CN102731418A - 1-取代-1h-1,2,4-三氮唑-甲酰胺衍生物及其制备和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一类1-取代-1H-1,2,4-三氮唑-甲酰胺衍生物，甲酰胺基的取代位置处于1H-1,2,4-三氮唑环的5-位或3-位，卢非酰胺为先导化合物，将母核1,2,3-三氮唑替换成1,2,4-三氮唑，保留侧链甲酰胺结构不变，用不同取代的芳(杂)环替代2,6-二氟苯结构或改变苯环上的取代基种类、数量或位置，得到了一系列1-取代-1H-1,2,4-三氮唑-5-甲酰胺/1-取代-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺衍生物。药理活性筛选实验表明这些化合物具有较好的抗惊厥活性，可在制备抗癫痫药物中的应用。本发明制备方法设计合理，步骤简单，适于实用；所述衍生物具有以下结构通式：
Description
技术领域
本发明属化学领域，涉及1-取代-1H-1,2,4-三氮唑-5-甲酰胺（或3-甲酰胺）衍生物及其制备方法，以及所述化合物在制备癫痫治疗药物中的应用。
背景技术
癫痫是一类因大脑多种病理过程引起的综合征。全世界每年大约有两百万人被诊断患有癫痫，癫痫已成为全球约1%人口的困扰。而现有的药物仅对60~70%的癫痫患者有效，约20~30%的病患对现有的治疗根本不起作用。另外，现有的药物也经常使患者产生诸多副作用，如镇静和神经元损伤等。因此，发现具有更高安全性、更低毒性以及对难治病人具更强有效性的抗癫痫药物迫在眉睫。
卢非酰胺是钠离子通道抑制剂，对癫痫动物模型具有广谱有效性，其中对于最大电休克模型的ED50为15.5 mg/kg（腹腔注射），对于皮下戊四氮唑模型的ED50为54.5 mg/kg（腹腔注射）。该药物于2007年在欧洲上市，2008年在美国上市，作为Lennox-Gastaut综合征的辅助药物。
鉴于卢非酰胺的良好特性，采用生物电子等排的策略，对1,2,3-三氮唑骨架进行替换，期望能获得结构新颖、具较强抗癫痫活性的化合物。
发明内容
本发明的目的是提供一类结构新颖的未见文献报道的1-取代-1H-1,2,4-三氮唑-甲酰胺衍生物，所述衍生物具有以下结构通式：
其中：甲酰胺基的取代位置处于1H-1,2,4-三氮唑环的5-位或3-位，当位于5-位时为化合物Ⅴ，位于3-位时为化合物Ⅵ；
Ar为芳环或芳杂环，其中芳环可为无取代的苯环、单取代的苯环或二取代的苯环、无取代的萘环或单取代萘环，芳杂环为噻吩环、呋喃环、吡咯环、吡啶环、吲哚环、氮杂吲哚环等；
n = 1或2。
本发明的另一个目的是提供化合物Ⅴ和化合物Ⅵ的制备方法：
（1）卤代物Ⅰ可以分为氯代物和溴代物。氯代物可直接购得；溴代物的合成有4种方法：①以甲基取代的芳杂环化合物为原料，经NBS溴代得到；②以芳香醛为原料，经硼氢化钠还原（Choong, I. C. et al, Journal of Medicinal Chemistry, 2002, 45, 5005; Boehm, J. et al, WO2008118724），再经四溴化碳/三苯基膦溴代得到（Klein, J. P. et al，US6878715；Pelcman, B. et al, WO2008110793）或由三溴化磷溴代制得（Hirschbein, B. et al, WO2006086609; Christiansen, M. A. et al, Synlett, 2009,（4）, 653）；③以芳香羧酸为原料，经四氢锂铝还原（Sessler, J. L. et al，Journal of Organic Chemistry，1997，62，9251）成醇后用四溴化碳/三苯基膦溴代制得；④以芳香羧酸为原料，先经硫酸二甲酯酯化（Zongbao, Z. et al，常德师范学院学报: 自然科学版, 2001, 13, 53），再经四氢锂铝还原成醇后用四溴化碳/三苯基膦溴代得到。
（2）在碱存在下，卤代物Ⅰ与1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯Ⅱ经取代反应可生成一对异构体Ⅲ和Ⅳ，反应温度通常为50～70℃，反应时间2～5小时，所得产物经柱层析可分离得到纯品。
常用的碱性物质可以为叔丁醇钾、甲醇钠、氢化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、二异丙基乙胺等。
（3）化合物Ⅲ/Ⅳ在氨气饱和的甲醇溶液中搅拌过夜可分别得到化合物Ⅴ/Ⅵ，反应温度为室温，所得产物经重结晶可得纯品。
本发明的又一个目的是提供1-取代-1H-1,2,4-三氮唑-5-甲酰胺/1-取代-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺衍生物在制备抗癫痫药物中的应用。初步的药理实验发现大部分化合物对电点燃大鼠模型具有中等到强的体内抗惊厥活性，其中化合物Ⅴb、Ⅴd、Ⅴf、Ⅴi、Ⅵb和Ⅵe作用尤为突出，均优于阳性对照卢非酰胺，Ⅴb的ED50值为0.22 μg/只，Ⅴd的ED50值为1.10 μg/只，Ⅴf的ED50值为0.20 μg/只，Ⅴi的ED50值为0.57 μg/只，Ⅵb的ED50值为1.19 μg/只，Ⅵe的ED50值为0.26 μg/只。Ⅴf的抗惊厥活性最好，比阳性高6.5倍。
