CN109790151A - 杂环爱帕琳肽受体(apj)激动剂及其用途 - Google Patents

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Abstract

本申请内容涉及具有杂环核的爱帕琳肽受体(APJ)激活剂和这种激动剂的用途。

Description

杂环爱帕琳肽受体(APJ)激动剂及其用途
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年10月12日提交的美国临时专利申请号62/407,206的权益，其全部内容通过引用并入本文。
1.领域
本公开内容大体上涉及爱帕琳肽受体(apelin receptor，APJ)激动剂和这种激动剂的用途。
2.背景
2.1引言：爱帕琳肽和爱帕琳肽受体(APJ)
爱帕琳肽受体(APJ)在1993年作为孤儿G蛋白偶联受体(GPCR)被克隆出来。人类APJ基因位于染色体11的长臂上，并且编码377氨基酸的G蛋白偶联受体。由于两种受体之间的序列相似性，APJ的基因被命名为血管紧张素受体样1(AGTRL1)。Carpene等人，J PhysiolBiochem.2007；63(4)：359–373。然而，血管紧张素受体的已知肽能配体(包括血管紧张素)均不激活APJ。直到1998年，APJ仍然是孤儿GPCR，这一年肽即爱帕琳肽被鉴定为其内源性配体。Lee等人，J Neurochem.2000；74(1)：34–41；Habata等人，Biochim Biophys Acta.1999；1452(1)：25-35。
多年来，爱帕琳肽和APJ已成为各种生理过程的重要调节剂。爱帕琳肽和APJ两者均在中枢神经系统(CNS)中表达，并在许多组织中在外周表达。APJ的表达已经在某些器官的脉管系统中被注意到，并且是相关过程的有效调节剂，该相关过程包括血管生成和血管收缩。Cobellis等人报道了在先兆子痫并发的妊娠中爱帕琳肽和APJ受体两者的表达水平增加。Cobellis等人,Histol Histopathol.2007；22(1)：1-8。APJ还在心脏、肝脏和CNS的非血管细胞类型中表达，其中APJ的主要作用目前正在研究中。Medhurst等人,JNeurochem.2003；84(5)：1162–1172。爱帕琳肽和APJ通常共同定位于同一器官内，这表明该受体通过其配体的自分泌调节。然而，爱帕琳肽已经在血液中被检测到，这表明该受体的并行旁分泌调节也是可能的。爱帕琳肽-APJ系统已被认为是各种生理功能的调节剂，并且被认为在体温调节、免疫、葡萄糖代谢、血管生成、体液平衡(fluid homeostasis)、心脏功能、肝功能和肾功能中起重要作用。Ladeiras-Lopes等人,Arq Bras Cardiol.2008；90(5)：343–349。在HIV感染期间，APJ还充当共受体。O’Donnell等人,J Neurochem.2007；102(6)：1905–1917；Zou等人,FEBS Lett.2000；473(1)：15–18。
爱帕琳肽和APJ的表达在各种病理生理病症中上调或下调。具体地，APJ是治疗心血管衰竭、肝纤维化、癌症、血管病、胰腺炎以及预防HIV感染的新兴靶标。具体地，APJ表现为是用于治疗心血管衰竭、肝纤维化、癌症、血管病、胰腺炎以及作为预防HIV感染的新兴靶。在2011年，Andersen等人的综述中将爱帕琳肽和APJ认定为具有肺性高血压和肺动脉高血压(PAH)治疗用途的可能。Andersen等人Pulm.Circ.2011；1(3)334-346。
遗憾地是，缺乏具有合适药理学性质的APJ的小分子配体。迄今为止，鲜有非肽配体系统的报道。Iturrioz等人报告含有多环荧光团的化合物如丽丝胺(lissamine)，这使得它们不适合用于制药用途。Iturrioz等人,FASEB J.2010；24：1506-1517；EP 1903052(Llorens-Cortes等人)。美国公开专利申请2014/0094450(Hachtel等人)公开了苯并咪唑-羧酸酰胺衍生物作为APJ受体调节剂。
因此，需要APJ的小分子激动剂。
3.发明概述
在具体的非限制性实施方案中，本公开提供了由式I表示的化合物、或药学上可接受的盐、前药或前药的盐，式I为：
其中环A为5元杂芳环；每个G1独立地选自C或N；每个G2独立地选自CH或N；每两个G1或G2之间的键为单键或双键，以使环A成为芳香杂环，其中环中至少一个G1或G2为N，并且环中G1或G2中的最多三个同时为N；条件是如果环A中有两个N，且连接至R2的G1为N，则相邻的G2不是N；R1由下式表示：
其中是单环的芳基或杂芳基基团；每个A独立地为C1-8烷基、C1-8烷基(芳基)、C1-8烷氧基、C1-8烷氧基芳基、C2-8烯基、C3-8炔基、C3-8环烷基、-CF3、-(CH2)xNR7R8、-CN、-CONR7R8、-COR7、-CO2(CH2)xNR7R8、-CO2R7、卤素、羟基、-N3、-NHCOR7、-NHSO2C1-8烷基、-NHCO2C1-8烷基、-NO2、-NR7R8、-O(CH2)xNR7R8、-O(CH2)xCO2R7、-OCOC1-8烷基、-OCO(CH2)xNR7R8、-SO2NR7R8、-SO(1-3)R7或-SR7；
R7和R8独立地为C1-8烷氧基、芳基、C1-8烷基、C1-8烷基醇、C1-8烷基氨基、C1-8烷基酰氨基、C1-8烷基(芳基)、C1-8烷基(C3-8环烷基)、C1-8烷基胍基、C1-8烷基杂芳基、C1-8烷基硫醚、C1-8烷基硫醇、C2-8烯基、C3-8炔基、C3-8环烷基、-(CH2)xCONHR9、-(CH2)xCOR9、-(CH2)xCO2R9、H或杂芳基；或者R7和R8一起形成可含有一个或更多个杂原子的3-9元环；或者R7和R8一起形成具有一个或更多个羰基基团的5-8元含氮环；n是1、2、3、4或5；R2是任选取代的C3-8烷基或任选取代的C0-8烷基-R10，其中R10是3-至8-元环，其任选地含有一个或多个选自N、O或S的杂原子并任选地具有一个或多个不饱和度；R3是H；R4和R5独立地为金刚烷基、芳基、C1-8烷基、C1-8烷基醇、C1-8烷基氨基、C1-8烷基酰氨基、C2-8烷基(芳基)、C1-8烷基(C3-8环烷基)、C1-8烷基(C3-8环烷基)-CO2R7、C1-8烷基胍基、C1-8烷基杂芳基、C2-4烷基杂环烷基、C1-8烷基硫醚、C1-8烷基硫醇、C2-8烯基、C2-8烯基(芳基)、C2-8烯基(杂芳基)、C3-8炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-CO2R7、-(CH2)xNR7R8、-(CH2)xOR7、-(CH2)xNR9COR7、-(CH2)xNR9SO2R7、-(CH2)xNR9CO2R7、-(CH2)xNHCOR7、-(CH2)xNHSO2R7、-(CH2)xNHCO2R7、-(CH2)xCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9、-(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yR9、-(CH2)xCO7、-(CH2)xCO2R7、-(CH2)xSO2NR7(CH2)yR9、-CHR7COR9、-CHR7CONHCHR8COR9、-CONR7R8、-CONR7(CH2)xCO2R8、-CONR7CHR8CO2R9、-CO2R9、H或-NHCO2R7；-(CH2)xSO2NR7R8；或者R4和R5一起形成可以被一个或更多个杂原子取代的4-8元环；或者R4和R5一起形成具有一个或更多个羰基基团的5-8元含氮环；R9是芳基、C1-8烷氧基、C1-8烷基、C1-8烷基(芳基)、C3-8环烷基、H、杂芳基或羟基；每个x独立地为0-8；并且每个y独立地为1-8。
式II代表的化合物、或药学上可接受的盐、前药或前药的盐：
其中环A是5元杂芳环；每个G1独立地选自C或N；每个G2或G3独立地选自CH、N、O或S；其中至少一个G2或G3为O或S；如果G2为O或S，则G3为CH或N；如果G3为O或S，则G2为CH或N；G1、G2或G3每两个之间的键是单键或双键，以使环A成为芳香杂环，并且环中G1、G2或G3的最多两个同时为N；R1由下式表示：
其中是单环的芳基或杂芳基基团；每个A独立地为C1-8烷基、C1-8烷基(芳基)、C1-8烷氧基、C1-8烷氧基芳基、C2-8烯基、C3-8炔基、C3-8环烷基、-CF3、-(CH2)xNR7R8、-CN、-CONR7R8、-COR7、-CO2(CH2)xNR7R8、-CO2R7、卤素、羟基、-N3、-NHCOR7、-NHSO2C1-8烷基、-NHCO2C1-8烷基、-NO2、-NR7R8、-O(CH2)xNR7R8、-O(CH2)xCO2R7、-OCOC1-8烷基、-OCO(CH2)xNR7R8、-SO2NR7R8、-SO(1-3)R7或-SR7；
R7和R8独立地为C1-8烷氧基、芳基、C1-8烷基、C1-8烷基醇、C1-8烷基氨基、C1-8烷基酰氨基、C1-8烷基(芳基)、C1-8烷基(C3-8环烷基)、C1-8烷基胍基、C1-8烷基杂芳基、C1-8烷基硫醚、C1-8烷基硫醇、C2-8烯基、C3-8炔基、C3-8环烷基、-(CH2)xCONHR9、-(CH2)xCOR9、-(CH2)xCO2R9、H或杂芳基；或者R7和R8一起形成可含有一个或更多个杂原子的3-9元环；或者R7和R8一起形成具有一个或更多个羰基基团的5-8元含氮环；n是1、2、3、4或5；R2是任选取代的C3-8烷基或任选取代的C0-8烷基-R10，其中R10是3-至8-元环，其任选地含有一个或多个选自N、O或S的杂原子并任选地具有一个或多个不饱和度；R3是H；R4和R5独立地为金刚烷基、芳基、C1-8烷基、C1-8烷基醇、C1-8烷基氨基、C1-8烷基酰氨基、C2-8烷基(芳基)、C1-8烷基(C3-8环烷基)、C1-8烷基(C3-8环烷基)-CO2R7、C1-8烷基胍基、C1-8烷基杂芳基、C2-4烷基杂环烷基、C1-8烷基硫醚、C1-8烷基硫醇、C2-8烯基、C2-8烯基(芳基)、C2-8烯基(杂芳基)、C3-8炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-CO2R7、-(CH2)xNR7R8、-(CH2)xOR7、-(CH2)xNR9COR7、-(CH2)xNR9SO2R7、-(CH2)xNR9CO2R7、-(CH2)xNHCOR7、-(CH2)xNHSO2R7、-(CH2)xNHCO2R7、-(CH2)xCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9、-(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yR9、-(CH2)xCOR7、-(CH2)xCO2R7、-(CH2)xSO2NR7(CH2)yR9、-CHR7COR9、-CHR7CONHCHR8COR9、-CONR7R8、-CONR7(CH2)xCO2R8、-CONR7CHR8CO2R9、-CO2R9、H或-NHCO2R7；-(CH2)xSO2NR7R8；或者R4和R5一起形成可以被一个或更多个杂原子取代的4-8元环；或者R4和R5一起形成具有一个或更多个羰基基团的5-8元含氮环；R9是芳基、C1-8烷氧基、C1-8烷基、C1-8烷基(芳基)、C3-8环烷基、H、杂芳基或羟基；每个x独立地为0-8；并且每个y独立地为1-8。
“发明概述”第1段落中所述的化合物，其由式III表示：
“发明概述”第1段落中所述的化合物，其由式IV表示：
“发明概述”第1段落中所述的化合物，其由式V表示：
上数第1-5个段落中任一段所述的化合物，其中是单环的芳基基团；其中n是1或2；每个A独立地为C1-4烷氧基、C1-4烷氧基芳基或卤素；R2为取代的芳基、取代的杂芳基、未取代的杂芳基、C2-8烷基或C3-8环烷基；R4为C1-8烷基、C2-8烷基(芳基)、C1-8烷基(C3-8环烷基)或-CO2R9；R5为-(CH2)xCNHCOR7、-(CH2)xCNHCO2R7、-(CH2)xCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9、-(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yR9、-(CH2)xCOR7、-(CH2)xCO2R7、-CHR7COR9、-CHR7CONHCHR8COR9、-CONR7R8、-CONR7(CH2)xCO2R8或-CO2R9；R6为H；R9为C1-8烷基、H或杂芳基，该杂芳基为噁唑；
x为1-4；y为1-3；且Z为＝O。
上数第1-6个段落中任一段所述的化合物，其中n是1或2；每个A独立地为C1烷氧基、C1烷氧基芳基或卤素；R2为取代的芳基、未取代的杂芳基、取代的杂芳基、C4烷基或C6环烷基；R4为C1-8烷基、C2-8烷基(芳基)、C1-8烷基(C3-8环烷基)或-CO2R9；R5为-(CH2)xCNHCOR7、-(CH2)xCNHCO2R7、-(CH2)xCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9、-(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yR9、-(CH2)xCOR7、-(CH2)xCO2R7、-CHR7COR9、-CHR7CONHCHR8COR9、-CONR7R8、-CONR7(CH2)xCO2R8或-CO2R9；R6为H；R8为C1-4烷基或H；R9为C1-8烷基、H或杂芳基，该杂芳基为噁唑；x为1-4；y为1-3；且Z为＝O。
上数第1-7个段落中任一段所述的化合物，其中每个A独立地为C1–C3烷氧基、C1-C3烷基、氯或氟。
上一段落中所述的化合物，其中每个A独立地为氟取代的C1–C3烷氧基或氟取代的C1-C3烷基。
上数第1-9个段落中任一段所述的化合物，其中R2为任选取代的5或6元杂芳基环、-C4H9、-C5H11、-cC4H8或-cC5H10。
上数第1-10个段落中任一段所述的化合物，其中R4为C1-8烷基(芳基)、C1-8烷基杂芳基、C2-8烯基(芳基)或C2-8烯基(杂芳基)。
上一段落中所述的化合物，其中R4为C1-8烷基(二氟芳基)、C1-8烷基二氟杂芳基、C2-8烯基(二氟芳基)或C2-8烯基(二氟杂芳基)。
上数第1-12段落中任一段所述的化合物，其中R8为杂芳基。
上一段落中所述的化合物，其中R8为噁二唑、噁唑、n-甲基噻唑、四唑、噻唑或三唑。
“发明概述”第1个段落中所述的化合物，其中所述化合物为(3S)-N-环丁基-3-({5-环戊基-1-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-基}甲酰氨基)-5-(哌啶-1-基)戊酰胺、(3S)-N-环丁基-3-({1-环戊基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-基}甲酰氨基)-5-(哌啶-1-基)戊酰胺、(3S)-N-环丁基-3-({1-环戊基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-基}甲酰氨基)-5-(3,3-二氟哌啶-1-基)戊酰胺、(3S)-N-环丁基-3-({5-环戊基-1-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-基}甲酰氨基)-5-(3,3-二氟哌啶-1-基)戊酰胺、(3S)-3-({5-环戊基-1-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-基}甲酰氨基)-5-(3,3-二氟哌啶-1-基)-N-甲基-N-(1,3-噻唑-2-基)戊酰胺、(3S)-3-({1-环戊基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-基}甲酰氨基)-5-(3,3-二氟哌啶-1-基)-N-甲基-N-(1,3-噻唑-2-基)戊酰胺、(3S)-3-({5-环戊基-1-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-基}甲酰氨基)-5-(3,3-二氟哌啶-1-基)戊酸、(3S)-3-({1-环戊基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-基}甲酰氨基)-5-(3,3-二氟哌啶-1-基)戊酸、(3S)-N-环丁基-3-({2-环戊基-1-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}甲酰氨基)-5-(3,3-二氟哌啶-1-基)戊酰胺、(3S)-3-({2-环戊基-1-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}甲酰氨基)-5-(3,3-二氟哌啶-1-基)-N-甲基-N-(1,3-噻唑-2-基)戊酰胺、(3S)-3-(1-{5-环戊基-1-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-基}-N-甲基甲酰氨基)-5-(3,3-二氟哌啶-1-基)-N-甲基-N-(1,3-噻唑-2-基)戊酰胺、(3S)-3-{[4-(2-氯苯基)-1-甲基-5-(2-甲基丙基)-1H-咪唑-2-基]甲酰氨基}-5-(3,3-二氟哌啶-1-基)戊酸、(3S)-3-{[4-(2-氯苯基)-1-甲基-5-(2-甲基丙基)-1H-咪唑-2-基]甲酰氨基}-5-(3,3-二氟哌啶-1-基)-N-甲基-N-(1,3-噻唑-2-基)戊酰胺、(3S)-3-{[4-(2-氯苯基)-1-甲基-5-(2-甲基丙基)-1H-咪唑-2-基]甲酰氨基}-N-环丁基-5-(3,3-二氟哌啶-1-基)戊酰胺、(3S)-3-({1-环戊基-5-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-1,2,4-三唑-3-基}甲酰氨基)-5-(3,3-二氟哌啶-1-基)戊酸、(3S)-3-({5-环戊基-1-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-1,2,4-三唑-3-基}甲酰氨基)-5-(3,3-二氟哌啶-1-基)戊酸、(3S)-N-环丁基-3-({1-环戊基-5-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-1,2,4-三唑-3-基}甲酰氨基)-5-(3,3-二氟哌啶-1-基)戊酰胺、(3S)-N-环丁基-3-({5-环戊基-1-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-1,2,4-三唑-3-基}甲酰氨基)-5-(3,3-二氟哌啶-1-基)戊酰胺、(3S)-N-环丁基-3-({1-环戊基-5-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-1,2,4-三唑-3-基}甲酰氨基)-5-(3,3-二氟哌啶-1-基)戊酰胺、(2S)-2-({5-环戊基-1-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-基}甲酰氨基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-4-苯基丁酰胺、(2S)-2-({1-环戊基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-基}甲酰氨基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-4-苯基丁酰胺、(3S)-3-({5-环戊基-1-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-基}甲酰氨基)-5-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)戊酸、5-环戊基-N-[(2S)-4-(3,3-二氟哌啶-1-基)-1-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)丁-2-基]-1-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺或(3S)-3-({2-环戊基-1-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}甲酰氨基)-5-(3,3-二氟哌啶-1-基)戊酸。
