KR20190055251A - 복소환식 아펠린 수용체(apj) 작용제 및 이의 용도 - Google Patents

복소환식 아펠린 수용체(apj) 작용제 및 이의 용도 Download PDF

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KR20190055251A
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Abstract

본 개시내용은 복소환식 코어를 가진 아펠린 수용체(APJ)의 작용제 및 이러한 작용제의 용도에 관한 것이다.

Description

복소환식 아펠린 수용체(APJ) 작용제 및 이의 용도
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2016년 10월 12일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/407,206호의 유익을 주장하며, 이 기초출원의 전문은 참고로 본 명세서에 원용된다.
기술분야
본 개시내용은 일반적으로 아펠린 수용체(apelin receptor: APJ)의 작용제의 발견 및 이러한 작용제의 용도에 관한 것이다.
1.1. 도입: 아펠린 및 아펠린 수용체( APJ )
아펠린 수용체(APJ)는 오판(orphan) G-단백질 결합 수용체(GPCR)로서 1993년에 클로닝되었다. 인간 APJ 유전자는 11번 염색체의 긴 부문에 위치되어 377 아미노산 G 단백질-결합 수용체를 암호화된다. APJ의 유전자는 두 수용체 사이의 서열 유사성으로 인해 안지오텐신-수용체 유사1(AGTRL1)로 지칭되었다[Carpene et al., J Physiol Biochem. 2007; 63(4):359-373]. 그러나 안지오텐신을 비롯한 안지오텐신 수용체에 대한 공지된 펩타이드 리간드의 어느 것도 APJ를 활성화시키지 못한다. APJ는 펩타이드 아펠린이 그의 내인성 리간드로서 확인된 1998년까지 오판 GPCR을 유지하였다[Lee et al., J Neurochem. 2000; 74(1):34-41; Habata et al., Biochim Biophys Acta. 1999; 1452(1):25-35].
수년에 걸쳐서, 아펠린 및 APJ는 각종 생리학적 과정의 중요한 조절자로서 부상하였다. 아펠린 및 APJ는 둘 다 중추신경계(CNS)에서 그리고 많은 조직 내 주변에서 발현된다. APJ의 발현은 몇몇 기관의 혈관계 내에서 주목되었고, 혈관신생 및 혈관수축을 비롯한 관련 과정의 강력한 조절자이다. Cobellis 등은 자간전증-복합된 임신에서 아펠린 및 APJ 수용체 둘 다에서의 발현 수준의 증가를 보고하고 있다[Cobellis et al., Histol Histopathol. 2007; 22(1):1-8]. APJ는 또한 심장, 간 및 CNS에서의 비혈관 세포 유형에서 발현되고, 여기서 주된 역할은 현재 연구 중에 있다[Medhurst et al., J Neurochem. 2003; 84(5):1162-1172]. 아펠린 및 APJ는 흔히 동일 기관 내에서 공동-국재화되어 있으며, 이는 그의 리간드에 의한 수용체의 자가분비 조절을 시사한다. 그러나, 아펠린은 혈액 중에서 검출되었으며, 이는 수용체의 부수적인 주변분비 조절이 또한 가능하다는 것을 시사한다. 아펠린-APJ 시스템은 각종 생리학적 기능의 조절자로서 연루되어왔고, 체온조절, 면역력, 글루코스 대사, 혈관신생, 체액 항상성, 심장 기능, 간 기능 및 신장 기능에서 중요한 역할을 하는 것으로 여겨진다[Ladeiras-Lopes et al., Arq Bras Car다이올. 2008; 90(5):343-349]. APJ는 또한 HIV 감염 동안 공동-수용체로서 작용한다[O'Donnell et al., J Neurochem. 2007; 102(6):1905-1917; Zou et al., FEBS Lett. 2000; 473(1):15-18].
아펠린 및 APJ의 발현은 각종 병리생리학 병태에서 상향 조절 또는 하향 조절된다. 특히, APJ는 심혈관 부전, 간 섬유증, 암, 혈관병증, 췌장염의 치료를 위하여 그리고 HIV 감염에 대한 예방제로서 부각되는 표적인 것으로 보인다. 2011년에, Andersen 등은 폐 고혈압 및 폐동맥 고혈압(PAH)에 대한 치료적 용도를 위한 기회로서 아펠린 및 APJ를 보고하였다[Andersen et al. Pulm. Circ. 2011; 1(3) 334-346].
불행하게도, 적합한 약리학적 특성을 가진 APJ의 소분자 리간드는 결여되어 있다. 소수의 비펩타이드 리간드 시스템이 오늘날까지 보고된 바 있다. Iturrioz 등은 약제학적 용도를 위하여 부적합하게 만드는 리싸민(lissamine)과 같은, 다환식 형광단을 함유하는 화합물을 보고하고 있다[Iturrioz et al., FASEB J. 2010; 24:1506-1517; EP 1903052(Llorens-Cortes 등)]. 미국 특허 출원 공개 제2014/0094450호(Hachtel 등)는 APJ 수용체 조절자로서의 벤조이미다졸-카복실산 아마이드 유도체를 개시하고 있다.
따라서, APJ의 소분자 작용제에 대한 요구가 있다.
특정의 비제한적인 실시형태에 있어서, 본 개시내용은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 전구약물 또는 전구약물의 염을 제공한다:
Figure pct00001
식 중, 고리 A는 5-원 헤테로아릴 고리이고; 각각의 G1은 독립적으로 C 또는 N으로부터 선택되며; 각각의 G2는 독립적으로 CH 또는 N으로부터 선택되고; G1 또는 G2의 각각의 두 경우 사이의 결합은 고리 A가 방향족 헤테로아릴을 형성하도록 단일 또는 이중 결합 중 하나이고, 적어도 하나의 G1 또는 G2는 N이며, 고리 내 G1 또는 G2의 세 가지 경우의 최대 수(maximum number)는 동시에 N이고; 단, 고리 A에 2개의 N이 있고 R2에 연결된 G1이 N인 경우, 인접한 G2는 N이 아니며; R1은 화학식:
Figure pct00002
으로 표시되되,
Figure pct00003
는 단환식 아릴 또는 헤테로아릴기이고; 각각의 A는 독립적으로 C1-8 알킬, C1-8 알킬(아릴), C1-8 알콕시, C1-8 알콕시 아릴, C2-8 알켄일, C3-8 알킨일, C3-8 사이클로알킬, -CF3, -(CH2)xNR7R8, -CN, -CONR7R8, -COR7, -CO2(CH2)xNR7R8, -CO2R7, 할로겐, 하이드록실, -N3, -NHCOR7, -NHSO2C1 -8 알킬, -NHCO2C1 -8 알킬, -NO2, -NR7R8, -O(CH2)xNR7R8, -O(CH2)xCO2R7, -OCOC1 -8 알킬, -OCO(CH2)xNR7R8, -SO2NR7R8, -SO(1-3)R7 또는 -SR7이며;
R7 및 R8은 독립적으로 C1-8 알콕시, 아릴, C1-8 알킬, C1-8 알킬 알코올, C1-8 알킬 아미노, C1-8 알킬 아미노, C1-8 알킬(아릴), C1-8 알킬 (C3-8 사이클로알킬), C1-8 알킬 구아니딘일, C1-8 알킬 헤테로아릴, C1-8 알킬 티오에터, C1-8 알킬 티올, C2-8 알켄일, C3-8 알킨일, C3-8 사이클로알킬, -(CH2)xCONHR9, -(CH2)xCOR9, -(CH2)xCO2R9, H, 또는 헤테로아릴이거나; 또는 R7과 R8은 함께 1개 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3-9 원 고리를 형성하거나; 또는 R7과 R8은 함께 1개 이상의 카보닐기를 갖는 질소 함유 5-8원 고리를 형성하고; n은 1, 2, 3, 4 또는 5이며; R2는 선택적으로 치환된 C3-8 알킬 또는 선택적으로 치환된 C0-8 알킬-R10이되, 여기서 R10은 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 함유하고 1 이상의 불포화도를 선택적으로 함유하는 3- 내지 8-원 고리이고; R3은 H이며; R4 및 R5는 독립적으로 아다만틸, 아릴, C1-8 알킬, C1-8 알킬 알코올, C1-8 알킬 아미노, C1-8 알킬 아미노, C2-8 알킬(아릴), C1-8 알킬 (C3-8 사이클로알킬), C1-8 알킬 (C3-8 사이클로알킬)--CO2R7, C1-8 알킬 구아니딘일, C1-8 알킬 헤테로아릴, C2-4 알킬 헤테로사이클로알킬, C1 -8 알킬 티오에터, C1-8 알킬 티올, C2-8 알켄일, C2-8 알켄일(아릴), C2-8 알켄일(헤테로아릴), C3-8 알킨일, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬-CO2R7, -(CH2)xNR7R8, -(CH2)xOR7, -(CH2)xNR9COR7, -(CH2)xNR9SO2R7, -(CH2)xNR9CO2R7, -(CH2)xNHCOR7, -(CH2)xNHSO2R7, -(CH2)xNHCO2R7, -(CH2)xCONR7R8, -(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9, -(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8, -(CH2)xCONR7(CH2)yR9, -(CH2)xCO7, -(CH2)xCO2R7, -(CH2)xSO2NR7(CH2)yR9, -CHR7COR9, -CHR7CONHCHR8COR9, -CONR7R8, -CONR7(CH2)xCO2R8, -CONR7CHR8CO2R9, -CO2R9, H, 또는 -NHCO2R7, -(CH2)xSO2NR7R8이거나; 또는 R4와 R5는 함께 1개 이상의 헤테로원자로 치환될 수 있는 4-8 원 고리를 형성하거나; 또는 R4와 R5는 함께 1개 이상의 카보닐기를 갖는 질소 함유 5-8원 고리를 형성하고; R9는 아릴, C1-8 알콕시, C1-8 알킬, C1-8 알킬(아릴), C3-8 사이클로알킬, H, 헤테로아릴 또는 하이드록실이며; 각각의 x는 독립적으로 0 내지 8이고; 그리고 각각의 y는 독립적으로 1 내지 8이다.
하기 화학식 II로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 전구약물 또는 전구약물의 염:
Figure pct00004
식 중, 고리 A는 5-원 헤테로아릴 고리이고; 각각의 G1은 독립적으로 C 또는 N으로부터 선택되며; 각각의 G2 또는 G3은 독립적으로 CH, N, O 또는 S로부터 선택되고; 적어도 하나의 G2 또는 G3은 O 또는 S이며; G2가 O 또는 S인 경우, G3은 CH 또는 N이고; G3이 O 또는 S인 경우, G2가 CH 또는 N이며; G1, G2 또는 G3의 각각 두 가지 경우 사이의 결합은 고리 A를 방향족 복소환을 형성하도록 단일 또는 이중 결합 중 하나이고, 고리 내 G1, G2 또는 G3 중 어느 하나의 두 가지 경우의 최대 수는 동시에 N이고; R1은 화학식:
Figure pct00005
으로 표시되되,
여기서
Figure pct00006
는 단환식 아릴 또는 헤테로아릴기이고; 각각의 A는 독립적으로 C1-8 알킬, C1-8 알킬(아릴), C1-8 알콕시, C1-8 알콕시 아릴, C2-8 알켄일, C3-8 알킨일, C3-8 사이클로알킬, -CF3, -(CH2)xNR7R8, -CN, -CONR7R8, -COR7, -CO2(CH2)xNR7R8, -CO2R7, 할로겐, 하이드록실, -N3, -NHCOR7, -NHSO2C1 -8 알킬, -NHCO2C1 -8 알킬, -NO2, -NR7R8, -O(CH2)xNR7R8, -O(CH2)xCO2R7, -OCOC1 -8 알킬, -OCO(CH2)xNR7R8, -SO2NR7R8, -SO(1-3)R7 또는 -SR7이며;
R7 및 R8은 독립적으로 C1-8 알콕시, 아릴, C1-8 알킬, C1-8 알킬 알코올, C1-8 알킬 아미노, C1-8 알킬 아미노, C1-8 알킬(아릴), C1-8 알킬 (C3-8 사이클로알킬), C1-8 알킬 구아니딘일, C1-8 알킬 헤테로아릴, C1-8 알킬 티오에터, C1-8 알킬 티올, C2-8 알켄일, C3-8 알킨일, C3-8 사이클로알킬, -(CH2)xCONHR9, -(CH2)xCOR9, -(CH2)xCO2R9, H, 또는 헤테로아릴이거나; 또는 R7과 R8은 함께 1개 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3-9 원 고리를 형성하거나; 또는 R7과 R8은 함께 1개 이상의 카보닐기를 갖는 질소 함유 5-8원 고리를 형성하고; n은 1, 2, 3, 4 또는 5이며; R2는 선택적으로 치환된 C3-8 알킬 또는 선택적으로 치환된 C0-8 알킬-R-10이되, R10은 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 함유하고 1 이상의 불포화도를 선택적으로 함유하는 3- 내지 8-원 고리이고; R3은 H이며; R4 및 R5는 독립적으로 아다만틸, 아릴, C1-8 알킬, C1-8 알킬 알코올, C1-8 알킬 아미노, C1-8 알킬 아미노, C2-8 알킬(아릴), C1-8 알킬 (C3-8 사이클로알킬), C1-8 알킬 (C3-8 사이클로알킬)--CO2R7, C1-8 알킬 구아니딘일, C1-8 알킬 헤테로아릴, C2-4 알킬 헤테로사이클로알킬, C1 -8 알킬 티오에터, C1-8 알킬 티올, C2-8 알켄일, C2-8 알켄일(아릴), C2-8 알켄일(헤테로아릴), C3-8 알킨일, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬-CO2R7, -(CH2)xNR7R8, -(CH2)xOR7, -(CH2)xNR9COR7, -(CH2)xNR9SO2R7, -(CH2)xN R9CO2R7, -(CH2)xNHCOR7, -(CH2)xNHSO2R7, -(CH2)xNHCO2R7, -(CH2)xCONR7R8, -(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9, -(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8, -(CH2)xCONR7(CH2)yR9, -(CH2)xCOR7, -(CH2)xCO2R7, -(CH2)xSO2NR7(CH2)yR9, -CHR7COR9, -CHR7CONHCHR8COR9, -CONR7R8, -CONR7(CH2)xCO2R8, -CONR7CHR8CO2R9, -CO2R9, H, 또는 -NHCO2R7, -(CH2)xSO2NR7R8이거나; 또는 R4와 R5는 함께 1개 이상의 헤테로원자로 치환될 수 있는 4-8 원 고리를 형성하거나; 또는 R4와 R5는 함께 1개 이상의 카보닐기를 갖는 질소 함유 5-8원 고리를 형성하고; R9는 아릴, C1-8 알콕시, C1-8 알킬, C1-8 알킬(아릴), C3-8 사이클로알킬, H, 헤테로아릴 또는 하이드록실이며; 각각의 x는 독립적으로 0 내지 8이고; 그리고 각각의 y는 독립적으로 1 내지 8이다.
하기 화학식 III으로 표시되는, 단락 <0011> 내지 <0015>의 화합물:
Figure pct00007
하기 화학식 IV로 표시되는, 단락 <0011> 내지 <0015>의 화합물:
Figure pct00008
하기 화학식 V로 표시되는, 단락 <0011> 내지 <0015>의 화합물:
Figure pct00009
단락 <0011> 내지 <0026> 중 어느 하나의 화합물로서,
Figure pct00010
는 단환식 아릴기이고; n은 1 또는 2이며; 각각의 A는 독립적으로 C1-4 알콕시, C1-4 알콕시 아릴, 또는 할로겐이고; R2는 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 비치환 헤테로아릴, C2-8 알킬 또는 C3-8 사이클로알킬이며; R4는 C1-8 알킬, C2-8 알킬(아릴), C1-8 알킬 (C3-8 사이클로알킬) 또는 -CO2R9이고; R5는 -(CH2)xCNHCOR7, -(CH2)xCNHCO2R7, -(CH2)xCONR7R8, -(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9, -(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8, -(CH2)xCONR7(CH2)yR9, -(CH2)xCOR7, -(CH2)xCO2R7, -CHR7COR9, -CHR7CONHCHR8COR9, -CONR7R8, -CONR7(CH2)xCO2R8 또는 -CO2R9이며; R6은 H이고; R9는 C1-8 알킬, H 또는 옥사졸인 헤테로아릴이며;
x는 1 내지 4이고; y는 1 내지 3이며; 그리고 Z는 =O이다.
단락 <0011> 내지 <0028> 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 n은 1 또는 2이고; 각각의 A는 독립적으로 C1 알콕시, C1 알콕시 아릴, 또는 할로겐이며; R2는 치환된 아릴, 비치환 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, C4 알킬 또는 C6 사이클로알킬이고; R4는 C1-8 알킬, C2-8 알킬(아릴), C1-8 알킬 (C3-8 사이클로알킬) 또는 -CO2R9이며; R5는 -(CH2)xCNHCOR7, -(CH2)xCNHCO2R7, -(CH2)xCONR7R8, -(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9, -(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8, -(CH2)xCONR7(CH2)yR9, -(CH2)xCOR7, -(CH2)xCO2R7, -CHR7COR9, -CHR7CONHCHR8COR9, -CONR7R8, -CONR7(CH2)xCO2R8, 또는 -CO2R9이고; R6은 H이며; R8은 C1-4 알킬 또는 H이고; R9는 C1-8 알킬, H 또는 옥사졸인 헤테로아릴이며; x는 1 내지 4이고; y는 1 내지 3이며; 그리고 Z는 =O이다.
단락 <0011> 내지 <0029> 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 각각의 A는 독립적으로 C1-C3 알콕시, C1-C3 알킬, 클로로 또는 플루오로이다.
단락 <0030>의 화합물로서, 여기서 각각의 A는 독립적으로 플루오로 치환된 C1-C3 알콕시 또는 플루오로 치환된 C1-C3 알킬이다.
단락 <0011> 내지 <0031> 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R2는 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴 고리, -C4H9, -C5H11, -cC4H8 또는 -cC5H10이다.
단락 <0011> 내지 <0032> 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R4는 C1-8 알킬(아릴), C1-8 알킬 헤테로아릴, C2-8 알켄일(아릴) 또는 C2-8 알켄일(헤테로아릴)이다.
단락 <001> 내지 <0015>의 화합물로서, 여기서 R4는 C1-8 알킬(다이플루오로아릴), C1-8 알킬 다이플루오로 헤테로아릴, C2-8 알켄일(다이플루오로 아릴) 또는 C2-8 알켄일(다이플루오로 헤테로아릴)이다.
단락 <0011> 내지 <0034> 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R8는 헤테로아릴이다.
단락 <0035>의 화합물로서, 여기서 R8는 옥사다이아졸, 옥사졸, n-메틸 티아졸, 테트라졸, 티아졸 또는 트라이아졸이다.