本发明的特点是以上市药物卢非酰胺为先导化合物，将母核1,2,3-三氮唑替换成1,2,4-三氮唑，保留侧链甲酰胺结构不变，用不同取代的芳(杂)环替代2,6-二氟苯结构或改变苯环上的取代基种类、数量或位置，得到了一系列1-取代-1H-1,2,4-三氮唑-5-甲酰胺/1-取代-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺衍生物。这是一类结构全新的化合物，初步的药理活性筛选实验表明这些化合物中大部分具有较好的抗惊厥活性，其中有9个化合物的活性优于阳性对照卢非酰胺。本发明制备方法设计合理，步骤简单，适于实用。
具体实施方式
本发明结合实施例作进一步的说明。以下的实施例是说明本发明的，而不是以任何方式限制本发明。
实施例1、甲基-1-(2,6-二氟苄基)-1H-1,2,4-三氮唑-5-羧酸酯（Ⅲa）和甲基-1-(2,6-二氟苄基)-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酸酯（Ⅳa）
甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧化物（128 mg，1.0 mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（2.4 mL），室温下加入氢化钠（48 mg），搅拌10分钟，加入2,6-二氟苄氯（162 mg，1.0 mmol），70 °C反应约2小时。加水（15 mL）淬灭反应，乙酸乙酯（15 mL×3）萃取，有机层无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，用洗脱剂（石油醚：乙酸乙酯 = 5:1～2:1）进行柱层析分离，可得
①淡黄色固体16.7 mg，收率6%；熔点：86.3-87.5 °C。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.96 (s, 1H), 7.36 (m, 1H), 6.96 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 5.96 (s, 2H), 4.06 (s, 3H); 13C-NMR (125 MHz, CDCl3): 162.74, 160.69, 158.61, 151.32, 144.54, 131.25, 111.92, 111.76, 111.32, 53.45, 42.38。
②白色固体131mg，收率：47%；熔点：134.1-135.2 °C。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 8.89 (s, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.21 (t, 2H, J = 8 Hz), 5.58 (s, 2H), 3.81 (s, 3H)。
实施例2、甲基-1-(2-氯苄基)-1H-1,2,4-三氮唑-5-羧酸酯（Ⅲb）和甲基-1-(2-氯苄基)-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酸酯（Ⅳb）
操作过程与实施例1相同，只是用2-氯苄氯替代2,6-二氟苄氯，得到
①淡黄色晶体，收率：6%；熔点：86.8-87.8 °C。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 8.06 (s, 1H), 7.43 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.29 (t, 1H, J = 6 Hz), 7.23 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 6.5 Hz), 5.96 (s, 2H), 4.00 (s, 3H)。
②白色固体，收率：58%；熔点：90.4-91.1 °C。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 8.19 (s, 1H), 7.46 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.36 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 5.55 (s, 2H), 4.00 (s, 3H)。
实施例3、甲基-1-((2-氯吡啶-3-取代)甲基)-1H-1,2,4-三氮唑-5-羧酸酯（Ⅲc）和甲基-1-((2-氯吡啶-3-取代)甲基)-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酸酯（Ⅳc）
操作过程与实施例1相同，只是用3-(溴甲基)-2-氯吡啶替代2,6-二氟苄氯，得到
①淡黄色固体，收率：22%；熔点：87.0-88.1 °C。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 8.39 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.10 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 5.96 (s, 2H), 4.02 (s, 3H)。
