CN1671377A - 作为大麻素－cb1受体配体的1h－1,2,4－三唑－3－酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一组1H－1，2，4－三唑－3－酰胺衍生物，制备这些化合物的方法，和含有这些化合物中的至少一种作为活性组分的药物组合物。这些1H－1，2，4－三唑－3－酰胺衍生物是有效的大麻素－CB1受体激动剂、部分激动剂、反激动剂或拮抗剂，可用于治疗涉及大麻素神经传递的疾病。所述化合物具有如下通式(I)，其中R和R1－R3具有在说明书中所给出的含义。

Description

作为大麻素-CB1受体配体的1H-1，2，4- 三唑-3-酰胺衍生物
本发明涉及一组1H-1，2，4-三唑衍生物，这些化合物的制备方法，和含有这些化合物中一种或多种作为活性成分的药物组合物。
这些1H-1，2，4-三唑-酰胺衍生物是有效的大麻素(大麻素样物质，cannnabinoid)-CB1受体激动剂、部分激动剂、反激动剂或拮抗剂，可用于治疗精神病和神经疾病，以及其他涉及大麻素-CB1神经传递的疾病。
EP 0346620和GB 2120665公开了1，5-二芳基-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺衍生物作为除草剂。最近，1，2，4-三唑被公开是大麻素-CB1和-CB2受体的可能的激动剂和拮抗剂(Jagerovic，N.et al.，Drugs Fut.2002，27(Suppl.A)：XVIIth Int.Symp.on Medicinal Chemistry，P284)。
现在，令人惊讶地发现，已知的和新的式(I)的1，5-二芳基-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺衍生物以及其前体药物、盐和立体异构体，是大麻素CB1受体的有效的拮抗剂、激动剂、反激动剂或部分激动剂：
其中
-R和R1独立地表示苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基，这些基团可以被1-4个相同或不同的取代基X取代，X取代基选自支化或非支化的(C1-3)-烷基或烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、单或二烷基(C1-2)-氨基、单或二烷基(C1-2)-酰氨基、(C1-3)-烷氧羰基、三氟甲磺酰基、氨磺酰基、(C1-3)-烷基磺酰基、羧基、氰基、氨基甲酰基、(C1-3)-二烷基氨基磺酰基、(C1-3)-单烷基氨基磺酰基和乙酰基，
-R2表示氢原子或支化或非支化C1-8烷基或C1-8环烷基烷基，或芳香环可以被1-4个取代基X取代的苯基、苄基或苯乙基，其中X具有上述含义，或者R2表示吡啶基或噻吩基，
-R3表示支化或非支化C1-8烷基，C1-8烷氧基，C3-8环烷基，C5-10二环烷基，C6-10三环烷基，C3-8链烯基，C5-8环烯基，这些基团可任选含有一个或多个选自O，N，S的杂原子，并且这些基团可以被羟基、乙炔基或1-3个氟原子取代，或者R3表示芳香环可以被1-4个取代基X取代的苯基、苄基或苯乙基，其中X具有上述含义，或者R3表示杂芳环可以被1-2个取代基X取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基或噻吩基，其中X具有上述含义，或者R3表示基团NR4R5，其中
R4和R5与它们所连接的氮原子一起，形成具有4-10个环原子的饱和或不饱和的、单环或双环杂环部分，该杂环基团含有1个或2个选自N，O或S的相同或不同的杂原子，所述杂环部分可以被支化或非支化C1-3烷基、羟基或三氟甲基或氟原子取代，或
R2和R3与它们所连接的氮原子一起，形成具有4-10个环原子的饱和或不饱和的、单环或双环杂环部分，该杂环基团含有1个或2个选自N，O或S的相同或不同的杂原子，所述杂环部分可以被支化或非支化C1-3烷基、羟基、哌啶基或三氟甲基或氟原子取代。
D.Clerin and J.P.Fleury in Bull.Soc.Chim.Fr.，1974，1-2，Pt.2，211-217中公开了一组4个1，5-二芳基-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺衍生物，其中酰氨原N子是不饱和的哌啶基或吗啉基的一部分。