药物组合物，所述药物组合物包含至少一种药学上可接受的赋形剂和治疗有效量的“发明概述”第1-15段落中任一段所述的化合物。
上一段落的药物组合物，其中所述治疗有效量是有效降低血压的量。
上数第2个段落中所述的药物组合物，其中所述治疗有效量是有效治疗以下疾病的量：哮喘、心肌病、糖尿病、血脂异常、高血压、炎症、肝病、代谢紊乱、神经退行性疾病、肥胖症、先兆子痫或肾功能障碍。
上一段落的药物组合物，其中所述高血压是肺动脉高血压。
上数第2个段落的药物组合物，其中所述肝病是酒精性肝病、毒物诱导的肝病或病毒诱导的肝病。
上数第3个段落的药物组合物，其中所述肾功能障碍是多囊性肾病。
上数第6个段落的药物组合物，其中所述治疗有效量是有效治疗静脉相关的病症的量。
上数第7个段落的药物组合物，其中所述治疗有效量是有效治疗血管瘤、静脉功能不全、淤滞或血栓症的量。
上数第8个段落的药物组合物，其中所述治疗有效量是有效减少HIV相关的神经退行的可能性的量。
式II代表的化合物、或药学上可接受的盐、前药或前药的盐在治疗爱帕琳肽受体(APJ)相关的病症中的用途：
其中环A是5元杂芳环；每个G1独立地选自C或N；每个G2或G3独立地选自CH、N、O或S；其中至少一个G2或G3为O或S；如果G2为O或S，则G3为CH或N；如果G3为O或S，则G2为CH或N；G1、G2或G3每两个之间的键是单键或双键，以使环A成为芳香杂环，并且环中G1、G2或G3的最多两个同时为N；R1由下式表示：
其中是单环的芳基或杂芳基基团；每个A独立地为C1-8烷基、C1-8烷基(芳基)、C1-8烷氧基、C1-8烷氧基芳基、C2-8烯基、C3-8炔基、C3-8环烷基、-CF3、-(CH2)xNR7R8、-CN、-CONR7R8、-COR7、-CO2(CH2)xNR7R8、-CO2R7、卤素、羟基、-N3、-NHCOR7、-NHSO2C1-8烷基、-NHCO2C1-8烷基、-NO2、-NR7R8、-O(CH2)xNR7R8、-O(CH2)xCO2R7、-OCOC1-8烷基、-OCO(CH2)xNR7R8、-SO2NR7R8、-SO(1-3)R7或-SR7；R7和R8独立地为C1-8烷氧基、芳基、C1-8烷基、C1-8烷基醇、C1-8烷基氨基、C1-8烷基酰氨基、C1-8烷基(芳基)、C1-8烷基(C3-8环烷基)、C1-8烷基胍基、C1-8烷基杂芳基、C1-8烷基硫醚、C1-8烷基硫醇、C2-8烯基、C3-8炔基、C3-8环烷基、-(CH2)xCONHR9、-(CH2)xCOR9、-(CH2)xCO2R9、H或杂芳基；或者R7和R8一起形成可含有一个或更多个杂原子的3-9元环；或者R7和R8一起形成具有一个或更多个羰基基团的5-8元含氮环；n是1、2、3、4或5；R2是任选取代的C3-8烷基或任选取代的C0-8烷基-R10，其中R10是3-至8-元环，其任选地含有一个或多个选自N、O或S的杂原子并任选地具有一个或多个不饱和度；R3为H；R4和R5独立地为金刚烷基、芳基、C1-8烷基、C1-8烷基醇、C1-8烷基氨基、C1-8烷基酰氨基、C2-8烷基(芳基)、C1-8烷基(C3-8环烷基)、C1-8烷基(C3-8环烷基)CO2R7、C1-8烷基胍基、C1-8烷基杂芳基、C2-4烷基杂环烷基、C1-8烷基硫醚、C1-8烷基硫醇、C2-8烯基、C2-8烯基(芳基)、C2-8烯基(杂芳基)、C3-8炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-CO2R7、-(CH2)xNR7R8、-(CH2)xOR7、-(CH2)xNR9COR7、-(CH2)xNR9SO2R7、-(CH2)xNR9CO2R7、-(CH2)xNHCOR7、-(CH2)xNHSO2R7、-(CH2)xNHCO2R7、-(CH2)xCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9、-(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yR9、-(CH2)xCOR7、-(CH2)xCO2R7、-(CH2)xSO2NR7(CH2)yR9、-CHR7COR9、-CHR7CONHCHR8COR9、-CONR7R8、-CONR7(CH2)xCO2R8、-CONR7CHR8CO2R9、-CO2R9、H或-NHCO2R7；-(CH2)xSO2NR7R8，或者R4和R5一起形成可以被一个或更多个杂原子取代的4-8元环；或者R4和R5一起形成具有一个或更多个羰基基团的5-8元含氮环；R9是芳基、C1-8烷氧基、C1-8烷基、C1-8烷基(芳基)、C3-8环烷基、H、杂芳基或羟基；每个x独立地为0-8；并且每个y独立地为1-8。
式II代表的化合物、或药学上可接受的盐、前药或前药的盐在治疗爱帕琳肽受体(APJ)相关的病症中的用途：
其中环A是5元杂芳环；每个G1独立地选自C或N；每个G2或G3独立地选自CH、N、O或S；其中至少一个G2或G3为O或S；如果G2为O或S，则G3为CH或N；如果G3为O或S，则G2为CH或N；G1、G2或G3每两个之间的键是单键或双键，以使环A成为芳香杂环，并且环中G1、G2或G3的最多两个同时为N；
R1由下式表示：
其中是单环的芳基或杂芳基基团；每个A独立地为C1-8烷基、C1-8烷基(芳基)、C1-8烷氧基、C1-8烷氧基芳基、C2-8烯基、C3-8炔基、C3-8环烷基、-CF3、-(CH2)xNR7R8、-CN、-CONR7R8、-COR7、-CO2(CH2)xNR7R8、-CO2R7、卤素、羟基、-N3、-NHCOR7、-NHSO2C1-8烷基、-NHCO2C1-8烷基、-NO2、-NR7R8、-O(CH2)xNR7R8、-O(CH2)xCO2R7、-OCOC1-8烷基、-OCO(CH2)xNR7R8、-SO2NR7R8、-SO(1-3)R7或-SR7；R7和R8独立地为C1-8烷氧基、芳基、C1-8烷基、C1-8烷基醇、C1-8烷基氨基、C1-8烷基酰氨基、C1-8烷基(芳基)、C1-8烷基(C3-8环烷基)、C1-8烷基胍基、C1-8烷基杂芳基、C1-8烷基硫醚、C1-8烷基硫醇、C2-8烯基、C3-8炔基、C3-8环烷基、-(CH2)xCONHR9、-(CH2)xCOR9、-(CH2)xCO2R9、H或杂芳基；或者R7和R8一起形成可含有一个或更多个杂原子的3-9元环；或者R7和R8一起形成具有一个或更多个羰基基团的5-8元含氮环；n是1、2、3、4或5；R2是任选取代的C3-8烷基或任选取代的C0-8烷基-R10，其中R10是3-至8-元环，其任选地含有一个或多个选自N、O或S的杂原子并任选地具有一个或多个不饱和度；R3为H；R4和R5独立地为金刚烷基、芳基、C1-8烷基、C1-8烷基醇、C1-8烷基氨基、C1-8烷基酰氨基、C2-8烷基(芳基)、C1-8烷基(C3-8环烷基)、C1-8烷基(C3-8环烷基)-CO2R7、C1-8烷基胍基、C1-8烷基杂芳基、C2-4烷基杂环烷基、C1-8烷基硫醚、C1-8烷基硫醇、C2-8烯基、C2-8烯基(芳基)、C2-8烯基(杂芳基)、C3-8炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-CO2R7、-(CH2)xNR7R8、-(CH2)xOR7、-(CH2)xNR9COR7、-(CH2)xNR9SO2R7、-(CH2)xNR9CO2R7、-(CH2)xNHCOR7、-(CH2)xNHSO2R7、-(CH2)xNHCO2R7、-(CH2)xCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9、-(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yR9、-(CH2)xCOR7、-(CH2)xCO2R7、-(CH2)xSO2NR7(CH2)yR9、-CHR7COR9、-CHR7CONHCHR8COR9、-CONR7R8、-CONR7(CH2)xCO2R8、-CONR7CHR8CO2R9、-CO2R9、H或-NHCO2R7、-(CH2)xSO2NR7R8；或者R4和R5一起形成可以被一个或更多个杂原子取代的4-8元环；或者R4和R5一起形成具有一个或更多个羰基基团的5-8元含氮环；R9是芳基、C1-8烷氧基、C1-8烷基、C1-8烷基(芳基)、C3-8环烷基、H、杂芳基或羟基；每个x独立地为0-8；并且每个y独立地为1-8。
上面两个段落中任一段的用途，其中该化合物具有如上所限定的式I、III、IV或V。
上面3个段落中任一段的用途，其中所述爱帕琳肽受体(APJ)相关的病症是哮喘、心肌病、糖尿病、血脂异常、高血压、炎症、肝病、代谢紊乱、神经退行性疾病、肥胖症、先兆子痫或肾功能障碍。
上一段落的用途，其中所述高血压是肺动脉高血压。
上数第2个段落的用途，其中所述肝病是酒精性肝病、毒物诱导的肝病或病毒诱导的肝病。
上数第3个段落的用途，其中所述肾功能障碍是多囊性肾病。
上数第4个段落的用途，还包括用于治疗所述爱帕琳肽受体(APJ)相关的病症的α-阻断剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素受体阻断剂(ARB)、β-阻断剂、钙通道阻断剂或利尿剂。
“发明概述”第1-15段落中任一段所述的化合物，其用于治疗静脉相关的病症。
上一段落的用途，其中所述静脉相关的病症是血管瘤、静脉功能不全、淤滞或血栓症。
“发明概述”第1-15段落中任一段所述的化合物，其用于治疗以减少HIV相关的神经退行的可能性。
4.公开内容的详述
4.1定义
“烯基”指的是通过从母体烯烃的单个碳原子中除去一个氢原子衍生的具有至少一个碳-碳双键的不饱和的支链、直链或环状的烷基基团。该基团围绕双键可以呈Z型和E型(或顺式构象或反式构象)。典型的烯基基团包括但不限于乙烯基；丙烯基例如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基、环丙-1-烯-1-基；环丙-2-烯-1-基；丁烯基例如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1,3-二烯-1-基；及类似基团。烯基基团可以是取代的或未取代的。在某些实施方案中，烯基基团具有2至20个碳原子，并且在其他实施方案中具有2至8个碳原子。
“烷氧基”指基团-OR，其中R表示如本文定义的烷基、烷基、环烷基、芳基或杂芳基基团。代表性实例包括但不限于：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环己氧基等。该烷氧基可以是取代的或未取代的。
“烷基”指的是通过从母体烷烃的单个碳原子中除去一个氢原子衍生的饱和的支链或直链的单价烃基团。典型的烷基基团包括但不限于甲基；乙基；丙基例如丙-1-基、丙-2-基和环丙-1-基；丁基例如丁-1-基、丁-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2-基、环丁-1-基、叔丁基；及类似基团。该烷基基团可以是取代的或未取代的；例如被卤素例如二氟或三氟取代。在某些实施方案中，烷基基团包含1至20个碳原子。可选择地，烷基基团可以包含1至8个碳原子。
“烷基(芳基)”指的是其中与碳原子(典型地为末端碳原子或sp3碳原子)结合的氢原子中的一个被芳基基团取代的非环状烷基基团。典型的烷基(芳基)基团包括但不限于苄基、2-苯基乙-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘并苄基(naphthobenzyl)、2-萘并苯基乙-1-基等。在某些实施方案中，烷基(芳基)基团可以是(C6-20)烷基(芳基)，例如烷基基团可以是(C1-10)，并且芳基部分可以是(C5-10)。该烷基(芳基)基团可以是取代的或未取代的。
“炔基”指的是通过从母体炔烃的单个碳原子中除去一个氢原子衍生的具有至少一个碳-碳叁键的不饱和的支链或直链烷基基团。典型的炔基基团包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基等。炔基基团可以是取代的或未取代的。在某些实施方案中，炔基基团具有3至20个碳原子，并且在其他实施方案中具有3至8个碳原子。
“芳基”指的是通过从母体芳香族环体系的单个碳原子中除去一个氢原子衍生的单价芳香族烃基团。芳基涵盖5元和6元碳环芳香族环，例如苯或环戊二烯；双环体系，其中至少一个环是碳环的和芳香族的，例如萘、茚满；或两个芳香族环体系，例如苄基苯基、联苯基、二苯基乙烷、二苯基甲烷。该芳基基团可以是取代的或未取代的，例如被卤素例如氟取代的。
“环烷基”指的是饱和的或不饱和的环状烷基基团。当意指具体水平的饱和度时，使用命名“环烷基”或“环烯基”。典型的环烷基基团包括但不限于衍生自以下的基团：环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷等。环烷基基团可以是取代的或未取代的。在某些实施方案中，环烷基基团可以是C3-10环烷基，诸如例如C6环烷基或cC6H12。环烷基基团还可以是桥接的双环环烷基基团、稠合的环烷基基团或螺环烷基基团。桥接的双环环烷基基团的非限制性实例是双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.1]己烷、双环[2.2.2]辛烷。稠合的环烷基基团的实例是双环[4.4.0]癸烷或十氢萘。螺环烷基基团的非限制性实例是螺[3.3]庚烷、螺[4.3]辛烷或螺[5.4]癸烷。
“疾病”指的是任何疾病、病症、状况、症状或适应症。
“卤素”指的是氟基团、氯基团、溴基团或碘基团。
“杂芳基”指的是通过从母体杂芳香族环体系的单个原子中除去一个氢原子衍生的单价杂芳香族基团。杂芳基涵盖：包含一个或更多个，例如1至4个或在某些实施方案中1至3个杂原子的5元至7元芳香族单环，所述杂原子选自N、O和S，且剩余的环原子是碳；和包含一个或更多个，例如1至4个或在某些实施方案中1至3个杂原子的多环杂环烷基环，所述杂原子选自N、O和S，且剩余的环原子是碳并且其中至少一个杂原子存在于芳香族环中。该杂芳基基团可以是取代的或未取代的。
例如，杂芳基包括稠合至5元至7元环烷基环的5元至7元杂芳香族环和稠合至5元至7元杂环烷基环的5元至7元杂芳香族环。对于其中仅一个环包含一个或更多个杂原子的这样的稠合的、双环杂芳基环体系，连接的点可以在杂芳香族环或环烷基环处。当杂芳基基团中的S原子和O原子的总数超过1时，那些杂原子不是彼此邻近的。在某些实施方案中，杂芳基基团中的S原子和O原子的总数不大于2。在某些实施方案中，芳香族杂环中的S原子和O原子的总数不大于1。典型的杂芳基基团包括但不限于衍生自以下的基团：吖啶、砷杂茚(arsindole)、咔唑、β-咔啉、色满、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氢吲哚、吲嗪、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异二氢吲哚、异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、呸啶(perimidine)、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、哌啶、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪(pyrrolizine)、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫吨等。在某些实施方案中，该杂芳基基团可以是5元至20元杂芳基，诸如例如5元至10元杂芳基。在某些实施方案中，该杂芳基基团可以是衍生自以下的杂芳基基团：噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、噁唑和吡嗪。