②白色固体，收率：51%；熔点：90.7-91.5 °C。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 8.44 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 8.34 (s, 1H), 7.63 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.33 (t, 1H, J = 4.5 Hz), 5.57 (s, 2H), 4.02 (s, 3H)。
实施例4、甲基-1-((1-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-3-取代)甲基)-1H-1,2,4-三氮唑-5-羧酸酯（Ⅲd）和甲基-1-((1-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-3-取代)甲基)-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酸酯（Ⅳd）
操作过程与实施例1相同，只是用3-(溴甲基)-1-(甲基磺酰基)-1H-吲哚替代2,6-二氟苄氯，得到
①白色固体，收率：19%；熔点：162.8-163.5 °C。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.99 (s, 1H), 7.89 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.60 (s, 1H), 7.41 (t, 1H, J = 8.5 Hz), 7.36 (t, 1H, J = 8 Hz), 5.95 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.11 (s, 3H)。
②白色固体，收率：10%；熔点：132.5-133.1 °C。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 8.15 (s, 1H), 7.94 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.59 (s, 1H), 7.50 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.46 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.35 (t, 1H, J = 8 Hz), 5.60 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.19 (s, 3H)。
实施例5、甲基-1-(2,3-二氟苯乙基)-1H-1,2,4-三氮唑-5-羧酸酯（Ⅲe）和甲基-1-(2,3-二氟苯乙基)-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酸酯（Ⅳe）
操作过程与实施例1相同，只是用1-(2-溴乙基)-2,3-二氟苯替代2,6-二氟苄氯，得到
①白色固体，收率：3%；熔点：85.1-86.8 °C。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.98 (s, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 4.91 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.94 (s, 3H), 3.28 (t, 2H, J = 7.5 Hz)。
②白色固体，收率：11%；熔点：138.6-140.4 °C。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.88 (s, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 4.51 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 4.02 (s, 3H), 3.32 (t, 2H, J = 6.5 Hz)。
实施例6、甲基-1-((4-溴呋喃-2-取代)甲基)-1H-1,2,4-三氮唑-5-羧酸酯（Ⅲf）
操作过程与实施例1相同，只是用4-溴-2-溴甲基呋喃替代2,6-二氟苄氯，得到淡黄色固体，收率：17%；熔点：68.2-70.9 °C。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 8.01 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.80 (s, 2H), 4.04 (s, 3H)。
实施例7、甲基-1-((5-溴呋喃-2-取代)甲基)-1H-1,2,4-三氮唑-5-羧酸酯（Ⅲg）
