UA80298C2 - 1h-1,2,4-triazole-3-carboxamide derivatives as cannabinoid-cb1 receptor ligands - Google Patents

1h-1,2,4-triazole-3-carboxamide derivatives as cannabinoid-cb1 receptor ligands Download PDF

Info

Publication number
UA80298C2
UA80298C2 UAA200503704A UA2005003704A UA80298C2 UA 80298 C2 UA80298 C2 UA 80298C2 UA A200503704 A UAA200503704 A UA A200503704A UA 2005003704 A UA2005003704 A UA 2005003704A UA 80298 C2 UA80298 C2 UA 80298C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
group
disorders
heterocyclic group
triazole
unbranched
Prior art date
Application number
UAA200503704A
Other languages
English (en)
Inventor
Josephus H M Lange
Cornelis G Kruse
Andrew K Mccriri
Stuivenberg Herman G Van
Original Assignee
Solvay Pharm Bv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Solvay Pharm Bv filed Critical Solvay Pharm Bv
Publication of UA80298C2 publication Critical patent/UA80298C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Опис винаходу
Цей винахід стосується групи похідних 1Н-1,2,4-триазолу, способів одержання зазначених сполук та 2 фармаційних композицій, що містять одну або кілька таких сполук у якості діючої речовини.
Ці похідні 1Н-1,2,4-триазолкарбоксаміду є могутніми агоністами, частковими агоністами, зворотними агоністами або антагоністами рецепторів канабіноїдів-СВі і можуть застосовуватися для лікування психічних та нервових розладів, а також інших захворювань, пов'язаних з нейротрансмісією канабіноїдів-СВ 4.
Похідні 1,5-діарил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксаміду описані у (ЕР 0346620 та ОВ 2120665) як гербіциди. 70 Нещодавно повідомлялося про 1,2,4-триазоли як потенційні агоністи та антагоністи рецепторів канабіноїдів-СВ 4 та - СВ» Юадегоміс Н. егаІ., Огидв Еш. 2002, 27 (З!Тррі.А): ХМ Іпі. зутр. оп Меадісіпа! Спетізігу, р.2841.
Зараз несподівано виявлено, що відомі та нові похідні 1,5-діарил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксаміду формули (І), а також їхні про лікарські форми, солі та стереоіїзомери є могутніми агоністами, частковими агоністами, 18 зворотними агоністами або антагоністами рецепторів канабіноїдів-СВі
Х в.
М х
М.М о г. о
М ах со
Кк, Кк. Ге) с (І) їй де со - К та К. незалежно один від одного представляють фенільну, нафтильну, тієнильну, піридільну, піримідільну, піразинільну, піридазинільну або триазинільну групи, причому ці групи можуть бути заміщені 1-4 замісниками Х, які можуть бути однаковими або різними, з групи, що містить розгалужений або нерозгалужений (Су з)-алкіл або алкоксі, гідроксі, галоген, трифторметил, трифторметилтіо, трифторметоксі. «
Група з чотирьох 1,5-діарил-М-(2-піриділ)-1Н-1,2,4-триазол-З-карбоксамідів описана у (Нагптазй АН. ей о) с аІ., Іпдіап У. Спет., 1976, 148, 168-272). й Завдяки могутній агоністичній, частково агоністичній, зворотно агоністичній або антагоністичній "» активності щодо рецепторів канабіноїдів-СВ. сполуки за винаходом можуть використовуватися для лікування психозів, бентежності, депресій, дефіциту уваги, розладів пам'яті, розладів мислення, розладів апетиту, ожиріння, алкоголізму, лібідо, наркозалежності, нейродегенеративних розладів, недоумства, дистонії,
Ге | еластичності м'язів, тремтіння, епілепсії, розсіяного склерозу, травматичних пошкоджень мозку, інсульту, хвороби Паркінсона, хвороби Альцгеймера, епілепсії, хвороби Гантінгтона, синдрому Туретта, мозкової ішемії, о апоплексії мозку, черепно-мозкової травми, пошкоджень спинного мозку, нервово-запалювальних розладів, ка бляшкового склерозу, вірусного енцефаліту, розладів, пов'язаних з демієлінізацією, а також больових симптомів, включаючи невропатичні болі, септичний шок, глаукому, діабет, рак, блювання, нудоту, іш шлунково-кишкові розлади, виразку шлунку, діарею та серцево-судинні розлади. со Спорідненість сполук за винаходом до рецепторів СВ.канабіноїдів визначалася за допомогою препаратів з мембран клітин яєчників китайського хом'яка (ЯКХ), до яких стійко трансфектували людські рецептори СВ /4 канабіноїдів з |"НІСР-55,940 в якості радіоліганду. Після інкубації свіжо приготованих препаратів клітинних мембран з І"НіІ-лігандом з доданням сполук за винаходом або без них зв'язаний та вільний ліганди розділяли о фільтрацією на фільтрах із скловолокна. Радіоактивність фільтрів вимірювали лічильником рідинних сцинтиляцій. де Антагоністична, агоністлична або частково агоністична активність сполук за винаходом щодо СВ. канабіноїдів визначалася функціональним дослідженням клітин яєчників китайського хом'яка (ЯКХ), до яких були бо клоновані людські рецептори СВ. Клітини ЯКХ вирощували у модифікованому за Дульбекко середовищі Ігла (ОМЕМ) з доданням 1095 температурно інактивованої сироватки телячого зародку. Середовище піддавали аспірації й замінювали з застосуванням ЮОМЕМ без сироватки телячого зародку, але з вмістом | ЗНІ - арахідонової кислоти, після чого інкубували протягом ночі у пічці клітинної культури (5956 СО 25/9596 повітря, 379, насичена вологою атмосфера). Протягом цього часу | ЗНІ- арахідонову кислоту впроваджували до мембранних бо фосфоліпідів. У день випробувань середовище аспірували і клітини тричі промивали О0,5мл фосфатно-буферного фізрозчину з вмістом 0,295 білка бичачої сироватки. Стимуляція рецептора СВ 4 УМІМ 55,212-2 приводила до активації РІ А5 з наступним виділенням |ЗНІ - арахідонової кислоти до середовища. Цьому спричиненому УМІМ 55,212-2 виділенню протидіяли у залежності від концентрації антагоністи рецепторів СВ..
Агоністичну або частково агоністичну активність сполук за винаходом до канабіноїдів можна визначити за опублікованими методиками, як от визначення канабіміметичної активності іп мімо (ММПеу У.Г., УеПегзоп К.О.,
Стгіег М.С., Мападемап А., Кагдап К.К., Мапдіп В.К., 9У.Рпагтасої.Ехр. Тег. 2001, 296, 1013).
Винахід стосується як рацематів, сумішей діастереомерів, так і окремих стереоізомерів сполук формули (1).
