RU2019103873A - Гетероциклические агонисты рецептора апелина (apj) и их применение - Google Patents

Гетероциклические агонисты рецептора апелина (apj) и их применение Download PDF

Info

Publication number
RU2019103873A
RU2019103873A RU2019103873A RU2019103873A RU2019103873A RU 2019103873 A RU2019103873 A RU 2019103873A RU 2019103873 A RU2019103873 A RU 2019103873A RU 2019103873 A RU2019103873 A RU 2019103873A RU 2019103873 A RU2019103873 A RU 2019103873A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
conr
aryl
cycloalkyl
cor
Prior art date
Application number
RU2019103873A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2019103873A3 (ru
RU2764039C2 (ru
Inventor
Скот П. РУНАЙОН
Ренган МЕЙТРА
Санджу НАРАЙАНАН
Кеннет С. РЕДЕР
Original Assignee
Рисерч Трайэнгл Инститьют
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Рисерч Трайэнгл Инститьют filed Critical Рисерч Трайэнгл Инститьют
Publication of RU2019103873A publication Critical patent/RU2019103873A/ru
Publication of RU2019103873A3 publication Critical patent/RU2019103873A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2764039C2 publication Critical patent/RU2764039C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Claims (126)

1. Соединение, представленное формулой I:
Figure 00000001
или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство или соль пролекарства,
где кольцо A представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо; каждый G1 независимо выбирают из C или N; каждый G2 независимо выбирают из CH или N; связь между каждыми двумя представителями G1 или G2 является либо одинарной, либо двойной связью, за счет чего кольцо A становится ароматическим гетероциклом, при этом по меньшей мере один G1 или G2 представляет собой N и максимум три представителя либо G1, либо G2, в кольце одновременно представляют собой N; при условии, что, если имеется два N в кольце A, и G1, связанный с R2, представляет собой N, смежный G2 не является N;
R1 представлен формулой:
Figure 00000002
где
Figure 00000003
представляет собой моноциклическую арильную или гетероарильную группу;
каждый A независимо представляет собой C1-8 алкил, C1-8 алкил(арил), C1-8 алкокси, C1-8 алкоксиарил, C2-8 алкенил, C3-8 алкинил, C3-8 циклоалкил, ―CF3, ―(CH2)xNR7R8, ―CN, ―CONR7R8, ―COR7, ―CO2(CH2)xNR7R8, ―CO2R7, галоген, гидроксил, ―N3, ―NHCOR7, ―NHSO2C1-8 алкил, ―NHCO2C1-8 алкил, ―NO2, ―NR7R8, ―O(CH2)xNR7R8, ―O(CH2)xCO2R7, ―OCOC1-8 алкил, ―OCO(CH2)xNR7R8, ―SO2NR7R8, ―SO(1-3)R7 или ―SR7;
R7 и R8 независимо представляют собой C1-8 алкокси, арил, C1-8 алкил, C1-8 алкилспирт, C1-8 алкиламино, C1-8 алкиламидо, C1-8 алкил(арил), C1-8 алкил (C3-8 циклоалкил), C1-8 алкилгуанидинил, C1-8 алкилгетероарил, C1-8 алкилтиоэфир, C1-8 алкилтиол, C2-8 алкенил, C3-8 алкинил, C3-8 циклоалкил, ―(CH2)xCONHR9, ―(CH2)xCOR9, ―(CH2)xCO2R9, H или гетероарил; или R7 и R8 вместе образуют 3-9-членное кольцо, которое может содержать один или более гетероатомов; или R7 и R8 вместе образуют 5-8-членное азотсодержащее кольцо с одной или более карбонильными группами;
n равен 1, 2, 3, 4 или 5;
R2 представляет собой необязательно замещенный C3-8 алкил или необязательно замещенный C0-8 алкил-R10, где R10 представляет собой 3-8-членное кольцо, необязательно содержащее один или более гетероатомов, выбранных из N, O или S, необязательно имеющее одну или более степеней ненасыщенности;
R3 представляет собой H;
R4 и R5 независимо представляют собой адамантанил, арил, C1-8 алкил, C1-8 алкилспирт, C1-8 алкиламино, C1-8 алкиламидо, C2-8 алкил(арил), C1-8 алкил (C3-8 циклоалкил), C1-8 алкил (C3-8 циклоалкил)-CO2R7, C1-8 алкилгуанидинил, C1-8 алкилгетероарил, C2-4 алкилгетероциклоалкил, C1-8 алкилтиоэфир, C1-8 алкилтиол, C2-8 алкенил, C2-8 алкенил(арил), C2-8 алкенил(гетероарил), C3-8 алкинил, C3-8 циклоалкил, C3 8 циклоалкил CO2R7, ―(CH2)xNR7R8, ―(CH2)xOR7, ―(CH2)xNR9COR7, ―(CH2)xNR9SO2R7, ―(CH2)xN R9CO2R7, ―(CH2)xNHCOR7, ―(CH2)xNHSO2R7, ―(CH2)xNHCO2R7, ―(CH2)xCONR7R8, ―(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9, ―(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8, ―(CH2)xCONR7(CH2)yR9, ―(CH2)xCO7, ―(CH2)xCO2R7, ―(CH2)xSO2NR7(CH2)yR9,―CHR7COR9, ―CHR7CONHCHR8COR9, ―CONR7R8, ―CONR7(CH2)xCO2R8, ―CONR7CHR8CO2R9, ―CO2R9, H или ―NHCO2R7, ―(CH2)x SO2NR7R8; или R4 и R5 вместе образуют 4-8-членное кольцо, которое может быть замещенным одним или более гетероатомами; или R4 и R5 вместе образуют 5-8-членное азотсодержащее кольцо с одной или более карбонильными группами;
R9 представляет собой арил, C1-8 алкокси, C1-8 алкил, C1-8 алкил(арил), C3-8 циклоалкил, H, гетероарил или гидроксил;
каждый x независимо равен 0-8; и
каждый y независимо равен 1-8.
