ｍｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（７３５ｍｇ）とアセトニトリル（１０ｍＬ）の混合物に３－トリフルオロメトキシベンジルアミン（８４１ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を加え、室温で一晩撹拌した。減圧下アセトニトリルを留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム／メタノール＝１：０～９：１）で精製を行い、標題化合物（１．１８ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 3.73 (s, 3 H), 4.62 (d, J=6.0 Hz, 2 H), 7.08 - 7.14 (m, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 7.26 - 7.30 (m, 1 H), 7.31 - 7.37 (m, 2 H), 7.47 (br. s., 1 H), 7.52 - 7.57 (m, 1 H)
 (ESI pos.) m/z : 300 ([M+H]+)
製造例２　Ｎ－［４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］プロパン－２－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
  　 
４－フルオロ－３－トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（５００ｍｇ）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液に２－アミノプロパン（１４０ｍｇ）を加え、室温で３０分撹拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（６１０ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。溶媒を減圧下留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝９：１～３：１）で精製し、標題化合物（６６０ｍｇ）を得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.09 (d, J=6.2 Hz, 6 H), 2.74 - 2.91 (m, 1 H), 3.76 (s, 2 H), 7.07 - 7.35 (m, 3 H)
(ESI pos.) m/z : 252 ([M+H]+)
同様にして以下の化合物を合成した。
（１－｛［３－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝シクロペンチル）メタノール
(ESI pos.) m/z : 290 ([M+H]+)
Ｎ－（３－ブロモ－４－フルオロベンジル）プロパン－２－アミン
(ESI pos.) m/z : 246, 248 ([M+H]+)
Ｎ－（３－ブロモ－４－フルオロベンジル）シクロヘキサンアミン
(ESI pos.) m/z : 286, 288 ([M+H]+)
Ｎ－［３－クロロ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル]シクロヘキサンアミン
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.96 - 1.99 (m, 10 H), 2.36 - 2.53 (m, 1 H), 3.81 (s, 2 H), 7.07 - 7.16 (m, 2 H), 7.27 - 7.34 (m, 1 H)
Ｎ－［3-クロロ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］プロパン－２－アミン
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.09 (d, J=6.2 Hz, 6 H), 2.75 - 2.91 (m, 1 H), 3.78 (s, 2 H), 7.07 - 7.15 (m, 2 H), 7.28 - 7.32 (m, 1 H)
Ｎ－［３－クロロ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］シクロペンタンアミン
(ESI pos.) m/z : 294 ([M+H]+)
Ｎ－［（２－ブロモピリジン－４－イル）メチル］プロパン－２－アミン
(ESI pos.) m/z : 229, 231 ([M+H]+)
Ｎ－［（６－ブロモピリジン－２－イル）メチル］プロパン－２－アミン
(ESI pos.) m/z : 229, 231 ([M+H]+)
Ｎ－［（６－ブロモ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル］プロパン－２－アミン
(ESI pos.) m/z : 247, 249 ([M+H]+)
Ｎ－［（２－ブロモピリジン－４－イル）メチル］シクロブタンアミン
(ESI pos.) m/z : 241, 243 ([M+H]+)
Ｎ－［４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］シクロブタンアミン
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.56 - 1.82 (m, 4 H), 2.12 - 2.31 (m, 2 H), 3.18 - 3.33 (m, 1 H), 3.68 (s, 2 H), 7.05 - 7.33 (m, 3 H)
(ESI pos.) m/z : 264 ([M+H]+)
Ｎ－［４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミン
(ESI pos.) m/z : 294 ([M+H]+)
Ｎ－（４－フルオロベンジル）プロパン－２－アミン