Також і пролікарські форми, тобто сполуки, що після введення до людського організму будь-яким відомим 70 шляхом метаболізуються у сполуки формули (І), охоплюються обсягом винаходу. Зокрема, це стосується сполук з первинними або вторинними аміно- або гідроксігрупами. Такі сполуки можуть реагувати з органічними кислотами, утворюючи сполуки формули (І), де є присутня додаткова група, яка легко усувається після введення; маються на увазі, наприклад, але не обмежуються амідин, енамін, основа Манніха, похідне гідроксилметилену, похідне О-(ацілоксіметиленкарбамату), карбамат, ефір, амід або енамінон. Пролікарська форма - це неактивна 75 сполука, яка, будучи поглинутою, перетворюється на активну форму (Меаісіпаї Спетівігу: Ргіпсіріев апа
Ргасіїсе, 1994, ІЗВМ 0-85186-494-5, ейд.Р.О.Кіпо, р.216).
Сполуки за винаходом можна перевести у форми, придатні для введення до організму, відомими способами з застосуванням допоміжних речовин та/або рідких або твердих носіїв.
Придатні шляхи синтезу сполук за винаходом є такі:
Шлях синтезу А
Етап 1: Ефірний гідроліз сполуки формули (ІІ), де Ке - розгалужена або нерозгалужена (Сі 4)-алкільна або бензильна група,
Кк н., х сч о
Ох
М М а с о (22) с дає сполуку формули (ПІ) ве е г) і 1 0 « ох є МБ М (10) щі с ;» о - со н-о де К та Кі мають значення, що наведені вище. о Сполуки за винаходом з формулою (Ії), де Кб - розгалужена або нерозгалужена (Сі 4)-алкільна або ко бензильна група, можна одержати відомими способами, наприклад: а) Замдеу СМУ., У. Ат.Спет.5ос, 1957, 79, 1955 о В) Сгоїіпег І. еї аі., Агсп. Ріагт. (УУеіппеїт), 1990, 323, 225 (Че с) Еіспег Т. апа Напйрітапп 5. Те СПетівігу ої Неїйегосусіев, Тпіете Мегіад, БЗішдатп,1995 (ІЗВМ 313 100511 4), р.208-212.
Етап 2: Реакція сполуки формули (ІІ) зі сполукою формули КоРзМН, де К» та Кз мають значення, що наведені вище, методами активації та сполучення, наприклад, утворення активного ефіру, або у присутності пов'язуючого реагенту, наприклад, рос, нвту, ВвВОР (бензилоктилфталату), СІР
Ф, (2-хлор-1,3-діметиліміда-золінійгексафторфосфату) або РУАОР (7-азабензотриазол-1-ілоксітрис ко (піролідин)фосфонійгексафторфосфату). Такі методи активації та сполучення описані у: а) М.Водапз2Ку апа А.Водапз2Ку: Те Ргасіїсе ої Рерііде 5упіпевів, Зргіпдег-Мепіад, во 5) Мем Хогк, 1994; ІЗВМ: 0-387-57505-7;
К.Акаїї еї а!., Теігапеадгоп І ей (1994), 35, 3315-3318; с)Г.Аїрегісіо еї а!Ї., ТемКапедгоп Іей. (1997), 38, 4853-4856).Ця реакція дає похідне 1Н-1,2,4-триазолу формули (1).
Шлях синтезу В 65 Сполука формули (І) реагує з галогенуючою речовиною, наприклад, тіонилхлоридом (ЗОСЬ) або оксалілхлоридом. Ця реакція дає відповідний карбнілхлорид (кислий хлорид) (ІМ).
Х в, у
ОХ
Мао .М (М) у с
Реакція сполуки формули (ІМ) зі сполукою формули КоРзМН, де ЕК» та Кз мають значення, що наведені вище, дає похідне 1Н-1,2,4-триазолу формули (1).
Шлях синтезу С
Провадять реакцію амідування сполуки формули (ІІ) зі сполукою формули К2КЗМН, де К2 та КЗ мають значення, що наведені вище, одержуючи похідне 1Н-1,2,4-триазолу формули (І). Реакціям амідування може сприяти застосування триметилалюмінію А(СНа)З. |Докладніше про медійовану алюмінієм конверсію ефірів у аміди див. І.Г еміп, Е.Тигов, 5.М.МУеїпгер, Зупіпй.Соттип. (1982), 12, 989-993).
Приклад 1
Частина А: До розчину 25г (0,136 моля) діметиламіномалонатгідрохлориду у 200 мл діхлорметану додають з перемішуванням 41, 4мл (2,2 молярних еквіваленти) триетиламіну при 02С. Повільно додають 23,8г (0,136 моля) 4-хлорбензоїлхлориду і одержаний розчин залишають на ніч при кімнатній температурі. Додають воду й відокремлюють органічну фазу. Водну фазу двічі екстрагують діхлорметаном. Органічні фази зливають разом, СМ промивають водою, сушать над МазО,, фільтрують та концентрують у вакуумі. Осад перекристалізують з 400 мл о метанолу, одержуючи З30,5г (вихід 7995) діметил-2-(4-хлорбензоїламін)умалонату. Точка топлення 146-1482С, "Н-ЯМР (200МГц, СОС15): 5 3,86 (в, 6), 5,38 (а, 9У-6Гц, 1Н), 7,15 (Бг а, У-6Гц, 1Н), 7,43 (а,
У-8Гц, 2Н), 7,79 (а, У-8Гц, 2Н).
