KR20230152025A - 아펠린 수용체 작용제로서의 헤테로아릴 유도체 - Google Patents

아펠린 수용체 작용제로서의 헤테로아릴 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20230152025A
KR20230152025A KR1020237029642A KR20237029642A KR20230152025A KR 20230152025 A KR20230152025 A KR 20230152025A KR 1020237029642 A KR1020237029642 A KR 1020237029642A KR 20237029642 A KR20237029642 A KR 20237029642A KR 20230152025 A KR20230152025 A KR 20230152025A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
disease
compound according
blocker
receptor
Prior art date
Application number
KR1020237029642A
Other languages
English (en)
Inventor
스콧 피. 러니언
랭건 마이트라
산주 나라야난
Original Assignee
리서치 트라이앵글 인스티튜트
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 리서치 트라이앵글 인스티튜트 filed Critical 리서치 트라이앵글 인스티튜트
Publication of KR20230152025A publication Critical patent/KR20230152025A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 개시내용은 아펠린 수용체(APJ)의 작용제 및 이러한 작용제의 용도에 관한 것이다.

Description

아펠린 수용체 작용제로서의 헤테로아릴 유도체
본 개시내용은 일반적으로 아펠린 수용체(APJ)의 효능제의 발견 및 이러한 효능제의 용도에 관한 것이다.
도입: 아펠린 및 아펠린 수용체(APJ)
아펠린 수용체(APJ)는 고아 G 단백질 결합 수용체(GPCR)로서 1993년에 클로닝되었다. 인간 APJ 유전자는 11번 염색체의 긴 팔에 위치하며 377개 아미노산의 G 단백질 결합 수용체를 암호화한다. APJ의 유전자는 두 수용체 사이의 서열 유사성으로 인해 안지오텐신 수용체 유사 1(AGTRL1)로 명명되었다. Carpene 등., J Physiol Biochem. 2007; 63(4):359-373. 그러나 안지오텐신을 포함하여 안지오텐신 수용체에 대해 알려진 펩티드성 리간드 중 어느 것도 APJ를 활성화하지 않는다. 펩티드 아펠린이 내인성 리간드로 확인된 1998년까지 APJ는 고아 GPCR로 남아 있었다. Lee 등., J Neurochem. 2000; 74(1):34-41; Habata 등., Biochim Biophys Acta. 1999; 1452(1):25-35.
수년에 걸쳐, 아펠린 및 APJ는 다양한 생리학적 과정의 중요한 조절인자로 부상했다. 아펠린 및 APJ는 모두 중추신경계(CNS)와 다수의 조직에서 말초적으로 발현된다. APJ의 발현은 일부 기관의 혈관구조 내에서 나타나며 이는 혈관신생 및 혈관수축을 포함한 관련 과정에서 효력이 있는 조절인자이다. 코벨리스 등(Cobellis 등.)은 자간전증 합병증 임신 중 아펠린 및 APJ 수용체 모두 발현 수준이 증가함을 보고했다. Cobellis 등., Histol Histopathol. 2007; 22(1):1-8. 또한, APJ는 심장, 간 및 CNS의 비혈관 세포 유형에서도 발현되며 현재 이것의 일차 역할이 조사되고 있다. Medhurst 등., J Neurochem. 2003; 84(5):1162-1172. 아펠린 및 APJ는 종종 동일한 기관 내에서 공동 국소화되며 이는 리간드에 의한 수용체의 자가분비 조절을 시사한다. 그러나, 이후 혈액에서 아펠린이 검출되었으며 이는 수용체가 동시에 주변분비 조절도 가능함을 시사한다. 아펠린-APJ 시스템은 다양한 생리학적 기능의 조절인자로서 연관되어 있으며 체온 조절, 면역, 포도당 대사, 혈관신생, 체액 항상성, 심장 기능, 간 기능 및 신장 기능에서 중요한 역할을 하는 것으로 여겨진다. Ladeiras-Lopes 등., Arq Bras Cardiol. 2008; 90(5):343-349. APJ는 또한 HIV 감염 동안 공동 수용체 역할을 한다. O'Donnell 등., J Neurochem. 2007; 102(6):1905-1917; Zou 등., FEBS Lett. 2000; 473(1):15-18.
아펠린 및 APJ의 발현은 다양한 병태생리학적 조건에서 상향 또는 하향 조절된다. 특히, APJ는 심혈관 부전, 특발성 폐섬유증, 암, 혈관병증, 췌장염의 치료를 위하여, 그리고 HIV 감염에 대한 예방책으로서 부각되는 표적으로 보인다. 2011년 앤더슨 등(Andersen등.)은 폐고혈압 및 폐동맥고혈압(PAH)에 대한 아펠린 및 APJ의 치료적 사용 기회를 검토했다. Andersen 등. Pulm. Circ. 2011; 1(3) 334-346.
불행하게도, 적합한 약리학적 특성을 갖는 APJ의 소분자 리간드가 부족하다. 현재까지 보고된 비펩티드 리간드 시스템은 많지 않다. 이투리오즈 등(Iturrioz 등.)은 리사민과 같은 약학적 용도에 부적합하게 만드는 다환형 형광단을 함유하는 화합물을 보고한다. Iturrioz 등., FASEB J. 2010; 24:1506-1517; EP 1903052 (Llorens-Cortes 등.). US Publ. Pat. Appn. 2014/0094450 (Hachtel 등.)에는 APJ 수용체 조절제로서 벤조이미다졸-카르복실산 아미드 유도체가 개시되어 있다.
특발성 폐섬유증("IPF")은 호흡 부전 및 사망을 초래하는 만성 진행성 폐 질환이다. 생존 기간 중앙값은 진단 후 약 2~4년이다. IPF의 병인은 알려지지 않았으나 해당 질병은 일반적인 간질성 폐렴의 조직병리학적 패턴과 일치하는 섬유성 간질 침윤을 특징으로 한다. Gross TJ 등, NEngl J Med (2001), 345:(7}:517-525를 참조한다. 간질성 섬유증이 폐 구조의 왜곡과 함께 진행됨에 따라 폐의 순응도가 떨어지고 호흡과 관련된 수고가 늘어나 호흡곤란이 발생한다. 일반적으로, 폐 기능은 시간이 지남에 따라 천천히 감소하지만 일부 환자는 특히 질병의 후기 단계에서 입원 또는 사망으로 이어질 수 있는 급격한 기능 감소를 경험한다. 다음 문헌을 참조한다. Martinez FJ 등. Ann Intern Med (2005), 142:963-967.
IPF의 발병기전은 명확하게 밝혀지지 않았지만, 해당 질병은 반복적인 세포 손상에 의해 발생하는 것으로 여겨진다. 예를 들어, 다음 문헌을 참조한다. Selman M 등., Ami Intern Med (2001), 134:136 51; 및 Selman. M. P c Am Thorac Soc (2006) (4):364-372. 이 가설에 따르면 폐의 초기 손상은 복구되지만, 지속적인 손상과 기저막의 손실은 상피세포의 비가역적인 손실과 만성 염증으로 이어진다. 내피세포는 작은 기도 모세혈관의 안쪽을 둘러싸고 있으며 기도 구조의 보존과 기저막의 온전성에 중요한 역할을 한다. 내피세포의 손실 또는 이들 세포의 활성화는 과도한 염증 및 폐포세포의 지속적인 손상을 유발할 수 있다. 만성 세포 손상과 기저막의 손실은 조절 곤란한 상처 치유 반응을 시작하며, 이는 취약한 개체의 폐 기능 손실로 이어지는 세포외 기질 단백질의 과도한 침착 및 손실된 실질세포를 간엽세포로 대체하는 것을 특징으로 한다. 상기 문헌 Selman M et.al, (2001) 및 Selman M. (2006)을 참조한다. 내피세포 손상을 차단하거나 재생을 촉진할 수 있는 제제는 IPF 환자를 위한 새로운 치료 전략을 제시할 수 있다.
아펠린 수용체(APJ)는 고아 G 단백질 결합 수용체(GPCR)로서 1993년에 클로닝되었다. 인간 APJ 유전자는 11번 염색체의 긴 팔에 위치하며 377개 아미노산의 G 단백질 결합 수용체를 암호화한다. APJ의 유전자는 두 수용체 사이의 서열 유사성으로 인해 안지오텐신 수용체 유사 1(AGTRL1)로 명명되었다. Carpene 등., J Physiol Biochem. 2007; 63(4):359-373. 그러나 안지오텐신을 포함하여 안지오텐신 수용체에 대해 알려진 펩티드성 리간드 중 어느 것도 APJ를 활성화하지 않는다. 펩티드 아펠린이 내인성 리간드로 확인된 1998년까지 APJ는 고아 GPCR로 남아 있었다. Lee 등., J Neurochem. 2000; 74(1):34-41; Habata 등., Biochim Biophys Acta. 1999; 1452(1):25-35.
수년에 걸쳐, 아펠린 및 APJ는 다양한 생리학적 과정의 중요한 조절인자로 부상했다. 아펠린 및 APJ는 모두 중추신경계(CNS)와 다수의 조직에서 말초적으로 발현된다. APJ의 발현은 일부 기관의 혈관구조 내에서 나타나며 이는 혈관신생 및 혈관수축을 포함한 관련 과정에서 효력이 있는 조절인자이다. 코벨리스 등(Cobellis 등.)은 자간전증 합병증 임신 중 아펠린 및 APJ 수용체 모두 발현 수준이 증가함을 보고했다. Cobellis 등., Histol Histopathol. 2007; 22(1):1-8. 또한, APJ는 심장, 간 및 CNS의 비혈관 세포 유형에서도 발현되며 현재 이것의 일차 역할이 조사되고 있다. Medhurst 등., J Neurochem. 2003; 84(5):1162-1172. 아펠린 및 APJ는 종종 동일한 기관 내에서 공동 국소화되며 이는 리간드에 의한 수용체의 자가분비 조절을 시사한다. 그러나, 이후 혈액에서 아펠린이 검출되었으며 이는 수용체가 동시에 주변분비 조절도 가능함을 시사한다. 아펠린-APJ 시스템은 다양한 생리학적 기능의 조절인자로서 연관되어 있으며 체온 조절, 면역, 포도당 대사, 혈관신생, 체액 항상성, 심장 기능, 간 기능 및 신장 기능에서 중요한 역할을 하는 것으로 여겨진다. Ladeiras-Lopes 등., Arq Bras Cardiol. 2008; 90(5):343-349. APJ는 또한 HIV 감염 동안 공동 수용체 역할을 한다. O'Donnell 등., J Neurochem. 2007; 102(6):1905-1917; Zou 등., FEBS Lett. 2000; 473(1):15-18.
아펠린 및 APJ의 발현은 다양한 병태생리학적 조건에서 상향 또는 하향 조절된다. 특히, APJ는 심혈관부전, 간 섬유증, 암, 혈관병증, 췌장염의 치료 및 HIV 감염 예방을 위한 새로운 표적으로 여겨진다. 2011년 앤더슨 등(Andersen등.)은 폐고혈압 및 폐동맥고혈압(PAH)에 대한 아펠린 및 APJ의 치료적 사용 기회를 검토했다. Andersen 등. Pulm. Circ. 2011; 1(3) 334-346.
APJ 작용제로서 유용한 화합물은 국제 특허 출원 PCT/US2015/034427(WO 2015/188073으로 공개됨), PCT/US2016/065808 (WO 2017/100558로 공개됨) 및 PCT/US2017/056117(WO 2018/071526로 공개됨)에서 설명되어 있다. 이러한 출원은 각각 전문이 참조에 의해 본원에 원용된다.
그럼에도 불구하고, 아펠린의 효과적인 소분자 작용제에 대한 필요가 계속되고 있다.
본 개시내용의 일 실시양태는 화학식 I로 표시되는 화합물:
I
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서,
여기서,
G1, G2, G3, 및 G4는 각각 및 C, CH 또는 N이며, 여기서
G1은 CH이고, G2는 C이고, G3은 N이고 G4는 N이거나;
G1은 CH이고, G2는 N이고, G3은 C이고 G4는 N이거나;
G1은 N이고, G2는 N이고, G3은 C이고 G4는 CH이거나;
G1은 N이고, G2는 N이고, G3는 C이고 G4는 N이며;
점선 고리 A는 헤테로방향족이며;
R1은
이며,
여기서,
R11은 할로겐, C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알킬이며;
R12는 H, 할로겐, C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알킬이며;
R2는 O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원 헤테로방향족 고리이며, 여기서 R2는 하나 이상의 R21로 선택적으로 치환되며,
여기서 R21은 각각 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알킬이며;
R3은
이며,
여기서,
고리 B는 하나 이상의 불포화도를 선택적으로 함유하고 하나 이상의 R31로 치환되는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리이며,
여기서 R31은 각각 할로겐, C1-6 알킬 또는 옥소이며;
R4 및 R5는 각각 H, CH3이거나 R4 및 R5는 이들이 부착된 원자와 결합하여 3원 내지 6원 사이클로알킬 고리를 형성하며; 및
R6은 OH 또는 NH-R61이며, 여기서 R61은 3원 내지 6원 사이클로알킬 고리인 화합물을 포함한다.
일 양태에서, R11은 C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알킬이다. 일 양태에서, R11은 메톡시 또는 트라이플루오로메틸이다. 일 양태에서, R11은 트라이플루오로메틸이다. 일 양태에서, R12는 H, 할로겐 또는 C1-6 알콕시이다. 일 양태에서, R12는 H, F 또는 메톡시이다. 일 양태에서, R12는 H이다. 일 양태에서, R2는 피리딘, 피리미딘, 피라졸, 피라진, 티아졸, 티오펜 또는 옥사졸이다. 일 양태에서, R2는 티아졸이다. 일 양태에서, R2는 비치환된다. 일 양태에서, R21은 할로겐 또는 C1-6 알킬로 치환된다. 일 양태에서, R21은 F 또는 메틸이다. 일 양태에서, 고리 B는 피페리딘, 피롤리딘 또는 아제티딘이다. 일 양태에서, 고리 B는 피페리딘이다. 일 양태에서, 고리 B는 2개의 R31로 치환된다. 일 양태에서, R31은 각각 할로겐이다. 일 양태에서, R31은 각각 F이다. 일 양태에서, R31은 각각 R3의 동일한 원자로부터 치환된다. 일 양태에서, R4 및 R5는 각각 H이다. 일 양태에서, R6은 OH이다. 일 양태에서, G1은 CH이고, G2는 C이고, G3은 N이고 G4는 N이다.
본 개시내용의 일 실시양태는 아펠린 수용체 관련 장애를 치료하는 방법에 있어서, 치료적 유효량의 본 개시내용의 화합물을 투여하는 단계를 포함하며, 아펠린 수용체 관련 장애는 천식, 심근병증, 당뇨병, 이상지질혈증, 고혈압, 염증, 간 질환, 대사 장애, 신경변성 질환, 비만, 자간전증 및 신장 기능이상 중 하나 이상으로부터 선택되는 방법을 포함한다.
본 발명의 일 실시양태는 아펠린 수용체(APJ) 관련 장애의 치료를 위한 α 차단제, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 안지오텐신-수용체 차단제(ARB), β 차단제, 칼슘 채널 차단제, 면역억제제, SGLT2 억제제 또는 이뇨제 중 하나 이상의 공동 투여를 포함한다.
본 개시내용의 일 실시양태는 특발성 폐 섬유증 치료를 필요로 하는 환자에서 특발성 폐 섬유증을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 본 개시내용의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다.
본 개시내용의 일 실시양태는 신장 증후군 치료를 필요로 하는 환자에서 신장 증후군을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 본 개시내용의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다. 일 양태에서, 신장 증후군은 사구체 질환 또는 만성 신장 질환 중 하나 이상이다.
본 개시내용의 일 실시양태는 신혈관신생 촉진을 필요로 하는 환자에서 내피 세포 신호전달 또는 내피 세포 집단 보존을 통해 신혈관신생을 촉진하는 방법으로서, 치료적 유효량의 본 개시내용의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다. 일 양태에서, 모세혈관 기능이 개선된다. 일 양태에서, 수용체 점유가 연장된다. 일 양태에서, 체순환이 연장된다.
일 양태에서, 아펠린 수용체 작용제는 에어로졸, 정제, 캡슐, 분말 또는 액체로서 투약된다. 일 양태에서, 아펠린 수용체 작용제는 전신 투약된다.
본 개시내용의 일 실시양태는 하나 이상의 추가 약제의 투여를 포함한다. 일 양태에서, 추가 약제는 피르페니돈, 닌테다닙, 면역억제제, SGLT2 억제제, 하나 이상의 코르티코스테로이드 및 하나 이상의 항생제 중 하나 이상이다.
일 양태에서, 환자의 평균 생존 기간이 개선된다.
일 양태에서, 방법은 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 기관지염, 폐기종, 폐부종, 급성 호흡기 질환 증후군(ARDS), 간질성 폐 질환, 사르코이드증, 동반이환 폐 장애, 자가면역 병태, 류마티스관절염 및 피부경화증 중 하나 이상을 치료하기 위해 사용된다.
본 개시내용의 일 실시양태는 아펠린 수용체 관련 장애의 진행을 예방하는 방법으로서, 치료적 유효량의 본 개시내용의 화합물을 투여하는 단계를 포함하며, 아펠린 수용체 관련 장애는 천식, 심근병증, 당뇨병, 이상지질혈증, 고혈압, 염증, 간 질환, 대사 장애, 신경변성 질환, 비만, 자간전증 및 신장 기능이상 중 하나 이상으로부터 선택되는 방법을 포함한다. 일 양태에서, 방법은 아펠린 수용체(APJ) 관련 장애의 치료를 위한 α차단제, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 안지오텐신-수용체 차단제(ARB), β차단제, 칼슘 채널 차단제, 면역억제제, SGLT2 억제제 또는 이뇨제의 공동 투여를 포함한다.
본 개시내용의 일 실시양태는 특발성 폐 섬유증의 진행 예방을 필요로 하는 환자에서 특발성 폐 섬유증의 진행을 예방하는 방법으로서, 치료적 유효량의 본 개시내용의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다.
본 개시내용의 일 실시양태는 신장 증후군의 진행 예방을 필요로 하는 환자에서 신장 증후군의 진행을 예방하는 방법으로서, 치료적 유효량의 본 개시내용의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다.
일 양태에서, 신장 증후군은 사구체 질환 또는 만성 신장 질환 중 하나 이상이다. 일 양태에서, 모세혈관 기능이 개선된다. 일 양태에서, 수용체 점유가 연장된다. 일 양태에서, 체순환이 연장된다. 일 양태에서, 아펠린 수용체 작용제는 에어로졸, 정제, 캡슐, 분말 또는 액체로서 투약된다. 일 양태에서, 아펠린 수용체 작용제는 전신 투약된다.
본 개시내용의 일 실시양태는 하나 이상의 추가 약제의 공동 투여를 포함한다. 일 양태에서, 추가 약제는 피르페니돈, 닌테다닙, 면역억제제, SGLT2 억제제, 하나 이상의 코르티코스테로이드 및 하나 이상의 항생제 중 하나 이상이다.
일 양태에서, 환자의 평균 생존 기간이 개선된다.
일 양태에서, 방법은 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 기관지염, 폐기종, 폐부종, 급성 호흡기 질환 증후군(ARDS), 간질성 폐 질환, 사르코이드증, 동반이환 폐 장애, 자가면역 병태, 류마티스관절염 및 피부경화증 중 하나 이상의 진행을 예방하기 위해 사용된다.
본 개시내용의 일 실시양태는 아펠린 수용체 관련 장애의 치료 또는 진행을 예방하기 위한 약제의 제조에서 본 개시내용의 화합물의 용도에 있어서, 아펠린 수용체 관련 장애는 천식, 심근병증, 당뇨병, 이상지질혈증, 고혈압, 염증, 간 질환, 대사 장애, 신경변성 질환, 비만, 자간전증 및 신장 기능이상 중 하나 이상으로부터 선택되는 용도를 포함한다. 일 양태에서, 용도는 아펠린 수용체(APJ) 관련 장애의 치료를 위한 α차단제, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 안지오텐신-수용체 차단제(ARB), β차단제, 칼슘 채널 차단제, 면역억제제, SGLT2 억제제 또는 이뇨제의 공동 투여를 더 포함한다.
본 개시내용의 일 실시양태는 특발성 폐 섬유증의 치료 또는 진행의 예방을 필요로 하는 환자에서 특발성 폐 섬유증의 치료 또는 진행을 예방하기 위한 약제의 제조에서 본 개시내용의 화합물의 용도를 포함한다.
본 개시내용의 일 실시양태는 신장 증후군의 치료 또는 진행의 예방을 필요로 하는 환자에서 신장 증후군의 치료 또는 진행을 예방하기 위한 약제의 제조에서 본 개시내용의 화합물의 용도를 포함한다. 일 양태에서, 신장 증후군은 사구체 질환 또는 만성 신장 질환 중 하나 이상이다.
본 개시내용의 일 실시양태는 신혈관신생 촉진을 필요로 하는 환자에서 내피 세포 신호전달 또는 내피 세포 집단 보존을 통해 신혈관신생을 촉진하기 위한 약제의 제조에서 본 개시내용의 화합물의 용도를 포함한다. 일 양태에서, 모세혈관 기능이 개선된다. 일 양태에서, 수용체 점유가 연장된다. 일 양태에서, 체순환이 연장된다.