단락 <0011> 내지 <0015>의 화합물로서, 여기서 화합물은 (3S)-N-사이클로부틸-3-({5-사이클로펜틸-1-[2-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일}폼아미노)-5-(피페리딘-1-일)펜탄아마이드, (3S)-N-사이클로부틸-3-({1-사이클로펜틸-5-[2-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일}폼아미노)-5-(피페리딘-1-일)펜탄아마이드, (3S)-N-사이클로부틸-3-({1-사이클로펜틸-5-[2-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일}폼아미노)-5-(3,3-다이플루오로피페리딘-1-일)펜탄아마이드, (3S)-N-사이클로부틸-3-({5-사이클로펜틸-1-[2-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일}폼아미노)-5-(3,3-다이플루오로피페리딘-1-일)펜탄아마이드, (3S)-3-({5-사이클로펜틸-1-[2-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일}폼아미노)-5-(3,3-다이플루오로피페리딘-1-일)-N-메틸-N-(1,3-티아졸-2-일)펜탄아마이드, (3S)-3-({1-사이클로펜틸-5-[2-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일}폼아미노)-5-(3,3-다이플루오로피페리딘-1-일)-N-메틸-N-(1,3-티아졸-2-일)펜탄아마이드, (3S)-3-({5-사이클로펜틸-1-[2-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일}폼아미노)-5-(3,3-다이플루오로피페리딘-1-일)펜탄산, (3S)-3-({1-사이클로펜틸-5-[2-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일}폼아미노)-5-(3,3-다이플루오로피페리딘-1-일)펜탄산, (3S)-N-사이클로부틸-3-({2-사이클로펜틸-1-[2-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-4-일}폼아미노)-5-(3,3-다이플루오로피페리딘-1-일)펜탄아마이드, (3S)-3-({2-사이클로펜틸-1-[2-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-4-일}폼아미노)-5-(3,3-다이플루오로피페리딘-1-일)-N-메틸-N-(1,3-티아졸-2-일)펜탄아마이드, (3S)-3-(1-{5-사이클로펜틸-1-[2-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일}-N-메틸폼아미노)-5-(3,3-다이플루오로피페리딘-1-일)-N-메틸-N-(1,3-티아졸-2-일)펜탄아마이드, (3S)-3-{[4-(2-클로로페닐)-1-메틸-5-(2-메틸프로필)-1H-이미다졸-2-일]폼아미노}-5-(3,3-다이플루오로피페리딘-1-일)펜탄산, (3S)-3-{[4-(2-클로로페닐)-1-메틸-5-(2-메틸프로필)-1H-이미다졸-2-일]폼아미노}-5-(3,3-다이플루오로피페리딘-1-일)-N-메틸-N-(1,3-티아졸-2-일)펜탄아마이드, (3S)-3-{[4-(2-클로로페닐)-1-메틸-5-(2-메틸프로필)-1H-이미다졸-2-일]폼아미노}-N-사이클로부틸-5-(3,3-다이플루오로피페리딘-1-일)펜탄아마이드, (3S)-3-({1-사이클로펜틸-5-[3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일}폼아미노)-5-(3,3-다이플루오로피페리딘-1-일)펜탄산, (3S)-3-({5-사이클로펜틸-1-[2-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일}폼아미노)-5-(3,3-다이플루오로피페리딘-1-일)펜탄산, (3S)-N-사이클로부틸-3-({1-사이클로펜틸-5-[3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일}폼아미노)-5-(3,3-다이플루오로피페리딘-1-일)펜탄아마이드, (3S)-N-사이클로부틸-3-({5-사이클로펜틸-1-[2-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일}폼아미노)-5-(3,3-다이플루오로피페리딘-1-일)펜탄아마이드, (3S)-N-사이클로부틸-3-({1-사이클로펜틸-5-[2-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일}폼아미노)-5-(3,3-다이플루오로피페리딘-1-일)펜탄아마이드, (2S)-2-({5-사이클로펜틸-1-[2-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일}폼아미노)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-4-페닐부탄아마이드, (2S)-2-({1-사이클로펜틸-5-[2-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일}폼아미노)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-4-페닐부탄아마이드, (3S)-3-({5-사이클로펜틸-1-[2-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일}폼아미노)-5-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)펜탄산, 5-사이클로펜틸-N-[(2S)-4-(3,3-다이플루오로피페리딘-1-일)-1-(1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)부탄-2-일]-1-[2-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드, 또는 (3S)-3-({2-사이클로펜틸-1-[2-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-4-일}폼아미노)-5-(3,3-다이플루오로피페리딘-1-일)펜탄산이다.
적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 치료적 유효량의 단락 <0011> 내지 <0037> 중 어느 하나의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
단락 <0038>의 약제학적 조성물로서, 여기서 치료적 유효량은 혈압을 낮추는데 유효한 양이다.
단락 <0038>의 약제학적 조성물로서, 여기서 치료적 유효량은 천식, 심근증, 당뇨병, 이상지질혈증, 고혈압, 염증, 간질환, 대사장애, 신경퇴행성 질환, 비만, 자간전증 또는 신장 기능장애를 치료하는데 유효한 양이다.
단락 <0040>의 약제학적 조성물로서, 여기서 고혈압은 폐동맥 고혈압이다.
단락 <0040>의 약제학적 조성물로서, 여기서 간질환은 알코올성 간질환, 독성물-유도 간질환 또는 바이러스-유도 간질환이다.
단락 <0040>의 약제학적 조성물로서, 여기서 신장 기능장애는 다낭성 신장 질환이다.
단락 <0038>의 약제학적 조성물로서, 여기서 치료적 유효량은 정맥-관련 장애를 치료하는데 유효한 양이다.
단락 <0038>의 약제학적 조성물로서, 여기서 치료적 유효량은 혈관종, 정맥 부전, 울혈 또는 혈전증을 치료하는데 유효한 양이다.
단락 <0038>의 약제학적 조성물로서, 여기서 치료적 유효량은 HIV-관련 신경퇴행의 가능성을 저감시키는데 유효한 양이다.
아펠린 수용체(APJ) 관련 장애의 치료에서의, 하기 화학식 II로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 전구약물 또는 전구약물의 염의, 용도:
Figure pct00011
식 중, 고리 A는 5-원 헤테로아릴 고리이고; 각각의 G1은 독립적으로 C 또는 N으로부터 선택되며; 각각의 G2 또는 G3은 독립적으로 CH, N, O 또는 S로부터 선택되고; 적어도 하나의 G2 또는 G3은 O 또는 S이며; G2가 O 또는 S인 경우, G3은 CH 또는 N이고; G3이 O 또는 S인 경우, G2가 CH 또는 N이며; G1, G2 또는 G3의 각각 두 가지 경우 사이의 결합은 고리 A를 방향족 복소환으로 형성하도록 단일 또는 이중 결합 중 하나이고, 고리 내 G1, G2 또는 G3 중 어느 하나의 두 가지 경우의 최대 수는 동시에 N이고; R1은 화학식:
Figure pct00012
으로 표시되되,
Figure pct00013
는 단환식 아릴 또는 헤테로아릴기이고; 각각의 A는 독립적으로 C1-8 알킬, C1-8 알킬(아릴), C1-8 알콕시, C1-8 알콕시 아릴, C2-8 알켄일, C3-8 알킨일, C3-8 사이클로알킬, -CF3, -(CH2)xNR7R8, -CN, -CONR7R8, -COR7, -CO2(CH2)xNR7R8, -CO2R7, 할로겐, 하이드록실, -N3, -NHCOR7, -NHSO2C1 -8 알킬, -NHCO2C1 -8 알킬, -NO2, -NR7R8, -O(CH2)xNR7R8, -O(CH2)xCO2R7, -OCOC1 -8 알킬, -OCO(CH2)xNR7R8, -SO2NR7R8, -SO(1-3)R7 또는 -SR7이며; R7 및 R8은 독립적으로 C1-8 알콕시, 아릴, C1-8 알킬, C1-8 알킬 알코올, C1-8 알킬 아미노, C1-8 알킬 아미노, C1-8 알킬(아릴), C1-8 알킬 (C3-8 사이클로알킬), C1-8 알킬 구아니딘일, C1-8 알킬 헤테로아릴, C1-8 알킬 티오에터, C1-8 알킬 티올, C2-8 알켄일, C3-8 알킨일, C3-8 사이클로알킬, -(CH2)xCONHR9, -(CH2)xCOR9, -(CH2)xCO2R9, H, 또는 헤테로아릴이거나; 또는 R7과 R8은 함께 1개 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3-9 원 고리를 형성하거나; 또는 R7과 R8은 함께 1개 이상의 카보닐기를 갖는 질소 함유 5-8원 고리를 형성하고; n은 1, 2, 3, 4 또는 5이며; R2는 선택적으로 치환된 C3-8 알킬 또는 선택적으로 치환된 C0-8 알킬-R-10이되, 여기서 R10은 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 함유하고 1 이상의 불포화도를 선택적으로 함유하는 3- 내지 8-원 고리이고; R3은 H이며; R4 및 R5는 독립적으로 아다만틸, 아릴, C1-8 알킬, C1-8 알킬 알코올, C1-8 알킬 아미노, C1-8 알킬 아미노, C2-8 알킬(아릴), C1-8 알킬 (C3-8 사이클로알킬), C1-8 알킬 (C3-8 사이클로알킬)--CO2R7, C1-8 알킬 구아니딘일, C1-8 알킬 헤테로아릴, C2-4 알킬 헤테로사이클로알킬, C1 -8 알킬 티오에터, C1-8 알킬 티올, C2-8 알켄일, C2-8 알켄일(아릴), C2-8 알켄일(헤테로아릴), C3-8 알킨일, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬-CO2R7, -(CH2)xNR7R8, -(CH2)xOR7, -(CH2)xNR9COR7, -(CH2)xNR9SO2R7, -(CH2)xN R9CO2R7, -(CH2)xNHCOR7, -(CH2)xNHSO2R7, -(CH2)xNHCO2R7, -(CH2)xCONR7R8, -(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9, -(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8, -(CH2)xCONR7(CH2)yR9, -(CH2)xCOR7, -(CH2)xCO2R7, -(CH2)xSO2NR7(CH2)yR9, -CHR7COR9, -CHR7CONHCHR8COR9, -CONR7R8, -CONR7(CH2)xCO2R8, -CONR7CHR8CO2R9, -CO2R9, H, 또는 -NHCO2R7, -(CH2)xSO2NR7R8이거나, 또는 R4와 R5는 함께 1개 이상의 헤테로원자로 치환될 수 있는 4-8 원 고리를 형성하거나; 또는 R4와 R5는 함께 1개 이상의 카보닐기를 갖는 질소 함유 5-8원 고리를 형성하고; R9는 아릴, C1-8 알콕시, C1-8 알킬, C1-8 알킬(아릴), C3-8 사이클로알킬, H, 헤테로아릴 또는 하이드록실이며; 각각의 x는 독립적으로 0 내지 8이고; 그리고 각각의 y는 독립적으로 1 내지 8이다.
아펠린 수용체(APJ) 관련 장애의 치료에서의 하기 화학식 II로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 전구약물 또는 전구약물의 염의 용도:
Figure pct00014
식 중, 고리 A는 5-원 헤테로아릴 고리이고; 각각의 G1은 독립적으로 C 또는 N으로부터 선택되며; 각각의 G2 또는 G3은 독립적으로 CH, N, O 또는 S로부터 선택되고; 적어도 하나의 G2 또는 G3은 O 또는 S이며; G2가 O 또는 S인 경우, G3은 CH 또는 N이고; G3이 O 또는 S인 경우, G2가 CH 또는 N이며; G1, G2 또는 G3의 각각 두 가지 경우 사이의 결합은 고리 A가 방향족 복소환을 형성하도록 단일 또는 이중 결합 중 하나이고, 고리 내 G1, G2 또는 G3 중 어느 하나의 두 가지 경우의 최대 수는 동시에 N이고;
R1은 화학식:
Figure pct00015
으로 표시되되,
Figure pct00016
는 단환식 아릴 또는 헤테로아릴기이고; 각각의 A는 독립적으로 C1-8 알킬, C1-8 알킬(아릴), C1-8 알콕시, C1-8 알콕시 아릴, C2-8 알켄일, C3-8 알킨일, C3-8 사이클로알킬, -CF3, -(CH2)xNR7R8, -CN, -CONR7R8, -COR7, -CO2(CH2)xNR7R8, -CO2R7, 할로겐, 하이드록실, -N3, -NHCOR7, -NHSO2C1 -8 알킬, -NHCO2C1 -8 알킬, -NO2, -NR7R8, -O(CH2)xNR7R8, -O(CH2)xCO2R7, -OCOC1 -8 알킬, -OCO(CH2)xNR7R8, -SO2NR7R8, -SO(1-3)R7 또는 -SR7이며; R7 및 R8은 독립적으로 C1-8 알콕시, 아릴, C1-8 알킬, C1-8 알킬 알코올, C1-8 알킬 아미노, C1-8 알킬 아미노, C1-8 알킬(아릴), C1-8 알킬 (C3-8 사이클로알킬), C1-8 알킬 구아니딘일, C1-8 알킬 헤테로아릴, C1-8 알킬 티오에터, C1-8 알킬 티올, C2-8 알켄일, C3-8 알킨일, C3-8 사이클로알킬, -(CH2)xCONHR9, -(CH2)xCOR9, -(CH2)xCO2R9, H, 또는 헤테로아릴이거나; 또는 R7과 R8은 함께 1개 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3-9 원 고리를 형성하거나; 또는 R7과 R8은 함께 1개 이상의 카보닐기를 갖는 질소 함유 5-8원 고리를 형성하고; n은 1, 2, 3, 4 또는 5이며; R2는 선택적으로 치환된 C3-8 알킬 또는 선택적으로 치환된 C0-8 알킬-R-10이되, R10은 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 함유하고 1 이상의 불포화도를 선택적으로 함유하는 3- 내지 8-원 고리이고; R3은 H이며; R4 및 R5는 독립적으로 아다만틸, 아릴, C1-8 알킬, C1-8 알킬 알코올, C1-8 알킬 아미노, C1-8 알킬 아미노, C2-8 알킬(아릴), C1-8 알킬 (C3-8 사이클로알킬), C1-8 알킬 (C3-8 사이클로알킬)--CO2R7, C1-8 알킬 구아니딘일, C1-8 알킬 헤테로아릴, C2-4 알킬 헤테로사이클로알킬, C1 -8 알킬 티오에터, C1-8 알킬 티올, C2-8 알켄일, C2-8 알켄일(아릴), C2-8 알켄일(헤테로아릴), C3-8 알킨일, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬-CO2R7, -(CH2)xNR7R8, -(CH2)xOR7, -(CH2)xNR9COR7, -(CH2)xNR9SO2R7, -(CH2)xN R9CO2R7, -(CH2)xNHCOR7, -(CH2)xNHSO2R7, -(CH2)xNHCO2R7, -(CH2)xCONR7R8, -(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9, -(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8, -(CH2)xCONR7(CH2)yR9, -(CH2)xCOR7, -(CH2)xCO2R7, -(CH2)xSO2NR7(CH2)yR9, -CHR7COR9, -CHR7CONHCHR8COR9, -CONR7R8, -CONR7(CH2)xCO2R8, -CONR7CHR8CO2R9, -CO2R9, H, 또는 -NHCO2R7, -(CH2)xSO2NR7R8이거나; 또는 R4와 R5는 함께 1개 이상의 헤테로원자로 치환될 수 있는 4-8 원 고리를 형성하거나; 또는 R4와 R5는 함께 1개 이상의 카보닐기를 갖는 질소 함유 5-8원 고리를 형성하고; R9는 아릴, C1-8 알콕시, C1-8 알킬, C1-8 알킬(아릴), C3-8 사이클로알킬, H, 헤테로아릴 또는 하이드록실이며; 각각의 x는 독립적으로 0 내지 8이고; 그리고 각각의 y는 독립적으로 1 내지 8이다.
단락 <0047> 내지 <0055> 중 어느 하나의 용도로서, 여기서 화합물은 위에서 정의된 바와 같은 화학식 I, III, IV 또는 V이다.
단락 <0047> 내지 <0056> 중 어느 하나의 용도로서, 여기서 아펠린 수용체(APJ) 관련 장애는 천식, 심근증, 당뇨병, 이상지질혈증, 고혈압, 염증, 간질환, 대사장애, 신경퇴행성 질환, 비만, 자간전증 또는 신장 기능장애이다.
단락 <0057>의 용도로서, 여기서 고혈압은 폐동맥 고혈압이다.
단락 <0057>의 용도로서, 여기서 간질환은 알코올성 간질환, 독성물-유도 간질환 또는 바이러스-유도 간질환이다.
단락 <0057>의 용도로서, 여기서 신장 기능장애는 다낭성 신장 질환이다.
단락 <0057>의 용도로서, 아펠린 수용체(APJ) 관련 장애를 치료하기 위한 α-차단제, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 저해제, 안지오텐신-수용체 차단제(ARB), β-차단제, 칼슘 통로 차단제 또는 이뇨제를 더 포함한다.
정맥-관련 장애의 치료에 사용하기 위한, 단락 <0011> 내지 <0037>의 화합물.
단락 <0062>의 용도로서, 여기서 정맥-관련 장애는 혈관종, 정맥 부전, 울혈 또는 혈전증이다.
HIV-관련 신경퇴행의 가능성을 저감시키기 위한 치료에서 사용하기 위한 단락 <0011> 내지 <0037>의 화합물.
2.1. 정의
"알켄일"은 모 알켄의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 불포화 분지형, 직쇄 또는 환식 알킬기를 지칭한다. 상기 기는 이중 결합(들)에 대한 Z- 및 E-형태(또는 시스 또는 트랜스 배좌) 중 어느 하나로 있을 수 있다. 전형적인 알켄일기는, 에텐일; 프로펜일, 예컨대, 프로프-1-엔-1-일, 프로프-1-엔-2-일, 프로프-2-엔-1-일(알릴), 프로프-2-엔-2-일, 사이클로프로프-1-엔-1-일; 사이클로프로프-2-엔-1-일; 부텐일, 예컨대, 부트-1-엔-1-일, 부트-1-엔-2-일, 2-메틸-프로프-1-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-2-일, 부타-1,3-다이엔-1-일, 부타-1,3-다이엔-2-일, 사이클로부트-1-엔-1-일, 사이클로부트-1-엔-3-일, 사이클로부타-1,3-다이엔-1-일 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 알켄일기는 치환될 수 있거나 또는 비치환될 수 있다. 소정의 실시형태에 있어서, 알켄일기는 2 내지 20개의 탄소 원자, 다른 실시형태에 있어서 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다.
"알콕시"는 라디칼 -OR을 지칭하되, 여기서 R은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 알킬, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴기를 나타낸다. 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 사이클로헥실옥시 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 알콕시기는 치환될 수 있거나 또는 비치환될 수 있다.
"알킬"은 모 알켄의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 포화 분지쇄 또는 직쇄 1가 탄화수소기를 지칭한다. 전형적인 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 예컨대, 프로판-1-일, 프로판-2-일, 및 사이클로프로판-1-일, 부틸, 예컨대, 부탄-1-일, 부탄-2-일, 2-메틸-프로판-1-일, 2-메틸-프로판-2-일, 사이클로부탄-1-일, tert-부틸 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 알킬기는, 예를 들어, 할로겐(들), 예컨대, 다이플루오로 또는 트라이플루오로로 치환될 수 있거나 또는 비치환될 수 있다. 소정의 실시형태에 있어서, 알킬기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함한다. 대안적으로, 알킬기는 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다.
"알킬(아릴)"은, 탄소 원자, 전형적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 하나가 아릴기로 대체된 비환식 알킬기를 지칭한다. 전형적인 알킬(아릴)기는, 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 2-페닐에텐-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 2-나프틸에텐-1-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에탄-1-일 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 소정의 실시형태에 있어서, 알킬(아릴)기는, 예컨대, (C6-20) 알킬(아릴)일 수 있고, 알킬기는 (C1- 10)일 수 있으며, 아릴 모이어티는 (C5- 10)일 수 있다. 알킬(아릴)기는 치환될 수 있거나 또는 비치환될 수 있다.
"알킨일"은 모 알켄의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 불포화 분지쇄 또는 직쇄를 지칭한다. 전형적인 알킨일기는, 에틴일, 프로핀일, 부텐일, 2-펜틴일, 3-펜틴일, 2-헥신일, 3-헥신일 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 알킨일기는 치환될 수 있거나 또는 비치환될 수 있다. 소정의 실시형태에 있어서, 알킨일기는 3 내지 20개의 탄소 원자, 다른 실시형태에 있어서 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다.
"아릴"은 모 방향족 고리계의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 1가 방향족 탄화수소기를 지칭한다. 아릴은 5- 및 6-원 탄소환식 방향족 고리, 예를 들어, 벤젠 또는 사이클로펜타다이엔; 이환식 고리계를 포함하되, 여기서 적어도 하나의 고리는 탄소환식 및 방향족, 예를 들어, 나프탈렌, 인단; 또는 2개의 방향족 고리계, 예를 들어 벤질 페닐, 바이페닐, 다이페닐에탄, 다이페닐메탄이다. 아릴기는, 예를 들어, 할로겐, 예컨대, 플루오린으로 치환될 수 있거나 또는 비치환될 수 있다.