Частина В: До суспензії 19,44г (0,12 моля) 2,4-діхлораніліну у 25мл концентрованої НСІ та 75мл оцтової со кислоти при 02 додають з перемішуванням розчин 9,0г Мамо » (0,13 моля) у 5ХОмл води; одержаний розчин Ге»! перемішують 15 хвилин. Повільно додають розчин 28,55г (0,10 моля) діметил-2-(4-хлорбензоїламін)малонату у 200мл ацетону, підтримуючи температуру нижче 02С. Повільно додають розчин 120г К»УСОз у 200мл води; сч одержану чорну суміш перемішують 30 хвилин при 02. Суміш тричі екстрагують ЕЮАс. Органічні фази зливають «5 з разом, промивають відповідно водою, водним розчином МансСОз та ще раз водою, сушать над Мазо,, со фільтрують та концентрують у вакуумі. Осад розчиняють у 5Х0О0мл метанолу й додають розчин 1г натрію у 75мл метанолу. Одержану перемішану суміш залишають на ніч при кімнатній температурі та охолоджують у холодильнику. Одержаний осад овідфільтровують і промивають метанолом, одержуючи /-11,4г метил-5-(4-хлорфеніл)-1-(2,4-діхлорфеніл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксилату (вихід 30905). Точка топлення « 20 153-1542С, ЯМР (200МГуц, СОСТ15): 5 4,07 (в, ЗН), 7,28-7,60 (т, 7Н). з с Частина с: До перемішаної суспензії 11,3г (0,0295 моля) метил-5-(4-хлорфеніл)-1-(2,4-діхлорфеніл)-1Н-1,2,4-триазол-3З-карбоксилату у 100мл метанолу додають 7,5мМл :з» 45956 водного розчину КОН і нагрівають одержану суміш зі зворотнім холодильником 4 години. Суміш концентрують у вакуумі та 15О0мл води й додають концентровану НСІ. Жовтий осад відфільтровують, промивають водою та сушать у вакуумі, одержуючи 10,Ог оо 5-(4-хлорфеніл)-1-(2,4-діхлорфеніл)-1Н-1,2,4-триазол-З-карбонової кислоти (вихід 9290). Точка топлення 141-14490 (розклад). ші Частина 0: До розчину 1,48г (4,0 ммоля) 5-(4-хлорфеніл)-1-(2,4-діхлорфеніл)-1Н-1,2,4-триазол-З-карбонової ко кислоти у 20мл ацетонітрилу послідовно додають з перемішуванням 1,5мл (2,1 молярного еквіваленту) Діізопропилетиламіну (ДІПЕА), 1,66г (1,1 молярного еквіваленту) ее, О-бензотриазол-1-іл-М,М,М',М'-тетраметилуроншгексафтор-фосфату (НВТ) та 0,44г (1,1 молярного еквіваленту) о 1-амінопіперидіну. Залишають на ніч при перемішуванні, після чого додають водний розчин МанСО»з. Одержану суміш тричі екстрагують діхлорметаном. Органічні фази зливають разом, промивають водою, сушать над
Ма»зО), фільтрують та концентрують у вакуумі, одержуючи 3,6бг сирої олії. Цю олію далі очищують колонковою в Хроматографією (сілікагель; ЕЮОАс : петролейний етер (40-602С) 73 обс.) Очищений матеріал обробляють розчином 1М Не в етанолі, одержуючи 1,50г (вихід 779) о 5-(4-хлорфеніл)-1-(2,4-діхлорфеніл)-Н-(піперидін-1-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід гідрохлориду. Точка іме) топлення 238-2402С (розклад), "Н-'ЯМР (400МГц, ОМ8О-йв): 5 1,46-1,54 (т, 2Н), 1,78-1,85 (т, 4Н), 3,22-3,28 (т, 4Н), 7,50 (в, 4Н), 7,70 (да, 9-8 та 2Гц, 1Н), 7,85-7,87 (т, 1Н), 7,91 (а, 9-8Гц, 1Н), (МН не проглядається). бо Аналогічним чином здійснюють приклади 2-18: 2. 5-(4-хлорфеніл)-1-(2,4-діхлорфеніл)-М-(піролідин-1-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід гідрохлорид.
Точка топлення 248-2552С (розклад). 3. 5-(4-хлорфеніл)-М-циклогексил-1-(2,4-діхлорфеніл)-1Н-1,2,4-триазол-З-карбоксамід. Точка топлення 186-18826. бо 4. 4М--бутоксі-5-(4-хлорфеніл)-1-(2,4-діхлорфеніл)-1Н-1,2,4-триазол-З-карбоксамід. Точка топлення
150-152. 5. 5-(4-хлорфеніл)-1-(2,4-діхлорфеніл)-М-(п-пентил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід. "Н-ЯМР (400МГуЦ,
СОС13): 5 0,92 (Б УИГЦ, ЗН), 1,35-1,44 (т, 4Н), 1,62-1,70(т, 2Н), 3,48-3,56 (т, 2Н), 7,20-7,25 (т, 1Н), 7,34 (ді, 9-8 та 2Гц, 2Н), 7,42-7,50 (т, 4Н), 7,54 (а, 9-2Гц, 1Н). 6. 5-(4-хлорфеніл)-1-(2,4-діхлорфеніл)-М-(морфолін-4-іл)-1Н-1,2,4-триазол-З-карбоксамід. Точка топлення 184-18626. 7. 1-«(4-хлорфеніл)-5-(2,4-діхлорфеніл)-М-(піперидін-1-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід гідрохлорид.
Точка топлення 234-2372С (розклад). 8. 1-«(4-хлорфеніл)-5-(2,4-діхлорфеніл)-М-(піролідин-1-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід гідрохлорид.
Точка топлення 234-2362С (розклад). 9. 1-(4-хлорфеніл)-М-циклогексил-5-(2,4-діхлорфеніл)-1Н-1,2,4-триазол-З-карбоксамід. "Н-ЯМР (400МГЦ,
СОС15): 5 1,14-1,81 (т, 8Н), 2,02-2,10 (т, 2Н), 4,00-4,11 (т, 71Н), 7,08 (Брг а, о-7Гц, 1Н), 7,26 (Бг а,
У-8Гц, 2Н), 7,34 (рг а, 9-8 Гц, 2Н), 7,40 (аа, 9-8 та 2ГцЦ, 1Н), 7,44-7 48 (т, 2Н). й 10. М-Ї-бутоксі-1-(4-хлорфеніл)-5-(2,4-діхлорфеніл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід. "Н-ЯМР /(400МГуЦ,
СОС): 5 1,38 (в, 9Н), 7,25 (Бга, У-8 Гц, 2Н), 7,41 (аа, 9-8 та 2Гц, 1Н), 7,44-7,48 (т, 2Н), 9,18 (Бг 5, 1Н). 11... 1-(4-хлорфеніл)-5-(2,4-діхлорфеніл)-М-(п-пентил)-1Н-1,2,4-триазол-З-карбоксамід. 'Н-ЯМР (400МГЦ,
СОСІЗИ: 6 0,91 (5 9-ИГу, ЗН), 1,35-1,41 (т, 4Н), 1,60-1,70 (т, 2Н), 3,48-3,56 (т, 2Н), 7,21 (рг 6 У-7Гу,
ЛН), 7,34 (Бг а, У-8Гц, 2Н), 7,44 (да, 9-8 та 2ГцЦ, 1Н), 7,44-7 48 (т, 2Н). 12. 1-(4-хлорфеніл)-5-(2,4-діхлорфеніл)-М-(морфолін-4-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід гідрохлорид.