“杂环烷基”指的是具有一个或更多个杂原子的非芳香族单环或稠合的非芳香族多环，所述杂原子独立地选自N、S和O，且剩余的环原子是碳并且其中至少一个杂原子存在于每个非芳香族环中。杂环基团可以是三元环、四元环、五元环、六元环或七元环。在某些实施方案中，杂环烷基基团是1,4-二噁烷、1,3-二氧戊环、1,4-二噻烷、咪唑烷、吗啉、哌啶、哌啶酮、哌嗪、吡咯烷酮、吡咯烷或1,3,5-三噻烷。杂环烷基基团可以包括酰亚胺。该杂环烷基基团可以是双环的，例如杂螺化合物，例如杂螺[3.3]庚基、杂螺[3.4]辛基或杂螺[5.5]十一烷基。该杂环烷基基团可以是取代的或未取代的。因此，杂环烷基基团涵盖被一个或更多个卤素取代的杂环烷基基团，例如3,3-二氟哌啶或4,4-二氟哌啶。此外，该杂环烷基基团可以被C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基基团例如-CF3基团取代。
“药学上可接受的”指通常被认可在动物，并且更具体地在人类中使用。
“药学上可接受的盐”指化合物的药学上可接受的盐，且其具有期望的母体化合物的药学活性。此类盐包括：(1)酸加成盐，所述酸加成盐是与无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的；或是与有机酸诸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸等形成的；或(2)当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子(例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)替换时形成的盐；或与有机碱(诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡萄糖胺、二环己基胺等)配位形成的盐。
“药学上可接受的赋形剂”、“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的佐剂”分别指与本公开的至少一种化合物一起给药的赋形剂、载体或佐剂。“药学上可接受的媒介物”指与本公开的至少一种化合物一起给药的稀释剂、佐剂、赋形剂或载体中的任何一种。
“前药”指的是药物活性物质的前体或衍生物形式，其与母体药物相比生物活性较小,并且能够被酶促地活化或被转化成更有活性的母体形式。本文描述的化合物的前药形式可以被设计成改进生物利用度或稳定性或降低毒性。例如，具有游离的氨基、酰氨基、羧基、羟基或硫醇基团的本发明化合物可以被转化成前药。参见Rautio等人，2008 Nat RevDrug Dis 7 255-270。例如，游离的羧基基团可以被衍生化为酰胺、氨基甲酸酯、酯或N-曼尼希碱。可以使用以下基团来衍生化游离的羟基基团，所述基团包括但不限于碳酸酯、二甲基氨基乙酸酯、醚、半琥珀酸酯、磷酸酯以及磷酰基氧基甲氧基羰基，如在Fleisher等人,1996 Advanced Drug Delivery Reviews 19,115-130中概述的。还包括羟基和氨基基团的氨基甲酸酯前药，以及羟基基团的碳酸酯前药、磺酸酯和硫酸酯。还涵盖将羟基基团衍生化为(酰基氧基)甲基醚和(酰基氧基)乙基醚，其中酰基基团可以是烷基酯，所述烷基酯任选地被包括但不限于醚官能团、胺官能团和羧酸官能团的基团取代，或者其中酰基基团是如上文描述的氨基酸酯。此类型的前药在Robinson等人，1996 J Med Chem 39 10-18中描述。游离的胺也可以被衍生化为酰胺、氨基甲酸酯、亚胺、N-曼尼希碱、肟、磷酰胺或磺酰胺。羰基可以被衍生化成亚胺或肟前药。硫醇可以被衍生化为酯或醚。前药还可以包括其中氨基酸残基或两个或更多个(例如两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链通过酰胺键或酯键被共价地连接至本发明化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团的化合物。该氨基酸残基包括但不限于通常由三个字母符号表示的20种天然存在的氨基酸，并且还包括β-丙氨酸、瓜氨酸、锁链素(demosine)、γ-氨基丁酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、异锁链素(isodemosine)、3-甲基组氨酸、正缬氨酸(norvalin)、甲硫氨酸砜(methioninesulfone)和鸟氨酸。
“立体异构体”指的是在空间中组成原子的排列不同的异构体。彼此为镜像且是光学活性的立体异构体被称为“对映异构体”，彼此不是镜像且是光学活性的立体异构体被称为“非对映异构体”。
“受试者”包括哺乳动物和人类。术语“人类”和“受试者”在本文中可互换地使用。
“取代的”指的是其中一个或更多个氢原子各自独立地被相同或不同的取代基取代的基团。典型的取代基包括但不限于CO2H、氰基、二氟、卤素、羟基、-N3、-NH2、-SO(1-3)H、-SH或三氟。
“治疗有效量”指的是当给药至受试者用于治疗疾病，或者疾病或病症的临床症状中的至少一种时，足以影响该疾病、病症或症状的治疗的化合物的量。取决于化合物，疾病、病症和/或疾病或病症的症状，疾病、病症和/或疾病或病症的症状的严重程度，待被治疗的受试者的年龄和/或待被治疗的受试者的体重，“治疗有效量”可以变化。在任何给定的情况下，合适的量对于本领域技术人员可以是明显的，或通过常规实验能够确定。
任何疾病或病症的“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”指的是阻止或减轻疾病、病症、或者疾病或病症的至少一种临床症状，降低获得疾病、病症、或疾病或病症的至少一种临床症状的风险，降低疾病、病症、或疾病或病症的至少一种临床症状的发展，或者降低发展成疾病、病症、或疾病或病症的至少一种临床症状的风险。“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”还指的是在身体上(例如稳定可观察到的症状)、生理学上(例如物理参数的稳定性)或两者上抑制疾病或病症，或者抑制可能对于受试者不可辨别的至少一个物理参数。另外，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”指的是在可能被暴露于或易患疾病或病症的受试者中延迟疾病或病症或至少其症状的发作，即使该受试者尚未经历或显示疾病或病症的症状。
本文定义的官能团对可以以化学上合理的方式组合。例如，C1-C8烷基氨基意指官能团C1-C8烷基(例如-nC5H11)与官能团氨基(例如-NH2)组合，从而在此实例中形成-nC5H10NH2。类似地，C1-C8烷氧基芳基意指官能团C1-C8烷氧基例如-CH2CH2OCH2CH3或-OCH2CH3与芳基基团例如-C6H5F组合以分别形成-CH2CH2OCH2CH2-C6H5F或-OCH2CH3-C6H5F。
如本文使用的，取代基R4、R5、R6、R7或R8可独立地为单个的α、β、γ、δ氨基酸或其对应的侧链，例如二十种天然存在的氨基酸，例如丙氨酸(Ala/A)；精氨酸(Arg/R)；天冬酰胺(Asn/N)；天冬氨酸(Asp/D)；半胱氨酸(Cys/C)；谷氨酸(Glu/E)；谷氨酰胺(Gln/Q)；甘氨酸(Gly/G)；组氨酸(His/H)；异亮氨酸(Ile/I)；亮氨酸(Leu/L)；赖氨酸(Lys/K)；甲硫氨酸(Met/M)；苯丙氨酸(Phe/F)；脯氨酸(Pro/P)；丝氨酸(Ser/S)；苏氨酸(Thr/T)；色氨酸(Trp/W)；酪氨酸(Tyr/Y)；和缬氨酸(Val/V)。单独的氨基酸可以具有R手性或S手性。可选择地，R4、R5、R6、R7或R8可以独立地是通过肽键连接的两个或三个氨基酸。R4、R5、R6、R7或R8可以独立地是二肽或三肽(Hobbs等人，Proc Nat Acad Sci USA.1993,90,6909-6913)；美国专利号6,075,121(Bartlett等人)类肽类(peptoids)；或插烯多肽类(vinylogouspolypeptides)(Hagihara等人，J Amer Chem Soc.1992,114,6568)，这些参考文献的内容通过引用整体并入本文。R4、R5、R6、R7或R8可以独立地是扩展的非天然氨基酸的一部分，例如Xie和Schultz，Nat Rev Mol Cell Biol.2006,7(10)：775-82或Wang等人，ChemBiol.2009,16(3)：323-36，这些参考文献的内容通过引用整体并入本文。
4.2氘代同位素变体和其他同位素变体
本发明还包括本发明化合物的所有合适的同位素变体(variation)。本发明化合物的同位素变体被定义为其中至少一个原子被具有相同原子数但原子质量不同于通常或主要在自然界中发现的原子质量的原子替代的变体。可以并入到本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，例如分别地2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。本发明化合物的某些同位素变体，例如，其中并入了一种或更多种放射性同位素例如3H或14C的那些同位素变体，可用于药物和/或底物组织分布研究。氚化同位素和碳-14(即14C)同位素由于它们易于制备和易检测性是特别优选的。用正电子发射同位素(例如11C、18F、15O和13N)取代，可以用于正电子发射断层扫描(PET)研究中。
此外，用同位素例如氘取代可以提供由更高的代谢稳定性产生的某些治疗优点，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求，并且因此在某些情况下可以是优选的。本发明化合物的同位素变体通常可以通过本领域技术人员已知的常规方法来制备，例如使用合适试剂的适当同位素变体，通过示例性方法或通过下文实施例中描述的制备方法。在另一个实施方案中，同位素标记的化合物包括氘(2H)同位素、氚(3H)同位素或14C同位素。本发明的同位素标记的化合物可以通过本领域普通技术人员熟知的一般方法来制备。
这种同位素标记的化合物可以通过用易于获得的同位素标记的试剂代替未标记的试剂，通过进行本文公开的实施例和方案中公开的方法方便地制备。在一些情况下，化合物可以用同位素标记的试剂处理以用其同位素交换正常原子，例如，用于氘的氢可以通过含氘酸(deuteric acid)如D2SO4/D2O的作用进行交换。可选择地，氘还可以使用例如通过使用如LiAlD4或NaBD3的还原、使用合适的氘代试剂例如氘化物、D2和D2O的催化氢化或酸性同位素交换或碱性同位素交换的方法被并入到化合物中。除了上文之外，还有PCT公开WO2014/169280；WO2015/058067；美国专利号8,354,557；8,704,001和美国专利申请公开号2010/0331540；2014/0081019；2014/0341994；2015/0299166，这些方法在此引入作为参考。
4.3杂环核的合成方案
本文描述的化合物可以通过本领域技术人员已知的许多方法制备。具体的合成方案可以在实验部分找到。参见5.1部分中的方案1-3。合成呋喃类、咪唑类、噁唑类、吡唑类、吡咯类、噻唑类、噻吩类和三唑类的非限制性方法如下所示。
4.3.1吡咯类
4.3.2呋喃类
4.3.3噻吩类
4.3.4吡唑类
4.3.5咪唑类
4.3.6噁唑类
4.3.7噻唑类
4.3.8三唑类
4.4药物组合物
本公开内容还提供了药物组合物，所述药物组合物包含有效量的式I(例如，本文公开的任何式和/或结构)的化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体。
可以用于本公开的药物组合物中的药学上可接受的载体、佐剂和媒介物包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白例如人血清白蛋白、缓冲剂物质例如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。如有必要，在药物组合物中的本公开的化合物的溶解度和生物利用度可以通过本领域熟知的方法来提高。一种方法包括在制剂中使用脂质赋形剂。参见“Oral Lipid-Based Formulations：Enhancing the Bioavailability of PoorlyWater-Soluble Drugs(Drugs and the Pharmaceutical Sciences)”，David J.Hauss，编辑，Informa Healthcare,2007；和“Role of Lipid Excipients in Modifying Oral andParenteral Drug Delivery：Basic Principles and Biological Examples”，KishorM.Wasan编辑，Wiley-Interscience，2006。
提高生物利用度的另一种已知方法是使用本公开的化合物的无定形形式，该无定形形式任选地用泊洛沙姆例如LUTROLTM和PLURONICTM(BASF Corporation)或环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物来配制。参见美国专利号7,014,866(Infeld等人)；和美国专利公开号20060094744(Maryanoff等人)和20060079502(Lang)。
本公开的药物组合物包括适合于口服、直肠、经鼻、局部(包括含服和舌下)、肺部、阴道或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内和皮内)给药的那些药物组合物。在某些实施方案中，本文中的通式化合物被透皮给药(例如，使用透皮贴剂或离子电渗技术)。其他制剂可以方便地以单位剂型例如片剂、缓释胶囊以及以脂质体来提供，并且可以通过药学领域熟知的任何方法制备。参见例如Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack PublishingCompany,Philadelphia,PA(第17版，1985)。
这样的制备方法包括使成分例如构成一种或更多种辅助成分的载体与待被给药的分子结合(association)的步骤。通常，通过如下来制备组合物：使活性成分与液体载体、脂质体或精细分开的固体载体或两者均匀且紧密地结合，并且然后如果有必要，使产品成形。在某些实施方案中，化合物被口服给药。适合于口服给药的本公开的组合物可以作为离散单元，例如胶囊、小袋(sachet)或片剂存在，它们各自包含预定量的活性成分；粉末或颗粒；它们为在含水液体或非含水液体中的溶液或悬浮液；水包油液体乳剂；油包水液体乳剂；包装在脂质体中；或作为推注剂(bolus)等。软明胶胶囊可用于容纳这种悬浮液，这可以有益地增加化合物吸收速率。
在口服片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还添加润滑剂，例如硬脂酸镁。对于胶囊形式的口服给药，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当口服给予含水悬浮液时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂混合。如果需要，可以加入某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。
适于口服给药的组合物包括含有调味基础成分(通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)的锭剂；和软锭剂(pastille)，其包含于惰性基质(例如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)中的活性成分。
适于胃肠外给药的组合物包括含水和非含水的无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，所述溶质使制剂与预期接受者的血液等渗；和含水和非含水的无菌悬浮液，其可包含悬浮剂和增稠剂。制剂可以在单位剂量或多剂量容器例如密封的安瓿(ampule)和小瓶中存在，并且可以储存在冷冻干燥的(冻干的)条件中，仅需要在立即使用之前添加无菌液体载体例如注射用水。即时(extemporaneous)注射溶液和悬浮液可以由无菌粉末、颗粒和片剂来制备。
所述注射溶液可以呈例如无菌的可注射的含水悬浮液或油质(oleaginous)悬浮液的形式。此悬浮液可以根据本领域已知的技术使用合适的分散剂或湿润剂(比如例如吐温80)和悬浮剂来配制。无菌的可注射的制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌的可注射的溶液或悬浮液，例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的媒介物和溶剂包括甘露醇、水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。为了此目的，可以使用任何无刺激性的不挥发性油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。脂肪酸，诸如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备可注射剂，以及天然的药学上可接受的油诸如橄榄油或蓖麻油，尤其以其聚氧乙烯化的形式。这些油溶液或悬浮液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂。
