WO2012036276A1 - グリシントランスポーター阻害物質 - Google Patents

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WO2012036276A1
WO2012036276A1 PCT/JP2011/071237 JP2011071237W WO2012036276A1 WO 2012036276 A1 WO2012036276 A1 WO 2012036276A1 JP 2011071237 W JP2011071237 W JP 2011071237W WO 2012036276 A1 WO2012036276 A1 WO 2012036276A1
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methyl
compound
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atom
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PCT/JP2011/071237
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修資 山本
裕之 太田
裕子 荒木
明登 安原
真知 林
一成 坂上
相敏 孫
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大正製薬株式会社
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    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms

Definitions

  • the present invention relates to a compound having a glycine transporter inhibitory action.
  • NMDA receptor which is one of glutamate receptors, exists on nerve cell membranes in the brain and is involved in various neurophysiological phenomena such as nerve plasticity, cognition, attention, and memory.
  • the NMDA receptor has a plurality of allosteric binding sites, one of which is the glycine binding site (NMDA receptor complex glycine binding site). It has been reported that the NMDA receptor complex glycine binding site is involved in the activation of the NMDA receptor (Non-patent Document 1).
  • Glycine transporter is a protein involved in the reuptake of extracellular glycine into cells, and the existence of two subtypes, GlyT1 and GlyT2, has been clarified so far.
  • GlyT1 is mainly expressed in cerebral cortex, hippocampus and thalamus, etc., and is schizophrenia, Alzheimer's disease, cognitive dysfunction, dementia, anxiety disorder (generalized anxiety disorder, panic disorder, obsessive compulsive disorder, social anxiety disorder, Post-traumatic stress disorder, specific phobia, acute stress disorder, etc.), depression, drug dependence, convulsions, tremor, pain, and sleep disorder have been reported (Non-Patent Documents 2 to 4) ).
  • Patent Documents 1 to 3 Compounds having a GlyT1 inhibitory activity and having a 5-membered heteroarylamide structure have been reported in the following documents (Patent Documents 1 to 3, Non-Patent Documents 5 to 6). These compounds described in Patent Documents 1 to 3 and Non-Patent Documents 5 to 6 are compounds characterized in that a nitrogen-containing group is bonded to a position adjacent to the nitrogen atom of the amide structure.
  • the present invention relates to schizophrenia, Alzheimer's disease, cognitive dysfunction, dementia, anxiety disorder (general anxiety disorder, panic disorder, obsessive compulsive disorder, social anxiety disorder, post-traumatic stress disorder, specific A novel compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof useful for the prevention or treatment of diseases such as depression, acute stress disorder, etc.), depression, drug dependence, convulsions, tremors, pain, or sleep disorders For the purpose.
  • the present inventors have found that the compound is represented by the following formula, and is remote from the nitrogen atom of the amide structure via biphenyl.
  • the present inventors have found that a compound characterized by having a nitrogen-containing group at a specific position in terms of a three-dimensional structure is an excellent GlyT1 inhibitor and completed the present invention.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group
  • R 2 is substituted with 1 to 3 substituents selected from a C 1-6 alkyl group, a hydroxy group and an oxo group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from Substituent Group 1
  • a C 3-8 cycloalkyl group when substituted with an oxo group, a carbonyl group consisting of a carbon atom substituted with the oxo group may be protected
  • Substituent group 1 is a group consisting of a hydroxy group, a C 1-6 alkoxy group, a halogen atom, a C 3-6 cycloalkyl group, and a 4-6 membered saturated heterocyclic group having an oxygen atom in the ring
  • R 5 represents the formula WR 6 W represents a C 1-6 alkylene group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, an O—C 1-6 alkylene group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, an oxygen atom, or a bond
  • R 6 is a 4- to 8-membered heterocyclic group having at least one nitrogen atom in the ring, which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from Substituent Group 2; An amino group which may be substituted with one or two selected substituents, or a thiomorpholinyl group in which a sulfur atom may be oxidized;
  • Substituent group 2 includes a hydroxy group, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a halo C 1-6 alkyl group, a hydroxy C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group, a C 1- 6 alkoxy group, halo C 1-6
  • R 1 is a C 1-6 alkyl group
  • R 3 is a halogen atom
  • R 2 has a C 1-6 optionally substituted alkoxy C 1-6 alkyl group, hydroxy group substituted by an optionally C 3-8 cycloalkyl group, or a ring in the oxygen atom
  • the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to (1) or (2) which is a 5- to 6-membered saturated heterocyclic group.
  • Y is the formula CH.
  • R 6 is a) 4 to 4 having at least one nitrogen atom in the ring, which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group, a hydroxy C 1-6 alkyl group, and a C 1-6 alkoxy group
  • 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group, a hydroxy C 1-6 alkyl group, and a C 1-6 alkoxy group
  • An 8-membered saturated heterocyclic group, or b) C 1-6 alkyl group, and hydroxy is C 1-6 1 or 2 substituents amino group which may be substituted with a group selected from alkyl groups (1) to any one of - (5)
  • the described compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is
  • a medicament comprising the compound according to any one of (1) to (6) above or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Schizophrenia, Alzheimer's disease, cognitive dysfunction, dementia, anxiety disorder comprising the compound according to any one of (1) to (6) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient
  • the compound of the present invention has glycine transporter (GlyT1) inhibitory activity.
  • C xy (x and y are natural numbers) indicates that the number of carbon atoms is from x to y.
  • C 1-6 alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl Group, isobutyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group and hexyl group.
  • C 3-8 cycloalkyl group means a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, and includes a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, and a cyclooctyl group. It is.
  • C 3-6 cycloalkyl group means a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, and is a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, or a cyclohexyl group.
  • C 1-6 alkoxy group means a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, A butoxy group, an isobutoxy group, a pentyloxy group, an isopentyloxy group, and a hexyloxy group can be exemplified.
  • C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group indicates a C 1-6 alkyl group substituted by C 1-6 alkoxy groups, for example, methoxymethyl group, methoxyethyl group, methoxy Propyl, methoxybutyl, methoxypentyl, methoxyhexyl, ethoxymethyl, ethoxyethyl, ethoxypropyl, isopropoxymethyl, isopropoxyethyl, isopropoxypropyl, 1-methoxyethyl, 1- Examples thereof include an ethoxyethyl group, a 2-methoxypropyl group, and a 2-ethoxypropyl group.
  • halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • halo C 1-6 alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with a halogen atom. There are 1 to 3, and examples thereof include a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, and a trichloromethyl group.
  • halo C 1-6 alkoxy group means a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms substituted with a halogen atom. 1 to 3, for example, a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, and a trifluoromethoxy group.
  • C 3-6 cycloalkyl C 1-6 alkoxy group refers to a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms substituted with a C 3-6 cycloalkyl group. Meaning, for example, a cyclopropylmethoxy group, a cyclopropylethoxy group, and a cyclobutylmethoxy group.
  • hydroxy C 1-6 alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with a hydroxy group, such as a hydroxymethyl group, 2 Examples thereof include -hydroxyethyl group, 1-hydroxyethyl group, 3-hydroxypropyl group, 2-hydroxypropyl group, and 1-hydroxypropyl group.
  • C 1-6 alkanoyl group refers to a linear or branched alkanoyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as formyl group, acetyl group, propanoyl group, butanoyl group, pivaloyl group. The group can be mentioned.
  • C 1-6 alkoxyimino group refers to an imino group substituted with a C 1-6 alkoxy group, and examples thereof include a methoxyimino group, an ethoxyimino group, and a propoxyimino group.
  • C 2-7 alkoxycarbonyl group refers to a group in which a C 1-6 alkoxy group is substituted via a carbonyl group, such as a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, or a propoxycarbonyl group. Can do.
  • the “4- to 6-membered saturated heterocyclic group having an oxygen atom in the ring” means an oxetanyl group, a tetrahydrofuranyl group, or a tetrahydropyranyl group.
  • the heterocyclic ring of “a 4- to 8-membered heterocyclic group having at least one nitrogen atom in the ring” is a saturated heterocyclic ring or a partially unsaturated heterocyclic ring, such as a saturated heterocyclic ring.
  • the group includes a group having one nitrogen atom in the ring, such as azetidinyl group, pyrrolidinyl group, piperidinyl group, azepanyl group, azocanyl group, 8-azabicyclo [3.2.1] octanyl group, 3-azabicyclo [3 .1.0]
  • a group having a cross-linked structure such as a hexanyl group, a group having two nitrogen atoms in the ring like a piperazinyl group, and one nitrogen atom and one in the ring like a morpholinyl group And groups having an oxygen atom.
  • the partially unsaturated heterocyclic group include a tetrahydropyridyl group.
  • C 1-6 alkylene group means a linear or branched alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methylene group, an ethylene group, a propylene group, an isopropylene group, Examples include a butylene group, a methylpropylene group, a pentylene group, and a hexylene group.
  • examples of the protected carbonyl group in the case where “the carbonyl group may be protected” include, for example, di-C 1-6 alkyl acetal and cyclic acetal. Specifically, , Dimethoxymethylene, 1,3-dioxolane-2-ylidene and the like.
  • the “pharmaceutically acceptable salt” means a pharmaceutically acceptable acid addition salt, and the acid used includes sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid and phosphoric acid.
  • Inorganic acids such as acetic acid, oxalic acid, lactic acid, citric acid, malic acid, gluconic acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid Mention may be made of organic acids. Conversion from the educt to the salt can be performed by conventional methods.
  • R 1 is a C 1-6 alkyl group
  • R 2 is, C 1-6 alkoxy substituted by a C 1-6 alkyl group a group which may be substituted by hydroxy group C 3-8 cycloalkyl group, or 5 to an oxygen atom in the ring 6
  • a compound which is a membered saturated heterocyclic group is preferable, and a compound which is a branched C 3-6 alkyl group or a C 3-8 cycloalkyl group is more preferable.
  • R 6 is a) 4 to 4 having at least one nitrogen atom in the ring, which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group, a hydroxy C 1-6 alkyl group, and a C 1-6 alkoxy group
  • 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group, a hydroxy C 1-6 alkyl group, and a C 1-6 alkoxy group
  • Compound 1 or 2 substituents amino group which may be substituted with a group selected from alkyl groups are preferred.
  • Compounds where Y is the formula CH are preferred.
  • the substitution position of R 3 to R 5 is preferably a position represented by the following formula [II].
  • the compound of the present invention can contain a plurality of asymmetric centers. Therefore, the compound can exist in an optically active form and also in a racemic form thereof, and a plurality of diastereomers can also exist. All of the above forms are included within the scope of the present invention.
  • the individual isomers are known methods, for example the use of optically active starting materials or intermediates, optically selective or diastereoselective reactions in the production of intermediates or final products, or intermediates or final products. It can be obtained by separation using chromatography in the production of Further, when the compounds of the present invention form hydrates or solvates, they are also included within the scope of the present invention. Similarly, pharmaceutically acceptable salts of hydrates or solvates of the compounds of the invention are also included within the scope of the invention.
  • the compound according to the present invention can be administered orally or parenterally.
  • the dosage forms are tablets, capsules, granules, powders, powders, troches, ointments, creams, emulsions, suspensions, suppositories, injections, etc., all of which are conventional formulation techniques (for example, Etc.) according to the 15th revision Japanese Pharmacopoeia. These dosage forms can be appropriately selected according to the patient's symptoms, age and purpose of treatment.
  • compositions containing the compounds of the invention are pharmaceutically acceptable carriers for the compositions containing the compounds of the invention, ie excipients (eg crystalline cellulose, starch, lactose, mannitol), binders (eg hydroxypropylcellulose). , Polyvinylpyrrolidone), lubricants (for example, magnesium stearate, talc), disintegrants (for example, carboxymethyl cellulose calcium), and other various pharmacologically acceptable additives.
  • the compounds of the present invention can be combined with one or more other therapeutic agents, various antipsychotics, antidepressants such as 5HT3 antagonists, 5HT2 antagonists, serotonin agonists, NK-1 antagonists, selective serotonin reuptake Inhibitor (SSRI), serotonin noradrenaline reuptake inhibitor (SNRI), tricyclic antidepressant, dopaminergic antidepressant, H3 antagonist, 5HT1A antagonist, 5HT1B antagonist, 5HT1D antagonist, D1 agonist, M1 agonist, anti It may be used with anticonvulsants, cognitive enhancers, and other psychoactive drugs.
  • antidepressants such as 5HT3 antagonists, 5HT2 antagonists, serotonin agonists, NK-1 antagonists, selective serotonin reuptake Inhibitor (SSRI), serotonin noradrenaline reuptake inhibitor (SNRI), tricyclic antidepressant, dopaminergic antidepressant, H3 antagonist, 5HT
  • Particularly advantageous points related to the use and treatment methods of the combination of compounds of the present invention may include the same or improved effect of individual components at doses less than those normally used. Furthermore, further enhancement of the therapeutic effect on positive and / or negative symptoms of mental disorders and / or cognitive dysfunction is also expected.
  • the use and method of treatment according to the combination of the present invention may also provide benefits in the treatment of patients who do not fully respond to or are resistant to treatment with certain neuroleptic drugs.
  • the dose of the compound according to the present invention is 1 to 2000 mg per day when treating an adult, and this is administered once or divided into several times a day. This dosage can be appropriately increased or decreased depending on the age, weight and symptoms of the patient.
  • the compound of the formula [I] can be produced by various synthetic methods.
  • the following method is an illustration of the production method of the compound of the present invention, and is not limited thereto.
  • inert solvent means, for example, alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol, ethylene glycol, diethyl ether, t-butyl methyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane.
  • Ethers such as 1,2-dimethoxyethane, hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, toluene, benzene, xylene, esters such as ethyl acetate and ethyl formate, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, chloroform and dichloromethane
  • esters such as ethyl acetate and ethyl formate
  • ketones such as acetone and methyl ethyl ketone
  • amides such as dimethylformamide and N-methylpyrrolidone, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, water or a mixed solvent thereof.
