KR100950431B1 - Ｃｂ1 효능 활성, ｃｂ1 부분 효능 활성 또는 ｃｂ1 길항 활성을 갖는 1ｈ-이미다졸 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

Ｃｂ1 효능 활성, ｃｂ1 부분 효능 활성 또는 ｃｂ1 길항 활성을 갖는 1ｈ-이미다졸 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 1H-이미다졸 유도체의 그룹, 이들 화합물의 제조 방법, 및 하나 이상의 이들 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이들 1H-이미다졸 유도체는 정신과 및 신경과 질환 뿐만 아니라 칸나비노이드 신경전달과 관련된 기타 질환을 치료하는데 유용한 강력한 칸나비노이드-CB1 수용체 효능제, 부분 효능제 또는 길항제이다. 상기 화합물은 화학식 I의 구조를 갖는다.
화학식 I
Figure 112007063771689-pct00019
상기 화학식 I에서,
R 및 R1 내지 R4는 명세서에서 정의된 의미를 가진다.
1H-이미다졸 유도체, 칸나비노이드, 신경전달, CB₁ 수용체 효능제, 정신 질환

Description

ＣＢ1 효능 활성, ＣＢ1 부분 효능 활성 또는 ＣＢ1 길항 활성을 갖는 1Ｈ-이미다졸 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물{1H-Imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity and pharmaceutical compositions containing the same}
본 발명은 신규한 1H-이미다졸 유도체의 그룹, 이들 화합물의 제조 방법, 및 하나 이상의 이들 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이들 1H-이미다졸 유도체는 정신과 및 신경과 질환 뿐만 아니라 칸나비노이드(cannabinoid) 신경전달과 관련된 기타 질환을 치료하는데 유용한 효험있는 칸나비노이드-CB1 수용체 효능제, 부분 효능제 또는 길항제이다.
칸나비노이드는 인도 대마 카나비스 사티바(Cannbis sativa)에 존재하고 수세기 동안 치료제로서 사용되어왔다[참조 문헌: Mechoulam, R. and Feigenbaum, J. J. Prog. Med. Chem. 1987, 24, 159]. 그러나, 칸나비노이드 분야에서의 연구는, 단지 지난 십년 동안에, 칸나비노이드 수용체 및 이들의 (내인성) 효능제(agonist) 및 길항제(antagonist)에 관한 중요한 정보를 밝혀내었다. 이러한 발견 및 이후의 칸나비노이드 수용체의 두 개의 상이한 아형 (CB1, CB2)의 클로닝은 신규한 칸나비노이드 수용체 길항제에 관한 연구를 촉진시켰다[참조 문헌: Munro, S. et al., Nature 1993, 365,61. Matsuda, L.A. and Bonner, T.I. Cannabinoid Receptors, Pertwee, R.G. Ed. 1995, 117, Academic Press, London]. 게다가, 제약 회사는 칸나비노이드 계의 장애와 관련된 질환의 치료를 위한 칸나비노이드 약물의 개발에 관심을 가졌다[참조 문헌: Consroe, P. Nuerobiology of Disease 1998, 5, 534. Pop, E. Curr. Opin. In CPNS Investigational Drugs 1999, 1, 587. Greenberg, D. A. Drug News Perspect. 1999, 12, 458. Pertwee, R. G., Progress in Neurobiology 2001, 63, 569]. 지금까지, 몇몇 CB1 수용체 길항제가 공지되었다. 사노피(Sanofi)는 선별적인 CB1 수용체 길항제로서 이들의 디아릴피라졸 동종체를 밝혀내었다. 대표적인 예로는 SR-141716A[참조 문헌: Dutta, A. K. et al., Med. Chem. Res. 1994, 5, 54. Lan, R. et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 769. Nakamura-Palacios, E. M. et al., CNS Drug Rev. 1999, 5, 43]가 있다. CP-272871는 SR141716A와 마찬가지로, 피라졸 유도체이나, SR14176A보다 효력이 약하고 CB1 수용체 아형-선별적이지 못하다[참조 문헌: Meschler, J. P. et al., Biochem. Pharmacol. 2000, 60, 1315]. 아미노알킬인돌은 CB1 수용체 길항제로 밝혀졌다. 대표적인 예로는, 1995년에 소개된 로도프라바돌린(AM-630)이 있다. AM-630은 적당한 활성의 CB1 수용체 길항제이나, 일부 검정에서 약한 부분적 효능제로 작용한다[참조 문헌: Hosohata, K. et al., Life Sc. 1997, 61, PL115]. 일라이 릴리(Eli Lilly)사의 연구자들은 선별적인 CB1 수용체 길항제로서 아릴-아로일 치환된 벤조푸란(예를 들면, LY-320135)을 기술했다[참조 문헌: Felder, C. C. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998, 284, 291]. 3-알킬-5,5'-디페닐이미다졸리딘-디온은 칸나비노이드 수용체 리간드로서 기술되었고, 이는 칸나비노이드 길항제인 것으로 지적되었다[참조 문헌: Kanyonyo, M. et al., Biorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 2233]. 아벤티스 파마(Aentis Pharma)사는 디아릴메틸렌아제티딘 유사체를 CB1 수용체 길항제로서 특허 청구하였다[참조 문헌: Mignani, S. et al., Patent FR 2783246, 2000 ; Chem. Abstr. 2000, 132, 236982]. 트리사이클릭 피라졸은 사노피-신테라보(Sanofi-Synthelabo)사에 의해서 CB1 길항제로서 특허 청구되었다[참조 문헌: Barth, F. et al., Patent WO 0132663, 2001 ; Chem. Abstr. 2001, 134, 340504]. 흥미롭게도, 많은 CB1 수용체 길항제가 시험관 내에서 역 효능제로서 작용하는 것으로 보고되었다[참조 문헌: Landsman, R. S. et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 334, R1]. 또한, 칸나비노이드는 생체내 칸나빈유사체(cannabimimetic) 효과를 나타내는 CB1 수용체 부분 효능제로서 보고되었다[참조 문헌: Wiley, J.L. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 296, 1013]. 예를 들면, 전형적인 칸나비노이드(예: Δ9-THC), 비-전통적인 칸나비노이드, 아미노알킬인돌 및 에이코사노이드(예: 아난다미드)와 같은 수 많은 부류의 CB1 수용체 효능제가 공지되었다. 문헌의 검토는 칸나비노이드 연구 분야의 상세한 개요를 제공한다[참조 문헌: Mechoulam, R. et al., Prog. Med. Chem. 1998, 35, 199. Lambert, D. M. Curr. Med. Chem. 1999, 6, 635. Mechoulam, R. et al., Eur. J. Pharmacol. 1998, 359, 1. Williamson, E. M. and Evans, F. J. Drug 2000, 60, 1303. Pertwee, R. G. Addiction Biology 2000, 5, 37. Robson, P. Br. J. Psychiatry 2001, 178, 107. Pertwee, R. G. Prog. Neurobiol. 2001, 63, 569. Goya, P and Jagerovic, N. Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 1529. Pertwee, R. G. Gut 2001, 48, 859].
놀랍게도, 본 발명에 이르러, 화학식 I의 신규한 1H-이미다졸 유도체, 이의 프로드럭 및 이의 염이 칸나비노이드-CB1 수용체에 대한 강력한 효능제, 부분 효능제 또는 길항제이라는 것이 밝혀졌다.