"사이클로알킬"은 포화 또는 불포화 환식 알킬기를 지칭한다. 특정 포화 수준이 의도된 경우, 명명 "사이클로알칸일" 또는 "사이클로알켄일"이 사용된다. 전형적인 사이클로알킬기는 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산 등으로부터 유도된 기를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 사이클로알킬기는 치환될 수 있거나 또는 비치환될 수 있다. 소정의 실시형태에 있어서, 사이클로알킬기는 C3-10 사이클로알킬, 예를 들어, C6 사이클로알킬 또는 cC6H12. 사이클로알킬기는 또한 브리지된 이환식 사이클로알킬기, 융합된 사이클로알킬기 또는 스피로 사이클로알킬기일 수 있다. 브리지된 이환식 사이클로알킬기의 비제한적인 예는 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.1]헥산, 바이사이클[2.2.2]옥탄이다. 융합된 사이클로알킬기의 예는 바이사이클로[4.4.0]데칸 또는 데칼린이다. 스피로 사이클로알킬기의 비제한적인 예는 스피로 [3.3] 헵탄, 스피로 [4.3] 옥탄, 또는 스피로 [5.4] 데칸이다.
"질환"은 임의의 질환, 장애, 병태, 증상 또는 징후를 지칭한다.
"할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도기를 지칭한다.
"헤테로아릴"은 모 헤테로방향족 고리계의 단일 원자로부터 하나의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 1가 헤테로방향족 기를 지칭한다. 헤테로아릴은 1개 이상, 예를 들어, 1 내지 4개, 또는 소정의 실시형태에 있어서는, 1 내지 3개의, N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 함유하고, 나머지 고리 원자가 탄소인 5- 내지 7-원 방향족, 단환식 고리; 및 1개 이상, 예를 들어, 1 내지 4, 또는 소정의 실시형태에 있어서는, 1 내지 3개의, N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 함유하고, 나머지 고리 원자가 탄소이며, 적어도 하나의 헤테로원자가 방향족 고리에 존재하는 다환식 헤테로사이클로알킬 고리를 포함한다. 헤테로아릴기는 치환될 수 있거나 또는 비치환될 수 있다.
예를 들어, 헤테로아릴은 5- 내지 7-원 사이클로알킬 고리에 융합된 5- 내지 7-원 헤테로방향족 고리 및 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리에 융합된 5- 내지 7-원 헤테로방향족 고리를 포함한다. 고리 중 단지 하나가 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 이러한 융합된, 이환식 헤테로아릴 고리계에 대해서, 부착점은 헤테로방향족 고리 또는 사이클로알킬 고리에 있을 수 있다. 헤테로아릴기 내 S 및 O 원자의 총수가 1을 초과할 경우, 이들 헤테로원자는 다른 것에 인접하지 않는다. 소정의 실시형태에 있어서, 헤테로아릴기 내 S 및 O 원자의 총수가 2 이하이다. 소정의 실시형태에 있어서, 방향족 복소환 내 S 및 O 원자의 총수가 1 이하이다. 전형적인 헤테로아릴기는 아크리딘, 아르신돌, 카바졸, β-카볼린, 크로만, 크로멘, 신놀린, 퓨란, 이미다졸, 인다졸, 인돌, 인돌린, 인돌리진, 아이소벤조퓨란, 아이소크로멘, 아이소인돌, 아이소인돌린, 아이소퀴놀린, 아이소티아졸, 아이소옥사졸, 나프티리딘, 옥사다이아졸, 옥사졸, 페리미딘, 페나트리딘, 페난트롤린, 페나진, 프탈라진, 피페리딘, 프테리딘, 퓨린, 피란, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤리진, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴놀리진, 퀴녹살린, 테트라졸, 티아다이아졸, 티아졸, 티오펜, 트라이아졸, 잔텐 등으로부터 유도된 기를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 소정의 실시형태에 있어서, 헤테로아릴기는 5 내지 20원 헤테로아릴, 예를 들어, 5 내지 10원 헤테로아릴일 수 있다. 소정의 실시형태에 있어서, 헤테로아릴기는 티오펜, 피롤, 벤조티오펜, 벤조퓨란, 인돌, 피리딘, 퀴놀린, 이미다졸, 옥사졸 및 피라진으로부터 유도된 것들일 수 있다.
"헤테로사이클로알킬"은 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자(들)를 갖고 나머지 고리 원자가 탄소이며, 적어도 1개의 헤테로원자가 각각의 비-방향족 고리에 존재하는 비-방향족 단환식 고리 또는 융합된 비-방향족 다환식 고리를 지칭한다. 복소환 기는 3-원 고리, 3 원 고리, 5 원 고리, 6 원 고리 또는7 원 고리일 수 있다. 소정의 실시형태에 있어서, 헤테로사이클로알킬기는 1,4-다이옥산, 1,3-다이옥솔란, 1,4-다이티안, 이미다졸리딘, 모폴린, 피페리딘, 피페리돈, 피페라진, 피롤리돈, 피롤리딘, 또는 1,3,5-트라이티안이다. 이것은 이미드를 함유할 수 있다. 헤테로사이클로알킬기는 이환식, 예컨대, 헤테로스피로 화합물, 예컨대, 헤테로스피로 [3.3] 헵탄일, 헤테로스피로 [3.4] 옥탄일, 또는 헤테로스피로 [5.5] 운데카닐일 수 있다. 헤테로사이클로알킬기는 치환될 수 있거나 또는 비치환될 수 있다. 따라서, 헤테로사이클로알킬기는 1개 이상의 할로겐으로 치환된 헤테로사이클로알킬기, 예컨대, 3,3-다이플루오로피페리딘 또는 4,4-다이플루오로피페리딘을 포함한다. 또한, 헤테로사이클로알킬기는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로 알킬기, 예컨대, -CF3기로 치환될 수 있다.
"약제학적으로 허용 가능한"은 동물, 특히 인간에 대해서 일반적으로 인정된 것을 지칭한다.
"약제학적으로 허용 가능한 염"은 약제학적으로 허용 가능하고 모 화합물의 목적하는 약리학적 활성도를 지니는 화합물의 염을 지칭한다. 이러한 염은, (1) 무기산, 예컨대, 염산, 하이드로브로민산, 황산, 질산, 인산 등과 형성되거나; 유기산, 예컨대, 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말로산, 숙신산, 말산, 말레산, 퓨마르산, 타타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산 등과 형성된 산 부가염; 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예컨대, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토류 이온 또는 암모늄 이온에 의해 대체되거나; 또는 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, N-메틸글루카민, 다이사이클로헥실아민 등과 같은 유기 염기와 배위된 경우 형성된 염을 포함한다.
"약제학적으로 허용 가능한 부형제", "약제학적으로 허용 가능한 담체" 또는 "약제학적으로 허용 가능한 애주번트"는, 각각, 본 개시내용의 적어도 하나의 화합물과 함께 투여되는 부형제, 담체 또는 애주번트를 지칭한다. "약제학적으로 허용 가능한 비히클"은 본 개시내용의 적어도 하나의 화합물과 함께 투여되는 희석제, 애주번트, 부형제 또는 담체 중 어느 하나를 지칭한다.
"전구약물"은, 모 약물에 비해서 덜 생활성이고 효소적으로 활성화될 수 있거나 또는 더 많은 활성 모 형태로 전환될 수 있는 약제학적으로 활성인 물질의 전구체 또는 유도체 형태를 지칭한다. 본 명세서에 기재된 화합물의 전구약물 형태는 생체이용률 또는 안정성을 개선시키거나 또는 독성을 저감시키도록 설계될 수 있다. 예를 들어, 유리 아미노, 아미노, 카복실, 하이드록실, 또는 티올기를 가진 본 발명의 화합물은 전구약물로 전환될 수 있다. 문헌[Rautio et al., 2008 Nat Rev Drug Dis 7 255-270] 참조. 예를 들어, 유리 카복실기는 아마이드, 카바메이트, 에스터 또는 N-만니히 염기로서 유도체화될 수 있다. 유리 하이드록시기는, 문헌[Fleisher et al., 1996 Advanced Drug Delivery Reviews 19, 115-130]에 개요된 바와 같이, 카보네이트, 다이메틸아미노아세테이트, 에터, 헤미석시네이트, 포스페이트 에스터 및 포스포릴옥시메틸옥시카보닐을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아닌 기를 이용해서 유도체화될 수 있다. 하이드록시기 및 아미노기의 카바메이트 전구약물은 또한, 하이드록시기의 카보네이트 전구약물인, 설포네이트 에스터 및 설페이트 에스터가 되도록 포함된다. 아실기가 에터, 아민 및 카복실산 작용기를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아닌 기로 선택적으로 치환된 알킬 에스터일 수 있거나, 또는 아실기가 위에서 기재된 바와 같은 아미노산 에스터인, (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에터로서의 하이드록시기의 유도체화가 또한 포함된다. 이 유형의 전구약물은 문헌[Robinson et al., 1996 J Med Chem 39 10-18]에 기재되어 있다. 유리 아민은 또한 아마이드, 카바메이트, 이민, N-만니히 염기, 옥심, 포스폰아마이드, 또는 설폰아마이드로서 유도체화될 수 있다. 카보닐은 이민 또는 옥심 전구약물로 유도체화될 수 있다. 티올은 에스터 또는 에터로서 유도체화될 수 있다. 전구약물은 또한 아미노산 잔기, 또는 2개 이상(예컨대, 2, 3 또는 4개)의 아미노산 잔기의 폴리펩타이드 사슬이 본 발명의 화합물의 유리 아미노, 하이드록시 또는 카복실산기에 아마이드 또는 에스터를 통해서 공유 결합된 화합물을 포함할 수 있다, 아미노산 잔기는 3 문자 기호로 통상 표시되는 20개의 천연형 아미노산을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니며, 또한 베타-알라민, 시트룰린, 데모신, 감마-아미노부티르산, 호모시스테인, 호모세린, 4-하이드록시프롤린, 하이드록시라이신, 아이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 메티오닌 설폰 및 오르니틴을 포함한다.
"입체이성질체"는 공간 내에 구성성분 원자의 배열이 상이한 이성질체를 지칭한다. 서로 거울상이고 광학적으로 활성인 입체이성질체는 "거울상이성질체"라 지칭되고, 서로 거울상이고 광학적으로 활성인 입체이성질체는 "부분입체이성질체"라 지칭된다.
"대상체"는 포유동물 및 인간을 포함한다. 용어 "인간" 및 "대상체"는 본 명세서에서 호환 가능하게 사용된다.
"치환된"은 하나 이상의 수소 원자가 각각 독립적으로 동일 또는 상이한 치환기(들)로 대체된 기를 지칭한다. 전형적인 치환기는, CO2H, 사이아노, 다이플루오로, 할로겐, 하이드록실, -N3, -NH2, -SO(1-3)H, -SH 또는 트라이플루오로를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
"치료적 유효량"은, 질환, 또는 질환 또는 장애의 임상적 증상의 적어도 하나를 치료하기 위하여 대상체에게 투여될 경우, 질환, 장애 또는 증상을 위한 이러한 치료에 영향을 미치기에 충분한 화합물의 양을 지칭한다. "치료적 유효량"은 화합물, 질환, 장애, 및/또는 질환 또는 장애의 증상, 질환, 장애, 및/또는 질환 또는 장애의 증상의 중증도, 치료될 대상체의 연령 및/또는 치료될 대상체의 체중에 따라 다양할 수 있다. 임의의 주어진 경우에서의 적절한 양은 당업자에게 용이하게 명백할 수 있거나 또는 일상적인 실험에 의해 결정될 수 있다.
임의의 질환 또는 장애의 "치료하는" 또는 "치료"는 질환, 장애, 또는 질환 또는 장애의 임상적 증상 중 적어도 하나를 저지 또는 개선시키는 것, 질환, 장애, 또는 질환 또는 장애의 임상적 증상 중 적어도 하나를 획득할 위험을 저감시키는 것, 질환, 장애 또는 질환 또는 장애의 임상적 증상 중 적어도 하나의 발달은 저감시키는 것, 또는 질환 또는 장애 또는 질환 또는 장애의 임상적 증상 중 적어도 하나의 발달 위험을 저감시키는 것을 지칭한다. "치료하는" 또는 "치료"는 또한 질환 또는 장애를, 물리적으로(예컨대, 구분 가능한 증상의 안정화), 생리학적으로(예컨대, 물리적 파라미터의 안정화) 저해하거나, 또는 둘 다, 또는 대상체에서 구분될 수 없는 적어도 하나의 물리적 파라미터를 저해하는 것을 지칭한다. 또한, "치료하는" 또는 "치료"는 대상체가 질환 또는 장애의 증상을 아직 경험하지 않거나 해당 증상이 나타나지 않았더라도 질환 또는 장애에 노출될 수 있거나 걸릴 성향을 지닐 수 있는 대상체에서 질환 또는 장애 또는 적어도 이의 증상의 개시를 나타내는 것을 지칭한다.
본 명세서에서 정의된 작용기의 쌍은 화학적으로 합리적인 방식으로 조합될 수 있다. 예를 들어, C1-C8 알킬 아미노는 작용기 C1-C8 알킬, 예컨대, -nC5H11이 작용기, 아미노, 예컨대, -NH2와 조합되어, 이 예에서 -nC5H10NH2를 형성하는 것을 의미한다. 유사하게, C1-C8 알콕시 아릴은 작용기 C1-C8 알콕시, 예컨대, -CH2CH2OCH2CH3 또는 -OCH2CH3가 아릴기, 예컨대, -C6H5F와 조합되어 각각 -CH2CH2OCH2CH2-C6H5F 또는 -OCH2CH3-C6H5F를 형성하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이 치환기 R4, R5, R6, R7 또는 R8은 독립적으로 단일의 α, β, γ, δ 아미노산, 또는 이들의 대응하는 곁사슬, 예컨대, 20가지의 천연형 아미노산, 예컨대, 알라닌(Ala/A); 아르기닌(Arg/R); 아스파라긴(Asn/N); 아스파르트산(Asp/D); 시스테인(Cys/C); 글루탐산(Glu/E); 글루타민(Gln/Q); 글리신(Gly/G); 히스티딘(His/H); 아이소류신(Ile/I); 류신(Leu/L); 라이신(Lys/K); 메티오닌(Met/M); 페닐알라닌(Phe/F); 프롤린(Pro/P); 세린(Ser/S); 트레오닌(Thr/T); 트립토판(Trp/W); 티로신(Tyr/Y); 및 발린(Val/V)일 수 있다. 개별적인 아미노산은 R 또는 S 카이럴성일 수 있다. 대안적으로, R4, R5, R6, R7 또는 R8은 독립적으로 펩타이드 결합에 의해 연결된 2 또는 3개의 아미노산일 수 있다. R4, R5, R6, R7 또는 R8은 독립적으로 다이펩타이드 또는 트라이펩타이드(Hobbs et al., Proc Nat Acad Sci USA. 1993, 90, 6909-6913); 미국 특허 제6,075,121호(Bartlett 등) 펩토이드; 또는 비닐유사 폴리펩타이드(Hagihara et al., J Amer Chem Soc. 1992, 114, 6568)일 수 있으며, 이들 문헌의 내용은 그들의 전문이 참고로 본 명세서에 편입된다. R4, R5, R6, R7 또는 R8은 독립적으로 연장된 비천연 아미노산의 일부일 수 있되, 예컨대, 문헌[Xie and Schultz, Nat Rev Mol Cell Biol. 2006, 7(10):775-82 또는 Wang et al., Chem Biol. 2009, 16(3):323-36]을 참조할 수 있으며, 이들의 내용은 그들의 전문이 참고로 본 명세서에 편입된다.
2.2. 중수소화 및 기타 동위원소 변이체
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형예를 포함한다. 본 발명의 화합물의 동위원소 변형예는, 적어도 하나의 원자가 동일한 원자수를 갖지만 자연에서 통상 또는 우선적으로 발견되는 원자질량과는 상이한 원자질량을 갖는 원자로 대체된 것으로서 정의된다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린, 염소, 브로민 및 요오드의 동위원소, 예컨대, 각각 2H(중수소), 3H(삼중수소), 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I 및 131I를 포함한다. 본 발명의 화합물의 소정의 동위원소 변형예, 예를 들어, 하나 이상의 방사성 동위원소, 예컨대, 3H 또는 14C가 혼입된 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에서 유용하다. 삼중수소화 및 탄소-14, 즉, 14C 동위원소는 그들의 제조 용이성 및 검출 가능성에서 특히 바람직하다. 동위원소, 예컨대, 11C, 18F, 15O 및 13N을 방출하는 양전자로의 치환은 양전자 방출 단층촬영술(PET) 연구에서 유용할 수 있다.
또한, 동위원소, 예컨대, 중수소로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어, 체내 반감기의 증가 또는 저감된 용량 요건에 기인하는 소정의 치료적 이점을 제공할 수 있고, 따라서 몇몇 환경에서 바람직할 수 있다. 본 발명의 화합물의 동위원소 변형예는 일반적으로, 예컨대, 예시적인 방법에 의해 또는 적합한 시약의 적절한 동위원소 변형예를 사용하여 이하의 실시예에 기재된 제법에 의해 당업자에 의해 공지된 통상의 절차에 의해 제조될 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, 동위원소-표지된 화합물은 중수소(2H), 삼중수소(3H) 또는 14C 동위원소를 함유한다. 본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 당업자에게 잘 알려진 일반적인 방법에 의해 제조될 수 있다.
이러한 동위원소-표지된 화합물은 비표지된 시약을 용이하게 입수 가능한 동위원소-표지된 시약으로 치환함으로써 본 명세서에 개시된 실시예 및 반응식에 개시된 절차를 수행함으로써 통상적으로 제조될 수 있다. 몇몇 경우에, 화합물은 정상의 원자를 이의 동위원소로 교환하기 위하여 동위원소-표지된 시약으로 처리될 수 있으며, 예를 들어, 수소 대신 중수소가 D2SO4/D2O와 같은 중수소산의 작용에 의해 교환될 수 있다. 대안적으로, 중수소는 또한 방법, 예컨대, LiAlD4 또는 NaBD3를 사용하는 것과 같은 환원을 통해서, 촉매적 수소화 또는 적절한 중수소화 시약, 예컨대, 중수소화물, D2 및 D2O를 사용한 산성 또는 염기성 동위원소 교환을 이용해서 화합물에 혼입될 수 있다. 위에서 기재된 것에 부가해서, PCT 공보, WO2014/169280; WO2015/058067; 미국 특허 제8,354,557호; 제8,704,001호 및 미국 특허 출원 공개 제2010/0331540호; 제2014/0081019호; 제2014/0341994호; 제2015/0299166호 참조, 이 방법은 참고로 본 명세서에 편입된다.
2.3. 복소환식 코어에 대한 합성 반응식
본 명세서에 기재된 화합물은 당업자에게 공지된 많은 방법에 의해 제조될 수 있다. 구체적인 합성 반응식은 실험 부분에서 발견할 수 있다. 부문 3.1 에서의 반응식 1 내지 3 참조. 퓨란, 이미다졸, 옥사졸, 피라졸, 피롤, 티아졸, 티오펜 및 트라이아졸을 합성하는 비제한적인 방법은 이하에 제시된다.