  • Base means, for example, hydrides of alkali metals or alkaline earth metals such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, calcium hydride; lithium amide, sodium amide, lithium diisopropylamide, lithium dicyclohexylamide, lithium Alkali metal or alkaline earth metal amides such as hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide; alkali metals such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide or alkaline earth Lower alkoxides of similar metals; alkyllithiums such as butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium, methyllithium; sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, water Alkali metal or alkaline earth metal hydroxides such as barium fluoride; Alkali metal or alkaline earth metal hydro
  • Examples of the “acid” include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, formic acid, acetic acid, citric acid, oxalic acid, etc. Organic acid. These acids are appropriately selected according to various reaction conditions known to those skilled in the art.
  • Examples of the “Lewis acid” include boron trifluoride, aluminum trichloride, titanium tetrachloride, iron trichloride, zinc chloride, tin tetrachloride and the like.
  • X 1 represents a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, or an organic sulfonyloxy such as a methanesulfonyloxy group, a phenylsulfonyloxy group, a p-toluenesulfonyloxy group or a trifluoromethanesulfonyloxy group.
  • X 2 represents a halogen atom or a hydroxy group
  • M represents a substituent generally used in the coupling reaction (for example, a group containing an atom such as boron, tin, zinc, silicon, etc., more preferably).
  • R 6a represents A 4- to 8-membered saturated heterocyclic group having at least one nitrogen atom in the ring, which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from Substituent Group 3;
  • An amino group which may be substituted with one or two substituents selected from substituent group 4 or a thiomorpholinyl group in which a sulfur atom may be oxidized, wherein the nitrogen atom of the group is W 1 represents a group bonded to CH 2, and W a is a C 1-5 alkylene group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, and O— which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms.
  • W 1 represents a group bonded to CH 2
  • W a is a C 1-5 alkylene group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, and O— which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms.
  • W b represents an O—C 1-6 alkylene group which
  • Step 1 Compound (2) is obtained by subjecting compound (1) and the corresponding ketone or aldehyde to a reductive amination reaction in an inert solvent in the presence or absence of an acid, using a reducing agent.
  • the reducing agent include sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, sodium borohydride and the like.
  • Step 2 Compound (4) can be obtained by reacting compound (2) with compound (3) wherein X 2 is a halogen atom in an inert solvent in the presence or absence of a base.
  • compound (4) can be obtained by subjecting compound (2) and compound (3) wherein X 2 is a hydroxyl group to various amidation reactions known to those skilled in the art.
  • the amidation reaction is, for example, O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium in an inert solvent in the presence or absence of a base.
  • Hexafluorophosphoric acid (HATU) O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphoric acid (HBTU), N, N′-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) ), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (EDC.HCl), diphenylphosphoryl azide (DPPA) or carbonyldiimidazole (CDI), amidation reaction, chlorocarbonic acid Amidation reaction via mixed acid anhydride using ethyl, isobutyl chlorocarbonate or trimethylacetyl chloride, etc.
  • Step 3 The compound (I) can be obtained by subjecting the compound (4) and the compound (5) to a coupling reaction.
  • the coupling reaction include general coupling reaction conditions such as a Suzuki-Miyaura coupling reaction, a Stille coupling reaction, and the like, for example, Angew. Chem. Int. Ed. , 40, 4544, (2001).
  • Step 4 Compound (2) can be synthesized from Compound (6) and Compound (7) in the same manner as in Step 1 of General Production Method 1.
  • Step 5 Substituents generally used for coupling reactions (for example, groups containing atoms such as boron, tin, zinc, silicon, etc. are mentioned, more preferably boric acid groups, diethylboryl groups, 4, 4, 5, 5 -Tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolanyl group, tri-n-butylstannyl group and the like)) to obtain compound (8).
  • groups containing atoms such as boron, tin, zinc, silicon, etc.
  • boric acid groups for example, groups containing atoms such as boron, tin, zinc, silicon, etc.
  • diethylboryl groups 4, 4, 5, 5 -Tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolanyl group, tri-n-butylstannyl group and the like
  • Step 6 The compound (I) of the present invention can be synthesized from the compound (8) and the compound (9) by the same method as in Step 3 of the general
  • Step 7 Compound (11) can be synthesized from Compound (4) and Compound (10) in the same manner as in Step 3 of General Production Method 1.
  • Step 8 Compound (12) can be obtained from compound (11) by a general oxidation reaction from an alcohol to an aldehyde using an oxidizing agent in a solvent.
  • the oxidizing agent used in this reaction include manganese dioxide, 2-iodoxybenzoic acid, 1,1,1-triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3 (1H) -one, and the like. Is mentioned.
  • solvent used in this reaction examples include alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol; ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane; hydrocarbons such as toluene and benzene; halogenated carbonization such as chloroform and dichloromethane. Hydrogens; Amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methyl-2-pyrrolidone; Ketones such as acetone and 2-butanone; Dimethyl sulfoxide; Acetonitrile; Water or a mixed solvent thereof Is mentioned.
  • alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol
  • ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane
  • hydrocarbons such as toluene and benzene
  • halogenated carbonization such as chloroform and dichloromethane.
  • Hydrogens Amides such as N,
  • Step 9 The compound (I) of the present invention can be synthesized from the amine corresponding to the compound (12) in the same manner as in Step 1 of the general production method 1.
  • Step 10 Compound (11) can be synthesized from Compound (8) and Compound (13) in the same manner as in Step 3 of General Production Method 1.
  • Step 11 Step for obtaining a compound (14) having a leaving group from the compound (11).
  • a general method for converting alcohol to a halide includes an Appel reaction and the like. For example, Angew. Chem. Int. Ed. , 14, 801 (1975).
  • a compound having an organic sulfonyloxy group as a leaving group can be produced according to the method described in Green's Protective Groups in Organic Synthesis (Wiley-Interscience).
  • Step 12 Compound (I) of the present invention can be obtained by reacting compound (14) with a corresponding amine in the presence or absence of a base in a solvent or without a solvent. If necessary, additives such as potassium iodide and sodium bromide can be added.
  • the base used in this reaction include organic bases such as pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine; tert-butoxy potassium, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride and the like. Inorganic bases.
  • Examples of the solvent used in this reaction include alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol; ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane; hydrocarbons such as toluene and benzene; halogenated carbonization such as chloroform and dichloromethane. Hydrogens; Amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methyl-2-pyrrolidone; Ketones such as acetone and 2-butanone; Dimethyl sulfoxide; Acetonitrile; Water or a mixed solvent thereof Of these, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide or acetonitrile is preferred.
  • the reaction temperature in this reaction is usually 0 ° C. to 150 ° C., preferably 15 ° C. to 100 ° C., and the reaction time is usually 1 to 48 hours, preferably 1 to 12 hours.
  • Step 13 Compound (16) can be synthesized from Compound (4) and Compound (15) in the same manner as in Step 3 of General Production Method 1.
  • Step 14 The compound (I) of the present invention can be obtained by condensing the compound (16) with a corresponding compound having a leaving group or a corresponding alcohol by a coupling reaction.
  • the coupling reaction can be carried out by a general method for alkylating a phenol hydroxy group in a solvent or without a solvent in the presence or absence of a base.
  • additives such as potassium iodide and sodium bromide, can be added as needed.
  • the base used in this reaction include organic bases such as pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine; tert-butoxy potassium, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride and the like.
  • Inorganic bases include organic bases such as pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine; tert-butoxy potassium, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride and the like.
  • solvent used in this reaction examples include alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol; ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane; hydrocarbons such as toluene and benzene; halogenated carbonization such as chloroform and dichloromethane.
  • alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol
  • ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane
  • hydrocarbons such as toluene and benzene
  • halogenated carbonization such as chloroform and dichloromethane.
  • the reaction temperature in this reaction is usually 0 ° C. to 200 ° C., preferably 15 ° C. to 120 ° C., and the reaction time is usually 1 to 48 hours, preferably 1 to 12 hours.
  • the coupling reaction includes Mitsunobu reaction.
  • organic phosphorus compounds such as triphenylphosphine and tributylphosphine and azodicarboxylate such as diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate and ditertbutyl azodicarboxylate.
  • examples thereof include a method performed in a solvent in the presence of a reagent combined with a compound or a phosphorus ylide reagent such as cyanomethylenetributylphosphorane.
  • Examples of the solvent used in this reaction include ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane; hydrocarbons such as toluene and benzene; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; N, N-dimethylformamide; Amides such as N, N-dimethylacetamide and N-methyl-2-pyrrolidone; Ketones such as acetone and 2-butanone; Dimethyl sulfoxide; Acetonitrile or a mixed solvent thereof includes, among these, tetrahydrofuran or toluene. preferable.
  • the reaction temperature in this reaction is usually 0 ° C. to 120 ° C., preferably 15 ° C. to 80 ° C., and the reaction time is usually 1 to 48 hours, preferably 1 to 12 hours.
  • Biotage Initiator was used as the microwave reaction apparatus.
  • the “NH silica gel cartridge” when purified using column chromatography is Biotage SNAPPartridge KP-NH
  • the “silica gel cartridge” is Biotage SNAPPartrige KP-Sil or HP-Sil.
  • Purif-Pack ODS manufactured by MORITEX was used.
  • NH silica gel when purified using preparative thin layer chromatography (PTLC) is Wako Pure Chemical Industries, Ltd. NH2 silica gel 60F254 plate-Wako 20 cm ⁇ 20 cm, “silica gel” Used Merck silica gel 60F254, 20 cm ⁇ 20 cm.
  • MS measuring instrument Shimadzu LCMS-2010EV or micromass Platform LC
  • LCMS high performance liquid chromatography mass spectrum
  • Measuring machine Micromass Platform LC and Agilent Agilent 1100
  • Column Waters SunFire C18 2.5 ⁇ m 4.6 ⁇ 50 mm
  • Flow rate 1 mL / min, detection method: 254 nM
  • Ionization method Electron Spray Ionization (ESI) Nuclear magnetic resonance spectra (NMR) were used to confirm the structures of the following
  • Tetrahydro-2H-pyran-4-amine (7.20 g) was added to a solution of 3-bromo-4-fluoro-benzaldehyde (12.0 g) in chloroform (80 mL).
  • Sodium triacetoxyborohydride (18.9 g) and acetic acid (18.0 g) were added to the reaction solution, and the mixture was stirred for 3 hours.
  • To the reaction solution was added 6.0M aqueous sodium hydroxide solution, and the chloroform layer was separated.
  • N- (3-bromo-4-fluorobenzyl) tetrahydro-2H-pyran-4-amine hydrochloride (10.7 g), 1-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid (4.20 g), 1-ethyl -3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (9.50 g), 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (5.10 g), triethylamine (12.5 g) and N, N-dimethylformamide (250 mL)
  • the mixture was stirred at room temperature for 2 days.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, a saturated aqueous sodium bicarbonate solution was added to the residue, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • N- (3-bromo-4-fluorobenzyl) -1-methyl-N- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1H-imidazole-4-carboxamide (5.00 g), 2- (3- ( 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) ethanol (3.45 g), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (1.45 g), potassium carbonate (3. 50 g), a mixture of N, N-dimethylformamide (20 ml) and ethanol (10 ml) was stirred at 100 ° C. for 6 hours.
  • N- (3-bromo-4-fluorobenzyl) -1-methyl-N- (propan-2-yl) -1H-imidazole-4-carboxamide 300 mg
  • 4,4,4 ′, 4 ′, 5 5,5 ′, 5′-octamethyl-2,2′-bi-1,3,2-dioxaborolane 258 mg
  • 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium dichloride 69 mg
  • acetic acid A mixed solution of potassium (249 mg) and dimethyl sulfoxide (4.5 ml) was stirred at 100 ° C. for 6 hours. After filtration through Celite, it was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • N- (3-Bromo-4-fluorobenzyl) -N- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide (6.76 g) N, N- To a dimethylformamide (20 ml) solution was added 55% sodium hydride (530 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. To the reaction solution was added iodomethane (2.25 g), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate and concentrated under reduced pressure.
  • N- ⁇ [6-Fluoro-3 '-(hydroxymethyl) biphenyl-3-yl] methyl ⁇ -1-methyl-N- (propan-2-yl) -1H-1,2,4-triazole-3- N-bromosuccinimide (86 mg) and triphenylphosphine (126 mg) were added to a solution of carboxamide (136 mg) in chloroform (3.2 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Water and chloroform were added to the reaction solution, the organic layer was separated, and concentrated under reduced pressure.
  • N- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1H-imidazole-4-carboxamide 100 mg
  • tetrahydrofuran 1.0 ml
  • 1.0 M tetra-n-butylammonium fluoride / tetrahydrofuran solution (0. 16 ml) was added and stirred at room temperature for 2 hours.
  • Example 8 4- [2′-Fluoro-5 ′-( ⁇ [(1-methyl-1H-imidazol-4-yl) carbonyl] (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino ⁇ methyl) biphenyl-3 -Yl] -3,6-dihydropyridine-1 (2H) -tert-butyl carboxylate
  • N- (3-bromo-4-fluorobenzyl) -1-methyl-N- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1H-imidazole-4-carboxamide (297 mg), 3- (3- (4 4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) azetidine-1-carboxylate tert-butyl (296 mg), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (87 mg), cesium carbonate ( 367 mg), toluene (3.0 ml), ethanol (3.0 ml) and water (2.0 ml) were stirred at 100 ° C. for 5 hours.
  • Tables 1-1 to 1-19 show the structural formulas of the compounds shown in Examples 1 to 18 and the compounds synthesized by the same method and their instrument data.
  • the number described in the column of the example in the table indicates which of the above Examples 1 to 18 was used to synthesize the compound.
  • a compound described as “-” in the LCMS column indicates that LCMS has not been measured.