Точка топлення 224-22620. 13. 1-(4-хлорфеніл)-5-(піридин-2-іл)-Т-(піперидин-1-іл)-13-1,2,4-триазол-3-карбоксамід. Точка топлення 191-19326. с 14. 5-(2,4-діхлорфеніл)-М-(піперидін-1-іл)-1-(4--трифторметил)феніл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід. о
Точка топлення 159-16120, 15..1-І5-(2,4-діхлорфеніл)-1-(4--трифторметил)феніл)-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)укарбоніл| піперидин. Точка топлення 155-15620. 16. 1-(2,4-діхлорфеніл)-М-(піперидін-1-іл)-5-(піридин-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід. Точка топлення со 219С. Фо 17. 1-(4-хлорфеніл)-5-(2,4-діхлорфеніл)-М-(5,5,5-трифторпентил)-1Н-1,2,4-триазол-З-карбоксамід. "Н-ЯМР (400МГц, СОС15): 5 1,63-1,80 (т, 4Н), 2,06-2,22 (т, 2Н), 3,54 (а, 9-7ГцЦ, 2Н), 7,26 (т, ЗН), 7,34 (Бг а, с
У-8Гц, 2Н), 7,40 (да, 9-8 та 2Гц, 1Н), 7,44-7,48 (т, 2Н). | «в) 18. 1-(4-хлорфеніл)-5-(2,4-діхлорфеніл)-М-(5-фторпентил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід. "Н-ЯМР (400МГЦ, со
СОС15): 5 1,63-1,80 (т, 4Н), 2,06-2,22 (т, 2Н), 3,54 (а, 9У-7ГЦц, 2Н), 7,22-7,28 (т, ЗН), 7,34 (рг а, о-8Гц, 2Н), 7,40 (да, 9-8 та 2Гц, 1Н), 7,44-7 48 (т, 2Н).
Приклад 19
Частина А: / 1-(хлорфеніл)-5-(2,4-діхлорфеніл)-13-1,2,4-триазол-З3-карбонову кислоту одержують за « методикою, наведеною у прикладі Ї, частини А-С, Кк! вихідних матеріалів відповідно -п-е) с діметиламінмалонатгідрохлориду, 2,4-діхлорбензоїлхлориду та 4-хлораніліну. Точка топлення ц 102-1042с. "Н-ЯМР (400МГц, ОМ5О-йв): 5 7,36 (Бг а, 9-8Гц, 2), 7,50 (Бг а, 9У-8Ггц, 2Н), 7,59 (ад, 9-8 та є» 2Гу, 1), 7,70 (а, 0-52Гц, 1), 7,75 (а, 9-8Гц, 1Н). Протон ОН становить частину піку води при 5 З.,4.
Аналогічним чином одержують 1-(хлорфеніл)-5-(2,5-діхлорфеніл)-1Н-1,2,4-триазол-З-карбонову кислоту з вихідних матеріалів відповідно діметиламінмалонатгідрохлориду, 2,5-діхлорбензоїлхлориду та 4-хлораніліну. со Точка топлення 183-188 «С. "Н-ЯМР (400МГЦц, ОМ8О-йв): 5 7,41 (рг а, 9-8Гц, 2Н), 7,52 (Бг а, У-8Гц, 2Н), о 7,56 (а, У-8ГцЦ, 1), 7,65 (а49, 9-8 та 2Гц, 1Н), 7,88 (а, 3-2Гцу, 1Н). Протон ОН становить частину піку води при 5 3,5. о Частина В: До розчину 0,37г (1,00 ммоля) 1-(хлорфеніл)-5-(2,4-діхлорфеніл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбонової (Се) 20 кислоти у 1Омл діхлорметану додають 0,254г (2,00 ммоля) оксалілхлориду. Одержану суміш концентрують у вакуумі, одержуючи сирий 1-(хлорфеніл)-5-(2,4-діхлорфеніл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбонілхлорид. со Частина С: Сирий 1-(хлорфеніл)-5-(2,4-діхлорфеніл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбонілхлорид розчинюють у 10мл тетрагідрофурану (ТГФ). Додають 0,40г (3,00 ммоля) 2,З-дігідро-1Н-інден-2-іламіну й перемішують одержану суміш протягом 42 годин при 2592С. Суміш концентрують у вакуумі, осад очищують препаративною рідинною 59 хроматографією Кк) одержанням З93мМг (вихід 9196) (Ф) 1-(4-хлорфеніл)-5-(2,4-діхлорфеніл)-М-(2,3-дігідро-1Н-інден-2-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксаміду. М5 (ЕБІ") ко 485,65. "Н-ЯМР (400МГц, ОМ5О-йв): 3,06 (да, 9-16 та 8Гц, 2Н), 3,21 (ад, 9-16 та 8Гц, 2Н), 4,71-4,82 (т, 1НУ, 7,12-7,16 (т, 2Н), 7,19-7,24(т, 2Н), 7,39 (рг а, У-8Гц, 2Н), 7,52 (рг а, о-8Гц, 2Н), 7,60 (ад, 9-8 та во 2Гц,1Н), 7,71 (а, У52Гц, 1Н), 7,79 (а, У-8Гу, 1Н), 8,93-8,97 (т, 1Н, МН).
Аналогічним чином одержують у прикладах 20-43: 20. 1-(4-хлорфеніл)-5-(2,4-діхлорфеніл)-М-(1-етинілциклогексил)-1Н-1,2,4-триазол-З-карбоксамід. М5 (Е8І") 473,3. 21. 1-(4-хлорфеніл)-5-(2,4-діхлорфеніл)-М-(2-метилциклогексил)-1Н-1,2,4-триазол-З-карбоксамід. М5 (Е5І) 65 465,5. 22. 1-(4-хлорфеніл)-5-(2,4-діхлорфеніл)-М-(4-метилциклогексил)-1Н-1,2,4-триазол-З-карбоксамід. М5 (Е8І")
465,5. 23. 1-(4-хлорфеніл)-5-(2,4-діхлорфеніл)-М-циклооктил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід. М5 (Е5І") 477,3. 24. 1-(4-хлорфеніл)-5-(2,4-діхлорфеніл)-М-(азепан-1-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід. М5 (Е5І") 466,4. 25. 1-(4-хлорфеніл)-5-(2,4-діхлорфеніл)-М-циклогептил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід. М5 (Е5І") 465,5. 26. М-і-бутил-1-(4-хлорфеніл)-5-(2,4-діхлорфеніл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід. М5 (Е5І") 425,4. 21. 1-(4-хлорфеніл)-5-(2,4-діхлорфеніл)-М-(1,1-діетилпроп-2-ин-1-ил)-1Н-1,2,4-триазол-З-карбоксамід. М5 (ЕБІ У) 461,5. /0 аві 3, 1-(4-хлорфеніл)-5-(2,4-діхлорфеніл)-М-(2,2,2-трифторетил)-1Н-1,2,4-триазол-З-карбоксамід. М5 (Е5Г) 29. 1-(4-хлорфеніл)-5-(2,4-діхлорфеніл)-М-(екзо-біцикло|2.2.1 )гепт-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід.