M.H.Elnagdi et al.，Heteroatom Chem.，1995，6，589-592公开了1-(4-甲基苯基)-5-苯基-N-(2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺。
A.H.Harhash et al.in Indian J.Chem.，1976，14B，268-272中公开了一组4个1，5-二芳基-N-(2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺。
由于有效的大麻素-CB1受体激动、部分激动、反激动或拮抗活性，本发明化合物适合用于治疗精神病、焦虑、抑郁症、注意力缺乏、记忆障碍、认知障碍、食欲紊乱、肥胖症、上瘾、欲望症、药物依赖、神经变性疾病、痴呆、肌肉张力异常、肌肉强直、颤动、癫痫、多发性硬化、外伤性脑损伤、中风、帕金森症、阿尔茨海默病、癫痫、亨廷顿症、图雷特综合症、脑缺血、脑中风、颅脑损伤、中风、脊髓损伤、神经炎性疾病、斑性硬化(plaque sclerosis)、病毒性脑炎、与脱髓鞘相关的疾病，以及治疗疼痛疾病，包括神经性疼痛、脓毒性休克、青光眼、糖尿病、癌、呕吐、恶心、胃肠疾病、胃溃疡、腹泻和心血管疾病。
本发明化合物与大麻素CB1受体的亲和力使用中国仓鼠卵巢(CHO)细胞的膜制备物来确定，在所述中国仓鼠卵巢细胞中，人的大麻素CB1受体被稳定地转染，与放射性配体[3H]CP-55,940结合。在含有[3H]-配体的新制备的细胞膜制备物培养后，在加或不加本发明化合物的情况下，通过用玻璃纤维过滤器过滤，分离键合的和游离的配体。通过液体闪烁计数器测定在过滤器上的放射性。
通过用在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中克隆的人CB1受体进行函数研究，确定本发明化合物的大麻素CB1受体拮抗，激动或部分激动活性。CHO细胞在补充10％热失活的牛胎血清的DMEM培养介质中生长。将介质吸出，用不含牛胎血清但含有[3H]-花生四烯酸的DMEM代替，并在细胞培养箱(5％CO2/95％空气；37 C；水饱和的气氛)中孵化过夜。在此期间，[3H]-花生四烯酸被结合进膜磷脂中。在测试当天，将介质吸出，使用含有0.2％牛血清蛋白的0.5ml磷酸盐缓冲盐水洗涤细胞三次。用WIN 55，212-2刺激CB1受体，导致PLA2的活化，然后释放出[3H]-花生四烯酸到介质中。此WIN 55，212-2-诱导的释放被CB1受体拮抗剂拮抗，拮抗作用依赖于拮抗剂的浓度。
可以按照文献方法，例如体内拟大麻碱效应的估算(Wiley，J.L.；Jefferson，R.G；Grier，M.C.；Mahadevan，A.；Razdan，R.K.；Martin，B.R.J.Pharmacol.EXp.Ther.2001，296，1013)，来测定本发明化合物的大麻素激动或部分激动活性。
本发明涉及式(I)化合物的外消旋体、非对映异构体的混合物和各立体异构体。而且，前体药物，即当通过任何已知途径给药到人体内后代谢成式(I)化合物的化合物也属于本发明。特别地，本发明涉及带有伯或仲氨基或羟基的化合物。这样的化合物可以与有机酸反应，生成式(I)化合物，其中存在一个在给药后容易除去的附加基团，例如但不局限于脒、烯胺、曼尼希碱、羟基亚甲基衍生物、O-(酰氧亚甲基氨基甲酸酯)衍生物、氨基甲酸酯、酯、酰胺或烯胺酮。前体药物是非活性化合物，其在被吸收后转化成活性形式(Medicinal Chemistry：Principles and Practice，1994，ISBN 0-85186-494-5，Ed.：F.D.King，p.216)。
本发明的化合物可以使用辅助物质和/或液体或固体载体材料，制成适合通过常规方法给药的形式。
本发明化合物的合适合成路线如下：
合成路线A
步骤1：其中R6表示支化或非支化(C1-4)-烷基或苄基的式(II)化合物的酯水解，
产生式(III)化合物
Figure A0381735200112
其中R和R1具有上述含义。
其中R6表示支化或非支化(C1-4)-烷基或苄基的本发明式(II)化合物可按照已知方法，例如如下方法得到：
a)Sawdey，G.W.J.Am.Chem.Soc.1957，79，1955
b)Czollner，L.et al.，Arch.Pharm.(Weinheim)1990，323，225
c)Eicher，T.and Hauptmann，S.The Chemistry ofHeterocycles，Thieme Verlag，Stuttgart，1995(ISBN 313 1005114)，p.208-212.