  • Test Example 1 Glycine uptake inhibition experiment. Glycine uptake experiments were performed according to the method described in Neuron, 8, 927-935, 1992. T98G cells that are gliomas expressing human type 1 glycine transporter (GlyT1) were used. T98G cells were seeded in a 96-well plate at 2.0 ⁇ 10 4 cells / well and cultured overnight in a carbon dioxide incubator. A test substance is dissolved in a 100% DMSO solution, and then dissolved in 10 mM HEPES buffer (pH 7.4) containing 150 mM sodium chloride, 1 mM calcium chloride, 5 mM potassium chloride, 1 mM magnesium chloride, 10 mM glucose, and 0.2% bovine serum albumin. Dissolved.
  • the test substance was pretreated for 10 minutes. Thereafter, a test substance and [ 3 H] glycine (final concentration 250 nM) were added to the cells and allowed to react at room temperature for 15 minutes. After completion of the reaction, the extracellular fluid was aspirated with a manifold, the excess labeled glycine present outside the cells was removed, and then the cells were lysed with a 0.5 M aqueous sodium hydroxide solution. The amount of glycine present in the cells was determined by measuring the radioactivity in the cell lysate with a liquid scintillation counter.
  • the glycine uptake in the presence of 10 ⁇ M ALX5407 was defined as nonspecific uptake, and the total uptake in the absence of 10 ⁇ M ALX5407 minus the nonspecific uptake was defined as the specific uptake. Further, the glycine uptake inhibitory activity (IC 50 value) was calculated from the suppression curve of the test substance at 10 ⁇ 9 to 10 ⁇ 5 M concentration.
  • ALX5407 is N-[(3R) -3-([1,1'-biphenyl] -4-yloxy) -3- (4-fluorophenyl) propyl] -N-methylglycine HCl salt.
  • compounds 3, 4, 5, 8, 19, 24, 29, 31 , 37, 39, 52, 169, 178, 179 have an IC 50 value of 1.0 ⁇ M or more, and other compounds have IC 50 The 50 value was less than 1.0 ⁇ M.
  • IC 50 values of 127, 132, 138, 139, 148, 150, 175 are in the range of 0.10 ⁇ M to 0.050 ⁇ M, and compounds smaller than 0.050 ⁇ M are compounds 7, 13, 15, 17, 21, 22, 23, 25, 27, 28, 33, 35, 36, 41, 42, 43, 44, 45, 49, 5051, 53, 55, 56, 57, 60, 61, 63, 66, 67, 68, 71, 72, 83, 89, 90, 91, 93, 97, 103, 104, 105, 106, 107, 109, 111, 113, 114, 118, 119, 120, 122, 123 126, 129, 130, 133, 134, 135, 136, 137, 140
  • the compound of the present invention has glycine transporter (GlyT1) inhibitory activity, and therefore, diseases related to the glycine transporter, specifically, schizophrenia, Alzheimer's disease, cognitive dysfunction, dementia, anxiety disorder (generality) Prevention of anxiety disorder, panic disorder, obsessive-compulsive disorder, social anxiety disorder, post-traumatic stress disorder, specific phobia, acute stress disorder, etc.) depression, drug dependence, convulsions, tremor, pain, sleep disorder, etc. It is effective for treatment.
  • GlyT1 glycine transporter

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Abstract

本発明は、グリシン取り込み阻害作用に基づいた統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、又は睡眠障害等の疾患の予防又は治療に有用な新規な化合物又はその医薬上許容される塩を提供することを目的とする。 式［Ｉ］で表される化合物又はその医薬上許容される塩。

Description

グリシントランスポーター阻害物質
　本発明は、グリシントランスポーター阻害作用を有する化合物に関する。
　グルタミン酸受容体の一つであるＮＭＤＡ受容体は脳内の神経細胞膜上に存在しており、神経の可塑性、認知、注意、記憶など様々な神経生理学的な現象に関わっている。ＮＭＤＡ受容体には複数のアロステリック結合部位が存在し、グリシン結合部位もその一つである（ＮＭＤＡ受容体複合体グリシン結合部位）。ＮＭＤＡ受容体複合体グリシン結合部位はＮＭＤＡ受容体の活性化に関与していることが報告されている（非特許文献１）。
　グリシン作動性神経のシナプス前終末に活動電位が到達するとシナプス間隙へのグリシンの放出が開始される。放出されたグリシンはシナプス後部の受容体等と結合した後、トランスポーターによりシナプス間隙から取り除かれる。このことよりグリシンのトランスポーターは細胞外液にあるグリシン量を調節することでＮＭＤＡ受容体の機能を調節していると考えられている。
　グリシントランスポーター（ＧｌｙＴ）は細胞外グリシンの細胞内への再取り込みに関わっているタンパクであり、現在までにＧｌｙＴ１及びＧｌｙＴ２の二つのサブタイプの存在が明らかとなっている。ＧｌｙＴ１は主に大脳皮質、海馬及び視床等に発現しており、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、及び睡眠障害等の疾患との関連が報告されている（非特許文献２～４）。
　ＧｌｙＴ１阻害作用を有し、５員環ヘテロアリールアミド構造をもつ化合物は以下の文献において報告がされている（特許文献１～３、非特許文献５～６）。これらの特許文献１～３及び非特許文献５～６に記載された化合物は、該アミド構造の窒素原子の近接した位置に、窒素含有基が結合していることを特徴とする化合物である。
ＷＯ２００５／０３７２１６ ＷＯ２００６／１０６４２５ ＷＯ２００８／０６５５００
Molecular Psychiatry (2004) 9, 984-997 Current Medicinal Chemistry, 2006, 13, 1017-1044 Neuropsychopharmacology (2005), 1-23 Expert Opinion on Therapeutic Patents (2004) 14 (2) 201-214 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2009) 19 2974-2976 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2010) 20 907-911
　本発明は、グリシン取り込み阻害作用に基づいた統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、又は睡眠障害等の疾患の予防又は治療に有用な新規な化合物又はその医薬上許容される塩を提供することを目的とする。
　本発明者らはＧｌｙＴ１に対し阻害作用を有する新規な骨格の化合物につき鋭意検討した結果、下記に示す式で表される化合物であって、アミド構造の窒素原子に対して、ビフェニルを介した遠隔で立体構造的にも特異な位置に、窒素含有基をもつことを特徴とする化合物が優れたＧｌｙＴ１阻害物質であることを見出し、本発明を完成するに至った。
　以下、本発明を詳細に説明する。本発明の態様（以下、「本発明化合物」という）は以下に示すものである。
（１）式［Ｉ］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
  　 
（式中、
Ｒ1は、水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ2は、置換基群１から選ばれる１～３個の置換基で置換されてもよいＣ1-6アルキル基、ヒドロキシ基及びオキソ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されてもよいＣ3-8シクロアルキル基（オキソ基で置換される場合、該オキソ基と置換された炭素原子からなるカルボニル基が保護されてもよい）、環内に酸素原子を有する４～６員の飽和複素環基、又は硫黄原子が酸化されてもよいテトラヒドロチオピラニル基を示し、
置換基群１は、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、Ｃ3-6シクロアルキル基、及び環内に酸素原子を有する４～６員の飽和複素環基からなる群であり、
Ｙは、窒素原子、又は式ＣＨを示し、
Ｒ3、及びＲ4は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、又はハロＣ1-6アルコキシ基を示し、
Ｒ5は、式Ｗ－Ｒ6を示し、
Ｗは、１～３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキレン基、１～３個のハロゲン原子で置換されてもよいＯ－Ｃ1-6アルキレン基、酸素原子、又は結合手を示し、
Ｒ6は、置換基群２から選ばれる１～３個の置換基で置換されてもよい、環内に少なくとも１個の窒素原子を有する４～８員の複素環基、置換基群３から選ばれる１又は２個の置換基で置換されてもよいアミノ基、又は硫黄原子が酸化されていてもよいチオモルホリニル基を示し、
置換基群２は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルコキシ基、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、Ｃ3-6シクロアルキルＣ1-6アルコキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アルカノイル基、Ｃ1-6アルコキシイミノ基、及び式ＣＯＮＲ7Ｒ8（Ｒ7、Ｒ8は、同一又は異なって、水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示す）からなる群であり、
置換基群３は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、及びヒドロキシＣ1-6アルキル基からなる群である）で表される化合物又はその医薬上許容される塩。
（２）Ｒ1が、Ｃ1-6アルキル基であり、
Ｒ3が、ハロゲン原子であり、
Ｒ4が、水素原子、又はハロゲン原子である（１）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（３）Ｒ2が、Ｃ1-6アルコキシ基で置換されてもよいＣ1-6アルキル基、ヒドロキシ基で置換されてもよいＣ3-8シクロアルキル基、又は環内に酸素原子を有する５～６員の飽和複素環基である（１）又は（２）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（４）Ｙが、式ＣＨである（１）～（３）のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（５）Ｗが、Ｏ－Ｃ1-6アルキレン基である（１）～（４）のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（６）Ｒ6が、
ａ）ヒドロキシ基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、及びＣ1-6アルコキシ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されてもよい、環内に少なくとも１個の窒素原子を有する４～８員の飽和複素環基、又は、
ｂ）Ｃ1-6アルキル基、及びヒドロキシＣ1-6アルキル基から選ばれる１又は２個の置換基で置換されてもよいアミノ基
である（１）～（５）のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（７）上記（１）～（６）のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む、医薬。
（８）上記（１）～（６）のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、又は睡眠障害の疾患の予防剤又は治療剤。
　本発明化合物はグリシントランスポーター（ＧｌｙＴ１）阻害活性を有する。
　本明細書において用いる「Ｃx-y（ｘ、及びｙは自然数を示す）」とは、炭素原子の数が、ｘ個からｙ個であることを示す。
　本明細書において用いる「Ｃ1-6アルキル基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１～６個のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基を挙げることができる。
　本明細書において用いる「Ｃ3-8シクロアルキル基」とは炭素数３～８個のシクロアルキル基を意味し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基である。
　「Ｃ3-6シクロアルキル基」とは炭素数３～６個のシクロアルキル基を意味し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基である。
　本明細書において用いる「Ｃ1-6アルコキシ基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１～６個のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基を挙げることができる。
　本明細書において用いる「Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基」とはＣ1-6アルコキシ基で置換されたＣ1-6アルキル基を示し、例えば、メトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシプロピル基、メトキシブチル基、メトキシペンチル基、メトキシヘキシル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基、エトキシプロピル基、イソプロポキシメチル基、イソプロポキシエチル基、イソプロポキシプロピル基、1-メトキシエチル基、1-エトキシエチル基、２-メトキシプロピル基、２-エトキシプロピル基を挙げることができる。
　本明細書において用いる「ハロゲン原子（ハロ）」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
　本明細書において用いる「ハロＣ1-6アルキル基」とはハロゲン原子で置換された直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１～６個のアルキル基を意味し、ハロゲン原子の好ましい置換数は１～３個であり、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基を挙げることができる。
　本明細書において用いる「ハロＣ1-6アルコキシ基」とはハロゲン原子で置換された直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１～６個のアルコキシ基を意味し、ハロゲン原子の好ましい置換数は１～３個であり、例えばフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基を挙げることができる。
　本明細書において用いる「Ｃ3-6シクロアルキルＣ1-6アルコキシ基」とはＣ3-6シクロアルキル基で置換された直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１～６個のアルコキシ基を意味し、例えば、シクロプロピルメトキシ基、シクロプロピルエトキシ基、シクロブチルメトキシ基を挙げることができる。
　本明細書において用いる「ヒドロキシＣ1-6アルキル基」とはヒドロキシ基で置換された直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１～６個のアルキル基を意味し、例えば、ヒドロキシメチル基、２－ヒドロキシエチル基、１－ヒドロキシエチル基、３－ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシプロピル基、１－ヒドロキシプロピル基を挙げることができる。
　本明細書において用いる「Ｃ1-6アルカノイル基」とは、鎖状又は分岐鎖状の炭素数１～６個のアルカノイル基を示し、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ピバロイル基を挙げることができる。
　本明細書において用いる「Ｃ1-6アルコキシイミノ基」とはＣ1-6アルコキシ基で置換されたイミノ基を示し、例えば、メトキシイミノ基、エトキシイミノ基、プロポキシイミノ基を挙げることができる。
　本明細書において用いる「Ｃ2-7アルコキシカルボニル基」とはＣ1-6アルコキシ基がカルボニル基を介して置換した基を示し、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基を挙げることができる。
　本明細書において用いる「環内に酸素原子を有する４～６員の飽和複素環基」とは、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基である。
　本明細書において用いる「環内に少なくとも１個の窒素原子を有する４～８員の複素環基」の複素環は飽和複素環又は、一部不飽和の複素環であり、例えば、飽和複素環基として、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、アゼパニル基、アゾカニル基の様に環内に１個の窒素原子を有する基、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル基、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル基の様に架橋構造を有する基、ピペラジニル基の様に環内に２個の窒素原子を有する基、さらにモルホリニル基の様に環内に１個の窒素原子と１個の酸素原子を有する基が挙げられる。一部不飽和の複素環基としては、例えば、テトラヒドロピリジル基が挙げられる。
　本明細書において用いる「Ｃ1-6アルキレン基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１～６個のアルキレン基を意味し、例えばメチレン基、エチレン基、プロピレン基、イソプロピレン基、ブチレン基、メチルプロピレン基、ペンチレン基、ヘキシレン基を挙げることができる。
　本明細書において「カルボニル基が保護されてもよい」と記載された場合の、保護されたカルボニル基としては、例えば、ジＣ1-6アルキルアセタール、や環状アセタールが挙げられ、具体的には、ジメトキシメチレン、１，３－ジオキソラン－２－イリデン等が挙げられる。
　本明細書中における「医薬上許容される塩」とは、薬剤的に許容することのできる酸付加塩を意味し、用いられる酸としては、硫酸、塩酸、臭化水素酸、硝酸及びリン酸等の無機酸、或いは、酢酸、シュウ酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、グルコン酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びｐ－トルエンスルホン酸等の有機酸を挙げることができる。遊離体から当該塩への変換は従来の方法で行うことができる。
　本発明化合物において、好ましい態様を以下にあげる。
Ｒ1が、Ｃ1-6アルキル基である化合物が好ましく、メチル基である化合物がより好ましい。
Ｒ2が、Ｃ1-6アルコキシ基で置換されてもよいＣ1-6アルキル基、ヒドロキシ基で置換されてもよいＣ3-8シクロアルキル基、又は環内に酸素原子を有する５～６員の飽和複素環基である化合物が好ましく、分岐鎖状のＣ3-6アルキル基、又はＣ3-8シクロアルキル基である化合物がより好ましい。
Ｒ3が、ハロゲン原子である化合物が好ましく、フッ素原子である化合物がより好ましい。
Ｒ4が、水素原子、又はハロゲン原子である化合物が好ましく、水素原子である化合物がより好ましい。
Ｗが、Ｏ－Ｃ1-6アルキレン基である化合物が好ましい。
Ｒ6が、
ａ）ヒドロキシ基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、及びＣ1-6アルコキシ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されてもよい、環内に少なくとも１個の窒素原子を有する４～８員の飽和複素環基、又は、
ｂ）Ｃ1-6アルキル基、及びヒドロキシＣ1-6アルキル基から選ばれる１又は２個の置換基で置換されてもよいアミノ基
である化合物が好ましい。
Ｙが、式ＣＨである化合物が好ましい。
Ｒ3～Ｒ5の置換位置は、以下の式［ＩＩ］に示す位置が好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
  　 
　本発明化合物は複数の不斉中心を含むことができる。従って前記化合物は光学活性体で存在するとともにそのラセミ体でも存在することができ、さらに複数のジアステレオマーも存在することができる。前記の全ての形態は本発明の範囲内に含まれる。個々の異性体は公知の方法、例えば光学活性な出発物質若しくは中間体の使用、中間体若しくは最終生成物の製造における光学選択的な反応又はジアステレオ選択的な反応、或いは中間体又は最終生成物の製造におけるクロマトグラフィーを用いた分離等により得ることが可能である。さらに、本発明化合物が水和物又は溶媒和物を形成する場合、それらも本発明の範囲内に含まれる。同様に、本発明化合物の水和物又は溶媒和物の医薬上許容される塩も本発明の範囲内に含まれる。