操作过程与实施例1相同，只是用5-溴-2-溴甲基呋喃替代2,6-二氟苄氯，得到淡黄色液体，收率：<10%。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 8.01 (s, 1H), 6.44 (d, 1H, J = 3 Hz), 6.27 (d, 1H, J = 3 Hz), 5.79 (s, 2H), 4.04 (s, 3H)。
实施例8、甲基-1-(萘-1-取代甲基)-1H-1,2,4-三氮唑-5-羧酸酯（Ⅲh）和甲基-1-(萘-1-取代甲基)-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酸酯（Ⅳf）
操作过程与实施例1相同，只是用1-溴甲基萘替代2,6-二氟苄氯，得到
①白色固体，收率：16%；熔点：100.7-102.3 °C。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 8.20 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.32 (s, 2H), 4.01 (s, 3H)。
②白色固体，收率：52%；熔点：111.0-114.0 °C。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.97 (m, 2H), 7.87 (m, 2H), 7.57 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 5.89 (s, 2H), 4.04 (s, 3H)。
实施例9、甲基-1-(呋喃-2-取代甲基)-1H-1,2,4-三氮唑-5-羧酸酯（Ⅲi）
操作过程与实施例1相同，只是用1-溴甲基呋喃替代2,6-二氟苄氯，得到淡黄色液体，收率：<10%。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.37 (d, 1H, J = 1 Hz), 7.98 (s, 1H), 6.44 (d, 1H, J = 3 Hz), 6.33 (m, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.02 (s, 3H)。
实施例10、1-(2,6-二氟苄基)-1H-1,2,4-三氮唑-5-甲酰胺（Ⅴa）
化合物Ⅲa（232 mg，0.9 mmol）溶于氨气饱和的无水甲醇溶液（12 mL）中，室温搅拌过夜。减压回收溶剂，得白色固体189 mg，收率：86%；熔点：168.4-171.2 °C。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.86 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.05 (s, 2H), 5.75 (brs, 1H), 3.48 (s, 1H)。
实施例11、1-(2-氯苄基)-1H-1,2,4-三氮唑-5-甲酰胺（Ⅴb）
操作过程与实施例10相同，只是用化合物Ⅲb替代化合物Ⅲa，得到白色固体，收率：71%；熔点：202.1-203.5 °C。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): 8.26 (brs, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.99 (brs, 1H), 7.50 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.37 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.32 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 5.92 (s, 2H)。
实施例12、1-((2-氯吡啶-3-取代)甲基)-1H-1,2,4-三氮唑-5-甲酰胺（Ⅴc）
操作过程与实施例10相同，只是用化合物Ⅲc替代化合物Ⅲa，得到白色固体，收率：89%；熔点：211.6-213.3 °C。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): 8.40 (t, 1H, J = 3.5 Hz), 8.35 (brs, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.06 (brs, 1H), 7.44 (m, 2H), 5.93 (s, 2H)。
实施例13、1-((1-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-3-取代)甲基)-1H-1,2,4-三氮唑-5-甲酰胺（Ⅴd）
操作过程与实施例10相同，只是用化合物Ⅲd替代化合物Ⅲa，得到白色固体，收率：87%；熔点：209.7-211.4 °C。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.90 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.41 (t, 1H, J = 7 Hz), 7.37 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.23 (brs, 1H), 6.03 (s, 2H), 5.65 (brs, 1H), 3.12 (s, 3H)。