(ESI pos.) m/z : 168 ([M+H]+)　 
１－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）ベンジル］メタンアミン
製造例３　Ｎ－［３－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］プロパン－２－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
  　 
アセトン（０．３８ｍＬ）と３－トリフルオロメトキシベンジルアミン（１．０ｇ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２．２ｇ）を加え、室温で４５分撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム／メタノール＝１：０～９：１）で精製し、標題化合物（０．６８ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.10 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 2.84 (spt, J=6.3 Hz, 1 H), 3.80 (s, 2 H), 7.09 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 7.30 - 7.36 (m, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 234 ([M+H]+)
同様にして以下の化合物を合成した。
Ｎ－［３－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］シクロヘキサンアミン
(ESI pos.) m/z : 274 ([M+H]+)
製造例４　Ｎ－（プロパン－２－イル）－Ｎ－［３－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
  　 
Ｎ－［３－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］イソプロピルアミン（４５０ｍｇ）、１Ｈ－１，３，４－トリアゾール－５－カルボン酸（２２０ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１．１ｇ），ジイソプロピルエチルアミン（７５０ｍｇ）とアセトニトリル（５ｍＬ）の混合物を室温で一晩攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝１：１～０／１、クロロホルム／メタノール＝１：０～１９：１）で精製し、標題化合物（５００ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.19 - 1.30 (m, 6 H), 4.57 - 6.01 (m, 3 H), 7.08 - 7.13 (m, 2 H), 7.15 - 7.22 (m, 1 H), 7.30 - 7.38 (m, 1 H), 7.97 - 8.21 (m, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 329 ([M+H]+)
同様にして以下の化合物を合成した。
Ｎ－（３－ブロモ－４－フルオロベンジル）－Ｎ－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 339, 341 ([M+H]-)
Ｎ－（３－ブロモ－４－フルオロベンジル）－Ｎ－シクロヘキシル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 379, 381 ([M+H]-)
Ｎ－［３－クロロ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 363 ([M+H]+)
Ｎ－［３－クロロ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］－Ｎ－シクロペンチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 389 ([M+H]+)
Ｎ－［４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］－Ｎ－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 347 ([M+H]+)
製造例５　Ｎ－（４－フルオロ－３－ヒドロキシベンジル）－１－メチル－Ｎ－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
  　 
（１）４－フルオロ－３－ヒドロキシ安息香酸メチルエステル（５ｇ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（１３．２ｇ）、イミダゾール（１０ｇ）のジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。水を加え、ジエチルエーテルで抽出し、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝１：０～１９：１）で精製し、３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－４－フルオロ安息香酸メチル（７．２ｇ）を得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.21 (s, 6 H), 1.01 (s, 9 H), 3.89 (s, 3 H), 7.03 - 7.16 (m, 1 H), 7.54 - 7.69 (m, 2 H)