　本発明に係る化合物は、経口又は非経口的に投与することができる。その投与剤型は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、トローチ剤、軟膏剤、クリーム剤、乳剤、懸濁剤、坐剤、注射剤等であり、いずれも慣用の製剤技術（例えば、第１５改正日本薬局方に規定する方法等）によって製造することができる。これらの投与剤型は、患者の症状、年齢及び治療の目的に応じて適宜選択することができる。
　これらの製剤は、本発明の化合物を含有する組成物に薬理学的に許容されるキャリヤー、すなわち、賦形剤（例えば、結晶セルロース、デンプン、乳糖、マンニトール）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム）、その他薬理学的に許容される各種添加剤を配合し、製造することができる。
　また、本発明の化合物を１以上の他の治療薬、種々の抗精神病薬（antipsychotics）、抗うつ薬、例えば、５ＨＴ３アンタゴニスト、５ＨＴ２アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、ＮＫ－１アンタゴニスト、選択的セロトニン再取込阻害薬（ＳＳＲＩ）、セロトニンノルアドレナリン再取込阻害薬（ＳＮＲＩ）、三環系抗うつ薬、ドーパミン作動性抗うつ薬、Ｈ３アンタゴニスト、５ＨＴ１Ａアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｂアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｄアンタゴニスト、Ｄ１アゴニスト、Ｍ１アゴニスト、抗けいれん薬、認知機能増強薬、および、その他向精神薬（psychoactive drug）と共に使用してもよい。
　本発明の化合物と組み合わせて共に使用してもよい他の治療薬とは、例えばオンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）、グラニセトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）、メトクロプラミド（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ）、スマトリプタン（ｓｕｍａｔｒｉｐｔａｎ）、ラウオルシン（ｒａｕｗｏｌｓｃｉｎｅ）、ヨヒムビン（ｙｏｈｉｍｂｉｎｅ）、メトクロプラミド（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ）、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、シタロプラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、エスシタロプラム（ｅｓｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、フェモキセチン（ｆｅｍｏｘｅｔｉｎｅ）、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、インダルピン（ｉｎｄａｌｐｉｎｅ）、サートラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、ジメルジン（ｚｉｍｅｌｄｉｎｅ）、ベンラファキシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）、レボキセチン（ｒｅｂｏｘｅｔｉｎｅ）、ミルナシプラン（Ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｎ）、デュロキセチン（ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ）、イミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、アミトリプチリン（ａｍｉｔｒｉｐｔｉｌｉｎｅ）、クロミプラミン（ｃｈｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、ノルトリプチリン（ｎｏｒｔｒｉｐｔｉｌｉｎｅ）、ブプロピオン（ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ）、アミネプチン（ａｍｉｎｅｐｔｉｎｅ）、ジバルプロエクス（ｄｉｖａｌｐｒｏｅｘ）、カルバマゼピン（ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ）、ジアゼパム（ｄｉａｚｅｐａｍ）、リスペリドン（ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）、ジプラシドン（ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ）、アリピプラゾール（ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）、クエチアピン（ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ）、ペロスピロン（ｐｅｒｏｓｐｉｒｏｎｅ）、クロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）ハロペリドール（ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ）、ピモジド（ｐｉｍｏｚｉｄｅ）、ドロペリドール（ｄｒｏｐｅｒｉｄｏｌ）、クロルプロマジン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、チオリダジン（ｔｈｉｏｒｉｄａｚｉｎｅ）、メソリダジン（ｍｅｓｏｒｉｄａｚｉｎｅ）、トリフルオペラジン（ｔｒｉｆｌｕｏｐｅｒａｚｉｎｅ）、ペルフェナジン（ｐｅｒｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、フルフェナジン（ｆｌｕｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、チフルプロマジン（ｔｈｉｆｌｕｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、プロクロルペラジン（ｐｒｏｃｈｌｏｒｐｅｒａｚｉｎｅ）、アセトフェナジン（ａｃｅｔｏｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、チオチキセン（ｔｈｉｏｔｈｉｘｅｎｅ）、クロルプロチキセン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｔｈｉｘｅｎｅ）、ラモトリジン（ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）、ロキサピン（ｌｏｘａｐｉｎｅ）、モリンドン（ｍｏｌｉｎｄｏｎｅ）等を挙げることができる。これら組み合わせは、同時に（同一の医薬処方において、または異なる医薬処方において）、別々に、または連続的に投与されればよい。
　本発明の化合物の組み合わせによる使用および治療方法に関連する特に有利な点には、個々の成分の通常使用される投与量よりも少ない投与量での同等または改善された効果を挙げることができる。また、精神障害の陽性症状および／または陰性症状および／または認知機能障害に対する治療効果のさらなる増強も期待される。本発明の組み合わせによる使用および治療方法は、ある種の神経弛緩薬での治療に十分に応答しない、または該治療に耐性のある患者の治療においても利益を提供しうる。
　本発明に係る化合物の投与量は、成人を治療する場合で１日１～２０００ｍｇであり、これを１日１回又は数回に分けて投与する。この投与量は、患者の年齢、体重及び症状によって適宜増減することができる。
　式[Ｉ]の化合物は種々の合成方法によって製造することができる。以下の方法は、本発明化合物の製造法の例示であり、これに限定されるものではない。
　一般的製造法中、「不活性溶媒」とは例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、エチレングリコール等のアルコール類、ジエチルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素類、酢酸エチル、ギ酸エチル等のエステル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素系溶媒、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、水又はこれらの混合溶媒等である。
　「塩基」とは例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物；リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属のアミド；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシドなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の低級アルコキシド；ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム、メチルリチウムなどのアルキルリチウム；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸水素塩；トリエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノン－５－エン（ＤＢＮ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリンなどのアミン；ピリジン、イミダゾール、２，６－ルチジンなどの塩基性ヘテロ環化合物などである。これらの塩基は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
　「酸」とは例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸及びｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸などの有機酸である。これらの酸は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
「ルイス酸」とは例えば、三フッ化ホウ素、三塩化アルミニウム、四塩化チタン、三塩化鉄、塩化亜鉛、四塩化スズなどをあげることができる。
　式中、Ｘ1は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子又はメタンスルホニルオキシ基、フェニルスルホニルオキシ基、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の有機スルホニルオキシ基を示し、Ｘ2は、ハロゲン原子又はヒドロキシ基を示し、Ｍはカップリング反応に一般的に用いられる置換基（例えばホウ素、スズ、亜鉛、珪素等の原子を含む基が挙げられ、より好ましくはホウ酸基、ジエチルボリル基、４，４，５，５－テトラメチル－［１，３，２］ジオキサボロラニル基、トリ－ｎ－ブチルスタニル基等が挙げられる）を示し、Ｒ6aは、置換基群３から選ばれる１～３個の置換基で置換されてもよい、環内に少なくとも１個の窒素原子を有する４～８員の飽和複素環基、置換基群４から選ばれる１又は２個の置換基で置換されてもよいアミノ基、又は硫黄原子が酸化されていてもよいチオモルホリニル基であって、それらの基の窒素原子が構造式中のＣＨ2と結合している基を示し、Ｗaは、１～３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-5アルキレン基、１～３個のハロゲン原子で置換されてもよいＯ－Ｃ1-5アルキレン基を示し、Ｗbは、１～３個のハロゲン原子で置換されてもよいＯ－Ｃ1-6アルキレン基、又は酸素原子を示し、その他の記号は前記と同義である。
一般的製造法１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
  　 
工程１：不活性溶媒中、酸存在下又は非存在下、還元剤を用いて、化合物（１）と対応するケトン又はアルデヒドとを還元的アミノ化反応に供することにより化合物（２）を得ることができる。ここで還元剤とは例えば、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムなどである。
工程２：不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、化合物（２）とＸ2がハロゲン原子である化合物（３）を反応させ、化合物（４）を得ることができる。或いは化合物（２）とＸ2が水酸基である化合物（３）を当業者に公知である種々のアミド化反応に供することにより、化合物（４）を得ることができる。ここでアミド化反応とは、例えば不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロリン酸（ＨＢＴＵ）、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）又はカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの縮合剤を用いたアミド化反応、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル又はトリメチルアセチルクロリドなどを用いた混合酸無水物経由のアミド化反応などである。ここで縮合剤を用いたアミド化反応の際、必要に応じて１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）などの添加剤を使用することができる。
工程３：化合物（４）と化合物（５）とを用いてカップリング反応に供し、本発明化合物（Ｉ）を得ることができる。カップリング反応としては、鈴木－宮浦カップリング反応、Ｓｔｉｌｌｅカップリング反応等の一般的なカップリング反応条件が挙げられ、例えばＡｎｇｅｗ．　Ｃｈｅｍ．　Ｉｎｔ．　Ｅｄ．，　４０，　４５４４，　（２００１）に記載の方法に従って実施できる。
工程４：一般的製造法１の工程１と同様の方法で化合物（６）と化合物（７）から化合物（２）を合成することができる。
工程５：カップリング反応に一般的に用いられる置換基（例えばホウ素、スズ、亜鉛、珪素等の原子を含む基が挙げられ、より好ましくはホウ酸基、ジエチルボリル基、４，４，５，５－テトラメチル－［１，３，２］ジオキサボロラニル基、トリ－ｎ－ブチルスタニル基等が挙げられる）を有する化合物（８）を得るための工程である。例えば、ホウ酸基を有する化合物を得るためには、Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．，　６０，　７５０８　（１９９５）　記載の方法に準じて製造することができる。
工程６：一般的製造法１の工程３と同様の方法で化合物（８）と化合物（９）から本発明化合物（Ｉ）を合成することができる。
一般的製造法２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
  　 
工程７：一般的製造法１の工程３と同様の方法で化合物（４）と化合物（１０）から化合物（１１）を合成することができる。
工程８：溶媒中、酸化剤を用いたアルコールからアルデヒドへの一般的な酸化反応により化合物（１１）から化合物（１２）を得ることができる。本反応で用いられる酸化剤としては、二酸化マンガン、２－ヨードキシ安息香酸、１，１，１－トリアセトキシ－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンズヨードキソール－３（１Ｈ）－オン等が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等のエーテル類；トルエン、ベンゼン等の炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン等のアミド類；アセトン、２－ブタノン等のケトン類；ジメチルスルホキシド；アセトニトリル；水又はこれらの混合溶媒が挙げられる。
工程９：一般的製造法１の工程１と同様の方法で化合物（１２）と対応するアミンから本発明化合物（Ｉ）を合成することができる。
工程１０：一般的製造法１の工程３と同様の方法で化合物（８）と化合物（１３）から化合物（１１）を合成することができる。
工程１１：化合物（１1）から脱離基を有する化合物（１４）を得るための工程である。アルコールをハロゲン化物に変換する一般的な方法としてはアッペル反応等が挙げられる。例えばＡｎｇｅｗ．　Ｃｈｅｍ．　Ｉｎｔ．　Ｅｄ．，　１４，　８０１　（１９７５）に記載の方法に従って実施できる。また、脱離基として有機スルホニルオキシ基を有する化合物は、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　（Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）に記載の方法に準じて製造することができる。
工程１２：塩基の存在下又は非存在下、溶媒中もしくは無溶媒で化合物（１４）と対応するアミンとを反応させることにより本発明化合物（Ｉ）を得ることができる。必要に応じて、例えば、ヨウ化カリウム、臭化ナトリウム等の添加物を加えることができる。本反応で用いられる塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基類；ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基類が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等のエーテル類；トルエン、ベンゼン等の炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン等のアミド類；アセトン、２－ブタノン等のケトン類；ジメチルスルホキシド；アセトニトリル；水又はこれらの混合溶媒が挙げられ、これらのうち、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルが好ましい。本反応における反応温度は、通常０℃～１５０℃、好ましくは、１５℃～１００℃であり、反応時間は、通常１～４８時間、好ましくは、１～１２時間である。
一般的製造法３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
  　 
工程１３：一般的製造法１の工程３と同様の方法で化合物（４）と化合物（１５）から化合物（１６）を合成することができる。
工程１４：化合物（１６）と対応する脱離基を有する化合物もしくは、対応するアルコールとをカップリング反応により縮合して本発明化合物（Ｉ）を得ることができる。
　脱離基を有する化合物である場合、該カップリング反応は、塩基の存在下又は非存在下、溶媒中又は無溶媒でフェノールのヒドロキシ基のアルキル化を行う一般的な方法により実施できる。また、必要に応じて、例えば、ヨウ化カリウム、臭化ナトリウム等の添加物を加えることができる。本反応で用いられる塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基類；ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基類が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等のエーテル類；トルエン、ベンゼン等の炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン等のアミド類；アセトン、２－ブタノン等のケトン類；ジメチルスルホキシド；アセトニトリル；水又はこれらの混合溶媒が挙げられ、これらのうち、テトラヒドロフラン、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、２－ブタノン又はアセトニトリルが好ましい。本反応における反応温度は、通常０℃～２００℃、好ましくは、１５℃～１２０℃であり、反応時間は、通常１～４８時間、好ましくは、１～１２時間である。
　アルコールである場合、該カップリング反応としては光延反応が挙げられ、例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等の有機リン化合物とアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジｔｅｒｔブチル等のアゾ化合物とを組み合わせた試薬、或いはシアノメチレントリブチルホスホラン等のリンイリド試薬の存在下溶媒中で行う方法が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等のエーテル類；トルエン、ベンゼン等の炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン等のアミド類；アセトン、２－ブタノン等のケトン類；ジメチルスルホキシド；アセトニトリル又はこれらの混合溶媒が挙げられ、これらのうち、テトラヒドロフラン又はトルエンが好ましい。本反応における反応温度は、通常０℃～１２０℃、好ましくは、１５℃～８０℃であり、反応時間は、通常１～４８時間、好ましくは、１～１２時間である。
　次に、製造例、実施例及び試験例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
　以下の製造例および実施例において、マイクロウエーブ反応装置はＢｉｏｔａｇｅ社Ｉｎｉｔｉａｔｏｒを使用した。
　以下の製造例および実施例において、カラムクロマトグラフィーを使用して精製した際の「ＮＨシリカゲルカートリッジ」にはＢｉｏｔａｇｅ社ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ　ＫＰ－ＮＨ、「シリカゲルカートリッジ」にはＢｉｏｔａｇｅ社ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ　ＫＰ－ＳｉｌもしくはＨＰ－Ｓｉｌ、「逆相シリカゲルカートリッジ」にはＭＯＲＩＴＥＸ社Ｐｕｒｉｆ－Ｐａｃｋ　ＯＤＳを使用した。
　以下の製造例および実施例において、分取薄層クロマトグラフィー（ＰＴＬＣ）を使用して精製した際の「ＮＨシリカゲル」には和光純薬社ＮＨ２シリカゲル６０Ｆ２５４プレート－ワコー　２０ｃｍ×２０ｃｍ、「シリカゲル」にはメルク社シリカゲル６０Ｆ２５４、２０ｃｍ×２０ｃｍを使用した。
　以下の製造例および実施例において、分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による精製は以下の条件により行った。ただし、塩基性官能基を有する化合物の場合、本操作でトリフルオロ酢酸を用いたときには、フリー体を得るための中和操作等を行う場合がある。
機械：Ｇｉｌｓｏｎ社　ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ　ＨＰＬＣ　ｓｙｓｔｅｍ
カラム：資生堂　Ｃａｐｃｅｌｐａｋ　Ｃ１８　ＭＧII　５μｍ　２０×１５０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、２２分（Ａ液／Ｂ液＝２０／８０）、２５分（Ａ液／Ｂ液＝１０／９０）
流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ　２５４ｎｍ
　以下の製造例および実施例において、マススペクトル（ＭＳ）は、以下の条件により測定した。
ＭＳ測定機器：島津社ＬＣＭＳ－２０１０ＥＶあるいはｍｉｃｒｏｍａｓｓ社　Ｐｌａｔｆｏｒｍ　ＬＣ
　以下の製造例および実施例において、高速液体クロマトグラフィーマススペクトル（ＬＣＭＳ）は以下の条件により測定した。
測定機械：ＭｉｃｒｏＭａｓｓ社　Ｐｌａｔｆｏｒｍ　ＬＣおよびＡｇｉｌｅｎｔ社　Ａｇｉｌｅｎｔ１１００
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社　ＳｕｎＦｉｒｅ　Ｃ１８　２．５μｍ４．６ｘ５０ｍｍ　
溶媒：０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、０．５分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、５．５分（Ａ液／Ｂ液＝２０／８０）、６．０分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）、６．３分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：２５４ｎＭ