2.3.1. 피롤
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
2.3.2. 퓨란
Figure pct00022
Figure pct00023
2.3.3. 티오펜
Figure pct00024
Figure pct00025
2.3.4. 피라졸
Figure pct00026
Figure pct00027
2.3.5. 이미다졸
Figure pct00028
2.3.6. 옥사졸
Figure pct00029
Figure pct00030
2.3.7. 티아졸
Figure pct00031
Figure pct00032
2.3.8. 트라이아졸
Figure pct00033
2.4. 약제학적 조성물
본 개시내용은 또한 유효량의 화합물 화학식 I(예컨대, 본 명세서에 개시된 화학식 및/또는 구조 중 어느 하나), 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 개시내용의 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용 가능한 담체, 애주번트 및 비히클은 이온교환기, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대, 인간 혈청 알부민, 완충액 물질, 예컨대, 인산염, 글리신, 솔브산, 솔브산칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분적 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대, 프로타민 황산염, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 우지를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 필요한 경우, 약제학적 조성물 중 본 개시내용의 화합물의 용해도 및 생체이용률은 당업계에 잘 알려진 방법에 의해 증대될 수 있다. 하나의 방법은 제형 내 지질 부형제의 용도를 포함한다. 문헌["Oral Lipid-Based Formulations: Enhancing the Bioavailability of Poorly Water-Soluble Drugs (Drugs and the Pharmaceutical Sciences)," David J. Hauss, ed. Informa Healthcare, 2007; 및 "Role of Lipid Excipients in Modifying Oral and Parenteral Drug Delivery: Basic Principles and Biological Examples," Kishor M. Wasan, ed. Wiley-Interscience, 2006] 참조.
생체이용률을 증대시키는 다른 공지된 방법은 폴록사머, 예컨대, LUTROL™ 및 PLURONIC™(바스프사(BASF Corporation))으로 선택적으로 제형화된 본 개시내용의 화합물의 비정질 형태, 또는 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체의 사용이다. 미국 특허 제7,014,866호(Infeld 등); 및 미국 특허 공개 제20060094744호(Maryanoff 등) 및 제20060079502호(Lang) 참조.
본 개시내용의 약제학적 조성물은 경구, 직장, 비강, 국소(협측 및 설하 포함), 폐, 질 또는 비경구(피하, 근육내, 정맥내 및 피부내 포함) 투여에 적합한 것을 포함한다. 소정의 실시형태에 있어서, 본 명세서의 화학식의 화합물은 (예컨대, 경피 패치 또는 이온삼투 수법을 이용해서) 경피 투여된다. 다른 제형은 편리하게 단위 투약 형태, 예컨대, 정제, 지속 방출 캡슐, 및 리포솜으로 제시될 수 있으며, 약제학의 분야에서 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA (17th ed. 1985)] 참조.
이러한 제조 방법은, 성분, 예컨대, 1종 이상의 성분을 구성하는 담체를 투여될 분자와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 조성물은 액체 담체, 리포솜 또는 미세하게 분쇄된 고체 담체, 또는 둘 다와 활성 성분과 균일하고도 친밀하게 회합시키고, 이어서 필요한 경우, 생성물을 정형화함으로써 제조된다. 소정의 실시형태에 있어서, 화합물은 경구 투여된다. 경구 투여에 적합한 본 개시내용의 조성물은 별개의 단위, 예컨대, 각각 활성 성분의 미리 결정된 양을 함유하는 캡슐, 샤쉐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 액체 또는 비-수성 액체 중 용액 또는 현탁액; 수중유 액체 에멀션; 유중수 액체 에멀션으로서 제공될 수 있거나; 리포솜에 포장될 수 있거나; 또는 볼루스 등으로서 제공될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐은 이러한 현탁액을 함유하는데 유용하며, 화합물 흡수율을 유리하게 증가시킬 수 있다.
경구 용도를 위한 정제의 경우에, 통상 이용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예컨대, 스테아르산 마그네슘이 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위하여, 유용한 희석제는 락토스 및 건조된 옥수수전분을 포함한다. 수성 현탁액이 경구 투여될 경우, 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 조합된다. 요구되는 경우, 소정의 감미제 및/또는 착향제 및/또는 착색제가 첨가될 수 있다.
경구 투여에 적합한 조성물은 착향 기초 내 성분, 통상 수크로스 및 아카시아 또는 트래거칸트를 포함하는 로렌지; 및 불활성 기재 내 활성 성분, 예컨대, 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아를 포함하는 캔디를 포함한다.
비경구 투여에 적합한 조성물은, 항산화제, 완충액, 세균발육 저지제 및 의도된 수혈자의 혈액에 제형 등장성을 부여하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 점증제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 제형은 단위 용량 또는 다회 용량 용기, 예를 들어, 밀봉된 앰플 및 바이알로 제공될 수 있고, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어, 주사용수의 첨가만을 필요로 하는 냉동 건조(동결건조) 조건에 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
이러한 주사 용액은, 예를 들어, 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 적합한 분산 또는 습윤제(예를 들어, Tween 80) 및 현탁제를 사용해서 당업계에 공지된 수법에 따라서 제형화될 수 있다. 멸균 주사 제제는 또한 비독성 비경구적으로-허용 가능한 희석제 또는 용매 중 멸균 주사 용액 또는 현탁액, 예를 들어, 1,3-부탄다이올 중 용액으로서일 수 있다. 이용될 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매 중에는 만니톨, 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 또한, 멸균, 고정유가 용매 또는 현탁 내매질로서 통상 이용된다. 이 목적을 위하여, 합성 모노- 또는 다이글리세라이드를 포함하는 완하성 고정유가 이용될 수 있다. 지방산, 예컨대, 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체가 주사제의 제조에 유용한데, 이는 특히 이들의 폴리옥시에틸화된 버전으로 천연 약제학적으로-허용 가능한 오일, 예컨대, 올리브유 또는 캐스터유이기 때문이다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제를 함유할 수 있다.
본 개시내용의 약제학적 조성물은 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 직장 온도에서 액체이지만 실온에서 고체이고 따라서 활성 성분을 방출하도록 직장에서 용융될 것인 적합한 비-자극 부형제와 본 개시내용의 화합물을 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 재료는 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 개시내용의 약제학적 조성물은 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형의 분야에서 잘 알려진 수법에 따라서 제조된다.
당업계에 공지된 벤질 알코올 또는 기타 적합한 제제, 생체이용률을 증대시키는 흡수 촉진제, 플루오로카본, 및/또는 기타 가용화 또는 분산제를 이용하여, 식염수 중 용액으로서 제조될 수 있다. 예컨대, 미국 특허 제6,803,031호(Rabinowitz 및 Zaffaroni) 참조.
본 개시내용의 약제학적 조성물의 국소 투여는, 목적하는 치료가 국소 적용에 의해 용이하게 접근 가능한 영역 또는 기관을 포함할 경우 특히 유용하다. 피부에 국소적으로 국소 적용을 위하여, 약제학적 조성물은 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제형화되어야 한다. 본 개시내용의 화합물의 국소 투여를 위한 담체는 광유, 액체 석유, 백색 석유, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 또는 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 대안적으로, 약제학적 조성물은 담체에 현탁되거나 용해된 활성 화합물을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체는 광유, 솔비탄 모노스테아레이트, 폴리솔베이트 60, 세틸 에스터 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 본 개시내용의 약제학적 조성물은 또한 직장 좌제 제형에 의해 또는 적합한 관장 제형에서 하부 장관에 국소적으로 적용될 수 있다. 국소-경피 패치 및 이온영동 투여가 또한 본 개시내용에 포함된다.
치료제의 적용은 관심대상 부위에서 투여되도록 국소일 수 있다. 각종 수법이, 예컨대, 주사, 카테터의 용도, 투관침, 프로젝타일(projectile), 플루로닉 젤, 스텐트, 지속된 약물 방출 중합체 또는 내부 접근을 위하여 제공되는 기타 디바이스와 같이 관심 대상 부위에서 조성물을 제공하기 위하여 사용될 수 있다. 따라서, 또 다른 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 화합물은 이식 가능한 의료 디바이스, 예컨대, 보철, 인공 밸브, 혈관 이식편, 스텐트 또는 카테터를 코팅하기 위한 조성물에 혼입될 수 있다. 코팅된 이식 가능한 디바이스의 적합한 코팅 및 일반적 제제는 당업계에 공지되어 있고, 미국 특허 제6,099,562호(Ding 및 Helmus); 제5,886,026호(Hunter 등); 및 제5,304,121호(Sahatjian)에 예시되어 있다. 코팅은 전형적으로 생체적합성 중합체 재료, 예컨대, 하이드로겔 중합체, 폴리메틸다이실록산, 폴리카프로락톤, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리락트산, 에틸렌 비닐 아세테이트, 및 이들의 혼합물이다. 코팅은 선택적으로 조성물에 제어된 방출 특징을 부여하도록 플루오로실리콘, 다당류, 폴리에틸렌 글리콜, 인지질 또는 이들의 조합물의 적합한 탑코트에 의해 더욱 덮일 수 있다. 침습성 디바이스용의 코팅은, 이들 용어가 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 약제학적으로 허용 가능한 담체, 애주번트 또는 비히클의 정의 내에서 포함되어야 한다.
다른 실시형태에 따르면, 본 개시내용은 이식 가능한 의료 디바이스를 코팅하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 상기 디바이스를 위에서 기재된 코팅 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 디바이스의 코팅이 포유동물에 흡입 전에 일어날 것임은 당업자에게 명백할 것이다.
다른 실시형태에 따르면, 본 개시내용은 이식 가능한 약물 방출 디바이스를 함침시키는 방법을 제공하되, 해당 방법은 상기 약물 방출 디바이스를 본 개시내용의 화합물 또는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 이식 가능한 약물 방출 디바이스는, 생분해성 중합체 캡슐 또는 불릿, 비분해성, 확산 가능한 중합체 캡슐 및 생분해성 중합체 웨이퍼를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
다른 실시형태에 따르면, 본 개시내용은, 화합물이 치료적으로 활성이 되도록, 상기 화합물 또는 본 개시내용의 화합물을 포함하는 조성물로 코팅된 이식 가능한 의료 디바이스를 제공한다.
다른 실시형태에 따르면, 본 개시내용은 화합물이 디바이스로부터 방출되고 치료적으로 활성이 되도록, 상기 화합물 또는 본 개시내용의 화합물을 포함하는 조성물로 함침된 이식 가능한 약물 방출 디바이스를 제공한다. 기관 또는 조직이 대상체로부터의 제거 때문에 접근 가능한 경우, 이러한 기관 또는 조직은 본 개시내용의 조성물을 함유하는 매체에 담길 수 있거나, 본 개시내용의 조성물은 기관에 도장될 수 있거나, 또는 본 개시내용의 조성물은 임의의 다른 편리한 방식으로 적용될 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 본 개시내용은, 천식, 죽상동맥경화증, 암, 심근증, 당뇨병, 이상지질혈증, HIV 신경퇴행, 고혈압, 염증, 간질환, 대사장애, 신경퇴행성 질환, 비만, 또는 자간전증을 치료 또는 예방하기 위하여, 화학식 I의 화합물, 또는 본 명세서에 개시된 더욱 구체적인 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 다른 실시형태에 있어서, 본 개시내용은, 암, 세포 증식, 당뇨병, 체액 항상성, 심장 질환(예컨대, 고혈압 및 심부전, 예컨대, 울혈성 심부전), HIV 감염, 면역 기능, 비만, 줄기세포 트래픽킹(stem cell trafficking), 전이암 또는 정맥-관련 장애, 예컨대, 혈관종, 정맥 부전, 울혈, 또는 혈전증을 치료 또는 예방하기 위하여, 화학식 I의 화합물, 또는 본 명세서에 개시된 더욱 구체적인 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다.
다른 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 조성물은 제2 치료제를 더 포함한다. 일 실시형태에 있어서, 제2 치료제는 1종 이상의 추가의 본 개시내용의 화합물을 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, 제2 치료제는, 화학식 I의 APJ 수용체 화합물과 동일한 작용 기전을 갖는 화합물과 투여될 경우 유리한 특성을 갖는 것으로 공지되거나 또는 이를 입증하는 임의의 화합물 또는 치료제로부터 선택될 수 있다.
특정 실시형태에 있어서, 제2 치료제는, 급성 비대상성 심장 마비(ADHF), 근위축성 측색 경화증, 부정맥, 천식, 죽상동맥경화증, 죽상동맥경화증, 심방 세동, 브루가다 증후군, 뇌손상(썬번(sunburn) 포함), 암, 심장 섬유증, 심근증, 뇌혈관 발작, 만성 심부전, 당뇨병(위장 당뇨병 포함), 이상지질혈증, HIV 신경퇴행, 고혈압, 염증, 허혈성 심혈관 질환, 간질환, 대사장애, 신경퇴행성 질환, 비만, 말초 동맥 질환, 자간전증, 폐 고혈압, 재협착증, 일과성 허혈 발작, 외상성 뇌손상, 심실 빈맥, 또는 수종(water retention)으로부터 선택된 질환 또는 병태의 치료 또는 예방에서 유용한 제제이다. 다른 실시형태에 있어서, 제2 치료제는, 암, 세포 증식, 당뇨병, 체액 항상성, 심장 질환(예컨대, 고혈압 및 심부전, 예컨대, 울혈성 심부전), HIV 감염, 면역 기능, 비만, 줄기세포 트래픽킹, 또는 전이암으로부터 선택된 질환 또는 병태의 치료 또는 예방에서 유용한 제제이다.
예를 들어, 질환 또는 병태가 울혈성 심부전인 경우, 제2 치료제는 ACE 저해제, 베타 차단제, 혈관확장제, 칼슘 통로 차단제, 루프 이뇨제, 항알도스테론약 및 안지오텐신 수용체 차단제로부터 선택될 수 있다.
치료 중인 질환 또는 병태가 고혈압인 경우, 제2 치료제는 α-차단제, β-차단제, 칼슘 통로 차단제, 이뇨제, 나트륨배설촉진제, 염분배설제, 중추 작용 혈압강하제, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 저해제, 이중 ACE 및 중성 엔도펩티다제(NEP) 저해제, 안지오텐신-수용체 차단제(ARB), 알도스테론 신타제 저해제, 알도스테론-수용체 길항제, 또는 엔도텔린 수용체 길항제로부터 선택될 수 있다.
α-차단제의 비제한적인 예는 독사조신, 프라조신, 탐설로신 및 테라조신을 포함한다.
병용 요법을 위한 β-차단제의 비제한적인 예는 아세부톨롤, 아세투톨롤, 아테놀롤, 비소프롤, 부프라놀롤, 카테올롤, 카베딜롤, 셀리프롤롤, 에스몰롤, 메핀돌롤, 메토프롤롤, 나돌롤, 옥스프레놀롤, 펜부톨롤, 핀돌롤, 프로파놀롤, 탈리프롤롤, 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
칼슘 통로 차단제의 비제한적인 예는 다이하이드로피리딘(DHP) 및 비-DHP를 포함한다. 바람직한 DHP는 암로디핀, 펠로디핀, 이스라디핀, 라시디핀, 나카르디핀, 니페디핀, 니굴피딘, 닐루디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 니발디핀, 료시딘 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 비-DHP는 아니파밀, 딜티아젬, 펜딜린, 플루나리진, 갈로파밀, 미베프라딜, 프레닐아민, 티아파밀 및 베람피밀 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
이뇨제는, 예를 들어, 아밀로라이드, 클로로탈리돈, 클로로티아자이드, 하이드로클로로티아자이드 및 메틸클로로티아자이드로부터 선택된 디타아지? 유도체이다.
중추 작용 혈압강하제의 비제한적인 예는 클로니딘, 구아나벤즈, 구안파신 및 메틸도파를 포함한다.
ACE 저해제의 비제한적인 예는 알라세프릴, 베나제프릴, 베나자프릴라트, 캅토프릴, 세로나프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 에날라프릴, 에날라프릴라트, 포시노프릴, 리시노프릴, 모엑시피릴, 모벨토프릴, 퍼인도프릴, 퀴나프릴, 퀴나프릴라트, 라미프릴, 라미프릴라트, 스피라프릴, 테모카프릴, 트라노돌라프릴 및 조페노프릴을 포함한다. 바람직한 ACE 저해제는 베나제프릴, 에날프릴, 리시노프릴 및 라미프릴이다.
이중 ACE/NEP 저해제의 비제한적인 예는, 예를 들어, 오마파트릴라트, 파시도트릴 및 파시도트릴라트이다.
바람직한 ARB의 비제한적인 예는 칸데사탄, 에프로사탄, 이르베사탄, 로사탄, 올메사탄, 타소사탄, 텔미사탄 및 발사탄을 포함한다.
바람직한 알도스테론 신타제 저해제의 비제한적인 예는 아나스트로졸, 파드로졸 및 엑세메스탄이다.
바람직한 알도스테론-수용체 길항제는 스피로노락톤 및 에플레레논이다.
바람직한 엔도텔린 길항제의 비제한적인 예는, 예를 들어, 보센탄, 엔라센탄, 아트라센탄, 다루센탄, 시탁센탄 및 테조센탄 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일 실시형태에 있어서, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물 및 위에서 기재된 제2 치료제 중 임의의 1종 이상의 별개의 투약 형태를 제공하되, 여기서 화합물 및 제2 치료제는 서로 연관된다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "서로 연관된"은, 별개의 투약 형태가 판매되거나 함께 (서로 24시간 미만 이내에, 연속하여 또는 동시에) 투여되도록 의도된 것이 용이하게 명백하도록, 별개의 투약 형태가 함께 포장되거나 또는 다르게는 서로 부착되는 것을 의미한다.
본 개시내용의 약제학적 조성물에서, 본 개시내용의 화합물은 유효량으로 존재한다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "유효량"은, 적절한 투약 요법으로 투여된 경우, 표적 장애를 (치료적으로 또는 예방적으로) 치료하기 충분한 양을 지칭한다. 예를 들어, 유효량은 치료 중인 장애의 중증도, 지속기간 또는 진행을 저감 또는 개선하거나, 치료 중인 장애의 진전을 예방하거나, 치료 중인 장애의 퇴행을 일으키거나, 또는 다른 요법의 예방적 또는 치료적 효과(들)를 증대 또는 향상시키는데 충분하다. 바람직하게는, 화합물은 조성물 중에 0.1 내지 50 wt.%, 더 바람직하게는 1 내지 30 wt.%, 가장 바람직하게는 5 내지 20 wt.%의 양으로 존재한다.
(체표면의 제곱미터당 밀리그람을 기준으로) 인간 및 동물에 대한 투약량의 상호관계는 문헌[Freireich et al., (1966) Cancer Chemother. Rep 50: 219]에 기재되어 있다. 체표면적은 대상체의 키 및 체중으로부터 대략 결정될 수 있다. 예컨대, 문헌[Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, N.Y., 1970,537] 참조.
제2 치료제를 포함하는 약제학적 조성물에 대해서, 유효량의 제2 치료제는 바로 그 제제를 사용하는 단일요법 섭생에서 통상 사용되는 투약량의 약 20% 내지 100%이다. 바람직하게는, 유효량은 정상의 단일치료 용량의 약 70% 내지 100%이다. 이들 제2 치료제의 정상 단일 치료 투약량은 당업계에 잘 알려져 있다. 예컨대, 문헌[Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000)](이들 문헌의 각각은 그들의 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨) 참조.
본 개시내용의 방법에서 사용하기 위한 화합물은 단위 투약 형태로 제형화될 수 있다. 용어 "단위 투약 형태"는, 선택적으로 적합한 약제학적 담체와 연관하여, 치료를 받고 있는 대상체에 대해서 단위 투약량으로서 적합한 물리적으로 개별적인 단위를 지칭하며, 각 단위는 목적하는 치료적 효과를 내도록 계산된 활성 재료의 미리 결정된 양을 함유한다. 단위 투약 형태는 단일의 1일 치료 용량, 또는 다수의 1일 치료 용량 중 1회(예컨대, 약 1 내지 4회 이상/일)일 수 있다. 다수의 1일 치료 용량이 사용될 경우, 단위 투약 형태는 각 용량에 대해서 동일 또는 상이할 수 있다.