实施例14、1-(2,3-二氟苯乙基)-1H-1,2,4-三氮唑-5-甲酰胺（Ⅴe）
操作过程与实施例10相同，只是用化合物Ⅲe替代化合物Ⅲa，得到白色固体，收率：30%；熔点：152.8-154.4 °C。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.85 (s, 1H), 7.10 (brs, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 5.57 (brs, 1H), 4.95 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 3.28 (t, 2H, J = 7 Hz)。
实施例15、1-((4-溴呋喃-2-取代)甲基)-1H-1,2,4-三氮唑-5-甲酰胺（Ⅴf）
操作过程与实施例10相同，只是用化合物Ⅲf替代化合物Ⅲa，得到白色固体，收率：85%；熔点：149.3-151.2 °C。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): 8.29 (brs, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.04 (brs, 1H), 7.87 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.84 (s, 2H)。
实施例16、1-((5-溴呋喃-2-取代)甲基)-1H-1,2,4-三氮唑-5-甲酰胺（Ⅴg）
操作过程与实施例10相同，只是用化合物Ⅲg替代化合物Ⅲa，得到无色晶体，收率：<10%；熔点：138.6-140.9 °C。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): 7.92 (s, 1H), 6.46 (d, 1H, J = 3 Hz), 6.27 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 5.86 (s, 2H), 5.73 (brs, 1H)。
实施例17、1-(萘-1-取代甲基)-1H-1,2,4-三氮唑-5-甲酰胺（Ⅴh）
操作过程与实施例10相同，只是用化合物Ⅲh替代化合物Ⅲa，得到白色固体，收率：88%；熔点：203.7-204.9 °C。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): 8.34 (brs, 1H), 8.26 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.12 (s, 1H), 8.06 (brs, 1H), 7.99 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.60 (m, 2H), 7.48 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 7 Hz), 6.33 (s, 2H)。
实施例18、1-(呋喃-2-取代甲基)-1H-1,2,4-三氮唑-5-甲酰胺（Ⅴi）
操作过程与实施例10相同，只是用化合物Ⅲi替代化合物Ⅲa，得到淡黄色固体，收率：98%；熔点：125.5-127.6 °C。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): 7.89 (s, 1H), 7.38 (d, 1H, J = 1 Hz), 7.23 (brs, 1H), 6.47 (d, 1H, J = 3 Hz), 6.34 (m, 1H), 5.90 (s, 2H), 5.65 (brs, 1H)。
实施例19、1-(2,6-二氟苄基)-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺（Ⅵa）
操作过程与实施例10相同，只是用化合物Ⅳa替代化合物Ⅲa，得到白色粉末，收率：67%；熔点：173.4-174.76 °C。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): 8.78 (s, 1H), 7.76 (brs, 1H), 7.58 (brs, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.20 (t, 2H, J = 8.5 Hz), 5.54 (s, 2H)。
实施例20、1-(2-氯苄基)-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺（Ⅵb）