イオン化法：電子衝撃イオン化法（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ　Ｓｐｒａｙ　Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ：　ＥＳＩ）
　以下の製造例および実施例の構造確認には、核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）を用いた。核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は以下の条件により測定した。
ＮＭＲスペクトル：［１Ｈ－ＮＭＲ］６００ＭＨｚ：ＪＮＭ－ＥＣＡ６００（日本電子社）、５００ＭＨｚ：ＪＮＭ－ＥＣＡ５００（日本電子社）、３００ＭＨｚ：ＵＮＩＴＹＮＯＶＡ３００（Ｖａｒｉａｎ社）、２００ＭＨｚ：ＧＥＭＩＮＩ２０００／２００（Ｖａｒｉａｎ社）
　以下の製造例および実施例において、化合物名はＡＣＤ／Ｎａｍｅ　（ＡＣＤ／Ｌａｂｓ　１２．０１，　Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｉｎｃ．）により命名した。
製造例１　Ｎ－（３－ブロモ－４－フルオロベンジル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
  　 
３－ブロモ－４－フルオロ－ベンズアルデヒド（１２．０ｇ）のクロロホルム（８０ｍＬ）溶液に、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミン（７．２０ｇ）を加えた。反応液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１８．９ｇ）、酢酸（１８．０ｇ）を加え、３時間攪拌した。反応液に６．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム層を分離した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝９０：１０～６０：４０～クロロホルム／メタノール＝９０／１０）で精製し、表題化合物（１１．４ｇ）を得た。
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　２８８　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
　同様にして以下の化合物を合成した。
Ｎ－（３－ブロモ－４－フルオロベンジル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－アミン
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　３４４　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ－（３－ブロモ－４－フルオロベンジル）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－アミン
Ｎ－（３－ブロモ－４－フルオロベンジル）プロパン－２－アミン
Ｎ－（３－ブロモ－４－フルオロベンジル）シクロブタンアミン
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　２５８　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１－（２’－フルオロ－５’－｛［（オキセタン－２－イルメチル）アミノ］メチル｝ビフェニル－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン
（３Ｓ）－Ｎ－（｛３’－［（ジメチルアミノ）メチル］－６－フルオロビフェニル－３－イル｝メチル）テトラヒドロフラン－３－アミン
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　３２９　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
（３Ｒ）－Ｎ－（｛３’－［（ジメチルアミノ）メチル］－６－フルオロビフェニル－３－イル｝メチル）テトラヒドロフラン－３－アミン
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　３２９　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１－［２’－フルオロ－５’－（｛［（２Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］アミノ｝メチル）ビフェニル－３－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　３４３　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１－［２’－フルオロ－５’－（｛［（２Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イルメチル］アミノ｝メチル）ビフェニル－３－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　３４３　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ－（｛３’－［（ジメチルアミノ）メチル］－６－フルオロビフェニル－３－イル｝メチル）シクロプロパンアミン
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　２９９　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１－（５’－｛［（シクロブチルメチル）アミノ］メチル｝－２’－フルオロビフェニル－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　３２７　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ－（｛３’－［（ジメチルアミノ）メチル］－６－フルオロビフェニル－３－イル｝メチル）オキセタン－３－アミン
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　３１５　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ－（｛３’－［（ジメチルアミノ）メチル］－６－フルオロビフェニル－３－イル｝メチル）－２－メチルプロパン－２－アミン
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　３１５　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ－（｛３’－［（ジメチルアミノ）メチル］－６－フルオロビフェニル－３－イル｝メチル）シクロヘプタンアミン
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　３５５　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ－（｛３’－［（ジメチルアミノ）メチル］－６－フルオロビフェニル－３－イル｝メチル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１－アミン
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　３５５　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ－｛［２’－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－６－フルオロビフェニル－３－イル］メチル｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミン
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　４３０　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
｛５’－［（シクロペンチルアミノ）メチル］－２’－フルオロビフェニル－３－イル｝メタノール
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　３００　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
｛５’－［（シクロブチルアミノ）メチル］－２’－フルオロビフェニル－３－イル｝メタノール
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　２８６　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１－（２’－フルオロ－５’－｛［（テトラヒドロフラン－２－イルメチル）アミノ］メチル｝ビフェニル－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　３４３　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ－（｛３’－［（ジメチルアミノ）メチル］－６－フルオロビフェニル－３－イル｝メチル）－２－メチルプロパン－１－アミン
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　３１５　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ－（｛３’－［（ジメチルアミノ）メチル］－６－フルオロビフェニル－３－イル｝メチル）－２－メトキシエタンアミン
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　３１７　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ－（｛３’－［（ジメチルアミノ）メチル］－６－フルオロビフェニル－３－イル｝メチル）プロパン－１－アミン
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　３０１　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
｛２’－フルオロ－５’－［（ペンタン－３－イルアミノ）メチル］ビフェニル－３－イル｝メタノール
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　３０２　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ－（３－ブロモ－４－フルオロベンジル）シクロヘキサンアミン
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　２８６　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
３－［（｛３’－［２－（アゼチジン－１－イル）エチル］－６－フルオロビフェニル－３－イル｝メチル）アミノ］－２，２－ジメチルプロパン－１－オール
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　３７１　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
３－［（｛６－フルオロ－３’－［２－（ピロリジン－１－イル）エチル］ビフェニル－３－イル｝メチル）アミノ］－２，２－ジメチルプロパン－１－オール
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　３８５　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ－（｛６－フルオロ－３’－［２－（ピロリジン－１－イル）エチル］ビフェニル－３－イル｝メチル）－３－メトキシプロパン－１－アミン
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　３７１　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ－（｛６－フルオロ－３’－［２－（ピロリジン－１－イル）エチル］ビフェニル－３－イル｝メチル）－２－メトキシエタンアミン
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　３５７　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１－［（｛６－フルオロ－３’－［２－（ピロリジン－１－イル）エチル］ビフェニル－３－イル｝メチル）アミノ］－２－メチルプロパン－２－オール
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　３７１　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
（３Ｒ）－Ｎ－（｛６－フルオロ－３’－［２－（ピロリジン－１－イル）エチル］ビフェニル－３－イル｝メチル）テトラヒドロフラン－３－アミン
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　３６９　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
４－［（｛６－フルオロ－３’－［２－（ピロリジン－１－イル）エチル］ビフェニル－３－イル｝メチル）アミノ］－２－メチルブタン－２－オール
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　３８５　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
（２Ｒ）－１－［（｛６－フルオロ－３’－［２－（ピロリジン－１－イル）エチル］ビフェニル－３－イル｝メチル）アミノ］プロパン－２－オール
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　３５７　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１－｛６－フルオロ－３’－［２－（ピロリジン－１－イル）エチル］ビフェニル－３－イル｝－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）メタンアミン
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　３９７　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
（２Ｓ）－２－［（｛６－フルオロ－３’－［２－（ピロリジン－１－イル）エチル］ビフェニル－３－イル｝メチル）アミノ］プロパン－１－オール
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　３５７　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ－（｛６－フルオロ－３’－［２－（ピロリジン－１－イル）エチル］ビフェニル－３－イル｝メチル）－２－メトキシ－２－メチルプロパン－１－アミン
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　３８５　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
３－［（｛６－フルオロ－３’－［２－（ピロリジン－１－イル）エチル］ビフェニル－３－イル｝メチル）アミノ］－２，２－ジメチルプロパン－１－オール
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　３８５　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
２－［（｛６－フルオロ－３’－［２－（ピロリジン－１－イル）エチル］ビフェニル－３－イル｝メチル）アミノ］エタノール
製造例２　Ｎ－（３－ブロモ－４－フルオロベンジル）－１－メチル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
  　 
Ｎ－（３－ブロモ－４－フルオロベンジル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミン塩酸塩（１０．７ｇ）、１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸（４．２０ｇ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９．５０ｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（５．１０ｇ）、トリエチルアミン（１２．５ｇ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）の混合液を室温にて２日間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残査に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え室温にて３０分間攪拌した。酢酸エチルにて抽出した。有機層を水洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝９０：１０～１０：９０）で精製し、表題化合物（１０．２ｇ）を得た。
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　３９６　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
　同様にして以下の化合物を合成した。
Ｎ－（３－ブロモ－４－フルオロベンジル）－Ｎ－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカ－８－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　４５２　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ－（３－ブロモ－４－フルオロベンジル）－１－メチル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
Ｎ－（３－ブロモ－４－フルオロベンジル）－１－メチル－Ｎ－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
Ｎ－（３－ブロモ－４－フルオロベンジル）－Ｎ－シクロブチル－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　３６６　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ－｛［２’－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－６－フルオロビフェニル－３－イル］メチル｝－１－メチル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　５３８　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ－シクロペンチル－Ｎ－｛［６－フルオロ－３’－（ヒドロキシメチル）ビフェニル－３－イル］メチル｝－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　４０８　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ－シクロブチル－Ｎ－｛［６－フルオロ－３’－（ヒドロキシメチル）ビフェニル－３－イル］メチル｝－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　３９４　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ－｛［６－フルオロ－３’－（ヒドロキシメチル）ビフェニル－３－イル］メチル｝－１－メチル－Ｎ－（ペンタン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　４１０　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ－（３－ブロモ－４－フルオロベンジル）－Ｎ－シクロヘキシル－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　３９４　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ－（３－ブロモ－４－フルオロベンジル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
Ｎ－（３－ブロモ－４－フルオロベンジル）－Ｎ－シクロヘキシル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
Ｎ－（３－ブロモ－４－フルオロベンジル）－Ｎ－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
製造例３　Ｎ－｛［６－フルオロ－３’－（２－ヒドロキシエチル）ビフェニル－３－イル］メチル｝－１－メチル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
  　 
Ｎ－（３－ブロモ－４－フルオロベンジル）－１－メチル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（５．００ｇ）、２－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エタノール（３．４５ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．４５ｇ）、炭酸カリウム（３．５０ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）及びエタノール（１０ｍｌ）の混合液を１００℃にて６時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出後、減圧下濃縮を行った。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム／メタノール＝９９：１～９０：１０）で精製し、表題化合物（３．３ｇ）を得た。
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　４３８　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
　同様にして以下の化合物を合成した。