2.5. 치료 방법
본 개시내용은 또한 APJ 수용체의 조절로부터 유익을 얻는 질환, 장애 또는 병리학적 병태를 치료하는 방법을 포함하되, 해당 방법은 유효량의 본 개시내용의 APJ 수용체 화합물을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. APJ 수용체의 조절(저해 또는 활성화)로부터 유익을 얻을 수 있는 질환 및 병태는, 급성 비대상성 심장 마비(ADHF), 근위축성 측색 경화증, 부정맥, 천식, 죽상동맥경화증, 죽상동맥경화증, 심방 세동, 브루가다 증후군, 뇌손상(썬번 포함), 암, 심장 섬유증, 심근증, 뇌혈관 발작, 만성 심부전, 당뇨병(위장 당뇨병 포함), 이상지질혈증, HIV 신경퇴행, 고혈압, 염증, 허혈성 심혈관 질환, 간질환, 대사장애, 신경퇴행성 질환, 비만, 말초 동맥 질환, 자간전증, 폐 고혈압, 재협착증, 일과성 허혈 발작, 외상성 뇌손상, 심실 빈맥, 또는 수종을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 더욱 구체적으로, 고혈압은 폐동맥 고혈압일 수 있다. 간질환은 알코올성 간질환, 독성물-유도 간질환 또는 바이러스-유도 간질환일 수 있고, 신장 기능장애는 다낭성 신장 질환일 수 있다. 아펠린 수용체 시스템은 정맥-관련 장애와 연루된다. 예컨대, 문헌[Lathen et al., "ERG-APLNR Axis Controls Pulmonary Venule Endothelial Proliferation in Pulmonary Veno-Occlusive Disease" 2014 Circulation 130: 1179-1191] 참조. 아펠린 수용체 시스템은 또한 심부전에 연루되었다. 예컨대, 문헌[Sheikh et al., "In vivo genetic profiling and cellular localization of apelin reveals a hypoxia-sensitive, endothelial-centered pathway activated in ischemic heart failure" 2007 Am J Physiol Heart Circ Physiol 294:H88-H98] 참조. Lathen 등 및 Sheikh 등 둘 다의 내용은 본 개시내용에 그들의 전문이 참고로 본 명세서에 편입된다.
하나의 비제한적인 실시형태에 있어서, 본 개시내용은 대상체에서 아펠린 수용체(APJ) 관련 장애를 치료하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 실시형태 1의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 아펠린 수용체(APJ) 관련 장애는 천식, 죽상동맥경화증, 암, 심근증, 당뇨병, 이상지질혈증, 고혈압, 염증, 간질환, 대사장애, 신경퇴행성 질환, 비만, 또는 자간전증일 수 있다. 본 개시내용은 α-차단제, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 저해제, 안지오텐신-수용체 차단제(ARB), β-차단제, 칼슘 통로 차단제 또는 이뇨제로 대상체를 치료하는 단계를 더 포함하는 방법을 제공한다. 대안적으로, 본 개시내용은 정맥-관련 장애, 예컨대, 혈관종, 정맥 부전, 울혈 또는 혈전증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또한, 본 개시내용은 대상체에게 HIV 신경퇴행을 예방하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 실시형태 1의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에 있어서, 유효량의 본 개시내용의 화합물은 약 .005㎎ 내지 약 5000㎎/치료의 범위일 수 있다. 더욱 구체적인 실시형태에 있어서, 그 범위는 약 .05㎎ 내지 약 1000㎎, 또는 약 0.5㎎ 내지 약 500㎎, 또는 약 5㎎ 내지 약 50㎎이다. 치료는 1회 이상/일(예를 들어, 1회/일, 2회/일, 3회/일, 4회/일, 5회/일 등) 투여될 수 있다. 다수의 치료가 사용될 경우, 그 양은 동일 또는 상이할 수 있다. 치료가, 매일, 하루 걸로, 2일마다, 3일마다, 4일마다, 5일마다 등 투여, 예를 들어, 2일마다 투여될 수 있는 것이 이해되며, 치료 용량은 수요일에 투여된 제1 후속 치료, 금요일에 투여된 제2 후속 치료 등에 개시될 수 있으며, 치료는 전형적으로 1일 1 내지 2회 투여된다. 유효 용량은 또한, 당업자에게 인식된 바와 같이, 치료된 질환, 질환의 중증도, 투여 경로, 대상체의 성별, 연령 및 일반적 건강 상태, 부형제 용법, 다른 치료적 치료와의 공동 사용 가능성, 예컨대, 다른 제제의 사용 및 치료 중인 의사의 판단에 따라 변할 것이다.
대안적으로, 본 개시내용의 화합물의 유효량은 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 1000 ㎎/㎏/일, 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 100 ㎎/㎏/일, 약 0.5 mg/kg/일 내지 약 50 ㎎/㎏/일, 또는 약 1 ㎎/㎏/일 내지 10 ㎎/㎏/일이다.
다른 실시형태에 있어서, 상기 치료 방법의 어느 것이라도 1종 이상의 제2 치료제를 상기 대상체에게 공동-투여하는 추가의 단계를 포함한다. 제2 치료제의 선택은 APJ 수용체를 조절하는 화합물과 공동-투여하는데 유용한 것으로 공지된 임의의 제2 치료제로부터 이루어질 수 있다. 제2 치료제의 선택은 또한 치료될 특정 질환 또는 병태에 따라 좌우된다. 본 개시내용의 방법에 이용될 수 있는 제2 치료제의 예는 본 개시내용의 화합물 및 제2 치료제를 포함하는 병용 조성물에서 사용하기 위하여 위에서 제시된 것들이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "공동-투여된"은, 제2 치료제가 단일 투약 형태의 부분(예컨대, 위에서 기재된 바와 같은 본 개시내용의 화합물과 제2 치료제를 포함하는 본 개시내용의 조성물)으로서 또는 별도의 다수의 투약 형태로서 본 개시내용의 화합물과 함께 투여될 수 있는 것을 의미한다. 대안적으로, 추가의 제제는 본 개시내용의 화합물의 투여 전에, 투여와 연속하여 또는 투여 후에 투여될 수 있다. 이러한 병용 요법 치료에서, 본 개시내용의 화합물과 제2 치료제(들)는 둘 다 통상의 방법에 의해 투여된다. 대상체에게 본 개시내용의 화합물과 제2 치료제 둘 다를 포함하는 본 개시내용의 조성물의 투여는, 치료 과정 동안 다른 시간에 상기 대상체에게 그 동일한 치료제, 임의의 다른 제2 치료제 또는 임의의 본 개시내용의 화합물의 별개의 투여를 불가능하게 하지 않는다.
제2 치료제가 대상체에게 투여되는 본 개시내용의 일 실시형태에 있어서, 유효량의 본 개시내용의 화합물은 제2 치료제가 투여되지 않는 경우의 유효량 미만이다. 다른 실시형태에 있어서, 유효량의 제2 치료제는 본 개시내용의 화합물이 투여되지 않는 경우의 유효량 미만이다. 이와 같이 해서, 고용량의 제제와 연관된 바람직하지 않은 부작용이 최소화될 수 있다. 기타 비경구적 이점(제한 없이 개선된 투약 섭생 및/또는 저감된 약물 비용을 포함함)은 당업자에게 명확해질 것이다.
2.6. 키트
본 개시내용은 또한 표적 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위하여 사용하기 위한 키트를 제공한다. 이들 키트는 (a) 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물(여기서 상기 약제학적 조성물은 용기 내에 있음); 및 (b) 표적 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위하여 약제학적 조성물을 사용하는 방법을 설명한 설명서를 포함한다.
용기는 상기 약제학적 조성물을 보유할 수 있는 임의의 베셀 또는 다른 밀봉된 또는 밀봉 가능한 장치일 수 있다. 예는 병(bottle), 앰플, 분할된 또는 다수-챔버 홀더 병을 포함하되, 여기서 각 분할부 또는 챔버는 상기 조성물의 단일 용량, 각 분할부가 상기 조성물의 단일 용량을 포함하는 분할된 포일 포켓, 또는 상기 조성물의 단일 용량을 분배하는 분배기를 포함한다. 용기는 약제학적으로 허용 가능한 재료로 만들어진 당업계에 공지된 바와 같은 임의의 통상의 형상 또는 형태, 예를 들어, 종이 또는 판지 상자, 유리 또는 플라스틱 병 또는 단지(jar), (예를 들어, 상이한 용기에 배치하기 위한 정제의 "재충전물"을 유지하기 위한) 재밀봉 가능한 백, 또는 치료 스케줄에 따라서 팩으로부터 압압하기 위한 개별의 용량을 가진 블리스터 팩일 수 있다. 이용된 용기는, 내포된 정확한 투약량 형태에 따라 좌우될 수 있으며, 예를 들어, 통상의 판지 상자는 일반적으로 액체 현탁액을 보유하는데 사용되지 않을 것이다. 하나보다 많은 용기는 단일 투약 형태를 판매하도록 단일 패키지에 함께 사용될 수 있는 것이 가능하다. 예를 들어, 정제는 병에 수용될 수 있고, 이어서 상자 내에 수용된다. 일 실시형태에 있어서, 용기는 블리스터 팩이다.
본 개시내용의 키트는 또한 약제학적 조성물의 단위 용량을 투여하는 또는 측량하는 디바이스를 포함할 수 있다. 이러한 디바이스는 상기 조성물이 흡입 조성물인 경우 흡입기; 상기 조성물이 주사용 조성물인 경우 주사기 및 바늘; 상기 조성물이 경구 액체 조성물인 경우 용적 표기를 지니거나 지니지 않는 주사기, 스푼, 펌프 또는 베셀; 또는 키트에 존재하는 조성물의 투약 제형에 적절한 임의의 다른 계량 또는 전달 디바이스를 포함할 수 있다.
소정의 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 키트는 용기의 분리된 베셀(vessel) 내에 본 개시내용의 화합물과 공동-투여에 사용하기 위하여 위에서 열거된 것들 중 하나와 같은 제2 치료제를 포함하는 약제학적 조성물을 포함할 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 기술분야에서 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 단수 표현은 문법적 대상(들) 중 하나 또는 하나 초과(즉, 적어도 하나)를 지칭하는데 사용된다. 예로써, "요소"는 하나 이상의 요소를 의미한다.
또한, 명세서 전체에 걸쳐서, "포함하는"이라는 단어, 또는 그 변형어, 예컨대, "포함하다" 또는 "포함하는"은, 명시된 요소, 정수 또는 단계, 또는 요소, 정수 또는 단계의 그룹을 포함하지만, 임의의 다른 요소, 정수 또는 단계, 또는 요소, 정수 또는 단계의 그룹의 배제가 아님을 의미하는 것으로 이해될 것이다. 본 개시내용은 청구범위에 기재된 단계, 요소 및/또는 시약을 적절하게 "포함할" 수 있거나, 이로 "구성될" 수 있거나, 또는 이로 "본질적으로 구성될" 수 있다.
또한, 상기 청구범위는 임의의 선택적 요소를 제외하는 초안이 될 수 있음에 유의한다. 이와 같이, 이 진술은 청구범위의 요소의 인용, 또는 "부정적인" 제한의 사용과 관련하여 "단독으로", "오직" 등과 같은 이러한 배타적인 용어의 사용을 위한 선행 기준으로서의 역할을 하기 위한 것이다.
값의 범위가 제공되는 경우, 그 범위의 상한과 하한 사이에서, 문맥상 명확하게 다르게 묘사하지 않는 한, 하한의 단위의 1/20까지의 각각의 개재된 값이 또한 구체적으로 개시된 것이 이해된다. 기재된 범위 내 임의의 기재된 값 또는 개재값과 그 기재된 범위 내 다른 기재된 또는 개재값 사이의 각각의 더 작은 범위가 본 개시내용 내에 포함된다. 이들 더 작은 범위의 상한 및 하한은 독립적으로 범위에 포함 또는 배제될 수 있으며, 어느 한쪽, 어느 한쪽도 아닌 또는 양쪽 모두의 한계가 더 작은 범위에 포함되는 각 범위는 또한 기재된 범위 내의 임의의 구체적으로 배제된 범위에 적용되는, 본 개시내용 내에 포함된다. 기재된 범위는 한계의 한쪽 또는 양쪽을 포함할 경우, 포함된 한계의 어느 한쪽 또는 양쪽을 배제하는 범위는 또한 본 개시내용에 포함된다.
하기 실시예는 본 개시내용을 더욱 예시하고 본 개시내용의 범위를 제한하도록 의도된 것은 아니다. 특히, 본 개시내용은 설명된 특정 실시형태로 제한되지 않으며, 당연히 변경될 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 본 명세서에서 사용된 용어는 특정 실시형태만을 설명하기 위한 것이며, 본 발명의 범위는 첨부된 청구범위에 의해서만 제한될 것이므로, 제한이 되도록 의도된 것이 아니라는 것을 이해해야 한다.
3. 실시예
3.1. 대표적인 화합물의 제조 방법
반응식 1: (S)-3-(5-사이클로펜틸-1-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아미노)-5-(3,3-다이플루오로피페리딘-1-일)펜탄산의 제조
Figure pct00034
시약 및 조건: (a) 6N 수성 HCl, NaNO2, EtOH, 0℃, 에틸-2-클로로아세토아세테이트, 1 h; (b) 다이옥산 중 0.5M NH3, 0℃ 내지 실온, 18 h; (c) 사이클로펜탄카보닐 클로라이드, 톨루엔, 3일 동안 0 내지 110℃; (d) 1N NaOH, THF:MeOH(1:1), 실온, 18 h; (e) (S)-tert-부틸 3-아미노-5-(3,3-다이플루오로피페리딘-1-일)펜타노에이트, HATU, i-PrNEt2, DMF, 0℃ 내지 실온, 18h; (f) 다이옥산 중 4M HCl, 실온, 18 h
Figure pct00035
( Z )-에틸 2- 클로로 -2-(2-(2-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-3-일) 하이드라조노 )아세테이트: HCl(5.9㎖)의 6N 수성 용액을 2-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-아민(1.00g, 6.17 m㏖, 1.00 당량)에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 냉각시키고, 물(1.2㎖) 중 아질산나트륨(426㎎, 6.17 m㏖, 1.00 당량)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 동일 온도에서, 에탄올(2.3㎖) 중 에틸-2-클로로아세토아세테이트(1.02g, 6.21 m㏖, 1.00 당량)의 용액을 푸시 주사기를 사용해서 1시간 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 물(4.7㎖) 중 아세트산나트륨(1.52g, 18.5 m㏖, 3.00 당량)의 용액을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 옅은 오렌지색 석출물을 여과시키고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 1.39g(76%)의 표제의 화합물을 오렌지색 고체로서 제공하였다. m/z (M + H)+ = 296.0; RT = 1.73분; 순도 = 98.2%. HPLC 조건: 칼럼: XBridge C18, 3.5㎛, 4.6×30㎜; 구배: 5B 0.2분, 5B - 100B 1.8분, 100B 1분; 3 ㎖/분. 용리액 A: pH 3.8 수중 10mM 폼산암모늄; 용리액 B: 아세토나이트릴. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.76 (dd, J = 8.5, 4.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 4.4, 0.8 Hz, 1H), 9.52 (s, 1H).
Figure pct00036
(Z)-에틸 2-아미노-2-(2-(2-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-3-일) 하이드라조노 )아세테이트: THF(3㎖) 중 (Z)-에틸 2-클로로-2-(2-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)하이드라조노)아세테이트(1.39g, 4.70 m㏖, 1.00 당량)의 용액을 0℃에서 다이옥산 중 암모니아의 0.5M 용액(28.2㎖, 14.1 m㏖, 3.00 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고 클로로폼(50㎖)을 첨가하였다. 불용성 염화암모늄을 여과시키고, 여과액을 증발시켜 1.30g(정량적 수율)의 표제의 화합물을 점성 오렌지색 오일로서 제공하였다. m/z (M + H)+ = 277.0; RT = 1.34분; 순도 = 99%. HPLC 조건: 칼럼: XBridge C18, 3.5㎛, 4.6×30㎜; 구배: 5B 0.2분, 5B - 100B 1.8분, 100B 1분; 3 ㎖/분. 용리액 A: pH 3.8 수중 10mM 폼산암모늄; 용리액 B: 아세토나이트릴. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.56 (s, 2H), 7.57 (dd, J = 8.6, 4.3 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.6, 0.9 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 4.4, 1.2 Hz, 1H).
Figure pct00037
에틸 5- 사이클로펜틸 -1-(2-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-3-일)-1 H -1,2,4- 트라이아졸 -3-카복실레이트
톨루엔(0.15㎖) 중 사이클로펜탄카보닐 클로라이드(96㎎, 0.73 m㏖, 2.5 당량)의 용액을 0℃에서 톨루엔(0.20㎖) 중 (Z)-에틸 2-아미노-2-(2-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)하이드라조노)아세테이트(100㎎, 0.362 m㏖, 1.00 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 추가의 부분의 사이클로펜탄카보닐 클로라이드(72㎎, 0.54 m㏖, 1.5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 3일 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 조질의 생성물을 헥산 중 에틸 아세테이트의 용액(10 내지 60%)을 사용하는 실리카겔 칼럼 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 83㎎(65%)의 표제의 화합물을 옅은 오렌지색 고체로서 제공하였다. m/z (M + H)+ = 355.2; RT = 1.62분; 순도 = 86%. HPLC 조건: 칼럼: XBridge C18, 3.5㎛, 4.6×30㎜; 구배: 5B 0.2분, 5B - 100B 1.8분, 100B 1분; 3 ㎖/분. 용리액 A: pH 3.8 수중 10mM 폼산암모늄; 용리액 B: 아세토나이트릴. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.58 - 1.47 (m, 2H), 1.88 - 1.69 (m, 6H), 2.92 (quint, J = 7.9 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 8.05 (dd, J = 8.1, 4.7 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.03 (d, J = 4.7 Hz, 1H).
Figure pct00038
5- 사이클로펜틸 -1-(2-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-3-일)-1H-1,2,4- 트라이아 졸-3-카복실산: 수산화나트륨의 1N 용액(0.47㎖, 0.47 m㏖, 2.0 당량)을 THF:MeOH(1:1, 1.2㎖) 중 에틸 5-사이클로펜틸-1-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트(83㎎, 0.23 m㏖, 1.00 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. pH = 1이 될 때까지 1H HCl을 첨가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 61㎎(80%)의 표제의 화합물을 담갈색 고체로서 제공하였다. m/z (M + H)+ = 327.1; RT = 1.13분; 순도 = >99%. HPLC 조건: 칼럼: XBridge C18, 3.5㎛, 4.6×30㎜; 구배: 5B 0.2분, 5B - 100B 1.8분, 100B 1분; 3 ㎖/분. 용리액 A: pH 3.8 수중 10mM 폼산암모늄; 용리액 B: 아세토나이트릴.
Figure pct00039
( S )- tert -부틸 3-(5-사이클로펜틸-1-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-카복스아미노)-5-(3,3-다이플루오로피페리딘-1-일)펜타노에이트: HATU(39㎎, 0.10 m㏖, 1.1 당량)를 DMF(0.37㎖) 중 (S)-tert-부틸 3-아미노-5-(3,3-다이플루오로피페리딘-1-일)펜타노에이트(27㎎, 0.092 m㏖, 1.0 당량), 5-사이클로펜틸-1-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(30㎎, 0.092 m㏖, 1.0 당량) 및 다이아이소프로필에틸아민(48㎕, 0.28 m㏖, 3.0 당량)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 나서 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 상을 분리시키고, 유기층을 중탄산나트륨의 수성 포화 용액(3x)으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조질의 생성물을, DCM 중 MeOH의 용액(0 내지 5%)을 이용해서 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 48.7㎎(88%)의 표제의 화합물을 옅은 오렌지색 오일로서 제공하였다. 화합물을, 수중 MeCN의 용액(10mM의 폼산암모늄 함유, pH = 3.8)(10 내지 70%)을 이용해서 C-18 칼럼 상에서의 역상 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 분획을 합하여 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 포화 수성 NaHCO3와 혼합하였다. 상을 분리시키고 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 28.6㎎(52%)을 담황색 오일로서 제공하였다. m/z (M + H)+ = 601.3; RT = 1.72분; 순도 = >95%. HPLC 조건: 칼럼: XBridge C18, 3.5㎛, 4.6×30㎜; 구배: 5B 0.2분, 5B - 100B 1.8분, 100B 1분; 3 ㎖/분. 용리액 A: pH 3.8 수중 10mM 폼산암모늄; 용리액 B: 아세토나이트릴.