일 양태에서, 아펠린 수용체 작용제는 에어로졸, 정제, 캡슐, 분말 또는 액체로서 투약된다.
일 양태에서, 아펠린 수용체 작용제는 전신 투약된다.
본 개시내용의 일 실시양태는 하나 이상의 추가 약제의 공동 투여를 포함한다. 일 양태에서, 추가 약제는 피르페니돈, 닌테다닙, 면역억제제, SGLT2 억제제, 하나 이상의 코르티코스테로이드 및 하나 이상의 항생제 중 하나 이상이다.
일 양태에서, 환자의 평균 생존 기간이 개선된다.
일 양태에서, 용도는 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 기관지염, 폐기종, 폐부종, 급성 호흡기 질환 증후군(ARDS), 간질성 폐 질환, 사르코이드증, 동반이환 폐 장애, 자가면역 병태, 류마티스관절염 및 피부경화증 중 하나 이상을 위한 용도이다.
본 개시내용의 일 실시양태는 아펠린 수용체 관련 장애의 치료 또는 진행을 예방하기 위한 약제의 제조에서 사용하기 위한 본 개시내용의 화합물에 있어서, 아펠린 수용체 관련 장애는 천식, 심근병증, 당뇨병, 이상지질혈증, 고혈압, 염증, 간 질환, 대사 장애, 신경변성 질환, 비만, 자간전증 및 신장 기능이상 중 하나 이상으로부터 선택되는 화합물을 포함한다.
본 개시내용의 일 실시양태는 아펠린 수용체(APJ) 관련 장애의 치료를 위한 α차단제, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 안지오텐신-수용체 차단제(ARB), β차단제, 칼슘 채널 차단제, 면역억제제, SGLT2 억제제 또는 이뇨제 중 하나 이상의 공동 투여를 포함한다.
본 개시내용의 일 실시양태는 특발성 폐 섬유증의 치료 또는 진행의 예방을 필요로 하는 환자에서 특발성 폐 섬유증의 치료 또는 진행을 예방하기 위한 약제의 제조에서 사용하기 위한 본 개시내용의 화합물을 포함한다.
본 개시내용의 일 실시양태는 신장 증후군의 치료 또는 진행의 예방을 필요로 하는 환자에서 신장 증후군의 치료 또는 진행을 예방하기 위한 약제의 제조에서 사용하기 위한 본 개시내용의 화합물을 포함한다. 일 양태에서, 신장 증후군은 사구체 질환 또는 만성 신장 질환 중 하나 이상이다.
본 개시내용의 일 실시양태는 신혈관신생 촉진을 필요로 하는 환자에서 내피 세포 신호전달 또는 내피 세포 집단 보존을 통해 신혈관신생을 촉진하기 위한 약제의 제조에서 사용하기 위한 본 개시내용의 화합물을 포함한다. 일 양태에서, 모세혈관 기능이 개선된다. 일 양태에서, 수용체 점유가 연장된다. 일 양태에서, 체순환이 연장된다.
일 양태에서, 아펠린 수용체 작용제는 에어로졸, 정제, 캡슐, 분말 또는 액체로서 투약된다.
일 양태에서, 아펠린 수용체 작용제는 전신 투약된다.
본 개시내용의 일 실시양태는 하나 이상의 추가 약제의 공동 투여를 포함한다.
일 양태에서, 추가 약제는 피르페니돈, 닌테다닙, 면역억제제, SGLT2 억제제, 하나 이상의 코르티코스테로이드 및 하나 이상의 항생제 중 하나 이상이다.
일 양태에서, 환자의 평균 생존 기간이 개선된다.
일 양태에서, 화합물은 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 기관지염, 폐기종, 폐부종, 급성 호흡기 질환 증후군(ARDS), 간질성 폐 질환, 사르코이드증, 동반이환 폐 장애, 자가면역 병태, 류마티스관절염 및 피부경화증 중 하나 이상을 치료하기 위해 사용된다.
본 개시내용의 일 실시양태는 아펠린 수용체 관련 장애의 치료 또는 진행을 예방하는 데 사용하기 위한 실시예 중 임의의 하나의 화합물을 포함한다.
본 개시내용의 일 실시양태는 본 개시내용의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 내피 세포에서 아펠린성(아펠린-APJ) 시스템 신호전달 경로와 연관되는 하나 이상의 질환 또는 장애의 치료 또는 감소 또는 진행을 예방하는 방법을 포함한다.
본 개시내용의 일 실시양태는 내피 세포에서 아펠린성 시스템 신호전달 경로와 연관되는 하나 이상의 질환 또는 장애의 치료 또는 진행을 예방하는 데 사용하기 위한 본 개시내용의 화합물의 용도를 포함한다.
본 개시내용의 일 실시양태는 내피 세포에서 아펠린성 시스템 신호전달 경로와 연관되는 하나 이상의 질환 또는 장애의 치료 또는 진행을 예방하는 데 사용하기 위한 본 개시내용의 화합물을 포함한다.
일 양태에서, 화합물은 내피 세포의 보호 및 재생을 촉진한다.
일 양태에서, 질환 또는 장애는 코로나 바이러스 또는 코로나 바이러스과의 감염이다.
도 1a 내지 도 1b는 5일차 처리 그룹화 체중 데이터의 그래프이며, 여기서 비히클 또는 시험 화합물(실시예 22) 처리군에 배치된 BLEO 점적된 마우스는 5일차에 상이하지 않았던 체중 및 변화 체중을 가졌다.
도 2a 내지 도 2c는 BLEO 점적이 비히클 점적된 대조군에 비해 일련의 BW에 통계적으로 영향을 미치지 않았다는 그래프이다. Tx(A) 및 Px(B) 시험 화합물(실시예 22) 및 PIRF(C)는 비히클 처리된 BLEO 점적된 대조군에 비해 일련의 BW에 영향을 미치지 않았다.
도 3은 생존 데이터의 그래프이며, BLEO 점적된 마우스의 21일차 생존율은 83%(비히클), 100%(60 mpk Tx 실시예 22), 91%(15 및 30 mpk Px 실시예 22), 92%(60 mpk Px 실시예 22) 및 94%(PIRF)였다.
도 4는 일련의 그래프이다. 도 4a 내지 도 4e는 종점 형태학적 데이터를 예시하며, 연구 등록 시 중량 일치 그룹화와 일치하게도, 모든 군에 걸쳐 개시 BW(A)에서 차이가 없었다. BLEO 점적은 비히클 점적된 대조군에 비해 최종 BW(B) 및 △BW(C)를 감소시켰다. 시험된 화합물은 비히클 처리된 BLEO 점적된 동물에 비해 최종 BW 또는 △BW에 영향을 미치지 않았다. 도 4d 내지 도 4e는 BLEO 점적이 비히클 점적된 대조군에 비해 LW(D) 및 LW:TL(E)를 증가시킨다는 점을 예시한다. 시험된 화합물은 비히클 처리된 BLEO 점적된 동물에 비해 LW 또는 LW:TL에 영향을 미치지 않았다.
도 5는 종점 폐 OH-P 데이터의 그래프이며, BLEO 점적은 비히클 점적된 대조군에 비해 총 폐 OH-P 함량을 증가시켰다. 시험된 화합물은 비히클 처리된 BLEO 점적된 대조군에 비해 총 폐 OH-P에 영향을 미치지 않았다.
도 6은 MTB 착색된 슬라이드의 일련의 대표 이미지이며, 여기서 대표 이미지는 MTB 착색을 나타내는 200x에서 수득된 대표 이미지이며, 이는 실질 콜라겐 침착(착색)을 입증한다.
도 7은 종점 폐 CVF 및 TCF 데이터에 대한 일련의 그래프이다. 도 7a 내지 도 7b는 BLEO 점적된 동물이 비히클 점적된 대조군에 비해 복합 CVF(A) 및 TCF(B)를 증가시켰다는 것을 예시한다. Tx PIRF는 CVF 및 TCF를 감소시켰고 15 mpk/일 Px 실시예 22는 비히클 처리된 BLEO 점적된 대조군에 비해 TCF가 감소시켰다. 도 7c 내지 도 7e는 해부학적으로 구별되는 폐 절편으로부터 유래된 CVF 데이터를 예시한다: 미측(C), 내측(D) 및 문측(E). 도 7f 내지 도 7h는 해부학적으로 구별되는 폐 절편으로부터 유래된 TCF 데이터를 예시한다: 미측(F), 내측(G) 및 문측(H).
도 8은 치료 4주 후 심장 기능과 관련된 선택된 매개변수의 그래프이다.
도 9는 시험 화합물(실시예 22)이 MI 후 박출률을 개선함을 입증하는 그래프이다.
도 10a는 SD 래트를 제조하기 위해 5 mg/kg으로 경구 투여한 후의 실시예 22 혈장 농도의 그래프이다.
도 10b는 SD 래트를 제조하기 위해 2 mg/kg으로 단일 정맥내 투여한 후의 실시예 22 약동학 프로파일의 그래프이다.
도 11a는 수컷 C57BL/6 마우스에게 10mg/kg으로 경구 투여한 후의 실시예 22 혈장 농도의 그래프이다.
도 11b는 수컷 C57BL/6 마우스에게 2mg/kg으로 정맥내 투여한 후의 실시예 22 혈장 농도의 그래프이다.
정의
"알케닐"은 모(parent) 알켄의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 유래되는 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 불포화 분지형, 직쇄 또는 환형 알킬기를 지칭한다. 작용기는 이중 결합(들)에 대해 Z 형태 및 E 형태(또는 시스 또는 트랜스 입체형태(conformation))일 수 있다. 전형적인 알케닐기는 에테닐; 프로페닐, 예컨대, 프로프-1-엔-1-일, 프로프-1-엔-2-일, 프로프-2-엔-l-일(알릴), 프로프-2-엔-2-일, 사이클로프로프-1-엔-1-일, 사이클로프로프-2-엔-1-일; 부테닐, 예컨대, 부트-1-엔-1-일, 부트-1-엔-2-일, 2-메틸-프로프-1-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-2-일, 부타-1,3-디엔-1-일, 부타-1,3-디엔-2-일, 사이클로부트-1-엔-1-일, 사이클로부트-1-엔-3-일, 사이클로부타-1,3-디엔-1-일; 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 알케닐기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, 알케닐기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 갖고, 다른 실시양태에서, 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다.
"알콕시"는 라디칼 -OR을 지칭하며, 여기서 R은 본원에서 정의되는 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타낸다. 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 사이클로헥실옥시 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 알콕시기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"알킬"은 모 알칸의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 유래되는 포화, 분지형 또는 직쇄 1가 탄화수소기를 지칭한다. 전형적인 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 예컨대, 프로판-1-일, 프로판-2-일 및 사이클로프로판-1-일, 부틸, 예컨대, 부탄-1-일, 부탄-2-일, 2-메틸-프로판-1-일, 2-메틸-프로판-2-일, 사이클로부탄-1-일, 터트(tert)-부틸 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 알킬기는 메틸 또는 할로겐(들), 예컨대, 디플루오로 또는 트리플루오로로 치환되거나 비치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, 알킬기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함한다. 대안적으로, 알킬기는 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함할 수 있다.
"알킬(아릴)"은 탄소 원자, 전형적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자에 결합되는 수소 원자 중 하나가 아릴기로 대체되는 비환형 알킬기를 지칭한다. 전형적인 알킬(아릴)기는 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 2-페닐에텐-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 2-나프틸에텐-1-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에탄-1-일 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 알킬(아릴)기는 (C6-20) 알킬(아릴)일 수 있으며, 예를 들어, 알킬기는 (C1-10)일 수 있고 아릴기 모이어티는 (C5-10)일 수 있다. 알킬(아릴)기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"알키닐"은 모 알킨의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 유래되는 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 불포화 분지형 또는 직쇄를 지칭한다. 전형적인 알키닐기는 에티닐, 프로피닐, 부테닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 알키닐기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, 알키닐기는 3 내지 20개의 탄소 원자를 갖고, 다른 실시양태에서, 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다.
"아릴"은 모 방향족 고리 시스템의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 유래되는 1가 방향족 탄화수소기를 지칭한다. 아릴은 5원 및 6원 카르보사이클릭 방향족 고리, 예를 들어 벤젠 또는 시클로펜타디엔; 적어도 하나의 고리가 탄소환식 및 방향족인 쌍환식 고리 시스템, 예를 들어, 나프탈렌, 인단; 또는 2개의 방향족 고리 시스템, 예를 들어, 벤질 페닐, 바이페닐, 디페닐에탄, 디페닐메탄을 포함한다. 아릴기는 예를 들어, 할로겐, 예컨대, 불소로 치환되거나 비치환될 수 있다.
"사이클로알킬"은 포화되거나 불포화된 환형 알킬기를 지칭한다. 특정 포화 수준이 의도되는 경우, 명명법 "사이클로알카닐" 또는 "사이클로알케닐"이 사용된다. 전형적인 사이클로알킬기는 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산 등으로부터 유래되는 작용기를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 사이클로알킬기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, 사이클로알킬기는 C3-10 사이클로알킬, 예컨대, 예를 들어, C6 사이클로알킬 또는 cC6H12일 수 있다. 또한, 사이클로알킬기는 가교형 바이사이클릭 사이클로알킬기, 융합 사이클로알킬기 또는 스피로 사이클로알킬기일 수 있다. 가교형 바이사이클릭 사이클로알킬기의 비제한적인 예는 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.1]헥산, 바이사이클로[2.2.2]옥탄이다. 융합 사이클로알킬기의 예는 바이사이클로[4.4.0]데칸 또는 데칼린이다. 스피로 사이클로알킬기의 비제한적인 예는 스피로 [3.3] 헵탄, 스피로 [4.3] 옥탄 또는 스피로 [5.4] 데칸이다.
"질환"은 임의의 질환, 장애, 병태, 증상 또는 적응증을 지칭한다.
"할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도기를 지칭한다.
"헤테로아릴"은 모 헤테로방향족 고리 시스템의 단일 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 유래되는 1가 헤테로방향족기를 지칭한다. 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 이상, 예를 들어 1 내지 4개, 또는 특정 실시양태에서, 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자는 탄소인 5원 내지 7원 방향족 모노사이클릭 고리; 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 이상, 예를 들어, 1 내지 4개, 또는 특정 실시양태에서, 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자는 탄소인 폴리사이클릭 헤테로사이클로알킬 고리를 포함하며, 여기서 적어도 하나의 헤테로원자가 방향족 고리에 존재한다. 헤테로아릴기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
예를 들어, 헤테로아릴은 5원 내지 7원 사이클로알킬 고리에 융합되는 5원 내지 7원 헤테로방향족 고리 및 5원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 고리에 융합되는 5원 내지 7원 헤테로방향족 고리를 포함한다. 고리 중 하나만이 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 이러한 융합 바이사이클릭 헤테로아릴 고리 시스템의 경우, 부착 지점은 헤테로방향족 고리 또는 사이클로알킬 고리에 있을 수 있다. 헤테로아릴기의 S 및 O 원자의 총 수가 1을 초과하면, 이러한 헤테로원자는 서로 인접하지 않는다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴기의 S 및 O 원자의 총 수는 2개 이하이다. 특정 실시양태에서, 방향족 헤테로사이클의 S 및 O 원자의 총 수는 1 이하이다. 전형적인 헤테로아릴기는 아크리딘, 아르신돌, 카르바졸, β카르볼린, 크로만, 크로멘, 신놀린, 푸란, 이미다졸, 인다졸, 인돌, 인돌린, 인돌리진, 이소벤조푸란, 이소크로멘, 이소인돌, 이소인돌린, 이소퀴놀린, 이소티아졸, 이속사졸, 나프티리딘, 옥사디아졸, 옥사졸, 페리미딘, 페난트리딘, 페난트롤린, 페나진, 프탈라진, 피페리딘, 프테리딘, 퓨린, 피란, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤리진, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴놀리진, 퀴녹살린, 테트라졸, 티아디아졸, 티아졸, 티오펜, 트리아졸, 크산텐 등으로부터 유래되는 작용기를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴기는 5원 내지 20원 헤테로아릴, 예컨대, 예를 들어, 5원 내지 10원 헤테로아릴일 수 있다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴기는 티오펜, 피롤, 벤조티오펜, 벤조푸란, 인돌, 피리딘, 퀴놀린, 이미다졸, 옥사졸 및 피라진으로부터 유래되는 헤테로아릴기일 수 있다.
"헤테로사이클로알킬"은 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖고 나머지 고리 원자는 탄소인 비방향족 모노사이클릭 고리 또는 융합된 비방향족 폴리사이클릭 고리를 지칭하며, 여기서 적어도 하나의 헤테로원자가 각 비방향족 고리에 존재한다. 헤테로사이클기는 3원 고리, 4원 고리, 5원 고리, 6원 고리 또는 7원 고리일 수 있다. 특정 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬기는 1,4-디옥산, 1,3-디옥솔란, 1,4-디티안, 이미다졸리딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페리돈, 피페라진, 피롤리돈, 피롤리딘 또는 1,3,5-트리티안이다. 이는 이미드를 함유할 수 있다. 헤테로사이클로알킬기는 바이사이클릭, 예컨대, 헤테로스피로기, 예를 들어, 헤테로스피로 [3.3] 헵타닐, 헤테로스피로 [3.4] 옥타닐 또는 헤테로스피로 [5.5] 운데카닐일 수 있다. 헤테로사이클로알킬기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 따라서, 헤테로사이클로알킬기는 하나 이상의 할로겐으로 치환되는 헤테로사이클로알킬기, 예컨대, 3,3-디플루오로피페리딘 또는 4,4-디플루오로피페리딘을 포함한다. 또한, 헤테로사이클로알킬기는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로 알킬기, 예컨대, -CF3기로 치환될 수 있다.
"약제학적으로 허용되는"은 동물, 더 특히, 인간에서의 사용이 일반적으로 인정되는 것을 지칭한다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 약제학적으로 허용되며 모 화합물의 원하는 약리학적 활성을 보유하는 화합물의 염을 지칭한다. 이러한 염은: (1) 무기산, 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 함께 형성되거나; 또는 유기산, 예컨대, 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산 등과 함께 형성되는 산 부가 염; 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄 이온에 의해 대체되거나; 또는 유기 염기, 예컨대, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트라이에탄올아민, N-메틸글루카민, 디사이클로헥실아민 등과 배위결합하는 경우 형성되는 염을 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 부형제", "약제학적으로 허용되는 담체" 또는 "약제학적으로 허용되는 보조제"는 각각 본 개시내용의 적어도 하나의 화합물과 함께 투여되는 부형제, 담체 또는 보조제를 지칭한다. "약제학적으로 허용되는 비히클"은 본 개시내용의 적어도 하나의 화합물과 함께 투여되는 임의의 희석제, 보조제, 부형제 또는 담체를 지칭한다.
"전구약물"은 모 약물과 비교하여 생체활성이 낮고, 효소적으로 활성화되거나 더 활성인 모 형태로 전환될 수 있는 약제학적 활성 물질의 전구체 또는 유도체 형태를 지칭한다. 본원에서 설명되는 화합물의 전구약물 형태는 생체이용률 또는 안정성을 개선하거나 독성을 감소하게 하도록 설계될 수 있다. 예를 들어, 유리 아미노, 아미도, 카르복실, 하이드록실 또는 티올기를 갖는 본 발명의 화합물은 전구약물로 전환될 수 있다. (예를 들어, Rautio 등, 2008 Nat Rev Drug Dis 7 255-270 참조) 예를 들어, 유리 카르복실 기는 아미드, 카르바메이트, 에스테르 또는 N-만니히(Mannich) 염기로 유도체화될 수 있다. 유리 하이드록시기는 카르보네이트, 디메틸아미노아세테이트, 에테르, 헤미숙시네이트, 포스페이트 에스테르 및 포스포릴옥시메틸옥시카르보닐을 포함하나 이에 제한되지 않는 작용기를 사용하여 유도체화될 수 있으며, 이는 문헌[Fleisher 등, 1996 Advanced Drug Delivery Reviews 19, 115-130]에서 개설된 바와 같다. 또한, 하이드록시 및 아미노 기의 카르바메이트 전구약물이 포함되며, 하이드록시기의 카르보네이트 전구약물 및 설페이트 에스테르 및 설포네이트 에스테르도 마찬가지이다. 또한, 아실기가 에테르, 아민 및 카르복실산 작용기를 포함하나 이에 제한되지 않는 기로 선택적으로 치환되는 알킬 에스테르일 수 있거나, 아실기가 위에서 설명되는 바와 같은 아미노산 에스테르인 (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에테르와 같은 하이드록시기의 유도체화가 포함된다. 이러한 유형의 전구약물은 문헌[Robinson 등, 1996 J Med Chem 39 10-18]에서 설명되어 있다. 또한, 유리 아민은 아미드, 카르바메이트, 이민, N-만니히 염기, 옥심, 포스폰아미드, 또는 설폰아미드로 유도체화될 수 있다. 카르보닐은 이민 또는 옥심 전구약물로 유도체화될 수 있다. 티올은 에스테르 또는 에테르로 유도체화될 수 있다. 또한, 전구약물은 아미노산 잔기, 또는 2개 이상(예를 들어, 2, 3 또는 4개)의 아미노산 잔기의 폴리펩티드 사슬이 아미드 또는 에스테르 결합을 통해 본 발명의 화합물의 유리 아미노, 하이드록시 또는 카르복실산기에 공유 결합되는 화합물을 포함할 수 있다. 아미노산 잔기는 일반적으로 3문자 기호에 의해 명명되는 20개의 자연 발생 아미노산을 포함하나 이에 제한되지 않으며, 또한, 이는 베타-알라닌, 시트룰린, 데모신, 감마-아미노부티르산, 호모시스테인, 호모세린, 4-하이드록시프롤린, 하이드록시리신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 메티오닌 설폰 및 오르니틴을 포함한다.