本公开的药物组合物可以以栓剂的形式用于直肠给药。这些组合物可以通过将本公开的化合物与合适的非刺激性赋形剂混合来制备，所述非刺激性赋形剂在室温是固体，但在直肠温度是液体，并因此将在直肠中融化以释放活性组分。这样的材料包括但不限于可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本公开的药物组合物可以通过鼻气雾剂或吸入给药。这样的组合物根据药物制剂领域中熟知的技术来制备，并且可以使用苄醇或其他合适的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或本领域已知的其他增溶剂或分散剂制备成在盐水中的溶液。参见例如美国专利号6,803,031(Rabinowitz&Zaffaroni)。
当所需治疗涉及通过局部应用易于接近的区域或器官时，本公开的药物组合物的局部给药特别有用。对于局部施用于皮肤的局部应用，药物组合物应该用合适的软膏配制，该软膏含有悬浮或溶解在载体中的活性成分。用于局部给药本公开化合物的载体包括但不限于矿物油、液体石油、白石油(white petroleum)、丙二醇、聚氧乙烯或聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，药物组合物可以用合适的洗剂或乳膏配制，该洗剂或乳膏含有悬浮或溶解在载体中的活性化合物。合适的载体包括但不限于矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇(cetearyl alcohol)、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。本公开的药物组合物也可以通过直肠栓剂制剂或以合适的灌肠制剂局部施用于下肠道(lower intestinal tract)。局部透皮贴剂和离子电渗疗法给药也包括在本公开中。
治疗剂的应用可以是局部的，以便在感兴趣的部位施用。可以使用各种技术在感兴趣的部位提供该组合物，例如注射、使用导管、套管针、射弹剂(projectile)、普兰尼克(pluronic)凝胶、支架、持续药物释放聚合物或提供内部通路的其他装置。因此，根据另一个实施方案，本发明的化合物可以并入到用于涂覆可植入医疗装置(例如假体、人造瓣膜、血管移植物、支架或导管)的组合物中。合适的涂层和经涂覆的可植入装置的一般制备是本领域已知的，并且在美国专利号4,522,569(Ding&Helmus)；5,886,026(Hunter等人)；和5,304,121(Sahatjian)中有举例说明。涂层典型地是生物相容的聚合物材料，例如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯乙酸乙烯酯及其混合物。涂层可任选地进一步被合适的氟硅氧烷、多糖、聚乙二醇、磷脂或其组合的外涂层(topcoat)覆盖，以赋予组合物控释特性。用于侵入性装置(invasive device)的涂层也包括在药学上可接受的载体、佐剂或媒介物(如本文所用的那些术语)的定义中。
根据另一个实施方案，本发明提供了涂覆可植入医疗装置的方法，所述方法包括使所述装置与上述涂层组合物接触的步骤。对于本领域技术人员显而易见的是，对装置进行涂层在植入哺乳动物之前发生。
根据另一个实施方案，本公开内容提供了浸渍可植入药物释放装置的方法，所述方法包括使所述药物释放装置与本公开的化合物或组合物接触的步骤。可植入的药物释放装置包括但不限于可生物降解的聚合物胶囊或弹丸(bullet)、不可降解的可扩散的聚合物胶囊和可生物降解的聚合物华夫片(wafer)。
根据另一个实施方案，本公开内容提供了涂覆有本公开的化合物或涂覆有包含本公开的化合物的组合物的可植入医疗装置，使得所述化合物具有治疗活性。
根据另一个实施方案，本公开内容提供了可植入的药物释放装置，所述可植入的药物释放装置浸渍有或含有本公开的化合物或包含本公开的化合物的组合物，使得所述化合物从所述装置释放并具有治疗活性。在器官或组织由于从受试者移除而可接近的情况下，这样的器官或组织可以被浸泡(bathe)在包含本公开的组合物的介质中，本公开的组合物可以被涂在器官上，或者本公开的组合物可以以任何其他方便的方式来应用。
在一个实施方案中，本公开内容提供了包含式I化合物或本文公开的更具体的化合物的组合物，以治疗或预防哮喘、动脉粥样硬化、癌症、心肌病、糖尿病、血脂异常、HIV神经退行、高血压、炎症、肝病、代谢紊乱、神经退行性疾病、肥胖症或先兆子痫。在另一个实施方案中，本公开内容提供了包含式I化合物或本文公开的更具体的化合物的组合物，以治疗或预防癌症、细胞增殖、糖尿病、体液平衡、心脏病(例如高血压和心力衰竭，例如充血性心力衰竭)、HIV感染、免疫功能、肥胖症、干细胞运输(stem cell trafficking)、转移性癌症或静脉相关的病症例如血管瘤、静脉功能不全、淤滞或血栓症。
在另一个实施方案中，本公开的组合物还包含第二治疗剂。在一个实施方案中，该第二治疗剂是本公开的一种或更多种另外的化合物。在另一个实施方案中，当将具有与式I的APJ受体化合物具有相同的作用机理的化合物给药时，该第二治疗剂可以选自已知具有或经证实具有有利性质的任何化合物或治疗剂。
在特定的实施方案中，该第二治疗剂是可用于治疗或预防选自以下的疾病或状况的药剂：急性失代偿性心力衰竭(ADHF)、肌萎缩侧索硬化、心律失常、哮喘、动脉粥样硬化、动脉粥样硬化、心房颤动、Brugada综合征、烧伤(包括晒伤)、癌症、心脏纤维化、心肌病、脑血管意外、慢性心力衰竭、糖尿病(包括妊娠糖尿病)、血脂异常、HIV神经退行、高血压、炎症、缺血性心血管病、肝病、代谢紊乱、神经退行性疾病、肥胖症、外周动脉疾病、先兆子痫、肺性高血压、再狭窄、短暂性缺血发作(transient ischemic attack)、创伤性脑损伤、室性心动过速或水潴留(water retention)。在另一个实施方案中，该第二治疗剂是可用于治疗或预防选自以下的疾病或状况的药剂：癌症、细胞增殖、糖尿病、体液平衡、心脏病(例如高血压和心力衰竭，例如充血性心力衰竭)、HIV感染、免疫功能、肥胖症、干细胞运输或转移性癌症。
例如，当疾病或状况是充血性心力衰竭时，该第二治疗剂可以选自：ACE抑制剂、β阻断剂、血管扩张剂、钙通道阻断剂、髓袢利尿剂(loop diuretics)、醛固酮拮抗剂和血管紧张素受体阻断剂。
当被治疗的疾病或状况是高血压时，该第二治疗剂可以选自：α-阻断剂、β-阻断剂、钙通道阻断剂、利尿剂、促尿钠排泄剂(natriuretics)、促尿盐排泄药(saluretics)、中枢作用的抗高血压药、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、ACE和中性内肽酶(NEP)双重抑制剂、血管紧张素受体阻断剂(ARB)、醛固酮合酶抑制剂、醛固酮受体拮抗剂或内皮素受体拮抗剂。
α-阻断剂的非限制性实例包括多沙唑嗪、哌唑嗪、坦洛新和特拉唑嗪。
用于组合疗法的β-阻断剂的非限制性实例选自醋丁洛尔(acebutolol)、醋丁洛尔(acetutolol)、阿替洛尔、比索洛尔、布拉洛尔、卡替洛尔、卡维地洛、塞利洛尔、艾司洛尔、甲吲洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、氧烯洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔(propanolol)、他林洛尔(taliprolol)、及其药学上可接受的盐。
钙通道阻断剂的非限制性实例包括二氢吡啶(DHP)和非DHP。优选的DHP选自：氨氯地平、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平(nifedipine)、尼古地平(nigulpidine)、尼鲁地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、尼伐地平、瑞西丁(ryosidine)及其药学上可接受的盐。非DHP选自：阿尼帕米、地尔硫卓(diltiazem)、芬地林、氟桂利嗪、戈洛帕米、咪拉地尔(mibefradil)、普尼拉明、噻帕米和维拉帕米(verampimil)及其药学上可接受的盐。
利尿剂是例如选自阿米洛利、氯噻酮(chlorothalidon)、氯噻嗪、氢氯噻嗪和甲基氯噻嗪的噻嗪衍生物。
中枢作用抗高血压药的非限制性实例包括可乐定、胍那苄、胍法辛和甲基多巴。
ACE抑制剂的非限制性实例包括阿拉普利、贝那普利、贝那普利拉、卡托普利、西罗普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、赖诺普利、莫西普利、莫维普利、培哚普利、喹那普利、喹那普利拉、雷米普利、雷米普利拉、螺普利、替莫普利、群多普利和佐芬普利。优选的ACE抑制剂是贝那普利、依那普利、赖诺普利和雷米普利。
ACE/NEP双重抑制剂的非限制性实例是例如奥马曲拉(omapatrilat)、法西多曲(fasidotril)和法西多曲拉(fasidotrilat)。
优选的ARB的非限制性实例包括坎地沙坦、依普沙坦、伊贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦(olmesartan)、他索沙坦、替米沙坦和缬沙坦。
优选的醛固酮合酶抑制剂的非限制性实例是阿那曲唑(anastrozole)、法倔唑和依西美坦。
优选的醛固酮受体拮抗剂的非限制性实例是螺内酯和依普利酮(eplerenone)。
优选的内皮素拮抗剂的非限制性实例为例如波生坦、恩拉生坦(enrasentan)、阿曲生坦(atrasentan)、达卢生坦(darusentan)、西他生坦(sitaxentan)和替唑生坦(tezosentan)及其药学上可接受的盐。.
在一个实施方案中，本公开内容提供了本公开化合物和任何上述第二治疗剂中的一种或多种的单独剂型，其中所述化合物与第二治疗剂彼此组合。如本文使用的术语“彼此组合”是指将单独的剂型包装在一起或以其他方式彼此结合，使得显而易见地是单独的剂型旨在一起出售和施用(在彼此小于24小时内，连续地或同时地施用)。
在本公开的药物组合物中，本公开的化合物以有效量存在。如本文所用术语“有效量”是指当以适当的给药方案给药时足以治疗(治疗或预防)目标病症的量。例如，有效量足以减轻或改善所治疗病症的严重性、持续时间或进展，防止所治疗病症的进展，引起所治疗病症的消退，或增强或改善另一种疗法的预防或治疗效果。优选地，该化合物在组合物中的存在量为0.1至50重量％，更优选1至30重量％，最优选5至20重量％。
用于动物和人的剂量(基于每平方米的体表面积的毫克数)的相互关系描述在Freireich等人,(1966)Cancer Chemother.Rep50：219中。体表面积可以由受试者的身高和体重大致确定。参见例如Scientific Tables,Geigy Pharmaceuticals,Ardsley,N.Y.,1970,537。
对于包含第二治疗剂的药物组合物，第二治疗剂的有效量是仅使用该药剂的单一疗法方案中常规使用的剂量的约20％至100％。优选地，有效量为常规单一疗法剂量的约70％至100％。这些第二治疗剂的常规单一疗法剂量是本领域熟知的。参见例如Wells等人,eds.,Pharmacotherapy Handbook,2nd Edition,Appleton and Lange,Stamford,Conn.(2000)；PDR Pharmacopoeia,Tarascon Pocket Pharmacopoeia2000,Deluxe Edition,Tarascon Publishing,Loma Linda,Calif.(2000)，每篇参考文献都通过引用整体并入本文。
用于本公开方法的化合物可以配制成单位剂型。术语“单位剂型”是指适合作为接受治疗的受试者的单位剂量的物理上离散的单位，其中每个单位含有经计算可产生所需的治疗效果的预定量的活性物质，任选地与合适的药物载体组合。单位剂型可以是单个日治疗剂量或多个日治疗剂量(例如，每天约1至4次或更多次)之一。当使用多个日治疗剂量时，对于每个剂量，单位剂型可以相同或不同。
4.5治疗方法
本公开内容还包括治疗受益于APJ受体调节的疾病、病症或病理状况的方法，所述方法包括向有此需要的受试者给药有效量的本公开的APJ受体化合物。可受益于APJ受体调节(抑制或激活)的疾病和病症包括但不限于：急性失代偿性心力衰竭(ADHF)、肌萎缩侧索硬化、心律失常、哮喘、动脉粥样硬化、动脉粥样硬化、心房颤动、Brugada综合征、烧伤(包括晒伤)、癌症、心脏纤维化、心肌病、脑血管意外、慢性心力衰竭、糖尿病(包括妊娠糖尿病)、血脂异常、HIV神经退行、高血压、炎症、缺血性心血管病、肝病、代谢紊乱、神经退行性疾病、肥胖症、外周动脉疾病、先兆子痫、肺性高血压、再狭窄、短暂性缺血发作、创伤性脑损伤、室性心动过速或水潴留。更具体地，该高血压可以是肺动脉高血压。该肝病可以是酒精性肝病、毒物诱导的肝病或病毒诱导的肝病，并且该肾功能障碍可以是多囊性肾病。该爱帕琳肽受体系统涉及静脉相关的病症。参见例如Lathen等人,“ERG-APLNR Axis ControlsPulmonary Venule Endothelial Proliferation in Pulmonary Veno-OcclusiveDisease”2014 Circulation130：1179-1191。爱帕琳肽受体系统也已经被认为与心力衰竭有关。参见例如Sheikh等人,“In vivo genetic profiling and cellular localizationof apelin reveals a hypoxia-sensitive,endothelial-centered pathway activatedin ischemic heart failure”2007 Am J Physiol Heart Circ Physiol294：H88-H98。Lathen等人和Sheikh等人的内容通过引用整体并入本公开。
在一个非限制性实施方案中，本公开提供了治疗受试者中的爱帕琳肽受体(APJ)相关的病症的方法，所述方法包括向受试者给药实施方案1的化合物。该爱帕琳肽受体(APJ)相关的病症可以是哮喘、动脉粥样硬化、癌症、心肌病、糖尿病、血脂异常、高血压、炎症、肝病、代谢紊乱、神经退行性疾病、肥胖症或先兆子痫。本公开内容提供了进一步包括用α-阻断剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素受体阻断剂(ARB)、β-阻断剂、钙通道阻断剂或利尿剂治疗受试者的方法。或者，本公开内容提供了治疗或预防静脉相关的病症例如血管瘤、静脉功能不全、淤滞或血栓症的方法。
此外，本公开内容提供了预防受试者中HIV神经退行的方法，所述方法包括向受试者给药实施方案1的化合物。
在一个实施方案中，本公开化合物的有效量可以为每次治疗约0.005mg至约5000mg。在更具体的实施方案中，该范围为约0.05mg至约1000mg，或约0.5mg至约500mg，或约5mg至约50mg。治疗可以每天给药一次或多次(例如每天一次、每天两次、每天三次、每天四次、每天五次等)。当使用多次治疗时，量可以相同或不同。可以理解，可以每天、每隔一天、每2天、每3天、每4天、每5天等进行治疗。例如，在每隔一天给药的情况下，治疗剂量可以在周一开始，周三进行第一次后续治疗，周五进行第二次后续治疗等。治疗通常每天施用一至两次。如本领域技术人员公知的，根据所治疗的疾病、疾病的严重程度、给药途径、受试者的性别、年龄和一般健康状况、赋形剂的使用、与其他治疗疗法(如使用其他药物)共用的可能性、以及治疗医师的判断，有效剂量也将变化。
或者，本公开化合物的有效量为约0.01mg/kg/天至约1000mg/kg/天，约0.1mg/kg/天至约100mg/kg/天，约0.5mg/kg/天至约50mg/kg/天，或约1mg/kg/天至10mg/kg/天。
在另一个实施方案中，任何上述治疗方法包括向所述受试者共同给药一种或多种第二治疗剂的另外的步骤。第二治疗剂的选择可以从已知可用于与调节APJ受体的化合物共同给药的任何第二治疗剂中进行。第二治疗剂的选择还取决于待治疗的特定疾病或病症。可以在本公开的方法中使用的第二治疗剂的实例是上述用于包含本公开化合物和第二治疗剂的联用组合物中的那些。
如本文所用的术语“共同给药”是指第二治疗剂可以与本公开的化合物一起作为单一剂型的一部分(例如包含本公开的化合物和如上所述的第二种治疗剂的本公开的组合物)或作为单独的多剂型进行给药。或者，可以在给药本公开化合物的之前施用、与本公开化合物的给药依次施用或在本公开化合物的给药之后施用。在这种组合疗法治疗中，本公开的化合物和第二治疗剂均通过常规方法给药。向受试者给药包含本公开化合物和第二治疗剂的本公开组合物并不排除在治疗过程期间的另一时间，将相同治疗剂、任何其他第二治疗剂或任何本公开化合物单独给药于所述受试者。
在本公开的一个实施方案中，在将第二治疗剂给药于受试者时，本公开化合物的有效量小于其在不给药第二治疗剂的情况下的有效量。在另一个实施方案中，该第二治疗剂的有效量小于其在不给药本公开化合物的情况下的有效量。以这种方式，可以使与高剂量的任一种药剂相关的不期望的副作用最小化。其他潜在的优点(包括但不限于改进的给药方案和/或降低的药物成本)对于本领域技术人员而言是显而易见的。
4.6试剂盒
本公开还提供了用于治疗目标疾病、病症或状况的试剂盒。这些试剂盒包括(a)药物组合物，所述药物组合物包含式I化合物或其盐，其中所述药物组合物在容器中；和(b)描述使用药物组合物治疗目标疾病、病症或状况的方法的说明书。
该容器可以是可容纳所述药物组合物的任何器皿或其他密封的或可密封的设备。实例包括瓶子、安瓿、分开的或多室的容纳瓶(其中每个分区或室包含单剂量的所述组合物)、分开的箔包(其中每个分区包含单剂量的所述组合物)或分配单剂量所述组合物的分配器。该容器可以呈如本领域已知的任何常规的形状或形式，其由药学上可接受的材料制成，例如纸或纸板箱、玻璃或塑料瓶或罐、可再密封的袋(例如，以保持片剂的“再填充”用于放置到不同的容器中)或单独剂量的泡罩包装，该泡罩包装根据治疗方案将所述剂量压出包装。使用的容器可取决于所涉及的确切剂型，例如通常不使用常规纸板箱来容纳液体悬浮液。可行的是，可以在单个包装中一起使用多于一个容器以销售单一剂型。例如，片剂可以包含在瓶子中，该瓶子又装在盒子中。在一个实施方案中，该容器是泡罩包装。
本公开的试剂盒还可以包含施用或测量出单位剂量的药物组合物的装置。如果所述组合物是可吸入组合物，则这种装置可包括吸入器；如果所述组合物是可注射组合物，则这种装置可以包括注射器和针头；如果所述组合物是口服液体组合物，则这种装置可以包括具有或不具有体积标记的注射器、匙、泵或器皿；或者这种装置可以包括任何其他适合于试剂盒中存在的组合物的剂量制剂(dosage formulation)的测量或递送装置。