Figure 112004011445777-pct00001
상기 화학식 I에서,
R은 1, 2, 3 또는 4개의 치환체 Y로 치환될 수 있는 페닐, 티에닐, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 또는 트리아지닐 그룹이고, 이때 Y는 동일하거나 상이할 수 있고, 그룹 C1-3 알킬 또는 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디알킬(C1-2)-아미노, 모노- 또는 디알킬(C1-2)-아미도, (C1-3)-알콕시카보닐, 카복실, 시아노, 카바모일 및 아세틸로부터 선택되거나, 또는 R은 나프틸이며, 단 R이 4-피리디닐인 경우 R4는 할로겐 원자, 또는 시아노, 카바모일, 포밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 플루오로아세틸, 프로피오닐, 설파모일, 메탄설포닐, 메틸설파닐 또는 분지되거나 분지되지 않은 C1-4 알킬 그룹이며, 이때 C1-4 알킬 그룹은 1 내지 3개의 플루오로 원자로 치환되거나 브로모, 클로로, 요오도, 시아노 또는 하이드록실 그룹으로 치환될 수 있으며;
R1은 1 내지 4개의 동일하거나 상이할 수 있으며 상기 의미를 갖는 치환체 Y로 치환될 수 있는 페닐 또는 피리디닐 그룹이거나, 또는 R1은 1 내지 2개의 동일하거나 상이할 수 있는 치환체 Y로 치환될 수 있는 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 또는 트리아지닐이거나, 또는 R1은 그룹 N, O 및 S 중에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이할 수 있는 이종원자를 갖는 5원의 방향족 헤테로사이클릭 환으로서, 1 내지 2개의 동일하거나 상이할 수 있는 치환체 Y로 치환될 수 있거나, 또는 R1은 나프틸이며;
R2는 H, 또는 황, 산소 또는 질소 원자를 함유할 수 있는 분지되거나 분지되지 않은 C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 알케닐, C5-8 사이클로알케닐 그룹이고;
R3은 분지되거나 분지되지 않은 C2-8 알킬, C1-8 알콕시, C5-8 사이클로알콕시, C3-8 사이클로알킬, C5-10 바이사이클로알킬, C6-10 트리사이클로알킬, C3-8 알케닐, C5-8 사이클로알케닐 그룹으로서, 이들 그룹은 임의로 그룹 O, N 및 S 중의 하나 이상의 이종원자를 함유할 수 있고 하이드록시 그룹 또는 1 내지 2개의 C1-3 알킬 그룹 또는 1 내지 3개의 플루오로 원자로 치환될 수 있거나, 또는
R3은 벤질 또는 펜에틸 그룹을 나타내고, 이때 방향족 환은 C1-3 알킬 또는 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디알킬 (C1-2)-아미노, 모노- 또는 디알킬 (C1-2)-아미도, (C1-3)-알킬설포닐, 디메틸-설파미도, C1-3-알콕시카보닐, 카복실, 트리플루오로메틸설포닐, 시아노, 카바모일, 설파모일 및 아세틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 내지 5개의 동일하거나 상이할 수 있는 치환체 Z로 치환될 수 있거나, 또는 R3은 상기한 바와 같은 의미를 갖는 1 내지 4개의 치환체 Z로 치환되는 페닐 또는 피리디닐 그룹이거나, 또는
R3은 피리디닐 그룹이거나, 또는 R3은 R4가 할로겐 원자, 또는 시아노, 카바모일, 포밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 플루오로아세틸, 프로피오닐, 설파모일, 메탄설포닐, 메틸설파닐 또는 C1-4 알킬 그룹이며, 이때 C1-4 알킬 그룹은 1 내지 3개의 플루오로 원자, 또는 브로모, 클로로, 요오도, 시아노 또는 하이드록시 그룹으로 치환될 수 있는 경우 페닐 그룹이며, 또는 R3은 R2가 수소 원자 또는 메틸 그룹인 경우 그룹 NR5R6을 나타내며,
R5 및 R6는 동일하거나 상이한, 분지되거나 분지되지 않은 C1-4 알킬이거나, 또는 R5 및 R6은 이들에 결합된 질소 원자와 함께 포화되거나 불포화된, 4 내지 10개의 환 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 그룹을 형성하며, 이때 헤테로사이클릭 그룹은 그룹 N, O 및 S 중에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이할 수 있는 이종원자를 함유하며 또한 C1-3 알킬 그룹 또는 하이드록시 그룹으로 치환될 수 있거나; 또는
R2 및 R3는 이들에 결합된 질소 원자와 함께 포화되거나 불포화된, 4 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고, 이때 헤테로사이클릭 그룹은 그룹 N, O 및 S 중에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이할 수 있는 이종원자를 함유하며 또한 C1-3 알킬 그룹 또는 하이드록시 그룹으로 치환될 수 있으며;
R4는 수소 또는 할로겐 원자이거나, 시아노, 카바모일, 포밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 플루오로아세틸, 프로피오닐, 설파모일, 메탄설포닐, 메틸설파닐 또는 분지되거나 분지되지 않은 C1-4 알킬 그룹이며, 이때 C1-4 알킬 그룹은 1 내지 3개의 플루오로 원자, 또는 브로모, 클로로, 요오도, 시아노 또는 하이드록시 그룹으로 치환될 수 있다.
강력한 CB1 효능(agonistic), 부분 효능 또는 길항(antagonistic) 활성 때문에, 본 발명에 따른 화합물은, 정신병, 불안증, 우울증, 주의력 결핍, 기억 장애, 인지 장애, 식욕 장애, 비만, 중독, 욕구, 약물 의존과 같은 정신과 질환 및 신경퇴행성 질환, 치매, 근긴장 이상, 근육 강직, 진전, 간질, 다발성 경화증, 외상성 뇌손상, 뇌졸증, 파킨슨 병, 알쯔하이머 병, 간질, 헌팅턴 병, 투렛 증후군, 뇌 허혈증, 뇌중풍, 두뇌 외상, 뇌졸증, 척수 손상, 신경염증성 질환, 판(plaque) 경화증, 바이러스성 뇌염, 탈미엘린화(demyelinisation) 관련 질환과 같은 정신과 질환의 치료 뿐만 아니라, 신경병증 통증 질환을 포함한 통증 질환, 및 패혈성 쇼크, 녹내장, 암, 당뇨병, 구토, 구역질, 천식, 호흡기 질환, 위장 장애, 위궤양, 설사 및 심혈관 질환을 포함하는 칸나비노이드 신경전달-관련 기타 질환의 치료에 사용하기에 적합하다.
칸나비노이드 CB1 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화성을, 사람의 칸나비노이드 CB1 수용체가 방사성 리간드인 [3H]CP-55,940과 결합하여 안정하게 형질감염된 중국산 햄스터 난소 (CHO) 세포의 막 제제를 사용하여, 측정하였다. 본 발명의 화합물을 부가하거나 부가하지 않고, [3H]-리간드와 함께 새로이 제조된 세포 막 제제의 항온처리 후, 결합된 리간드 및 유리 리간드의 분리를 유리섬유 필터를 통한 여과에 의해서 수행하였다. 필터 상의 방사능은 액체 섬광 계수기로 측정하였다.
본 발명 화합물의 칸나비노이드 CB1 길항 활성은, 사람의 칸나비노이드 CB1 수용체가 안정하게 발현된 CHO 세포를 사용한 기능 연구에 의해 측정되었다. 아데닐릴 사이클아제를 포르스콜린을 사용하여 자극하고 축적된 사이클릭 AMP의 양을 정량하여 측정하였다. CB1 수용체의 효능제(예: CP-55,940 또는 (R)-WIN-55,212-2) 에 의한 부수적인 CB1 수용체의 활성화는 cAMP의 포르스콜린-유도된 축적을 농도-의존 방식으로 감소시킬 수 있다. 이러한 CB1 수용체-매개된 반응은 본 발명의 화합물과 같은 CB1 수용체 길항제에 의해서 길항될 수 있다.
본 발명의 화합물의 부분 효능 활성을 갖는 칸나비노이드의 효능성은, 생체내 칸나빈유사체(cannabimimetic) 효과의 평가와 같은 공개된 방법에 따라 측정될 수 있다[참조 문헌: Wiley, J. L. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 296, 1013].
본 발명은 화학식 I의 화합물의 부분입체이성체 혼합물인 라세메이트 및 개개의 입체이성체 모두에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은, 보조 물질 및/또는 액체 또는 고체 담체 물질을 이용한 통상의 방법에 의해 투여하기에 적합한 형으로 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 적절한 합성 경로는 다음과 같다:
합성 경로 A
단계 1: 화학식 II의 화합물의 에스테르 가수분해
Figure 112004011445777-pct00002
상기 화학식 II에서, R7은 분지되거나 분지되지 않은 알킬 그룹 (C1-4) 또는 벤질 그룹이다.
상기 반응에 의해 화학식 III의 화합물이 생성된다.
Figure 112004011445777-pct00003
상기 화학식 III에서, R, R1 및 R4는 상기한 바와 같은 의미를 갖는다.
화학식 II의 중간체(여기서, R7은 분지되거나 분지되지 않은 알킬 그룹 (C1-4) 또는 벤질 그룹이다)는, 예를 들면 아래의 문헌에 공지된 방법에 따라 수득될 수 있다:
a) I. K. Khanna et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 3168-3185
b) N. Kudo et al., Chem. Pharm. Bull. 1999, 47, 857-868
c) K. Tsuji et al., Chem. Pharm. Bull. 1997, 45, 987-995
d) I. K. Khanna et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1634-1647
e) M. Guillemet et al., Tetrahedron Lett. 1995, 36, 547-548
단계 2: 활성 에스테르의 형성과 같은 활성화 및 커플링 방법을 통하거나, 또는 커플링 시약, 예를 들어 DCC, HBTU, BOP 또는 유사 시약의 존재하에서, 화학식 III의 화합물과 화학식 R2R3NH(여기서, R2 및 R3은 상기한 바와 같은 의미를 갖는다)의 화합물과의 반응.
상기 반응에 의해 목적하는 화학식 I의 1H-이미다졸 유도체가 생성된다.
(활성화 및 커플링 방법에 관한 보다 자세한 정보는 문헌[참조: M. Bodanszky and A. Bodanszky: The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, New York, 1994; ISBN: 0-387-57505-7]을 참조한다.