步骤2：通过活化和偶联方法，例如形成活泼酯，或在偶联剂如DCC，HBTU，BOP，CIP(2-氯-1，3-二甲基咪唑啉鎓六氟磷酸盐)或PyAOP(7-氮杂苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷基)鳞六氟磷酸盐)存在下，使式(III)化合物与其中R2和R3具有上述含义的式R2R3NH的化合物反应。这类活化和偶联方法公开于：
a)M.Bodanszky and A.Bodanszky：The Practice of PeptideSynthesis，Springer-Verlag，New York，1994；ISBN：0-387-57505-7；
b)K.Akaji et al.，Tetrahedron Lett.(1994)，35，3315-3318)；
c)F.Albericio et al.，Tetrahedron Lett.(1997)，38，4853-4856).
该反应生成式(I)的1H-1，2，4-三唑衍生物。
合成路线B
式(III)化合物与卤化剂如亚硫酰氯(SOCl2)或草酰氯反应。该反应产生相应的酰氯(IV)。
式(IV)化合物与其中R2和R3具有上述含义的式R2R3NH的化合物反应，生成式(I)的1H-1，2，4-三唑衍生物。
合成路线C
式(II)化合物与其中R2和R3具有上述含义的式R2R3NH的化合物发生酰胺化反应，生成式(I)的1H-1，2，4-三唑衍生物。可以使用三甲基铝Al(CH3)3来促进该酰胺化反应(铝参与的酯向酰胺的转化的更多信息，可参看J.I.Levin，E.Turos，S.M.Weinreb，SynthCommun.(1982)，12，989-993)。
实施例I
A部分：
在0℃，向氨基丙二酸二甲酯盐酸盐(25克，0.136mol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液中，搅拌下加入三乙胺(41.4mL，2.2当量)。慢慢加入4-氯苯甲酰氯(23.8克，0.136mol)，并将得到的溶液在室温下放置过夜。加入水，并分离出有机层。水层用二氯甲烷萃取两次。合并的有机层用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物用甲醇(400mL)重结晶，给出2-(4-氯苯甲酰氨基)丙二酸二甲酯(30.5克，79％产率)。熔点：146-148℃.1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ3.86(s，6H)，5.38(d，J＝6Hz，1H)，7.15(br d，J～6Hz，1H)，7.43(d，J＝8Hz，2H)，7.79(d，J＝8Hz，2H).
B部分：
向2，4-二氯苯胺(19.44克，0.12mol)在浓盐酸(25mL)和乙酸(75mL)中的搅拌着的悬浮液中，在0℃，加入NaNO2(9.0克，0.13mol)在水(50mL)中的溶液，并将得到的溶液搅拌15分钟。将2-(4-氯苯甲酰氨基)丙二酸二甲酯(28.55克，0.10mol)在丙酮(200mL)中的溶液慢慢加入，同时保持温度低于0℃。将K2CO3(120克)在水(200mL)中的溶液慢慢加入，并将得到的黑色混合物在0℃搅拌30分钟。该混合物用EtOAc萃取三次。合并的有机层分别用水、NaHCO3水溶液和水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物溶解在甲醇(500mL)中，并加入钠(1克)在甲醇(75mL)中的溶液。得到的混合物在室温下搅拌过夜，并在冰箱中冷却。通过过滤收集形成的沉淀，并用甲醇洗涤，给出5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯(11.4克，30％产率)。熔点：153-154℃.1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ4.07(s，3H)，7.28-7.60(m，7H).