"입체이성질체"는 구성 원자의 공간 내 배열에 있어서 상이한 이성질체를 칭한다. 서로 거울상이고 광학적으로 활성인 입체이성질체는 "거울상 이성질체"로 지칭되며, 서로 거울상이 아니고 광학적으로 활성인 입체이성질체는 "부분입체 이성질체"로 언급된다.
"대상체"는 포유동물 및 인간을 포함한다. 용어 "인간" 및 "대상체"는 본원에서 혼용하여 사용된다.
"치환"은 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이한 치환체(들)로 각각 독립적으로 대체되는 작용기를 지칭한다. 전형적인 치환기는 CN, NO2, OH, 옥소, C1-C6 알콕시, OC1-C6 할로알킬, SC1-C6 알킬, SC1-C6 할로알킬, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, CO2H, NH2, NH(C1-C3 알킬), N(C1-3 알킬)2, SO2H, NHSO2C1-C3 알킬, SO2NH2, SO2C1-C3 알킬, NHC(O)(C1-C3 알킬) 및 C3 - C6 사이클로알킬을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
"치료적 유효량"은 질환, 또는 질환 또는 장애의 임상 증상 중 적어도 하나를 치료하기 위해 대상체에게 투여되는 경우, 질환, 장애 또는 증상에 대한 이러한 치료에 영향을 미치기에 충분한 화합물의 양을 지칭한다. "치료적 유효량"은 화합물, 질환, 장애 및/또는 질환 또는 장애의 증상, 질환, 장애 및/또는 질환 또는 장애의 증상의 중증도, 치료될 대상체의 연령 및/또는 치료될 대상체의 체중에 따라 달라질 수 있다. 임의의 주어진 예에서 적절한 양은 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 수 있거나 일상적인 실험에 의해 결정 가능할 수 있다.
임의의 질환 또는 장애를 "치료하는" 또는 임의의 질환 또는 장애의 "치료"는 질환 또는 장애 또는 질환 또는 장애의 임상 증상 중 적어도 하나를 저지 또는 개선하거나, 질환 또는 장애 또는 질환 또는 장애의 임상 증상 중 적어도 하나를 획득할 위험을 감소하게 하거나, 질환 또는 장애 또는 질환 또는 장애의 임상 증상 중 적어도 하나의 발달을 감소하게 하거나 또는 질환 또는 장애 또는 질환 또는 장애의 임상 증상 중 적어도 하나가 발달할 위험을 감소하게 하는 것을 지칭한다. 또한, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를 신체적으로(예를 들어, 식별 가능한 증상의 안정화), 생리학적으로(예를 들어, 신체적 매개변수의 안정화), 또는 둘 모두로 억제하거나 대상체에 대해 식별 가능하지 않을 수 있는 적어도 하나의 신체적 매개변수를 억제하는 것을 지칭한다. 또한, "치료하는" 또는 "치료"는 대상체가 질환 또는 장애의 증상을 아직 경험하거나 나타내지 않더라도 질환 또는 장애에 노출될 수 있거나 질환 또는 장애에 취약할 수 있는 대상체에서 질환 또는 장애 또는 적어도 이의 증상의 발생을 지연시키는 것을 지칭한다.
본원에서 정의되는 작용기 쌍은 화학적으로 합리적인 방식으로 조합될 수 있다. 예를 들어, C1-C8 알킬 아미노는 작용기 C1-C8 알킬을 의미하며, 예를 들어, -nC5H11은 작용기, 아미노, 예를 들어, -NH2와 조합되어 이러한 예에서 -nC5H10NH2를 형성한다. 마찬가지로, C1-C8 알킬 알코올은 작용기, 예를 들어, nC3H6OH를 의미한다. 유사하게도, C1-C8 알콕시 아릴은 작용기 C1-C8 알콕시, 예를 들어, -CH2CH2OCH2CH3 또는 -OCH2CH3가 아릴기, 예를 들어, -C6H5F와 조합되어 각각 -CH2CH2OCH2CH2-C6H5F 또는 -OCH2CH3-C6H5F를 형성하는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 아미노산에 대한 지칭은 단일 α, β, γ, δ 아미노산, 또는 이들의 상응하는 측쇄, 예컨대, 20개의 자연 발생 아미노산, 예를 들어, 알라닌(Ala/A); 아르기닌(Arg/R); 아스파라긴(Asn/N); 아스파르트산(Asp/D); 시스테인(Cys/C); 글루탐산(Glu/E); 글루타민(Gln/Q); 글리신(Gly/G); 히스티딘(His/H); 이소류신(Ile/I); 류신(Leu/L); 리신(Lys/K); 메티오닌(Met/M); 페닐알라닌(Phe/F); 프롤린(Pro/P); 세린(Ser/S); 트레오닌(Thr/T); 트립토판(Trp/W); 티로신(Tyr/Y); 및 발린(Val/V)을 포함할 것이다. 개별 아미노산은 R 또는 S 키랄성일 수 있다. 대안적으로, 2개 또는 3개의 아미노산은 펩티드 결합에 의해 연결될 수 있거나 다이펩티드 또는 트라이펩티드(Hobbs 등, Proc Nat Acad Sci USA. 1993, 90, 6909-6913); 미국 특허 제6,075,121호(Bartlett 등) 펩토이드; 또는 비닐자리(vinylogous) 폴리펩티드(Hagihara 등, J Amer Chem Soc. 1992, 114, 6568)일 수 있으며, 이의 내용은 전문이 참조에 의해 본원에 원용된다. 작용기는 연장된 비천연 아미노산의 일부일 수 있다(예를 들어, Xie 및 Schultz, Nat Rev Mol Cell Biol. 2006, 7(10):775-82 또는 Wang 등, Chem Biol. 2009, 16(3):323-36, 이의 내용은 전문이 참조에 의해 본원에 원용됨).
중수소화 및 다른 동위원소 변이체
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변이를 포함한다. 본 발명의 화합물의 동위원소 변이는 적어도 하나의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만, 일반적으로 또는 주로 자연에서 발견되는 원자 질량과 상이한 원자 질량을 갖는 원자에 의해 대체되는 것으로 정의된다. 본 발명의 화합물로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 각각 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소, 브롬 및 요오드의 동위원소, 예컨대, 2H(중수소), 3H(삼중수소), 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I 및 131I를 포함한다. 본 발명의 화합물의 특정한 동위원소 변이, 예를 들어, 하나 이상의 방사성 동위원소, 예컨대, 3H 또는 14C가 혼입된 동위원소 변이는 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에서 유용하다. 삼중수소화 및 탄소-14, 즉, 14C 동위원소가 제조의 용이성 및 검출감도 때문에 특히 바람직하다. 양전자 방출 동위원소, 예컨대, 11C, 18F, 15O 및 13N에 의한 치환은 양전자 방출 단층촬영술(PET) 연구에서 유용할 수 있다.
또한, 중수소와 같은 동위원소에 의한 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어, 증가된 생체내(in vivo) 반감기 또는 감소된 투여량 요구로부터 초래되는 특정 치료적 이점을 제공할 수 있으며, 따라서, 일부 환경에서 바람직할 수 있다. 본 발명의 화합물의 동위원소 변이는 일반적으로 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 절차에 의해, 예컨대, 예시적 방법에 의해 또는 적합한 시약의 적절한 동위원소 변이를 사용하는 아래의 실시예에서 설명되는 제조에 의해 제조될 수 있다. 다른 실시양태에서, 동위원소-표지된 화합물은 중수소(2H), 삼중수소(3H) 또는 14C 동위원소를 함유한다. 본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 통상의 기술자에게 널리 공지된 일반적인 방법에 의해 제조될 수 있다.
이러한 동위원소-표지된 화합물은 비표지된 시약에 대해 용이하게 이용 가능한 동위원소-표지된 시약을 치환하여 본원에서 개시되는 실시예 및 반응식에서 개시되는 절차를 수행하여 편리하게 제조될 수 있다. 일부 예에서, 화합물은 일반 원자를 이의 동위원소로 교환하기 위해 동위원소-표지된 시약으로 처리될 수 있고, 예를 들어, 중수소에 대해 수소는 D2SO4/D2O와 같은 중수소산의 작용에 의해 교환될 수 있다. 대안적으로, 중수소는 또한 LiAlD4 또는 NaBD3를 이용하는 것과 같은 환원, 촉매 수소화반응 또는 적절한 중수소화 시약, 예컨대, 중수소화물, D2 및 D2O를 사용한 산성 또는 염기성 동위원소 교환과 같은 방법을 사용하여 화합물로 혼입될 수 있다. 위에 더하여, PCT 공보 제WO2014/169280호; 제WO2015/058067호; 미국 특허 제8,354,557호; 제8,704,001호 및 미국 특허 출원 공보 번호 제2010/0331540호; 제2014/0081019호; 제2014/0341994호; 제2015/0299166호의 방법이 참조에 의해 본원에 원용된다.
약제학적 조성물
또한, 본 개시내용은 유효량의 화학식 I의 화합물(예를 들어, 본원에서 개시되는 임의의 화학식 및/또는 구조것) 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염; 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 개시내용의 약제학적 조성물에서 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 및 비히클은 이온 교환기, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대, 인간 혈청 알부민, 완충제 물질, 예컨대, 포스페이트, 글리신, 소르브산, 포타슘 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분적 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대, 프로타민 설페이트, 디소듐 하이드로겐 포스페이트, 포타슘 하이드로겐 포스페이트, 소듐 클로라이드, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트라이실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스-기반 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 필요한 경우, 약제학적 조성물에서 본 개시내용의 화합물의 용해도 및 생체이용률은 해당 기술분야에서 널리 공지된 방법에 의해 향상될 수 있다. 한 가지 방법은 제형에 지질 부형제를 사용하는 것을 포함한다. ("Oral Lipid-Based Formulations: Enhancing the Bioavailability of Poorly Water-Soluble Drugs (Drugs and the Pharmaceutical Sciences)," David J. Hauss, ed. Informa Healthcare, 2007; 및 "Role of Lipid Excipients in Modifying Oral and Parenteral Drug Delivery: Basic Principles and Biological Examples," Kishor M. Wasan, ed. Wiley-Interscience, 2006 참조).
생체이용률을 향상시키는 다른 공지된 방법은 폴록사머, 예컨대, LUTROL™ 및 PLURONIC™(BASF Corporation) 또는 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체와 선택적으로 제형화되는 본 개시내용의 화합물의 무정형 형태의 사용이다. (미국 특허 제7,014,866호(Infeld 등); 및 미국 특허 공보 제20060094744호(Maryanoff 등) 및 제20060079502호(Lang) 참조)
본 개시내용의 약제학적 조성물은 경구, 직장, 비내, 국소(협측 및 설하 포함), 폐, 질 또는 비경구(피하, 근내, 정맥내 및 피내 포함) 투여에 적합한 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원의 화학식의 화합물은 (예를 들어, 경피 패치 또는 이온이동법 기법을 사용하여) 경피 투여된다. 다른 제형은 단위 투여량 형태, 예를 들어, 정제, 서방 캡슐로 그리고 리포솜 내에 편리하게 제공될 수 있고, 약학 분야에서 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. (예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA (제17판 1985) 참조)
이러한 제조 방법은 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 같은 성분을 투여할 분자와 회합하게 하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 조성물은 활성 성분을 액체 담체, 리포솜 또는 미세하게 나누어진 고체 담체 또는 둘 모두와 균일하고 밀접하게 회합하게 한 후 필요한 경우 생성물을 성형하여 제조된다. 특정 실시양태에서, 화합물은 경구 투여된다. 경구 투여에 적합한 본 개시내용의 조성물은 기결정량의 활성 성분을 각각 함유하는 별개의 단위, 예컨대, 캡슐, 샤세(sachet), 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 액체 또는 비수성 액체 중 용액 또는 현탁액; 수중유 액체 에멀젼; 유중수 액체 에멀젼; 리포솜 내 패키징; 또는 볼루스 등으로 제공될 수 있다. 연성 젤라틴 캡슐이 이러한 현탁액을 함유하는 데 유용할 수 있으며, 이는 화합물 흡수의 속도를 유리하게 증가시킬 수 있다.
경구 사용을 위한 정제의 경우, 일반적으로 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예컨대, 스테아르산마그네슘이 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 유용한 희석제는 락토스 및 건조된 옥수수전분을 포함한다. 수성 현탁액이 경구 투여되는 경우, 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 조합된다. 원하면, 소정의 감미료 및/또는 향료 및/또는 착색제를 첨가할 수 있다.
경구 투여에 적합한 조성물은 착향된 기재, 일반적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트에 성분을 포함하는 지제(lozenge); 비활성 기재, 예컨대, 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아 중 활성 성분을 포함하는 향정(pastille)을 포함한다.
비경구 투여에 적합한 조성물은 항산화제, 완충제, 정균제 및 제형이 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다. 제형은 단위 용량 또는 다중 용량 용기, 예를 들어, 밀봉된 앰풀 및 바이알 내에 제공될 수 있으며, 사용 직전 멸균 액체 담체, 예를 들어, 주사용수의 첨가만을 필요로 하는 동결 건조된(동결건조된) 조건에서 보관될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
이러한 주사 용액은 예를 들어 멸균 주사 가능한 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제(예컨대, 예를 들면 Tween 80) 및 현탁제를 사용하여 당해 분야에 공지된 기법에 따라 제형화될 수 있다. 또한, 멸균 주사 가능한 제제는 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사 가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어, 1,3-부탄디올 중 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매 중에서 만니톨, 물, 링거액, 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균, 고정유는 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이 목적을 위해, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 완하성 고정유를 사용할 수 있다. 지방산, 예컨대, 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체는 특히 이들의 폴리옥시에틸화된 형태의 천연 약제학적으로-허용 가능한 오일, 예컨대, 올리브유 또는 피마자유와 같이 주사 가능한 제제에서 유용하다. 또한, 이러한 오일 용액 또는 현탁액은 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제를 함유할 수 있다.
본 개시내용의 약제학적 조성물은 직장 투여를 위해 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 본 개시내용의 화합물과 실온에서 고체이나 직장 온도에서 액체이고, 따라서, 직장에서 용해되어 활성 성분을 방출하는 적합한 비자극성의 부형제와 혼합하여 제조될 수 있다. 이러한 재료는 코코아 버터, 비즈왁스 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본 개시내용의 약제학적 조성물은 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형의 분야에 잘 공지된 기법에 따라 제조되고, 벤질 알코올 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 향상시키기 위한 흡수 프로모터, 플루오로카본 및/또는 당해 분야에 공지된 다른 가용화제 또는 분산제를 사용하여 식염수 중의 용액으로서 제조될 수 있다. 예컨대, 미국 특허 제6,803,031호(Rabinowitz & Zaffaroni) 참조.
본 개시내용의 약제학적 조성물의 국소 투여는 원하는 치료가 국소 적용에 의해 용이하게 접근 가능한 부위 또는 장기를 수반할 때 특히 유용하다. 피부에 대하여 국소적인 국소 적용을 위해, 약제학적 조성물은 담체 중 현탁 및 용해되는 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제형화되어야 한다. 본 개시내용의 화합물의 국소 투여를 위한 담체는 광유, 액체 석유, 백색 석유, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 또는 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 대안적으로, 약제학적 조성물은 담체에 현탁되거나 용해된 활성 화합물을 함유하는 적합한 로션 또는 크림에 의해 제형화될 수 있다. 적합한 담체는 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 본 개시내용의 약제학적 조성물은 또한 직장 좌제 제형에 의해 또는 적합한 관장 제형에서 하부 장관에 국소로 적용될 수 있다. 또한, 국소 경피 패치 및 이온이동법 투여가 본 개시내용에 포함된다.
치료제의 적용은 국부적일 수 있어서, 관심 부위에 투여될 수 있다. 주사, 카테터, 트로카(trocar), 발사체(projectile), 플루로닉 겔(pluronic gel), 스텐트, 지속 약물 방출 중합체 또는 내부 접근을 제공하는 다른 장치의 이용과 같은 다양한 기법이 관심 부위에 조성물을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 다른 실시양태에 따르면, 본 개시내용의 화합물은 이식 가능한 의료 장치, 예컨대, 보철물, 인공 밸브, 혈관 이식편, 스텐트 또는 카테터를 코팅하기 위한 조성물에 혼입될 수 있다. 적합한 코팅 및 코팅된 이식 가능한 장치의 일반적인 제조는 해당 기술분야에서 공지되어 있으며 미국 특허 제6,099,562호(Ding & Helmus); 제5,886,026호(Hunter 등); 및 제5,304,121호(Sahatjian)에서 예시되어 있다. 코팅은 전형적으로 생체적합성 중합 물질, 예컨대, 하이드로겔 중합체, 폴리메틸디실록산, 폴리카프로락톤, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리락트산, 에틸렌 비닐 아세테이트 및 이들의 혼합물이다. 코팅은 임의로 플루오로실리콘, 다당류, 폴리에틸렌 글리콜, 인지질 또는 이들의 조합물의 적합한 탑코트(topcoat)에 의해 추가로 피복되어 조성물에 제어된 방출 특징을 부여할 수 있다. 침습성 장치용 코팅은 본원에서 사용되는 용어와 같이 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클의 정의 내에 포함될 것이다.
다른 실시양태에 따르면, 본 개시내용은 상기 장치를 위에서 설명되는 코팅 조성물과 접촉하게 하는 단계를 포함하는 이식 가능한 의료 장치를 코팅하는 방법을 제공한다. 장치의 코팅이 포유동물에 이식되기 전 발생할 것이라는 점이 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
또 다른 실시양태에 따르면, 본 개시내용은 상기 약물 방출 장치를 본 개시내용의 화합물 또는 조성물과 접촉하게 하는 단계를 포함하는 이식 가능한 약물 방출 장치를 함침시키는 방법을 제공한다. 이식 가능한 약물 방출 장치는 생체분해성 중합체 캡슐 또는 불릿(bullet), 비분해성, 확산성 중합체 캡슐 및 생체분해성 중합체 웨이퍼를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
다른 실시양태에 따르면, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물 또는 화합물을 포함하는 조성물로 코팅되는 이식 가능한 의료 장치를 제공하며, 상기 화합물은 치료적으로 활성이다.
다른 실시양태에 따르면, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물 또는 화합물을 포함하는 조성물로 함침되거나 이를 함유하는 이식 가능한 약물 방출 장치를 제공하며, 상기 화합물은 상기 장치로부터 방출되고 치료적으로 활성이다. 대상체로부터의 제거로 인해 기관 또는 조직이 접근 가능한 경우, 이러한 기관 또는 조직이 본 개시내용의 조성물을 함유하는 매질에 담궈질 수 있거나, 본 개시내용의 조성물이 기관에 도포될 수 있거나, 본 개시내용의 조성물이 임의의 다른 편리한 방식으로 적용될 수 있다.
일 실시양태에서, 본 발명의 개시는 천식, 죽상경화증, 암, 심근병증, 당뇨병, 이상지질혈증, HIV 신경변성, 고혈압, 염증, 간 질환, 대사 장애, 신경변성 질환, 비만 또는 자간전증을 치료 또는 예방하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 본원에서 개시되는 더 특이적인 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 개시내용은 암, 세포 증식, 당뇨병, 체액 항상성, 심장 질환(예를 들어, 고혈압 및 심부전, 예를 들어, 울혈성 심부전), HIV 감염, 면역 기능, 비만, 줄기 세포 트래피킹(trafficking), 전이성 암 또는 정맥 관련 장애, 예컨대, 혈관종, 정맥 부전증, 울혈 또는 혈전증을 치료 또는 예방하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 본원에서 개시되는 더 특이적인 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다.
본 개시내용의 일 실시양태는 치료적 유효량의 본 개시내용의 아펠린 수용체 작용제를 투여하는 단계를 포함하는 특발성 폐 섬유증 치료를 필요로 하는 환자에서 특발성 폐 섬유증을 치료하기 위한 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 포함한다.
본 개시내용의 일 실시양태는 치료적 유효량의 본 개시내용의 아펠린 수용체 작용제를 투여하는 단계를 포함하는 신혈관신생 또는 모세혈관 구조의 보존의 촉진을 필요로 하는 환자에서 내피 세포 신호전달을 통해 신혈관신생 또는 모세혈관 구조의 보존을 촉진하기 위한 조성물, 예컨대, 화학식 I의 화합물을 포함한다. 대안적으로, 본 개시내용은 치료적 유효량의 본 개시내용의 아펠린 수용체 작용제를 투여하는 단계를 포함하는 내피 세포 집단 보존을 필요로 하는 환자에서 내피 세포 집단을 보존하기 위한 방법을 포함한다.