달리, 화학식 III의 화합물을 할로겐화제, 예를 들면 티오닐 클로라이드(SOCl2)와 반응시킨다. 이러한 반응에 의해 상응하는 화학식 IV의 카보닐 클로라이드가 생성된다.
Figure 112004011445777-pct00004
화학식 IV의 화합물을 화학식 R2R3NH의 화합물(여기서, R2 및 R3은 상기한 바와 같은 의미를 갖는다)과 반응시키면, 화학식 I의 1H-이미다졸 유도체가 수득된다. 이러한 반응은 바람직하게는 유기 염기, 예를 들면 디이소프로필에틸아민(DIPEA) 또는 트리에틸아민의 존재하에서 수행된다.
달리, 화학식 II의 화합물을 아미드화 반응으로 화학식 R2R3NH의 화합물(여기서, R2 및 R3은 상기한 바와 같은 의미를 갖는다)과 반응시켜, 화학식 I의 1H-이미다졸 유도체를 수득한다.
합성 경로 B
화학식 II의 화합물(여기서, R4는 수소이고, R, R1 및 R7은 상기 화학식 II에서 기술한 바와 같은 의미를 갖는다)과 화학식 R4'-X의 화합물(여기서, X는 이탈 그룹이고, R4'는 1 내지 3개의 플루오로 원자에 의해 치환될 수 있는 C1-4 알킬 그룹이거나, R4'는 시아노, 포밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 플루오로아세틸, 메틸설파닐 또는 프로피오닐 잔기, 또는 할로겐 원자이다)과의 반응.
상기 반응을, 리튬 디이소프로필아미드(LDA)와 같은 강한 비-친핵성 염기의 존재하에, 바람직하게는 무수 조건하에서 불활성 유기 용매, 예를 들면 테트라하이드로푸란중에서 수행하며, 이에 의해 아래의 화학식 II의 화합물이 수득된다.
화학식 II
Figure 112004011445777-pct00005
상기 화학식 II에서,
R, R1 및 R7은 상기한 바와 같은 의미를 갖고,
R4는 1 내지 3개의 플루오로 원자로 치환될 수 있는 C1-4 알킬 그룹이거나, 또는 R4는 시아노, 포밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 플루오로아세틸, 메틸설파닐 또는 프로피오닐 그룹, 또는 할로겐 원자이다.
합성 경로 B에 따라 수득된 화학식 II의 화합물은, 합성 경로 A의 단계 1 또는 단계 2에 기술된 공정과 유사하게 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다(상기 참조).
합성 경로 C
화학식 V의 화합물 또는 이의 토토머를 화학식 VI의 화합물과 반응시켜, 화학식 II의 화합물을 합성할 수 있다.
화학식 II
Figure 112004011445777-pct00006
Figure 112004011445777-pct00007
Figure 112004011445777-pct00008
상기 화학식 II, V 및 VI에서,
R4는 1 내지 3개의 플루오로 치환체로 치환될 수 있는 C1-4 알킬 그룹이고;
R7은 분지되거나 분지되지 않은 C1-4 알킬 그룹 또는 벤질 그룹이고;
R8은 이탈 그룹, 예를 들면 브로모 치환체이고;
R 및 R1은 상기한 바와 같은 의미를 갖는다.
상기 반응은 바람직하게는 유기 용매, 예를 들면 2-프로판올 또는 N-메틸-2-피롤리디논(NMP)중에서 수행한다. 상기 반응 동안에 트리플루오로아세트산(TFA)와 같은 산을 첨가하면, 화학식 II의 화합물의 형성이 증가될 수 있다.
(이탈 그룹 개념에 관한 보다 자세한 정보는 문헌[참조: M.B. Smith and J. March: Advanced Organic Chemistry, P.275, 5th ed., (2001) John Wiley & Sons, New York, ISBN: 0-471-58589-O]을 참조한다.
합성 경로 C에 따라 수득된 화학식 II의 화합물은, 합성 경로 A의 단계 1 또는 단계 2에 기술된 공정과 유사하게 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다(상기 참조).
화학식 VI의 화합물은, 예를 들면 문헌[참조: P. Seifert et al., Helv. Chim. Acta, 1950, 33, 725]에 공지된 방법에 따라 수득될 수 있다.
합성 경로 D
화학식 II의 화합물을, 디벤조일 퍼옥사이드와 같은 자유-라디칼 개시제의 존재하에 유기 용매(예: CCl4)중에서 레지오선택적(regioselective) 브롬화 화합물, 예를 들면 N-브로모-석신이미드(NBS)와 반응시켜, 화학식 VII의 화합물을 수득한다.
화학식 II
Figure 112004011445777-pct00009
Figure 112004011445777-pct00010
상기 화학식 VII에서,
R4는 메틸 그룹이고;
R 및 R1은 상기한 바와 같은 의미를 가지며;
R7은 분지되거나 분지되지 않은 C1-4 알킬 그룹 또는 벤질 그룹이다.
화학식 VII의 화합물을 예를 들면 KCl, KI, KF 또는 KCN과 반응[문헌(참조: Mathews, W.B. et al., J. Label. Compds. Radiopharm., 1999, 42, 589)에 기술된 방법과 유사]시켜, 화학식 VIII의 화합물을 수득한다.
Figure 112004011445777-pct00011
상기 화학식 VIII에서,
R, R1 및 R7은 상기한 바와 같은 의미를 가지며;
Nu는 클로로, 요오도, 플루오로 또는 시아노 그룹이다.
상기 반응은 바람직하게는 약한 염기(예: NaHCO3)의 존재하 또는 크라운 에테르 또는 주머니형 리간드(cryptand)의 존재하에 수행된다[크라운 에테르 및 주머니형 리간드에 관한 자세한 정보는 문헌(참조: M.B. Smith and J. March: Advanced Organic Chemistry, P.105, 5th ed., (2001) John Wiley & Sons, New York, ISBN: 0-471-58589-O)을 참조한다].
합성 경로 D에 따라 수득된 화학식 VII 또는 VIII의 화합물은, 합성 경로 A의 단계 1 또는 단계 2에 기술된 공정과 유사하게 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다(상기 참조).
실시예 1
A: THF(70mL) 중의 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드의 1M 용액에 무수 THF 중의 4-클로로아닐린(8.86g, 69.5mmol)을 질소 대기하에 적하한다. 혼합물을 20분간 혼합한 후, THF 중의 2,4-디클로로벤조니트릴(12g, 70mmol)을 첨가한다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하고, 빙수(400mL)에 붓고, 디클로로메탄으로 추출한 다음, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 황색 오일(15.7g)을 수득한다. 디클로로메탄/헵탄 혼합물로부터 결정화시킨 후, 이어서 메틸-t-부틸 에테르로 세척하여, N-(4-클로로페닐)-2,4-디클로로벤젠카복스아미딘(8.66g, 42% 수율)을 황색 오일로서 수득한다. 융점(MP): 93 내지 95℃.
유사하게, N-(4-브로모페닐)-2,4-디클로로벤젠카복스아미딘(MP: 117 내지 119℃)을 제조하였다.
B: 2-프로판올 중의 N-(4-클로로페닐)-2,4-디클로로벤젠카복스아미딘(2.00g, 6.68mmol), 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트(2.65g, 13.6mmol) 및 NaHCO3(1.12g, 13.3mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 20시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후, 당해 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 디클롤메탄 중에 현탁시키고, 물(3 x 50mL) 및 염수(3 x 50mL)로 세척한다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 갈색의 조 생성물(2.0g)을 수득한다. 이 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄/EtOAc=90/10 (v/v))로 추가로 정제하여, 에틸 1-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-1H-이미다졸-4-카복실레이트(0.759g, 29% 수율)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 정치하에 서서히 고형화시킨다. 융점: 150 내지 152℃; MS: 395 (MH+). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.91(s, 1H), 7.49(dd, J=8Hz, J=2Hz, 1H), 7.29-7.36 (m, 4H), 7.07 (dt, J=8 Hz, J=2Hz, 2H), 4.44(q, J=7Hz, 2H), 1.42 (t, J=7Hz, 3H).
C: 에틸 1-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-1H-이미다졸-4-카복실레이트(0.810g, 2.06mmol) 및 LiOH(0.173g, 7.20mmol)을 H2O/THF(20mL/20mL) 혼합물 중에 용해시키고, 50℃에서 16시간 동안 교반한다. 당해 혼합물을 진공하에 농축시켜, 1-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산을 수득한다. 티오닐 클로라이드(60mL)를 첨가하고, 혼합물을 환류 온도에서 1시간 동안 가열하고, 진공하에 농축시켜 조 1-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-1H-이미다졸-4-카바모일 클로라이드를 수득한다.