2. Соединение, представленное формулой II:
Figure 00000004
или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство или соль пролекарства,
где кольцо A представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо; каждый G1 независимо выбирают из C или N; каждый G2 или G3 независимо выбирают из CH, N, O или S;
при этом по меньшей мере один G2 или G3 представляет собой O или S;
если G2 представляет собой O или S, тогда G3 представляет собой CH или N; если G3 представляет собой O или S, тогда G2 представляет собой CH или N;
связь между каждыми двумя представителями G1, G2 или G3 является либо одинарной, либо двойной связью, за счет чего кольцо A становится ароматическим гетероциклом, и максимум два представителя либо G1, G2, либо G3, в кольце одновременно представляют собой N;
R1 представлен формулой:
Figure 00000005
где
Figure 00000006
представляет собой моноциклическую арильную или гетероарильную группу;
каждый A независимо представляет собой C1-8 алкил, C1-8 алкил(арил), C1-8 алкокси, C1-8 алкоксиарил, C2-8 алкенил, C3-8 алкинил, C3-8 циклоалкил, ―CF3, ―(CH2)xNR7R8, ―CN, ―CONR7R8, ―COR7, ―CO2(CH2)xNR7R8, ―CO2R7, галоген, гидроксил, ―N3, ―NHCOR7, ―NHSO2C1-8 алкил, ―NHCO2C1-8 алкил, ―NO2, ―NR7R8, ―O(CH2)xNR7R8, ―O(CH2)xCO2R7, ―OCOC1-8 алкил, ―OCO(CH2)xNR7R8, ―SO2NR7R8, ―SO(1-3)R7 или ―SR7;
R7 и R8 независимо представляют собой C1-8 алкокси, арил, C1-8 алкил, C1-8 алкилспирт, C1-8 алкиламино, C1-8 алкиламидо, C1-8 алкил(арил), C1-8 алкил (C3-8 циклоалкил), C1-8 алкилгуанидинил, C1-8 алкилгетероарил, C1-8 алкилтиоэфир, C1-8 алкилтиол, C2-8 алкенил, C3-8 алкинил, C3-8 циклоалкил, ―(CH2)xCONHR9, ―(CH2)xCOR9, ―(CH2)xCO2R9, H или гетероарил; или R7 и R8 вместе образуют 3-9-членное кольцо, которое может содержать один или более гетероатомов; или R7 и R8 вместе образуют 5-8-членное азотсодержащее кольцо с одной или более карбонильными группами;
n равен 1, 2, 3, 4 или 5;
R2 представляет собой необязательно замещенный C3-8 алкил или необязательно замещенный C0-8 алкил-R10, где R10 представляет собой 3-8-членное кольцо, необязательно содержащее один или более гетероатомов, выбранных из N, O или S, необязательно имеющее одну или более степеней ненасыщенности;
R3 представляет собой H;
R4 и R5 независимо представляют собой адамантанил, арил, C1-8 алкил, C1-8 алкилспирт, C1-8 алкиламино, C1-8 алкиламидо, C2-8 алкил(арил), C1-8 алкил (C3-8 циклоалкил), C1-8 алкил (C3-8 циклоалкил)-CO2R7, C1-8 алкилгуанидинил, C1-8 алкилгетероарил, C2-4 алкилгетероциклоалкил, C1-8 алкилтиоэфир, C1-8 алкилтиол, C2-8 алкенил, C2-8 алкенил(арил), C2-8 алкенил(гетероарил), C3-8 алкинил, C3-8 циклоалкил, C3 8 циклоалкил CO2R7, ―(CH2)xNR7R8, ―(CH2)xOR7, ―(CH2)xNR9COR7, ―(CH2)xNR9SO2R7, ―(CH2)xN R9CO2R7, ―(CH2)xNHCOR7, ―(CH2)xNHSO2R7, ―(CH2)xNHCO2R7, ―(CH2)xCONR7R8, ―(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9, ―(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8, ―(CH2)xCONR7(CH2)yR9, ―(CH2)xCOR7, ―(CH2)xCO2R7, ―(CH2)xSO2NR7(CH2)yR9,―CHR7COR9, ―CHR7CONHCHR8COR9, ―CONR7R8, ―CONR7(CH2)xCO2R8, ―CONR7CHR8CO2R9, ―CO2R9, H или ―NHCO2R7, ―(CH2)x SO2NR7R8; или R4 и R5 вместе образуют 4-8-членное кольцо, которое может быть замещенным одним или более гетероатомами; или R4 и R5 вместе образуют 5-8-членное азотсодержащее кольцо с одной или более карбонильными группами;
R9 представляет собой арил, C1-8 алкокси, C1-8 алкил, C1-8 алкил(арил), C3-8 циклоалкил, H, гетероарил или гидроксил;
каждый x независимо равен 0-8; и
каждый y независимо равен 1-8.