М5 (Е5І") 461,5. 30. 1-(4-хлорфеніл)-5-(2,4-діхлорфеніл)-М-(4-(2-пропил)піперазин-1-іл)-1Н-1,2,4-триазол-З-карбоксамід. М5 75 (Е8І") 480,3. ТН-ЯМР (400МГгЦц, ОМ5О-ав): 1,00 (а, 9У-7Гц, 6Н), 2,46-2,56 (т, 4Н), 2,72 (септет, У-7Гц, 1Н), 3,66-3,74 (т, 4Н), 7,36 (рг а, 2-8Гц, 2Н), 7,51 (бг а, о-8Гц, 2), 7,59 (да, 9-8 та 2Гц, 1), 7,72 (9, 3-2
Гц, 1), 7,75 (а, У-8Гц, 1Н). 31. 1--4-хлорфеніл)-5-(2,4-діхлорфеніл)-М-(гексагідроциклопента|с|пірол-2(1Н)-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід. М5 (Е5І") 476.4. 32. 1-«4-хлорфеніл)-5-(2,4-діхлорфеніл)-М-пентил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід. М (Е5І") 435,5. 33.1-(4-хлорфеніл)-5-(2,4-діхлорфеніл)-М-(2,2-діметилпропил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід. М5 (ЕБІ") 439,6. 34. 1-«4-хлорфеніл)-5-(2,4-діхлорфеніл)-М-(3-"-трифторметил)феніл)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід. м5 є (ЕВ8І") 511,7. о 35. 1-11-(4-хлорфеніл)-5-(2,4-діхлорфеніл)-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)карбоніл|-1,4-біпіперидин. М (Е8І") 520,5. 36. 1-(4-хлорфеніл)-М-(4-хлорфеніл)-5-(2,5-діхлорфеніл)-М-метил-1Н-1,2,4-триазол-З-карбоксамід. М (Е5І") 491,4. с зо 37. 1-(4-хлорфеніл)-5-(2,5-діхлорфеніл)-М-(1-етинилциклогексил)-1Н-1,2,4-триазол-З-карбоксамід. М5 (Е5І") 473,4. ме) 38. 1-(4-хлорфеніл)-5-(2,5-діхлорфеніл)-М-(2-метилциклогексил)-1Н-1,2,4-триазол-З-карбоксамід. М5 (Е5І) с 465,5. 39. 1-(4-хлорфеніл)-5-(2,5-діхлорфеніл)-М-(4-метилциклогексил)-1Н-1,2,4-триазол-З-карбоксамід. М5 (Е5І) о 358 465,6. о 40. 1-(4-хлорфеніл)-5-(2,5-діхлорфеніл)-М-циклооктил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід. МОЗ (ЕБІ") 477,3. 41. 1-(4-хлорфеніл)-5-(2,5-діхлорфеніл)-М-циклогептил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід. М5 (Е5І") 465,6. 42. 1-(4-хлорфеніл)-5-(2,5-діхлорфеніл)-М-циклопентил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід. М5 (Е5І") 435,5. « ю 43. 1-(4-хлорфеніл)-5-(2,5-діхлорфеніл)-М-(2,2-діметилпропил)-1Н-1,2,4-триазол-З-карбоксамід. М5 (Е5І") З7З 439,6. с Результати фармакологічних випробувань підгрупи сполук за винаходом, одержаних, як описано вище, "з наведені нижче у таблиці: 2 людом рецептори канабінодів сві со 7 порідненють т чіто|днтатонм іп чт о нин т Притедг| 55172
Фо Прилад 55181 со Приледн| 681
Прилад м! 6811 о

Claims (6)

Формула винаходу іме)
1. Застосування сполуки формули (І) 60 б5 і г, (0),
і
М.Л до у раль в. Кз 70 де К та Кі. незалежно один від одного представляють фенільну, нафтильну, тієнільну, піридильну, піримідильну, піразинільну, піридазинільну або триазинільну групи, причому ці групи можуть бути заміщені 1-4 замісниками Х, які можуть бути однаковими або різними, з групи, що містить розгалужений або нерозгалужений
(С..3)-алкіл або алкокси, гідрокси, галоген, трифторметил, трифторметилтіо, трифторметокси, нітро, аміно, моно- або діалкіл(С.4.2)-аміно, моно- або діалкіл(С..2)-амідо, (С4.3)-алкоксікарбоніл, трифторметилсульфоніл, 75 сульфамоїл, (С. 3)-алкілсульфоніл, карбоксил, ціано, карбамоїл, (С. 3)-діалкіламіносульфоніл,
(С. 3з)-моноалкіламіносульфоніл та ацетил, Ко - атом водню або розгалужена чи нерозгалужена С..8 алкільна або С..8 циклоалкілалкільна група, або фенільна, бензильна або фенетильна група, у яких ароматичне кільце може бути заміщене 1-4 замісниками Х, де Х має значення, наведені вище, або Ко представляє піридильну або тієнільну групу, Кз представляє розгалужену чи нерозгалужену С 48 алкільну, Сів алкокси, Сзя циклоалкільну, Св19 біциклоалкільну, Св.4о трициклоалкільну, Сзя алкенільну, Свв циклоалкенільну групи, які можуть довільно містити один або кілька гетероатомів з групи (0, М, 5) і можуть бути заміщені гідроксигрупою, етинільною групою або 1-3 атомами фтору, або представляє фенільну, бензильну або фенетильну групу, у яких ароматичне кільце може бути заміщене 1-4 замісниками Х, де Х має значення, наведені вище, або представляє піридильну, Га Піримідильну, піразинільну, піридазинільну, триазинільну або тієнільну групу, у яких гетероароматичні кільця можуть бути заміщені 1-2 замісниками Х, де Х має значення, наведені вище, або ж Кз представляє групу і9) МАК, де
ЕК. та К»5 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють насичену або ненасичену, моноциклічну або біциклічну, гетероциклічну групу з 4-10 кільцевими атомами, причому ця гетероциклічна група міститьодин о зо або два гетероатоми з групи М, О або 5, які можуть бути однакові або різні, причому ця гетероциклічна група може бути заміщена розгалуженою чи нерозгалуженою С..3 алкільною, гідрокси або трифторметильною групою б або атомом фтору, або с Е» та Кз разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють насичену або ненасичену, моноциклічну або біциклічну, гетероциклічну групу з 4-10 кільцевими атомами, причому ця гетероциклічна група містить один о або два гетероатоми з групи М, О або 5, які можуть бути однакові або різні, причому ця гетероциклічна група с може бути заміщена розгалуженою чи нерозгалуженою (С.і.3 алкільною, гідрокси, піперидинільною або трифторметильною групою або атомом фтору, а також їхні пролікарські форми, стереоізомери та солі, для приготування фармацевтичної композиції для лікування розладів, пов'язаних з нейротрансмісією СВ 4 « канабіноїдів, таких, як психози, бентежність, депресія, дефіцит уваги, розлади пам'яті, розлади мислення, 70 розлади апетиту, ожиріння, алкоголізм, лібідо, наркозалежність, нейродегенеративні розлади, недоумство, - с дистонія, еластичність м'язів, тремтіння, епілепсія, розсіяний склероз, травматичні пошкодження мозку, ц інсульт, хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера, хвороба Гантінггона, синдром Туретта, мозкова ішемія, "» апоплексія мозку, черепно-мозкова травма, пошкодження спинного мозку, нервово-запальні розлади бляшкового склерозу, вірусний енцефаліт, розлади, пов'язані з демієлінізацією, а також больові симптоми, включаючи невропатичні больові симптоми, септичний шок, глаукому, діабет, рак, блювання, нудоту, шлунково-кишкові о розлади, виразку шлунка, діарею та серцево-судинні розлади.