（２）ドライアイス－アセトン浴で冷却した３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－４－フルオロ安息香酸メチル（２ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（１．０Ｍヘキサン溶液、７．７ｍＬ）を滴下し、１時間撹拌した。さらにジイソブチルアルミニウムヒドリド（７．７ｍＬ）を追加し、さらに１時間撹拌した。酒石酸カリウムナトリウム水溶液を加え、１時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。減圧下溶媒を留去し、（３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－４－フルオロフェニル）メタノール（１．７ｇ）を得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.19 (s, 6 H), 1.00 (s, 9 H), 4.60 (s, 2 H), 6.82 - 7.08 (m, 3 H)
（３）（３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－４－フルオロフェニル）メタノール（９００ｍｇ）のクロロホルム（２０ｍＬ）溶液に二酸化マンガン（９．２ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。不溶物をろ去した後、ろ液を減圧下濃縮し、３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－４－フルオロベンズアルデヒド（９３５ｍｇ）を得た。
（４）製造例２と同様の方法により３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－４－フルオロベンズアルデヒド（１．７ｇ）と２－アミノプロパン（４３５ｍｇ）から、Ｎ－（３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－４－フルオロベンジル）プロパン－２－アミン（２．０ｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 298 ([M+H]+)
（５）製造例４と同様の方法により、Ｎ－（３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－４－フルオロベンジル）プロパン－２－アミン（２．０ｇ）と１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸（８４０ｍｇ）から、Ｎ－（３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－４－フルオロベンジル）－１－メチル－Ｎ－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（１．１９ｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 406 ([M+H]+)
（６）Ｎ－（３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－４－フルオロベンジル）－１－メチル－Ｎ－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（１．１９ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液にテトラブチルアンモニウムフロリド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、２．９ｍＬ）を加え、室温で１０分撹拌した。水を加え、クロロホルムで抽出した。減圧下、溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム／メタノール＝１：０～１９：１）で精製し、標題化合物（７５０ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.11 - 1.23 (m, 6 H), 3.70 (br. s., 3 H), 4.47 - 5.75 (m, 3 H), 6.70 - 7.55 (m, 5 H)
 (ESI pos.) m/z : 292([M+H]+)
製造例６　６－ブロモ－５－フルオロピリジン－２－カルバルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
  　 
（１）２－ブロモ－３－フルオロ－６－ピコリン（５００ｍｇ）の四塩化炭素（１０ｍＬ）溶液にＮ－ブロモスクシンイミド（９４０ｍｇ）および過酸化ベンゾイル（１０２ｍｇ）を加え、８０℃で５時間加熱攪拌した。室温で１６．５時間攪拌後、Ｎ－ブロモスクシンイミド（９０ｍｇ）および過酸化ベンゾイル（２０ｍｇ）を追加し、８０℃で５時間加熱攪拌した。室温で１８時間攪拌後、不溶物を濾別し、クロロホルムで洗浄した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２～８２：１８）と（シリカゲルカートリッジとＮＨシリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２～８２：１８）で精製し、２－ブロモ－６－（ジブロモメチル）－３－フルオロピリジン（６６３ｍｇ）を得た。
 (ESI pos.) m/z : 346, 348, 350, 352 ([M+H]+)
（２）２－ブロモ－６－（ジブロモメチル）－３－フルオロピリジン（６１５ｍｇ）および炭酸カルシウム（３９１ｍｇ）のジメチルスルホキシド（６．５ｍＬ）溶液を１５０℃で４．５時間加熱攪拌後室温に戻し、１５．５時間攪拌した。水を加えて攪拌後、酢酸エチルで抽出した。有機相を水および飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２～８２：１８）で精製し、標題化合物（２４０ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 7.55 - 7.64 (m, 1 H), 7.95 - 8.03 (m, 1 H), 9.99 (s, 1 H)
 (ESI pos.) m/z : 204, 206 ([M+H]+)