본 개시내용의 일 실시양태의 일 양태는 모세혈관 기능이 개선되는 것을 포함한다.
본 개시내용의 일 실시양태의 일 양태는 수용체 점유가 연장되는 것을 포함한다.
본 개시내용의 일 실시양태의 일 양태는 아펠린 수용체 작용제가 에어로졸로서 투약되는 것을 포함한다.
본 개시내용의 일 실시양태의 일 양태는 아펠린 수용체 작용제가 전신 투약되는 것을 포함한다.
본 개시내용의 일 실시양태의 일 양태는 환자의 평균 생존 기간이 개선되는 것을 포함한다.
실시양태 중 임의의 하나의 양태 및 본 개시내용의 양태는 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 기관지염, 폐기종, 폐부종, 급성 호흡기 질환 증후군(ARDS), 간질성 폐 질환, 사르코이드증, 동반이환 폐 장애, 자가면역 병태, 류마티스 관절염 및 피부경화증 중 하나 이상을 치료하기 위해 사용되는 본 발명의 방법을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용의 조성물은 제2 치료제를 더 포함한다. 일 실시양태에서, 제2 치료제는 본 개시내용의 하나 이상의 추가 화합물이다. 다른 실시양태에서, 제2 치료제는 화학식 I의 APJ 수용체 화합물과 동일한 작용 기전을 갖는 화합물과 투여되는 경우 유리한 특성을 갖거나 입증하는 것으로 알려진 임의의 화합물 또는 치료제로부터 선택될 수 있다.
특정 실시양태에서, 제2 치료제는 급성 비대상성 심부전(acute decompensated heart failure; ADHF), 근위축 측삭 경화증, 부정맥, 천식, 죽상경화증, 죽상경화증, 심방 세동, 브루가다(Brugada) 증후군, 화상 손상(일광화상 포함), 암, 심장 섬유증, 심근병증, 뇌혈관 사고, 만성 심부전, 당뇨병(임신성 당뇨병 포함), 이상지질혈증, HIV 신경변성, 고혈압, 염증, 허혈성 심혈관 질환, 간 질환, 대사 장애, 신경변성 질환, 비만, 말초 동맥 질환, 자간전증, 폐 고혈압, 재협착, 일과성 허혈성 발작, 외상성 뇌 손상, 심실성 빈맥 또는 수분 저류로부터 선택되는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방에 유용한 약제이다. 다른 실시양태에서, 제2 치료제는 암, 세포 증식, 당뇨병, 체액 항상성, 심장 질환(예를 들어, 고혈압 및 심부전, 예를 들어, 울혈성 심부전), HIV 감염, 면역 기능, 비만, 줄기 세포 트래피킹 또는 전이성 암으로부터 선택되는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방에 유용한 약제이다. 본 개시내용의 일 실시양태의 일 양태는 추가 약제가 피르페니돈, 닌테다닙, 하나 이상의 코르티코스테로이드 및 하나 이상의 항생제 중 하나 이상인 것을 포함한다.
예를 들어, 질환 또는 병태가 특발성 폐 섬유증, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 기관지염, 폐기종, 폐부종, 급성 호흡기 질환 증후군(ARDS), 간질성 폐 질환, 사르코이드증, 동반이환 폐 장애, 자가면역 병태, 류마티스 관절염 또는 피부경화증인 경우, 제2 치료제는 피르페니돈, 닌테다닙, 하나 이상의 코르티코스테로이드 및 하나 이상의 항생제 중 하나 이상으로부터 선택된다.
예를 들어, 질환 또는 병태가 울혈성 심부전인 경우, 제2 치료제는 ACE 억제제, 베타 차단제, 혈관확장제, 칼슘 채널 차단제, 루프 이뇨제, 알도스테론 길항제 및 안지오텐신 수용체 차단제로부터 선택될 수 있다.
치료되는 질환 또는 병태가 고혈압인 경우, 제2 치료제는 α차단제, β차단제, 칼슘 채널 차단제, 이뇨제, 나트륨뇨배설촉진제, 염분배설촉진제, 중추 작용 항고혈압제, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 이중 ACE 및 중성 엔도펩티다제(NEP) 억제제, 안지오텐신-수용체 차단제(ARB), 알도스테론 신타제 억제제, 알도스테론-수용체 길항제 또는 엔도텔린 수용체 길항제로부터 선택될 수 있다.
α차단제의 비제한적인 예는 독사조신(doxazosin), 프라조신(prazosin), 탐술로신(tamsulosin), 및 테라조신(terazosin)을 포함한다.
조합 요법을 위한 β차단제의 비제한적인 예는 아세부톨롤(acebutolol), 아세투톨롤(acetutolol), 아테놀롤(atenolol), 비소프롤(bisoprol), 부프라놀롤(bupranolol), 카르테올롤(carteolol), 카르베딜롤(carvedilol), 셀리프롤롤(celiprolol), 에스몰롤(esmolol), 메핀돌롤(mepindolol), 메토프롤롤(metoprolol), 나돌롤(nadolol), 옥스프레놀롤(oxprenolol), 펜부톨롤(penbutolol), 핀돌롤(pindolol), 프로파놀롤(propanolol), 탈리프롤롤(taliprolol) 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다.
칼슘 채널 차단제의 비제한적인 예는 디하이드로피리딘(DHP) 및 비DHP를 포함한다. 바람직한 DHP는 암로디핀(amlodipine), 펠로디핀(felodipine), 이스라디핀(isradipine), 라시디핀(lacidipine), 니카르디핀(nicardipine), 니페디핀(nifedipine), 니굴피딘(nigulpidine), 닐루디핀(niludipine), 니모디핀(nimodiphine), 디솔디핀(nisoldipine), 니트렌디핀(nitrendipine), 니발디핀(nivaldipine), 료시딘(ryosidine) 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 구성된 군으로부터 선택된다. 비-DHP는 아니파밀(anipamil), 딜티아젬(diltiazem), 펜딜린(fendiline), 플루나리진(flunarizine), 갈로파밀(gallopamil), 미베프라딜(mibefradil), 프레닐아민(prenylamine), 티아파밀(tiapamil), 및 베람피밀(verampimil) 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다.
티아지드 유도체의 비제한적인 예는 아밀로리드(amiloride), 클로로탈리돈(chlorothalidon), 클로로티아지드(chlorothiazide), 하이드로클로로티아지드(hydrochlorothiazide) 및 메틸클로로티아지드(methylchlorothiazide)를 포함한다.
중추 작용 항고혈압제의 비제한적인 예는 클로니딘(clonidine), 구아나벤즈(guanabenz), 구안파신(guanfacine) 및 메틸도파(methyldopa)를 포함한다.
ACE 억제제의 비제한적인 예는 알라세프릴(alacepril), 베나제프릴(benazepril), 베나자프릴랏(benazaprilat), 카프토프릴(captopril), 세로나프릴(ceronapril), 실라자프릴(cilazapril), 델라프릴(delapril), 에날라프릴(enalapril), 에날라프릴랏(enalaprilat), 포시노프릴(fosinopril), 리시노프릴(lisinopril), 모엑시피릴(moexipiril), 모벨토프릴(moveltopril), 페린도프릴(perindopril), 퀴나프릴(quinapril), 퀴나프릴랏(quinaprilat), 라미프릴(ramipril), 라미프릴랏(ramiprilat), 스피라프릴(spirapril), 테모카프릴(temocapril), 트란돌라프릴(trandolapril) 및 조페노프릴(zofenopril)을 포함한다. 바람직한 ACE 억제제는 베나제프릴, 에날프릴(enalpril), 리시노프릴 및 라미프릴이다.
이중 ACE/NEP 억제제의 비제한적인 예는, 예를 들어, 오마파트릴랏(omapatrilat), 파시도트릴(fasidotril) 및 파시도트릴랏(fasidotrilat)이다.
바람직한 ARB의 비한적인 예는 칸데사르탄(candesartan), 에프로사르탄(eprosartan), 이르베사르탄(irbesartan), 로사르탄(losartan), 올메사르탄(olmesartan), 타소사르탄(tasosartan), 텔미사르탄(telmisartan) 및 발사르탄(valsartan)을 포함한다.
바람직한 알도스테론 신타제 억제제의 비제한적인 예는 아나스트로졸(anastrozole), 파드로졸(fadrozole) 및 엑세메스탄(exemestane)이다.
바람직한 알도스테론-수용체 길항제의 비한적인 예는 스피로노락톤(spironolactone) 및 에플레레논(eplerenone)이다.
바람직한 엔도텔린 길항제의 비제한적인 예는, 예를 들어, 보센탄(bosentan), 엔라센탄(enrasentan), 아트라센탄(atrasentan), 다루센탄(darusentan), 시탁센탄(sitaxentan), 및 테조센탄(tezosentan) 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
일 실시양태에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물 및 위에서 설명되는 제2 치료제 중 어느 하나 이상의 별도의 투여량 형태를 제공하며, 여기서 화합물 및 제2 치료제는 서로 회합된다. 본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "서로 회합"은 별도의 투여 형태가 함께 판매되고 투여(서로 24시간 미만 내, 연속적으로 또는 동시에)되도록 의도됨이 용이하게 명백하도록 별도의 투여 형태가 함께 포장되거나 달리 서로 부착되는 것을 의미한다.
본 개시내용의 약제학적 조성물에서, 본 개시내용의 화합물은 유효량으로 존재한다. 본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "유효량"은 적절한 투약 요법으로 투여되는 경우 표적 장애를 (치료적으로 또는 예방적으로) 치료하는 데 충분한 양을 지칭한다. 예를 들어, 유효량은 치료되는 장애의 중증도, 기간 또는 진행을 감소 또는 개선하거나, 치료되는 장애의 진행을 예방하거나, 치료되는 장애의 퇴행을 야기하거나, 다른 요법의 예방적 또는 치료적 효과(들)를 향상 또는 개선하기에 충분하다. 바람직하게는, 화합물은 0.1 내지 50중량%, 더 바람직하게는, 1 내지 30중량%, 가장 바람직하게는, 5 내지 20중량%의 양으로 조성물 내에 존재한다.
동물 및 인간에 대한 투여량의 상호관계(신체 표면 제곱 미터 당 밀리그램 기준)는 문헌[Freireich 등, (1966) Cancer Chemother. Rep 50: 219]에 설명된다. 신체 표면적은 대상체의 신장 및 체중으로부터 대략적으로 결정될 수 있다. (예를 들어, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, N.Y., 1970,537 참조)
제2 치료제를 포함하는 약제학적 조성물의 경우, 제2 치료제의 유효량은 해당 제제만을 사용하는 단일요법 양식에서 일반적으로 활용되는 투여량의 약 20% 내지 100%이다. 바람직하게는, 유효량은 정상적인 단일요법 용량의 약 70% 내지 100%이다. 이러한 제2의 치료제의 일반적인 단일요법 투여량은 해당 기술분야에 널리 공지되어 있다. (예를 들어, Wells 등, eds., Pharmacotherapy Handbook, 제2판, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000) 참조, 이들의 내용은 전문이 참조에 의해 본원에 원용됨).
본 개시내용의 방법에서 사용하기 위한 화합물은 단위 투여량 형태로 제형화될 수 있다. 용어 "단위 투여량 형태"는 치료를 받는 대상체에 대한 단위 투여량으로 적합한 물리적으로 별개의 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 적합한 약제학적 담체와 선택적으로 회합하여 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산되는 기결정량의 활성 물질을 함유한다. 단위 투여량 형태는 단일 1일 치료 용량 또는 다수의 1일 치료 용량(예를 들어, 1일 약 1회 내지 4회 이상) 중 하나일 수 있다. 다수의 일일 치료 용량이 사용되는 경우, 단위 투여량 형태는 각 용량에 대해 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
치료 방법
또한, 본 개시내용은 유효량의 본 개시내용의 APJ 수용체 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 APJ 수용체의 조절로부터 이익을 얻는 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법을 포함한다. APJ 수용체의 조절(억제 또는 활성화)로부터 이익을 얻을 수 있는 질환 및 병태는 급성 비대상성 심부전(ADHF), 근위축 측삭 경화증, 부정맥, 천식, 죽상경화증, 죽상경화증, 심방 세동, 브루가다(Brugada) 증후군, 화상 손상(일광화상 포함), 암, 심장 섬유증, 심근병증, 뇌혈관 사고, 만성 심부전, 당뇨병(임신성 당뇨병 포함), 이상지질혈증, HIV 신경변성, 고혈압, 염증, 허혈성 심혈관 질환, 간 질환, 대사 장애, 신경변성 질환, 비만, 말초 동맥 질환, 자간전증, 폐 고혈압, 재협착, 일과성 허혈성 발작, 외상성 뇌 손상, 심실성 빈맥 또는 수분 저류를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 보다 구체적으로, 고혈압은 폐 동맥 고혈압일 수 있다. 간 질환은 알콜성 간 질환, 독물-유도 간 질환 또는 바이러스-유도 간 질환일 수 있으며 신장 기능이상은 다낭성 신장 질환일 수 있다. 아펠린 수용체 시스템은 정맥 관련 장애와 관련된다. (예를 들어, Lathen 등, "ERG-APLNR Axis Controls Pulmonary Venule Endothelial Proliferation in Pulmonary Veno-Occlusive Disease" 2014 Circulation 130: 1179-1191 참조) 또한, 아펠린 수용체 시스템은 또한 심부전과 관련되어 있다. (예를 들어, Sheikh 등, "In vivo genetic profiling and cellular localization of apelin reveals a hypoxia-sensitive, endothelial-centered pathway activated in ischemic heart failure" 2007 Am J Physiol Heart Circ Physiol 294:H88-H98 참조) 문헌[Lathen 등] 및 문헌[Sheikh 등]의 내용은 본 개시내용으로 그 전문이 참조에 의해 본원에 원용된다.
일 비제한적인 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 대상체에서 아펠린 수용체(APJ) 관련 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 아펠린 수용체(APJ) 관련 장애는 천식, 죽상경화증, 암, 심근병증, 당뇨병, 이상지질혈증, 고혈압, 염증, 간 질환, 대사 장애, 신경변성 질환, 비만 또는 자간전증일 수 있다. 본 개시내용은 α차단제, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 안지오텐신-수용체 차단제(ARB), β차단제, 칼슘 채널 차단제 또는 이뇨제를 사용하여 대상체를 치료하는 단계를 더 포함하는 방법을 제공한다. 대안적으로, 본 개시내용은 정맥 관련 장애, 예컨대, 혈관종, 정맥부전증, 울혈 또는 혈전증을 치료하거나 예방하기 위한 방법을 제공한다.
또한, 본 개시내용은 실시양태 1의 화합물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 대상체에서 HIV 신경변성을 예방하는 방법을 제공한다.
아펠린 수용체는 내피 세포 내층(lining) 폐 모세혈관 및 혈관에서 광범위하게 발현된다. 장기화되는 기도 손상에 의해 야기되는 것으로 여겨지는 IPF는 내피 세포가 소실됨에 따라 기저막 분해로 이어진다. 결과적으로 섬유아세포가 증식하고, 반흔 조직이 형성되며, 폐 기능이 저하된다. 내피 세포 손상을 차단할 수 있는 APJ 작용제는 IPF에 대한 신규 치료 전략을 제시한다. APJ 작용제는 내피 세포 손상을 차단하거나 재생을 촉진하거나 둘 모두를 수행하는 것으로 여겨진다. 아펠린성 시스템은 내피 세포 신호전달을 통해 손상 후 혈관 발달을 촉진하는 것으로 여겨진다. (Hou, Exp Mol Pathol (2017), 103, 203; Azizi, Eur J Pharmacol (2015), 761, 101; 및 Lathen, Circulation (2014), 130, 1179 참조, 이의 내용은 IPF 병인학의 배경 교시와 관련하여 참조에 의해 본원에 원용됨). 아펠린성 시스템 활성화는 폐 구조를 보존하고 IPF에서 혈관 재생을 촉진할 수 있다.
본 개시내용의 일 실시양태의 일 양태는 모세혈관 기능이 개선되는 것을 포함한다. 본 개시내용의 일 실시양태의 일 양태는 수용체 점유가 연장되는 것을 포함한다. 본 개시내용의 일 실시양태의 일 양태는 환자의 평균 생존 기간이 개선되는 것을 포함한다. 실시양태 중 임의의 하나의 양태 및 본 개시내용의 양태는 특발성 폐 섬유증, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 기관지염, 폐기종, 폐부종, 급성 호흡기 질환 증후군(ARDS), 간질성 폐 질환, 사르코이드증, 동반이환 폐 장애, 자가면역 병태, 류마티스관절염 및 피부경화증 중 하나 이상을 치료하기 위해 사용되는 본 발명의 방법을 포함한다.
일 비제한적인 실시양태에서, 본 개시내용은 내피/내피 세포에서의 아펠린/APJ 수용체의 활성화를 포함한다. 아펠린/APJ 수용체 활성화는 내피 세포를 보호 및 복구하고 기저막의 완전성을 보존하여 장기 기능을 보존한다. 신체의 모든 혈관 및 림프관의 내부 세포 내층을 형성하는 내피는 공간적으로 분포된 기관이며 인간의 폐, 심장, 간, 신장 및 뇌에 존재한다. 아펠린성 시스템 경로에서 아펠린/APJ를 표적으로 하는 약물은 특발성 폐 섬유증, 폐 동맥 고혈압, 급성 폐 손상, 감염 후 폐 섬유증, 폐정맥 폐쇄 장애, 심부전, 고혈압, 대사 증후군 및 비알코올성 지방간염의 치료를 위해 제안되었다
임상 및 전임상 결과는 COVID-19가 내피 기능을 손상시킨다는 가설을 뒷받침한다. 연구원들은 바이러스가 내피를 표적으로 하고 있으며 이는 내피 기관이 COVID-19의 핵심 표적이라는 가설을 뒷받침한다고 밝혔다. COVID-19 감염은 다기관 손상을 나타내었고 각 환자의 내피 기능장애 상태가 결과에 중요한 역할을 한다. 이 가설은 폐 혈관 내피염, 혈전증, 혈관신생, 폐 섬유증, 고혈압, 동맥 및 정맥 혈전색전증, 신장 질환, 신경 질환, 당뇨병이 부검 소견 및/또는 COVID-19 후 환자 질환 소견을 통해 내피 손상의 결과로 관찰된 COVID-19 환자의 질환에 기반한다. (예를 들어, Journal Clinical Medicine (2020), 9;1417 / The New England Journal of Medicine (2020), 383;2 / Medical Hyppthesis (2020) 144;110015, 참조, 이는 이러한 교시에 관하여 참조에 의해 본원에 원용됨).
본 발명의 실시양태는 향상된 건강 결과를 달성하기 위해 내피 세포에 대한 보호 및 재생을 촉진하기 위해 내피 세포에서 아펠린성 시스템 신호전달 경로를 표적화하기 위해 개발되었다. 추가 프로파일링은 아펠린에 대해 편향되도록 합성적으로 설계되었고(GPCR 선택성으로도 공지됨) 수용체의 더 긴 활성화를 초래하여 효능을 보기 위해 더 낮은 용량을 필요로 하는 실시예 22와 같은 우선적 화합물의 선택으로 이어졌다. 따라서, 아펠린/APJ 수용체 시스템에 편향된 작용제로 치료되는 COVID-19 환자는 내피 세포의 보호 및 재생을 제공하여 신체의 다양한 기관의 영구적인 손상을 예방할 수 있다. 본 개시내용의 화합물은 사망 및/또는 결과적으로 치명적이 될 수 있는 COVID-19 질환의 예방을 포함하는 COVID-19 손상 사후 또는 이후 효과에 대한 내피 세포의 다기관 예방/보호의 기회에 대한 잠재성을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물의 유효량은 치료 당 약 .005 mg 내지 약 5000 mg의 범위일 수 있다. 더 구체적인 실시양태에서, 범위는 약 .05 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 0.5 mg 내지 약 500 mg 또는 약 5 mg 내지 약 50 mg이다. 치료는 1일 1회 이상(예를 들어, 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 1일 4회, 1일 5회 등) 제공될 수 있다. 다수의 치료가 사용되는 경우, 양은 동일하거나 상이할 수 있다. 치료는 매일, 격일, 2일마다, 3일마다, 4일마다, 5일마다 등으로 제공될 수 있음이 이해된다. 예를 들어, 격일 투여되는 경우, 치료 용량이 월요일에 개시되고, 제1 후속 치료가 수요일에 제공되며, 제2 후속 치료가 금요일에 제공되는 등과 같을 수 있다. 치료는 전형적으로 1일 1회 내지 2회 투여된다. 또한 유효 용량은, 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같이 치료되는 질환, 질환의 중증도, 투여 경로, 대상체의 성별, 연령 및 전반적 건강 상태, 부형제 사용, 다른 약제의 사용과 같은 다른 치료적 치료와의 공동 사용 가능성 및 치료 의료진의 판단에 따라 가변적일 것이다.