3. Соединение по п. 1, представленное формулой III:
Figure 00000007
4. Соединение по п. 1, представленное формулой IV:
Figure 00000008
5. Соединение по п. 1, представленное формулой V:
Figure 00000009
6. Соединение по любому из пп. 1-5, где
Figure 00000010
представляет собой моноциклическую арильную группу;
где n равен 1 или 2; каждый A независимо представляет собой C1-4 алкокси, C1-4 алкоксиарил или галоген;
R2 представляет собой замещенный арил, незамещенный гетероарил, замещенный гетероарил, C2-8 алкил или C3-8 циклоалкил;
R4 представляет собой C1-8 алкил, C2-8 алкил(арил), C1-8 алкил (C3-8 циклоалкил) или ―CO2R9;
R5 представляет собой ―(CH2)xCNHCOR7, ―(CH2)xCNHCO2R7, ―(CH2)xCONR7R8, ―(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9, ―(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8, ―(CH2)xCONR7(CH2)yR9, ―(CH2)xCOR7, ―(CH2)xCO2R7, ―CHR7COR9, ―CHR7CONHCHR8COR9, ―CONR7R8, ―CONR7(CH2)xCO2R8 или ―CO2R9;
R6 представляет собой H;
R9 представляет собой C1-8 алкил, H или гетероарил, который представляет собой оксазол;
x равен 1-4;
y равен 1-3; и
Z представляет собой =O.
7. Соединение по любому из пп. 1-5, где n равен 1 или 2; каждый A независимо представляет собой C1 алкокси, C1 алкоксиарил или галоген;
R2 представляет собой замещенный арил, незамещенный гетероарил, замещенный гетероарил, C4 алкил или C6 циклоалкил;
R4 представляет собой C1-8 алкил, C2-8 алкил(арил), C1-8 алкил (C3-8 циклоалкил) или ―CO2R9;
R5 представляет собой ―(CH2)xCNHCOR7, ―(CH2)xCNHCO2R7, ―(CH2)xCONR7R8, ―(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9, ―(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8, ―(CH2)xCONR7(CH2)yR9, ―(CH2)xCOR7, ―(CH2)xCO2R7, ―CHR7COR9, ―CHR7CONHCHR8COR9, ―CONR7R8, ―CONR7(CH2)xCO2R8 или ―CO2R9;
R6 представляет собой H;
R8 представляет собой C1-4 алкил или H;
R9 представляет собой C1-8 алкил, H или гетероарил, который представляет собой оксазол;
x равен 1-4;
y равен 1-3; и
Z представляет собой =O.
8. Соединение по любому из пп. 1-7, где каждый A независимо представляет собой C1-C3 алкокси, C1-C3 алкил, хлор или фтор.
9. Соединение по п. 8, где каждый A независимо представляет собой фторзамещенный C1-C3 алкокси или фторзамещенный C1-C3 алкил.
10. Соединение по любому из пп. 1-9, где R2 представляет собой необязательно замещенное 5 или 6-членное гетероарильное кольцо, -C4H9, -C5H11, -cC4H8 или -cC5H10.
11. Соединение по любому из пп. 1-10, где R4 представляет собой C1-8 алкил(арил), C1-8 алкилгетероарил, C2-8 алкенил(арил) или C2-8 алкенил(гетероарил).
12. Соединение по п. 11, где R4 представляет собой C1-8 алкил(дифторарил), C1-8 алкилдифторгетероарил, C2-8 алкенил(дифторарил) или C2-8 алкенил(дифторгетероарил).
13. Соединение по любому из пп. 1-12, где R8 представляет собой гетероарил.
14. Соединение по п. 12, где R8 представляет собой оксадиазол, оксазол, н-метилтиазол, тетразол, тиазол или триазол.