D: 조 1-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-1H-이미다졸-4-카보닐 클로라이드(919mg, 약 2.39mmol), 1-아미노피페리딘(0.469g, 4.69mmol) 및 트리에틸아민(0.363g, 3.59mmol)을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 1시간 동안 실온에서 교반한다. 당해 혼합물을 포화된 NaHCO3 수용액(3 x 20mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축시키고, 칼럼 크로마토크래피(에틸 아세테이트, 실리카 겔)로 추가로 정제하여, 1-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-N-(피페리딘-1-일)-1H-이미다졸-4-카복스아미드[356mg, 26% 수율 (에틸 1-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-1H-이미다졸-4-카복스아미드를 기준으로 함)]를 수득한다. 질량 분광분석(MS): 449.
유사하게, 아래의 화합물을 제조하였다.
2. 1-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-N-(피롤리딘-1-일)-1H-이미다졸-4-카복스아미드; MS: 435.
3. N-(t-부톡시)-1-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-1H-이미다졸-4- 카복스아미드; MS: 438.
4. 1-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-N-페닐-1H-이미다졸-4-카복스아미드; MS: 442.
5. 1-(4-클로로페닐)-N-사이클로헥실-2-(2,4-디클로로페닐)-1H-이미다졸-4-카복스아미드; MS: 448.
6. N-(벤질)-1-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-N-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드; MS: 470.
7. 1-1-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-4-(1H-이미다졸릴)카보닐] 헥사하이드로-1H-아제핀; MS: 448.
8. 2-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-N-(피페리딘-1-일)-1H-이미다졸-4-카복스아미드 (2,4-디클로로아닐린 및 4-클로로벤조-니트릴로 부터 제조됨); MS: 449.
9. N-(t-부톡시)-2-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-1H-이미다졸-4-카 복스아미드 (2,4-디클로로아닐린 및 4-클로로벤조-니트릴로 부터 제조됨); MS: 438.
실시예 10
A: 디이소프로필아민(2.30g, 22.8mmol)을, 질소 대기하, 0℃에서 무수 THF(100mL)에 적하한다. n-BuLi를 적하한다(7.34mL, 헥산 중의 2.5M 용액, 18.4mmol). 생성된 용액을 -78℃로 냉각시킨다. 무수 THF 중의 에틸 2-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-1H-이미다졸-4-카복실레이트(6.0g, 15.2mmol)의 용액을 적하한다. 당해 혼합물의 색상은 황색에서 자줏빛 갈색으로 변한다. 교반된 혼합물을 -40℃로 가온시키고 -78℃로 냉각시킨 후, 30분간 정치시킨다. 메틸 요오다이드(6.44g, 45.4mmol)를 적하하고, 생성된 용액을 30분간 -78℃에서 교반한 다음, 실온이 되도록 한다. 생성된 용액을 NH4Cl 수용액으로 급랭시키고, 디에틸 에테르를 첨가하고, 유기층을 MgS04로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 농축시켜, 오일(6.4g)을 수득한다. 이 오일을 칼럼 크로마토그래피(톨루엔/EtOAc = 10/2 (V/V), 실리카겔)로 정제하여, 순수한 에틸 2-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실레이트(5.3g, 85% 수율)를 황색 오일로서 수득한다.
B: 에틸 2-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실레이트(0.250g, 0.61mmol) 및 LiOH(0.052g, 2.17mmol)를 H2O/THF(1:1 (v/v); 50mL) 중에 용해시키고, 50℃에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축시켜 조 2-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산을 수득한다. 이 혼합물에 SOCl2(50mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류 온도에서 1시간 동안 가열한다. 당해 혼합물을 농축시켜, 2-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카보닐 클로라이드를 수득한다.
C: 2-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카보닐 클로라이드(1.5g, 3.75mmol), 1-아미노피페리딘(0.725g, 7.25mmol) 및 트리에틸아민(0.549g, 5.44mmol)을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 1시간 동안 실온에서 교반한다. 당해 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축시킨 다음, 추가로 칼럼 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 = 1/1(v/v), 실리카겔)로 정제하여, 2-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-N-(피페리딘-1-일)-1H-이미다졸-4-카복스아미드(0.220g, 13% 수율)를 백색 발포체로서 수득한다. MS: 463.
유사하게 아래의 화합물을 제조하였다.
11. N-(t-부톡시)-2-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드: MS: 452.
12. 1-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-N-(피페리딘-1-일)-1H- 이미다졸-4-카복스아미드: MS: 463; 융점: 165 내지 167℃.
13. N-(t-부톡시)-2-(2,4-디클로로페닐)-1-(4-클로로페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드: MS: 452.
14. N-(t-부톡시)-1-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-5-에틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드: 무정형. MS: 468.
15. 1-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-5-에틸-N-(피페리딘-1-일)-1 H-이미다졸-4-카복스아미드: MS: 477.
16. 1-(4-브로모페닐)-N-(t-부톡시)-2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-] 카복스아미드: 무정형.
17. 1-(4-브로모페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-N-(피페리딘-1-일)-1H-이미다졸-4-카복스아미드: MP: > 204℃. TLC (실리카 겔, EtOAc) Rf = 0.3.
18. 1-(4-브로모페닐)-N-(t-부톡시)-2-(2,4-디클로로페닐)-5-에틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드: 무정형. TLC (실리카 겔, CH2Cl2/아세톤 = 9/1 (V/V)) Rf = 0.45.
19. 1-(4-브로모페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-5-에틸-N-(피페리딘-1-일)-1 H-이미다졸-4-카복스아미드: MP: > 140℃. TLC (실리카 겔, EtOAc) Rf = 0.4.
20. 1-(4-브로모페닐)-N-사이클로헥실-2-(2,4-디클로로페닐)-5-에틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드: 융점 > 135 내지 140℃.
21. 1-(4-브로모페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-5-에틸-N-(N-펜틸)-1H-이미다졸-4-카복스아미드: 시럽. TLC (실리카 겔, CH2Cl2/아세톤 = 19/1 (V/V) Rf = 0.4.
실시예 22
A: THF(70mL) 중의 에틸 1-(4-브로모페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-1H-이미다졸-4-카복실레이트(6.10g, 0.0139mol)의 교반 용액에 LiOH(0.67g, 0.0278mol) 및 물(70mL)을 첨가한다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 50℃에서 교반하여, 투명한 용액을 수득한다. 실온으로 냉각시킨 후, HCl(1N 용액, 28mL)를 첨가하여 유성 침전물을 수득하고, 이를 계속된 교반 및 물(70mL)의 첨가로 완전하게 고형화시킨다. 당해 침전물을 여과 수집하고, 물로 세척한 후, 진공하에 건조시켜 1-(4-브로모페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산(4.92g, 86% 수율)을 수득한다. 융점: 138 내지 142℃.
B: 무수 아세토니트릴(40mL) 중의 1-(4-브로모페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산(1.23g, 2.99mmol)의 교반된 현탁액에 연속적으로 디이소프로필에틸아민(DIPEA)(1.15mL, 6.6mmol), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU)(1.36g, 3.6mmol) 및 1-아미노피페리딘(0.39mL, 3.6mmol)을 첨가한다. 16시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 에틸아세테이트 중에 용해시키고, NaHCO3 수용액을 첨가한다. 당해 에틸아세테이트 층을 수집하고, 물 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 조 고형물을 수득한다. 당해 고형물을 아세토니트릴로부터 재결정시켜 추가로 정제하여, 1-(4-브로모페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-N-(피페리딘-1-일)-1H-이미다졸-4-카복스아미드(830mg, 56% 수율)를 수득한다. 융점: 219 내지 221℃.
유사하게 아래의 화합물을 제조하였다.
23. N-(t-부톡시)-1-(4-브로모페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-1H-이미다졸-4- 카복스아미드. 무정형. TLC (실리카 겔, Et20) Rf = 0.3.
24. 1-(4-브로모페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-N-(피롤리딘-1-일)-1H-이미다졸-4-카복스아미드. 융점: 238 내지 240℃.
25. N-(아제판-1-일)-1-(4-브로모페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-1H-이미다졸 -4-카복스아미드. 융점: 201 내지 204℃.
26. 1-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-N-(헥사하이드로사이클로펜타 [c] 피롤 2 (1H)-일)-1H-이미다졸-4-카복스아미드. MS: 475.
27. 1-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-N-(4-플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-카복스아미드. MS: 474.
28. 1-(4-클로로페닐)-2-(2-메톡시-4-클로로페닐)-N-(피페리딘-1-일)-1H-이 미다졸-4-카복스아미드. 융점: 220℃.
29. 1-(4-클로로페닐)-N-사이클로헥실-2-(2-메톡시-4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-카복스아미드. 융점: 177 내지 179℃.
30. 1-(4-클로로페닐)-2-(2-플루오로-4-클로로페닐)-N-(피페리딘-1-일)-1H-이미다졸-4-카복스아미드. 융점: 217 내지 218℃.