Ｎ－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカ－８－イル）－Ｎ－｛［６－フルオロ－３’－（２－ヒドロキシエチル）ビフェニル－３－イル］メチル｝－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　４９４　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ－｛［６－フルオロ－３’－（２－ヒドロキシエチル）ビフェニル－３－イル］メチル｝－１－メチル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　４５４　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ－［（４’，６－ジフルオロ－３’－ヒドロキシビフェニル－３－イル）メチル］－１－メチル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　４２８　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ－［（４’，６－ジフルオロ－３’－ヒドロキシビフェニル－３－イル）メチル］－１－メチル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　４５６　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ－｛［６－フルオロ－３’－（２－ヒドロキシエチル）ビフェニル－３－イル］メチル｝－１－メチル－Ｎ－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　３９６　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ－｛［６－フルオロ－４’－（３－ヒドロキシプロピル）ビフェニル－３－イル］メチル｝－１－メチル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　４５２　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ－シクロブチル－Ｎ－｛［６－フルオロ－３’－（３－ヒドロキシプロピル）ビフェニル－３－イル］メチル｝－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　４２２　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ－｛［６－フルオロ－３’－（３－ヒドロキシプロピル）ビフェニル－３－イル］メチル｝－１－メチル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　４５２　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ－［（６－フルオロ－４’－ヒドロキシビフェニル－３－イル）メチル］－１－メチル－Ｎ－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　３６８　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ－［（６－フルオロ－４’－ヒドロキシビフェニル－３－イル）メチル］－１－メチル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　４１０　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ－｛［６－フルオロ－４’－（２－ヒドロキシエチル）ビフェニル－３－イル］メチル｝－１－メチル－Ｎ－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　３９６　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ－［（６－フルオロ－３’－ヒドロキシビフェニル－３－イル）メチル］－１－メチル－Ｎ－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　３６８　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ－｛［６－フルオロ－３’－（ヒドロキシメチル）ビフェニル－３－イル］メチル｝－１－メチル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　４２４　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ－｛［６－フルオロ－４’－（２－ヒドロキシエチル）ビフェニル－３－イル］メチル｝－１－メチル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　４３８　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ－［（６－フルオロ－３’－ヒドロキシビフェニル－３－イル）メチル］－１－メチル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　４１０　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ－｛［４’，６－ジフルオロ－３’－（ヒドロキシメチル）ビフェニル－３－イル］メチル｝－１－メチル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　４４２　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ－シクロヘキシル－Ｎ－｛［６－フルオロ－３’－（ヒドロキシメチル）ビフェニル－３－イル］メチル｝－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　４２２　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ－｛［６－フルオロ－３’－（ヒドロキシメチル）ビフェニル－３－イル］メチル｝－１－メチル－Ｎ－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　３８２　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ－［（６－フルオロ－３’－ヒドロキシビフェニル－３－イル）メチル］－１－メチル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　４１１　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
５’－（｛シクロヘキシル［（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）カルボニル］アミノ｝メチル）－２’－フルオロビフェニル－３－カルボン酸メチル
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　４５１　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
２’－フルオロ－５’－（｛［（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）カルボニル］（プロパン－２－イル）アミノ｝メチル）ビフェニル－３－カルボン酸メチル
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　４１１　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
２’－フルオロ－５’－（｛［（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）カルボニル］（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ｝メチル）ビフェニル－４－カルボン酸メチル
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　４５３　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
２’－フルオロ－５’－（｛［（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）カルボニル］（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ｝メチル）ビフェニル－３－カルボン酸メチル
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　４５３　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
製造例４　メタンスルホン酸　２－［２’－フルオロ－５’－（｛［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）カルボニル］（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ｝メチル）ビフェニル－３－イル］エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
  　 
Ｎ－｛［６－フルオロ－３’－（２－ヒドロキシエチル）ビフェニル－３－イル］メチル｝－１－メチル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（３．０ｇ）のクロロホルム（３０ｍｌ）溶液にメタンスルホニルクロリド（０．７４ｍｌ）及びトリエチルアミン（１．１４ｍｌ）を加え、室温にて１０分間攪拌した。さらにメタンスルホニルクロリド（０．７４ｍｌ）及びトリエチルアミン（１．１４ｍｌ）を加え、室温にて１０分間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルム抽出後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム／メタノール＝９９：１～９０：１０）で精製し、表題化合物（３．８ｇ）を得た。
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　５１６　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
　同様にして以下の化合物を合成した。
メタンスルホン酸２－［５’－（｛１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカ－８－イル［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）カルボニル］アミノ｝メチル）－２’－フルオロビフェニル－３－イル］エチル
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　５７２　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
メタンスルホン酸２－［５’－（｛（１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）カルボニル］アミノ｝メチル）－２’－フルオロビフェニル－３－イル］エチル
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　５６４　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
メタンスルホン酸２－｛［２’，４－ジフルオロ－５’－（｛［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）カルボニル］（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ｝メチル）ビフェニル－３－イル］オキシ｝エチル
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　５５０　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
メタンスルホン酸２－［２’，４－ジフルオロ－５’－（｛［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）カルボニル］（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ｝メチル）ビフェニル－３－イル］エチル
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　５３４　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
メタンスルホン酸２－［２’－フルオロ－５’－（｛［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）カルボニル］（プロパン－２－イル）アミノ｝メチル）ビフェニル－３－イル］エチル
メタンスルホン酸３－［２’－フルオロ－５’－（｛［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）カルボニル］（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ｝メチル）ビフェニル－４－イル］プロピル
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　５３０　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
メタンスルホン酸３－［５’－（｛シクロブチル［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）カルボニル］アミノ｝メチル）－２’－フルオロビフェニル－３－イル］プロピル
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　５００　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
メタンスルホン酸３－［２’－フルオロ－５’－（｛［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）カルボニル］（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ｝メチル）ビフェニル－３－イル］プロピル
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　５３０　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
メタンスルホン酸２－［２’－フルオロ－５’－（｛［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）カルボニル］（プロパン－２－イル）アミノ｝メチル）ビフェニル－４－イル］エチル
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　４７４　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
メタンスルホン酸２－［２’－フルオロ－５’－（｛［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）カルボニル］（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ｝メチル）ビフェニル－４－イル］エチル
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　５１６　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
メタンスルホン酸３－｛［２’－フルオロ－５’－（｛［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）カルボニル］（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ｝メチル）ビフェニル－３－イル］オキシ｝プロピル
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　５４６　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
メタンスルホン酸［２’－フルオロ－５’－（｛［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）カルボニル］（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ｝メチル）ビフェニル－３－イル］メチル
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　５０２　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
製造例５　Ｎ－（１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－Ｎ－｛［６－フルオロ－３’－（２－ヒドロキシエチル）ビフェニル－３－イル］メチル｝－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
  　 
Ｎ－｛［６－フルオロ－３’－（２－ヒドロキシエチル）ビフェニル－３－イル］メチル｝－１－メチル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（３４０ｍｇ）、３－クロロ過安息香酸（４００ｍｇ）および酢酸エチル（４．０ｍｌ）の混合液を室温にて１時間攪拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えクロロホルムにて抽出後、減圧下濃縮を行った。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム／メタノール＝９９：１～９０：１０）で精製し、表題化合物（１３０ｍｇ）を得た。
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　４８６　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
製造例６　Ｎ－（｛３’－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］－４’，６－ジフルオロビフェニル－３－イル｝メチル）－１－メチル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
  　 
Ｎ－［（４’，６－ジフルオロ－３’－ヒドロキシビフェニル－３－イル）メチル］－１－メチル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（２．０５ｇ）、２－（ベンジルオキシ）エタノール（２．１８ｇ）、シアノメチレントリ－ｎ－ブチルホスホラン（２．７９ｇ）及びテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）の混合液を７０℃にて５時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出後、減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（逆相シリカゲルカラムカートリッジ　水／アセトニトリル＝９０：１０～１０：９０）にて精製後、さらにカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝８０：２０～０：１００）で精製し、表題化合物（２．２５ｇ）を得た。
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　５６２　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
　同様にして以下の化合物を合成した。
Ｎ－（｛３’－［３－（ベンジルオキシ）プロポキシ］－６－フルオロビフェニル－３－イル｝メチル）－１－メチル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　５５８　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ－（｛３’－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］－６－フルオロビフェニル－３－イル｝メチル）－１－メチル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　５４４　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
製造例７　Ｎ－｛［４’，６－ジフルオロ－３’－（２－ヒドロキシエトキシ）ビフェニル－３－イル］メチル｝－１－メチル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
  　 
Ｎ－（｛３’－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］－４’，６－ジフルオロビフェニル－３－イル｝メチル）－１－メチル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（２．２５ｇ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液に１０％パラジウムカーボン（２．５０ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて２日間攪拌した。セライト濾過後、減圧下濃縮し、表題化合物（１．７７ｇ）を得た。
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　４７２　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
　同様にして以下の化合物を合成した。
Ｎ－｛［６－フルオロ－３’－（３－ヒドロキシプロポキシ）ビフェニル－３－イル］メチル｝－１－メチル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　４９０（［Ｍ＋Ｎａ］＋）
Ｎ－｛［６－フルオロ－３’－（２－ヒドロキシエトキシ）ビフェニル－３－イル］メチル｝－１－メチル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　４７６（［Ｍ＋Ｎａ］＋）
製造例８　Ｎ－｛［６－フルオロ－３’－（２－オキソエチル）ビフェニル－３－イル］メチル｝－１－メチル－Ｎ－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
  　 
Ｎ－｛［６－フルオロ－３’－（２－ヒドロキシエチル）ビフェニル－３－イル］メチル｝－１－メチル－Ｎ－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（６００ｍｇ）、２－ヨードキシ安息香酸（５１０ｍｇ）およびジメチルスルホキシド（１５ｍｌ）の混合液を室温にて１日間攪拌した。反応液に水を加え、セライト濾過後、酢酸エチルにて抽出した。減圧下濃縮し、表題化合物（２９９ｍｇ）を得た。
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　４７６（［Ｍ＋Ｎａ］＋）
　同様にして以下の化合物を合成した。
Ｎ－［（６－フルオロ－３’－ホルミルビフェニル－３－イル）メチル］－１－メチル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　４７６（［Ｍ＋Ｎａ］＋）
Ｎ－｛［６－フルオロ－３’－（２－オキソエトキシ）ビフェニル－３－イル］メチル｝－１－メチル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　４５２　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ－［（４’，６－ジフルオロ－３’－ホルミルビフェニル－３－イル）メチル］－１－メチル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　４４０　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ－［（６－フルオロ－２’－ホルミルビフェニル－３－イル）メチル］－１－メチル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　４２２　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ－シクロペンチル－Ｎ－［（６－フルオロ－３’－ホルミルビフェニル－３－イル）メチル］－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　４０６　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ－シクロブチル－Ｎ－［（６－フルオロ－３’－ホルミルビフェニル－３－イル）メチル］－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　３９２　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ－［（６－フルオロ－３’－ホルミルビフェニル－３－イル）メチル］－１－メチル－Ｎ－（ペンタン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　４０８　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ－シクロヘキシル－Ｎ－［（６－フルオロ－３’－ホルミルビフェニル－３－イル）メチル］－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　４２０　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ－［（６－フルオロ－３’－ホルミルビフェニル－３－イル）メチル］－１－メチル－Ｎ－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　３８０　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