대안적으로, 본 개시내용의 화합물의 유효량은 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 1000 mg/kg/일, 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 100 mg/kg/일, 약 0.5 mg/kg/일 내지 약 50 mg/kg/일 또는 약 1 mg/kg/일 내지 10 mg/kg/일이다.
다른 실시양태에서, 임의의 위의 치료 방법은 하나 이상의 제2 치료제를 상기 대상체에 공동 투여하는 추가 단계를 포함한다. 제2 치료제는 APJ 수용체를 조절하는 화합물과의 공동 투여에 유용한 것으로 공지된 임의의 제2 치료제로부터 선택될 수 있다. 또한, 제2 치료제의 선택은 치료되는 특정 질환 또는 병태에 좌우된다. 본 개시내용의 방법에서 사용될 수 있는 제2 치료제의 예는 본 개시내용의 화합물 및 제2 치료제를 포함하는 조합 조성물에서 사용하기 위해 위에서 제시된 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "공동 투여"는 제2 치료제가 단일 투여 형태의 일부로서(예를 들어, 본 개시내용의 화합물 및 위에서 설명되는 바와 같은 제2 치료제를 포함하는 본 개시내용의 조성물) 또는 별도의 다수의 투여 형태로서 본 개시내용의 화합물과 함께 투여될 수 있음을 의미한다. 대안적으로, 추가 약제는 본 개시내용의 화합물의 투여 전, 투여와 연속하여, 또는 투여 후 투여될 수 있다. 이러한 조합 요법 치료에서, 본 개시내용의 화합물 및 제2 치료제(들) 둘 모두는 통상적인 방법에 의해 투여된다. 본 개시내용의 화합물 및 제2 치료제 둘 모두를 포함하는 본 개시내용의 조성물의 대상체로의 투여는 치료 과정 동안 다른 시간에 상기 대상체로의 동일한 치료제, 임의의 다른 제2 치료제 또는 본 개시내용의 임의의 화합물의 별도의 투여를 배제하지 않는다.
본 개시내용의 일 실시양태에서, 제2 치료제가 대상체에 투여되는 경우, 본 개시내용의 화합물의 유효량은 제2 치료제가 투여되지 않는 경우의 이의 유효량보다 적다. 다른 실시양태에서, 제2 치료제의 유효량은 본 개시내용의 화합물이 투여되지 않는 경우의 이의 유효량보다 적을 것이다. 이러한 방식으로, 고용량의 어느 하나의 약제와 연관되는 원하지 않는 부작용을 최소화할 수 있다. 다른 잠재적 이점(투여 요법 개선 및/또는 약물 비용 감소를 포함하나 이에 제한되지 않음)은 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
키트
또한, 본 개시내용은 표적 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 데 사용하기 위한 키트를 제공한다. 이러한 키트는 (a) 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 약제학적 조성물은 용기 내에 있는 조성물; 및 (b) 표적 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위해 약제학적 조성물을 사용하는 방법을 설명하는 지시를 포함한다.
용기는 상기 약제학적 조성물을 수용할 수 있는 임의의 용기 또는 다른 밀봉되거나 밀봉 가능한 장치일 수 있다. 예는 병, 앰풀, 분할 또는 다중 챔버 홀더 병(각 분할 부분 또는 챔버는 단일 용량의 상기 조성물을 포함함), 분할 호일 패킷(각 분할 부분은 단일 용량의 상기 조성물을 포함함) 또는 단일 용량의 상기 조성물을 분배하는 디스펜서를 포함한다. 용기는 약제학적으로 허용되는 물질, 예를 들어, 종이 또는 판지 박스, 유리 또는 플라스틱 병 또는 통, 재밀봉 가능한 백(예를 들어, 상이한 용기로 배치하기 위한 "재충전" 정제를 보유함) 또는 치료 일정에 따라 팩을 짜내기 위한 개별 용량을 갖는 수포 팩으로 제조되는 해당 기술분야에 공지된 바와 같은 임의의 통상적인 형상 또는 형태일 수 있다. 사용되는 용기는 관련된 정확한 투여 형태에 좌우될 수 있는데, 예를 들어, 통상적인 판지 박스는 액체 현탁액을 수용하기 위해 일반적으로 사용되지 않을 것이다. 단일 투여량 형태를 판매하기 위해 단일 포장에서 2개 이상의 용기를 함께 사용하는 것이 가능하다. 예를 들어, 정제는 병에 포함될 수 있으며 이는 결과적으로 박스 내에 포함된다. 일 실시양태에서, 용기는 수포 팩이다.
또한, 본 개시내용의 키트는 약제학적 조성물의 단위 용량을 투여하거나 이를 측정하기 위한 장치를 포함할 수 있다. 이러한 장치는 상기 조성물이 흡입 가능한 조성물인 경우 흡입기; 상기 조성물이 주사 가능한 조성물인 경우 주사기 및 바늘; 상기 조성물이 경구 액체 조성물인 경우 부피 표시가 있거나 없는 주사기, 스푼, 펌프, 또는 용기; 또는 키트에 존재하는 조성물의 투여량 제형에 적절한 임의의 다른 측정 또는 전달 장치를 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 키트는 용기의 별도의 용기 내에 제2 치료제, 예를 들어, 본 개시내용의 화합물과의 공동-투여에 사용하기 위한 위에서 나열된 것 중 하나를 포함하는 약제학적 조성물을 포함할 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 과학 용어들은 본 개시가 속하는 당업계의 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 단수의 표현("a" 및 "an")은 본원에서 표현의 문법적 대상의 하나 이상(즉, 적어도 하나)를 지칭하기 위해 사용된다. 예를 들어, "구성요소"는 하나 이상의 구성요소를 의미한다.
명세서 전체에 걸쳐 용어 "포함" 또는 이의 변형, 예컨대, "포함하다" 또는 "포함하는"은 언급된 구성요소, 정수 또는 단계, 또는 구성요소, 정수 또는 단계의 군의 포함하나 임의의 다른 구성요소, 정수 또는 단계, 또는 요소, 정수 또는 단계의 군을 배제하지 않는다는 의미로 이해될 것이다. 본 개시내용은 적합하게는 청구범위에서 설명되는 단계, 구성요소, 및/또는 시약을 "포함하거나", 이로 "구성되거나" 또는 이로 "본질적으로 구성될" 수 있다.
추가로, 청구범위는 임의의 선택적 요소를 배제하도록 초안을 작성할 수 있음을 주목한다. 이와 같이, 이러한 서술은 청구항 구성요소의 인용과 관련하여 "단독으로", "오직" 등과 같은 배타적 용어의 사용 또는 "부정적" 제한의 사용을 위한 선행 기준으로 사용하기 위한 것이다.
값들의 범위가 제공되는 경우, 그 범위의 상한과 하한 사이, 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 하한의 십분의 일까지, 각 개재 값이 또한 구체적으로 개시됨이 이해된다. 언급되는 범위 내의 임의의 언급되는 값 또는 개재 값과 해당 언급된 범위 내의 임의의 다른 언급되는 값 및 개재 값 사이의 각각의 더 작은 범위가 본 개시내용 내에 포함된다. 이러한 더 작은 범위의 상한 및 하한은 독립적으로 범위 내에 포함되거나 배제될 수 있으며, 언급되는 범위 내에 임의의 구체적으로 배제된 한계에 따라, 어느 하나의 한계 또는 둘 모두의 한계가 더 작은 범위 내에 포함되거나 둘 모두의 한계가 더 작은 범위 내에 포함되지 않는 경우의 각 범위가 본 발명의 개시 내에 또한 포함된다. 언급된 범위가 한계 중 하나 또는 둘 모두를 포함하는 경우, 이러한 포함되는 한계 중 하나 또는 둘 모두를 배제하는 범위가 또한 본 개시내용에 포함된다.
다음의 실시예는 본 개시내용을 더 예시하며, 본 개시내용의 범주를 제한하고자 하는 것이 아니다. 특히, 본 개시내용은 설명되는 특정 실시양태에 제한되지 않으며, 이와 같이, 물론, 가변적일 수 있음이 이해되어야 한다. 또한, 본 개시내용의 범주는 첨부되는 청구범위에 의해서만 제한될 것이므로, 본원에서 사용되는 용어는 단지 특정 실시양태를 설명하기 위한 것이며 제한하고자 하는 것이 아님이 이해되어야 한다.
실시예
대표 화합물
[표 1]
방법 및 대표 화합물의 제조
합성 실시예
실시예 22
중간체 1. 1-(티아졸-2-일)-5-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산의 합성
단계 1: 메틸 2,4-디옥소-4-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)부타노에이트의 합성 (2)
소듐 에톡사이드(에탄올 중 21%)(12 mL)를 Et2O(30 mL) 중 2-(트라이플루오로메틸)아세토페논 1(5.00 g, 26.70 mmol) 및 디에틸 옥살레이트(3.6 mL, 26.70 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 16시간 교반 후, 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물에 물(100 mL)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 빙초산으로 pH 2 내지 3까지 산성화하였다. 혼합물을 Et2O(2x100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 포화 수성 NaHCO3(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하였다. 생성 용액을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하고, 진공 하에 건조하여 1.90 g(25%)의 표제 화합물 2를 연갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 1.31(t, J=7.06 Hz, 3 H), 4.15 - 4.35(m, 2 H) 6.40-6.56(m, 1 H) 7.42 - 7.81(m, 5 H). LCMS(ESI): m/z C13H11F3O4 [M]+에 대한 계산치: 288.06, 관측치: 289.20 [M+H]+.
단계 2: 2-하이드라지닐티아졸 염산염의 합성
물(150 mL) 중 아질산나트륨(20.7 g, 299.58 mmol)의 냉각된 용액을 -10℃에서(얼음/아세톤 수조) 농축된 HCl(240 mL) 중 2-아미노티아졸 3(30 g, 299.58 mmol)의 현탁액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 농축된 HCl(70 mL) 중 염화주석(II)(113.6 g, 599.16 mmol)의 용액을 -10℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음 실온으로 가온하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 에테르로 세척하고, 밤새 진공 건조하여 70.6 g의 황색 고체를 수득하였다. 이러한 황색 고체를 에테르(400 mL)에서 끓이고, 여과하고, 밤새 진공 건조하여 64.6 g의 표제 화합물 4를 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6): δ 2.96(br.s., 2 H), 7.01(d, J=3.96 Hz, 1 H), 7.29(d, J=4.14 Hz, 1 H), 10.45((br.s., 1 H).
단계 3: 1-(티아졸-2-일)-5-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산의 합성
2L의 둥근 바닥 플라스크에서, 에탄올(675 mL) 중 2(30 g, 104 mmol) 및4(34.3 g, 182 mmol, 1.75당량)의 용액을 TLC(25% EtOAc/헥산)로 모니터링하면서 65℃에서 8시간 동안 교반하였다. 1시간 후, 투명한 호박색 용액이 관찰되었다. 8시간 후, 가열을 중지하고 반응을 실온에서 밤새 지속적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 취하고, DCM으로부터 여과하고, 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산, 330 g 실리카 겔 컬럼, 15 CV 상에서 0-10%에서 20 CV 상에서 50% EtOAc)로 정제하였다. 불순한 분획물을 컬럼으로 재정제하여 26.8 g(70%)의 5를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 1.44(t, J=7.06 Hz, 3 H), 4.47(q, J=7.16 Hz, 2 H), 6.97(s, 1 H) 7.05 - 7.12(m, 1 H), 7.43(dd, J=4.99, 3.86 Hz, 1 H) 7.55 - 7.65(m, 3 H) 7.77(dd, J=5.46, 3.96 Hz, 1 H). LCMS(ESI): m/z C16H12F3N3O2S [M]+에 대한 계산치: 367.06, 관측치: 368.20 [M+H]+.
THF(60 mL), MeOH(120) 및 H2O(60 mL) 중 5(26.4 g, 72 mmol)에 LiOH(5 g, 215 mmol)를 서서히 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였으며 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 농축하여 유기 용매를 제거하고, 1N HCl(~250 mL)로 산성화하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조하고(Na2SO4), 자색 고체로 농축한 다음, 소량의 DCM에서 와동시켰다. 냉각 후, 혼합물을 여과하고, 차가운 DCM으로 고체를 헹구어 백색 분말을 수득하고 밤새 진공 건조하여 23.19 g(95%)의 산 6을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 7.05(s, 1 H), 7.13(dd, J=3.49, 1.22 Hz, 1 H), 7.30(d, J=3.39 Hz, 1 H), 7.42 - 7.48(m, 1 H), 7.58 - 7.67(m, 2 H), 7.74 - 7.82(m, 1 H). LCMS(ESI): m/z C14H8F3N3O2S [M]+에 대한 계산치: 339.03, 관측치: 340.20 [M+H]+.
중간체 2 . 터트-부틸(S)-3-아미노-5-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)펜타노에이트(11)의 합성
시약 및 조건 : (i) KOtBu, EtOH, 실온; (ii) 아크롤레인, DBU, THF, 0℃; (iii) 터트-부틸 디에틸포스포노아세테이트, KOtBu, THF, 0℃, 30분, 실온, 1시간; (iv) (S)-N-벤질-N-α-메틸-벤질아민, BuLi, THF, -78℃; (v) 10% Pd/C, H2, 45 psi, MeOH, DCM, 실온.
터트-부틸 (E)-5-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)펜트-2-에노에이트(9)
-50℃에서 EtOH(165 mL) 중 3,3-디플루오로피페리딘 HCl (7)(30 g, 190 mmol)의 현탁액에 내부 온도를 모니터링하면서 KOtBu(23.5 g, 209 mmol)를 첨가하였다. 60분 동안 교반한 후, 혼합물을 대형 부흐너(Buchner) 깔때기에서 여과하여 미세 고체 침전물을 퍼뜨렸다. 여과액을 -40℃로 냉각시키고 침전물을 THF(150 mL)로 헹구었다. 여과액에 -40℃에서 THF(300 mL) 및 DBU(1.42 mL, 9.5 mmol)를 더 첨가한 후, 아크롤레인(15.5 mL, 230 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 60분 동안 -40℃에서 교반하여 미정제 알데하이드 8를 수득하였으며, 이는 녹색에서 연황색으로 발색하였다. 한편, THF(500 mL) 중 t-부틸 디에틸포스포노아세테이트(58 g, 230 mmol)의 용액에 KOtBu(25.8 g, 230 mmol)를 서서히 첨가하고 용액을 30분 동안 -40℃에서 교반하였다. 이러한 용액에 30분 동안 캐뉼러를 통해 위의 피페리딘 알데하이드 용액을 첨가하여 갈색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 2시간 내지 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(500 mL)로 희석하고 물(300 mL)로 세척하였다. 유기 부분을 염수(3 x 200 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(헥산 중 0-2% 및 2-4%의 EtOAc)로 정제하여 3개의 분획물(30 g, 57%)을 무색 액체로서 수득하였다. TLC R f = 0.50(헥산/EtOAc, 10:1, UV 광 및/또는 KMnO4 착색). 1H NMR (200 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.45(s, 9H), 1.70-2.00(m, 4H), 2.30-2.70(m, 8H), 5.70-5.80(m, 1H), 6.70-6.90(m, 1H). LCMS(ESI): m/z C14H23F2NO2 275.17 [M]+에 대한 계산치; 관측치: 276.0 [M+H]+.
터트 -부틸 ( S )-3-(벤질(( S )-1-페닐에틸)아미노)-5-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)펜타노에이트(10). -78℃에서 THF(430 mL) 중 (S)-N-벤질-N-α메틸벤질아민(46.2 g, 0.218 mol)의 교반된 용액에 20분 동안 캐뉼러를 사용하여 n-BuLi(헥산 중 2.5 M)(87.5 mL, 0.218 mol)를 첨가하였다. 그 후, 또한 -78℃에서 THF(100 mL) 중 9(42.1 g, 0.156 mol)의 용액을 캐뉼러를 통해 이동시켰다. 생성 용액을 3시간 동안 -78℃에서 교반한 후 0℃에서 20% 시트르산 용액(300 mL)으로 켄칭하였다. 수성 층을 헥산(2 x 200 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 20% 시트르산 용액(2 x 100 mL)으로 세척하여 과량의 아민을 제거하였다. 유기 층을 염수(200 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 용매를 진공(in vacuo)에서 제거하여 미정제 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 Combiflash R f (헥산 중 0-5%의 EtOAc)로 정제하였으며 생성물(TLC)을 함유하는 분획물을 풀링하고 증발하게 하여 51 g(67%)의 10을 백색 결정질 고체로서 수득하였다. TLC R f = 0.75(헥산/EtOAc, 3:1). 1H NMR (200 MHz, DMSO-d 6): δ 1.35(d, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.40(s, 9H), 1.45-1.60(m, 4H), 1.70-2.00(m, 6H), 2.40-2.70(m, 6H), 3.40-3.60(m, 2H), 7.20-7.40(m, 10H). LCMS(ESI): m/z C29H40F2N2O2 486.31 [M]+에 대한 계산치; 관측치: 487.2 [M+H]+.
터트 -부틸 ( S )-3-아미노-5-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)펜타노에이트(11). 화합물 10(30 g, 61.7 mmol)을 MeOH(150 mL) 및 DCM(50 mL)에 용해시키고 이에 10% Pd/C(6.6 g)를 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 45psi 압력에서 Parr 수소화기에서 수소화하였다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과하여 제거하고 용매를 증발시켜 18 g(정량)의 11을 회백색 고체 오일로서 수득하였다. 1H NMR (200 MHz, DMSO-d 6): δ 1.40(s, 9H), 1.70-2.00(m, 4H), 2.20-3.00(m, 10H), 3.60-3.80(m, 1H), 8.80(br, 2H). 1H NMR 순도: >95%. LCMS(ESI): m/z C14H26F2N2O2 292.20 [M]+에 대한 계산치; 관측치: 293.10 [M+H]+.
목적 화합물 13(실시예 22)의 합성
시약 및 조건: (a) HBTU, CH3CN, 실온, 16시간; (b) 디옥산 중 4M HCl, DCM, 실온, 16시간
터트-부틸(S)-5-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-(1-(티아졸-2-일)-5-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-3-카르복스아미도)펜타노에이트(12)
1-(티아졸-2-일)-5-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산(6)(50 mg, 0.147 mmol)을 아세토니트릴(7 mL)에 용해시켰다.　 용액에 HBTU(84 mg, 0.220 mmol) 및 터트-부틸 (S)-3-아미노-5-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)펜타노에이트(11)(48 mg,　0.162 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 혼합물에 트리에틸아민(0.062 mL, 0.441 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴을 진공(in vacuo)에서 증발시켰다. 잔류물을 DCM에 희석시키고 물(30 mL), 염수(30 mL)로 세척하였다.　조합된 유기 층을 Na2SO4로 건조하고 진공(in vacuo)에서 농축하였다.　 미정제 생성물을 실리카 플래시 크로마토그래피(0-40% EtOAc:헥산)로 정제하여 정제 12를 백색 고체(65 mg, 90%)로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 1.48(s, 9 H), 1.73 - 1.83(m, 3 H), 1.83 - 1.97(m, 4 H), 2.44-2.42(m, 2 H), 2.53 - 2.75(m, 6 H), 4.44 - 4.63(m, 1 H), 6.97(s, 1 H), 7.07(d, J=3.58 Hz, 1 H), 7.40-7.45(m, 1 H), 7.57 - 7.62(m, 2 H), 7.65(d, J=9.61 Hz, 1 H), 7.73 - 7.80(m, 1 H). LCMS(ESI): m/z C28H32F5N5O3S [M]+에 대한 계산치: 613.21, 관측치: 614.60 [M+H]+.
(S)-5-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-(1-(티아졸-2-일)-5-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-3-카르복스아미도)펜탄산(13)
디옥산(0.300 mL) 중 4M HCl를 CH2Cl2(4 mL) 중 터트-부틸(S)-5-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-3-(1-(티아졸-2-일)-5-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-3-카르복스아미도)펜타노에이트(12) (65 mg, 0.105 mmol)의 용액에 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공(in vacuo)에서 증발시키고 고진공 하에서 건조하였다. 잔류물을 에테르로 분쇄하고 여과하여 표제 화합물13(60 mg, 63%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.72-2.30(m, 5 H), 2.61-2.81(m, 3 H), 2.92-3.30(m, 3 H), 3.46-3.57(m, 2 H), 3.83-4.06(m, 1 H), 4.31-4.45(br. s., 1 H), 7.01(s, 1 H), 7.41(s, 1 H), 7.52 - 7.66(m, 2 H), 7.75(d, J=3.39 Hz, 2 H), 7.88(d, J=6.97 Hz, 1 H), 8.53(br. s., 1 H), 10.40(s, 1 H). LCMS(ESI): m/z 유리 염기 C24H24F5N5O3S [M]+에 대한 계산치: 557.15, 관측치: 558.60 [M+H]+.
본 개시내용의 추가 화합물은 다음의 일반 반응식과 함께 본원에서 개시되는 바와 같은 절차를 사용하여 제조하였다.