2. Сполуки загальної формули (І) о п/о з со о М І: со ї раль в. Ка де ІФ) Е та К. мають значення за п. 1, іме) Е» - атом водню або розгалужена чи нерозгалужена С..8 алкільна група, Кз - розгалужена чи нерозгалужена Сов алкокси, Сзв циклоалкільна, Сь.о біциклоалкільна, Сбв40 60 трициклоалкільна, С; 8 алкенільна, С5.8 циклоалкенільна групи, які можуть довільно містити один або кілька гетероатомів з групи (0, М, 5) і можуть бути довільно заміщені гідроксигрупою або 1-3 атомами фтору, або Кз представляє Сз.в трифторалкільну або Со 8 фторалкільну групу, або Кз представляє бензильну або фенетильну групу, у яких ароматичне кільце може бути заміщене 1-4 замісниками У, що можуть бути однаковими або різними, з групи, вибраної з розгалуженої або нерозгалуженої (С..3)-алкільної або алкокси, гідрокси, б5 галогенної, трифторметильної, трифторметилтіо, трифторметокси, нітро, моно- або діалкіл(С..»)аміно,
(С..з)-алкоксикарбонільної, трифторметилсульфонільної, сульфамоїльної, (С. 3)-алкілсульфонільної,
карбоксильної, ціано, карбамоїльної, (С..3)-діалкіламіносульфонільної, (С4.3)-моноалкіламіносульфонільної або ацетильної груп, або Кз представляє З-піридильну, 4-піридильну, піримідильну, піразинільну, піридазинільну, триазинільну або тієнільну групу, у яких гетероароматичні кільця можуть бути заміщені 1-2 замісниками У, де У має значення, наведені вище, або ж Кз представляє групу МК.)К», де
ЕК. та К»5 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють насичену або ненасичену, моноциклічну або біциклічну, гетероциклічну групу з 4-10 кільцевими атомами, причому ця гетероциклічна група містить один або два гетероатоми з групи М, О або 5, які можуть бути однакові або різні, і зазначена гетероциклічна група може бути заміщена розгалуженою чи нерозгалуженою С..
3 алкільною, гідрокси або трифторметильною групою 7/0 або атомом фтору, або Е» та Кз разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють насичену або ненасичену, моноциклічну або біциклічну, гетероциклічну групу з 4-10 кільцевими атомами, причому гетероциклічна група містить один або два гетероатоми з групи М, О або 5, які можуть бути однакові або різні і зазначена гетероциклічна група може бути заміщена розгалуженою чи нерозгалуженою С.із алкільною, гідрокси, піперидинільною або у75 трифторметильною групою або атомом фтору, за умови, що зазначена гетероциклічна група не являє собою незаміщену піперидинільну або незаміщену морфолінільну групу, або 2,2,6,6-тетраалкілпіперидинільну групу, а також їхні пролікарські форми, стереоізомери та солі.
З. Сполуки загальної формули (І) і г, (0), М -ї и м М г. й Раш 2 З (о) де Е та К. незалежно один від одного представляють фенільну, нафтильну, тієнільну, піридильну, піримідильну, піразинільну, піридазинільну або триазинільну групи, причому ці групи можуть бути заміщені 1-4 замісниками Х, соб які мають значення за п. 1, ЕР» та Кз мають значення за п. 2, б та їхні пролікарські форми, стереоізомери та солі. Ге
4. Сполуки загальної формули (І) вт о ке -ї со и м г 4 дроту 2 с в. Ез ч де "» К та К. незалежно один від одного представляють фенільну групу, яка може бути заміщена 1-4 замісниками, що можуть бути однакові або різні, з групи метил, метокси, галоген, трифторметил або ціан, К та Кі незалежно один від одного представляють фенільну, тієнільну або піридильну групу, яка може бути заміщена 1-4 (ее) замісниками, що можуть бути однакові або різні, з групи метил, метокси, галоген, трифторметил або ціан, о ЕР» має значення за п. 2, Ез представляє групу МКАК»5, іме) де Ку; та Кь разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють насичену або ненасичену, со 50 моноциклічну або біциклічну, гетероциклічну групу з 4-10 кільцевими атомами, причому ця гетероциклічна група містить один або два гетероатоми з групи М, О або 5, які можуть бути однакові або різні, і зазначена ІЧ е) гетероциклічна група може бути заміщена розгалуженою чи нерозгалуженою Сі3 алкільною, гідрокси або трифторметильною групою або атомом фтору, та їхні пролікарські форми, стереоізомери та солі.
5. Фармацевтична композиція, що містить фармакологічно активну кількість принаймні однієї зі сполук за пп. 2-4 як діючу речовину.
6. Застосування сполуки за одним із пп. 2-4 для приготування фармацевтичної композиції для лікування ІФ) розладів, пов'язаних з нейротрансмісією канабіноїдів. іме) 7. Застосування за п. 6, яке відрізняється тим, що зазначеними розладами є: психози, бентежність, депресія, дефіцит уваги, розлади пам'яті, розлади мислення, розлади апетиту, ожиріння, алкоголізм, лібідо, 60 наркозалежність, нейродегенеративні розлади, недоумство, дистонія, спастичність м'язів, тремтіння, епілепсія, розсіяний склероз, травматичні пошкодження мозку, інсульт, хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера, хвороба Гантінггона, синдром Туретта, мозкова ішемія, апоплексія мозку, черепно-мозкова травма, пошкодження спинного мозку, нервово-запальні розлади, бляшковий склероз, вірусний енцефаліт, розлади, пов'язані з демієлінізацією, а також больові симптоми, включаючи невропатичні болі, септичний шок, глаукому, 65 діабет, рак, блювання, нудоту, шлунково-кишкові розлади, виразку шлунка, діарею та серцево-судинні розлади.
Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 14, 10.09.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України.