31. 2-(2,4-디클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-(피페리딘-1-일)-1H-이미다졸-4-카복스아미드. 융점: 175 내지 176℃.
32. N-사이클로헥실-2-(2,4-디클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-카복스아미드. 융점: 184 내지 185℃.
33. N-사이클로헥실-2-(2-플루오로-4-클로로페닐)-1-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-카복스아미드. 융점: 157 내지 159℃.
34. 1-(4-클로로페닐)-2-(2-메톡시-4-클로로페닐)-N-(n-펜틸)-1H-이미다졸 -4-카복스아미드. 융점: 115℃.
35. 2-(2,4-디클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-N-(피페리딘-1-일)-1H-이미다졸-4-카복스아미드. 융점: 178 내지 179℃.
36. N-사이클로헥실-2-(2,4-디클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-카복스아미드. 융점: 175 내지 176℃.
37. 1-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-N,N-디에틸-1H-이미다졸-4- 카복스아미드. 융점: 177 내지 179℃.
38. 1-(4-클로로페닐)-N-사이클로헥실-2-(2-트리플루오로메틸-4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-카복스아미드. 융점: 172℃.
39. 1-(4-클로로페닐)-N-(피페리딘-1-일)-2-(2-트리플루오로메틸-4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-카복스아미드. 융점: 219℃.
40. N-(1-아다만틸)-1-(4-클로로페닐)-2-(2-트리플루오로메틸-4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-카복스아미드. 융점: 288℃.
41. 1-(4-클로로페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-(2-트리플루오로메틸 -4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-카복스아미드. 융점: 149℃.
42. 2-(2,4-디클로로페닐)-1-(피리딘-3-일)-N-(피페리딘-1-일)-1H-이미다졸-4-카복스아미드. 융점: 165 내지 170℃.
43. N-사이클로헥실-2-(2,4-디클로로페닐)-1-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-카복스아미드. 융점: 195℃.
44. 2-(2,4-디클로로페닐)-1-(피리딘-3-일)-N-(n-펜틸)-1H-이미다졸-4-카복스아미드. 융점: 117℃.
실시예 45
A: 2,4-디클로로벤조일 클로라이드(40.0g, 0.19mol)를 테트라하이드로푸란(1L) 중에 용해시킨다. 생성된 교반 용액에 연속적으로 디이소프로필에틸아민(DIPEA)(73.4mL, 2.2몰 당량) 및 4-(트리플루로오메틸) 페닐아민(30.7g, 0.19mol)을 첨가한다. 1시간 후, 당해 혼합물을 진공하에 농축시켜 오일을 수득한다. 이 오일을 에탄올로부터 결정화시켜 순수한 2,4-디클로로-N- 4-트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드(53.2g, 83% 수율)를 수득한다. 1H-NMR (200MHz, DMSO-δ6): δ10.90(br s, 1H), 7.91(br d, J = 8Hz, 2H), 7.63-7.77 (m, 4H), 7.57(dt, J = 8Hz, J= 2Hz, 1H).
B: 2,4-디클로로-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드(19.0g, 0.057 mol)을 벤젠(150mL) 중에 용해시키고, PCl5(13.0g, 1.1 몰 당량)을 첨가한다. 생성된 혼합물을 환류 온도에서 2시간 동안 가열하고, 실온이 되도록 하고, 진공하에 농축시켜 잔사를 수득한다. 당해 잔사를 무수 THF 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 후, 오토클레이브(autoclave)로 옮긴다. 실습병(lecture bottle)으로부터 과량의 NH3을 신속히 첨가하고, 당해 혼합물을 실온에서 50시간 동안 교반한다. 에틸아세테이트와 수성 NaHCO3의 혼합물을 첨가한다. 에틸 아세테이트 층을 수집하고, Na2SO4로 건조시킨 후 여과하고, 진공하에 건조시킨다. 생성된 오일을 칼럼 크로마토그래피(디에틸 에테르/석유 에테르 = 1/1(v/v), 실리카겔)로 정제하여, 순수한 2,4-디클로로-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)벤젠-카복스아미딘(16.9g, 89% 수율)을 수득한다. 융점: 108 내지 109℃.
C: 2,4-디클로로-N-(4-(트리플루로오메틸)페닐)벤젠카복스아미딘(15.0g, 0.0450mol)을 2-프로판올 중에 용해시키고, 에틸 3-브로모-2-옥소부타노에이트(20.8g, 2몰당량) 및 NaHCO3를 연속적으로 첨가한다. 생성된 혼합물을 환류 온도에서 40시간 동안 가열하고, 실온이 되도록 한다. 2-프로판올을 진공하에 제거하고, 에틸 아세테이트를 잔사에 첨가하고, 생성된 유기층을 NaHCO3(5% 수용액)으로 세척한다. 에틸아세테이트 층을 수집하고, Na2SO4로 건조시킨 후, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 생성된 오일을 칼럼 크로마토그래피(디에틸 에테르/석유 에테르 = 1/3(v/v), 실리카겔)로 정제한 후, 사이클로헥산으로 결정화시켜 추가로 정제하여, 에틸 2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-카복실레이트(10.45g, 52% 수율)를 황색 오일로서 수득한다. 융점: 160 내지 162℃.
D: 상기 실시예 22에 기술된 방법에 따라, 형성된 에틸 2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-카복실레이트를 2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산(융점: 224 내지 226℃)으로 전환시키고, 이 카복실산을 2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-N-(피페리딘-1-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-카복스아미드(융점: 173 내지 174℃)로 전환시킨다.
유사하게 아래의 화합물을 제조하였다.
46. 2-(2,4-디클로로페닐)-N-(피페리딘-1-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-카복스아미드. 융점: >200℃ (분해).
47. N-사이클로헥실-2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-카복스아미드. 융점: 178 내지 179℃.
48. N-사이클로헥실-2-(2,4-디클로로페닐)-1-(4-(트리플루오로메틸) 페닐)-1H-이미다졸-4-카복스아미드. 융점: 199 내지 200℃.
실시예 49
A: N-(4-메톡시페닐)-2,4-디클로로벤젠카복스아미딘(15.0g, 50.8mmol)을 2-프로판올 중에 용해시키고, 에틸 3-브로모-2-옥소부타노에이트(23.5g, 2몰당량) 및 NaHCO3(8.5g, 2몰당량)을 연속적으로 첨가한다. 생성된 혼합물을 환류 온도에서 40시간 동안 가열하여, 실온이 되도록 한다. 상기 2-프로판올을 진공하에 제거하고, 에틸 아세테이트를 잔사에 첨가하고, 생성된 유기층을 NaHCO3(5% 수용액)으로 세척한다. 에틸아세테이트 층을 수집하고, Na2SO4로 건조시킨 후, 여과하여 농축시킨다. 생성된 오일을 칼럼 크로마토그래피(디에틸 에테르/석유 에테르 = 1/3(V/V), 실리카겔)로 정제하여, 에틸 2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-1-(4-메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실레이트(8.61g, 42% 수율)를 고형물로서 수득한다. 1H-NMR (200MHz, CDCl3): δ7.33(d, J = 8Hz, 1H), 7.27(d, J = 2Hz, 1H), 7.18(dd, J = 8Hz, J = 2Hz, 1H), 7.03(dt, J = 8Hz, J = 2Hz, 2H), 6.85(dt, J = 8Hz, J = 2Hz, 2H), 4.42(q, J = 7Hz, 2H), 3.80(s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.43 (t, J =7Hz,3H).
B: THF(80mL) 중의 에틸 2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-카복실레이트(8.00g, 0.0198mol)의 교반 용액에 LiOH(0.59g, 2몰 당량) 및 물(80mL)을 첨가한다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 80℃에서 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후, HCl(2N 용액, 12.3mL)을 첨가하여, 유성 침전물을 수득한다. 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출한 후, 에틸아세테이트 층을 수집하고, Na2SO4로 건조시킨 후, 여과하고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 디이소프로필 에테르로부터 결정화시키고, 건조시켜 2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산(4.04g, 87% 수율)을 담회색 고형물로서 수득한다. 융점: 189 내지 191℃.
C: 무수 아세토니트릴(25mL) 중의 2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산(1.00g, 2.65mmol)에 디이소프로필에틸아민(DIPEA)(1.02mL, 2.2몰 당량), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트(HBTU)(1.21g, 1.2몰 당량)를 연속적으로 첨가하고, 생성된 용액을 15분간 교반한다. 사이클로헥실아민(0.36mL, 1.2몰 당량)을 첨가한다. 50시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 디클로로메탄중에 용해시키고, NaHCO3 수용액을 첨가한다. 당해 디클로로메탄 층을 수집하고, Na2SO4로 건조시킨 후에, 여과하고 진공하에 농축시킨다. 당해 잔사를 칼럼 크로마토그래피(구배: 디클로로메탄 => 디클로로메탄/메탄올 = 99/1(v/v), 실리카겔)로 추가로 정제하여, N-(1-사이클로헥실)-2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-카복스아미딘(1.03g, 85% 수율)을 수득한다. 융점: 160 내지 161℃.