15. Соединение по п. 1, представляющее собой (3S)-N-циклобутил-3-({5-циклопентил-1-[2-(трифторметил)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}формамидо)-5-(пиперидин-1-ил)пентанамид, (3S)-N-циклобутил-3-({1-циклопентил-5-[2-(трифторметил)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}формамидо)-5-(пиперидин-1-ил)пентанамид, (3S)-N-циклобутил-3-({1-циклопентил-5-[2-(трифторметил)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}формамидо)-5-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)пентанамид, (3S)-N-циклобутил-3-({5-циклопентил-1-[2-(трифторметил)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}формамидо)-5-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)пентанамид, (3S)-3-({5-циклопентил-1-[2-(трифторметил)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}формамидо)-5-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)-N-метил-N-(1,3-тиазол-2-ил)пентанамид, (3S)-3-({1-циклопентил-5-[2-(трифторметил)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}формамидо)-5-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)-N-метил-N-(1,3-тиазол-2-ил)пентанамид, (3S)-3-({5-циклопентил-1-[2-(трифторметил)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}формамидо)-5-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)пентановую кислоту, (3S)-3-({1-циклопентил-5-[2-(трифторметил)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}формамидо)-5-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)пентановую кислоту, (3S)-N-циклобутил-3-({2-циклопентил-1-[2-(трифторметил)фенил]-1H-имидазол-4-ил}формамидо)-5-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)пентанамид, (3S)-3-({2-циклопентил-1-[2-(трифторметил)фенил]-1H-имидазол-4-ил}формамидо)-5-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)-N-метил-N-(1,3-тиазол-2-ил)пентанамид, (3S)-3-(1-{5-циклопентил-1-[2-(трифторметил)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}-N-метилформамидо)-5-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)-N-метил-N-(1,3-тиазол-2-ил)пентанамид, (3S)-3-{[4-(2-хлорфенил)-1-метил-5-(2-метилпропил)-1H-имидазол-2-ил]формамидо}-5-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)пентановую кислоту, (3S)-3-{[4-(2-хлорфенил)-1-метил-5-(2-метилпропил)-1H-имидазол-2-ил]формамидо}-5-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)-N-метил-N-(1,3-тиазол-2-ил)пентанамид, (3S)-3-{[4-(2-хлорфенил)-1-метил-5-(2-метилпропил)-1H-имидазол-2-ил]формамидо}-N-циклобутил-5-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)пентанамид, (3S)-3-({1-циклопентил-5-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}формамидо)-5-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)пентановую кислоту, (3S)-3-({5-циклопентил-1-[2-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}формамидо)-5-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)пентановую кислоту, (3S)-N-циклобутил-3-({1-циклопентил-5-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}формамидо)-5-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)пентанамид, (3S)-N-циклобутил-3-({5-циклопентил-1-[2-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}формамидо)-5-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)пентанамид, (3S)-N-циклобутил-3-({1-циклопентил-5-[2-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}формамидо)-5-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)пентанамид, (2S)-2-({5-циклопентил-1-[2-(трифторметил)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}формамидо)-N-(2-метоксиэтил)-N-метил-4-фенилбутанамид, (2S)-2-({1-циклопентил-5-[2-(трифторметил)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}формамидо)-N-(2-метоксиэтил)-N-метил-4-фенилбутанамид, (3S)-3-({5-циклопентил-1-[2-(трифторметил)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил}формамидо)-5-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пентановую кислоту, 5-циклопентил-N-[(2S)-4-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)-1-(1H-1,2,3,4-тетразол-5-ил)бутан-2-ил]-1-[2-(трифторметил)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид или (3S)-3-({2-циклопентил-1-[2-(трифторметил)фенил]-1H-имидазол-4-ил}формамидо)-5-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)пентановую кислоту.
16. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент и терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-15.
17. Фармацевтическая композиция по п. 16, при этом терапевтически эффективное количество представляет собой количество, эффективное для снижения кровяного давления.
18. Фармацевтическая композиция по п. 16, при этом терапевтически эффективное количество представляет собой количество, эффективное для лечения астмы, кардиомиопатии, диабета, дислипидемии, гипертензии, воспаления, заболевания печени, метаболического заболевания, нейродегенеративного заболевания, ожирения, преэклампсии или почечной дисфункции.