操作过程与实施例10相同，只是用化合物Ⅳb替代化合物Ⅳa，得到白色粉末，收率：86%；熔点：204.3-205.5 °C。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): 8.75 (s, 1H), 7.74 (brs, 1H), 7.55 (brs, 1H), 7.53 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.43 (m, 2H), 7.28 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 5.58 (s, 2H)。
实施例21、1-((2-氯吡啶-3-取代)甲基)-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺（Ⅵc）
操作过程与实施例10相同，只是用化合物Ⅳc替代化合物Ⅳa，得到白色固体，收率：96%；熔点：178.1-179.1 °C。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): 8.80 (s, 1H), 8.43 (dd, 1H, J = 2 Hz/5 Hz), 7.82 (brs, 1H), 7.73 (dd, 1H, J = 2 Hz/8 Hz), 7.62 (brs, 1H), 7.50 (dd, 1H, J = 5 Hz/8 Hz), 5.60 (s, 2H)。
实施例22、1-((1-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-3-取代)甲基)-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺（Ⅵd）
操作过程与实施例10相同，只是用化合物Ⅳd替代化合物Ⅳa，得到白色固体，收率：95%；熔点：229.8-231.9 °C。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): 8.80 (s, 1H), 7.84 (brs, 1H), 7.78 (brs, 2H), 7.67 (brs, 1H), 7.58 (brs, 1H), 7.41 (brs, 1H), 7.33 (brs, 1H), 5.66 (s, 2H), 3.49 (s, 3H)。
实施例23、1-(2,3-二氟苯乙基)-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺（Ⅵe）
操作过程与实施例10相同，只是用化合物Ⅳe替代化合物Ⅳa，得到白色固体，收率：95%；熔点：119.9-121.8 °C。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.03 (s, 1H), 6.28 (m, 1H), 6.17 (m, 1H), 5.89 (m, 1H), 4.97 (brs, 1H), 3.67 (t, 2H, J = 7 Hz), 2.51 (t, 2H, J = 7 Hz), 0.88 (brs, 1H)。
实施例24、1-(萘-1-取代甲基)-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺（Ⅵf）
操作过程与实施例10相同，只是用化合物Ⅳf替代化合物Ⅳa，得到白色固体，收率：91%；熔点：241.6-242.3°C。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): 8.82 (s, 1H), 8.20 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.01 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.97 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.77 (brs, 1H), 7.63 (m, 3H), 7.55 (t, 1H, J = 7 Hz), 7.40 (d, 1H, J = 6.5 Hz), 5.97 (s, 2H)。
实施例25、体内抗惊厥活性测试方法：
动物手术方法：用10%水合氯醛（300 mg/kg，腹腔注射）麻醉大鼠，固定于脑立体定位仪上，暴露颅骨。根据Paxinos & Waston（2005）大鼠脑解剖图谱，将刺激电极垂直插入右侧杏仁核（AP：-2.4 mm，L：-4.8 mm，V：-8.8 mm）。将给药内管垂直插入左侧侧脑室（AP：-3.9 mm，L：+5 mm，V：-7.5 mm）。刺激电极为Teflon绝缘的双极螺旋不锈钢电极，直径为0.2 mm，末端0.5 mm刮掉绝缘层，双极间距0.5-0.7 mm，焊接到一个小型插座。用牙科水门汀固定插座及给药内管。
电点燃造模过程：大鼠在手术后休息7~10天，开始进入电点燃过程。电点燃实验采用恒流电刺激仪进行电刺激，刺激参数为单向方波，频率60 Hz，波宽1 ms，刺激时间1 s。用Neuroscan脑电记录系统记录杏仁核的脑电（EEG）。在电点燃开始前一天，测定大鼠的后放电阈值（ADT）。刺激电流强度从100 μA开始，每隔30 min增加20 μA，直到诱发的后放电持续时间（ADD）不少于5 s为止。此时的电流强度即为ADT，并以此电流强度为此后电点燃刺激的强度。为排除电极埋植位置偏差对药效评价造成的影响，只有ADT小于400 μA的动物才能进入下一步实验。从ADT测定24 h后开始，每天给予动物一次右侧杏仁核电刺激，直至动物达到完全点燃状态，即只要电刺激强度超过大发作阈值（GST），均可稳定诱发癫痫大发作。