Figure pct00040
( S )-3-(5- 사이클로펜틸 -1-(2-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-3-일)-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-카복스아미노)-5-(3,3-다이플루오로피페리딘-1-일)펜탄산: 다이옥산 중 4M HCl(0.24㎖, 0.95 m㏖, 20 당량)을 (S)-tert-부틸 3-(5-사이클로펜틸-1-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아미노)-5-(3,3-다이플루오로피페리딘-1-일)펜타노에이트(29㎎, 0.048 m㏖, 1.0 당량)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켰다. 조질의 생성물을, 수중 MeCN의 용액(10mM의 중탄산암모늄 함유, pH = 10)(5 내지 50%, 205nM 검출)을 이용해서 C-18 칼럼 상에서의 역상 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 순수한 분획을 동결건조시켜 15.8㎎(61%)의 표제의 화합물 백색 고체로서 제공하였다. m/z (M + H)+ = 545.2; RT = 1.25분; 순도 = 99.5%. HPLC 조건: 칼럼: XBridge C18, 3.5㎛, 4.6×30㎜; 구배: 5B 0.2분, 5B - 100B 1.8분, 100B 1분; 3 ㎖/분. 용리액 A: pH 3.8 수중 10mM 폼산암모늄; 용리액 B: 아세토나이트릴. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.58 - 1.48 (m, 2H), 1.68 - 1.59 (m, 2H), 1.88 - 1.69 (m, 10H), 2.45 - 2.30 (m, 4H), 2.52-2.46 (m, 1H), 2.66 - 2.53 (m, 3H), 2.89 (quint, J = 8.1 Hz, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 1H), 8.04 (dd, J = 8.2, 4.7 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 9.02 (d, J = 4.7 Hz, 1H).
반응식 2: (S)-3-(1-사이클로펜틸-5-(3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아미노)-5-(3,3-다이플루오로피페리딘-1-일)펜탄산의 제조
Figure pct00041
시약 및 조건: (a) 3-(트라이플루오로메틸)피콜린산, HATU, i-PrNEt2, DMF, 0℃ 내지 실온, 18 h; (b) 다이옥산 중 4M HCl, 실온, 18 h; (c) 에틸 2-아미노-2-티옥소아세테이트, 톨루엔, CH3COOH, 110℃, 3일; (d) NaOH, THF:MeOH(1:1), 실온, 18 h; (e) (S)-tert-부틸 3-아미노-5-(3,3-다이플루오로피페리딘-1-일)펜타노에이트, HATU, HOAt, i-PrNEt2, DMF, 0℃ 내지 실온, 18 h; (f) 다이옥산 중 4M HCl, 실온, 18 h
Figure pct00042
Tert -부틸 2- 사이클로펜틸 -2-(3-( 트라이플루오로메틸 ) 피콜리노일 ) 하이드라 진카복실레이트: HATU(4.18g, 11.0 m㏖, 1.10 당량)를 0℃에서 DMF(40㎖) 중 tert-부틸 2-사이클로펜틸하이드라진카복실레이트(2.00g, 10.0 m㏖, 1.00 당량), 3-(트라이플루오로메틸)피콜린산(2.10g, 11.0 m㏖, 1.10 당량) 및 다이아이소프로필에틸아민(5.22㎖, 30.0 m㏖, 3.00 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc에 용해시키고, 이 용액을 염수(4x)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 조질의 생성물을, 헥산 중 에틸 아세테이트의 용액(20 내지 60%)을 이용해서 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 2.94g(74%)의 표제의 화합물을 백색 고체로서 제공하였다. m/z (M + H)+ = 374.2; RT = 1.67분; 순도 = 98.7%. HPLC 조건: 칼럼: XBridge C18, 3.5㎛, 4.6×30㎜; 구배: 5B 0.2분, 5B - 100B 1.8분, 100B 1분; 3 ㎖/분. 용리액 A: pH 3.8 수중 10mM 폼산암모늄; 용리액 B: 아세토나이트릴.
Figure pct00043
N - 사이클로펜틸 -3-( 트라이플루오로메틸 ) 피콜리노하이드라자이드 : 다이옥산 중 4M HCl(20㎖, 79 m㏖, 10 당량)을 tert-부틸 2-사이클로펜틸-2-(3-트라이플루오로메틸)피콜리노일)하이드라진카복실레이트(2.94g, 7.87 m㏖, 1.00 당량)에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. NaHCO3의 포화 수성 용액(100㎖)을 서서히 첨가하고 나서, pH = 10이 될 때까지 6N NaOH를 첨가하였다. 이 혼합물을 DCM 중 THF의 용액(1:3)으로 4회 추출하고, 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 2.19g(정량적 수율)의 표제의 화합물을 담황색 오일로서 제공하였다. m/z (M + H)+ = 274.1; RT = 1.25-1.35분(신호는 2개의 피크로 브로드함); 순도 = 92.6%. HPLC 조건: 칼럼: XBridge C18, 3.5㎛, 4.6×30㎜; 구배: 5B 0.2분, 5B - 100B 1.8분, 100B 1분; 3 ㎖/분. 용리액 A: pH 3.8 수중 10mM 폼산암모늄; 용리액 B: 아세토나이트릴.
Figure pct00044
에틸 1- 사이클로펜틸 -5-(3-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일)-1 H -1,2,4- 트라이아졸 -3-카복실레이트: 에틸 2-아미노-2-티옥소아세테이트(586㎎, 4.39 m㏖, 3.00 당량)를 톨루엔(2.4㎖) 중 N-사이클로펜틸-3-(트라이플루오로메틸)피콜리노하이드라자이드(400㎎, 1.46 m㏖, 1.00 당량)의 용액에 첨가하였다. 아세트산(0.24㎖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 110℃에서 3일 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 조질의 생성물을, 헥산 중 에틸 아세테이트의 용액(30 내지 50%)을 이용해서 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 216㎎(42%)의 표제의 화합물을 갈색 오일로서 제공하였다. m/z (M + H)+ = 355.2; RT = 1.68분; 순도 = 86%. HPLC 조건: 칼럼: XBridge C18, 3.5㎛, 4.6×30㎜; 구배: 5B 0.2분, 5B - 100B 1.8분, 100B 1분; 3 ㎖/분. 용리액 A: pH 3.8 수중 10mM 폼산암모늄; 용리액 B: 아세토나이트릴. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.62 - 1.50 (m, 2H), 1.95 - 1.78 (m, 4H), 2.05 - 1.96 (m, 2H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.71 - 4.63 (m, 1H), 7.92 (ddd, J = 8.1, 4.9, 0.7 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 9.06 (dd, J = 4.8, 0.9 Hz, 1H).
Figure pct00045
1- 사이클로펜틸 -5-(3-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일)-1 H -1,2,4- 트라이아 졸-3-카복실산: 1N NaOH(1.2㎖, 1.2 m㏖, 2.0 당량)을 THF:MeOH(1:1, 3.1㎖) 중 에틸 1-사이클로펜틸-5-(3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 1H HCl을 첨가하여 혼합물을 산성화하였다. 이 혼합물을 2분 동안 교반하고, 석출물을 형성하고, 이어서 여과시키고, 진공 하에 건조시켜 86㎎(43%)의 표제의 화합물을 베이지색 고체로서 제공하였다. m/z (M + H)+ = 327.1; RT = 1.13분; 순도 = 98.5%. HPLC 조건: 칼럼: XBridge C18, 3.5㎛, 4.6×30㎜; 구배: 5B 0.2분, 5B - 100B 1.8분, 100B 1분; 3 ㎖/분. 용리액 A: pH 3.8 수중 10mM 폼산암모늄; 용리액 B: 아세토나이트릴.
Figure pct00046
( S )- tert -부틸 3-(1-사이클로펜틸-5-(3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-카복스아미노)-5-(3,3-다이플루오로피페리딘-1-일)펜타노에이트: HATU(39㎎, 0.10 m㏖, 1.1 당량)를 0℃에서 DMF(0.37㎖) 중 (S)-tert-부틸 3-아미노-5-(3,3-다이플루오로피페리딘-1-일)펜타노에이트(27㎎, 0.092 m㏖, 1.0 당량), 1-사이클로펜틸-5-(3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실산(30㎎, 0.092 m㏖, 1.0 당량) 및 다이아이소프로필에틸아민(48㎕, 0.28 m㏖, 3.0 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 나서 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 상을 분리시키고 유기층을 중탄산나트륨의 수성 포화 용액(3x)으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 조질의 생성물을 DCM 중 MeOH의 용액(0 내지 10%)을 이용해서 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 35.5㎎(64%)의 표제의 화합물을 옅은 오렌지색 오일로서 제공하였다. m/z (M + H)+ = 601.3; RT = 1.74분; 순도 = 96.8%. HPLC 조건: 칼럼: XBridge C18, 3.5㎛, 4.6×30㎜; 구배: 5B 0.2분, 5B - 100B 1.8분, 100B 1분; 3 ㎖/분. 용리액 A: pH 3.8 수중 10mM 폼산암모늄; 용리액 B: 아세토나이트릴. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.43 (s, 9H), 1.79 - 1.70 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 2H), 1.91 - 1.80 (m, 4H), 2.04 - 1.92 (m, 4H), 2.23 - 2.12 (m, 2H), 2.48 - 2.40 (m, 2H), 2.68 - 2.50 (m, 6H), 4.52 - 4.45 (m, 1H), 4.56 (quint, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.75 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 8.93 (dd, J = 4.8, 1.1 Hz, 1H).
Figure pct00047
( S )-3-(1- 사이클로펜틸 -5-(3-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일)-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-카복스아미노)-5-(3,3-다이플루오로피페리딘-1-일)펜탄산: 다이옥산 중 4M HCl(0.30㎖, 1.2 m㏖, 20 당량)을 (S)-tert-부틸 3-(1-사이클로펜틸-5-(3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아미노)-5-(3,3-다이플루오로피페리딘-1-일)펜타노에이트(36㎎, 0.059 m㏖, 1.0 당량)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켰다. 조질의 생성물을 물 중 MeCN의 용액(10mM의 중탄산암모늄을 함유, pH = 10)(5 내지 50%, 205nM 검출)을 사용해서 C-18 칼럼 상에서의 역상 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 순수한 분획을 동결건조시켜 17.3㎎(54%)의 표제의 화합물 백색 고체로서 제공하였다. m/z (M + H)+ = 545.3; RT = 1.28분; 순도 = >99%. HPLC 조건: 칼럼: XBridge C18, 3.5㎛, 4.6×30㎜; 구배: 5B 0.2분, 5B - 100B 1.8분, 100B 1분; 3 ㎖/분. 용리액 A: pH 3.8 수중 10mM 폼산암모늄; 용리액 B: 아세토나이트릴. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.66 - 1.53 (m, 4H), 1.77 - 1.68 (m, 2H), 2.03 - 1.77 (m, 8H), 2.44 - 2.31 (m, 4H), 2.54-2.44 9m, 2H), 2.63 - 2.55 (m, 2H), 4.34 - 4.24 (m, 1H), 4.60 (quint, J = 7.0 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 7.8, 5.1 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.06 (d, J = 3.9 Hz, 1H).
반응식 3: (S)-N-(1-(사이클로부틸아미노)-5-(3,3-다이플루오로피페리딘-1-일)-1-옥소펜탄-3-일)-2-사이클로펜틸-1-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-카복스아마이드의 제조
Figure pct00048
시약 및 조건: (a) 1-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)벤젠, K2CO3 , DMSO, 마이크로파, 150℃; (b) 사이클로펜탄 카복실산, AgNO3, 10% 수성 H2SO4, 90℃, 1h; (c) LiOH-H2O, THF, H2O, MeOH, 50℃, 16 h; (d) SOCl2, 60℃, 4h; (e) (S)-tert-부틸 3-아미노-5-(3,3-다이플루오로피페리딘-1-일)펜타노에이트, i-PrNEt2, DCM, 0℃ 내지 실온, 18 h;(f) 다이옥산 중 4M HCl, 실온, 18 h; (g) 사이클로부틸아민, HATU, DIPEA, DMF, 18 h
Figure pct00049
에틸 1-(2-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-1 H -이미다졸-4- 카복실레이트 : 마이크로파 바이알에 에틸 1H-이미다졸-4-카복실레이트(500㎎, 3.57 m㏖, 1 당량), 2-플루오로벤조나이트릴(1.17g, 906㎕, 7.14 m㏖, 2 당량), K2CO3(987㎎, 7.14 m㏖, 2 당량) 및 DMSO(10㎖)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 150℃에서 30분 동안 조사하고, 실온으로 냉각시키고, 250㎖의 물에 부었다. 생성물을 3×75㎖ DCM으로 추출하고, 유기 추출물을 모아서 3×250㎖ 물, 3×100㎖ 포화 수성 NaCl로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 여과액을 증발시켰다. 호박색 오일을 고진공 하에 1시간 건조시켰다. 생성물은 몇 분 후에 결정화되기 시작하여, 표제의 화합물 962㎎(95%)을 호박색 결정 고체를 제공하였다. m/z (M + H)+ = 285.3; RT = 1.41분; 순도 = 96.3%. HPLC 조건: 칼럼: XBridge C18, 3.5㎛, 4.6×30㎜; 구배: 5B 0.2분, 5B - 100B 1.8분, 100B 1분; 3 ㎖/분. 용리액 A: pH 3.8 수중 10mM 폼산암모늄; 용리액 B: 아세토나이트릴. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83-7.72 (m, 1H), 7.89 (td, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 8.02-7.96 (m, 3H), 8.13 (d, J = 0.6 Hz, 1H).
Figure pct00050
에틸 2- 사이클로펜틸 -1-(2-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-1 H -이미다졸-4- 카복실레이트 : 에틸 1-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-카복실레이트(500㎎, 1.76 m㏖, 1 당량)을 10% 수성 H2SO4(6㎖) 중 질산은(179㎎, 1.06 m㏖, 0.6 당량) 및 사이클로펜탄 카복실산(602㎎, 572㎕, 5.28 m㏖, 3 당량)의 혼합물에 첨가하고, 이 반응 혼합물을 90℃에서 가열하였다. 물(6㎖) 중 과황산암모늄(1.21g, 5.28 m㏖, 3 당량)의 새롭게 제조된 용액을 대략 20분에 걸쳐서 적가하였다. 이어서, 가열원을 제거하고, 반응을 진행시켜 이산화탄소를 발생시켰다. 1시간 후에, 얼음/물(대략 100㎖)을 부어서 반응을 종결시켰다. 얻어진 혼합물은 30% NH4OH 용액으로 알칼리성으로 만들고 에틸 아세테이트(2×50㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 NaCl(2×50㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시켰다. 여과액을 진공 중 증발시키고, 잔사를, 40g 실리카 칼럼, DCM 등용매 2분, 이어서 15% 메탄올/DCM 15분을 이용하는 콤비-플래시(Combi-Flash)로 정제시켰다. 가장 순수한 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. 잔사를 고압 하에 하룻밤 건조시켜 표제의 화합물, 125㎎(20%)을 비정질 호박색 고체로서 제공하였다. m/z (M + H)+ = 353.3; RT = 1.71분; 순도 = 89.2%. HPLC 조건: 칼럼: XBridge C18, 3.5㎛, 4.6×30㎜; 구배: 5B 0.2분, 5B - 100B 1.8분, 100B 1분; 3 ㎖/분. 용리액 A: pH 3.8 수중 10mM 폼산암모늄; 용리액 B: 아세토나이트릴. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.48-1.38 (m, 2H), 1.77-1.58 (m, 5H), 1.86-1.78 (m, 1H), 2.59 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 4.30 - 4.17 (m, 2H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.89 (td, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H).
Figure pct00051
2- 사이클로펜틸 -1-(2-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-1 H -이미다졸-4- 카복실산 : 에틸 2-사이클로펜틸-1-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-카복실레이트(123㎎, 0.35 m㏖, 1 당량)의 교반된 THF(6㎖) 용액에 LiOH-H2O(17.6㎎, 0.42 m㏖, 1.2 당량)를 첨가하고 나서 메탄올(3㎖) 및 물(3㎖)을 첨가하였다. LiOH는 완전히 용해되지 않아서, 더욱 물(약 1.5㎖)을 첨가하고, 이 용액을 50℃까지 하룻밤 가열하였다. 실온까지 냉각 후, 유기 용매를 증발시키고, 수성 용액을 10㎖ 물로 희석시키고, 수성 1N HCl(420㎕, 1.2 당량)을 첨가하고, 생성물을 2×10㎖ 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 모아서, 10㎖ 포화 수성 NaCl로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 여과액을 증발시키고, 잔사를 고진공 하에 건조시켰다. 표제의 화합물 115㎎(101%)을 비정질 고체로서 수득하였다. m/z (M + H)+ = 325.3; RT = 1.37분; 순도 = 82.2%. HPLC 조건: 칼럼: XBridge C18, 3.5㎛, 4.6×30㎜; 구배: 5B 0.2분, 5B - 100B 1.8분, 100B 1분; 3 ㎖/분. 용리액 A: pH 3.8 수중 10mM 폼산암모늄; 용리액 B: 아세토나이트릴. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.50-1.35 (m, 2H), 1.80-1.55 (m, 6H), 2.62-2.54 (m, 1H), 7.86-7.72 (m, 2H), 7.89 (td, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 8.01-7.97 (m, 1H), 13.2-11.2 (s, 브로드, 1H),
Figure pct00052
2- 사이클로펜틸 -1-(2-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-1 H -이미다졸-4- 카보닐 클로라이드: 2-사이클로펜틸-1-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산(67㎎, 0.19 m㏖)을 염화티오닐(1.5㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 교반하고, 질소 하에 60℃까지 4시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각 후, 휘발성 물질을 증발시키고, 잔사를 10㎖ 다이옥산에 용해시키고, 용액을 건조 상태로 증발시키고, 잔사를 고진공 하에 1시간 동안 건조시켰다. 표제의 화합물 68㎎(105%)을 호박색 오일을 수득하였다. 조질의 생성물은 다음의 변형을 위하여 그대로 사용하였다.
Figure pct00053
( S )- tert -부틸 3-(2- 사이클로펜틸 -1-(2-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-1 H -이미다졸-4-카복스아미노)-5-(3,3-다이플루오로피페리딘-1-일)펜타노에이트: 질소 하에 (S)-tert-부틸 3-아미노-5-(3,3-다이플루오로피페리딘-1-일)펜타노에이트(56㎎, 0.19 m㏖, 1 당량)의 교반된 빙랭 DCM(4㎖) 용액에 다이아이소프로필에틸아민(49㎎, 66㎕, 0.38 m㏖, 2 당량)을 첨가하고 나서, 2-사이클로펜틸-1-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-카보닐 클로라이드(65㎎, 0.19 m㏖, 1 당량)의 DCM (1㎖) 용액을 적가하였다. 혼합물을 차가운 상태에서 30분 동안 교반하고, 실온까지 가온시키고, 하룻밤 교반하였다. 30㎖ DCM으로 희석시키고, 2×10㎖ 포화 수성 NaHCO3, 10㎖ 포화 수성 NaCl로 세척하고, 용액 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 여과액을 증발시켰다. 잔사를, 12g 칼럼, DCM 등용매 2분, 이어서 10% MeOH/DCM 10분을 이용하는 콤비-플래시에 의해 정제시키고, 가장 순수한 분획을 모아서 용매를 증발시켰다. 잔사를 고진공 하에 건조시켜, 표제의 화합물 37㎎(32%)을 비정질 고체로서 수득하였다. m/z (M + H)+ = 599.5; RT = 1.88분; 순도 = 97.6%. HPLC 조건: 칼럼: XBridge C18, 3.5㎛, 4.6×30㎜; 구배: 5B 0.2분, 5B - 100B 1.8분, 100B 1분; 3 ㎖/분. 용리액 A: pH 3.8 수중 10mM 폼산암모늄; 용리액 B: 아세토나이트릴. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.40-1.33 (회전이성질체, 2s, 9H), 1.50-1.41 (m, 2H), 1.93-1.55 (m, 11H), 2.72-2.28 (m, 10H), 4.35-4.23 (m, 1H), 7.67-7.59 (m, 2H), 7.76-7.68 (m, 1H), 7.80 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H).