C部分：
向5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯(11.3克，0.0295mol)在甲醇(100mL)中的悬浮液中，在搅拌下加入KOH(45％水溶液，7.5mL)，并将得到的混合物在回流温度下加热4小时。真空浓缩该混合物，并加入水(150mL)和浓盐酸。过滤收集黄色沉淀，用水洗涤，并真空干燥，给出5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸(10.0克，92％产率)。熔点：141-144℃(分解)。
D部分：
向5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸(1.48克，4.0mmol)在乙腈(20mL)中的溶液中，搅拌下相继加入二异丙基乙基胺(DIPEA)(1.5mL，2.1当量)，O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)(1.66克，1.1当量)和1-氨基哌啶(0.44克，1.1当量)。搅拌过夜后，加入NaHCO3水溶液。得到的混合物用二氯甲烷萃取三次。合并的有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩，给出粗品油状物(3.6克)。该油状物进一步通过快速色谱(硅胶，EtOAc/石油醚(40-60℃)＝7/3(v/v))纯化。所述纯化的材料用HCl乙醇溶液(1M溶液)处理，给出5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺盐酸盐(1.50克，77％产率)。熔点：238-240℃(分解).1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.46-1.54(m，2H)，1.78-1.85(m，4H)，3.22-3.28(m，4H)，7.50(s，4H)，7.70(dd，J＝8和2Hz，1H)，7.85-7.87(m，1H)，7.91(d，J＝8Hz，1H)，(NH未观察到)。
实施例2-18类似地制备：
2. 5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-N-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺盐酸盐。熔点：248-255℃(分解).
3. 5-(4-氯苯基)-N-环己基-1-(2，4-二氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺。熔点：186-188℃.
4.N-叔丁氧基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺。熔点：150-152℃.
5. 5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-N-(正-戊基)-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.92(t，J＝7Hz，3H)，1.35-1.44(m，4H)，1.62-1.70(m，2H)，3.48-3.56(m，2H)，7.20-7.25(m，1H)，7.34(dt，J＝8和2Hz，2H)，7.42-7.50(m，4H)，7.54(d，J＝2Hz，1H).
6 .5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-N-(吗啉-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺。熔点：184-186℃.
7. 1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺盐酸盐。熔点：234-237℃(分解).
8. 1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-N-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺盐酸盐。熔点：234-236℃(分解).
9. 1-(4-氯苯基)-N-环己基-5-(2，4-二氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.14-1.81(m，8H)，2.02-2.10(m，2H)，4.00-4.11(m，1H)，7.08(br d，J～7Hz，1H)，7.26(br d，J～8Hz，2H)，7.34(br d，J～8Hz，2H)，7.40(dd，J＝8和2Hz，1H)，7.44-7.48(m，2H).
10.N-叔丁氧基-1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.38(s，9H)，7.25(brd，J～8Hz，2H)，7.35(br d，J～8Hz，2H)，7.41(dd，J＝8和2Hz，1H)，7.44-7.48(m，2H)，9.18，br s，1H).
11. 1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-N-(正戊基)-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.91(t，J＝7Hz，3H)，1.35-1.41(m，4H)，1.60-1.70(m，2H)，3.48-3.56(m，2H)，7.21(br t，J～7Hz，1H)，7.26(br d，J～8Hz，2H)，7.34(br d，J～8Hz，2H)，7.40(dd，J＝8和2Hz，1H)，7.44-7.48(m，2H).
12. 1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-N-(吗啉-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺盐酸盐。熔点：224-226℃.
13. 1-(2，4-二氯苯基)-5-(吡啶-2-基)-N-(哌啶-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺。熔点：191-193℃.
14. 5-(2，4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺。熔点：159-161℃.
15. 1’-[5-(2，4-二氯苯基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)羰基]哌啶。熔点：155-156℃.
16. 1-(2，4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺。熔点：219℃.
17. 1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-N-(5，5，5-三氟戊基)-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.63-1.80(m，4H)，2.06-2.22(m，2H)，3.54(q，J～7Hz，2H)，7.26(m，3H)，7.34(br d，J～8Hz，2H)，7.40(dd，J＝8和2Hz，1H)，7.44-7.48(m，2H).
18. 1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-N-(5-氟戊基)-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.63-1.80(m，4H)，2.06-2.22(m，2H)，3.54(q，J～7Hz，2H)，7.22-7.28(m，3H)，7.34(br d，J～8Hz，2H)，7.40(dd，J＝8和2Hz，1H)，7.44-7.48(m，2H).