반응식
반응식 1 : 실시예 22(13)의 합성
반응식 1: 시약 및 조건: a) 디에틸 옥살레이트, Et2O, 실온, 16시간; b) 2-하이드라지닐티아졸 중염산염(4), EtOH, 65℃, 8시간; c) LiOH, MeOH/THF/H2O(2:1:1), 실온, 16시간; d) 터트-부틸 (S)-3-아미노-5-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)펜타노에이트(11), HBTU, CH3CN, 실온, 16시간; e) 디옥산 중 4M HCl, DCM, 실온, 16.
중간체 1. 2-하이드라지닐티아졸 염산염의 합성
중간체 2 . 터트-부틸(S)-3-아미노-5-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)펜타노에이트(11)의 합성
시약 및 조건 : (i) KOtBu, EtOH, 실온; (ii) 아크롤레인, DBU, THF, 0℃; (iii) 터트-부틸 디에틸포스포노아세테이트, KOtBu, THF, 0℃, 30분, 실온, 1시간; (iv) (S)-N-벤질-N-α메틸-벤질아민, BuLi, THF, -78℃; (v) 10% Pd/C, H2, 45 psi, MeOH, DCM, 실온.
본 개시내용의 일반적인 교시에 기반하여, 다음의 본 발명의 화합물을 제조하였다:
예시 표
화합물의 아펠린 작용제 활성의 특성화
위의 화합물은 다음 문헌에 의해 설명되는 방법을 사용하여 아펠린 작용제로서의 시험관내(in vitro) 활성에 대해 연구되었다. Giddings 등 Giddings 등, 2010 Int J High Thro Screen. 1:39-47, 이는 전문이 참조에 의해 본원에 원용됨.
세포 흡수 검정
Caco-2 세포(클론 C2BBe1)을 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(American Type Culture Collection, Manassas, VA)로부터 수득하였다. 세포 단층을 12웰 Costar Transwell 플레이트에서 콜라겐 코팅된 미세다공성 폴리카보네이트 막에서 합일(confluence)하도록 성장시켰다. 플레이트 및 이들의 인증에 대한 상세 정보는 아래에서 나타나 있다. 투과성 검정 완충제는 pH 7.4에서 10 mM HEPES 및 15 mM 포도당을 함유하는 행크스(Hanks) 균형 염 용액(HBSS)이었다. 또한, 수용자 챔버의 완충제는 1% 소 혈청 알부민도 함유하였다. 투약 용액 농도는 검정 완충제에서 각 시험 항목에 대해 5 μM이었다. 세포 단층을 첨단 측면(A에서 B로) 또는 기저 측면(B에서 A로)에 투약하고 가습 배양기에서 5% CO2와 함께 37℃에서 배양하였다. 샘플을 120분에서 공여자 및 수용자 챔버로부터 채취하였다. 각 결정은 2회 수행되었다. 실험 후, 모든 검정 완충제를 삽입물로부터 제거하였다. 세포 단층을 A에서 B 측면에 블랭크 500 μM 루시퍼 옐로우(lucifer yellow) 및 B에서 A 측면에 블랭크 HBSS를 투약하고, 37℃에서 배양하였다. 샘플을 60분에서 B에서 A 측면으로 채취하였다. 루시퍼 옐로우의 흐름(flux)을 흐름 기간 동안 세포 단층에 손상이 가해지지 않도록 하기 위해 각 단층에 대해 측정하였다. 모든 샘플을 전자분무 이온화를 이용한 LC-MS/MS로 분석하였다. 겉보기 투과도(Papp) 및 회수율을 다음과 같이 계산하였다:
Papp = (dCr /dt) Х Vr/(A Х CA) (1)
회수율 = 100 Х ((Vr Х Cr 최종) + (Vd Х Cd 최종))/(Vd Х CN) (2)
여기서 dCr /dt는 μM s-1 단위의 시간에 비한 수용자 구획 내의 누적 농도의 기울기이고;
Vr은 cm3 단위의 수용자 구획의 부피이고;
Vd는 cm3 단위의 공여자 구획의 부피이고;
A는 삽입물의 면적(12웰 Transwell에 대해 1.13 cm2)이고;
CA는 μM 단위의 공칭 투여 농도 및 측정된 120분 공여자 농도의 평균이고;
CN은 μM 단위의 투여 용액의 공칭 농도이고;
Cr 최종은 배양 기간 종료시 μM 단위의 누적 수용자 농도이고;
Cd 최종은 배양 기간 종료시 μM 단위의 공여자의 농도이다.
유출비(ER)는 Papp (B에서 A로) / Papp (A에서 B로)로 정의된다.
흡수력[Absorption Potential] 분류:
Papp (A에서 B로) < 1.0 Х 10-6 cm/s: 낮음
Papp (A에서 B로)≥ 1.0 Х 10-6 cm/s: 높음
유의한 유출은: ER ≥2.0 및 Papp(B에서 A로) ≥1.0 Х 10-6 cm/로 정의된다.
수컷 C57B/L6 마우스의 만성(21일) 블레오마이신 유도된 폐 섬유증 모델에서의 용량 의존적 효능
블레오마이신은 섬유증에 대한 잠재적 신규 요법을 연구하기 위해 설치류에서 폐 섬유증을 유도하는 데 널리 사용된다. 이 연구는 수컷 C57BL/6 마우스에서 블레오마이신 유도된 폐 섬유증의 21일차 모델에서 시험 화합물의 용량 의존적 효능을 평가하도록 설계되었다. 일 화합물은 실시예 22이다.
연구는 BLEO 유도된 폐 섬유증을 억제하고 치료하기 위한 시험 화합물(실시예 22)을 평가하기 위한 예방군[prophylactic arm] 및 치료군[therapeutic arm] 모두를 포함하였다. 피르페니돈(PIRF)이 연구에서 참조 약제로 평가되었다.
BLEO 점적 1일 전에 마우스는 실시예 22의 세 가지 용량 수준 중 하나의 Px 투약(1일 2회, BID; 15, 30 또는 60 mg/kg/일)을 경구로(p.o.) 섭취하거나 PIRF(p.o., BID; 200 mg/kg/일)를 경구로 섭취하였고; BLEO 점적 5일 후 실시예 22의 Tx 투약(p.o. BID; 60 mg/kg/일)으로 경구 섭취하였다. 마우스는 시험의 나머지 기간 동안 BID 투약을 경구로 계속하였다.
실시예 22 또는 PIRF 모두 비히클 처리된 BLEO 점적된 대조군에 비해 연속 BW, 최종 BW 또는 △BW에 영향을 미치지 않았다.
실시예 22 또는 PIRF 모두 비히클 처리된 BLEO 점적된 대조군에 비해 종점 폐 중량(LW) 또는 경골 길이에 대해 지수화된 LW(LW:TL)에 영향을 미치지 않았다.
실시예 22 또는 PIRF 모두 비히클 처리된 BLEO 점적된 대조군에 비해 종점 폐 OH-P 함량에 영향을 미치지 않았다.
비히클 처리된 대조군에 비해 15 mpk Px 실시예 22(TCF) 및 Px PIRF(CVF 및 TCF)의 투여로 폐 콜라겐 함량의 감소가 관찰되었다.
전반적으로, 실시예 22는 연구에서 평가된 섬유증에 대한 하나 이상의 종점 판독에 긍정적인 영향을 미쳤다. 1일 2회 실시예 22를 사용한 예방적 치료는 이 21일차 비GLP 연구에서 블레오마이신 투여와 연관된 명백한 증상을 개선하였다. 30 mg/kg의 실시예 22는 다소 더 효과적인 것으로 나타났다. 실시예 22의 투여는 절대 및 정규화된 폐 중량을 감소시켰고 기관지폐포 세척(BAL) 유체로부터 백혈구의 총 수를 감소시켰다.
이 비GLP 연구의 목적은 마우스에서 블레오마이신 유도된 폐 섬유증의 21일차 모델에서 실시예 22의 예방적 효능을 평가하는 것이었다.
물질 및 방법
폐 섬유증을 유도하기 위해 구강인두 경로를 통해 블레오마이신(카탈로그 번호 C-61703-323-22, 로트 번호 D011495AA, Hospira)을 마우스에 투여하였다.
블레오마이신 유도된 동물을 실시예 22 또는 피르페니돈의 세 가지 상이한 투여량 중 하나로 질병 유도 하루 전부터 시작하여 연구 종료까지 계속하여 1일 2회 처리하였다. 블레오마이신 투여 후 21일차에 연구 동물을 채집하였다. 종점 분석으로, 섬유증 증상, 예컨대, 체중, 절대 폐 중량, 체중으로 정규화된 폐 중량, BAL 유체의 총 백혈구를 평가하고 이를 비히클 처리된 마우스와 비교하였다.
연구 동물
연구 개시 1주 전, 6주령 내지 8주령의 C57BL/6 마우스 88마리를 Simonsen Laboratories(Gilroy, CA)로부터 수득하였다. 연구 개시 전 동물의 체중을 측정하고 평균 체중이 상이한 군에 대해 유사하도록 60마리의 동물을 군으로 무작위 배정하였다. 체중이 더 낮거나 더 높은 나머지 동물은 연구에 포함되지 않았다. 음식과 물은 임의로(ad libitum) 제공되었으며 명암 주기는 12시간이었다.
요약은 표 1 PBI-19-065 연구 설계에서 나타나 있다.
실험 절차
생애 연구 단계
동물 연령 및 체중의 차이를 통제하기 위해 연구 시작 전에 마우스의 체중을 측정하고 가장 무거운 마우스부터 가장 가벼운 마우스까지 분류하고 가장 무거운 동물을 먼저 등록하는 균형 등록군에 배치하였다. 본 연구는 각각 BLEO 유도된 폐 섬유증을 억제하고 치료하는 실시예 22의 능력을 평가하기 위해 예방적(Px) 및 치료적(Tx) 연구 군(arm)을 모두 사용하였다. 따라서, 연구의 Px 군(군 4 내지 군 7)의 마우스는 BLEO 점적 1일 전(D-1) 화합물 투여를 시작하였고 연구의 Tx 군(군 3)의 마우스는 BLEO 점적 5일 후(5일차) 화합물 투여를 시작하였다. PBI의 모범 실시는 동물을 처리군에 배치하기 위해 가능할 때마다 데이터를 사용하는 것이므로 연구는 표 1에서 상세하게 설명된 바와 같이 "사전군"으로 배열되어 일부 마우스는 D-1에서 비히클(사전군 A 및 B)을 사용하여 1일 2회 경구 투여(p.o., BID: 10 mL/kg)되었고, 다른 마우스(사전군 C)는 D-1에서 실시예 22(7.5, 15 또는 30 mg/kg(mpk)/용량)의 증분 용량 또는 PIRF 단일 용량 수준(100 mpk/용량)을 받았다. 그 후, 0일차에 사전군 A는 0.9% NaCl의 i.t. 점적을 받았고 사전군 B 및 C의 마우스는 BLEO의 i.t. 점적을 받았으며 이는 위의 부문 3.2에서 설명되는 바와 같다. BLEO 점적 후 5일차에, 사전군 B의 동물의 체중을 측정하고 해당 일차의 체중(BW) 및 BLEO 점적 일자로부터의 체중 변화(△BW)에 기반하여 그룹화한 다음, 해당 매개변수에 기반하는 균형 비히클 또는 실시예 22 처리군에 등록하였다. 20일차에, 마우스는 아래의 부문 3.3.2에서 설명되는 바와 같이 화합물 노출의 결정을 위해 시간에 따른 채혈을 가능하게 하기 위해 시간표에 따라 비히클 또는 화합물의 아침 용량을 받았다. 21일차에, 최종 투약 2시간 후까지 최종 혈액 및 조직 채취를 가능하게 하기 위해 시간표에 따라 마우스에 투약하였다. 그 후, 마우스를 이소플루란으로 마취시켰고 기관내 튜브를 배치하였으며 양압 인공호흡기와 연결하였다. 그 후, 각 마우스를 개흉하고 횡격막을 절개하고 복부 대혈관을 드러내기 위해 복부 내용물을 재위치시켰다. 하대정맥과 복부대동맥을 절개하고 주입 펌프와 연결된 바늘을 우심실에 도입하였다. 여전히 환기하는 동안, 주입 펌프를 사용하여 폐 맥관 구조를 산소화된 0.9% NaCl로 관류하고 폐에서 모든 혈액을 제거하였다. 전체 심폐 내장이 채집되었다. 심장 및 외부 조직을 제거한 후, 습윤 폐 중량을 기록하고, 폐를 즉시 얼음처럼 차가운(4℃) 0.9% NaCl에 침지시킨 다음 기관지폐포 세척 유체(BALF) 채취를 위해 처리하였다. 그 후, 폐를 완전히 해부하고, 좌측 폐는 후속 조직학적 분석을 위해 팽창 고정하였으며 우측 폐는 부문 3.3.3에서 상세하게 설명되는 바와 같이 생화학적 분석을 위해 액체 질소에서 급속 냉동하였다. 경골을 해부하고 길이를 기록하여 지수화된 폐 비율을 지수화하였다.
약동학적 샘플
BLEO 유도된 폐 손상의 설정에서 용량 의존성 약동학을 결정할 수 있도록, 20일차에, 의도적인 꼬리 정맥천공을 통해 화합물 투여 후 6회의 각각의 처방된 시간(0.5, 1, 2, 3, 4 및 6시간)마다 BLEO 군 당 두 마리의 마우스로부터 K3EDTA 상에서 150 μL의 전혈을 채취하여 혈장을 생성하기 위해 적절하게 처리하였다. 종점(21일차)에서, 방혈 및 안락사와 함께, 최종 화합물 투여 후 ~2시간 후 K3EDTA 상의 모든 BLEO 군에서 200 μL의 전혈을 채취하여 최고 화합물 농도를 반영하고, 적절하게 처리하여 혈장을 생성하였다. 최종 화합물 투약에 대한 채혈 시간을 기록하고 연구 의뢰자에게 제공하였다.
각 채취의 경우, 하나의 75 내지 100 μL 혈장 샘플을 사전 표지된 마이크로원심분리 튜브에 분주하고 액체 N2에서 즉시 급속 냉동하고 드라이 아이스 상에서 연구 의뢰자에게 배송될 때까지 -80°C로 보관하였다.
종점 절차
BALF 샘플 제조
연구 종점(21일차)에서, 혈액을 제거하기 위한 폐 순환의 방혈 및 플러싱(flushing) 후, 전체 폐를 즉시 제거하고 얼음처럼 차가운(4°C) 0.9% NaCl에 배치하였다. 차가운 세척 용액(1X 행크스 균형 염 용액, HBSS)이 포함된 주사기에 연결된 PE-50 튜브로 기관에 캐뉼러를 삽입하였다. 기관을 결찰용 실(ligature)로 캐뉼라에 고정하고 전체 폐를 1.5 mL 세척 용액으로 적어도 3회 세척하였다. 기관지폐포 세척 유체(BALF)를 채취하고 아래에서 설명되는 바와 같이 처리될 때까지 습윤 얼음에 배치하였다. BALF를 4°C에서 500 x g로 10분 동안 원심분리하였다. 세포 펠릿을 방해하지 않도록 주의하면서, 상청액을 새로운 튜브(무세포 BALF 분획물)로 이동시켰다. 무세포 BALF는 2 x 200 μL 분주량으로 제조되었고 액체 N2에서 급속 냉동되었다. BALF 세포를 상청액으로 펠릿화하고, 제거하고, 액체 N2에서 동결시켰다. BALF 세포 및 무세포 분획물은 드라이아이스 상에서 연구 의뢰자에게 배송될 때까지 -80°C로 보관되었다.
생화학적 샘플 제조
우측 및 좌측 주기관지를 분리하고 우측 기관지를 결찰하였다. 우측 기관지를 절개하고 우측 폐엽을 액체 N2에서 즉시 냉동하고 생화학적 분석을 위해 처리할 때까지 -80°C로 보관하였다. 좌측 폐는 아래에서 설명되는 바와 같이 조직학적 분석을 위해 처리되었다. 우측 폐는 모든 후속 생화학적 분석을 위한 균질성을 보장하기 위해 액체 N2 상에서 막자사발 및 막자를 사용하여 동결분말화되었다. 각 군으로부터 유래한 샘플을 2개의 튜브에 분주하였다. i) 하이드록시프롤린(OH-P) 함량 측정을 위한 20 mg, 부문 3.3.4에서 설명되는 바와 같음; ii) 향후 잠재적 생화학적 분석을 위해 예비된 40 내지 45 mg(-80°C).
조직학적 샘플 제조
전체 폐 습윤 중량을 수득한 후, 침 허브(23G) 및 고정제(10% 중성 완충 포르말린, NBF)로 충전된 3 mL 주사기에 연결된 짧은 길이의 PE-50 튜브를 좌측 기관지에 삽입하여 묶은 봉합사(suture)로 고정하고 좌측 폐가 완전히 균일하고 지속적으로 확장될 때까지 부드럽게 팽창시켰다(그러나, 고정제는 폐 표면을 통해 투과되지 않았다). 그 후, 바늘을 제거하고, 기관지를 결찰하고, 팽창된 좌측 폐를 48시간 동안 10% NBF에 침지시켰다. 고정 48시간 후, 봉합사를 제거하고, NBF를 폐로부터 부드럽게 빼내고, 전체 폐를 70% 알코올로 이동시켰다. 생애 연구 단계가 끝난 후, 모든 조직학적 조직을 처리하고, 절개, 표본 제작 및 염색할 때까지 파라핀을 포매하였다.
생화학적 연구 단계
하이드록시프롤린(OH-P) 분석 - 우측 폐를 액체 질소 상에서 막자사발 및 막자를 사용하여 동결분말화하고 분주량(~20mg)을 칭량하고 비드 기반 TissueLyzer II 균질화기(Qiagen, Valencia CA)를 사용하여 dH2O에서 용해하였다. 조직 용해물을 검정 수행 기간 동안 습윤 얼음에서 유지하였다. 조직 용해물 단백질 농도를 결정하였다. 그 후, 용해물을 와동시키고, 100 μL를 2 mL의 폴리프로필렌 나사 마개(screw top) 튜브에 첨가한 다음, 100 μL의 12N HCl을 첨가하였다. 샘플은 110℃오븐에서 배양하여 밤새 가수분해하였다. 가수분해물을 실온(RT)으로 만들고 13,000 x g에서 5분 동안 원심분리하였다. 저장 OH-P 용액(시스-4-하이드록시-L-프롤린)을 6N HCl에서 0.1 mg/mL로 희석하였다. 그 후, 2 내지 0.056 μg의 OH-P를 총 부피 10 μL의 6NHCl로 투명 96웰 미량역가 플레이트의 중복 웰에 첨가하여 표준품으로 사용하였다. 그 후, 가수분해물(10 μL)을 이중 웰에 첨가하였고 샘플 및 표준품이 완전히 건조될 때까지 플레이트를 실온에서 약 5시간 동안 진공 하에 배치하였다. 100 μL의 클로라민 T 용액(n-프로판올 중 클로라민 T, 시트레이트-아세테이트 완충제)을 모든 웰에 첨가하였으며, 플레이트를 소형 회전 진탕기(orbital shaker)에서 실온에서 20분 동안 배양하였다. 그 후, 100 μL의 에를리히(Ehrlich) 시약을 모든 웰에 첨가하고, 플레이트를 밀봉하고, 65℃에서 20분 동안 배양하였다. 플레이트를 실온으로 만든 다음 SpectraMax 190 플레이트 판독기(Molecular Devices, Sunnyvale CA) 상에서 560 nm로 광학 밀도(O.D.s)를 측정하였다. O.D.s는 블랭크 샘플에 대해 배경 보정되었으며 O.D.s를 질량으로 변환하기 위한 8개 지점 표준 곡선은 SoftMax Pro5 소프트웨어(Molecular Devices, Sunnyvale CA)를 사용하여 4개 매개변수 곡선 적정(curve-fit) 방법을 사용하여 결정되었다.
모든 잔존하는 저온분말 폐 조직은 드라이아이스 상에서 연구 의뢰자에게 배송될 때까지 -80°C로 유지되었다.
조직학적 연구 단계
고정 및 EtOH로의 이동 후, 샘플은 아래에서 설명되는 바와 같이 파라핀 포매되고, 표본제작되고, 장착되고, 염색되었다.
절편 A 내지 절편 D라고 지칭되는 4개의 연속 조직학적 절편은 개별 슬라이드에 표본제작된 각 영역의 정렬된 절편과 함께 동물 당 각각의 3개의 해부학적으로 구별되는 영역(첨단, 중간 및 기저 폐 영역)으로부터 수득하였다.
그 후, 슬라이드는 다음과 같이 착색되었다. i) 각 해부학적 영역의 절편 B를 함유한 슬라이드를 콜라겐 함량 평가를 위해 Masson's Trichrome Blue(MTB)로 착색하였다. ii) 각 해부학적 영역의 절편 C를 함유한 슬라이드를 헤마톡실린 및 에오신(H&E)을 사용하여 착색하였다; 및 iii) 각 해부학적으로 구별되는 영역의 나머지 2개의 일련의 절편(절편 C 및 D)을 슬라이드에 표본제작하였으며 향후 잠재적 면역 조직화학 착색을 위해 연구 의뢰자에게 제출되었다.
그 후, MTB 및 H&E 착색 슬라이드에서 다음의 분석을 수행하였다.