유사하게 아래의 화합물을 제조하였다.
50. 1-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-N,N,5-트리메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드. 융점: 101 내지 104℃.
51. 1-(4-클로로피리딘-2-일)-2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-N-(피페리딘-1-일)-1H-이미다졸-4-카복스아미드. MS: 464 (MH+).
52. 1-(4-클로로피리딘-2-일)-2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-N-(4-모르폴리닐)-1H-이미다졸-4-카복스아미드. MS: 466 (MH+).
53. N-(1-아제파닐)-1-(4-클로로피리딘-2-일)-2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드. MS: 478 (MH+).
54. 1-(4-클로로피리딘-2-일)-N-사이클로헥실-2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드. MS: 463.
55. 1-(4-클로로피리딘-2-일)-2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-N-(N-펜틸)-1 H-이미다졸-4-카복스아미드. MS: 451.
56. 1-(4-클로로피리딘-2-일)-2-(2,4-디클로로페닐)-N-(4-플루오로벤질)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드. MS: 489. 융점: 123 내지 126℃.
57. 1-(4-클로로페닐)-N-사이클로헥실-5-메틸-2-(2-트리플루오로메틸-4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-카복스아미드. 융점: 212℃.
58. 1-(4-클로로페닐)-5-메틸-N-(피페리딘-1-일)-2-(2-트리플루오로메틸-4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-카복스아미드. 융점: 165℃.
59. 1-(4-클로로페닐)-2-(2-메톡시-4-클로로페닐)-5-메틸-N-(N-펜틸)-1H-] 이미다졸-4-카복스아미드. 융점: 131℃.
60. 1-(4-클로로페닐)-2-(2-메톡시-4-클로로페닐)-5-메틸-N-(피페리딘-1-일)-1H-이미다졸-4-카복스아미드. 융점: > 256℃.
61. N-사이클로헥실-1-(4-클로로페닐)-2- (2-메톡시-4-클로로페닐)-5-메틸 -1H-이미다졸-4-카복스아미드. 융점: 201℃.
62. 2-(2,4-디클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-5-메틸-N- (피페리딘-1-일) -1H-이미다졸-4-카복스아미드. 융점: 223 내지 224℃.
63. 2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-1-(4-메톡시페닐)-N-(피페리딘-1-일)-1 H-이미다졸-4-카복스아미드. 융점: > 90℃(분해).
64. N-사이클로헥실-1-(4-플루오로페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-이 미다졸-4-카복스아미드. 융점: 229 내지 230℃.
65. 1-(4-클로로페닐)-5-메틸-N-(N-펜틸)-2-(2-트리플루오로메틸-4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-카복스아미드. 무정형.
66. 1-(4-클로로페닐)-2-(2-플루오로-4-클로로페닐)-5-메틸-N-(피페리딘-1-일)-1H-이미다졸-4-카복스아미드. 융점: 195℃ °C.
67. 1-(4-클로로페닐)-2-(2-플루오로-4-클로로페닐)-5-메틸-N-(N-펜틸)-1H-이미다졸-4-카복스아미드. 융점: 115℃.
68. 1-(4-클로로페닐)-N-(사이클로헥실)-2-(2-플루오로-4-클로로페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드. 융점: 188℃.
69. 1-(4-클로로페닐)-N-(사이클로헥실)-2-(1,5-디메틸-1H-피롤-2-일)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드. 융점: 188 내지 189℃.
70. 1-(4-클로로페닐)-2-(1,5-디메틸-1H-피롤-2-일)-5-메틸-N-(피페리딘-1-일)-1H-이미다졸-4-카복스아미드. 융점: 208 내지 210℃.
71. 2-(2-클로로페닐)-1-(3-플루오로페닐)-5-메틸-N-(피페리딘-1-일)-1H-이미다졸-4-카복스아미드. 융점: 236 내지 238℃.
72. 2-(2-클로로페닐)-1-(3-플루오로페닐)-5-메틸-N-(N-펜틸)-1H-이미다졸 -4-카복스아미드. 융점: 97 내지 102℃.
73. 2-(2-클로로페닐)-N-사이클로헥실-1-(3-플루오로페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드. 융점: 180 내지 182.5℃.
74. 2-(2-클로로페닐)-1-(3-플루오로페닐)-N-(2-(4-플루오로페닐)에틸)-5-메 틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드. 융점: 123.5 내지 126℃.
75. 1-(4-클로로피리딘-2-일)-2-(2,4-디클로로페닐)-5-에틸-N-(피페리딘-1-일)-1 H-이미다졸-4-카복스아미드. 융점: 146℃.
76. 1-(4-클로로피리딘-2-일)-2-(2,4-디클로로페닐)-5-에틸-N-(4-모르폴리닐)-1H-이미다졸-4-카복스아미드. 융점: 223℃.
77. N-(1-아제파닐)-1-(4-클로로피리딘-2-일)-2-(2,4-디클로로페닐)-5-에틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드. 융점: 177℃.
78. 1-(4-클로로피리딘-2-일)-N-사이클로헥실-2-(2,4-디클로로페닐)-5-에틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드. 융점: 149℃.
79. 1-(4-클로로피리딘-2-일)-2-(2,4-디클로로페닐)-5-에틸-N-(n-펜틸)-1H-이미다졸-4-카복스아미드. 융점: 오일.
80. 1-(4-클로로피리딘-2-일)-2-(2,4-디클로로페닐)-5-에틸-N-(4-플루오로페닐메틸)-1H-이미다졸-4-카복스아미드. MP: 무정형.
81. 1-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-N-(헥사하이드로사이클로펜타 -[c]피롤- 2(1H)-일)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드. MP: 143 내지 146℃.
82. 1-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-N-페닐-1H-이미다졸-4-카복스아미드. 융점: 91 내지 95℃.
83. 1-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-N-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-1H-이미다졸-4-카복스아미드. 융점: 128 내지 133℃.
84. N-(엑소-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-1-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디클 로로페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드. 융점: 194 내지 195℃.
85. 1-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-N-(2-플루오로에틸)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드. 융점: 128 내지 133℃.
86. 1-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-N-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드. 융점: 160℃(분해).
87. 1-{[1-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-4-하이드록시피페리딘. 융점: 무정형.
88. 1-{[1-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린. 융점: 143 내지 146℃.
89. N-(엔도-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-1-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드. 융점: 194 내지 195℃.
90. 1-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-N-(4-플루오로벤질)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드. 융점: 165 내지 166℃.
91. 1-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-N-(N-펜틸)-1H-이미다졸-4-카복스아미드. 오일.
92. N-(아제판-1-일)-1-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H- 이미다졸-4-카복스아미드. 융점: 147 내지 149℃.
93. 1-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-N-(피롤리딘-1-일)-1H-이미다졸-4-카복스아미드. 융점: 205 내지 206℃.
94. 1-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-N-(모르폴린-4-일)-1H-이미다졸-4-카복스아미드. 융점: 225℃ (분해).
95. 2-(2,5-디클로로페닐)-5-메틸-1-페닐-N-(피페리딘-1-일)-1H-이미다졸-4-카복스아미드. 융점: 227℃.
96. N-사이클로헥실-2-(2,5-디클로로페닐)-5-메틸-1-페닐-1H-이미다졸-4-카복스아미드. 융점: 236℃.
97. N-사이클로헥실-2-(2,4-디클로로페닐)-1-(2,5-디플루오로페닐)-5-에틸 -1H-이미다졸-4-카복스아미드. 융점: 144 내지 146℃.
98. N-사이클로헥실-2-(2,4-디클로로페닐)-1-(2,5-디플루오로페닐)-5-메틸 -1H-이미다졸-4-카복스아미드. 융점: 206 내지 208℃.
99. N-사이클로헥실-2-(1,5-디메틸-1H-피롤-2-일)-5-에틸-1-페닐-1H-이미다졸-4-카복스아미드. 융점: 195 내지 196℃.
100. N-사이클로헥실-2-(2,5-디클로로페닐)-5-에틸-1-페닐-1H-이미다졸-4-카복스아미드. 융점: 198 내지 199℃.
101. 2-(2,5-디클로로페닐)-5-에틸-1-페닐-N-(피페리딘-1-일)-1H-이미다졸 -4-카복스아미드. 융점: 207 내지 208℃.
102. 1-(4-클로로페닐)-5-메틸-2-(3-메틸피리딘-2-일)-N-(피페리딘-1-일)-1H-이미다졸-4-카복스아미드. 융점: 211 내지 213℃.