实施例19
A部分：
类似于实施例1的A-C部分所述的方法，分别使用氨基丙二酸二甲酯盐酸盐，2，4-二氯苯甲酰氯和4-氯苯胺作为起始原料，制备1-(氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸。熔点：102-104℃.1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.36(br d，J～8Hz，2H)，7.50(br d，J～8Hz，2H)，7.59(dd，J＝8和2Hz，1H)，7.70(d，J＝2Hz，1H)，7.75(d，J＝8Hz，1H)，OH质子是在δ3.4处的水峰的一部分。
分别使用氨基丙二酸二甲酯盐酸盐，2，5-二氯苯甲酰氯和4-氯苯胺作为起始原料，类似地制备1-(氯苯基)-5-(2，5-二氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸。熔点：183-188℃.1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.41(br d，J～8Hz，2H)，7.52(br d，J～8Hz，2H)，7.56(d，J＝8Hz，1H)，7.65(dd，J＝8和2Hz，1H)，7.88(d，J＝2Hz，1H)，OH质子是在δ3.5处的水峰的一部分。
B部分：
向搅拌着的1-(氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸(0.37g，1.00mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，加入草酰氯(0.254g，2.00mmol)。得到的混合物真空浓缩，给出1-(氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰氯粗品。
C部分：
将1-(氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰氯粗品溶解在四氢呋喃(THF)(10mL)中。加入2，3-二氢-1H-茚-2-基胺(0.40g，3.00mmol)，并将得到的溶液在25℃搅拌42小时。真空浓缩该混合物，并将残余物通过制备液相色谱纯化，给出纯的1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺(393mg，81％产率)。MS(ESI+)485.6.1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：3.06(dd，J＝16和8Hz，2H)，3.21(dd，J＝16和8Hz，2H)，4.71-4.82(m，1H)，7.12-7.16(m，2H)，7.19-7.24(m.2H)，7.39(br d，J～8Hz，2H)，7.52(br d，J～8Hz，2H)，7.60(dd，J＝8和2Hz，1H)，7.71(d，J＝2Hz，1H)，7.79(d，J＝8Hz，1H)，8.93-8.97(m，1H，NH).
实施例20-43类似地制备：
20. 1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-N-(1-乙炔基环己基)-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺。MS(ESI+)473.3.
21. 1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-N-(2-甲基环己基)-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺。MS(ESI+)465.5.
22. 1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-N-(4-甲基环己基)-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺。MS(ESI+)465.5.
23. 1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-N-环辛基-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺。MS(ESI+)477.3.
24. 1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-N-(氮杂环庚烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺。MS(ESI+)466.4.
25. 1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-N-环庚基-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺。MS(ESI+)465.5.
26.N-叔丁基-1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺。MS(ESI+)425.4.
27. 1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-N-(1，1-二乙基丙-2-炔-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺。MS(ESI+)461.5.
28. 1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺。MS(ESI+)451.3.
29. 1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-N-(外-双环[2.2.1]庚-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺。MS(ESI+)461.5.
30. 1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-N-(4-(2-丙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺。MS(ESI+)480.3.1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.00(d，J＝7Hz，6H)，2.46-2.56(m，4H)，2.72(七重峰，J＝7Hz，1H)，3.66-3.74(m，4H)，7.36(br d，J＝8Hz，2H)，7.51(br d，J＝8Hz，2H)，7.59(dd，J＝8和2Hz，1H)，7.72(d，J＝2Hz，1H)，7.75(d，J＝8Hz，1H).
31. 1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-N-(六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺。MS(ESI+)476.4.
32. 1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-N-戊基-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺。MS(ESI+)435.5.
33. 1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-N-(2，2-二甲基丙基)-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺。MS(ESI+)439.6.
34. 1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺。MS(ESI+)511.7.
35. 1’-[1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)羰基]-1，4’-联哌啶。MS(ESI+)520.5.
36. 1-(4-氯苯基)-N-(4-氯苯基)-5-(2，5-二氯苯基)-N-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺。MS(ESI+)491.4.
37. 1-(4-氯苯基)-5-(2，5-二氯苯基)-N-(1-乙炔基环己基)-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺。MS(ESI+)473.4.