콜라겐 부피 분율(CVF; 조직학적 필드에 따른 콜라겐 양성 착색 조직) 및 조직 콜라겐 분율(TCF; 조직학적 조직의 양에 따른 콜라겐 양성 착색 조직)을 표준 이미지 획득 및 분석 기법을 사용하여 MTB 착색 절편의 정량적 조직학적 분석으로 결정하였다. 연구에서 각 조직학적 깊이에 대한 데이터 및 각 마우스에 대한 복합(모든 3개의 조직학적 깊이의 평균) 값을 나타내는 데이터가 생성되었다.
애쉬크로프트 점수(Ashcroft Score)는 H&E 착색 슬라이드를 평가하여 결정하였다. 연구 결과는 군 당 2개의 현미경 사진(2x 및 10x)을 포함하는 별도의 공식 병리 보고서로 제공되었다.
남은 파라핀 포매 조직 블록은 결론 조직학적 분석 후 연구 의뢰자에게 배송되었다.
통계적 분석
데이터는 평균 ± SEM로 표시된다. 통계적 분석은 Windows용 GraphPad Prism 8.2.1(GraphPad Software, Inc., San Diego, CA)을 사용하여 수행되었으며 표 2에서 표현되어 있다. 이상치는 생화학적 및 조직학적 데이터에서 군 평균에서 표준 편차의 3배의 임계를 초과하거나 이의 미만인 개별 값으로 식별되었으며 표 형식의 데이터에 플래그가 표시되고 그래픽 데이터로부터 제외된다. 이상치를 포함한 모든 동물의 포함을 표현하는 그래픽 데이터가 본 개시내용에서 표현되어 있다.
결과
5일차 처리 그룹화 체중 데이터
요약 그래픽 및 표 형식의 5일차(D) 체중(BW) 그룹화 데이터는 도 1a 내지 도 1b에서 표현되어 있다. 5일차에 비히클 또는 Tx 실시예 22 처리군에 배치된 BLEO 점적된 마우스 사이의 체중(BW, 도 1a)의 차이 또는 0일차 내지 5일차 체중 변화(△BW, 도 1b)는 없었다.
일련의 체중 데이터
요약 그래픽 및 표 형식의 체중 데이터는 도 2a 내지 도 2c에서 표현되어 있다. BLEO 점적은 비히클 점적된 대조군에 비해 연구 과정 동안 일련의 BW에 영향을 미치지 않았다. Tx(도 2a) 및 Px(도 2b) 실시예 22 및 PIRF(도 2c)는 비히클 처리된 BLEO 점적된 대조군에 비해 연구 과정 동안 BW에 영향을 미치지 않았다.
생존 데이터
요약 그래픽 생존 데이터는 도 3에서 표현되어 있다. BLEO 점적된 마우스의 21일차 생존율은 83%(비히클), 100%(Tx 실시예 22), 91%(15 및 30 mpk Px 실시예 22), 92%(60 mpk 실시예 22) 및 94%(PIRF)였다.
종점 형태학적 데이터
요약 그래픽 및 표 형식의 종점 형태학적 데이터는 도 4a 내지 도 4e에서 표현되어 있다. 연구 등록 시 중량 일치 그룹화와 일치하게도, 모든 군에 걸쳐 비히클 또는 BLEO 점적 전 개시 체중(BW, 도 4a)에서 차이가 없었다.
BLEO 점적은 비히클 점적된 대조군에 비해 최종 BW(도 4b) 및 0일차 내지 21일차 △BW(도 4C)를 감소시켰다(BW: 22.37 ± 0.45 대 24.15 ± 0.32 g; 및 △BW: -2.17 ± 0.38 대 0.03 ± 0.30 g). 시험된 화합물은 비히클 처리된 BLEO 점적된 동물에 비해 BW 또는 △BW에 영향을 미치지 않았다.
BLEO 점적은 비히클 점적된 대조군에 비해 폐 중량(LW, 도 4d) 및 경골 길이에 지수화된 LW(LW:TL, 도 4e)를 증가시켰다(LW: 243.16 ± 19.74 대 146.24 ± 5.26 mg; 및 LW:TL: 14.13 ± 1.18 대 8.50 ± 0.30 mg/mm). 시험된 화합물은 비히클 처리된 BLEO 점적된 동물에 비해 LW 또는 LW:TL에 영향을 미치지 않았다.
종점 폐 하이드록시프롤린(OH-P) 함량 데이터
요약 그래픽 및 표 형식의 폐 하이드록시프롤린(OH-P) 데이터는 도 5에서 표현되어 있다. BLEO 점적은 비히클 점적된 대조군에 비해 총 폐 OH-P 함량을 증가시켰다(308.89 ± 23.83 대 183.77 ± 17.04 μg/폐). 시험된 화합물은 비히클 처리된 BLEO 점적된 대조군에 비해 총 폐 OH-P에 영향을 미치지 않았다.
Masson's Trichrome Blue(MTB) 착색된 폐 조직의 종점 폐 콜라겐 부피 분율(CVF) 및 조직 콜라겐 분율(TCF) 데이터 대표 이미지는 도 6에서 표현되어 있다. 요약 그래픽 종점 CVF 및 TCF 데이터는 도 7a 내지 도 7h에서 표현되어 있다. 복합 CVF 데이터(미측 + 내측 + 문측 CVF)는 도 7a에서 표현되어 있다. 일련의 절편의 CVF 데이터는 도 7c 내지 도 7e에서 표현되어 있다. 복합 TCF 데이터(미측 + 내측 + 문측 CVF)는 도 7b에서 표현되어 있다. 일련의 절편의 TCF 데이터는 도 7f 내지 도 7h에서 표현되어 있다.
BLEO 점적된 마우스는 비히클 점적된 대조군에 비해 복합 CVF 및 TCF를 증가시켰다(CVF: 2.63 ± 0.24 대 1.21 ± 0.21%; 및 TCF: 5.58 ± 0.34 대 3.45 ± 0.51%). BLEO 점적된 마우스에서 시험한 투약 패러다임의 Px PIRF는 CVF를 감소시켰다; Px PIRF 및 15 mpk/일 Px 실시예 22는 비히클 처리된 대조군에 비해 TCF를 감소시켰다(CVF - Px PIRF: 1.87 ± 0.19 대 비히클: 2.63 ± 0.24%; 및 CVF - PIRF:4.43 ± 0.34 및 15mpk 실시예 22: 4.51 ± 0.31 대 비히클: 5.58 ± 0.34%).
논의 및 결론
이 연구의 목적은 수컷 C57BL/6 마우스에서 BLEO 유도된 폐 섬유증에 대한 실시예 22의 용량 의존적 효과를 평가하는 것이었다.
특발성 폐 섬유증(IPF)은 현재 의학적 치료에 의해 평균 생존 기간(2.5년 내지 3년)이 영향을 받지 않는 진행성이고 치명적인 폐 질환이다. IPF의 여러 설치류 모델이 있으나, 인간 질환을 완벽하게 재현하는 것은 없다. 블레오마이신 설페이트(BLEO)는 인간 질환의 여러 측면을 모방할 수 있는 능력 때문에 선택된 폐 섬유화제로 부상하였다. BLEO는 기저막 손상, 다양한 강도의 반점형 실질 염증, 상피 세포 손상, 간질 및 폐포내 섬유증을 유도하는 항신생물성 항생제이다.
만성 (21일차) BLEO 시도는 호흡 노력 증가와 관련되는, 종점 체중(BW) 감소 및 개시 대 종점 BW(△BW)의 부정적인 변화를 포함하는, 폐 섬유증의 특징인 예상 결과를 도출하였다. 또한, 21일차 BLEO 시도는 폐 중량(LW) 및 경골 길이에 지수화된 폐 중량(LW:TL)의 증가로 이어졌으며, 이는 폐 염증 증가와 일치한다. 전체 폐 용해물의 생화학적 분석은 비히클 점적된 대조군에 비해 BLEO 점적된 동물에서 하이드록시프롤린(OH-P) 함량이 증가된다는 것을 입증하였으며, 이는 섬유성 리모델링 동안 증가된 콜라겐 침착을 반영한다. 또한, 폐 조직의 조직학적 분석은 Masson's Trichrome Blue(MTB) 착색으로 평가된 바와 같이 콜라겐 함량(콜라겐 부피 분율, CVF 및 조직 콜라겐 분율, TCF)이 증가한다는 것을 입증하였다.
이 연구는 BLEO 유도된 폐 섬유증을 억제하고 치료하는 실시예 22의 능력을 평가하기 위해 예방적(Px) 및 치료적(Tx) 군을 모두 사용하였다. Px 피르페니돈(PIRF)은 이 연구에서 참조 약제로서 평가되었다. BLEO 점적 1일 전에 마우스는 실시예 22의 세 가지 용량 수준 중 하나의 Px 투약(1일 2회, BID; 15, 30 또는 60 mg/kg/일)을 경구로(p.o.) 섭취하거나 PIRF(p.o., BID; 200 mg/kg/일)를 경구로 섭취하였고; BLEO 점적 5일 후 실시예 22의 Tx 투약(p.o. BID; 60 mg/kg/일)으로 경구 섭취하였다. 마우스는 시험의 나머지 기간 동안 BID 투약을 경구로 계속하였다.
실시예 22 또는 PIRF 모두 비히클 처리된 BLEO 점적된 대조군에 비해 연속 BW, 최종 BW 또는 △BW에 영향을 미치지 않았다.
실시예 22 또는 PIRF 모두 비히클 처리된 BLEO 점적된 대조군에 비해 종점 폐 중량(LW) 또는 경골 길이에 대해 지수화된 LW(LW:TL)에 영향을 미치지 않았다.
실시예 22 또는 PIRF 모두 비히클 처리된 BLEO 점적된 대조군에 비해 종점 폐 OH-P 함량에 영향을 미치지 않았다.
비히클 처리된 대조군에 비해 15 mpk Px 실시예 22(TCF) 및 Px PIRF(CVF 및 TCF)의 투여로 폐 콜라겐 함량의 감소가 관찰되었다.
마우스에서 관상 동맥 결찰 후 심장 기능에 대한 실시예 22의 효과
수술 전 조건화 및 수술 절차:
3월령 성체 수컷 C57Bl/6 마우스를 Jackson Laboratories로부터 구입하여 표준 수용에서 3일 이상 적응시켰다. 모든 마우스는 수술 전 7일(적응 기간) 동안 1일 2회 생리 식염수 위내 투여를 거쳤다. 또한, 수술 1일 내지 5일 전 의식 억제 하에서 좌측 심장의 표준 B 모드 및 M 모드 심초음파(ECHO) 영상화(VisualSonics Vevo 2100)를 거쳤다.
케타민/자일라진 마취 하에 마우스에 삽관을 하고, 환기를 시킨 다음, 3번 및 4번늑골 사이의 좌측 흉벽을 통해 절개하여 심장을 노출시켰다. 좌전하행 관상 동맥(LAD)의 결찰을 위해, 8-0 나일론 봉합사를 현미경(Wild/Leica 작동 현미경) 아래에 삽입하여 동맥이 좌심방의 가장자리로부터 나오는 지점까지 1 mm 거리의 지점에 결찰사를 배치하고 묶었다. 확인은 하류 심실 벽의 명확한 백색화(blanching)에 의해 제공되었다. 대조군 모의(sham) 처리된 마우스는 결찰 없이 봉합사 제거와 함께 관상 동맥 아래에서 바늘 및 8-0 봉합사 통과를 거쳤다. 창상은 2개의 층(각각 근육 및 피부)에서 6-0 봉합사로 봉합되었고 마우스는 보온 담요에서 회복되었다. 피하 주사(체중 1 kg 당 50 ug)를 통해 부프레노르핀을 수술 중 및 수술 후 1일 2회 48시간 동안 투여하였다.
처리군:
총 48마리의 마우스가 연구에 참여하였다. 8마리의 마우스는 모의 수술을 거쳤으며, 이러한 마우스는 수술 후 비히클 처리를 받았다. 40마리의 마우스는 LAD 결찰을 거쳤고, 각 처리군에는 20마리가 있었다. 처리는 수술 후 1시간 내지 2시간 후부터 시작하여 연구 종료까지 1일 2회(오전 7시 내지 9시, 오후 4시 내지 6시), 체중 1 kg 당 10 mL로 경구 주입(위내 투여)에 의해 수행되었다. 3 mg/mL(30 mg/kg) 농도의 실시예 22 또는 시험 약제용 비히클을 사용하여 처리하였다.
평가:
심초음파검사는 VisualSonics Vevo 2100 초음파 기계를 사용하여 수술 전 및 수술 후 2주차 및 4주차에 간단한 의식 억제 하에서 수행되었다. 표준 B 모드 및 M 모드 초음파 영상화는 각 영상화 세션에서 캡처되었다. 좌심실 기능에 대한 심초음파 영상을 분석하여 유두근 부근의 M 모드 영상으로부터 이완기 및 수축기 모두에서의 심실간 중격 두께, 심실 내강 크기 및 후벽 두께를 측정하였다. 좌심실 박출률 및 구획 단축률은 다음 값으로부터 계산되었다.
박출률(%) = 100 X [LVIDd3 - LVIDs3] / LVIDd3 구획 단축률(%) = 100 X [LVIDd - LVIDs] / LVIDd,
여기서 LVID = 좌심실 내경(심실 내강 크기), d = 확장기, s = 수축기
4주차 ECHO 영상화 후, 마우스를 마취시키고 말단 혈액을 복부 대동맥으로부터 채취하여 3.8% 시트레이트(9:1)으로 채취하고 혈장을 원심분리하여 냉동시켰다. 그 후, 마우스를 안락사시키고(마취 과다 투여 후 경추 탈구), 심장의 중량을 측정하고, 경색 영역을 대략 타원형인 경색 영역(결찰된 심장만)의 가로 축 길이 및 두개골 미측에 대해 T자형 자를 사용하여 육안으로 측정하였다. 그 후, 심장 및 양측 신장은 후속 조직병리학적 평가를 위해 중성 완충 포르말린에 침지 고정되었다. 혈장, 신장 및 심장 표본을 추가 평가를 위해 연구 의뢰자에게 반환하였다. 최종 약물 투약 및 채혈 사이의 시간을 연구 의뢰자에 의한 향후 용량 반응 평가를 위해 기록하였다.
통계적 분석:
"처리"에 의한 요약 통계가 기준선으로부터 2주차까지의 변화 및 기준선으로부터 4주차까지의 변화에 대해 제공되었으며, 여기서 기준선은 echo 전 시점으로 정의되었다. 각 매개변수에 대해, "실시예 22" 및 "비히클" 사이의 평균 "처리" 차이를 2-샘플 t-시험을 사용하여 분석하였다. 분석은 새터트웨이트(Satterthwaite) 방법을 사용하여 "처리"에 대한 이분산(unequal variance) 하에서 PROC TTEST를 통해 SAS 버전 9.4를 사용하여 수행되었다. 양측 95% 신뢰 구간(α=0.05) 및 해당 p-값이 표시된다.
t-시험의 정규성 가정에 대한 우려가 있는 경우, (PROC NPAR1WAY를 통한) 비모수 윌콕슨 순위 합계 시험(non-parametric Wilcoxon rank-sum test)을 사용하여 민감도 분석을 수행할 수 있다. 빠른 검토 결과는 FS 매개변수를 제외하고 정규성에서 명백한 편차가 없음을 시사하였다.
결과 및 논의:
모의 수술군에서는 사망이 없었고, 실시예 22 처리된 결찰군에서 2마리가 사망하였으며(2/20), 비히클 처리된 결찰군에서 7마리가 사망하였고(7/20); 모든 사망은 수술 후 3일차 내지 11일차 사이에 있었다. 모든 생존 마우스는 수술 후 2주차 및 4주차에 심초음파검사를 받았다. LAD 결찰이 있는 실시예 22 처리된 마우스 중 하나는 2주차 및 4주차에 정상적인 심초음파 데이터를 가졌고; 채집 시, 결찰이 LAD를 포획하지 않았음을 시사하는 경색 영역의 표시가 없었다. 실시예 22 처리된 다른 2마리의 마우스는 채집 시 심장의 비정상적인 외관을 가졌는데, 한 마리는 결찰 봉합사가 심방의 가장자리를 잡았기 때문에 좌심방이 괴사하였으며, 다른 한 마리는 흉벽에 심장 반흔을 가졌다. 이 3마리의 마우스에 대한 데이터는 분석에서 배제되었다. 따라서, LAD 결찰을 거친 총 15마리의 실시예 22 처리된 마우스 및 13마리의 비히클 처리된 마우스가 4주 연구 과정을 완료하였으며; 모든 8마리의 모의 수술 마우스도 4주 과정을 마쳤습니다.
LAD 결찰 마우스는 2주차 및 4주차에 약 45 내지 50%의 좌심실 기능의 상실을 나타내었다. 실시예 22를 사용한 처리군은 비히클 처리된 동물과 비교하여 MI 후 심장 박출률을 개선시켰다. 통계적으로 유의한 변화가 여러 매개변수에서 확인되었다(표 3). 심장 기능장애의 대표 매개변수는 도 8에 나타나 있다. 통계적으로 유의한 박출률 개선은 처리 후 4주차에 확인되었다(도 9).
검정: 수컷 스프라그-돌리(SD) 래트에 대한 경구 및 정맥내 투여 후 실시예 22의 약동학적 프로파일링
또한 도 10a 및 도 10b 참조.
검정: 수컷 C57Bl/6 마우스에 대한 경구 및 정맥내 투여 후 실시예 22의 약동학적 프로파일링
검정: 다양한 종의 혈장에 결합하는 혈장 단백질
검정: 수컷 SD 래트에서 단일 경구 투여 후 실시예 22의 혈장 및 조직 약동학
연구 설계는 다음과 같이 요약된다.
요약
제형
PO(10mg/kg, 10mL/kg) 투약의 준비
Milli-Q 물 중 0.5%(w/v) CMC-Na, 0.1%(v/v) Tween 80의 1 mg/mL 용액.
29.68 mg의 실시예 22를 29.637 mL의 0.5%(w/v) CMC-Na, 0.1%(v/v)에 용해시켰다. Milli-Q 물에서 Tween 80을 와동시키고 초음파처리하여 용액을 수득하였다.
참고: 제제는 사용 전 새로 제조하였다.
혈장 검체의 제조
원하는 일련의 작업 용액 농도는 수용액 중 50% 아세토니트릴로 분석물의 스톡 용액을 희석함으로써 달성되었다. 5 μL의 작업 용액(10, 20, 50, 100, 500, 1000, 5000, 10000 ng/mL)을 50 μL의 블랭크 SD 래트 혈장에 첨가하여 총 부피 55 μL의 1 내지 1000 ng/mL(1, 2, 5, 10, 50, 100, 500, 1000 ng/mL)의 교정 표준을 달성하였다. 혈장에 대하여 2 ng/mL, 5 ng/mL, 50 ng/mL 및 800 ng/mL에서 4개의 품질 관리 샘플은 교정 곡선에 사용된 샘플과 독립적으로 제조되었다. 이 QC 샘플은 교정 표준과 동일한 방식으로 분석 당일 제조되었다.
55 μL 표준품, 55 μL QC 샘플 및 55 μL 미지 샘플(5 μL 블랭크 용액이 있는 50 μL 혈장)을 단백질 침전용 IS 혼합물을 함유하는 200 μL의 아세토니트릴에 각각 첨가하였다. 그런 다음 샘플을 30초 동안 와동했다. 4℃ 3900rpm에서 15분간 원심분리한 후, 상층액을 물로 3회 희석하였다. 20μL의 희석된 상층액을 정량 분석을 위해 LC/MS/MS 시스템에 주입했다.
조직 샘플 제조
원하는 일련의 작업 용액 농도는 수용액 중 50% 아세토니트릴로 분석물의 스톡 용액을 희석함으로써 달성되었다. 5 μL의 작업 용액(10, 20, 50, 100, 500, 1000, 5000, 10000 ng/mL)을 50 μL의 균질한 블랭크 SD 래트 조직(폐, 뇌, 신장, 근골격, 비장 심장 및 피부)에 첨가하여 총 부피 55 μL의 1 내지 1000 ng/mL(1, 2, 5, 10, 50, 100, 500, 1000 ng/mL)의 교정 표준을 달성하였다. 조직에 대하여 2 ng/mL, 5 ng/mL, 50 ng/mL 및 800 ng/mL에서 4개의 품질 관리 샘플은 교정 곡선에 사용된 샘플과 독립적으로 제조되었다. 이 QC 샘플은 교정 표준과 동일한 방식으로 분석 당일 제조되었다.
50 μL 표준품, 50 μL QC 샘플 및 50 μL 미지 샘플(5 μL 블랭크 용액이 있는 50 μL 혈장)을 단백질 침전용 IS 혼합물을 함유하는 200 μL의 아세토니트릴에 각각 첨가하였다. 그런 다음 샘플을 30초 동안 와동했다. 4℃ 3900rpm에서 15분간 원심분리한 후, 상층액을 물로 3회 희석하였다. 50 μL의 심장 희석 상청액 및 20 μL의 다른 조직 희석 상청액을 정량 분석을 위해 LC/MS/MS 시스템에 주입하였다.