在某些实施方案中，本公开的试剂盒可以在容器的单独器皿中包含药物组合物，所述药物组合物包含第二治疗剂，例如上文列出的用于与本公开的化合物共同给药的那些。
除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语具有与本公开内容所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。冠词“一(a)”和“一个(an)”在本文中用于指一个或多于一个(即至少一个)该冠词的语法对象(grammatical object)。举例来说，“要素(an element)”表示一个或多个要素。
在整个说明书中，词语“包括(comprising)”或变型例如“包含(comprises)”或“含有(comprising)”，将被理解为意味着包括所陈述的要素、整数或步骤，或者要素组、整数组或步骤组但不排除任何其他的要素、整数或步骤，或者要素组、整数组或步骤组。本公开内容可以合适地“包括”权利要求中描述的步骤、要素和/或试剂、“由权利要求中描述的步骤、要素和/或试剂组成”或者“基本上由权利要求中描述的步骤、要素和/或试剂组成”。
还应注意，可以修改权利要求以排除任何可选要素。因此，此陈述旨在作为使用“唯一地(solely)”、“仅”等与权利要求要素的叙述相关的这种排他性术语或使用“否定”限制的修改依据。
在提供值的范围的情况下，应当理解，除非上下文另外明确指明，否则在该范围的上限和下限之间的每一个中间值至下限单位的十分之一也被具体地公开。在所陈述的范围内的任何陈述的值或中间值和在该陈述的范围内的任何其他陈述的值或中间值之间的每个较小的范围被涵盖在本公开内容中。这些较小的范围的上限和下限可以独立地被包括在该范围内或排除在该范围之外，并且其中任一极限、两个极限都不或者两个极限都被包括在较小范围内的每个范围也被涵盖在本公开内容中，受限于陈述的范围内的任何特定排除的极限。在陈述的范围包括所述极限中的一个或两个的情况下，排除那些所包括的极限中的任一个或两个的范围也被包括在本公开内容中。
以下实施例进一步说明了本发明，并不意图限制本发明的范围。特别地，应该理解本公开不限于所描述的特定实施例，因此当然可以改变。还应理解，本文使用的术语仅用于描述特定实施方案的目的，并不旨在限制，因为本公开的范围仅受所附权利要求的限制。
5.实施例
5.1方法和代表性化合物的制备
方案1：(S)-3-(5-环戊基-1-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰氨基)-5-(3,3-二氟哌啶-1-基)戊酸的制备
试剂和条件：(a)6N HCl水溶液,NaNO2,EtOH,0℃,2-氯乙酰乙酸乙酯,1小时；(b)0.5M NH3的二噁烷溶液,0℃至室温,18小时；(c)环戊甲酰氯,甲苯,0-110℃持续3天；(d)1NNaOH,THF：MeOH(1：1),室温,18小时；(e)(S)-3-氨基-5-(3,3-二氟哌啶-1-基)戊酸叔丁酯,HATU,i-PrNEt2,DMF,0℃至室温,18h；(f)4M HCl的二噁烷溶液,室温,18小时
(Z)-2-氯-2-(2-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)肼叉基)乙酸乙酯：在室温下，将6N的HCl水溶液(5.9mL)加入到2-(三氟甲基)吡啶-3-胺(1.00g,6.17mmol,1.00当量)中。将反应混合物冷却至0℃，滴加亚硝酸钠(426mg,6.17mmol,1.00当量)的水(1.2mL)溶液。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。在相同温度下，使用推注器在1小时内加入2-氯乙酰乙酸乙酯(1.02g,6.21mmol,1.00当量)的乙醇(2.3mL)溶液。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，加入乙酸钠(1.52g,18.5mmol,3.00当量)的水(4.7mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌18小时。过滤浅橙色沉淀，用水洗涤并真空干燥，得到1.39g(76％)标题化合物，为橙色固体。m/z(M+H)+＝296.0；RT＝1.73min；纯度＝98.2％。HPLC条件：柱：XBridge C18,3.5μm,4.6x30mm；梯度：5B 0.2min,5B-100B 1.8min,100B 1min；3mL/min。洗脱液A：pH3.8 10mM甲酸铵的水溶液；洗脱液B：乙腈。1H NMR(500MHz,DMSO)δ1.30(t,J＝7.1 Hz,3H),4.32(q,J＝7.1 Hz,2H),7.76(dd,J＝8.5,4.5 Hz,1H),8.04(d,J＝8.5 Hz,1H),8.46(dd,J＝4.4,0.8 Hz,1H),9.52(s,1H).
(Z)-2-氨基-2-(2-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)肼叉基)乙酸乙酯：在0℃下，将(Z)-2-氯-2-(2-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)肼叉基)乙酸乙酯(1.39g,4.70mmol,1.00当量)的THF(3mL)溶液加入到0.5M氨的二噁烷溶液(28.2mL,14.1mmol,3.00当量)中。将反应混合物搅拌18小时。减压蒸发溶剂，并加入氯仿(50mL)。过滤不溶的氯化铵，蒸发滤液，得到1.30g(定量产率)标题化合物，为粘稠的橙色油状物。m/z(M+H)+＝277.0；RT＝1.34min；纯度＝99％。HPLC条件：柱：XBridge C18,3.5μm,4.6x30mm；梯度：5B0.2min,5B-100B 1.8min,100B1min；3mL/min。洗脱液A：pH3.8 10mM甲酸铵的水溶液；洗脱液B：乙腈。1H NMR(500MHz,DMSO)δ1.28(t,J＝7.1Hz,3H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),6.56(s,2H),7.57(dd,J＝8.6,4.3Hz,1H),8.02(dd,J＝8.6,0.9Hz,1H),8.05(s,1H),8.10(dd,J＝4.4,1.2Hz,1H).
5-环戊基-1-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯
在0℃下，将环戊甲酰氯(96mg,0.73mmol,2.5当量)的甲苯(0.15mL)溶液加入到(Z)-2-氨基-2-(2-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)肼叉基)乙酸乙酯(100mg,0.362mmol,1.00当量)的甲苯(0.20mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时，并加入另一部分环戊甲酰氯(72mg,0.54mmol,1.5当量)。将反应混合物在110℃加热3天。蒸发溶剂，将粗产物在硅胶柱上经快速色谱法纯化，用乙酸乙酯的己烷溶液(10-60％)洗脱，得到83mg(65％)标题化合物，为浅橙色固体。m/z(M+H)+＝355.2；RT＝1.62min；纯度＝86％。HPLC条件：柱：XBridgeC18,3.5μm,4.6x30mm；梯度：5B 0.2min,5B-100B 1.8min,100B 1min；3mL/min。洗脱液A：pH3.8 10mM甲酸铵的水溶液；洗脱液B：乙腈。1H NMR(500MHz,DMSO)δ1.31(t,J＝7.1Hz,3H),1.58–1.47(m,2H),1.88–1.69(m,6H),2.92(五重峰,J＝7.9Hz,1H),4.35(q,J＝7.1Hz,2H),8.05(dd,J＝8.1,4.7Hz,1H),8.43(d,J＝8.1Hz,1H),9.03(d,J＝4.7Hz,1H).
5-环戊基-1-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸：将1N氢氧化钠溶液(0.47mL,0.47mmol,2.0当量)加入到5-环戊基-1-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯(83mg,0.23mmol,1.00当量)的THF：MeOH(1：1,1.2mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌18小时。加入1H HCl直至pH＝1，并将混合物用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到61mg(80％)标题化合物，为浅褐色固体。m/z(M+H)+＝327.1；RT＝1.13min；纯度＝>99％。HPLC条件：柱：XBridge C18,3.5μm,4.6x30mm；梯度：5B 0.2min,5B-100B 1.8min,100B 1min；3mL/min。洗脱液A：pH3.8 10mM甲酸铵的水溶液；洗脱液B：乙腈。
(S)-3-(5-环戊基-1-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰氨基)-5-(3,3-二氟哌啶-1-基)戊酸叔丁酯：在0℃下，将HATU(39mg,0.10mmol,1.1当量)加入到(S)-3-氨基-5-(3,3-二氟哌啶-1-基)戊酸叔丁酯(27mg,0.092mmol,1.0当量)、5-环戊基-1-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(30mg,0.092mmol,1.0当量)和二异丙基乙胺(48μL,0.28mmol,3.0当量)的DMF(0.37mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌18小时。加入水，然后加入乙酸乙酯。分离各相，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(3x)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。使用MeOH的DCM溶液(0至5％)，经硅胶快速色谱法纯化粗产物，得到48.7mg(88％)标题化合物，为浅橙色油状物。使用MeCN的水溶液(含有10mM甲酸铵，pH＝3.8)(10-70％)，在C-18柱上通过反相色谱法进一步纯化该化合物。合并级分并蒸发。将残余物与乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液混合。分离各相，有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到28.6mg(52％)，为浅黄色油状物。m/z(M+H)+＝601.3；RT＝1.72min；纯度＝>95％。HPLC条件：柱：XBridge C18,3.5μm,4.6x30mm；梯度：5B 0.2min,5B-100B 1.8min,100B 1min；3mL/min。洗脱液A：pH3.8 10mM甲酸铵的水溶液；洗脱液B：乙腈。
(S)-3-(5-环戊基-1-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰氨基)-5-(3,3-二氟哌啶-1-基)戊酸：将4M HCl的二噁烷溶液(0.24mL,0.95mmol,20当量)加入到(S)-3-(5-环戊基-1-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰氨基)-5-(3,3-二氟哌啶-1-基)戊酸叔丁酯(29mg,0.048mmol,1.0当量)中。将反应混合物在室温下搅拌18小时，蒸发溶剂。将粗产物使用MeCN的水溶液(含有10mM碳酸氢铵，pH＝10)(5至50％，205nM检测)，在C-18柱上通过反相色谱法纯化。将纯级分冻干，得到15.8mg(61％)标题化合物，为白色固体。m/z(M+H)+＝545.2；RT＝1.25min；纯度＝99.5％。HPLC条件：柱：XBridge C18,3.5μm,4.6x30mm；梯度：5B 0.2min,5B-100B 1.8min,100B 1min；3mL/min。洗脱液A：pH3.8 10mM甲酸铵的水溶液；洗脱液B：乙腈。1H NMR(500MHz,DMSO)δ1.58–1.48(m,2H),1.68–1.59(m,2H),1.88–1.69(m,10H),2.45–2.30(m,4H),2.52-2.46(m,1H),2.66–2.53(m,3H),2.89(五重峰,J＝8.1Hz,1H),4.35–4.26(m,1H),8.04(dd,J＝8.2,4.7Hz,1H),8.41(d,J＝8.2Hz,1H),8.48(s,1H),9.02(d,J＝4.7Hz,1H).
方案2：(S)-3-(1-环戊基-5-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰氨基)-5-(3,3-二氟哌啶-1-基)戊酸的制备
试剂和条件：(a)3-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸,HATU,i-PrNEt2,DMF,0℃至室温,18小时；(b)4M HCl的二噁烷溶液,室温,18小时；(c)2-氨基-2-硫代乙酸乙酯,甲苯,CH3COOH,110℃,3天；(d)NaOH,THF：MeOH(1：1),室温,18小时；(e)(S)-3-氨基-5-(3,3-二氟哌啶-1-基)戊酸叔丁酯,HATU,HOAt,i-PrNEt2,DMF,0℃至室温,18小时；(f)4M HCl的二噁烷溶液,室温,18小时
2-环戊基-2-(3-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰基)肼甲酸叔丁酯：在0℃下，将HATU(4.18g,11.0mmol,1.10当量)加入到2-环戊基肼甲酸叔丁酯(2.00g,10.0mmol,1.00当量)、3-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(2.10g,11.0mmol,1.10当量)和二异丙基乙胺(5.22mL,30.0mmol,3.00当量)在DMF(40mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌18小时。将混合物溶解在EtOAc中，将溶液用盐水洗涤(4x)，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。使用乙酸乙酯的己烷溶液(20至60％)，通过硅胶快速色谱法纯化粗产物，得到2.94g(74％)标题化合物，为白色固体。m/z(M+H)+＝374.2；RT＝1.67min；纯度＝98.7％。HPLC条件：柱：XBridge C18,3.5μm,4.6x30mm；梯度：5B0.2min,5B-100B 1.8min,100B 1min；3mL/min。洗脱液A：pH3.8 10mM甲酸铵的水溶液；洗脱液B：乙腈。
N-环戊基-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰肼：将4M HCl的二噁烷溶液(20mL,79mmol,10当量)加入到2-环戊基-2-(3-三氟甲基)吡啶-2-甲酰基)肼甲酸叔丁酯(2.94g,7.87mmol,1.00当量)中。将反应在室温下搅拌18小时。缓慢加入饱和的NaHCO3水溶液(100mL)，然后加入6N NaOH直至pH＝10。将混合物用THF的DCM溶液(1：3)萃取4次，将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到2.19g(定量收率)标题化合物，为浅黄色油状物。m/z(M+H)+＝274.1；RT＝1.25-1.35min(信号很宽，具有两个峰)；纯度＝92.6％。HPLC条件：柱：XBridge C18,3.5μm,4.6x30mm；梯度：5B 0.2min,5B-100B 1.8min,100B 1min；3mL/min。洗脱液A：pH3.8 10mM甲酸铵的水溶液；洗脱液B：乙腈。
1-环戊基-5-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯：将2-氨基-2-硫代乙酸乙酯(586mg,4.39mmol,3.00当量)加入到N-环戊基-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰肼(400mg,1.46mmol,1.00当量)的甲苯(2.4mL)溶液中。加入乙酸(0.24mL)，将反应混合物在110℃加热3天。蒸发溶剂，使用乙酸乙酯的己烷溶液(30-50％)，经硅胶快速色谱法纯化粗产物，得到216mg(42％)标题化合物，为褐色油状物。m/z(M+H)+＝355.2；RT＝1.68min；纯度＝86％。HPLC条件：柱：XBridge C18,3.5μm,4.6x30mm；梯度：5B 0.2min,5B-100B1.8min,100B 1min；3mL/min。洗脱液A：pH3.8 10mM甲酸铵的水溶液；洗脱液B：乙腈。1H NMR(500MHz,DMSO)δ1.32(t,J＝7.1Hz,3H),1.62–1.50(m,2H),1.95–1.78(m,4H),2.05–1.96(m,2H),4.36(q,J＝7.1Hz,2H),4.71–4.63(m,1H),7.92(ddd,J＝8.1,4.9,0.7Hz,1H),8.50(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),9.06(dd,J＝4.8,0.9Hz,1H).