с о с Фо с «в) г) ші с ;»
(ее) («в) іме) о 50 ІЧ е)
Ф) іме) 60 б5
UAA200503704A 2002-09-19 2003-09-17 1h-1,2,4-triazole-3-carboxamide derivatives as cannabinoid-cb1 receptor ligands UA80298C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02078966 2002-09-19
PCT/EP2003/050628 WO2004026301A1 (en) 2002-09-19 2003-09-17 1h-1,2,4-triazole-3-carboxamide derivatives as cannabinoid-cb1 receptor ligands

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA80298C2 true UA80298C2 (en) 2007-09-10

Family

ID=31970417

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA200503704A UA80298C2 (en) 2002-09-19 2003-09-17 1h-1,2,4-triazole-3-carboxamide derivatives as cannabinoid-cb1 receptor ligands

Country Status (25)

Country Link
US (1) US7319110B2 (uk)
EP (1) EP1542678B1 (uk)
JP (1) JP2006501275A (uk)
KR (1) KR100996828B1 (uk)
CN (1) CN1319529C (uk)
AR (1) AR041268A1 (uk)
AT (1) ATE458479T1 (uk)
AU (1) AU2003299024B2 (uk)
BR (1) BR0312020A (uk)
CA (1) CA2491394C (uk)
DE (1) DE60331444D1 (uk)
DK (1) DK1542678T3 (uk)
ES (1) ES2341540T3 (uk)
HK (1) HK1078796A1 (uk)
HR (1) HRP20050053A2 (uk)
IL (1) IL165611A (uk)
MX (1) MXPA05002862A (uk)
NO (1) NO20051870L (uk)
PL (1) PL375020A1 (uk)
PT (1) PT1542678E (uk)
RU (1) RU2325382C2 (uk)
SI (1) SI1542678T1 (uk)
UA (1) UA80298C2 (uk)
WO (1) WO2004026301A1 (uk)
ZA (1) ZA200500133B (uk)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6897240B2 (en) * 2002-05-08 2005-05-24 The Regents Of The University Of California Thio semicarbazone and semicarbazone inhibitors of cysteine proteases and methods of their use
WO2004094407A1 (ja) * 2003-04-21 2004-11-04 Daiichi Pharmaceutical Co. Ltd. ５員複素環誘導体
US7223780B2 (en) * 2003-05-19 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Triazole-derivatives as blood clotting enzyme factor Xa inhibitors
WO2005039550A2 (en) * 2003-10-24 2005-05-06 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Novel medical uses of compounds showing cb1-antagonistic activity and combination treatment involving said compounds
WO2005051298A2 (en) * 2003-11-19 2005-06-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
US20060025448A1 (en) 2004-07-22 2006-02-02 Cadila Healthcare Limited Hair growth stimulators
FR2874012B1 (fr) * 2004-08-09 2008-08-22 Sanofi Synthelabo Derives de pyrrole, leur preparation et leur utlisation en therapeutique
ES2255834B1 (es) * 2004-09-14 2008-01-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Nuevos derivados 1,2,4-triazol-3-carboxamida.
DE602005011318D1 (de) * 2004-10-01 2009-01-08 Hoffmann La Roche Hexafluorisopropanolsubstituierte etherderivate
CA2585175A1 (en) 2004-10-25 2006-05-04 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical compositions comprising cb1 cannabinoid receptor antagonists and potassium channel openers for the treatment of diabetes mellitus type i, obesity and related conditions
US7494985B2 (en) * 2004-11-03 2009-02-24 Xenoport, Inc. Acyloxyalkyl carbamate prodrugs, methods of synthesis, and use
MX2007013454A (es) * 2005-04-29 2008-01-21 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de benzotriazol como antagonistas del receptor de cannabinoide.
PL1902034T3 (pl) 2005-06-02 2011-09-30 Glenmark Pharmaceuticals Sa Nowe ligandy receptorów kanabinoidowych, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz proces ich wytwarzania
US7923465B2 (en) 2005-06-02 2011-04-12 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
US7632837B2 (en) 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
US7572808B2 (en) * 2005-06-17 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
EP1910328A1 (en) * 2005-06-29 2008-04-16 AstraZeneca AB Thiophene-2-carboxamide derivatives as alpha 7 nicotinic receptor modulators
CA2613235A1 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Prosidion Limited Gpcr agonists
FR2894579B1 (fr) 2005-12-12 2008-01-18 Sanofi Aventis Sa Derives diaryltriazolmethylamine, leur preparation et leur application en therapeutique.
WO2008014199A2 (en) 2006-07-28 2008-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sulfonyl compounds which modulate the cb2 receptor
US7585996B2 (en) * 2006-09-15 2009-09-08 Xenoport, Inc. Acyloxyalkyl carbamate prodrugs, methods of synthesis and use
AR064736A1 (es) 2007-01-04 2009-04-22 Prosidion Ltd Agonistas de gpcr
PT2114933E (pt) 2007-01-04 2011-12-20 Prosidion Ltd Agonistas do gpcr de piperidina
WO2008081208A1 (en) 2007-01-04 2008-07-10 Prosidion Limited Piperidine gpcr agonists
AR064735A1 (es) 2007-01-04 2009-04-22 Prosidion Ltd Agonistas de gpcr y composicion farmaceutica en base al compuesto
GB0700122D0 (en) 2007-01-04 2007-02-14 Prosidion Ltd GPCR agonists
CN101302200B (zh) * 2007-05-09 2011-04-20 上海医药工业研究院 制备n-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺的方法
GB0720390D0 (en) 2007-10-18 2007-11-28 Prosidion Ltd G-Protein coupled receptor agonists
GB0720389D0 (en) 2007-10-18 2008-11-12 Prosidion Ltd G-Protein Coupled Receptor Agonists
WO2009061652A1 (en) 2007-11-07 2009-05-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the cb2 receptor
CA2716515A1 (en) 2008-02-21 2009-08-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Amine and ether compounds which modulate the cb2 receptor
US8178568B2 (en) 2008-07-10 2012-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sulfone compounds which modulate the CB2 receptor
CA2737639A1 (en) 2008-09-25 2010-04-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which selectively modulate the cb2 receptor
WO2010077836A2 (en) 2009-01-05 2010-07-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolidine compounds which modulate the cb2 receptor
WO2010079241A1 (es) 2009-01-12 2010-07-15 Fundacion Hospital Nacional De Paraplejicos Para La Investigacion Y La Integracion Uso de antagonistas y/o agonistas inversos de los receptores cb1 para la preparación de medicamentos que incrementen la excitabilidad de las motoneuronas
WO2010096371A2 (en) 2009-02-18 2010-08-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heterocyclic compounds which modulate the cb2 receptor
US8299103B2 (en) 2009-06-15 2012-10-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which selectively modulate the CB2 receptor