Figure pct00054
( S )-3-(2- 사이클로펜틸 -1-(2-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-1 H -이미다졸-4- 카 복스아미노)-5-(3,3-다이플루오로피페리딘-1-일)펜탄산 염산염: 질소 하에 (S)-tert-부틸 3-(2-사이클로펜틸-1-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-카복스아미노)-5-(3,3-다이플루오로피페리딘-1-일)펜타노에이트(33㎎, 0.055 m㏖, 1 당량)의 교반된 다이옥산(500㎕) 용액에 1㎖의 4N HCl/다이옥산 용액을 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 호박색 오일을 수득하고, t-BuOMe(10㎖)를 첨가하고, 이 혼합물을 10분 동안 초음파 처리하고, 용매를 증발시켜, 표제의 화합물, 34㎎(107%)을 갈색 고체로서 수득하였다. m/z (M + H)+ = 543.3; RT = 1.42분; 순도 = 97.1%. HPLC 조건: 칼럼: XBridge C18, 3.5㎛, 4.6×30㎜; 구배: 5B 0.2분, 5B - 100B 1.8분, 100B 1분; 3 ㎖/분. 용리액 A: pH 3.8 수중 10mM 폼산암모늄; 용리액 B: 아세토나이트릴.
Figure pct00055
( S )- N -(1-( 사이클로부틸아미노 )-5-(3,3- 다이플루오로피페리딘 -1-일)-1- 옥소 펜탄-3-일)-2-사이클로펜틸-1-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1 H -이미다졸-4-카복스아마이드: 질소 하에 (S)-3-(2-사이클로펜틸-1-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-카복스아미노)-5-(3,3-다이플루오로피페리딘-1-일)펜탄산 염산염(10㎎, 0.018 m㏖, 1 당량)의 교반된 DMF(500㎕) 용액에 HATU(8.6㎎, 0.023 m㏖, 1.25 당량), HOAt(3.1㎎, 0.023 m㏖, 1.25 당량), DIPEA(9.3㎎, 0.072 m㏖, 12.5㎕, 4 당량) 및 사이클로부틸아민(1.95㎎, 0.027 m㏖, 2.34㎕, 1.5 당량)을 첨가하였다. 용액을 하룻밤(16시간) 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트(대략 30㎖)로 희석시키고, 3×20㎖ 포화 수성 NaHCO3, 20㎖ 포화 수성 NaCl로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 여과액을 증발시켰다. 잔사를 역상 12g C18 칼럼, 10mM 탄산암모늄 등용매 2분, 이어서 100% 아세토나이트릴 15분을 이용하는 콤비-플래시에 의해 정제시켰다. 가장 순수한 분획을 모아서, 아세토나이트릴을 증발시키고, 나머지 수성 현탁액을 용기의 무게를 공제한 바이알로 옮기고, 플라스크를 2×1㎖ 아세토나이트릴로 헹구고, 세척물을 수성 현탁액(얻어진 맑은 용액)과 합하였다. 용액을 동결시키고, 동결건조시켜 표제의 화합물, 6.2㎎(58%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z (M + H)+ = 596.2; RT = 1.56분; 순도 = 99.0%. HPLC 조건: 칼럼: XBridge C18, 3.5㎛, 4.6×30㎜; 구배: 5B 0.2분, 5B - 100B 1.8분, 100B 1분; 3 ㎖/분. 용리액 A: pH 3.8 수중 10mM 폼산암모늄; 용리액 B: 아세토나이트릴. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.50-1.40 (m, 2H), 1.78-1.55 (m, 10H), 1.92-1.79 (m, 4H), 2.18-2.05 (m, 2H), 2.45-2.25 (m, 6H), 2.75-2.48 (m, 5H), 4.30-4.12 (m, 2H), 7.67-7.60 (m, 2H), 7.80 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 8.00-7.93 (m, 2H), 8.20-8.14 (m, 1H).
화합물의 아펠린 작용제 활성도의 특성규명
위의 화합물은 문헌[Giddings et al. Giddings et al., 2010 Int J High Thro Screen. 1:39-47](이의 내용은 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)에 기재된 방법을 이용해서 아펠린 작용제로서 시험관내 활성도에 대해서 연구되었다. Giddings 등에 기재된 방법은 기재된 바와 같이 사용되었고, 아펠린-13은 양성 대조군이었다.
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
5.2. 세포 흡수 검정
Caco-2 세포(클론 C2BBe1)는 미국 미생물 보존 센터(버지니아주 머내서스 소재)로부터 얻었다. 세포 단층은 12-웰 코스타 트랜스웰 플레이트(Costar Transwell plate) 내 콜라켄-코팅된 미소공성 폴리카보네이트막 상에 합류되도록 성장시켰다. 플레이트의 상세 및 이의 증명은 이하에 제시되어 있다. 투과성 검정 완충액은 pH 7.4에서 10mM HEPES 및 15mM 글루코스를 함유하는 행크 평형 염용액(Hanks' balanced salt solution: HBSS)이었다. 또한 수용체 챔버 내 완충액은 1% 소혈청 알부민을 함유하였다. 투약 용액 농도는 검정 완충액 중 각 시험 물품에 대해서 5mM이었다. 세포 단층은 정단면측(apical side)(A-대-B) 또는 하측면측(basolateral side)(B-대-A) 상에 투약하고, 가습 인큐베이터에서 5% CO2와 함께 37℃에서 항온처리되었다. 샘플을 공여체 및 수용체 챔버로부터 120분에 채취하였다. 각 결정은 두 벌로 행하였다. 실험 후에, 모든 검정 완충액을 삽입물로부터 제거하였다. 세포 단층은 A-대-B측에 블랭크 500㎛ 루시퍼 황색으로, B-대-A측에 블랭크 HBSS로 투약하고, 37℃에서 항온처리하였다. 이어서, 샘플을 B-대-A측으로부터 60분에 채취하였다. 플럭스 기간 동안 세포 단층에 손상이 가해지지 않았던 것을 확인하기 위하여 루시퍼 황색의 플럭스를 각 단층에 대해서 측정하였다. 모든 샘플은 전기분무 이온화를 사용해서 LC-MS/MS에 의해 분석하였다. 겉보기 투과성(Papp) 및 회수율(percent recovery)은 다음과 같이 계산하였다:
Papp = (dCr/dt)×Vr/(A×CA) (1)
회수율 = 100×((Vr ×Cr final) + (Vd ×Cd final))/(Vd×CN) (2)
여기서, dCr/dt는 수용체 구획에서의 누적 농도 대 시간의 기울기(mM s- 1)이고;
Vr은 수용체 구획의 용적(㎤)이며;
Vd는 공여체 구획의 용적(㎤)이고;
A는 삽입물의 면적(12-웰 트랜스웰에 대해서 1.13㎠)이며;
CA는 정상 투약 농도와 측정된 120분 공여체 농도의 평균치(mM)이고;
CN은 투약 용액의 공칭 농도(mM)이며;
Cr final은 항온처리 기간의 말기에서의 누적 수용체 농도(mM)이고;
Cd final은 항온처리 기간의 말기에서의 공여체 농도(mM)이다.
유출비(ER)는 Papp (B-대-A)/Papp (A-대-B)로서 정의된다.
흡수 포텐셜(Absorption Potential) 분류:
Papp (A-대-B) < 1.0×10-6 cm/s: 저
Papp (A-대-B) ≥ 1.0×10-6 cm/s: 고
상당한 유출은 다음과 같이 정의된다: ER ≥ 2.0 및 Papp (B-대-A) ≥ 1.0×10-6 ㎝/
Figure pct00064
화합물의 생체내 혈압 저하 활성도
관련된 화합물은 또한 C57BL/6 마우스 및 Tatemoto 등에 의해 기재된 절차를 사용해서 혈압 활성도에 대해서 검정되었다. 신규한 펩타이드 아펠린은 산화질소-의존적 기전을 통해서 혈압을 낮춘다[Regul Pept. 2001; 99: 87-92]. 화합물을 합성하고 위에서 기재된 시험관내 검정을 이용해서 특성규명하였다. 연구는 펩타이드 아펠린 투여 후에 혈압 저감이 일어난 것을 공개하였다. 아펠린-13은 양성 대조군으로서 사용되었다. WO 2015/188073(Research Triangle Inst.)(이의 내용은 참고로 본 명세서에 편입됨) 참조.
본 개시내용은 상세한 설명과 관련하여 설명되었지만, 전술한 설명은 예시하기 위한 것이며 본 개시내용의 범위를 제한하지 않는다는 것을 이해해야 한다. 본 개시내용의 다른 양상, 이점 및 변형은 하기에 제시된 청구범위의 범주 내에 있다. 본 명세서에 인용된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은, 마치 각각의 개별 간행물 또는 특허 출원이 구체적으로 그리고 개별적으로 참고로 포함되도록 나타낸 것처럼 본 명세서에 참고로 인용된다.

Claims (34)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 전구약물 또는 전구약물의 염:
    Figure pct00065

    식 중, 고리 A는 5-원 헤테로아릴 고리이고; 각각의 G1은 독립적으로 C 또는 N으로부터 선택되며; 각각의 G2는 독립적으로 CH 또는 N으로부터 선택되고; G1 또는 G2의 각각의 두 경우 사이의 결합은 고리 A가 방향족 헤테로아릴을 형성하도록 단일 또는 이중 결합 중 하나이고, 적어도 하나의 G1 또는 G2는 N이며, 상기 고리 내 G1 또는 G2의 세 가지 경우의 최대 수는 동시에 N이고; 단, 고리 A에 2개의 N이 있고 R2에 연결된 G1이 N인 경우, 인접한 G2는 N이 아니며;
    R1은 화학식:
    Figure pct00066
    으로 표시되되,
    Figure pct00067
    는 단환식 아릴 또는 헤테로아릴기이고;
    각각의 A는 독립적으로 C1-8 알킬, C1-8 알킬(아릴), C1-8 알콕시, C1-8 알콕시 아릴, C2-8 알켄일, C3-8 알킨일, C3-8 사이클로알킬, -CF3, -(CH2)xNR7R8, -CN, -CONR7R8, -COR7, -CO2(CH2)xNR7R8, -CO2R7, 할로겐, 하이드록실, -N3, -NHCOR7, -NHSO2C1-8 알킬, -NHCO2C1 -8 알킬, -NO2, -NR7R8, -O(CH2)xNR7R8, -O(CH2)xCO2R7, -OCOC1 -8 알킬, -OCO(CH2)xNR7R8, -SO2NR7R8, -SO(1-3)R7 또는 -SR7이며;
    R7 및 R8은 독립적으로 C1-8 알콕시, 아릴, C1-8 알킬, C1-8 알킬 알코올, C1-8 알킬 아미노, C1-8 알킬 아미노, C1-8 알킬(아릴), C1-8 알킬 (C3-8 사이클로알킬), C1-8 알킬 구아니딘일, C1-8 알킬 헤테로아릴, C1-8 알킬 티오에터, C1-8 알킬 티올, C2-8 알켄일, C3-8 알킨일, C3-8 사이클로알킬, -(CH2)xCONHR9, -(CH2)xCOR9, -(CH2)xCO2R9, H, 또는 헤테로아릴이거나; 또는 R7과 R8은 함께 1개 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3-9 원 고리를 형성하거나; 또는 R7과 R8은 함께 1개 이상의 카보닐기를 갖는 질소 함유 5-8원 고리를 형성하고;
    n은 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
    R2는 선택적으로 치환된 C3-8 알킬 또는 선택적으로 치환된 C0-8 알킬-R-10이되, R10은 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 함유하고 1 이상의 불포화도를 선택적으로 함유하는 3- 내지 8-원 고리이고;
    R3은 H이며;
    R4 및 R5는 독립적으로 아다만틸, 아릴, C1-8 알킬, C1-8 알킬 알코올, C1-8 알킬 아미노, C1-8 알킬 아미노, C2-8 알킬(아릴), C1-8 알킬 (C3-8 사이클로알킬), C1-8 알킬 (C3-8 사이클로알킬)--CO2R7, C1-8 알킬 구아니딘일, C1-8 알킬 헤테로아릴, C2-4 알킬 헤테로사이클로알킬, C1 -8 알킬 티오에터, C1-8 알킬 티올, C2-8 알켄일, C2-8 알켄일(아릴), C2-8 알켄일(헤테로아릴), C3-8 알킨일, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬-CO2R7, -(CH2)xNR7R8, -(CH2)xOR7, -(CH2)xNR9COR7, -(CH2)xNR9SO2R7, -(CH2)xN R9CO2R7, -(CH2)xNHCOR7, -(CH2)xNHSO2R7, -(CH2)xNHCO2R7, -(CH2)xCONR7R8, -(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9, -(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8, -(CH2)xCONR7(CH2)yR9, -(CH2)xCOR7, -(CH2)xCO2R7, -(CH2)xSO2NR7(CH2)yR9, -CHR7COR9, -CHR7CONHCHR8COR9, -CONR7R8, -CONR7(CH2)xCO2R8, -CONR7CHR8CO2R9, -CO2R9, H, 또는 -NHCO2R7, -(CH2)xSO2NR7R8이거나; 또는 R4와 R5는 함께 1개 이상의 헤테로원자로 치환될 수 있는 4-8 원 고리를 형성하거나; 또는 R4와 R5는 함께 1개 이상의 카보닐기를 갖는 질소 함유 5-8원 고리를 형성하고;
    R9는 아릴, C1-8 알콕시, C1-8 알킬, C1-8 알킬(아릴), C3-8 사이클로알킬, H, 헤테로아릴 또는 하이드록실이며;
    각각의 x는 독립적으로 0 내지 8이고; 그리고
    각각의 y는 독립적으로 1 내지 8이다.
  2. 하기 화학식 II로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 전구약물 또는 전구약물의 염:
    Figure pct00068

    식 중, 고리 A는 5-원 헤테로아릴 고리이고; 각각의 G1은 독립적으로 C 또는 N으로부터 선택되며; 각각의 G2 또는 G3은 독립적으로 CH, N, O 또는 S로부터 선택되고;
    적어도 하나의 G2 또는 G3은 O 또는 S이며;
    G2가 O 또는 S인 경우, G3은 CH 또는 N이고; G3이 O 또는 S인 경우, G2가 CH 또는 N이며;
    G1, G2 또는 G3의 각각 두 가지 경우 사이의 결합은 고리 A가 방향족 복소환을 형성하도록 단일 또는 이중 결합 중 하나이고, 상기 고리 내 G1, G2 또는 G3 중 어느 하나의 두 가지 경우의 최대 수는 동시에 N이고;
    R1은 화학식:
    Figure pct00069
    으로 표시되되,
    Figure pct00070
    는 단환식 아릴 또는 헤테로아릴기이고;
    각각의 A는 독립적으로 C1-8 알킬, C1-8 알킬(아릴), C1-8 알콕시, C1-8 알콕시 아릴, C2-8 알켄일, C3-8 알킨일, C3-8 사이클로알킬, -CF3, -(CH2)xNR7R8, -CN, -CONR7R8, -COR7, -CO2(CH2)xNR7R8, -CO2R7, 할로겐, 하이드록실, -N3, -NHCOR7, -NHSO2C1-8 알킬, -NHCO2C1 -8 알킬, -NO2, -NR7R8, -O(CH2)xNR7R8, -O(CH2)xCO2R7, -OCOC1 -8 알킬, -OCO(CH2)xNR7R8, -SO2NR7R8, -SO(1-3)R7 또는 -SR7이며;
    R7 및 R8은 독립적으로 C1-8 알콕시, 아릴, C1-8 알킬, C1-8 알킬 알코올, C1-8 알킬 아미노, C1-8 알킬 아미노, C1-8 알킬(아릴), C1-8 알킬 (C3-8 사이클로알킬), C1-8 알킬 구아니딘일, C1-8 알킬 헤테로아릴, C1-8 알킬 티오에터, C1-8 알킬 티올, C2-8 알켄일, C3-8 알킨일, C3-8 사이클로알킬, -(CH2)xCONHR9, -(CH2)xCOR9, -(CH2)xCO2R9, H, 또는 헤테로아릴이거나; 또는 R7과 R8은 함께 1개 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3-9 원 고리를 형성하거나; 또는 R7과 R8은 함께 1개 이상의 카보닐기를 갖는 질소 함유 5-8원 고리를 형성하고;
    n은 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
    R2는 선택적으로 치환된 C3-8 알킬 또는 선택적으로 치환된 C0-8 알킬-R-10이되, R10은 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 함유하고 1 이상의 불포화도를 선택적으로 함유하는 3- 내지 8-원 고리이고;
    R3은 H이며;
    R4 및 R5는 독립적으로 아다만틸, 아릴, C1-8 알킬, C1-8 알킬 알코올, C1-8 알킬 아미노, C1-8 알킬 아미노, C2-8 알킬(아릴), C1-8 알킬 (C3-8 사이클로알킬), C1-8 알킬 (C3-8 사이클로알킬)--CO2R7, C1-8 알킬 구아니딘일, C1-8 알킬 헤테로아릴, C2-4 알킬 헤테로사이클로알킬, C1 -8 알킬 티오에터, C1-8 알킬 티올, C2-8 알켄일, C2-8 알켄일(아릴), C2-8 알켄일(헤테로아릴), C3-8 알킨일, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬-CO2R7, -(CH2)xNR7R8, -(CH2)xOR7, -(CH2)xNR9COR7, -(CH2)xNR9SO2R7, -(CH2)xN R9CO2R7, -(CH2)xNHCOR7, -(CH2)xNHSO2R7, -(CH2)xNHCO2R7, -(CH2)xCONR7R8, -(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9, -(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8, -(CH2)xCONR7(CH2)yR9, -(CH2)xCOR7, -(CH2)xCO2R7, -(CH2)xSO2NR7(CH2)yR9, -CHR7COR9, -CHR7CONHCHR8COR9, -CONR7R8, -CONR7(CH2)xCO2R8, -CONR7CHR8CO2R9, -CO2R9, H, 또는 -NHCO2R7, -(CH2)xSO2NR7R8이거나; 또는 R4와 R5는 함께 1개 이상의 헤테로원자로 치환될 수 있는 4-8 원 고리를 형성하거나; 또는 R4와 R5는 함께 1개 이상의 카보닐기를 갖는 질소 함유 5-8원 고리를 형성하고;
    R9는 아릴, C1-8 알콕시, C1-8 알킬, C1-8 알킬(아릴), C3-8 사이클로알킬, H, 헤테로아릴 또는 하이드록실이며;
    각각의 x는 독립적으로 0 내지 8이고; 그리고
    각각의 y는 독립적으로 1 내지 8이다.