19. Фармацевтическая композиция по п. 16, при этом гипертензия представляет собой легочную артериальную гипертензию.
20. Фармацевтическая композиция по п. 16, при этом заболевание печени представляет собой алкогольную болезнь печени, вызванное токсинами заболевание печени или вирусное заболевание печени.
21. Фармацевтическая композиция по п. 16, при этом почечная дисфункция представляет собой поликистоз почек.
22. Фармацевтическая композиция по п. 16, при этом терапевтически эффективное количество представляет собой количество, эффективное для лечения заболевания вен.
23. Фармацевтическая композиция по п. 16, при этом терапевтически эффективное количество представляет собой количество, эффективное для лечения ангиомы, венозной недостаточности, стаза или тромбоза.
24. Фармацевтическая композиция по п. 16, при этом терапевтически эффективное количество представляет собой количество, эффективное для уменьшения вероятности связанной с ВИЧ нейродегенерации.
25. Применение в лечении заболевания, связанного с рецептором апелина (APJ), соединения, представленного формулой II:
Figure 00000011
или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или соли пролекарства,
где кольцо A представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо; каждый G1 независимо выбирают из C или N; каждый G2 или G3 независимо выбирают из CH, N, O или S;
при этом по меньшей мере один G2 или G3 представляет собой O или S;
если G2 представляет собой O или S, тогда G3 представляет собой CH или N; если G3 представляет собой O или S, тогда G2 представляет собой CH или N;
связь между каждыми двумя представителями G1, G2 или G3 является либо одинарной, либо двойной связью, за счет чего кольцо A становится ароматическим гетероциклом, и максимум два представителя либо G1, G2, либо G3, в кольце одновременно представляют собой N;
R1 представлен формулой:
Figure 00000012
где
Figure 00000013
представляет собой моноциклическую арильную или гетероарильную группу;
каждый A независимо представляет собой C1-8 алкил, C1-8 алкил(арил), C1-8 алкокси, C1-8 алкоксиарил, C2-8 алкенил, C3-8 алкинил, C3-8 циклоалкил, ―CF3, ―(CH2)xNR7R8, ―CN, ―CONR7R8, ―COR7, ―CO2(CH2)xNR7R8, ―CO2R7, галоген, гидроксил, ―N3, ―NHCOR7, ―NHSO2C1-8 алкил, ―NHCO2C1-8 алкил, ―NO2, ―NR7R8, ―O(CH2)xNR7R8, ―O(CH2)xCO2R7, ―OCOC1-8 алкил, ―OCO(CH2)xNR7R8, ―SO2NR7R8, ―SO(1-3)R7 или ―SR7;
R7 и R8 независимо представляют собой C1-8 алкокси, арил, C1-8 алкил, C1-8 алкилспирт, C1-8 алкиламино, C1-8 алкиламидо, C1-8 алкил(арил), C1-8 алкил (C3-8 циклоалкил), C1-8 алкилгуанидинил, C1-8 алкилгетероарил, C1-8 алкилтиоэфир, C1-8 алкилтиол, C2-8 алкенил, C3-8 алкинил, C3-8 циклоалкил, ―(CH2)xCONHR9, ―(CH2)xCOR9, ―(CH2)xCO2R9, H или гетероарил; или R7 и R8 вместе образуют 3-9-членное кольцо, которое может содержать один или более гетероатомов; или R7 и R8 вместе образуют 5-8-членное азотсодержащее кольцо с одной или более карбонильными группами;
n равен 1, 2, 3, 4 или 5;
R2 представляет собой необязательно замещенный C3-8 алкил или необязательно замещенный C0-8 алкил-R10, где R10 представляет собой 3-8-членное кольцо, необязательно содержащее один или более гетероатомов, выбранных из N, O или S, необязательно имеющее одну или более степеней ненасыщенности;
R3 представляет собой H;
R4 и R5 независимо представляют собой адамантанил, арил, C1-8 алкил, C1-8 алкилспирт, C1-8 алкиламино, C1-8 алкиламидо, C2-8 алкил(арил), C1-8 алкил (C3-8 циклоалкил), C1-8 алкил (C3-8 циклоалкил)-CO2R7, C1-8 алкилгуанидинил, C1-8 алкилгетероарил, C2-4 алкилгетероциклоалкил, C1-8 алкилтиоэфир, C1-8 алкилтиол, C2-8 алкенил, C2-8 алкенил(арил), C2-8 алкенил(гетероарил), C3-8 алкинил, C3-8 циклоалкил, C3 8 циклоалкил CO2R7, ―(CH2)xNR7R8, ―(CH2)xOR7, ―(CH2)xNR9COR7, ―(CH2)xNR9SO2R7, ―(CH2)xN R9CO2R7, ―(CH2)xNHCOR7, ―(CH2)xNHSO2R7, ―(CH2)xNHCO2R7, ―(CH2)xCONR7R8, ―(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9, ―(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8, ―(CH2)xCONR7(CH2)yR9, ―(CH2)xCOR7, ―(CH2)xCO2R7, ―(CH2)xSO2NR7(CH2)yR9,―CHR7COR9, ―CHR7CONHCHR8COR9, ―CONR7R8, ―CONR7(CH2)xCO2R8, ―CONR7CHR8CO2R9, ―CO2R9, H или ―NHCO2R7, ―(CH2)x SO2NR7R8; или R4 и R5 вместе образуют 4-8-членное кольцо, которое может быть замещенным одним или более гетероатомами; или R4 и R5 вместе образуют 5-8-членное азотсодержащее кольцо с одной или более карбонильными группами;
R9 представляет собой арил, C1-8 алкокси, C1-8 алкил, C1-8 алкил(арил), C3-8 циклоалкил, H, гетероарил или гидроксил;
каждый x независимо равен 0-8; и
каждый y независимо равен 1-8.
26. Применение в лечении заболевания, связанного с рецептором апелина (APJ), соединения, представленного формулой II:
Figure 00000014
или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или соли пролекарства,
где кольцо A представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо; каждый G1 независимо выбирают из C или N; каждый G2 или G3 независимо выбирают из CH, N, O или S;
при этом по меньшей мере один G2 или G3 представляет собой O или S;
если G2 представляет собой O или S, тогда G3 представляет собой CH или N; если G3 представляет собой O или S, тогда G2 представляет собой CH или N;
связь между каждыми двумя представителями G1, G2 или G3 является либо одинарной, либо двойной связью, за счет чего кольцо A становится ароматическим гетероциклом, и максимум два представителя либо G1, G2, либо G3, в кольце одновременно представляют собой N;
R1 представлен формулой:
Figure 00000015
где
Figure 00000016
представляет собой моноциклическую арильную или гетероарильную группу;
каждый A независимо представляет собой C1-8 алкил, C1-8 алкил(арил), C1-8 алкокси, C1-8 алкоксиарил, C2-8 алкенил, C3-8 алкинил, C3-8 циклоалкил, ―CF3, ―(CH2)xNR7R8, ―CN, ―CONR7R8, ―COR7, ―CO2(CH2)xNR7R8, ―CO2R7, галоген, гидроксил, ―N3, ―NHCOR7, ―NHSO2C1-8 алкил, ―NHCO2C1-8 алкил, ―NO2, ―NR7R8, ―O(CH2)xNR7R8, ―O(CH2)xCO2R7, ―OCOC1-8 алкил, ―OCO(CH2)xNR7R8, ―SO2NR7R8, ―SO(1-3)R7 или ―SR7;
R7 и R8 независимо представляют собой C1-8 алкокси, арил, C1-8 алкил, C1-8 алкилспирт, C1-8 алкиламино, C1-8 алкиламидо, C1-8 алкил(арил), C1-8 алкил (C3-8 циклоалкил), C1-8 алкилгуанидинил, C1-8 алкилгетероарил, C1-8 алкилтиоэфир, C1-8 алкилтиол, C2-8 алкенил, C3-8 алкинил, C3-8 циклоалкил, ―(CH2)xCONHR9, ―(CH2)xCOR9, ―(CH2)xCO2R9, H или гетероарил; или R7 и R8 вместе образуют 3-9-членное кольцо, которое может содержать один или более гетероатомов; или R7 и R8 вместе образуют 5-8-членное азотсодержащее кольцо с одной или более карбонильными группами;
n равен 1, 2, 3, 4 или 5;
R2 представляет собой необязательно замещенный C3-8 алкил или необязательно замещенный C0-8 алкил-R10, где R10 представляет собой 3-8-членное кольцо, необязательно содержащее один или более гетероатомов, выбранных из N, O или S, необязательно имеющее одну или более степеней ненасыщенности;
R3 представляет собой H;
R4 и R5 независимо представляют собой адамантанил, арил, C1-8 алкил, C1-8 алкилспирт, C1-8 алкиламино, C1-8 алкиламидо, C2-8 алкил(арил), C1-8 алкил (C3-8 циклоалкил), C1-8 алкил (C3-8 циклоалкил)-CO2R7, C1-8 алкилгуанидинил, C1-8 алкилгетероарил, C2-4 алкилгетероциклоалкил, C1-8 алкилтиоэфир, C1-8 алкилтиол, C2-8 алкенил, C2-8 алкенил(арил), C2-8 алкенил(гетероарил), C3-8 алкинил, C3-8 циклоалкил, C3 8 циклоалкил CO2R7, ―(CH2)xNR7R8, ―(CH2)xOR7, ―(CH2)xNR9COR7, ―(CH2)xNR9SO2R7, ―(CH2)xN R9CO2R7, ―(CH2)xNHCOR7, ―(CH2)xNHSO2R7, ―(CH2)xNHCO2R7, ―(CH2)xCONR7R8, ―(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9, ―(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8, ―(CH2)xCONR7(CH2)yR9, ―(CH2)xCOR7, ―(CH2)xCO2R7, ―(CH2)xSO2NR7(CH2)yR9,―CHR7COR9, ―CHR7CONHCHR8COR9, ―CONR7R8, ―CONR7(CH2)xCO2R8, ―CONR7CHR8CO2R9, ―CO2R9, H или ―NHCO2R7, ―(CH2)x SO2NR7R8; или R4 и R5 вместе образуют 4-8-членное кольцо, которое может быть замещенным одним или более гетероатомами; или R4 и R5 вместе образуют 5-8-членное азотсодержащее кольцо с одной или более карбонильными группами;
R9 представляет собой арил, C1-8 алкокси, C1-8 алкил, C1-8 алкил(арил), C3-8 циклоалкил, H, гетероарил или гидроксил;
каждый x независимо равен 0-8; и
каждый y независимо равен 1-8.
27. Применение по п. 25 или 26, при этом заболевание, связанное с рецептором апелина (APJ), представляет собой астму, кардиомиопатию, диабет, дислипидемию, гипертензию, воспаление, заболевание печени, метаболическое заболевание, нейродегенеративное заболевание, ожирение, преэклампсию или почечную дисфункцию.
28. Применение по п. 27, при этом гипертензия представляет собой легочную артериальную гипертензию.
29. Применение по п. 27, при этом заболевание печени представляет собой алкогольную болезнь печени, вызванное токсинами заболевание печени или вирусное заболевание печени.
30. Применение по п. 27, при этом почечная дисфункция представляет собой поликистоз почек.
31. Применение по п. 27, дополнительно включающее использование α-блокатора, ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (ACE), блокатора рецепторов ангиотензина (ARB), β-блокатора, блокатора кальциевых каналов или диуретика для лечения заболевания, связанного с рецептором апелина (APJ).
32. Соединение по п. 1 для применения в лечении заболевания вен.
33. Применение по п. 32, при этом заболевание вен представляет собой ангиому, венозную недостаточность, стаз или тромбоз.
34. Соединение по п. 1 для применения в лечении с целью уменьшения вероятности связанной с ВИЧ нейродегенерации.