38. 1-(4-氯苯基)-5-(2，5-二氯苯基)-N-(2-甲基环己基)-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺。MS(ESI+)465.5.
39. 1-(4-氯苯基)-5-(2，5-二氯苯基)-N-(4-甲基环己基)-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺。MS(ESI+)465.6.
40. 1-(4-氯苯基)-5-(2，5-二氯苯基)-N-环辛基-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺。MS(ESI+)477.3.
41. 1-(4-氯苯基)-5-(2，5-二氯苯基)-N-环庚基-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺。MS(ESI+)465.6.
42. 1-(4-氯苯基)-5-(2，5-二氯苯基)-N-环戊基-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺。MS(ESI+)435.5.
43. 1-(4-氯苯基)-5-(2，5-二氯苯基)-N-(2，2-二甲基丙基)-1H-1，2，4-三唑-3-酰胺。MS(ESI+)439.6.
采用上述分析方法得到的一组本发明化合物的药理学试验结果列于下表：
 人类大麻素-CB1受体
 体外亲和力  体外拮抗性
实施例  pKi值  pA2值
实施例2  6.6  7.2
实施例3  6.9  8.7
实施例5  6.9
实施例9  7.4  8.2
实施例11  6.3

Claims (7)

1.一种治疗涉及CB1大麻素神经传递的疾病的方法，所述疾病是例如精神病、焦虑、抑郁症、注意力缺乏、记忆障碍、认知障碍、食欲紊乱、肥胖症、上瘾、欲望症、药物依赖、神经变性疾病、痴呆、肌肉张力异常、肌肉强直、颤动、癫痫、多发性硬化、外伤性脑损伤、中风、帕金森症、阿尔茨海默病、癫痫、亨廷顿症、图雷特综合症、脑缺血、脑中风、颅脑损伤、中风、脊髓损伤、神经炎性疾病、斑性硬化、病毒性脑炎、与脱髓鞘相关的疾病、以及疼痛疾病，包括神经性疼痛、脓毒性休克、青光眼、糖尿病、癌、呕吐、恶心、胃肠疾病、胃溃疡、腹泻和心血管疾病，该方法的特征在于使用式(I)化合物、其前体药物、立体异构体和盐制备用于治疗所述疾病的药物组合物：
Figure A038173520002C1
其中
-R和R1独立地表示苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基，这些基团可以被1-4个取代基X取代，X取代基相同或不同，选自支化或非支化的(C1-3)-烷基或烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、单或二烷基(C1-2)-氨基、单或二烷基(C1-2)-酰氨基、(C1-3)-烷氧羰基、三氟甲磺酰基、氨磺酰基、(C1-3)-烷基磺酰基、羧基、氰基、氨基甲酰基、(C1-3)-二烷基氨基磺酰基、(C1-3)-单烷基氨基磺酰基和乙酰基，
-R2表示氢原子或支化或非支化C1-8烷基或C1-8环烷基烷基，或芳香环可以被1-4个取代基X取代的苯基、苄基或苯乙基，其中X具有上述含义，或者R2表示吡啶基或噻吩基，
-R3表示支化或非支化C1-8烷基，C1-8烷氧基，C3-8环烷基，C5-10二环烷基，C6-10三环烷基，C3-8链烯基，C5-8环烯基，这些基团可任选含有一个或多个选自O，N，S的杂原子，并且这些基团可以被羟基、乙炔基或1-3个氟原子取代，或者R3表示芳香环可以被1-4个取代基X取代的苯基、苄基或苯乙基，其中X具有上述含义，或者R3表示杂芳环可以被1-2个取代基X取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基或噻吩基，其中X具有上述含义，或者R3表示基团NR4R5，其中
R4和R5与它们所连接的氮原子一起，形成具有4-10个环原子的饱和或不饱和的、单环或双环杂环部分，该杂环基团含有1个或2个选自N，O或S的相同或不同的杂原子，所述杂环部分可以被支化或非支化C1-3烷基、羟基或三氟甲基或氟原子取代，或