実施例１　Ｎ，１－ジメチル－Ｎ－［３－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
  　 
窒素雰囲気下、１－メチル－Ｎ－［３－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドのジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（８ｍｇ）を加え、室温で１０分撹拌した。ヨウ化メチル（１２μＬ）を加え、室温で３０分撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム／メタノール＝１：０～４９：１）で精製し、標題化合物（４２ｍｇ）を得た。
実施例２　Ｎ－［３－クロロ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］－１－メチル－Ｎ－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
  　 
Ｎ－［３－クロロ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］プロパン－２－アミン（２３２ｍｇ）、１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸（９９ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１９６ｍｇ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（１４４ｍｇ）とジメチルホルムアミド（６ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝９：１～１：１）で精製した。生成物のうち１３５ｍｇを酢酸エチルに溶解し、４Ｍ塩酸／酢酸エチルを加え５分間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルおよびヘキサンを加え、析出した固体をろ取し、標題化合物（８９ｍｇ）を得た。
実施例３　１－メチル－Ｎ－（プロパン－２－イル）－Ｎ－［３－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
  　 
Ｎ－（プロパン－２－イル）－Ｎ－［３－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド（４００ｍｇ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０ｍｇ）を加え、室温で１０分撹拌した。ヨウ化メチル（４３０ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をＰＴＬＣ（シリカゲル）（クロロホルム／メタノール＝１８：１）で精製し、標題化合物（２００ｍｇ）を得た。
実施例４　Ｎ－｛４－フルオロ－３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ベンジル｝－１－メチル－Ｎ－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
  　 
Ｎ－（４－フルオロ－３－ヒドロキシベンジル）－１－メチル－Ｎ－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（１００ｍｇ）、４－トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（１４０ｍｇ）、酢酸銅（ＩＩ）１水和物（６８ｍｇ）、トリエチルアミン（１７１ｍｇ）、４Ａモレキュラーシーブスとクロロホルム（３ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。クロロホルムおよび水を加え、分液した後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をＨＰＬＣで精製し、標題化合物（２０ｍｇ）を得た。
実施例５　Ｎ－｛３－［１，１－ジフルオロ－２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ］－４－フルオロベンジル｝－１－メチル－Ｎ－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
  　 
（１）Ｎ－（４－フルオロ－３－ヒドロキシベンジル）－１－メチル－Ｎ－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（１５０ｍｇ）、４－メチルベンゼンスルホン酸　２，２－ジフルオロエテニル（１４５ｍｇ）、水酸化カリウム（７０ｍｇ）とアセトニトリル（６ｍＬ）の混合物を室温で３０分撹拌した。水、クロロホルムを加え、分液した後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム／メタノール＝１：０～１９：１）で精製し、４－メチルベンゼンスルホン酸　２，２－ジフルオロ－２－［２－フルオロ－５－（｛［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）カルボニル］（プロパン－２－イル）アミノ｝メチル）フェノキシ］エチル（２６０ｍｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 526 ([M+H]+)
（２）４－メチルベンゼンスルホン酸　２，２－ジフルオロ－２－［２－フルオロ－５－（｛［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）カルボニル］（プロパン－２－イル）アミノ｝メチル）フェノキシ］エチル（１００ｍｇ）をピロリジン（３ｍＬ）に溶解し、マイクロ波照射下、１５０℃で１時間加熱した。反応液をＰＴＬＣ（クロロホルム／メタノール＝１８：１）で精製し、標題化合物（１９ｍｇ）を得た。
実施例６　Ｎ－シクロブチル－Ｎ－［４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