製造例９　Ｎ－［４－フルオロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル］－１－メチル－Ｎ－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
  　 
Ｎ－（３－ブロモ－４－フルオロベンジル）－１－メチル－Ｎ－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（３００ｍｇ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ－１，３，２－ジオキサボロラン（２５８ｍｇ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム　二塩化物（６９ｍｇ）、酢酸カリウム（２４９ｍｇ）及びジメチルスルホキシド（４．５ｍｌ）の混合液を１００℃にて６時間攪拌した。セライト濾過後、水洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム／メタノール＝９９：１～９６：４）で精製し、表題化合物（２９０ｇ）を得た。
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　４０２　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
製造例１０　４－メチルベンゼンスルホン酸２，２－ジフルオロ－２－｛［２’－フルオロ－５’－（｛［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）カルボニル］（プロパン－２－イル）アミノ｝メチル）ビフェニル－４－イル］オキシ｝エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
  　 
Ｎ－［（６－フルオロ－４’－ヒドロキシビフェニル－３－イル）メチル］－１－メチル－Ｎ－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（４００ｍｇ）、４－メチルベンゼンスルホン酸　２，２－ジフルオロビニル（３１０ｍｇ）、水酸化カリウム（７４ｍｇ）およびアセトニトリル（４．０ｍｌ）の混合液を室温にて２時間攪拌した。反応液に水を加えクロロホルムにて抽出後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム／メタノール＝１００：０～９５：５）で精製し、表題化合物（５３０ｍｇ）を得た。
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　６０２　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
　同様にして以下の化合物を合成した。
４－メチルベンゼンスルホン酸２，２－ジフルオロ－２－｛［２’－フルオロ－５’－（｛［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）カルボニル］（プロパン－２－イル）アミノ｝メチル）ビフェニル－３－イル］オキシ｝エチル
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　６０２　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
製造例１１　トリフルオロメタンスルホン酸２’－フルオロ－５’－（｛［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）カルボニル］（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ｝メチル）ビフェニル－３－イル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
  　 
Ｎ－［（６－フルオロ－３’－ヒドロキシビフェニル－３－イル）メチル］－１－メチル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（２９６ｍｇ）のクロロホルム（５．０ｍｌ）溶液にピリジン（１１４ｍｇ）を加え、氷浴下、トリフルオロメタンスルホン酸　無水物（２４４ｍｇ）を滴下し、室温にて１時間攪拌した。反応液に１０％塩酸およびジエチルエーテルを加え有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝９０：１０～８０：２０）で精製し、表題化合物（３７４ｍｇ）を得た。
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　５４２　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
製造例１２　Ｎ－｛［６－フルオロ－２’－（ヒドロキシメチル）ビフェニル－３－イル］メチル｝－１－メチル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
  　 
Ｎ－｛［２’－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－６－フルオロビフェニル－３－イル］メチル｝－１－メチル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（１７５ｍｇ）のジオキサン（３．０ｍｌ）溶液に４．０Ｍ塩酸／酢酸エチル溶液（０．８０ｍｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液に水酸化ナトリウム水溶液を加えクロロホルムにて抽出した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝９０：１０～０：１００）で精製し、表題化合物（８５ｍｇ）を得た。
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　４２４　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
製造例１３　Ｎ－（３－ブロモ－４－フルオロベンジル）－１－メチル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
  　 
Ｎ－（３－ブロモ－４－フルオロベンジル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド（６．７６ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に５５％水素化ナトリウム（５３０ｍｇ）を加え、室温にて１０分間攪拌した。反応液にヨードメタン（２．２５ｇ）を加え室温にて１時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチル抽出後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝５０：５０～０：１００～クロロホルム／メタノール＝１００：０～９５：５）で精製し、表題化合物（２．００ｇ）を得た。
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　３９７　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
　同様にして以下の化合物を合成した。
Ｎ－（３－ブロモ－４－フルオロベンジル）－Ｎ－シクロヘキシル－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　３９５　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ－（３－ブロモ－４－フルオロベンジル）－１－メチル－Ｎ－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　３５５　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
製造例１４　Ｎ－｛［６－フルオロ－３’－（ヒドロキシメチル）ビフェニル－３－イル］メチル｝－１－メチル－Ｎ－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
  　 
５’－（｛シクロヘキシル［（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）カルボニル］アミノ｝メチル）－２’－フルオロビフェニル－３－カルボン酸メチル（４０８ｍｇ）、水素化ホウ素ナトリウム（１．０３ｇ）およびエタノール（１８ｍｌ）の混合液を室温にて２日間還流攪拌した。反応液にアセトンおよび水を加えクロロホルム抽出後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム／メタノール＝９９：１～９７：３）で精製し、表題化合物（１６３ｍｇ）を得た。
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　４２３　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
　同様にして以下の化合物を合成した。
Ｎ－｛［６－フルオロ－３’－（ヒドロキシメチル）ビフェニル－３－イル］メチル｝－１－メチル－Ｎ－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　３８３　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ－｛［６－フルオロ－４’－（ヒドロキシメチル）ビフェニル－３－イル］メチル｝－１－メチル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　４２５　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ－｛［６－フルオロ－３’－（ヒドロキシメチル）ビフェニル－３－イル］メチル｝－１－メチル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　４２５　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
製造例１５　Ｎ－｛［３’－（ブロモメチル）－６－フルオロビフェニル－３－イル］メチル｝－Ｎ－シクロヘキシル－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
  　 
Ｎ－｛［６－フルオロ－３’－（ヒドロキシメチル）ビフェニル－３－イル］メチル｝－１－メチル－Ｎ－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド（１３６ｍｇ）のクロロホルム（３．２ｍｌ）溶液にＮ－ブロモスクシンイミド（８６ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（１２６ｍｇ）を加え室温にて３０分間攪拌した。反応液に水及びクロロホルムを加え有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝１００：０～クロロホルム／メタノール＝９９：１～９７：３）で精製し、表題化合物（１５５ｍｇ）を得た。
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　４８５　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
　同様にして以下の化合物を合成した。
Ｎ－｛［３’－（ブロモメチル）－６－フルオロビフェニル－３－イル］メチル｝－１－メチル－Ｎ－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　４４５　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ－｛［４’－（ブロモメチル）－６－フルオロビフェニル－３－イル］メチル｝－１－メチル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　４８７　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ－｛［３’－（ブロモメチル）－６－フルオロビフェニル－３－イル］メチル｝－１－メチル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　４８７　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
製造例１６　Ｎ－（｛３’－［２－（３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝アゼチジン－１－イル）エチル］－６－フルオロビフェニル－３－イル｝メチル）－１－メチル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
  　 
メタンスルホン酸　２－［２’－フルオロ－５’－（｛［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）カルボニル］（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ｝メチル）ビフェニル－３－イル］エチル（２００ｍｇ）、３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）アゼチジン（３７０ｍｇ）、Ｎ－エチル－Ｎ－（プロパン－２－イル）プロパン－２－アミン（５００ｍｇ）およびアセトニトリル（３．０ｍｌ）の混合液を８５℃にて３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣をＰＴＬＣ（シリカゲル　クロロホルム／メタノール＝１８：１）にて精製し、表題化合物（２００ｍｇ）を得た。
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　６０７　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
　同様にして以下の化合物を合成した。
Ｎ－（｛３’－［３－（３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝アゼチジン－１－イル）プロピル］－６－フルオロビフェニル－３－イル｝メチル）－１－メチル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　６２１　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｎ－（｛３’－［２－（３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝アゼチジン－１－イル）エチル］－６－フルオロビフェニル－３－イル｝メチル）－Ｎ－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカ－８－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）　ｍ／ｚ　：　６６３　（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１　Ｎ－（｛６－フルオロ－３’－［２－（ピロリジン－１－イル）エチル］ビフェニル－３－イル｝メチル）－１－メチル－Ｎ－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド２塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
  　 
メタンスルホン酸２－［２’－フルオロ－５’－（｛［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）カルボニル］（プロパン－２－イル）アミノ｝メチル）ビフェニル－３－イル］エチル（２０８ｍｇ）のトルエン（１．７ｍｌ）溶液にピロリジン（２４２ｍｇ）を加え、１００℃にて１．５時間攪拌した。減圧下濃縮後、残渣をＰＴＬＣ（シリカゲル　クロロホルム／メタノール＝９０／１０）にて精製した。酢酸エチル（２．１ｍｌ）に溶解し、４．０Ｍ塩酸／酢酸エチル溶液（０．１６ｍｌ）を加え室温にて３０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、表題化合物（１５５ｍｇ）を得た。
実施例２　Ｎ－（｛６－フルオロ－３’－［２－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）エチル］ビフェニル－３－イル｝メチル）－１－メチル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド２塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
  　 
Ｎ－（｛３’－［２－（３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝アゼチジン－１－イル）エチル］－６－フルオロビフェニル－３－イル｝メチル）－１－メチル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（１００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍｌ）溶液に１．０Ｍテトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフッ化物／テトラヒドロフラン溶液（０．１６ｍｌ）を加え室温にて２時間攪拌した。反応液に水を加えクロロホルム抽出後、減圧下濃縮した。残渣をＨＰＬＣにて精製後、１．０Ｍ塩酸を加え凍結乾燥を行い、表題化合物（２０ｍｇ）を得た。
実施例３　Ｎ－（｛６－フルオロ－３’－［２－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）エチル］ビフェニル－３－イル｝メチル）－Ｎ－（４－ヒドロキシシクロヘキシル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
  　 
Ｎ－（｛６－フルオロ－３’－［２－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）エチル］ビフェニル－３－イル｝メチル）－１－メチル－Ｎ－（４－オキソシクロヘキシル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（６４６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１３ｍｌ）溶液に氷浴下、１．０Ｍトリ－ｓｅｃ－ブチルホウ水素化リチウム／テトラヒドロフラン溶液（１．２８ｍｌ）を加え１５分間攪拌後、室温にて１日間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。減圧下濃縮後、残渣をＰＴＬＣ（ＮＨシリカゲル　クロロホルム／８．０Ｍアンモニア／メタノール溶液＝１８：１）にて精製し、表題化合物（６３ｍｇ）を得た。
実施例４　Ｎ－（｛３’－［２－（アゼチジン－１－イル）エトキシ］－６－フルオロビフェニル－３－イル｝メチル）－１－メチル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド２塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
  　 
Ｎ－｛［６－フルオロ－３’－（２－オキソエトキシ）ビフェニル－３－イル］メチル｝－１－メチル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（１５３ｍｇ）のクロロホルム（２．０ｍｌ）溶液にアゼチジン（２３ｍｇ）を加え、室温にて３０分間攪拌後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１０８ｍｇ）を加え１日間攪拌した。反応液に６．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。減圧下濃縮後、残渣をＨＰＬＣにて精製後、ＰＴＬＣ（ＮＨシリカゲル　クロロホルム／メタノール＝９７／３）にて精製した。メタノール（３．０ｍｌ）に溶解後、４．０Ｍ塩酸／酢酸エチル溶液（０．１１ｍｌ）を加え、室温にて３０分間攪拌した。減圧下濃縮し、表題化合物（７８ｍｇ）を得た。
実施例５　Ｎ－（｛６－フルオロ－３’－［２－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）エチル］ビフェニル－３－イル｝メチル）－１－メチル－Ｎ－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
  　 
Ｎ－［４－フルオロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル］－１－メチル－Ｎ－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（１７６ｍｇ）、１－（３－ブロモフェネチル）アゼチジン－３－オール（７５ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３５ｍｇ）、炭酸カリウム（８０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）およびエタノール（０．５ｍｌ）の混合液をマイクロウエーブ（１５０℃、１５分間）にて反応した。反応液に水を加えクロロホルムにて抽出後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、クロロホルム／メタノール＝９９：１～９０：１０）で精製後、ＰＴＬＣ（シリカゲル　クロロホルム／メタノール＝８：１）にて精製し、表題化合物（３０ｍｇ）を得た。
実施例６　Ｎ－（｛３’－［３－（ジメチルアミノ）プロポキシ］－６－フルオロビフェニル－３－イル｝メチル）－１－メチル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド２塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
  　 
Ｎ－［（６－フルオロ－３’－ヒドロキシビフェニル－３－イル）メチル］－１－メチル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（１５０ｍｇ）、３－（ジメチルアミノ）プロパン－１－オール（１１２ｍｇ）、シアノメチレントリ－ｎ－ブチルホスホラン（１０６ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（２．０ｍｌ）の混合液を１．５時間攪拌した。反応液に水を加えクロロホルムにて抽出した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、クロロホルム／メタノール＝１００：０～９８：２）で精製後、ＨＰＬＣにて精製した。さらにＰＴＬＣ（ＮＨシリカゲル　酢酸エチル）にて精製した。メタノール（４．０ｍｌ）にて溶解後、４．０Ｍ塩酸／酢酸エチル溶液（０．１２ｍｌ）を加え、室温にて３０分間攪拌した。減圧下濃縮を行い、表題化合物（９９ｍｇ）を得た。
実施例７　Ｎ－（｛４’－［１，１－ジフルオロ－２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ］－６－フルオロビフェニル－３－イル｝メチル）－１－メチル－Ｎ－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
  　 
４－メチルベンゼンスルホン酸２，２－ジフルオロ－２－｛［２’－フルオロ－５’－（｛［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）カルボニル］（プロパン－２－イル）アミノ｝メチル）ビフェニル－４－イル］オキシ｝エチル（２００ｍｇ）およびピロリジン（２．０ｍｌ）の混合液をマイクロウエーブ（１５０℃、１時間）にて反応した。反応液を減圧下濃縮後、残渣をＨＰＬＣにて精製し、表題化合物（４５ｍｇ）を得た。