RU2019103873A 2016-10-12 2017-10-11 Гетероциклические агонисты рецептора апелина (apj) и их применение RU2764039C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662407206P 2016-10-12 2016-10-12
US62/407,206 2016-10-12
PCT/US2017/056117 WO2018071526A1 (en) 2016-10-12 2017-10-11 Heterocyclic apelin receptor (apj) agonists and uses thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2019103873A true RU2019103873A (ru) 2020-11-17
RU2019103873A3 RU2019103873A3 (ru) 2021-02-04
RU2764039C2 RU2764039C2 (ru) 2022-01-14

Family

ID=61905967

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019103873A RU2764039C2 (ru) 2016-10-12 2017-10-11 Гетероциклические агонисты рецептора апелина (apj) и их применение

Country Status (15)

Country Link
US (1) US11926612B2 (ru)
EP (1) EP3526209A4 (ru)
JP (1) JP7104690B2 (ru)
KR (1) KR102541080B1 (ru)
CN (2) CN114507217A (ru)
AU (1) AU2017343638B2 (ru)
BR (1) BR112019003420A2 (ru)
CA (1) CA3033913A1 (ru)
CO (1) CO2019003590A2 (ru)
IL (1) IL265414A (ru)
MA (1) MA46540A (ru)
MX (1) MX2019004214A (ru)
PE (1) PE20190806A1 (ru)
RU (1) RU2764039C2 (ru)
WO (1) WO2018071526A1 (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015188073A1 (en) 2014-06-06 2015-12-10 Research Triangle Institute Apelin receptor (apj) agonists and uses thereof
RU2021133849A (ru) 2015-12-09 2022-03-21 Рисерч Трайэнгл Инститьют Улучшенные агонисты апелинового рецептора (apj) и их использование
MA46540A (fr) 2016-10-12 2019-08-21 Res Triangle Inst Agonistes du récepteur de l'apéline (apj) hétérocyclique et leurs utilisations
US10736883B2 (en) 2016-11-16 2020-08-11 Amgen Inc. Triazole furan compounds as agonists of the APJ receptor
MA46824A (fr) 2016-11-16 2019-09-25 Amgen Inc Composés de triazole substitués par alkyle en tant qu'agonistes du récepteur apj
EP3541805B1 (en) 2016-11-16 2020-10-14 Amgen Inc. Heteroaryl-substituted triazoles as apj receptor agonists
WO2018093577A1 (en) 2016-11-16 2018-05-24 Amgen Inc. Cycloalkyl substituted triazole compounds as agonists of the apj receptor
WO2018093579A1 (en) 2016-11-16 2018-05-24 Amgen Inc. Triazole phenyl compounds as agonists of the apj receptor
EP3704122B1 (en) 2017-11-03 2021-09-01 Amgen Inc. Fused triazole agonists of the apj receptor
US11807624B2 (en) 2018-05-01 2023-11-07 Amgen Inc. Substituted pyrimidinones as agonists of the APJ receptor
CA3145074A1 (en) 2019-08-29 2021-03-04 Research Triangle Institute Methods and uses for apelin receptor agonists
AU2022225215A1 (en) * 2021-02-25 2023-08-31 Research Triangle Institute Heteroaryl derivatives as apelin receptor agonists

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58194866A (ja) 1982-05-07 1983-11-12 Kureha Chem Ind Co Ltd トリアゾ−ル誘導体及び該誘導体を含有する除草剤
JPS5998004A (ja) * 1982-11-25 1984-06-06 Kureha Chem Ind Co Ltd １，２，４―トリアゾール誘導体及び除草剤
DE3316300A1 (de) 1982-05-07 1983-11-24 Kureha Kagaku Kogyo K.K., Tokyo Heribizide zusammensetzung mit einem gehalt an einem derivat des 1,2,4-triazols als wirkstoff
JP3003148B2 (ja) * 1989-01-05 2000-01-24 藤沢薬品工業株式会社 チアゾール化合物、その製造法およびそれを含有する医薬組成物
US5571810A (en) * 1990-06-11 1996-11-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiophene derivatives
FR2692575B1 (fr) 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US7109216B2 (en) 2001-09-21 2006-09-19 Solvay Pharmaceuticals B.V. 1H-imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity
TWI231757B (en) 2001-09-21 2005-05-01 Solvay Pharm Bv 1H-Imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity
GT200200188A (es) 2001-09-24 2003-06-25 Preparacion y uso de derivados de imidazol para el tratamiento de la obesidad
AR041268A1 (es) 2002-09-19 2005-05-11 Solvay Pharm Bv Derivados de la 1h -1,2,4- triazol-3-carboxamida que tienen actividad agonista, agonista parcial, agonista inversa o antagonista del receptor cb 1 de cannabinoide y composiciones farmaceuticas que los contienen
FR2860792B1 (fr) * 2003-10-10 2006-02-24 Sanofi Synthelabo Derives de thiophene-2-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2005099705A2 (en) * 2004-03-24 2005-10-27 Bayer Pharmaceuticals Corporation Preparation of imidazole derivatives and methods of use
MX2007004643A (es) * 2004-10-19 2007-06-08 Daiichi Seiyaku Co Derivado de 1,5-diheterociclo-1h-triazol.
ATE538650T1 (de) 2006-03-10 2012-01-15 Jenrin Discovery Cannabinoid-rezeptor-antagonisten / inverse agonisten zur behandlung von übergewicht
EP1903052A3 (en) 2006-07-28 2008-04-02 Faust Pharmaceuticals SA APJ receptor ligands and uses thereof
EP2051966A2 (en) 2006-08-09 2009-04-29 Pfizer Products Inc. Heterocycles useful as inhibitors of carbonic anhydrase
UY30892A1 (es) 2007-02-07 2008-09-02 Smithkline Beckman Corp Inhibidores de la actividad akt
JP5464395B2 (ja) 2008-02-01 2014-04-09 大陽日酸株式会社 重水素化された芳香環又は複素環を有する化合物の製造方法