1-环戊基-5-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸：将1N NaOH(1.2mL,1.2mmol,2.0当量)加入到1-环戊基-5-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯在THF：MeOH(1：1,3.1mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌18小时。加入1H HCl以酸化该混合物。将混合物搅拌2分钟，形成沉淀，然后过滤并真空干燥，得到86mg(43％)标题化合物，为米色固体。m/z(M+H)+＝327.1；RT＝1.13min；纯度＝98.5％。HPLC条件：柱：XBridge C18,3.5μm,4.6x30mm；梯度：5B 0.2min,5B-100B 1.8min,100B 1min；3mL/min。洗脱液A：pH3.8 10mM甲酸铵的水溶液；洗脱液B：乙腈。
(S)-3-(1-环戊基-5-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰氨基)-5-(3,3-二氟哌啶-1-基)戊酸叔丁酯：在0℃下，将HATU(39mg,0.10mmol,1.1当量)加入到(S)-3-氨基-5-(3,3-二氟哌啶-1-基)戊酸叔丁酯(27mg,0.092mmol,1.0当量)、1-环戊基-5-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(30mg,0.092mmol,1.0当量)和二异丙基乙胺(48μL,0.28mmol,3.0当量)在DMF(0.37mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌18小时。加入水，然后加入乙酸乙酯。分离各相，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(3x)，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。使用MeOH的DCM溶液(0至10％)，通过硅胶快速色谱法纯化粗产物，得到35.5mg(64％)标题化合物，为浅橙色油状物。m/z(M+H)+＝601.3；RT＝1.74min；纯度＝96.8％。HPLC条件：柱：XBridge C18,3.5μm,4.6x30mm；梯度：5B 0.2min,5B-100B1.8min,100B 1min；3mL/min。洗脱液A：pH3.8 10mM甲酸铵的水溶液；洗脱液B：乙腈。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.43(s,9H),1.79–1.70(m,2H),1.63–1.53(m,2H),1.91–1.80(m,4H),2.04–1.92(m,4H),2.23–2.12(m,2H),2.48–2.40(m,2H),2.68–2.50(m,6H),4.52–4.45(m,1H),4.56(五重峰,J＝7.6Hz,1H),7.65–7.59(m,1H),7.75(d,J＝9.1Hz,1H),8.19(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),8.93(dd,J＝4.8,1.1Hz,1H).
(S)-3-(1-环戊基-5-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰氨基)-5-(3,3-二氟哌啶-1-基)戊酸：将4M HCl的二噁烷溶液(0.30mL,1.2mmol,20当量)加入到(S)-3-(1-环戊基-5-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰氨基)-5-(3,3-二氟哌啶-1-基)戊酸叔丁酯(36mg,0.059mmol,1.0当量)中。将反应混合物在室温下搅拌3小时，蒸发溶剂。使用MeCN的水溶液(含有10mM碳酸氢铵，pH＝10)(5至50％，205nM检测)，在C-18柱上通过反相色谱法纯化粗产物。将纯级分冻干，得到17.3mg(54％)标题化合物，为白色固体。m/z(M+H)+＝545.3；RT＝1.28min；纯度＝>99％。HPLC条件：柱：XBridge C18,3.5μm,4.6x30mm；梯度：5B 0.2min,5B-100B 1.8min,100B 1min；3mL/min。洗脱液A：pH3.8 10mM甲酸铵的水溶液；洗脱液B：乙腈。1H NMR(500MHz,DMSO)δ1.66–1.53(m,4H),1.77–1.68(m,2H),2.03–1.77(m,8H),2.44–2.31(m,4H),2.54-2.44 9m,2H),2.63–2.55(m,2H),4.34–4.24(m,1H),4.60(五重峰,J＝7.0Hz,1H),7.91(dd,J＝7.8,5.1Hz,1H),8.46(s,1H),8.51(d,J＝7.8Hz,1H),9.06(d,J＝3.9Hz,1H).
方案3：(S)-N-(1-(环丁基氨基)-5-(3,3-二氟哌啶-1-基)-1-氧代戊-3-基)-2-环戊基-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-甲酰胺的制备
试剂和条件：(a)1-氟-2-(三氟甲基)苯,K2CO3,DMSO,微波,150℃；(b)环戊甲酸,AgNO3,10％的H2SO4水溶液,90℃,1h；(c)LiOH-H2O,THF,H2O,MeOH,50℃,16小时；(d)SOCl2,60℃,4h；(e)(S)-3-氨基-5-(3,3-二氟哌啶-1-基)戊酸叔丁酯,i-PrNEt2,DCM,0℃至室温,18小时；(f)4M HCl的二噁烷溶液,室温,18小时；(g)环丁基胺,HATU,DIPEA,DMF,18小时
1-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯：在微波瓶中加入1H-咪唑-4-甲酸乙酯(500mg,3.57mmol,1当量)、2-氟苄腈(1.17g,906μL,7.14mmol,2当量)、K2CO3(987mg,7.14mmol,2当量)和DMSO(10mL)。将小瓶密封并将混合物在150℃下照射30分钟，冷却至室温，倒入250mL水中。将产物用3×75mL DCM萃取，合并有机萃取物，用3×250mL水、3×100mL饱和的NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发滤液。将琥珀色油状物在高真空下干燥1小时。几分钟后产物开始结晶，得到962mg(95％)标题化合物，为琥珀色结晶固体。m/z(M+H)+＝285.3；RT＝1.41min；纯度＝96.3％。HPLC条件：柱：XBridge C18,3.5μm,4.6x30mm；梯度：5B 0.2min,5B-100B 1.8min,100B 1min；3mL/min。洗脱液A：pH3.8 10mM甲酸铵的水溶液；洗脱液B：乙腈。1H NMR(500MHz,DMSO)δ1.29(t,J＝7.1Hz,3H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),7.69(d,J＝7.8Hz,1H),7.83-7.72(m,1H),7.89(td,J＝7.7,0.9Hz,1H),8.02-7.96(m,3H),8.13(d,J＝0.6Hz,1H).
2-环戊基-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯：将1-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(500mg,1.76mmol,1当量)加入到硝酸银(179mg,1.06mmol,0.6当量)和环戊甲酸(602mg,572μL,5.28mmol,3当量)在10％H2SO4水溶液(6mL)中的混合物中，将反应混合物在90℃下加热。在约20分钟内逐滴加入新制备的过硫酸铵(1.21g,5.28mmol,3当量)的水(6mL)溶液。然后除去加热源，随着二氧化碳的释放进行反应。1小时后，通过将其倒入到冰/水(约100ml)中终止该反应。用30％NH4OH溶液使所得混合物呈碱性，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的萃取液用饱和NaCl水溶液(2X50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并过滤。将滤液真空蒸发，将残余物通过Combi-Flash，40g硅胶柱，用DCM等浓度洗脱2分钟，然后用15％甲醇/DCM洗脱15分钟来纯化。合并最纯的级分，蒸发溶剂。将残余物在高真空下干燥过夜，得到125mg(20％)标题化合物，为无定形琥珀色固体。m/z(M+H)+＝353.3；RT＝1.71min；纯度＝89.2％。HPLC条件：柱：XBridge C18,3.5μm,4.6x30mm；梯度：5B 0.2min,5B-100B1.8min,100B 1min；3mL/min。洗脱液A：pH3.8 10mM甲酸铵的水溶液；洗脱液B：乙腈。1H NMR(500MHz,DMSO)δ1.27(t,J＝7.1Hz,3H),1.48-1.38(m,2H),1.77-1.58(m,5H),1.86-1.78(m,1H),2.59(q,J＝8.1Hz,1H),4.30–4.17(m,2H),7.67(d,J＝7.8Hz,1H),7.81(t,J＝7.7Hz,1H),7.89(td,J＝7.7,1.0Hz,1H),7.93(d,J＝0.7Hz,1H),7.99(dd,J＝7.8,1.1Hz,1H).
2-环戊基-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-甲酸：向搅拌下的2-环戊基-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(123mg,0.35mmol,1当量)的THF(6ml)溶液中加入LiOH-H2O(17.6mg,0.42mmol,1.2当量)，随后加入甲醇(3ml)和水(3ml)。LiOH不完全溶解，加入更多的水(约1.5ml)，并将溶液加热至50℃过夜。使其冷却至室温，蒸发有机溶剂，将水溶液用10ml水稀释，加入1N HCl水溶液(420μL,1.2当量)，产物用2×10ml乙酸乙酯萃取。合并有机萃取物，用10ml饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发滤液，在高真空下干燥残余物。得到115mg(101％)标题化合物，为无定形固体。m/z(M+H)+＝325.3；RT＝1.37min；纯度＝82.2％。HPLC条件：柱：XBridge C18,3.5μm,4.6x30mm；梯度：5B 0.2min,5B-100B1.8min,100B 1min；3mL/min。洗脱液A：pH3.8 10mM甲酸铵的水溶液；洗脱液B：乙腈。1H NMR(500 MHz,DMSO)δ1.50-1.35(m,2H),1.80-1.55(m,6H),2.62-2.54(m,1H),7.86-7.72(m,2H),7.89(td,J＝7.7,1.0Hz,1H),8.01-7.97(m,1H),13.2-11.2(s,宽的,1H)。
2-环戊基-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-甲酰氯：将2-环戊基-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-甲酸(67mg,0.19mmol)溶于氯化亚砜(1.5mL)中。将溶液在氮气下搅拌并加热至60℃，保持4小时。冷却至室温，蒸发挥发物，将残余物溶于10ml二噁烷中，将该溶液蒸发至干，将残余物在高真空下干燥1小时。得到68mg(105％)标题化合物，为琥珀色油状物。将粗产物原样用于下一次转化。
(S)-3-(2-环戊基-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-甲酰氨基)-5-(3,3-二氟哌啶-1-基)戊酸叔丁酯：在氮气下，向搅拌下的冰冷却的(S)-3-氨基-5-(3,3-二氟哌啶-1-基)戊酸叔丁酯(56mg,0.19mmol,1当量)的DCM(4mL)溶液中加入二异丙基乙胺(49mg,66μL,0.38mmol,2当量)，随后滴加2-环戊基-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-甲酰氯(65mg,0.19mmol,1当量)的DCM(1ml)溶液。将混合物在冷却下搅拌30分钟，使其温热至室温，搅拌过夜。用30ml DCM稀释，用2×10ml饱和的NaHCO3水溶液、10ml饱和的NaCl水溶液洗涤。干燥(MgSO4)，过滤，蒸发滤液。将残余物通过Combi-Flash，12g柱，用DCM等浓度洗脱2分钟，然后用10％MeOH/DCM洗脱10分钟来纯化，合并最纯的级分，蒸发溶剂。将残余物在高真空下干燥，得到37mg(32％)标题化合物，为无定形固体。m/z(M+H)+＝599.5；RT＝1.88min；纯度＝97.6％。HPLC条件：柱：XBridge C18,3.5μm,4.6x30mm；梯度：5B 0.2min,5B-100B 1.8min,100B 1min；3mL/min。洗脱液A：pH3.8 10mM甲酸铵的水溶液；洗脱液B：乙腈。1H NMR(500MHz,DMSO)δ1.40-1.33(旋转异构体,2s,9H),1.50-1.41(m,2H),1.93-1.55(m,11H),2.72-2.28(m,10H),4.35-4.23(m,1H),7.67-7.59(m,2H),7.76-7.68(m,1H),7.80(t,J＝7.7Hz,1H),7.89(t,J＝7.7Hz,1H),7.98(d,J＝7.9Hz,1H).
(S)-3-(2-环戊基-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-甲酰氨基)-5-(3,3-二氟哌啶-1-基)戊酸盐酸盐：在氮气下，向搅拌下的(S)-3-(2-环戊基-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-甲酰氨基)-5-(3,3-二氟哌啶-1-基)戊酸叔丁酯(33mg,0.055mmol,1当量)的二噁烷(500μL)溶液中加入1ml的4N HCl/二噁烷溶液。将生成的溶液在室温下搅拌4小时。蒸发溶剂，得到琥珀色油状物，加入t-BuOMe(10mL)，将混合物超声处理10分钟，蒸发溶剂，得到34mg(107％)标题化合物，为褐色固体。m/z(M+H)+＝543.3；RT＝1.42min；纯度＝97.1％。HPLC条件：柱：XBridge C18,3.5μm,4.6x30mm；梯度：5B 0.2min,5B-100B 1.8min,100B1min；3mL/min。洗脱液A：pH3.8 10mM甲酸铵的水溶液；洗脱液B：乙腈。
(S)-N-(1-(环丁基氨基)-5-(3,3-二氟哌啶-1-基)-1-氧代戊-3-基)-2-环戊基-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-甲酰胺：在氮气下，向搅拌下的(S)-3-(2-环戊基-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-甲酰氨基)-5-(3,3-二氟哌啶-1-基)戊酸盐酸盐(10mg,0.018mmol,1当量)的DMF(500μL)溶液中加入HATU(8.6mg,0.023mmol,1.25当量)、HOAt(3.1mg,0.023mmol,1.25当量)、DIPEA(9.3mg,0.072mmol,12.5μL,4当量)和环丁基胺(1.95mg,0.027mmol,2.34μL,1.5当量)。将溶液搅拌过夜(16小时)，然后将其用乙酸乙酯(约30ml)稀释，用3×20ml饱和的NaHCO3水溶液、20ml饱和的NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发滤液。将残余物通过Combi-Flash，反相12g C18柱，用10mM碳酸铵等浓度洗脱2分钟，然后用100％乙腈洗脱15分钟来纯化。合并最纯的级分，蒸发乙腈，将剩余的含水悬浮液转移到称量瓶(tared vial)中，将烧瓶用2×1ml乙腈冲洗，将洗涤液与含水悬浮液(得到澄清溶液)合并。将溶液冷冻并冻干，得到6.2mg(58％)标题化合物，为白色固体。m/z(M+H)+＝596.2；RT＝1.56min；纯度＝99.0％。HPLC条件：柱：XBridge C18,3.5μm,4.6x30mm；梯度：5B0.2min,5B-100B 1.8min,100B 1min；3mL/min。洗脱液A：pH3.8 10mM甲酸铵的水溶液；洗脱液B：乙腈。1H NMR(500 MHz,DMSO)δ1.50-1.40(m,2H),1.78-1.55(m,10H),1.92-1.79(m,4H),2.18-2.05(m,2H),2.45-2.25(m,6H),2.75-2.48(m,5H),4.30-4.12(m,2H),7.67-7.60(m,2H),7.80(t,J＝7.7Hz,1H),7.88(t,J＝7.7Hz,1H),8.00-7.93(m,2H),8.20-8.14(m,1H).
化合物的爱帕琳肽激动剂活性的表征
使用由Giddings等人描述的方法，研究上述化合物作为爱帕琳肽激动剂的体外活性。Giddings等人，2010 Int J High Thro Screen.1：39-47，其内容通过引用整体并入本文。如所述使用Giddings等人中描述的方法，并且爱帕琳肽-13作为阳性对照。
表1.