103. 1-(4-클로로페닐)-N-사이클로헥실-5-메틸-2-(3-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-카복스아미드. 융점: 188 내지 190℃.
104. 1-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-카복스아미드. 융점: 177℃.
105. 1-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-이미다졸-4-카복스아미드. 융점: 138 내지 140℃.
106. 1-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-이미다졸-4-카복스아미드. 융점: 232℃.
107. 1-(4-클로로페닐)-N-사이클롤펜틸-2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드. 융점: 172℃.
108. 1-(4-클로로페닐)-N-사이클로헵틸-2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드. 융점: 154 내지 156℃.
실시예 109
A: 50시간 동안 환류 온도에서 디클로로에탄 중의 과량의 S02Cl2를 사용하여, 공개된 방법[참조 문헌: N. Kudo et al., Chem. Pharm. Bull. 1999, 47, 857-868]과 유사한 방법으로, 에틸 1-(4-브로모페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-1H-이미다졸-4-카복실레이트를 에틸 1-(4-브로모페닐)-5-클로로-2-(2,4-디클로로페닐)-1H-이미다졸-4-카복실레이트로 전환시킨다.
B: 상기 실시예 22에 기술된 방법에 유사하게, 에틸 1-(4-브로모페닐)-5-클로로-2-(2,4-디클로로페닐)-1H-이미다졸-4-카복실레이트를 1-(4-브로모페닐)-5-클로로-2-(2,4-디클로로-페닐)-N-(피페리딘-1-일)-1H-이미다졸-4-카복스아미드(융점: > 150℃; Rf(실리카겔, EtoAc) 약 0.35)로 전환시킨다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ7.85(br s, 1H), 7.52(dt, J = 8Hz, J = 2Hz, 2H), 7.26-7.36(m, 3H), 7.01(dt, J = 8Hz, J = 2Hz, 2H), 2.85-2.92 (m, 4H), 1.72-1.80 (m, 4H), 1.40 - 1.44 (m, 2H).
실시예 110
A: 톨루엔(200mL) 중의 1-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산(18.38g, 50mmol)의 교반 용액에 N,N-디메틸포름아미드 디-3급-부틸 아세탈(50mL)을 질소 대기하에 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시키고 디에틸 에테르를 첨가한다. 생성된 용액을 물로 2회 세척하고, MgS04로 건조시킨 후, 여과하고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜, 순수한 3급-부틸 1-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-1H-이미다졸-4-카복실레이트(10.35g, 49% 수율)를 수득한다. 융점: 179 내지 181℃.
B: 리튬 디이소프로필 아미드(LDA)(THF 중의 2M 용액 5.25mL, 0.0105mol)를, 무수 THF(80mL) 중의 3급-부틸 1-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-1H-이미다졸-4-카복실레이트(4.24g, 0.010mol)의 냉각된 용액(-70℃)에 질소 대기하에 적하하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 무수 THF(20mL) 중의 p-톨루엔설포닐 시아니드(1.88g, 0.011mol)를 적하하고, 생성된 적색 용액을 1시간 동안 -70℃에서 교반한 다음, 실온이 되도록 한다. 디에틸 에테르를 첨가하고, 생성된 용액을 물로 급랭시키고, 하이플로(hyflo)를 통해 여과한다. 유기층을 수집하고, 물로 세척하고, MgS04로 건조시킨 후, 진공하에 농축시켜 오일을 수득한다. 이 오일을 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄, 실리카겔)로 정제하여, 3급-부틸 1-(4-클로로페닐)-5-시아노-2-(2,4-디클로로페닐)-1H-이미다졸-4-카복실레이트 3.4g을 수득한다. 디이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜, 결정성 3급-부틸 1-(4-클로로페닐)-5-시아노-2-(2,4-디클로로페닐)-1H-이미다졸-4-카복실레이트(2.57g, 57% 수율)를 수득한다. 융점: 210 내지 212℃.
유사하게 아래의 화합물을 제조하였다.
3급-부틸 1-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실레이트. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ7.38 (d, J = 8Hz, 1H), 7.34 (dt, J = 8Hz, J = 2Hz, 2H), 7.27 (d, J = 2Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8Hz, J = 2Hz, 1H), 7.03 (dt, J = 8Hz, J = 2Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.63 (s, 9H).
C: 디클로로메탄(40mL) 중의 3급-부틸 1-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-5-시아노-1H-이미다졸-4-카복실레이트(2.57g, 5.73mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 순수한 1-4-클로로페닐)-5-시아노-2-(2,4-디클로로페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산(1.95g, 87% 수율)을 수득한다. 융점: 200 내지 202℃(분해).
D: 상기 실시예 22, B편에 기술된 방법과 유사한 방법으로, 1-(4-클로로페닐)-5-시아노-2-(2,4-디클로로페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산을 60% 수율로 1-(4-클로로페닐)-5-시아노-2-(2,4-디클로로페닐)-N-(피페리딘-1-일)-1H-이미다졸-4-카복스아미드로 전환시킨다. 융점: 231 내지 233.5℃.
유사하게 아래의 화합물을 제조하였다.
111. 1-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디클로로페닐)-5-요오도-N-(피페리딘-1-일)-1H-이미다졸-4-카복스아미드. 융점: 196 내지 201℃.
112. 1-(4-클로로페닐)-N-사이클로헥실-2-(2,4-디클로로페닐)-5-요오도-1H-이미다졸-4-카복스아미드. 융점: 226 내지 230℃.
113. 1-(4-클로로페닐)-5-시아노-N-사이클로헥실-2-(2,4-디클로로페닐)-1H-이미다졸-4-카복스아미드. 융점: 157 내지 158℃.

Claims (10)

  1. 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성체 또는 이의 염.
    화학식 I
    Figure 112009028594304-pct00020
    상기 화학식 I에서,
    R은 1, 2, 3 또는 4개의 치환체 Y로 치환될 수 있는 페닐, 티에닐, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 또는 트리아지닐 그룹이고, 이때 Y는 동일하거나 상이할 수 있고, 그룹 C1-3 알킬 또는 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디알킬(C1-2)-아미노, 모노- 또는 디알킬(C1-2)-아미도, (C1-3)-알콕시카보닐, 카복실, 시아노, 카바모일 및 아세틸로부터 선택되거나, 또는 R은 나프틸이며, 단 R이 4-피리디닐인 경우, R4는 할로겐 원자, 또는 시아노, 카바모일, 포밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 플루오로아세틸, 프로피오닐, 설파모일, 메탄설포닐, 메틸설파닐 또는 분지되거나 분지되지 않은 C1-4 알킬 그룹이며, 이때 C1-4 알킬 그룹은 1 내지 3개의 플루오로 원자로 치환되거나 브로모, 클로로, 요오도, 시아노 또는 하이드록시 그룹으로 치환될 수 있으며;
    R1은 1 내지 4개의 동일하거나 상이할 수 있으며 상기 의미를 갖는 치환체 Y로 치환될 수 있는 페닐 또는 피리디닐 그룹이거나, 또는 R1은 1 내지 2개의 동일하거나 상이할 수 있는 치환체 Y로 치환될 수 있는 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 또는 트리아지닐이거나, 또는 R1은 그룹 N, O 및 S 중에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이할 수 있는 이종원자를 갖는 5원의 방향족 헤테로사이클릭 환으로서, 1 내지 2개의 동일하거나 상이할 수 있는 치환체 Y로 치환될 수 있거나, 또는 R1은 나프틸이며;
    R2는 H, 또는 황, 산소 또는 질소 원자를 함유할 수 있는 분지되거나 분지되지 않은 C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 알케닐 또는 C5-8 사이클로알케닐 그룹이고;
    R3은 분지되거나 분지되지 않은 C2-8 알킬, C1-8 알콕시, C5-8 사이클로알킬옥시, C3-8 사이클로알킬, C5-10 바이사이클로알킬, C6-10 트리사이클로알킬, C3-8 알케닐 또는 C5-8 사이클로알케닐 그룹으로서, 이들 그룹은 그룹 O, N 및 S 중에서 선택된 1 또는 2개의 이종원자를 추가로 함유할 수 있고 하이드록시 그룹 또는 1 내지 2개의 C1-3 알킬 그룹 또는 1 내지 3개의 플루오로 원자로 치환될 수 있거나, 또는
    R3은 벤질 또는 펜에틸 그룹을 나타내고, 이때 방향족 환은 C1-3 알킬 또는 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디알킬 (C1-2)-아미노, 모노- 또는 디알킬 (C1-2)-아미도, (C1-3)-알킬설포닐, 디메틸-설파미도, C1-3-알콕시카보닐, 카복실, 트리플루오로메틸설포닐, 시아노, 카바모일, 설파모일 및 아세틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 내지 5개의 동일하거나 상이할 수 있는 치환체 Z로 치환될 수 있거나, 또는 R3은 상기한 바와 같은 의미를 갖는 1 내지 4개의 치환체 Z로 치환되는 페닐 또는 피리디닐 그룹이거나, 또는
    R3은 피리디닐 그룹이거나, 또는 R3은 R4가 할로겐 원자, 또는 시아노, 카바모일, 포밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 플루오로아세틸, 프로피오닐, 설파모일, 메탄설포닐, 메틸설파닐 또는 C1-4 알킬 그룹이며, 이때 C1-4 알킬 그룹은 1 내지 3개의 플루오로 원자, 또는 브로모, 클로로, 요오도, 시아노 또는 하이드록시 그룹으로 치환될 수 있는 경우 페닐 그룹이며, 또는 R3은 R2가 수소 원자 또는 메틸 그룹인 경우 그룹 NR5R6을 나타내며,
    R5 및 R6는 동일하거나 상이한, 분지되거나 분지되지 않은 C1-4 알킬이거나, 또는 R5 및 R6은 이들에 결합된 질소 원자와 함께 포화되거나 불포화된, 4 내지 10개의 환 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 그룹을 형성하며, 이때 헤테로사이클릭 그룹은 그룹 N, O 및 S 중에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이할 수 있는 이종원자를 함유하며 또한 C1-3 알킬 그룹 또는 하이드록시 그룹으로 치환될 수 있거나; 또는
    R2 및 R3는 이들에 결합된 질소 원자와 함께 포화되거나 불포화된, 4 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고, 이때 헤테로사이클릭 그룹은 그룹 N, O 및 S 중에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이할 수 있는 이종원자를 함유하며 또한 C1-3 알킬 그룹 또는 하이드록시 그룹으로 치환될 수 있으며;
    R4는 수소 또는 할로겐 원자이거나, 시아노, 카바모일, 포밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 플루오로아세틸, 프로피오닐, 설파모일, 메탄설포닐, 메틸설파닐 또는 분지되거나 분지되지 않은 C1-4 알킬 그룹이며, 이때 C1-4 알킬 그룹은 1 내지 3개의 플루오로 원자, 또는 브로모, 클로로, 요오도, 시아노 또는 하이드록시 그룹으로 치환될 수 있다.