US8354557B2 (en) 2008-06-17 2013-01-15 Concert Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of deuterated morpholine derivatives
EP2334621A1 (en) 2008-09-16 2011-06-22 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated 2-amino-3-hydroxypropanoic acid derivatives
CN101519430A (zh) 2009-03-20 2009-09-02 中国农业大学 一类新型保幼激素合成抑制剂－苯丙-甘-亮三肽酰胺类似物
KR101386679B1 (ko) 2009-07-10 2014-04-17 주식회사 녹십자 신규한 아릴피페라진-함유 이미다졸 4-카복사마이드 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물
WO2011156557A2 (en) 2010-06-11 2011-12-15 Thomas James B Compounds active at the neurotensin receptor
CN103702961A (zh) 2011-05-23 2014-04-02 赛诺菲 含有n-烷基的氘代化合物的制备方法
PL2736888T3 (pl) 2011-07-26 2016-04-29 Sanofi Sa Pochodne kwasu 3-heteroaroiloamino-propionowego i ich zastosowanie jako środków farmaceutycznych
SG11201407919WA (en) * 2012-05-31 2014-12-30 Phenex Pharmaceuticals Ag Carboxamide or sulfonamide substituted thiazoles and related derivatives as modulators for the orphan nuclear receptor ror[gamma]
JO3215B1 (ar) 2012-08-09 2018-03-08 Phenex Pharmaceuticals Ag حلقات غير متجانسة بها 5 ذرات تحتوي على النيتروجين بها استبدال بكربوكساميد أو سلفوناميد كمعدلات لمستقبل نووي غير محمي RORy
CN116768882A (zh) 2012-09-18 2023-09-19 奥斯拜客斯制药有限公司 化合物、及其药物组合物及治疗方法
PL2897939T3 (pl) 2012-09-21 2017-08-31 Sanofi Pochodne amidu kwasu benzoimidazolo-karboksylowego do leczenia chorób metabolicznych i sercowo-naczyniowych
WO2014053533A1 (en) 2012-10-05 2014-04-10 Sanofi Use of substituted 3-heteroaroylamino-propionic acid derivatives as pharmaceuticals for prevention/treatment of atrial fibrillation
CA2895846A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated alk inhibitors
CN105377868A (zh) 2013-04-12 2016-03-02 艾其林医药公司 用于治疗hcv的高活性核苷衍生物
CN105814036B (zh) 2013-10-17 2018-10-26 沃泰克斯药物股份有限公司 作为dna-pk抑制剂的共晶
US10570128B2 (en) 2014-05-28 2020-02-25 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Agonists of the apelin receptor and methods of use thereof
WO2015188073A1 (en) 2014-06-06 2015-12-10 Research Triangle Institute Apelin receptor (apj) agonists and uses thereof
RU2021133849A (ru) 2015-12-09 2022-03-21 Рисерч Трайэнгл Инститьют Улучшенные агонисты апелинового рецептора (apj) и их использование
MA46540A (fr) 2016-10-12 2019-08-21 Res Triangle Inst Agonistes du récepteur de l'apéline (apj) hétérocyclique et leurs utilisations

Also Published As

Publication number Publication date
US11926612B2 (en) 2024-03-12
MX2019004214A (es) 2019-06-10
MA46540A (fr) 2019-08-21
CA3033913A1 (en) 2018-04-19
IL265414A (en) 2019-05-30
BR112019003420A2 (pt) 2019-05-21
CN109790151B (zh) 2022-03-29
AU2017343638A1 (en) 2019-02-28
CO2019003590A2 (es) 2019-04-30
RU2019103873A3 (ru) 2021-02-04
KR102541080B1 (ko) 2023-06-08
WO2018071526A1 (en) 2018-04-19
EP3526209A1 (en) 2019-08-21
AU2017343638B2 (en) 2021-12-09
EP3526209A4 (en) 2020-08-19
US20190322644A1 (en) 2019-10-24
KR20190055251A (ko) 2019-05-22
JP2019534848A (ja) 2019-12-05
CN114507217A (zh) 2022-05-17
RU2764039C2 (ru) 2022-01-14
JP7104690B2 (ja) 2022-07-21
PE20190806A1 (es) 2019-06-10
CN109790151A (zh) 2019-05-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2019103873A (ru) Гетероциклические агонисты рецептора апелина (apj) и их применение
RU2425838C2 (ru) Ингибиторы iap
JP2014521701A5 (ru)
RU2013138569A (ru) Антагонисты рецептора минералокортикоидов
JP2005511543A5 (ru)
RU2011138970A (ru) Активаторы растворимой гуанилатциклазы
JP2021100934A5 (ru)
AR104566A2 (es) Forma cristalina de la sal diclorhidrato de ((1s)-1-(((2s)-2-(5-(4-(2-((2s)-1-((2s)-2-((metoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoil)-2-pirrolidinil)-1h-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1h-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo
HRP20170784T1 (hr) Supstituirani spojevi tetrahidroizohinolina kao inhbitori xia faktora
RU2372348C2 (ru) Производные индолилмалеимида в качестве ингибиторов ркс
RU2016144329A (ru) Агонисты рецептора апелина (apj) и его применение
RU2021133849A (ru) Улучшенные агонисты апелинового рецептора (apj) и их использование
RU2008112683A (ru) Ингибиторы fap
JP2018535999A5 (ru)
RU2009147733A (ru) Пиридилпиперидновые антагонисты рецептора орексинов
RU2005139525A (ru) N-ацилированные азотсодержащие гетероциклические соединения в качестве лигандов ppar-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисомы
JP2008502700A5 (ru)
RU2013153540A (ru) Аминопиридинсодержащие ингибиторы тирозинкиназы селезенки (syk)
JP2007523903A5 (ru)
RU2014152276A (ru) Замещенные пирролидины в качестве ингибиторов фактора xia для лечения тромбоэмболических заболеваний
PE20081379A1 (es) Composiciones farmaceuticas que comprende nilotinib
JP2009503094A5 (ru)
JP2019537603A5 (ru)
US20110046150A1 (en) Use of n--4-(3-pyridyl)-2-pyridine-amine for the treatment of pulmonary hypertension
EP2370070B1 (en) Pimobendan for use in the treatment of hypertrophic cardiomyopathy in cats.