表2
1.1.细胞摄取测定
Caco-2细胞(克隆C2BBe1)获自美国模式培养物保藏中心(American TypeCulture Collection)(Manassas,VA)。使细胞单层在12孔Costar Transwell板中的胶原包被的微孔聚碳酸酯膜上生长至汇合。板及其认证的详细信息如下所示。渗透性测定缓冲液是Hanks平衡盐溶液(HBSS)，其含有10mM HEPES和15mM葡萄糖，pH为7.4。接收室(receiverchamber)中的缓冲液还含有1％牛血清白蛋白。对于测定缓冲液中的每种测试物品，给药溶液浓度为5μM。将细胞单层给药于顶侧(A至B)或基底外侧(B至A)，并在湿润培养箱中在37℃、5％CO2下培养。在120分钟时从供体室和接收室中取样。每次测定一式两份进行。实验后，从插入物(insert)中除去所有测定缓冲液。将细胞单层在A至B侧上以空白500μM荧光黄给药，并在B至A侧上以空白HBSS给药，并在37℃培养。在60分钟时从B至A侧取样。测量每个单层的荧光黄的通量，以确保在通量期间没有对细胞单层造成损害。使用电喷雾电离通过LC-MS/MS分析所有样品。表观渗透率(P表观)和回收百分比根据如下计算：
P表观＝(dCr/dt)×Vr/(A×CA) (1)
回收百分比＝100×((Vr×Cr 最终)+(Vd×Cd 最终))/(Vd×CN) (2)
其中dCr/dt是接收室中累积浓度相对于时间的斜率，单位为μM s-1；
Vr是接收室的体积，单位为cm3；
Vd是供体室的体积，单位为cm3；
A是插入物的面积(对于12孔Transwell为1.13cm2)；
CA是标称给药浓度和测量的120分钟供体浓度的平均值，单位为μM；
CN是给药溶液的标称浓度，单位为μM；
Cr 最终是培养期结束时的累积接收浓度，单位为μM；
Cd 最终是培养期结束时的供体的浓度，单位为μM。
流出比率(ER)定义为P表观(B-至-A)/P表观(A-至-B)。
吸收电位(Absorption Potential)分类：
P表观(A-至-B)<1.0×10-6cm/s：低
P表观(A-至-B)≥1.0×10-6cm/s：高
明显的流出定义为：ER≥2.0并且Papp(B-至-A)≥1.0×10-6cm/s
化合物的体内血压降低活性
还使用C57BL/6小鼠和Tatemoto等人描述的方法测定了相关化合物的血压活性。新型肽-爱帕琳肽通过一氧化氮依赖性机制降低血压。Regul Pept.2001；99：87-92。合成该化合物，并使用上文描述的体外测定来表征该化合物。已经公开一些研究，其中提到给药爱帕琳肽后发生血压下降。爱帕琳肽-13被用作阳性对照。参见WO 2015/188073(ResearchTriangle Inst.)，其内容通过引用并入本文。
应理解，虽然已经结合其详述描述了本公开内容，但前述描述意欲举例说明本公开内容，并非限制本公开内容的范围。本公开的其他方面、优点和修改在下面阐述的权利要求的范围内。本说明书中引用的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入到本文中，如同每个单独的出版物或专利申请被具体和单独地指明通过引用并入。

Claims (34)

1.由式I表示的化合物、或药学上可接受的盐、前药或前药的盐：
其中环A为5元杂芳环；每个G1独立地选自C或N；每个G2独立地选自CH或N；G1或G2每两个之间的键为单键或双键，以使环A成为芳香杂环，其中至少一个G1或G2为N，并且环中G1或G2的最多三个同时为N；条件是如果环A中有两个N，且连接至R2的G1为N，则相邻的G2不是N；
R1由下式表示：
其中是单环的芳基或杂芳基基团；
每个A独立地为C1-8烷基、C1-8烷基(芳基)、C1-8烷氧基、C1-8烷氧基芳基、C2-8烯基、C3-8炔基、C3-8环烷基、-CF3、-(CH2)xNR7R8、-CN、-CONR7R8、-COR7、-CO2(CH2)xNR7R8、-CO2R7、卤素、羟基、-N3、-NHCOR7、-NHSO2C1-8烷基、-NHCO2C1-8烷基、-NO2、-NR7R8、-O(CH2)xNR7R8、-O(CH2)xCO2R7、-OCOC1-8烷基、-OCO(CH2)xNR7R8、-SO2NR7R8、-SO(1-3)R7或-SR7；
R7和R8独立地为C1-8烷氧基、芳基、C1-8烷基、C1-8烷基醇、C1-8烷基氨基、C1-8烷基酰氨基、C1-8烷基(芳基)、C1-8烷基(C3-8环烷基)、C1-8烷基胍基、C1-8烷基杂芳基、C1-8烷基硫醚、C1-8烷基硫醇、C2-8烯基、C3-8炔基、C3-8环烷基、-(CH2)xCONHR9、-(CH2)xCOR9、-(CH2)xCO2R9、H或杂芳基；或者R7和R8一起形成可含有一个或更多个杂原子的3-9元环；或者R7和R8一起形成具有一个或更多个羰基基团的5-8元含氮环；
n是1、2、3、4或5；
R2是任选取代的C3-8烷基或任选取代的C0-8烷基-R10，其中R10是3-至8-元环，其任选地含有一个或多个选自N、O或S的杂原子并任选地具有一个或多个不饱和度；
R3是H；
R4和R5独立地为金刚烷基、芳基、C1-8烷基、C1-8烷基醇、C1-8烷基氨基、C1-8烷基酰氨基、C2-8烷基(芳基)、C1-8烷基(C3-8环烷基)、C1-8烷基(C3-8环烷基)-CO2R7、C1-8烷基胍基、C1-8烷基杂芳基、C2-4烷基杂环烷基、C1-8烷基硫醚、C1-8烷基硫醇、C2-8烯基、C2-8烯基(芳基)、C2-8烯基(杂芳基)、C3-8炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-CO2R7、-(CH2)xNR7R8、-(CH2)xOR7、-(CH2)xNR9COR7、-(CH2)xNR9SO2R7、-(CH2)xNR9CO2R7、-(CH2)xNHCOR7、-(CH2)xNHSO2R7、-(CH2)xNHCO2R7、-(CH2)xCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9、-(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yR9、-(CH2)xCO7、-(CH2)xCO2R7、-(CH2)xSO2NR7(CH2)yR9、-CHR7COR9、-CHR7CONHCHR8COR9、-CONR7R8、-CONR7(CH2)xCO2R8、-CONR7CHR8CO2R9、-CO2R9、H或-NHCO2R7；-(CH2)xSO2NR7R8；或者R4和R5一起形成可以被一个或更多个杂原子取代的4-8元环；或者R4和R5一起形成具有一个或更多个羰基基团的5-8元含氮环；
R9是芳基、C1-8烷氧基、C1-8烷基、C1-8烷基(芳基)、C3-8环烷基、H、杂芳基或羟基；
每个x独立地为0-8；并且
每个y独立地为1-8。
2.式II代表的化合物、或药学上可接受的盐、前药或前药的盐：
其中环A是5元杂芳环；每个G1独立地选自C或N；每个G2或G3独立地选自CH、N、O或S；
其中至少一个G2或G3为O或S；
如果G2为O或S，则G3为CH或N；如果G3为O或S，则G2为CH或N；
G1、G2或G3每两个之间的键是单键或双键，以使环A成为芳香杂环，并且环中G1、G2或G3的最多两个同时为N；
R1由下式表示：
其中是单环的芳基或杂芳基基团；
每个A独立地为C1-8烷基、C1-8烷基(芳基)、C1-8烷氧基、C1-8烷氧基芳基、C2-8烯基、C3-8炔基、C3-8环烷基、-CF3、-(CH2)xNR7R8、-CN、-CONR7R8、-COR7、-CO2(CH2)xNR7R8、-CO2R7、卤素、羟基、-N3、-NHCOR7、-NHSO2C1-8烷基、-NHCO2C1-8烷基、-NO2、-NR7R8、-O(CH2)xNR7R8、-O(CH2)xCO2R7、-OCOC1-8烷基、-OCO(CH2)xNR7R8、-SO2NR7R8、-SO(1-3)R7或-SR7；
R7和R8独立地为C1-8烷氧基、芳基、C1-8烷基、C1-8烷基醇、C1-8烷基氨基、C1-8烷基酰氨基、C1-8烷基(芳基)、C1-8烷基(C3-8环烷基)、C1-8烷基胍基、C1-8烷基杂芳基、C1-8烷基硫醚、C1-8烷基硫醇、C2-8烯基、C3-8炔基、C3-8环烷基、-(CH2)xCONHR9、-(CH2)xCOR9、-(CH2)xCO2R9、H或杂芳基；或者R7和R8一起形成可含有一个或更多个杂原子的3-9元环；或者R7和R8一起形成具有一个或更多个羰基基团的5-8元含氮环；
n是1、2、3、4或5；
R2是任选取代的C3-8烷基或任选取代的C0-8烷基-R10，其中R10是3-至8-元环，其任选地含有一个或多个选自N、O或S的杂原子并任选地具有一个或多个不饱和度；
R3是H；
R4和R5独立地为金刚烷基、芳基、C1-8烷基、C1-8烷基醇、C1-8烷基氨基、C1-8烷基酰氨基、C2-8烷基(芳基)、C1-8烷基(C3-8环烷基)、C1-8烷基(C3-8环烷基)-CO2R7、C1-8烷基胍基、C1-8烷基杂芳基、C2-4烷基杂环烷基、C1-8烷基硫醚、C1-8烷基硫醇、C2-8烯基、C2-8烯基(芳基)、C2-8烯基(杂芳基)、C3-8炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-CO2R7、-(CH2)xNR7R8、-(CH2)xOR7、-(CH2)xNR9COR7、-(CH2)xNR9SO2R7、-(CH2)xNR9CO2R7、-(CH2)xNHCOR7、-(CH2)xNHSO2R7、-(CH2)xNHCO2R7、-(CH2)xCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9、-(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yR9、-(CH2)xCOR7、-(CH2)xCO2R7、-(CH2)xSO2NR7(CH2)yR9、-CHR7COR9、-CHR7CONHCHR8COR9、-CONR7R8、-CONR7(CH2)xCO2R8、-CONR7CHR8CO2R9、-CO2R9、H或-NHCO2R7；-(CH2)xSO2NR7R8；或者R4和R5一起形成可以被一个或更多个杂原子取代的4-8元环；或者R4和R5一起形成具有一个或更多个羰基基团的5-8元含氮环；
R9是芳基、C1-8烷氧基、C1-8烷基、C1-8烷基(芳基)、C3-8环烷基、H、杂芳基或羟基；
每个x独立地为0-8；并且
每个y独立地为1-8。
3.权利要求1的化合物，其由式III表示：
4.权利要求1的化合物，其由式IV表示：
5.权利要求1的化合物，其由式V表示：
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中是单环的芳基基团；
其中n是1或2；每个A独立地为C1-4烷氧基、C1-4烷氧基芳基或卤素；
R2为取代的芳基、未取代的杂芳基、取代的杂芳基、C3-8烷基或C3-8环烷基；
R4为C1-8烷基、C2-8烷基(芳基)、C1-8烷基(C3-8环烷基)或-CO2R9；
R5为-(CH2)xCNHCOR7、-(CH2)xCNHCO2R7、-(CH2)xCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9、-(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yR9、-(CH2)xCOR7、-(CH2)xCO2R7、-CHR7COR9、-CHR7CONHCHR8COR9、-CONR7R8、-CONR7(CH2)xCO2R8或-CO2R9；
R6为H；
R9为C1-8烷基、H或杂芳基，该杂芳基为噁唑；
x为1-4；
y为1-3；且
Z为＝O。
7.权利要求1-5中任一项的化合物，其中n是1或2；每个A独立地为C1烷氧基、C1烷氧基芳基或卤素；
R2为取代的芳基、未取代的杂芳基、取代的杂芳基、C4烷基或C6环烷基；
R4为C1-8烷基、C2-8烷基(芳基)、C1-8烷基(C3-8环烷基)或-CO2R9；
R5为-(CH2)xCNHCOR7、-(CH2)xCNHCO2R7、-(CH2)xCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9、-(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yR9、-(CH2)xCOR7、-(CH2)xCO2R7、-CHR7COR9、-CHR7CONHCHR8COR9、-CONR7R8、-CONR7(CH2)xCO2R8或-CO2R9；
R6为H；
R8为C1-4烷基或H；
R9为C1-8烷基、H或杂芳基，该杂芳基为噁唑；
x为1-4；
y为1-3；且
Z为＝O。
8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中每个A独立地为C1–C3烷氧基、C1-C3烷基、氯或氟。
9.权利要求8的化合物，其中每个A独立地为氟取代的C1–C3烷氧基或氟取代的C1-C3烷基。
10.权利要求1-9中任一项的化合物，其中R2为任选取代的5或6元杂芳基环、-C4H9、-C5H11、-cC4H8或-cC5H10。
11.权利要求1-10中任一项的化合物，其中R4为C1-8烷基(芳基)、C1-8烷基杂芳基、C2-8烯基(芳基)或C2-8烯基(杂芳基)。
12.权利要求11的化合物，其中R4为C1-8烷基(二氟芳基)、C1-8烷基二氟杂芳基、C2-8烯基(二氟芳基)或C2-8烯基(二氟杂芳基)。
13.权利要求1-12中任一项的化合物，其中R8为杂芳基。
14.权利要求12的化合物，其中R8为噁二唑、噁唑、n-甲基噻唑、四唑、噻唑或三唑。
15.权利要求1的化合物，其中所述化合物为(3S)-N-环丁基-3-({5-环戊基-1-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-基}甲酰氨基)-5-(哌啶-1-基)戊酰胺、(3S)-N-环丁基-3-({1-环戊基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-基}甲酰氨基)-5-(哌啶-1-基)戊酰胺、(3S)-N-环丁基-3-({1-环戊基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-基}甲酰氨基)-5-(3,3-二氟哌啶-1-基)戊酰胺、(3S)-N-环丁基-3-({5-环戊基-1-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-基}甲酰氨基)-5-(3,3-二氟哌啶-1-基)戊酰胺、(3S)-3-({5-环戊基-1-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-基}甲酰氨基)-5-(3,3-二氟哌啶-1-基)-N-甲基-N-(1,3-噻唑-2-基)戊酰胺、(3S)-3-({1-环戊基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-基}甲酰氨基)-5-(3,3-二氟哌啶-1-基)-N-甲基-N-(1,3-噻唑-2-基)戊酰胺、(3S)-3-({5-环戊基-1-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-基}甲酰氨基)-5-(3,3-二氟哌啶-1-基)戊酸、(3S)-3-({1-环戊基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-基}甲酰氨基)-5-(3,3-二氟哌啶-1-基)戊酸、(3S)-N-环丁基-3-({2-环戊基-1-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}甲酰氨基)-5-(3,3-二氟哌啶-1-基)戊酰胺、(3S)-3-({2-环戊基-1-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}甲酰氨基)-5-(3,3-二氟哌啶-1-基)-N-甲基-N-(1,3-噻唑-2-基)戊酰胺、(3S)-3-(1-{5-环戊基-1-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-基}-N-甲基甲酰氨基)-5-(3,3-二氟哌啶-1-基)-N-甲基-N-(1,3-噻唑-2-基)戊酰胺、(3S)-3-{[4-(2-氯苯基)-1-甲基-5-(2-甲基丙基)-1H-咪唑-2-基]甲酰氨基}-5-(3,3-二氟哌啶-1-基)戊酸、(3S)-3-{[4-(2-氯苯基)-1-甲基-5-(2-甲基丙基)-1H-咪唑-2-基]甲酰氨基}-5-(3,3-二氟哌啶-1-基)-N-甲基-N-(1,3-噻唑-2-基)戊酰胺、(3S)-3-{[4-(2-氯苯基)-1-甲基-5-(2-甲基丙基)-1H-咪唑-2-基]甲酰氨基}-N-环丁基-5-(3,3-二氟哌啶-1-基)戊酰胺、(3S)-3-({1-环戊基-5-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-1,2,4-三唑-3-基}甲酰氨基)-5-(3,3-二氟哌啶-1-基)戊酸、(3S)-3-({5-环戊基-1-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-1,2,4-三唑-3-基}甲酰氨基)-5-(3,3-二氟哌啶-1-基)戊酸、(3S)-N-环丁基-3-({1-环戊基-5-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-1,2,4-三唑-3-基}甲酰氨基)-5-(3,3-二氟哌啶-1-基)戊酰胺、(3S)-N-环丁基-3-({5-环戊基-1-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-1,2,4-三唑-3-基}甲酰氨基)-5-(3,3-二氟哌啶-1-基)戊酰胺、(3S)-N-环丁基-3-({1-环戊基-5-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-1,2,4-三唑-3-基}甲酰氨基)-5-(3,3-二氟哌啶-1-基)戊酰胺、(2S)-2-({5-环戊基-1-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-基}甲酰氨基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-4-苯基丁酰胺、(2S)-2-({1-环戊基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-基}甲酰氨基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-4-苯基丁酰胺、(3S)-3-({5-环戊基-1-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-基}甲酰氨基)-5-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)戊酸、5-环戊基-N-[(2S)-4-(3,3-二氟哌啶-1-基)-1-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)丁-2-基]-1-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺或(3S)-3-({2-环戊基-1-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}甲酰氨基)-5-(3,3-二氟哌啶-1-基)戊酸。
16.药物组合物，所述药物组合物包含至少一种药学上可接受的赋形剂和治疗有效量的权利要求1-15中任一项的化合物。
17.权利要求16的药物组合物，其中所述治疗有效量是有效降低血压的量。
18.权利要求16的药物组合物，其中所述治疗有效量是有效治疗以下疾病的量：哮喘、心肌病、糖尿病、血脂异常、高血压、炎症、肝病、代谢紊乱、神经退行性疾病、肥胖症、先兆子痫或肾功能障碍。
19.权利要求16的药物组合物，其中所述高血压是肺动脉高血压。
20.权利要求16的药物组合物，其中所述肝病是酒精性肝病、毒物诱导的肝病或病毒诱导的肝病。
21.权利要求16的药物组合物，其中所述肾功能障碍是多囊性肾病。
22.权利要求16的药物组合物，其中所述治疗有效量是有效治疗静脉相关的病症的量。
23.权利要求16的药物组合物，其中所述治疗有效量是有效治疗血管瘤、静脉功能不全、淤滞或血栓症的量。
24.权利要求16的药物组合物，其中所述治疗有效量是有效减少HIV相关的神经退行的可能性的量。
25.式II代表的化合物、或药学上可接受的盐、前药或前药的盐在治疗爱帕琳肽受体(APJ)相关的病症中的用途：
其中环A是5元杂芳环；每个G1独立地选自C或N；每个G2或G3独立地选自CH、N、O或S；
其中至少一个G2或G3为O或S；
如果G2为O或S，则G3为CH或N；如果G3为O或S，则G2为CH或N；
G1、G2或G3每两个之间的键是单键或双键，以使环A成为芳香杂环，并且环中G1、G2或G3的最多两个同时为N；
R1由下式表示：
其中是单环的芳基或杂芳基基团；
每个A独立地为C1-8烷基、C1-8烷基(芳基)、C1-8烷氧基、C1-8烷氧基芳基、C2-8烯基、C3-8炔基、C3-8环烷基、-CF3、-(CH2)xNR7R8、-CN、-CONR7R8、-COR7、-CO2(CH2)xNR7R8、-CO2R7、卤素、羟基、-N3、-NHCOR7、-NHSO2C1-8烷基、-NHCO2C1-8烷基、-NO2、-NR7R8、-O(CH2)xNR7R8、-O(CH2)xCO2R7、-OCOC1-8烷基、-OCO(CH2)xNR7R8、-SO2NR7R8、-SO(1-3)R7或-SR7；