  　 
１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸（２５６ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（３９１μＬ）、ＤＭＴ－ＭＭ（６５５ｍｇ）、およびＮ－［４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］シクロブタンアミン（４４５ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をＨＰＬＣで精製し、１．０Ｍ塩酸に溶解後、凍結乾燥し、標題化合物（６８ｍｇ）を得た。
　実施例１から６で示した化合物と、同様の方法で合成した化合物の構造式とそれらの機器データを表１－１から１－４に示した。表中の実施例の欄に記載された数字は、その化合物が上記実施例１から６の内、どの実施例と同様な方法で合成されたかを示したものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
  　 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
  　 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
  　 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
  　 
試験例１　[グリシン取り込み阻害実験]
　グリシン取り込み実験はＮｅｕｒｏｎ，８，９２７－９３５，１９９２に掲載された方法に従って行った。ヒト１型グリシントランスポーター（ＧｌｙＴ１）を発現した神経膠腫であるＴ９８Ｇ細胞を用いた。Ｔ９８Ｇ細胞を９６ウェルプレートに２．０×１０4個／ウェルにて播種し、炭酸ガスインキュベーター内にて一晩培養した。被検物質は１００％ＤＭＳＯ溶液に溶解したのち、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、１ｍＭ塩化カルシウム、５ｍＭ塩化カリウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、１０ｍＭグルコースおよび０．２％ウシ血清アルブミンを含む１０ｍＭＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）に溶解させた。細胞培養用培地を除去した後、被検物質を１０分間前処置した。その後、被検物質および［3Ｈ］グリシン（最終濃度　２５０ｎＭ）を細胞に添加し、室温にて１５分間反応させた。反応終了後、マニーホールドにて細胞外液を吸引し、細胞外に存在する余分な標識グリシンを除去したのち、０．５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液にて細胞を溶解した。細胞内に存在するグリシン量は、細胞溶解液中の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定することにより求めた。１０μＭのＡＬＸ５４０７存在下におけるグリシン取り込み量を非特異的取り込みとし、１０μＭのＡＬＸ５４０７非存在下の総取り込み量から非特異的取り込み量を差し引いたものを特異的取り込み量とした。また、被検物質の１０-9～１０-5Ｍ濃度での抑制曲線からグリシン取り込み阻害活性（ＩＣ50値）を算出した。
　なおＡＬＸ５４０７はＮ－［（３Ｒ）－３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルオキシ）－３－（４－フルオロフェニル）プロピル］－Ｎ－メチルグリシンＨＣｌ塩である。
　全ての本発明化合物のＩＣ50値が１μＭ以下であった。本発明化合物中、化合物１～７、９～１１、１３、１５、１６、１８、２０、２１、２４～２６、２９、３１のＩＣ50値は０．１μＭ以下であった。中でも化合物１、５～７、１１、１５、１６、１８、２５、２９のＩＣ50値は０．０１μＭ以下であった。
試験例２　[膜透過性実験]
医薬品開発に当たって膜透過性は、経口投与する医薬の体内吸収率との観点から重要な要素の１つであり、膜透過性が高い化合物は医薬品として腸管からの良好な吸収が期待される（Pharmaceutical Research (2002) Vol.19, No.7, 921-925参照）。
膜透過性試験は、PAMPA EvolutionＴＭ（pION社）を用いてpION社の推奨プロトコールに準じて行った。すなわち，評価化合物溶液（評価化合物のDMSO溶液を各pH（4.0, 5.0, 6.2, 7.4）に調整したsystem solutionに添加し、希釈したもの）を調製し、人工脂質（GIT-0）で脂質二重膜を形成させたsandwichプレートの下段（Donor）に添加した。上段（Acceptor）にはacceptor sink bufferを添加し、一定時間経過後、Donor及びAcceptor溶液のUV測定から得られた化合物の累積透過量より膜透過係数Pe（×10－６cm/sec）を算出し、化合物の膜透過性を評価した。その結果、試験を実施した本願化合物Ｎｏ．１、４～７、９、１６、２９の全てで、pION社のプロトコール記載の判定基準によって「high」と判定され、良好な膜透過性を示すことがわかった。
試験例３　[Ｐ－ｇｐの基質認識性試験]
　中枢神経系に作用を及ぼす薬物は、一般に血中から脳内に移行することが、薬効の発現に重要である。血液脳関門には、薬物の移行性を制御している排出 (efflux) transporter として代表的なものにP-糖タンパク質 (P-glycoprotein, Ｐ－ｇｐ)が存在しており、Ｐ－ｇｐ はその基質となる薬物の脳移行を阻害している。したがって、医薬品開発においてＰ－ｇｐ の基質として認識されないことが、脳移行性の指標となる。