R2和R3与它们所连接的氮原子一起，形成具有4-10个环原子的饱和或不饱和的、单环或双环杂环部分，该杂环基团含有1个或2个选自N，O或S的相同或不同的杂原子，所述杂环部分可以被支化或非支化C1-3烷基、羟基、哌啶基或三氟甲基或氟原子取代。
2.通式(I)的化合物、其前体药物、立体异构体和盐，
其中
-R和R1具有在权利要求1中给出的含义，
-R2表示氢原子或支化或非支化C1-8烷基，
-R3表示支化或非支化C2-8烷氧基，C3-8环烷基，C5-10二环烷基，C6-10三环烷基，C4-8链烯基，C5-8环烯基，这些基团可任选含有一个或多个选自O，N，S的杂原子，并且这些基团可任选被羟基或1-3个氟原子取代，或R3表示C3-8三氟烷基或C2-8氟烷基，或者R3表示芳香环可以被1-4个取代基X取代的苄基或苯乙基，其中X具有权利要求1中所给出的含义，或者R3表示杂芳环可以被1-2个取代基X取代的3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基或噻吩基，其中X具有权利要求1中所给出的含义，或者R3表示基团NR4R5，其中
R4和R5与它们所连接的氮原子一起，形成具有4-10个环原子的饱和或不饱和的、单环或双环杂环部分，该杂环基团含有1个或2个选自N，O或S的相同或不同的杂原子，所述杂环部分可以被支化或非支化C1-3烷基、羟基或三氟甲基或氟原子取代，或
-R2和R3与它们所连接的氮原子一起，形成具有4-10个环原子的饱和或不饱和的、单环或双环杂环部分，该杂环基团含有1个或2个选自N，O或S的相同或不同的杂原子，所述杂环部分可以被支化或非支化C1-3烷基、羟基、哌啶基或三氟甲基或氟原子取代，前提是该杂环部分不是未取代的哌啶基或未取代的吗啉基或2，2，6，6-四烷基哌啶基。
3.通式(I)的化合物、其前体药物、立体异构体和盐，
其中
-R和R1独立地表示苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基，这些基团被1-4个取代基X取代，X取代基具有在权利要求1中所给出的含义，
-R2和R3具有在权利要求2中所给出的含义。
4.通式(I)的化合物、其前体药物、立体异构体和盐，
其中
R和R1独立地表示被1-4个相同或不同的、选自甲基、甲氧基、卤素、三氟甲基或氰基的取代基取代的苯基，或R和R1独立地表示苯基、噻吩基或吡啶基，该苯基被1-4个相同或不同的、选自甲基、甲氧基、卤素、三氟甲基或氰基的取代基取代，
-R2具有在权利要求2中所给出的含义，
-R3表示基团NR4R5，其中
R4和R5与它们所连接的氮原子一起，形成具有4-10个环原子的饱和或不饱和的、单环或双环杂环部分，该杂环基团含有1个或2个选自N，O或S的相同或不同的杂原子，所述杂环部分可以被支化或非支化C1-3烷基、羟基或三氟甲基或氟原子取代。
5.含有药理学活性量的至少一种权利要求1-4中任意一项所述的化合物作为活性组分的药物组合物。
6.权利要求1-4中任意一项所述的化合物在制备用于治疗涉及大麻素神经传递的疾病的药物组合物中的应用。
7.权利要求6所述的应用，其特征在于所述疾病是精神病、焦虑、抑郁症、注意力缺乏、记忆障碍、认知障碍、食欲紊乱、肥胖症、上瘾、欲望症、药物依赖、神经变性疾病、痴呆、肌肉张力异常、肌肉强直、颤动、癫痫、多发性硬化、外伤性脑损伤、中风、帕金森症、阿尔茨海默病、癫痫、亨廷顿症、图雷特综合症、脑缺血、脑中风、颅脑损伤、中风、脊髓损伤、神经炎性疾病、斑性硬化、病毒性脑炎、与脱髓鞘相关的疾病、以及疼痛疾病，包括神经性疼痛、脓毒性休克、青光眼、糖尿病、癌、呕吐、恶心、胃肠疾病、胃溃疡、腹泻和心血管疾病。
CNB038173522A 2002-09-19 2003-09-17 作为大麻素－cb1受体配体的1h－1,2,4－三唑－3－酰胺衍生物 Expired - Fee Related CN1319529C (zh)

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