EP2443107B1 (en) 2009-06-16 2018-08-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Azetidine 2 -carboxamide derivatives which modulate the cb2 receptor
JP2013505295A (ja) 2009-09-22 2013-02-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を選択的に調節する化合物
JP2013517271A (ja) 2010-01-15 2013-05-16 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を調節する化合物
EP2542539B1 (en) 2010-03-05 2014-02-26 Boehringer Ingelheim International GmbH Tetrazole compounds which selectively modulate the cb2 receptor
JP5746764B2 (ja) 2010-07-22 2015-07-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を調節する化合物
CN102558157B (zh) * 2010-12-20 2014-04-30 中国科学院上海药物研究所 羟乙基三唑类化合物或氨乙基三唑类化合物及其制备方法和用途
CN102731418B (zh) * 2012-07-15 2015-03-11 浙江大学 1-取代-1h-1,2,4-三氮唑-甲酰胺衍生物及其制备和用途
ES2605632T3 (es) * 2012-09-17 2017-03-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados triazol carboxamida
EP2803668A1 (en) 2013-05-17 2014-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel (cyano-dimethyl-methyl)-isoxazoles and -[1,3,4]thiadiazoles
US10377718B2 (en) 2014-06-06 2019-08-13 Research Triangle Institute Apelin receptor (APJ) agonists and uses thereof
JP6728198B2 (ja) 2015-01-30 2020-07-22 ニューロクライン バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド 置換トリアゾールおよびそれに関する方法
EP3386976A1 (en) 2015-12-09 2018-10-17 Research Triangle Institute, International Improved apelin receptor (apj) agonists and uses thereof
AU2017343638B2 (en) * 2016-10-12 2021-12-09 Research Triangle Institute Heterocyclic apelin receptor (APJ) agonists and uses thereof
WO2020103856A1 (en) * 2018-11-20 2020-05-28 Shanghaitech University Mmpl3 inhibitors, compositions and uses thereof

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58194866A (ja) * 1982-05-07 1983-11-12 Kureha Chem Ind Co Ltd トリアゾ−ル誘導体及び該誘導体を含有する除草剤
DE3316300A1 (de) * 1982-05-07 1983-11-24 Kureha Kagaku Kogyo K.K., Tokyo Heribizide zusammensetzung mit einem gehalt an einem derivat des 1,2,4-triazols als wirkstoff
DE3817192A1 (de) * 1988-05-20 1989-11-30 Hoechst Ag 1,2,4-triazolderivate enthaltende pflanzenschuetzende mittel sowie neue derivate des 1,2,4-triazols
FR2692575B1 (fr) * 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
DE4225778A1 (de) * 1992-08-04 1994-02-17 Hoechst Ag 1,2,4-Triazolyl-3-carbonsäure-4-aminopiperidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel, insbesondere Fungizide
FR2741621B1 (fr) * 1995-11-23 1998-02-13 Sanofi Sa Nouveaux derives de pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
FR2789079B3 (fr) * 1999-02-01 2001-03-02 Sanofi Synthelabo Derive d'acide pyrazolecarboxylique, sa preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
CA2387892A1 (en) 1999-10-18 2001-04-26 University Of Connecticut Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists
CA2399791A1 (en) 2000-02-11 2001-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators in treating respiratory and non-respiratory diseases

Also Published As

Publication number Publication date
DK1542678T3 (da) 2010-06-07
NO20051870L (no) 2005-06-03
RU2325382C2 (ru) 2008-05-27
ATE458479T1 (de) 2010-03-15
KR20050057399A (ko) 2005-06-16
ZA200500133B (en) 2005-11-01
CN1319529C (zh) 2007-06-06
US7319110B2 (en) 2008-01-15
PT1542678E (pt) 2010-05-25
CA2491394C (en) 2010-06-15
AU2003299024B2 (en) 2008-03-06
US20040106614A1 (en) 2004-06-03
PL375020A1 (en) 2005-11-14
EP1542678B1 (en) 2010-02-24
AU2003299024A1 (en) 2004-04-08
RU2005103244A (ru) 2005-06-27
EP1542678A1 (en) 2005-06-22
HK1078796A1 (en) 2006-03-24
DE60331444D1 (de) 2010-04-08
WO2004026301A1 (en) 2004-04-01
JP2006501275A (ja) 2006-01-12
SI1542678T1 (sl) 2010-07-30
HRP20050053A2 (en) 2005-04-30
IL165611A (en) 2010-04-15
ES2341540T3 (es) 2010-06-22
AR041268A1 (es) 2005-05-11
KR100996828B1 (ko) 2010-11-29
MXPA05002862A (es) 2005-05-27
IL165611A0 (en) 2006-01-15
BR0312020A (pt) 2005-03-22
CN1671377A (zh) 2005-09-21
CA2491394A1 (en) 2004-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA80298C2 (en) 1h-1,2,4-triazole-3-carboxamide derivatives as cannabinoid-cb1 receptor ligands
RU2301804C2 (ru) Производные тиазола, имеющие антагонистическую, агонистическую или частично агонистическую св1-активность
CA2356263C (en) Aminopyrazole derivatives
RU2360904C2 (ru) 1,3,5-тризамещенные производные 4,5-дигидро-1н-пиразола, обладающие св1-антагонистической активностью
KR100950431B1 (ko) Ｃｂ1 효능 활성, ｃｂ1 부분 효능 활성 또는 ｃｂ1 길항 활성을 갖는 1ｈ-이미다졸 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
AU2010244685B2 (en) Substituted phenylureas and phenylamides as vanilloid receptor ligands
WO2015038778A1 (en) SUBSTITUTED UREA EIF2α KINASE ACTIVATORS
ZA200201485B (en) N-Heterocyclic derivatives as NOS inhibitors.
WO2006087355A1 (en) 1h-imidiazole derivatives as cannabinoid cb2 receptor modulators
KR20150038705A (ko) 글루카곤 수용체 조절자
JP2012505920A (ja) スフィンゴシン１リン酸塩受容体拮抗薬
AU2010311466B2 (en) 2-aryl-propionamide derivatives useful as bradykinin receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them
CA2696429A1 (en) Pyrrole compounds having sphingosine-1-phosphate receptor agonist or antagonist biological activity
CN102264710B (zh) 半胱氨酸蛋白酶抑制剂
ES2909709T3 (es) Inhibidores del receptor 2 activado por proteasa
CZ36194A3 (en) Amidetetrazoles inhibiting cholesterol acyltransferase
JP2009179562A (ja) グリシントランスポーター阻害剤
EP1756066B1 (en) Tetrasubstituted imidazole derivatives as cannabinoid cb1 receptor modulators with a high cb1/cb2 receptor subtype selectivity
KR20070107130A (ko) 카나비노이드 ｃｂ2 수용체 조절제로서의 1ｈ-이미다졸유도체
CN113811300B (zh) Tead转录因子的新型小分子抑制剂
TW200406391A (en) 1H-1,2,4-Triazole-3-carboxamide derivatives having cannabinoid-CB1 receptor agonistic, partial agonistic, inverse agonistic or antagonistic activity
JP2009185010A (ja) グリシントランスポーター阻害剤を含有する医薬
UA82908C2 (en) 1h-imidazole derivatives as cannabinoid receptor modulators
TW200305411A (en) Thiazole derivatives having CB-antagonistic, agonistic or partial agonistic activity
SA05260148B1 (ar) مشتقات إيميدازول بها أربعة استبدالات للاستخدام كمنظمات لمستقبل شبيه القنب cb1 بدرجة عالية من الانتقائية تجاه النوع الفرعي لمستقبلات cb1/cb2