검정: 살모넬라 티피무륨(Salmonella Typhimurium) 및 대장균 에서의 소규모 에임즈(Ames) 검정
이 연구의 목적은 외인성 대사 활성화(β 나프토플라본 및 페노바르비탈 유도된 래트 간 S9)의 존재 또는 부재 하에 살모넬라 티피무륨(TA98, TA100, TA1535 및 TA1537)의 균주 및 대장균 WP2 uvrA(pKM101)의 트립토판 보조영양 균주의 히스티딘 자리에서 역 돌연변이를 유도하는 능력에 대한 (실시예 22를 포함한) 시험 항목을 평가하는 것이었다.
검정은 동시 음성/용매 대조군 및 양성 대조군이 있는 S9 혼합물의 존재 또는 부재 하에 수행되었다. DMSO에서 시험 항목 용해도에 제한을 받지 않고, 소규모 에임즈 검정에서 시험된 용량 수준은 1.5, 4, 10, 25, 64, 160, 400 및 1000 μg/웰이었다.
각 시험체 균주에서 S9 혼합물의 존재 또는 부재 하에 시험된 모든 용량 수준에서 세포독성이 관찰되지 않았다. 시험된 임의의 용량 수준에서 침전물이 관찰되지 않았다.
화합물은 동시 음성/용매 대조군과 비교하여 복귀 군체(revertant colony)의 평균 수로 시험된 임의의 용량 수준에서 2배 이상의 증가(TA98, TA100 및 WP2 uvrA(pKM101)) 또는 3배 이상의 증가(TA1535 및 TA1537)를 유도하지 않았다. 복귀 군체의 용량 관련 증가도 관찰되지 않았다.
사용된 모든 양성 대조군은 동시 음성/용매 대조군과 비교하는 경우 S9 혼합물의 존재 또는 부재 하에 복귀 군체의 평균 수에서 예상되는 증가(3배 이상)를 유도하였다. 모든 음성/용매 대조군 데이터는 과거 데이터와 비교 가능하였다.
이 검정에서 사용된 시험체 균주의 유전형을 확인하였다.
이 소규모 에임즈 검정이 유효하고 시험 항목이 이 연구 조건에서 음성 이라는 결론을 내렸다.
시험 시스템은 Ames 등 (1975)에 의해 설명되고 N. Flamand 등 (2000)에 의해 개발된 플레이트 통합 방법을 통해 시험 항목에 노출되었다. 이러한 소규모 에임즈 검정의 방법은 표준 에임즈 시험으로부터 개발되었으며 상대적으로 소량의 시험 항목을 사용하여 시험 항목의 돌연변이 가능성을 평가하는 빠른 선별을 제공할 수 있다.
복귀 군체 수 및 세포독성 결과는 실시예 22에 대한 표 14에 제시되었다.
각 시험체 균주에서 S9 혼합물의 존재 또는 부재 하에 시험된 모든 용량 수준에서 세포독성이 관찰되지 않았다. 시험된 임의의 용량 수준에서 침전물이 관찰되지 않았다.
실시예 22는 동시 음성/용매 대조군과 비교하여 복귀 군체의 평균 수로 시험된 임의의 용량 수준에서 2배 이상의 증가(TA98, TA100 및 WP2 uvrA(pKM101)) 또는 3배 이상의 증가(TA1535 및 TA1537)를 유도하지 않았다. 복귀 군체의 용량 관련 증가도 관찰되지 않았다.
사용된 전체 시험체 균주에 대해, 음성/용매 대조군은 웰당 특징적인 수의 자발적 복귀체를 나타내었다. 양성 대조군은 동시 용매 대조군과 비교하는 경우 복귀 군체의 평균 수에서 예상되는 증가(3배 이상)를 유도하였다. 따라서 용매 및 양성 대조군의 성능은 유효한 검정과 일치하였다.
관찰되는 특정 약리학적 반응은 선택된 특정 활성 화합물 또는 사용된 제제의 유형 및 투여 방식에 따라 또는 존재하는 약리학적 담체의 유무에 따라 달라질 수 있으며, 이러한 예상되는 변이 또는 결과의 차이는 본 발명의 실시에 따라 고려된다.
본 발명의 특정 양태가 본원에 예시되고 상세히 설명되지만, 본 발명은 이에 제한되지 않는다. 위의 상세한 설명은 본 발명의 예시로서 제공되며 본 발명의 임의의 제한을 구성하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 변형은 통상의 기술자에게 자명할 것이며, 본 발명의 사상에서 벗어나지 않는 모든 변형은 첨부되는 청구범위에 포함되는 것으로 의도된다.
본 개시내용은 이의 상세한 설명과 함께 설명되었지만, 전술한 설명은 본 개시내용의 범위를 예시하기 위한 것이지 제한하려는 것이 아님을 이해하여야 한다. 본 발명의 다른 양태, 이점 및 변형은 아래에서 설명되는 청구범위 내에 있다. 본 명세서에서 언급되는 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 각 개별 간행물, 특허 또는 특허 출원이 참조에 의해 원용되는 것으로 구체적이고 개별적으로 나타내는 경우와 같이 참조에 의해 본원에 원용된다.

Claims (86)

  1. 화학식 I로 표시되는 화합물:

    I
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서,
    여기서,
    G1, G2, G3, 및 G4는 각각 및 C, CH 또는 N이며, 여기서
    (a) G1은 CH이고, G2는 C이고, G3은 N이고 G4는 N이거나;
    (b) G1은 CH이고, G2는 N이고, G3은 C이고 G4는 N이거나;
    (c) G1은 N이고, G2는 N이고, G3은 C이고 G4는 CH이거나;
    (d) G1은 N이고, G2는 N이고, G3는 C이고 G4는 N이며;
    상기 점선 고리 A는 헤테로방향족이며;
    R1은
    이며,
    여기서,
    R11은 할로겐, C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알킬이며;
    R12는 H, 할로겐, C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알킬이며;
    R2는 O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원 헤테로방향족 고리이며, 여기서 R2는 하나 이상의 R21로 선택적으로 치환되며,
    여기서 R21은 각각 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알킬이며;
    R3은
    이며,
    여기서,
    고리 B는 하나 이상의 불포화도를 선택적으로 함유하고 하나 이상의 R31로 치환되는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리이며,
    여기서 R31은 각각 할로겐, C1-6 알킬 또는 옥소이며;
    R4 및 R5는 각각 H, CH3이거나 R4 및 R5는 이들이 부착된 원자와 결합하여 3원 내지 6원 사이클로알킬 고리를 형성하며; 및
    R6은 OH 또는 NH-R61이며, 여기서 R61은 3원 내지 6원 사이클로알킬 고리인 화합물.
  2. 제1항에 있어서, R11은 C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알킬인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R11은 메톡시 또는 트라이플루오로메틸인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R11은 트라이플루오로메틸인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R12는 H, 할로겐 또는 C1-6 알콕시인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R12는 H, F 또는 메톡시인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R12는 H인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 피리딘, 피리미딘, 피라졸, 피라진, 티아졸, 티오펜 또는 옥사졸인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R2는 티아졸인 화합물.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, R2는 비치환되는 화합물.
  11. 제8항 또는 제9항에 있어서, R21은 할로겐 또는 C1-6 알킬로 치환되는 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R21은 F 또는 메틸인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B는 피페리딘, 피롤리딘 또는 아제티딘인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, 고리 B는 피페리딘인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B는 2개의 R31로 치환되는 화합물.
  16. 제15항에 있어서, R31은 각각 할로겐인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, R31은 각각 F인 화합물.
  18. 제17항에 있어서, R31은 각각 R3의 동일한 원자로부터 치환되는 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5는 각각 H인 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 OH인 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, G1은 CH이고, G2는 C이고, G3은 N이고 G4는 N인 화합물.
  22. 아펠린 수용체 관련 장애를 치료하는 방법에 있어서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 아펠린 수용체 관련 장애는 천식, 심근병증, 당뇨병, 이상지질혈증, 고혈압, 염증, 간 질환, 대사 장애, 신경변성 질환, 비만, 자간전증 및 신장 기능이상 중 하나 이상으로부터 선택되는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 아펠린 수용체(APJ) 관련 장애의 치료를 위한 α차단제, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 안지오텐신-수용체 차단제(ARB), β차단제, 칼슘 채널 차단제, 면역억제제, SGLT2 억제제 또는 이뇨제를 더 포함하는 방법.
  24. 특발성 폐 섬유증 치료를 필요로 하는 환자에서 특발성 폐 섬유증을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  25. 신장 증후군 치료를 필요로 하는 환자에서 신장 증후군을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 신장 증후군은 사구체 질환 또는 만성 신장 질환 중 하나 이상인 방법.
  27. 신혈관신생 촉진을 필요로 하는 환자에서 내피 세포 신호전달 또는 내피 세포 집단 보존을 통해 신혈관신생을 촉진하는 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  28. 제25항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 모세혈관 기능이 개선되는 방법.
  29. 제22항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 수용체 점유가 연장되는 방법.
  30. 제22항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 체순환이 연장되는 방법.
  31. 제22항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아펠린 수용체 작용제는 에어로졸, 정제, 캡슐, 분말 또는 액체로서 투약되는 방법.
  32. 제22항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아펠린 수용체 작용제는 전신 투약되는 방법.
  33. 제22항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 추가 약제를 더 포함하는 방법.
  34. 제33항에 있어서, 상기 추가 약제는 피르페니돈, 닌테다닙, 면역억제제, SGLT2 억제제, 하나 이상의 코르티코스테로이드 및 하나 이상의 항생제 중 하나 이상인 방법.
  35. 제22항 내지 제34항에 있어서, 상기 환자의 평균 생존 기간이 개선되는 방법.
  36. 제22항 내지 제35항에 있어서, 상기 방법은 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 기관지염, 폐기종, 폐부종, 급성 호흡기 질환 증후군(ARDS), 간질성 폐 질환, 사르코이드증, 동반이환 폐 장애, 자가면역 병태, 류마티스관절염 및 피부경화증 중 하나 이상을 치료하기 위해 사용되는 방법.
  37. 아펠린 수용체 관련 장애의 진행을 예방하는 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 아펠린 수용체 관련 장애는 천식, 심근병증, 당뇨병, 이상지질혈증, 고혈압, 염증, 간 질환, 대사 장애, 신경변성 질환, 비만, 자간전증 및 신장 기능이상 중 하나 이상으로부터 선택되는 방법.
  38. 제37항에 있어서, 상기 아펠린 수용체(APJ) 관련 장애의 치료를 위한 α차단제, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 안지오텐신-수용체 차단제(ARB), β차단제, 칼슘 채널 차단제, 면역억제제, SGLT2 억제제 또는 이뇨제를 더 포함하는 방법.
  39. 특발성 폐 섬유증의 진행 예방을 필요로 하는 환자에서 특발성 폐 섬유증의 진행을 예방하는 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  40. 신장 증후군의 진행 예방을 필요로 하는 환자에서 신장 증후군의 진행을 예방하는 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  41. 제40항에 있어서, 상기 신장 증후군은 사구체 질환 또는 만성 신장 질환 중 하나 이상인, 방법.
  42. 제40항 또는 제41항에 있어서, 모세혈관 기능이 개선되는 방법.
  43. 제37항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 수용체 점유가 연장되는 방법.
  44. 제37항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 체순환이 연장되는 방법.
  45. 제37항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아펠린 수용체 작용제는 에어로졸, 정제, 캡슐, 분말 또는 액체로서 투약되는 방법.
  46. 제37항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아펠린 수용체 작용제는 전신 투약되는 방법.
  47. 제37항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 추가 약제를 더 포함하는 방법.
  48. 제47항에 있어서, 상기 추가 약제는 피르페니돈, 닌테다닙, 면역억제제, SGLT2 억제제, 하나 이상의 코르티코스테로이드 및 하나 이상의 항생제 중 하나 이상인 방법.
  49. 제37항 내지 제48항에 있어서, 상기 환자의 평균 생존 기간이 개선되는 방법.
  50. 제37항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 기관지염, 폐기종, 폐부종, 급성 호흡기 질환 증후군(ARDS), 간질성 폐 질환, 사르코이드증, 동반이환 폐 장애, 자가면역 병태, 류마티스관절염 및 피부경화증 중 하나 이상의 진행을 예방하기 위해 사용되는 방법.
  51. 아펠린 수용체 관련 장애의 치료 또는 진행을 예방하기 위한 약제의 제조에서 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 화합물의 용도에 있어서, 상기 아펠린 수용체 관련 장애는 천식, 심근병증, 당뇨병, 이상지질혈증, 고혈압, 염증, 간 질환, 대사 장애, 신경변성 질환, 비만, 자간전증 및 신장 기능이상 중 하나 이상으로부터 선택되는 용도.
  52. 제51항에 있어서, 상기 아펠린 수용체(APJ) 관련 장애의 치료를 위한 α차단제, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 안지오텐신-수용체 차단제(ARB), β차단제, 칼슘 채널 차단제, 면역억제제, SGLT2 억제제 또는 이뇨제를 더 포함하는 용도.
  53. 특발성 폐 섬유증의 치료 또는 진행의 예방을 필요로 하는 환자에서 특발성 폐 섬유증의 치료 또는 진행을 예방하기 위한 약제의 제조에서 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  54. 신장 증후군의 치료 또는 진행의 예방을 필요로 하는 환자에서 신장 증후군의 치료 또는 진행을 예방하기 위한 약제의 제조에서 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  55. 제54항에 있어서, 상기 신장 증후군은 사구체 질환 또는 만성 신장 질환 중 하나 이상인 용도.
  56. 신혈관신생 촉진을 필요로 하는 환자에서 내피 세포 신호전달 또는 내피 세포 집단 보존을 통해 신혈관신생을 촉진하기 위한 약제의 제조에서 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  57. 제54항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 모세혈관 기능이 개선되는 용도.
  58. 제51항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 수용체 점유가 연장되는 용도.
  59. 제51항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 체순환이 연장되는 용도.
  60. 제51항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아펠린 수용체 작용제는 에어로졸, 정제, 캡슐, 분말 또는 액체로서 투약되는 용도.
  61. 제51항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아펠린 수용체 작용제는 전신 투약되는 용도.
  62. 제51항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 추가 약제를 더 포함하는 용도.
  63. 제62항에 있어서, 상기 추가 약제는 피르페니돈, 닌테다닙, 면역억제제, SGLT2 억제제, 하나 이상의 코르티코스테로이드 및 하나 이상의 항생제 중 하나 이상인 용도.
  64. 제51항 내지 제63항에 있어서, 상기 환자의 평균 생존 기간이 개선되는 용도.
  65. 제51항 내지 제64항에 있어서, 상기 용도는 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 기관지염, 폐기종, 폐부종, 급성 호흡기 질환 증후군(ARDS), 간질성 폐 질환, 사르코이드증, 동반이환 폐 장애, 자가면역 병태, 류마티스관절염 및 피부경화증 중 하나 이상을 위한 용도.
  66. 아펠린 수용체 관련 장애의 치료 또는 진행을 예방하기 위한 약제의 제조에서 사용하기 위한 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 화합물에 있어서, 상기 아펠린 수용체 관련 장애는 천식, 심근병증, 당뇨병, 이상지질혈증, 고혈압, 염증, 간 질환, 대사 장애, 신경변성 질환, 비만, 자간전증 및 신장 기능이상 중 하나 이상으로부터 선택되는 화합물.
  67. 제66항에 있어서, 상기 아펠린 수용체(APJ) 관련 장애의 치료를 위한 α차단제, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 안지오텐신-수용체 차단제(ARB), β차단제, 칼슘 채널 차단제, 면역억제제, SGLT2 억제제 또는 이뇨제를 더 포함하는 화합물.
  68. 특발성 폐 섬유증의 치료 또는 진행의 예방을 필요로 하는 환자에서 특발성 폐 섬유증의 치료 또는 진행을 예방하기 위한 약제의 제조에서 사용하기 위한 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 화합물.
  69. 신장 증후군의 치료 또는 진행의 예방을 필요로 하는 환자에서 신장 증후군의 치료 또는 진행을 예방하기 위한 약제의 제조에서 사용하기 위한 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 화합물.
  70. 제54항에 있어서, 상기 신장 증후군은 사구체 질환 또는 만성 신장 질환 중 하나 이상인 화합물.
  71. 신혈관신생 촉진을 필요로 하는 환자에서 내피 세포 신호전달 또는 내피 세포 집단 보존을 통해 신혈관신생을 촉진하기 위한 약제의 제조에서 사용하기 위한 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 화합물.
  72. 제69항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 모세혈관 기능이 개선되는 화합물.
  73. 제66항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 수용체 점유가 연장되는 화합물.
  74. 제66항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 체순환이 연장되는 화합물.
  75. 제66항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아펠린 수용체 작용제는 에어로졸, 정제, 캡슐, 분말 또는 액체로서 투약되는 화합물.
  76. 제66항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아펠린 수용체 작용제는 전신 투약되는 화합물.
  77. 제66항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 추가 약제를 더 포함하는 화합물.
  78. 제77항에 있어서, 상기 추가 약제는 피르페니돈, 닌테다닙, 면역억제제, SGLT2 억제제, 하나 이상의 코르티코스테로이드 및 하나 이상의 항생제 중 하나 이상인 화합물.
  79. 제66항 내지 제78항에 있어서, 상기 환자의 평균 생존 기간이 개선되는 화합물.
  80. 제66항 내지 제79항에 있어서, 상기 화합물은 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 기관지염, 폐기종, 폐부종, 급성 호흡기 질환 증후군(ARDS), 간질성 폐 질환, 사르코이드증, 동반이환 폐 장애, 자가면역 병태, 류마티스관절염 및 피부경화증 중 하나 이상을 치료하기 위해 사용되는 화합물.
  81. 아펠린 수용체 관련 장애의 치료 또는 진행을 예방하는 데 사용하기 위한 실시예 중 어느 하나의 화합물.
  82. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 내피 세포에서 아펠린성 시스템 신호전달 경로와 연관되는 하나 이상의 질환 또는 장애의 치료 또는 감소 또는 진행을 예방하는 방법.
  83. 내피 세포에서 아펠린성 시스템 신호전달 경로와 연관되는 하나 이상의 질환 또는 장애의 치료 또는 진행을 예방하는 데 사용하기 위한 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  84. 내피 세포에서 아펠린성 시스템 신호전달 경로와 연관되는 하나 이상의 질환 또는 장애의 치료 또는 진행을 예방하는 데 사용하기 위한 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 화합물.
  85. 제82항의 방법, 제83항의 용도 또는 제84항의 화합물에 있어서, 상기 화합물은 내피 세포의 보호 및 재생을 촉진하는 방법, 용도 또는 화합물.
  86. 제82항 내지 제85항 중 어느 한 항의 방법, 용도 또는 화합물에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 코로나 바이러스 또는 코로나 바이러스과의 감염인 방법, 용도 또는 화합물.
KR1020237029642A 2021-02-25 2022-02-15 아펠린 수용체 작용제로서의 헤테로아릴 유도체 KR20230152025A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202163153822P 2021-02-25 2021-02-25
US63/153,822 2021-02-25
PCT/US2022/016428 WO2022182547A1 (en) 2021-02-25 2022-02-15 Heteroaryl derivatives as apelin receptor agonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20230152025A true KR20230152025A (ko) 2023-11-02

Family

ID=83049426

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020237029642A KR20230152025A (ko) 2021-02-25 2022-02-15 아펠린 수용체 작용제로서의 헤테로아릴 유도체

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20240174638A1 (ko)
EP (1) EP4298091A1 (ko)
JP (1) JP2024507574A (ko)
KR (1) KR20230152025A (ko)
AU (1) AU2022225215A1 (ko)
CA (1) CA3208025A1 (ko)
WO (1) WO2022182547A1 (ko)

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2705800C2 (ru) * 2014-06-06 2019-11-12 Рисерч Трайэнгл Инститьют Агонисты рецептора апелина (apj) и их применение
MA43417A (fr) * 2015-12-09 2018-10-17 Res Triangle Inst Agonistes améliorés du récepteur de l'apéline (apj) et leurs utilisations
US11926612B2 (en) * 2016-10-12 2024-03-12 Research Triangle Institute Heterocyclic apelin receptor (APJ) agonists and uses thereof
JP2022545698A (ja) * 2019-08-29 2022-10-28 リサーチ トライアングル インスティテュート アペリン受容体アゴニストのための方法および使用

Also Published As

Publication number Publication date
EP4298091A1 (en) 2024-01-03
CA3208025A1 (en) 2022-09-01
JP2024507574A (ja) 2024-02-20
AU2022225215A1 (en) 2023-08-31
US20240174638A1 (en) 2024-05-30
WO2022182547A1 (en) 2022-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11401244B2 (en) Apelin receptor (APJ) agonists and uses thereof
USRE49594E1 (en) Apelin receptor (APJ) agonists and uses thereof
KR102541080B1 (ko) 복소환식 아펠린 수용체(apj) 작용제 및 이의 용도
JP5921679B2 (ja) 血漿カリクレインの阻害薬としてのベンジルアミン誘導体
KR20230152025A (ko) 아펠린 수용체 작용제로서의 헤테로아릴 유도체