実施例８　４－［２’－フルオロ－５’－（｛［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）カルボニル］（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ｝メチル）ビフェニル－３－イル］－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
  　 
トリフルオロメタンスルホン酸２’－フルオロ－５’－（｛［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）カルボニル］（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ｝メチル）ビフェニル－３－イル（２３９ｍｇ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５１ｍｇ）、炭酸セシウム（２１５ｍｇ）、トルエン（１．５ｍｌ）、エタノール（１．５ｍｌ）および水（１．０ｍｌ）の混合液を１００℃にて５時間攪拌した。反応液に水およびクロロホルムを加え有機層を分け、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝５０：５０～０：１００）で精製し、表題化合物（２４１ｍｇ）を得た。
実施例９　４－［２’－フルオロ－５’－（｛［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）カルボニル］（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ｝メチル）ビフェニル－３－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
  　 
４－［２’－フルオロ－５’－（｛［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）カルボニル］（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ｝メチル）ビフェニル－３－イル］－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４０ｍｇ）のメタノール（３．０ｍｌ）溶液に５％パラジウムカーボン（２４ｍｇ）を加え水素雰囲気下、室温にて１日間攪拌した。セライト濾過後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム／メタノール＝１００：０～９５：５）で精製し、表題化合物（１３０ｍｇ）を得た。
実施例１０　Ｎ－｛［３’－（アゼチジン－３－イルオキシ）－６－フルオロビフェニル－３－イル］メチル｝－１－メチル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド２塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
  　 
３－｛［２’－フルオロ－５’－（｛［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）カルボニル］（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ｝メチル）ビフェニル－３－イル］オキシ｝アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０２ｍｇ）、４．０Ｍ塩酸／１，４－ジオキサン溶液（１．３５ｍｌ）およびメタノール（２．０ｍｌ）の混合液を室温にて２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルム抽出後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、クロロホルム／メタノール＝１００：０～９７：３）で精製した。メタノール（１．０ｍｌ）にて溶解後、４．０Ｍ塩酸／酢酸エチル溶液（０．０３ｍｌ）を加え、氷浴下１時間攪拌した。減圧下濃縮を行い、表題化合物（１９ｍｇ）を得た。
実施例１１　Ｎ－（｛６－フルオロ－３’－［（１－メチルアゼチジン－３－イル）オキシ］ビフェニル－３－イル｝メチル）－１－メチル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド２塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
  　 
Ｎ－｛［３’－（アゼチジン－３－イルオキシ）－６－フルオロビフェニル－３－イル］メチル｝－１－メチル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（１３１ｍｇ）、３７％ホルムアルデヒド（５８ｍｇ）、ギ酸（７７ｍｇ）および水（０．０５ｍｌ）の混合液を１１０℃にて２時間攪拌した。反応液に６．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えクロロホルムにて抽出した。残渣をＨＰＬＣにて精製後、ＰＴＬＣ（ＮＨシリカゲル　クロロホルム／メタノール＝９８／２）にて精製した。メタノール（１．０ｍｌ）にて溶解後、４．０Ｍ塩酸／酢酸エチル溶液（０．０３ｍｌ）を加え、氷浴下１時間攪拌した。減圧下濃縮を行い、表題化合物（２９ｍｇ）を得た。
実施例１２　Ｎ－｛［６－フルオロ－３’－（４－メチルピペラジン－１－イル）ビフェニル－３－イル］メチル｝－１－メチル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
  　 
トリフルオロメタンスルホン酸２’－フルオロ－５’－（｛［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）カルボニル］（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ｝メチル）ビフェニル－３－イル（６０ｍｇ）、１－メチルピペラジン（１３ｍｇ）、酢酸パラジウム（１．２ｍｇ）、（Ｒ）－（＋）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（５．１ｍｇ）、炭酸セシウム（５０ｍｇ）およびトルエン（１．０ｍｌ）の混合液を１日間還流攪拌した。反応液をセライト濾過後、櫨液を減圧下濃縮した。残渣をＰＴＬＣ（ＮＨシリカゲル　クロロホルム／メタノール＝９５／５）にて精製し、表題化合物（１６ｍｇ）を得た。
実施例１３　Ｎ－（｛６－フルオロ－３’－［２－（ピロリジン－１－イル）エチル］ビフェニル－３－イル｝メチル）－Ｎ－［（２Ｓ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド２塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
  　 
（２Ｓ）－２－［（｛６－フルオロ－３’－［２－（ピロリジン－１－イル）エチル］ビフェニル－３－イル｝メチル）アミノ］プロパン－１－オール（１７１ｍｇ）、１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸（１６５ｍｇ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１３８ｍｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール　水和物（１１０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１８６ｍｇ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．０ｍｌ）の混合液を室温にて１日攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムにて抽出した。減圧下濃縮後、残渣をＨＰＬＣにて精製後、ＰＴＬＣ（ＮＨシリカゲル　クロロホルム／メタノール＝９５／５）にて精製した。１．０Ｍ塩酸に溶解し、凍結乾燥を行い、表題化合物（６３ｍｇ）を得た。
実施例１４　Ｎ－（｛６－フルオロ－３’－［２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ］ビフェニル－３－イル｝メチル）－１－メチル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド２塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
  　 
Ｎ－［（６－フルオロ－３’－ヒドロキシビフェニル－３－イル）メチル］－１－メチル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（２００ｍｇ）のアセトニトリル（４．０ｍｌ）溶液に１－（２－クロロエチル）ピロリジン塩酸塩（３３３ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（５９０ｍｇ）炭酸カリウム（７０ｍｇ）を加え、還流攪拌を３時間行った。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムにて抽出した。減圧下濃縮後、残渣をＰＴＬＣ（ＮＨシリカゲル　酢酸エチル）にて精製した。酢酸エチル（１．０ｍｌ）に溶解後４．０Ｍ塩酸／酢酸エチル溶液（１．０ｍｌ）を加え室温にて１０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、表題化合物（１６ｍｇ）を得た。
実施例１５　Ｎ－シクロヘキシル－Ｎ－（｛３’－［（ジメチルアミノ）メチル］－６－フルオロビフェニル－３－イル｝メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
  　 
Ｎ－｛［３’－（ブロモメチル）－６－フルオロビフェニル－３－イル］メチル｝－Ｎ－シクロヘキシル－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド（１５５ｍｇ）、５０％ジメチルアミン水溶液、炭酸カリウム（２２１ｍｇ）およびアセトニトリル（３．２ｍｌ）の混合液を室温にて３日間攪拌した。反応液に水およびクロロホルムを加え有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝５０：５０～０：１００）で精製した。酢酸エチル（１．８ｍｌ）に溶解後、４．０Ｍ塩酸／酢酸エチル溶液（６７μＭ）を加え室温にて３０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、表題化合物（１０９ｍｇ）を得た。
実施例１６　Ｎ－［（６－フルオロ－３’－｛２－［６－（ヒドロキシメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル］エチル｝ビフェニル－３－イル）メチル］－１－メチル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド２塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
  　 
３－｛２－［２’－フルオロ－５’－（｛［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）カルボニル］（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ｝メチル）ビフェニル－３－イル］エチル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸メチル（２２６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（６．０ｍｌ）溶液に１．０Ｍジイソブチルアルミニウム　水素化物／トルエン溶液（１．１７ｍｌ）を氷浴下加え、３０分間攪拌した。反応液に飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液を加え、室温にて１時間攪拌後、クロロホルムにて抽出した。減圧下濃縮後、残渣をＨＰＬＣにて精製した。１．０Ｍ塩酸を加え凍結乾燥を行い、表題化合物（１０ｍｇ）を得た。
実施例１７　３－［２’－フルオロ－５’－（｛［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）カルボニル］（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ｝メチル）ビフェニル－３－イル］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
  　 
Ｎ－（３－ブロモ－４－フルオロベンジル）－１－メチル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（２９７ｍｇ）、３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アゼチジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（２９６ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８７ｍｇ）、炭酸セシウム（３６７ｍｇ）、トルエン（３．０ｍｌ）、エタノール（３．０ｍｌ）および水（２．０ｍｌ）の混合液を１００℃にて５時間攪拌した。反応液に水およびクロロホルムを加え、有機層を分離した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝５０：５０～０：１００）で精製し、表題化合物（３３４ｍｇ）を得た。
実施例１８　Ｎ－（｛３’－［２－（アゼチジン－１－イル）エチル］－６－フルオロビフェニル－３－イル｝メチル）－１－メチル－Ｎ－（４－オキソシクロヘキシル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
  　 
Ｎ－（｛３’－［２－（アゼチジン－１－イル）エチル］－６－フルオロビフェニル－３－イル｝メチル）－Ｎ－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカ－８－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（２２０ｍｇ）、２．０Ｍ塩酸（２．０５ｍｌ）及びテトラヒドロピラン（１．５ｍｌ）の混合液を７０℃にて６時間攪拌した。２．０Ｍ塩酸（２．０５ｍｌ）を加え７０℃にて１２時間攪拌した。反応液に６．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性とした。クロロホルムに抽出後、減圧下濃縮した。残渣をＨＰＬＣにて精製し、表題化合物（７１ｍｇ）を得た。
　実施例１から１８で示した化合物と、同様の方法で合成した化合物の構造式とそれらの機器データを表１－１から１－１９に示した。表中の実施例の欄に記載された数字は、その化合物が上記実施例１から１８の内、どの実施例と同様な方法で合成されたかを示したものである。ＬＣＭＳの欄に「－」と記載された化合物は、ＬＣＭＳが未測定であることを示す。
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試験例１　[グリシン取り込み阻害実験]
　グリシン取り込み実験はＮｅｕｒｏｎ，８，９２７－９３５，１９９２に掲載された方法に従って行った。ヒト１型グリシントランスポーター（ＧｌｙＴ１）を発現した神経膠腫であるＴ９８Ｇ細胞を用いた。Ｔ９８Ｇ細胞を９６ウェルプレートに２．０×１０4個／ウェルにて播種し、炭酸ガスインキュベーター内にて一晩培養した。被検物質は１００％ＤＭＳＯ溶液に溶解したのち、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、１ｍＭ塩化カルシウム、５ｍＭ塩化カリウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、１０ｍＭグルコースおよび０．２％ウシ血清アルブミンを含む１０ｍＭＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）に溶解させた。細胞培養用培地を除去した後、被検物質を１０分間前処置した。その後、被検物質および［3Ｈ］グリシン（最終濃度　２５０ｎＭ）を細胞に添加し、室温にて１５分間反応させた。反応終了後、マニーホールドにて細胞外液を吸引し、細胞外に存在する余分な標識グリシンを除去したのち、０．５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液にて細胞を溶解した。細胞内に存在するグリシン量は、細胞溶解液中の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定することにより求めた。１０μＭのＡＬＸ５４０７存在下におけるグリシン取り込み量を非特異的取り込みとし、１０μＭのＡＬＸ５４０７非存在下の総取り込み量から非特異的取り込み量を差し引いたものを特異的取り込み量とした。また、被検物質の１０-9～１０-5Ｍ濃度での抑制曲線からグリシン取り込み阻害活性（ＩＣ50値）を算出した。
　なおＡＬＸ５４０７はＮ－［（３Ｒ）－３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルオキシ）－３－（４－フルオロフェニル）プロピル］－Ｎ－メチルグリシンＨＣｌ塩である。
　　本発明化合物中、化合物３、４、５、８、１９、２４、２９、３１、３７、３９、５２、１６９、１７８、１７９のＩＣ50値は１．０μM以上であり、その他の化合物のＩＣ50値は１．０μMより小さかった。ＩＣ50値が１．０μＭより小さい化合物の中で、化合物１２、１４、２６、３０、４８、６２、６９、７３、９８、９９、１００、１０８、１１０、１１５、１１６、１１７、１２１、１２５、１２７、１３２、１３８、１３９、１４８、１５０、１７５のＩＣ50値は０．１０μMから０．０５０μMの範囲内であり、さらに０．０５０μMより小さい化合物は、化合物７、１３，１５，１７、２１、２２，２３，２５，２７，２８，３３、３５，３６，４１，４２，４３、４４、４５、４９，５０５１，５３，５５，５６、５７，６０、６１、６３，６６、６７，６８，７１、７２、８３、８９、９０、９１、９３、９７、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０９、１１１、１１３、１１４、１１８、１１９、１２０、１２２、１２３、１２６、１２９、１３０、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１４０、１４３、１４４、１４５、１４７、１４９、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６８、１７０、１７３、１７７である。化合物１９、４０、４９、６１、７６、１１７、１２７、１６９について、表２に具体値を示す。なお、化合物１８１から１８８に対しては、グリシン取り込み阻害実験を実施していない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000060
  　 
　本発明化合物はグリシントランスポーター（ＧｌｙＴ１）阻害活性を有し、従って、グリシントランスポーターに関連する疾患、具体的には、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、及び睡眠障害等の予防又は治療に有効である。

Claims (8)

  1. 式［Ｉ］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
      　 
    （式中、
    Ｒ1は、水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示し、
    Ｒ2は、置換基群１から選ばれる１～３個の置換基で置換されてもよいＣ1-6アルキル基、ヒドロキシ基及びオキソ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されてもよいＣ3-8シクロアルキル基（オキソ基で置換される場合、該オキソ基と置換された炭素原子からなるカルボニル基が保護されてもよい）、環内に酸素原子を有する４～６員の飽和複素環基、又は硫黄原子が酸化されてもよいテトラヒドロチオピラニル基を示し、
    置換基群１は、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、Ｃ3-6シクロアルキル基、及び環内に酸素原子を有する４～６員の飽和複素環基からなる群であり、
    Ｙは、窒素原子、又は式ＣＨを示し、
    Ｒ3、及びＲ4は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、又はハロＣ1-6アルコキシ基を示し、
    Ｒ5は、式Ｗ－Ｒ6を示し、
    Ｗは、１～３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキレン基、１～３個のハロゲン原子で置換されてもよいＯ－Ｃ1-6アルキレン基、酸素原子、又は結合手を示し、
    Ｒ6は、置換基群２から選ばれる１～３個の置換基で置換されてもよい、環内に少なくとも１個の窒素原子を有する４～８員の複素環基、置換基群３から選ばれる１又は２個の置換基で置換されてもよいアミノ基、又は硫黄原子が酸化されていてもよいチオモルホリニル基を示し、
    置換基群２は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルコキシ基、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、Ｃ3-6シクロアルキルＣ1-6アルコキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アルカノイル基、Ｃ1-6アルコキシイミノ基、及び式ＣＯＮＲ7Ｒ8（Ｒ7、Ｒ8は、同一又は異なって、水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示す）からなる群であり、
    置換基群３は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、及びヒドロキシＣ1-6アルキル基からなる群である）で表される化合物又はその医薬上許容される塩。
  2. Ｒ1が、Ｃ1-6アルキル基であり、
    Ｒ3が、ハロゲン原子であり、
    Ｒ4が、水素原子、又はハロゲン原子である請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  3. Ｒ2が、Ｃ1-6アルコキシ基で置換されてもよいＣ1-6アルキル基、ヒドロキシ基で置換されてもよいＣ3-8シクロアルキル基、又は環内に酸素原子を有する５～６員の飽和複素環基である請求項１又は２に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  4. Ｙが、式ＣＨである請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  5. Ｗが、Ｏ－Ｃ1-6アルキレン基である請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  6. Ｒ6が、
    ａ）ヒドロキシ基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、及びＣ1-6アルコキシ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されてもよい、環内に少なくとも１個の窒素原子を有する４～８員の飽和複素環基、又は、
    ｂ）Ｃ1-6アルキル基、及びヒドロキシＣ1-6アルキル基から選ばれる１又は２個の置換基で置換されてもよいアミノ基
    である請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  7. 請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む、医薬。
  8. 請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、又は睡眠障害の疾患の予防剤又は治療剤。
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