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식 III으로 표시되는, 화합물:
    Figure pct00071
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IV로 표시되는, 화합물:
    Figure pct00072
  5. 제1항에 있어서, 하기 화학식 V로 표시되는, 화합물:
    Figure pct00073
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00074
    는 단환식 아릴기이고;
    n은 1 또는 2이며; 각각의 A는 독립적으로 C1-4 알콕시, C1-4 알콕시 아릴, 또는 할로겐이며;
    R2는 치환된 아릴, 비치환 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, C3-8 알킬, 또는 C3-8 사이클로알킬이고;
    R4는 C1-8 알킬, C2-8 알킬(아릴), C1-8 알킬 (C3-8 사이클로알킬) 또는 -CO2R9이며;
    R5는 -(CH2)xCNHCOR7, -(CH2)xCNHCO2R7, -(CH2)xCONR7R8, -(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9, -(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8, -(CH2)xCONR7(CH2)yR9, -(CH2)xCOR7, -(CH2)xCO2R7, -CHR7COR9, -CHR7CONHCHR8COR9, -CONR7R8, -CONR7(CH2)xCO2R8 또는 -CO2R9이고;
    R6은 H이며;
    R9는 C1-8 알킬, H 또는 옥사졸인 헤테로아릴이고;
    x는 1 내지 4이며;
    y는 1 내지 3이고; 그리고
    Z는 =O인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1 또는 2이고; 각각의 A는 독립적으로 C1 알콕시, C1 알콕시 아릴 또는 할로겐이며;
    R2는 치환된 아릴, 비치환 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, C4 알킬 또는 C6 사이클로알킬이고;
    R4는 C1-8 알킬, C2-8 알킬(아릴), C1-8 알킬 (C3-8 사이클로알킬) 또는 -CO2R9이며;
    R5는 -(CH2)xCNHCOR7, -(CH2)xCNHCO2R7, -(CH2)xCONR7R8, -(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9, -(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8, -(CH2)xCONR7(CH2)yR9, -(CH2)xCOR7, -(CH2)xCO2R7, -CHR7COR9, -CHR7CONHCHR8COR9, -CONR7R8, -CONR7(CH2)xCO2R8 또는 -CO2R9이고;
    R6은 H이며;
    R8은 C1-4 알킬 또는 H이고;
    R9는 C1-8 알킬, H 또는 옥사졸인 헤테로아릴이며;
    x는 1 내지 4이고;
    y는 1 내지 3이며; 그리고
    Z는 =O인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 A는 독립적으로 C1-C3 알콕시, C1-C3 알킬, 클로로 또는 플루오로인, 화합물.
  9. 제8항에 있어서, 각각의 A는 독립적으로 플루오로 치환된 C1-C3 알콕시 또는 플루오로 치환된 C1-C3 알킬인, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴 고리, -C4H9, -C5H11, -cC4H8 또는 -cC5H10인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 C1-8 알킬(아릴), C1-8 알킬 헤테로아릴, C2-8 알켄일(아릴) 또는 C2-8 알켄일(헤테로아릴)인, 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R4는 C1-8 알킬(다이플루오로아릴), C1-8 알킬 다이플루오로 헤테로아릴, C2-8 알켄일(다이플루오로 아릴) 또는 C2-8 알켄일(다이플루오로 헤테로아릴)인, 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R8는 헤테로아릴인, 화합물.
  14. 제12항에 있어서, R8는 옥사다이아졸, 옥사졸, n-메틸 티아졸, 테트라졸, 티아졸 또는 트라이아졸인, 화합물.
  15. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 (3S)-N-사이클로부틸-3-({5-사이클로펜틸-1-[2-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일}폼아미노)-5-(피페리딘-1-일)펜탄아마이드, (3S)-N-사이클로부틸-3-({1-사이클로펜틸-5-[2-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일}폼아미노)-5-(피페리딘-1-일)펜탄아마이드, (3S)-N-사이클로부틸-3-({1-사이클로펜틸-5-[2-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일}폼아미노)-5-(3,3-다이플루오로피페리딘-1-일)펜탄아마이드, (3S)-N-사이클로부틸-3-({5-사이클로펜틸-1-[2-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일}폼아미노)-5-(3,3-다이플루오로피페리딘-1-일)펜탄아마이드, (3S)-3-({5-사이클로펜틸-1-[2-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일}폼아미노)-5-(3,3-다이플루오로피페리딘-1-일)-N-메틸-N-(1,3-티아졸-2-일)펜탄아마이드, (3S)-3-({1-사이클로펜틸-5-[2-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일}폼아미노)-5-(3,3-다이플루오로피페리딘-1-일)-N-메틸-N-(1,3-티아졸-2-일)펜탄아마이드, (3S)-3-({5-사이클로펜틸-1-[2-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일}폼아미노)-5-(3,3-다이플루오로피페리딘-1-일)펜탄산, (3S)-3-({1-사이클로펜틸-5-[2-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일}폼아미노)-5-(3,3-다이플루오로피페리딘-1-일)펜탄산, (3S)-N-사이클로부틸-3-({2-사이클로펜틸-1-[2-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-4-일}폼아미노)-5-(3,3-다이플루오로피페리딘-1-일)펜탄아마이드, (3S)-3-({2-사이클로펜틸-1-[2-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-4-일}폼아미노)-5-(3,3-다이플루오로피페리딘-1-일)-N-메틸-N-(1,3-티아졸-2-일)펜탄아마이드, (3S)-3-(1-{5-사이클로펜틸-1-[2-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일}-N-메틸폼아미노)-5-(3,3-다이플루오로피페리딘-1-일)-N-메틸-N-(1,3-티아졸-2-일)펜탄아마이드, (3S)-3-{[4-(2-클로로페닐)-1-메틸-5-(2-메틸프로필)-1H-이미다졸-2-일]폼아미노}-5-(3,3-다이플루오로피페리딘-1-일)펜탄산, (3S)-3-{[4-(2-클로로페닐)-1-메틸-5-(2-메틸프로필)-1H-이미다졸-2-일]폼아미노}-5-(3,3-다이플루오로피페리딘-1-일)-N-메틸-N-(1,3-티아졸-2-일)펜탄아마이드, (3S)-3-{[4-(2-클로로페닐)-1-메틸-5-(2-메틸프로필)-1H-이미다졸-2-일]폼아미노}-N-사이클로부틸-5-(3,3-다이플루오로피페리딘-1-일)펜탄아마이드, (3S)-3-({1-사이클로펜틸-5-[3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일}폼아미노)-5-(3,3-다이플루오로피페리딘-1-일)펜탄산, (3S)-3-({5-사이클로펜틸-1-[2-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일}폼아미노)-5-(3,3-다이플루오로피페리딘-1-일)펜탄산, (3S)-N-사이클로부틸-3-({1-사이클로펜틸-5-[3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일}폼아미노)-5-(3,3-다이플루오로피페리딘-1-일)펜탄아마이드, (3S)-N-사이클로부틸-3-({5-사이클로펜틸-1-[2-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일}폼아미노)-5-(3,3-다이플루오로피페리딘-1-일)펜탄아마이드, (3S)-N-사이클로부틸-3-({1-사이클로펜틸-5-[2-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일}폼아미노)-5-(3,3-다이플루오로피페리딘-1-일)펜탄아마이드, (2S)-2-({5-사이클로펜틸-1-[2-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일}폼아미노)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-4-페닐부탄아마이드, (2S)-2-({1-사이클로펜틸-5-[2-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일}폼아미노)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-4-페닐부탄아마이드, (3S)-3-({5-사이클로펜틸-1-[2-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일}폼아미노)-5-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)펜탄산, 5-사이클로펜틸-N-[(2S)-4-(3,3-다이플루오로피페리딘-1-일)-1-(1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)부탄-2-일]-1-[2-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드, 또는 (3S)-3-({2-사이클로펜틸-1-[2-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-4-일}폼아미노)-5-(3,3-다이플루오로피페리딘-1-일)펜탄산인, 화합물.
  16. 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 치료적 유효량의 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 치료적 유효량은 혈압을 낮추는데 유효한 양인, 약제학적 조성물.
  18. 제16항에 있어서, 상기 치료적 유효량은 천식, 심근증, 당뇨병, 이상지질혈증, 고혈압, 염증, 간질환, 대사장애, 신경퇴행성 질환, 비만, 자간전증 또는 신장 기능장애의 치료를 위하여 유효한 양인, 약제학적 조성물.
  19. 제16항에 있어서, 상기 고혈압은 폐동맥 고혈압인, 약제학적 조성물.
  20. 제16항에 있어서, 상기 간질환은 알코올성 간질환, 독성물-유도 간질환 또는 바이러스-유도 간질환인, 약제학적 조성물.
  21. 제16항에 있어서, 상기 신장 기능장애는 다낭성 신장 질환인, 약제학적 조성물.
  22. 제16항에 있어서, 상기 치료적 유효량은 정맥-관련 장애를 치료하는데 유효한 양인, 약제학적 조성물.
  23. 제16항에 있어서, 상기 치료적 유효량은 혈관종, 정맥 부전, 울혈 또는 혈전증을 치료하는데 유효한 양인, 약제학적 조성물.
  24. 제16항에 있어서, 상기 치료적 유효량은 HIV-관련 신경퇴행의 가능성을 저감시키는데 유효한 양인, 약제학적 조성물.
  25. 아펠린 수용체(apelin receptor: APJ) 관련 장애의 치료에서의, 하기 화학식 II로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 전구약물 또는 전구약물의 염의, 용도:
    Figure pct00075

    식 중, 고리 A는 5-원 헤테로아릴 고리이고; 각각의 G1은 독립적으로 C 또는 N으로부터 선택되며; 각각의 G2 또는 G3은 독립적으로 CH, N, O 또는 S로부터 선택되고;
    적어도 하나의 G2 또는 G3은 O 또는 S이며;
    G2가 O 또는 S인 경우, G3은 CH 또는 N이고; G3이 O 또는 S인 경우, G2가 CH 또는 N이며;
    G1, G2 또는 G3의 각각 두 가지 경우 사이의 결합은 고리 A가 방향족 복소환을 형성하도록 단일 또는 이중 결합 중 하나이고, 상기 고리 내 G1, G2 또는 G3 중 어느 하나의 두 가지 경우의 최대 수는 동시에 N이고;
    R1은 화학식:
    Figure pct00076
    으로 표시되되,
    Figure pct00077
    는 단환식 아릴 또는 헤테로아릴기이고;
    각각의 A는 독립적으로 C1-8 알킬, C1-8 알킬(아릴), C1-8 알콕시, C1-8 알콕시 아릴, C2-8 알켄일, C3-8 알킨일, C3-8 사이클로알킬, -CF3, -(CH2)xNR7R8, -CN, -CONR7R8, -COR7, -CO2(CH2)xNR7R8, -CO2R7, 할로겐, 하이드록실, -N3, -NHCOR7, -NHSO2C1-8 알킬, -NHCO2C1 -8 알킬, -NO2, -NR7R8, -O(CH2)xNR7R8, -O(CH2)xCO2R7, -OCOC1 -8 알킬, -OCO(CH2)xNR7R8, -SO2NR7R8, -SO(1-3)R7 또는 -SR7이며;
    R7 및 R8은 독립적으로 C1-8 알콕시, 아릴, C1-8 알킬, C1-8 알킬 알코올, C1-8 알킬 아미노, C1-8 알킬 아미노, C1-8 알킬(아릴), C1-8 알킬 (C3-8 사이클로알킬), C1-8 알킬 구아니딘일, C1-8 알킬 헤테로아릴, C1-8 알킬 티오에터, C1-8 알킬 티올, C2-8 알켄일, C3-8 알킨일, C3-8 사이클로알킬, -(CH2)xCONHR9, -(CH2)xCOR9, -(CH2)xCO2R9, H, 또는 헤테로아릴이거나; 또는 R7과 R8은 함께 1개 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3-9 원 고리를 형성하거나; 또는 R7과 R8은 함께 1개 이상의 카보닐기를 갖는 질소 함유 5-8원 고리를 형성하고;
    n은 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
    R2는 선택적으로 치환된 C3-8 알킬 또는 선택적으로 치환된 C0-8 알킬-R-10이되, R10은 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 함유하고 1 이상의 불포화도를 선택적으로 함유하는 3- 내지 8-원 고리이고;
    R3은 H이며;
    R4 및 R5는 독립적으로 아다만틸, 아릴, C1-8 알킬, C1-8 알킬 알코올, C1-8 알킬 아미노, C1-8 알킬 아미노, C2-8 알킬(아릴), C1-8 알킬 (C3-8 사이클로알킬), C1-8 알킬 (C3-8 사이클로알킬)--CO2R7, C1-8 알킬 구아니딘일, C1-8 알킬 헤테로아릴, C2-4 알킬 헤테로사이클로알킬, C1 -8 알킬 티오에터, C1-8 알킬 티올, C2-8 알켄일, C2-8 알켄일(아릴), C2-8 알켄일(헤테로아릴), C3-8 알킨일, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬-CO2R7, -(CH2)xNR7R8, -(CH2)xOR7, -(CH2)xNR9COR7, -(CH2)xNR9SO2R7, -(CH2)xN R9CO2R7, -(CH2)xNHCOR7, -(CH2)xNHSO2R7, -(CH2)xNHCO2R7, -(CH2)xCONR7R8, -(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9, -(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8, -(CH2)xCONR7(CH2)yR9, -(CH2)xCOR7, -(CH2)xCO2R7, -(CH2)xSO2NR7(CH2)yR9, -CHR7COR9, -CHR7CONHCHR8COR9, -CONR7R8, -CONR7(CH2)xCO2R8, -CONR7CHR8CO2R9, -CO2R9, H, 또는 -NHCO2R7, -(CH2)xSO2NR7R8이거나, 또는 R4와 R5는 함께 1개 이상의 헤테로원자로 치환될 수 있는 4-8 원 고리를 형성하거나; 또는 R4와 R5는 함께 1개 이상의 카보닐기를 갖는 질소 함유 5-8원 고리를 형성하고;
    R9는 아릴, C1-8 알콕시, C1-8 알킬, C1-8 알킬(아릴), C3-8 사이클로알킬, H, 헤테로아릴 또는 하이드록실이며;
    각각의 x는 독립적으로 0 내지 8이고; 그리고
    각각의 y는 독립적으로 1 내지 8이다.
  26. 아펠린 수용체(APJ) 관련 장애의 치료에서의 하기 화학식 II로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 전구약물 또는 전구약물의 염의 용도:

    식 중, 고리 A는 5-원 헤테로아릴 고리이고; 각각의 G1은 독립적으로 C 또는 N으로부터 선택되며; 각각의 G2 또는 G3은 독립적으로 CH, N, O 또는 S로부터 선택되고;
    적어도 하나의 G2 또는 G3은 O 또는 S이며;
    G2가 O 또는 S인 경우, G3은 CH 또는 N이고; G3이 O 또는 S인 경우, G2가 CH 또는 N이며;
    G1, G2 또는 G3의 각각 두 가지 경우 사이의 결합은 고리 A가 방향족 복소환을 형성하도록 단일 또는 이중 결합 중 하나이고, 상기 고리 내 G1, G2 또는 G3 중 어느 하나의 두 가지 경우의 최대 수는 동시에 N이며;
    R1은 화학식:
    Figure pct00079
    으로 표시되되,
    Figure pct00080
    는 단환식 아릴 또는 헤테로아릴기이고;
    각각의 A는 독립적으로 C1-8 알킬, C1-8 알킬(아릴), C1-8 알콕시, C1-8 알콕시 아릴, C2-8 알켄일, C3-8 알킨일, C3-8 사이클로알킬, -CF3, -(CH2)xNR7R8, -CN, -CONR7R8, -COR7, -CO2(CH2)xNR7R8, -CO2R7, 할로겐, 하이드록실, -N3, -NHCOR7, -NHSO2C1-8 알킬, -NHCO2C1 -8 알킬, -NO2, -NR7R8, -O(CH2)xNR7R8, -O(CH2)xCO2R7, -OCOC1 -8 알킬, -OCO(CH2)xNR7R8, -SO2NR7R8, -SO(1-3)R7 또는 -SR7이며;
    R7 및 R8은 독립적으로 C1-8 알콕시, 아릴, C1-8 알킬, C1-8 알킬 알코올, C1-8 알킬 아미노, C1-8 알킬 아미노, C1-8 알킬(아릴), C1-8 알킬 (C3-8 사이클로알킬), C1-8 알킬 구아니딘일, C1-8 알킬 헤테로아릴, C1-8 알킬 티오에터, C1-8 알킬 티올, C2-8 알켄일, C3-8 알킨일, C3-8 사이클로알킬, -(CH2)xCONHR9, -(CH2)xCOR9, -(CH2)xCO2R9, H, 또는 헤테로아릴이거나; 또는 R7과 R8은 함께 1개 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3-9 원 고리를 형성하거나; 또는 R7과 R8은 함께 1개 이상의 카보닐기를 갖는 질소 함유 5-8원 고리를 형성하고;
    n은 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
    R2는 선택적으로 치환된 C3-8 알킬 또는 선택적으로 치환된 C0-8 알킬-R-10이되, R10은 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 함유하고 1 이상의 불포화도를 선택적으로 함유하는 3- 내지 8-원 고리이고;
    R3은 H이며;
    R4 및 R5는 독립적으로 아다만틸, 아릴, C1-8 알킬, C1-8 알킬 알코올, C1-8 알킬 아미노, C1-8 알킬 아미노, C2-8 알킬(아릴), C1-8 알킬 (C3-8 사이클로알킬), C1-8 알킬 (C3-8 사이클로알킬)--CO2R7, C1-8 알킬 구아니딘일, C1-8 알킬 헤테로아릴, C2-4 알킬 헤테로사이클로알킬, C1 -8 알킬 티오에터, C1-8 알킬 티올, C2-8 알켄일, C2-8 알켄일(아릴), C2-8 알켄일(헤테로아릴), C3-8 알킨일, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬-CO2R7, -(CH2)xNR7R8, -(CH2)xOR7, -(CH2)xNR9COR7, -(CH2)xNR9SO2R7, -(CH2)xN R9CO2R7, -(CH2)xNHCOR7, -(CH2)xNHSO2R7, -(CH2)xNHCO2R7, -(CH2)xCONR7R8, -(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9, -(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8, -(CH2)xCONR7(CH2)yR9, -(CH2)xCOR7, -(CH2)xCO2R7, -(CH2)xSO2NR7(CH2)yR9, -CHR7COR9, -CHR7CONHCHR8COR9, -CONR7R8, -CONR7(CH2)xCO2R8, -CONR7CHR8CO2R9, -CO2R9, H, 또는 -NHCO2R7, -(CH2)xSO2NR7R8이거나; 또는 R4와 R5는 함께 1개 이상의 헤테로원자로 치환될 수 있는 4-8 원 고리를 형성하거나; 또는 R4와 R5는 함께 1개 이상의 카보닐기를 갖는 질소 함유 5-8원 고리를 형성하고;
    R9는 아릴, C1-8 알콕시, C1-8 알킬, C1-8 알킬(아릴), C3-8 사이클로알킬, H, 헤테로아릴 또는 하이드록실이며;
    각각의 x는 독립적으로 0 내지 8이고; 그리고
    각각의 y는 독립적으로 1 내지 8이다.
  27. 제25항 또는 제26항에 있어서, 상기 아펠린 수용체(APJ) 관련 장애는 천식, 심근증, 당뇨병, 이상지질혈증, 고혈압, 염증, 간질환, 대사장애, 신경퇴행성 질환, 비만, 자간전증 또는 신장 기능장애인, 용도.
  28. 제27항에 있어서, 상기 고혈압은 폐동맥 고혈압인, 용도.
  29. 제27항에 있어서, 상기 간질환은 알코올성 간질환, 독성물-유도 간질환 또는 바이러스-유도 간질환인, 용도.
  30. 제27항에 있어서, 상기 신장 기능장애는 다낭성 신장 질환인, 용도.
  31. 제27항에 있어서, 상기 아펠린 수용체(APJ) 관련 장애의 치료를 위한, α-차단제, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 저해제, 안지오텐신-수용체 차단제(ARB), β-차단제, 칼슘 통로 차단제 또는 이뇨제를 더 포함하는, 용도.
  32. 정맥-관련 장애의 치료에서 사용하기 위한, 제1항의 화합물.
  33. 제36항에 있어서, 상기 정맥-관련 장애는 혈관종, 정맥 부전, 울혈 또는 혈전증인, 화합물.
  34. HIV-관련 신경퇴행의 가능성을 저감시키기 위한 치료에서 사용하기 위한, 제1항의 화합물.
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