Ｐ－ｇｐの基質認識性試験は、J Pharmacol. Exp. Ther. (1992) Vol. 263, No. 2, 840-845及びJ Biol. Chem. (1992) Vol. 267, No. 34, 24248-24252に記載の方法に準じて行った。すなわち、トランスウェル上に4日間培養したLLC-GA5-COL300細胞(ブタ腎由来培養腎上皮細胞株LLC-PK1由来Human MDR1 発現系)を用い、試験直前にウェル内をHank's balanced salt solution（HBSS）にて置換して試験に供した。評価化合物溶液(評価化合物のDMSO溶液をHBSSにて希釈し，最終濃度10μMに調整したもの)を，LLC-GA5-COL300細胞のDonor側に添加後、Acceptor側から一定量のHBSSを経時的に採取し、LC-MS/MSにて採取サンプル中の評価化合物濃度を測定した。
Acceptor側への化合物の累積透過量より，Apical→Basal及びBasal→Apicalそれぞれの膜透過係数（×10-6cm/sec）を算出し、その比（Efflux Ratio）からＰ－ｇｐの基質認識性を評価した。
その結果、試験を実施した本願化合物No.９、１６、２４の全てで、Nature Reviews Drug Discovery (2010), Vol. 9, 215-236に記載された判定基準において、Ｐ－ｇｐの基質として認識されないと判定され、良好な脳移行性が示唆された（Pharmaceutical Research (2001), Vol. 18, No. 12, 1660-1668参照）。この結果から、本願化合物は、中枢神経系に作用を及ぼす薬物として有効に用いられることが期待される。
　本発明化合物はグリシントランスポーター（ＧｌｙＴ１）阻害活性を有し、従って、グリシントランスポーターに関連する疾患、具体的には、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、及び睡眠障害等の予防又は治療に有効である。

Claims (9)

  1. 式［Ｉ］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
      　 
    （式中、
    Ｒ1は、水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示し、
    Ｒ2は、
    ａ）１～５個のハロゲン原子で置換されたフェニル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、及びＣ3-6シクロアルキル基からなる群から選ばれる１～３個の置換基で置換されてもよいＣ1-6アルキル基、又は、
    ｂ）Ｃ3-6シクロアルキル基を示し、
    Ｙは、窒素原子、又は式ＣＨを示し、
    Ａｒ1は、以下の式群［ＩＩ］から選ばれる構造を示し、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
      　 
    Ｒaは、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ピロリジニル基で置換されてもよいハロＣ1-6アルコキシ基、フッ素原子、塩素原子、又は、ハロＣ1-6アルコキシ基で置換されてもよいフェノキシ基を示し、
    Ｒfは、ハロゲン原子を示し、
    Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒg、Ｒh、及びＲiは、同一又は異なって、水素原子、又はハロゲン原子を示す）で表される化合物又はその医薬上許容される塩。
  2. Ｒ2が、
    ａ）Ｃ1-6アルコキシ基、及び１～５個のハロゲン原子で置換されたフェニル基からなる群から選ばれる１～３個の置換基で置換されてもよいＣ1-6アルキル基、又は、
    ｂ）Ｃ3-6シクロアルキル基であり、
    Ａｒ1が、式群［ＩＩ］から選ばれる構造であり、
    Ｒaが、ハロＣ1-6アルキル基、ピロリジニル基で置換されてもよいハロＣ1-6アルコキシ基、又は、ハロＣ1-6アルコキシ基で置換されてもよいフェノキシ基であり、
    Ｒfが、ハロゲン原子であり、
    Ｒc、Ｒd、及びＲgが、同一又は異なって、水素原子、又はハロゲン原子であり、
    Ｒb、Ｒe、Ｒh、及びＲiが水素原子である請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  3. Ｒ1が、Ｃ1-6アルキルである請求項１又は２に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  4. Ｒ2が、１～３個のＣ1-6アルコキシ基で置換されてもよいＣ1-6アルキル基、又はＣ3-6シクロアルキル基である請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  5. Ｒ2が、分岐鎖状のＣ3-6アルキル基、又はＣ3-6シクロアルキル基である請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  6. Ｙが、式ＣＨである請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  7. Ａｒ1が、式［ＩＩＩ］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
      　 
    で表される基であり、
    Ｒaが、ハロＣ1-6アルコキシ基であり、
    Ｒc、及びＲdが、同一又は異なって、水素原子、又はハロゲン原子であり、
    Ｒb、及びＲeが水素原子である請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  8. 請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む、医薬。
  9. 請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、又は睡眠障害の疾患の予防剤又は治療剤。
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