R7和R8独立地为C1-8烷氧基、芳基、C1-8烷基、C1-8烷基醇、C1-8烷基氨基、C1-8烷基酰氨基、C1-8烷基(芳基)、C1-8烷基(C3-8环烷基)、C1-8烷基胍基、C1-8烷基杂芳基、C1-8烷基硫醚、C1-8烷基硫醇、C2-8烯基、C3-8炔基、C3-8环烷基、-(CH2)xCONHR9、-(CH2)xCOR9、-(CH2)xCO2R9、H或杂芳基；或者R7和R8一起形成可含有一个或更多个杂原子的3-9元环；或者R7和R8一起形成具有一个或更多个羰基基团的5-8元含氮环；
n是1、2、3、4或5；
R2是任选取代的C3-8烷基或任选取代的C0-8烷基-R10，其中R10是3-至8-元环，其任选地含有一个或多个选自N、O或S的杂原子并任选地具有一个或多个不饱和度；
R3为H；
R4和R5独立地为金刚烷基、芳基、C1-8烷基、C1-8烷基醇、C1-8烷基氨基、C1-8烷基酰氨基、C2-8烷基(芳基)、C1-8烷基(C3-8环烷基)、C1-8烷基(C3-8环烷基)-CO2R7、C1-8烷基胍基、C1-8烷基杂芳基、C2-4烷基杂环烷基、C1-8烷基硫醚、C1-8烷基硫醇、C2-8烯基、C2-8烯基(芳基)、C2-8烯基(杂芳基)、C3-8炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-CO2R7、-(CH2)xNR7R8、-(CH2)xOR7、-(CH2)xNR9COR7、-(CH2)xNR9SO2R7、-(CH2)xNR9CO2R7、-(CH2)xNHCOR7、-(CH2)xNHSO2R7、-(CH2)xNHCO2R7、-(CH2)xCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9、-(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yR9、-(CH2)xCOR7、-(CH2)xCO2R7、-(CH2)xSO2NR7(CH2)yR9、-CHR7COR9、-CHR7CONHCHR8COR9、-CONR7R8、-CONR7(CH2)xCO2R8、-CONR7CHR8CO2R9、-CO2R9、H或-NHCO2R7；-(CH2)xSO2NR7R8，或者R4和R5一起形成可以被一个或更多个杂原子取代的4-8元环；或者R4和R5一起形成具有一个或更多个羰基基团的5-8元含氮环；
R9是芳基、C1-8烷氧基、C1-8烷基、C1-8烷基(芳基)、C3-8环烷基、H、杂芳基或羟基；
每个x独立地为0-8；并且
每个y独立地为1-8。
26.式II代表的化合物、或药学上可接受的盐、前药或前药的盐在治疗爱帕琳肽受体(APJ)相关的病症中的用途：
其中环A是5元杂芳环；每个G1独立地选自C或N；每个G2或G3独立地选自CH、N、O或S；
其中至少一个G2或G3为O或S；
如果G2为O或S，则G3为CH或N；如果G3为O或S，则G2为CH或N；
G1、G2或G3每两个之间的键是单键或双键，以使环A成为芳香杂环，并且环中G1、G2或G3的最多两个同时为N；
R1由下式表示：
其中是单环的芳基或杂芳基基团；
每个A独立地为C1-8烷基、C1-8烷基(芳基)、C1-8烷氧基、C1-8烷氧基芳基、C2-8烯基、C3-8炔基、C3-8环烷基、-CF3、-(CH2)xNR7R8、-CN、-CONR7R8、-COR7、-CO2(CH2)xNR7R8、-CO2R7、卤素、羟基、-N3、-NHCOR7、-NHSO2C1-8烷基、-NHCO2C1-8烷基、-NO2、-NR7R8、-O(CH2)xNR7R8、-O(CH2)xCO2R7、-OCOC1-8烷基、-OCO(CH2)xNR7R8、-SO2NR7R8、-SO(1-3)R7或-SR7；
R7和R8独立地为C1-8烷氧基、芳基、C1-8烷基、C1-8烷基醇、C1-8烷基氨基、C1-8烷基酰氨基、C1-8烷基(芳基)、C1-8烷基(C3-8环烷基)、C1-8烷基胍基、C1-8烷基杂芳基、C1-8烷基硫醚、C1-8烷基硫醇、C2-8烯基、C3-8炔基、C3-8环烷基、-(CH2)xCONHR9、-(CH2)xCOR9、-(CH2)xCO2R9、H或杂芳基；或者R7和R8一起形成可含有一个或更多个杂原子的3-9元环；或者R7和R8一起形成具有一个或更多个羰基基团的5-8元含氮环；
n是1、2、3、4或5；
R2是任选取代的C3-8烷基或任选取代的C0-8烷基-R10，其中R10是3-至8-元环，其任选地含有一个或多个选自N、O或S的杂原子并任选地具有一个或多个不饱和度；
R3为H；
R4和R5独立地为金刚烷基、芳基、C1-8烷基、C1-8烷基醇、C1-8烷基氨基、C1-8烷基酰氨基、C2-8烷基(芳基)、C1-8烷基(C3-8环烷基)、C1-8烷基(C3-8环烷基)-CO2R7、C1-8烷基胍基、C1-8烷基杂芳基、C2-4烷基杂环烷基、C1-8烷基硫醚、C1-8烷基硫醇、C2-8烯基、C2-8烯基(芳基)、C2-8烯基(杂芳基)、C3-8炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-CO2R7、-(CH2)xNR7R8、-(CH2)xOR7、-(CH2)xNR9COR7、-(CH2)xNR9SO2R7、-(CH2)xNR9CO2R7、-(CH2)xNHCOR7、-(CH2)xNHSO2R7、-(CH2)xNHCO2R7、-(CH2)xCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9、-(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yR9、-(CH2)xCOR7、-(CH2)xCO2R7、-(CH2)xSO2NR7(CH2)yR9、-CHR7COR9、-CHR7CONHCHR8COR9、-CONR7R8、-CONR7(CH2)xCO2R8、-CONR7CHR8CO2R9、-CO2R9、H或-NHCO2R7、-(CH2)xSO2NR7R8；或者R4和R5一起形成可以被一个或更多个杂原子取代的4-8元环；或者R4和R5一起形成具有一个或更多个羰基基团的5-8元含氮环；
R9是芳基、C1-8烷氧基、C1-8烷基、C1-8烷基(芳基)、C3-8环烷基、H、杂芳基或羟基；
每个x独立地为0-8；并且
每个y独立地为1-8。
27.权利要求25或26的用途，其中所述爱帕琳肽受体(APJ)相关的病症是哮喘、心肌病、糖尿病、血脂异常、高血压、炎症、肝病、代谢紊乱、神经退行性疾病、肥胖症、先兆子痫或肾功能障碍。
28.权利要求27的用途，其中所述高血压是肺动脉高血压。
29.权利要求27的用途，其中所述肝病是酒精性肝病、毒物诱导的肝病或病毒诱导的肝病。
30.权利要求27的用途，其中所述肾功能障碍是多囊性肾病。
31.权利要求27的用途，还包括用于治疗所述爱帕琳肽受体(APJ)相关的病症的α-阻断剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素受体阻断剂(ARB)、β-阻断剂、钙通道阻断剂或利尿剂。
32.权利要求1的化合物，其用于治疗静脉相关的病症。
33.权利要求36的用途，其中所述静脉相关的病症是血管瘤、静脉功能不全、淤滞或血栓症。
34.权利要求1的化合物，其用于治疗以减少HIV相关的神经退行的可能性。
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2015269247B2 (en) 2014-06-06 2019-10-24 Research Triangle Institute Apelin receptor (APJ) agonists and uses thereof
JP2019501899A (ja) 2015-12-09 2019-01-24 リサーチ トライアングル インスティテュート 改良アペリンレセプター（ａｐｊ）アゴニストおよびその使用
RU2764039C2 (ru) 2016-10-12 2022-01-14 Рисерч Трайэнгл Инститьют Гетероциклические агонисты рецептора апелина (apj) и их применение
EP3541805B1 (en) 2016-11-16 2020-10-14 Amgen Inc. Heteroaryl-substituted triazoles as apj receptor agonists
WO2018093577A1 (en) 2016-11-16 2018-05-24 Amgen Inc. Cycloalkyl substituted triazole compounds as agonists of the apj receptor
WO2018097944A1 (en) 2016-11-16 2018-05-31 Amgen Inc. Triazole furan compounds as agonists of the apj receptor
WO2018093579A1 (en) 2016-11-16 2018-05-24 Amgen Inc. Triazole phenyl compounds as agonists of the apj receptor
WO2018093576A1 (en) 2016-11-16 2018-05-24 Amgen Inc. Alkyl substituted triazole compounds as agonists of the apj receptor
EP3704122B1 (en) 2017-11-03 2021-09-01 Amgen Inc. Fused triazole agonists of the apj receptor
EP3788037A1 (en) 2018-05-01 2021-03-10 Amgen Inc. Substituted pyrimidinones as agonists of the apj receptor
EP4021447A4 (en) * 2019-08-29 2023-10-11 Research Triangle Institute METHODS AND USES FOR APELIN RECEPTOR AGONISTS
US20240174638A1 (en) * 2021-02-25 2024-05-30 Research Triangle Institute Heteroaryl derivatives as apelin receptor agonists

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1556703A (zh) * 2001-09-21 2004-12-22 ������ҩ�����޹�˾ 具有cb1激动活性,cb1部分激动活性或cb1拮抗活性的1h－咪唑衍生物
US20050054679A1 (en) * 2001-09-21 2005-03-10 Solvay Pharmaceuticals B.V. 1 H-imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity
WO2005099705A2 (en) * 2004-03-24 2005-10-27 Bayer Pharmaceuticals Corporation Preparation of imidazole derivatives and methods of use

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58194866A (ja) 1982-05-07 1983-11-12 Kureha Chem Ind Co Ltd トリアゾ−ル誘導体及び該誘導体を含有する除草剤
DE3316300A1 (de) * 1982-05-07 1983-11-24 Kureha Kagaku Kogyo K.K., Tokyo Heribizide zusammensetzung mit einem gehalt an einem derivat des 1,2,4-triazols als wirkstoff
JPS5998004A (ja) 1982-11-25 1984-06-06 Kureha Chem Ind Co Ltd １，２，４―トリアゾール誘導体及び除草剤
JP3003148B2 (ja) * 1989-01-05 2000-01-24 藤沢薬品工業株式会社 チアゾール化合物、その製造法およびそれを含有する医薬組成物
US5571810A (en) * 1990-06-11 1996-11-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiophene derivatives
FR2692575B1 (fr) 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
PE20030547A1 (es) 2001-09-24 2003-08-18 Bayer Corp Derivados de imidazol para el tratamiento de la obesidad
US7319110B2 (en) 2002-09-19 2008-01-15 Solvay Pharmaceuticals B.V. 1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide derivatives having cannabinoid-CB1 receptor agonistic, partial agonistic, inverse agonistic or antagonistic activity
FR2860792B1 (fr) * 2003-10-10 2006-02-24 Sanofi Synthelabo Derives de thiophene-2-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique
ZA200703562B (en) * 2004-10-19 2008-08-27 Daiichi Seiyaku Co 1,5-diheterocycle-1H-triazole derivative
AU2007226673A1 (en) 2006-03-10 2007-09-20 Jenrin Discovery Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating obesity
EP1903052A3 (en) 2006-07-28 2008-04-02 Faust Pharmaceuticals SA APJ receptor ligands and uses thereof
US20100256357A1 (en) 2006-08-09 2010-10-07 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Heterocycles useful as inhibitors of carbonic anhydrase
UY30892A1 (es) * 2007-02-07 2008-09-02 Smithkline Beckman Corp Inhibidores de la actividad akt
JP5464395B2 (ja) 2008-02-01 2014-04-09 大陽日酸株式会社 重水素化された芳香環又は複素環を有する化合物の製造方法
WO2009154754A2 (en) 2008-06-17 2009-12-23 Concert Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of deuterated morpholine derivatives
WO2010033511A1 (en) 2008-09-16 2010-03-25 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated 2-amino-3-hydroxypropanoic acid derivatives
CN101519430A (zh) 2009-03-20 2009-09-02 中国农业大学 一类新型保幼激素合成抑制剂－苯丙-甘-亮三肽酰胺类似物
KR101386679B1 (ko) 2009-07-10 2014-04-17 주식회사 녹십자 신규한 아릴피페라진-함유 이미다졸 4-카복사마이드 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물
WO2011156557A2 (en) 2010-06-11 2011-12-15 Thomas James B Compounds active at the neurotensin receptor
JP5925301B2 (ja) 2011-05-23 2016-05-25 サノフイ Ｎ−アルキル基を含有するジュウテリウム化化合物の製造方法
CN103827097B (zh) 2011-07-26 2016-03-16 赛诺菲 3-杂芳酰基氨基-丙酸衍生物及其作为药物的用途
CN104603118B (zh) 2012-05-31 2017-10-03 菲尼克斯药品股份公司 作为孤儿核受体RORγ调节物的经甲酰胺或磺酰胺取代的噻唑及相关衍生物
JO3215B1 (ar) 2012-08-09 2018-03-08 Phenex Pharmaceuticals Ag حلقات غير متجانسة بها 5 ذرات تحتوي على النيتروجين بها استبدال بكربوكساميد أو سلفوناميد كمعدلات لمستقبل نووي غير محمي RORy
CA2883641C (en) 2012-09-18 2021-09-14 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Formulations pharmacokinetics of deuterated benzoquinoline inhibitors of vesicular monoamine transporter 2
DK2897939T3 (en) 2012-09-21 2017-05-08 Sanofi Sa BENZOIMIDAZOLCARBOXYL ACID AMIDE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF METABOLIC OR CARDIOVASCULAR DISEASES
WO2014053533A1 (en) 2012-10-05 2014-04-10 Sanofi Use of substituted 3-heteroaroylamino-propionic acid derivatives as pharmaceuticals for prevention/treatment of atrial fibrillation
WO2014100431A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated alk inhibitors
WO2014169280A2 (en) 2013-04-12 2014-10-16 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Deuterated nucleoside prodrugs useful for treating hcv
EP3057953B1 (en) 2013-10-17 2018-08-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals of (s)-n-methyl-8-(1-((2'-methyl-[4,5'-bipyrimidin]-6-yl)amino)propan-2-yl)quinoline-4-carboxamide and deuterated derivatives thereof as dna-pk inhibitors
WO2015184011A2 (en) 2014-05-28 2015-12-03 Sanford-Burnham Medical Research Institute Agonists of the apelin receptor and methods of use thereof
AU2015269247B2 (en) 2014-06-06 2019-10-24 Research Triangle Institute Apelin receptor (APJ) agonists and uses thereof
JP2019501899A (ja) 2015-12-09 2019-01-24 リサーチ トライアングル インスティテュート 改良アペリンレセプター（ａｐｊ）アゴニストおよびその使用
RU2764039C2 (ru) 2016-10-12 2022-01-14 Рисерч Трайэнгл Инститьют Гетероциклические агонисты рецептора апелина (apj) и их применение

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1556703A (zh) * 2001-09-21 2004-12-22 ������ҩ�����޹�˾ 具有cb1激动活性,cb1部分激动活性或cb1拮抗活性的1h－咪唑衍生物
US20050054679A1 (en) * 2001-09-21 2005-03-10 Solvay Pharmaceuticals B.V. 1 H-imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity
WO2005099705A2 (en) * 2004-03-24 2005-10-27 Bayer Pharmaceuticals Corporation Preparation of imidazole derivatives and methods of use

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