观察指标：
一是癫痫发作级别。根据Racine（1972），可将点燃过程中出现的动物惊厥行为分为：
1级，面部阵挛，咀嚼明显；
2级，节律性点头；
3级，单侧前肢抬起阵挛；
4级，双侧前肢抬起阵挛并站立；
5级，双侧前肢阵挛，站立以及失去平衡跌倒。
其中1~3级被认为是局灶性发作，4级和5级是大发作。动物连续三天出现5级发作，即认为达到完全点燃状态。
二是后放电的变化。电点燃刺激后诱发的痫样放电用脑电进行系统记录。通过观察后放电时程可以得出一次痫样发作的持续时间。
药物配制：采用溶剂为1,2-丙二醇∶乙醇∶生理盐水4∶1∶5比例的混合溶剂，将药物配制成0.001 g/L，0.003 g/L，0.01 g/L，0.03 g/L，0.1 g/L，0.3 g/L，1 g/L 等不同浓度的溶液。
药物的抗惊厥活性测定：首先测定达到完全点燃状态动物的GST，方法为：刺激电流强度从100 μA开始，每隔30 min增加20 μA，直到诱发动物5级发作为止。此时的电流强度即为GST。24 h后通过埋植于侧脑室的给药内管缓慢注入待测药物（阴性对照组则给予溶剂，阳性对照组则给予卢非酰胺）10 μL，注入速度约为1 μL /min。给药结束后，留针2~3 min，以防药液残留在给药针上。15~20 min后，将动物接上Neuroscan脑电记录系统及恒流电刺激器，用GST刺激动物一次，观察动物的发作行为等级及ADD。发作行为等级评分依照观察指标中所述进行，能减轻发作行为等级至3级以下者视为有效。
使用上述实验方法对1-取代-1H-1,2,4-三氮唑-5-甲酰胺/1-取代-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺衍生物共15个化合物进行动物体内抗惊厥活性的测定，以卢非酰胺为阳性对照，所得数据用于计算ED50。结果见下表1：
表1 1-取代-1H-1,2,4-三氮唑-5-甲酰胺衍生物的ED50值
a侧脑室给药，一般不计动物具体重量。
表2 1-取代-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺衍生物的ED50值
a侧脑室给药，一般不计动物具体重量。
从上表可以看出，1) 大部分化合物对电点燃大鼠模型显示了中等到强的抗惊厥活性。2) 其中化合物Ⅴb、Ⅴd、Ⅴf、Ⅴi、Ⅵb和Ⅵe作用尤为突出，均优于阳性，Ⅴb的ED50值为0.22 μg/只，Ⅴd的ED50值为1.10 μg/只，Ⅴf的ED50值为0.20 μg/只，Ⅴi的ED50值为0.57 μg/只，Ⅵb的ED50值为1.19 μg/只，Ⅵe的ED50值为0.26 μg/只。Ⅴf的抗惊厥活性最好，比阳性高6.5倍。
总之，该类化合物有较好的抗癫痫应用前景，因而具进一步的开发价值。
Claims (4)
1.一类1-取代-1H-1,2,4-三氮唑-甲酰胺衍生物，其特征在于，所述衍生物具有以下结构通式：
其中：甲酰胺基的取代位置处于1H-1,2,4-三氮唑环的5-位或3-位，当位于5-位时为化合物Ⅴ，位于3-位时为化合物Ⅵ；
Ar为芳环或芳杂环，其中芳环为无取代的苯环、单取代的苯环或二取代的苯环、无取代的萘环或单取代萘环，芳杂环为噻吩环、呋喃环、吡咯环、吡啶环、吲哚环或氮杂吲哚环；
n = 1或2。
2.权利要求1所述的一类1-取代-1H-1,2,4-三氮唑-甲酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，化合物Ⅴ和化合物Ⅵ通过以下步骤实现：
（1）卤代物Ⅰ可以分为氯代物和溴代物，氯代物可直接购得；溴代物的合成有4种方法：①以甲基取代的芳杂环化合物为原料，经NBS溴代得到；②以芳香醛为原料，经硼氢化钠还原，再经四溴化碳/三苯基膦溴代得到，或由三溴化磷溴代制得；③以芳香羧酸为原料，经四氢锂铝还原成醇后用四溴化碳/三苯基膦溴代制得；④以芳香羧酸为原料，先经硫酸二甲酯酯化，再经四氢锂铝还原成醇后用四溴化碳/三苯基膦溴代得到；
（2）在碱存在下，卤代物Ⅰ与1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯Ⅱ经取代反应生成一对异构体Ⅲ和Ⅳ，反应温度为50～70℃，反应时间2～5小时，所得产物经柱层析分离得到纯品；
（3）化合物Ⅲ/Ⅳ在氨气饱和的甲醇溶液中搅拌过夜，分别得到化合物Ⅴ/Ⅵ，反应温度为室温，所得产物经重结晶得纯品；
反应式如下：
。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤（2）所用的碱选用叔丁醇钾、甲醇钠、氢化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺或二异丙基乙胺。
4.根据权利要求1所述的一类1-取代-1H-1,2,4-三氮唑-甲酰胺衍生物在制备抗癫痫药物中的应用，其特征在于，所述衍生物为1-取代-1H-1,2,4-三氮唑-5-甲酰胺衍生物和1-取代-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺衍生物。
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