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  3. 삭제
  4. (a) R4가 수소 원자인 화학식 II의 화합물을 강한 비-친핵성 염기의 존재하에 화학식 R4'-X의 화합물(여기서, X는 이탈 그룹이고, R4'는 1 내지 3개의 플루오로 치환체에 의해 치환될 수 있는 C1-4 알킬 그룹이거나, R4'는 할로겐 원자, 또는 시아노, 포밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 플루오로아세틸, 메틸설파닐 또는 프로피오닐 그룹이다)과 반응시켜 화학식 II의 화합물을 제조함으로써 수득할 수 있는, R4가 1 내지 3개의 플루오로 치환체에 의해 치환될 수 있는 C1-4 알킬 그룹이거나, R4가 할로겐 원자, 또는 시아노, 포밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 플루오로아세틸, 메틸설파닐 또는 프로피오닐 그룹인 화학식 II의 화합물,
    (b) 화학식 V의 화합물 또는 이의 토토머를 R4가 1 내지 3개의 플루오로 원자에 의해 치환될 수 있는 분지되거나 분지되지 않은 C1-4 알킬 그룹인 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 화학식 II의 화합물을 제조함으로써 수득할 수 있는, R4가 1 내지 3개의 플루오로 치환체에 의해 치환될 수 있는 분지되거나 분지되지 않은 C1-4 알킬 그룹인 화학식 II의 화합물,
    (c) R4가 수소 또는 할로겐 원자이거나, 시아노, 카바모일, 포밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 프로피오닐, 설파모일, 메탄설포닐, 메틸설파닐 그룹, 또는 1 내지 3개의 플루오로 원자로 치환될 수 있는 C1-4 알킬 그룹인 화학식 II의 화합물을 에스테르 가수분해하여 수득할 수 있는 화학식 III의 화합물, 또는
    (d) R4가 수소 또는 할로겐 원자이거나, 시아노, 카바모일, 포밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 프로피오닐, 설파모일, 메탄설포닐, 메틸설파닐 그룹, 또는 1 내지 3개의 플루오로 원자로 치환될 수 있는 C1-4 알킬 그룹인 화학식 III의 화합물을 할로겐화제와 반응시켜 수득할 수 있는 화학식 IV의 화합물을,
    화학식 R2R3NH의 화합물(여기서, R2 및 R3은 제1항에서 정의된 바와 같다)과 반응시킴을 특징으로 하여,
    R4가 수소 또는 할로겐 원자이거나, 시아노, 카바모일, 포밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 프로피오닐, 설파모일, 메탄설포닐, 메틸설파닐 그룹, 또는 1 내지 3개의 플루오로 원자로 치환될 수 있는 C1-4 알킬 그룹인 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
    화학식 I
    Figure 112009060714922-pct00027
    화학식 II
    Figure 112009060714922-pct00028
    화학식 III
    Figure 112009060714922-pct00029
    화학식 V
    Figure 112009060714922-pct00030
    화학식 VI
    Figure 112009060714922-pct00031
    화학식 IV
    Figure 112009060714922-pct00032
    상기 화학식에서,
    R, R1, R2 및 R3은 제1항에 정의된 의미를 갖고,
    R7은 분지되거나 분지되지 않은 알킬 그룹(C1-4) 또는 벤질 그룹이고,
    R8은 이탈 그룹이다.
  5. 강한 비-친핵성 염기의 존재하에서, R4가 수소 원자인 화학식 II의 화합물과 화학식 R4'-X의 화합물(여기서, X는 이탈 그룹이고, R4'는 1 내지 3개의 플루오로 치환체로 치환될 수 있는 C1-4 알킬 그룹이거나, R4'는 할로겐 원자, 또는 시아노, 포밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 플루오로아세틸, 메틸설파닐 또는 프로피오닐 그룹이다)을 반응시킴을 특징으로 하여, 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법.
    화학식 II
    상기 화학식 II에서,
    R4는 1 내지 3개의 플루오로 치환체로 치환될 수 있는 C1-4 알킬 그룹이거나, 또는 R4는 할로겐 원자, 또는 시아노, 포밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 플루오로아세틸, 메틸설파닐 또는 프로피오닐 그룹이고,
    R 및 R1은 제1항에서 정의된 의미를 가지며,
    R7은 분지되거나 분지되지 않은 C1-4 알킬 그룹 또는 벤질 그룹이다.
  6. 화학식 V의 화합물 또는 이의 토토머를 화학식 VI의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법.
    화학식 II
    Figure 112007063771689-pct00022
    화학식 V
    Figure 112007063771689-pct00023
    화학식 VI
    Figure 112007063771689-pct00024
    상기 화학식 II, V 및 VI에서,
    R4는 1 내지 3개의 플루오로 치환체로 치환될 수 있는, 분지되거나 분지되지 않은 C1-4 알킬 그룹이고;
    R7은 분지되거나 분지되지 않은 C1-4 알킬 그룹 또는 벤질 그룹이고;
    R8은 이탈 그룹이고;
    R 및 R1은 제1항에서 정의된 의미를 가진다.
  7. 화학식 I의 화합물의 합성에 유용한 화학식 IX의 화합물.
    Figure 112009060714922-pct00033
    상기 화학식 IX에서,
    R 및 R4은 제1항에서 정의된 의미를 갖고,
    R1은 1 내지 4개의 동일하거나 상이할 수 있는 치환체 Y로 치환된 페닐 또는 피리디닐 그룹이거나, 또는 R1은 1 내지 2개의 동일하거나 상이할 수 있는 치환체 Y로 치환된 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 또는 트리아지닐 그룹이거나, 또는 R1은 그룹 N, O 및 S 중에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이할 수 있는 이종원자를 갖는 5원의 방향족 헤테로사이클릭 잔기로서, 1 내지 2개의 동일하거나 상이할 수 있는 치환체 Y로 치환될 수 있거나, 또는 R1은 나프틸이며, 이때 치환체 Y는 그룹 C1-3 알킬 또는 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디알킬(C1-2)-아미노, 모노- 또는 디알킬(C1-2)-아미도, (C1-3)-알콕시카보닐, 카복실, 시아노, 카바모일 및 아세틸로부터 선택되고,
    R9는 하이드록시 그룹, 분지되거나 분지되지 않은 C1-4 알콕시 그룹, 벤질옥시 그룹 또는 클로로 치환체이다.
  8. 화학식 X의 화합물 또는 이의 토토머.
    Figure 112009028594304-pct00026
    상기 화학식 X에서,
    R은 4-클로로페닐 그룹, 4-브로모페닐 그룹 또는 4-(트리플루오로메틸)페닐 그룹이다.
  9. 삭제
  10. 삭제
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