KR20070063530A - 1,5-디복소환-1ｈ-트리아졸 유도체 - Google Patents

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KR20070063530A
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methoxy
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KR1020077008162A
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나오아키 가나야
구니히코 후지이
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다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤
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Abstract

본 발명은, 화학식 I
[화학식 I]
Figure 112007027500409-PCT00174
[화학식 중, Ar1, Ar2, R1 및 R2는 각각 치환기를 나타낸다.]
으로 표시되는 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물 및 이것을 함유하는 의약에 관한 것이다. 본 발명에 의하면, COX-1 및 COX-2를 저해하지 않는 강력한 혈소판응집 억제약이 제공된다.
혈소판, 혈소판응집 억제, 트리아졸 유도체, 시클로옥시게나제, COX

Description

1,5-디복소환-1Ｈ-트리아졸 유도체{1,5-diheterocycle-1H-triazole derivative}
본 발명은 혈소판응집 억제 작용을 갖는 트리아졸 유도체에 관한 것이다.
혈소판은 혈관 손상시에 응집되어 지혈 혈전을 형성하여 출혈을 방지하는 중요한 역할을 담당하고 있으나, 한편으로 혈관 내의 혈관내피가 손상된 부위, 협착된 부위 등에서는 혈전이나 색전의 형성을 유발한다. 이들 혈전이나 색전이 원인이 되어, 심근경색, 협심증, 허혈성 뇌혈관 장애, 말초 혈관 장애 등의 허혈성 질환이 발생한다. 따라서 허혈성 질환의 예방이나 치료에 여러 가지의 혈소판응집 억제약이 이용되어 오고 있다. 그 중에서도 저용량의 아스피린은 예전부터 혈소판응집 억제약으로서 사용되어 오고 있으며, 그 효과는 10만명의 환자에게 투여된 복수의 임상시험 결과를 메타애널리시스(metaanalysis)한 APT(Antiplatelet Trialists' Collaboration)로 증명되어 있다(비특허 문헌 1).
그러나, 아스피린에는 위장 등의 출혈, 이른바 아스피린 궤양을 일으킨다는 부작용이 알려져 있으며, 그 부작용은 투여량에 관계없이 100명에 1명의 비율로 일어나고 있다(비특허 문헌 2).
아스피린의 혈소판응집 억제 작용은 시클로옥시게나제(Cyclooxygenase)의 억 제 작용에 기인하는 것이 알려져 있다. 시클로옥시게나제에는 시클로옥시게나제-1(COX-1)과 시클로옥시게나제-2(COX-2)가 있으며, 아스피린은 저용량으로 COX-1을 선택적, 비가역적으로 저해하여 혈소판의 응집을 억제한다. COX-1을 저해하는 것은 또한 아스피린 궤양을 일으키는 원인도 되고 있다(비특허 문헌 3 및 4). COX-1 저해를 작용 메카니즘으로 하는 항혈소판약에 대해서는, 동일한 부작용이 발생하는 것이 우려되어 COX-1을 저해하지 않는 혈소판응집 억제약이 요구되고 있다.
한편, 비스테로이드성 항염증약은, COX-2를 저해하여 항염증 작용을 나타내는 것이 알려져 있다. 어떤 종류의 선택적인 COX-2 저해약에 대해서는 심혈관에 대한 부작용이나 혈전증을 일으키는 것이 보고되어 있다(비특허 문헌 5~7).
트리아졸 유도체의 어떤 것은 COX-1 저해 작용을 나타내는 것이 알려져 있다(특허 문헌 1~2).
특허 문헌 1: 국제 공개 03/040110호 팜플렛
특허 문헌 2: 국제 공개 2004/060367호 팜플렛
비특허 문헌 1: BMJ, 308권, 81-106페이지, 1994년
비특허 문헌 2: BMJ, 321권, 1183-1187페이지, 2000년
비특허 문헌 3: Neurology, 57권, Suppl. 2, S5-S7페이지, 2001년
비특허 문헌 4: Drugs Today, 35권, 251-265페이지, 1999년
비특허 문헌 5: N. Eng. J. Med. 343권, 1520-1528페이지, 2000년
비특허 문헌 6: JAMA 286권, 954-959페이지, 2001년
비특허 문헌 7: Arthritis Rheum. 43권, 1891-1896페이지, 2000년
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
본 발명은 COX-1 및 COX-2를 저해하지 않는 강력한 혈소판응집 억제약을 제공하는 것을 목적으로 한다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명자 등은 이들 혈소판응집 억제약을 목적으로 예의 연구한 결과, 하기 화학식 I으로 표시되는 트리아졸 유도체가, COX-1 및 COX-2를 저해하지 않고 강력한 혈소판응집 억제 작용을 나타냄을 발견하고, 본 발명을 완성했다.
즉, 본 발명은 화학식 I
[화학식 I]
Figure 112007027500409-PCT00001
(화학식 중, Ar1 및 Ar2는 각각 독립적으로, 치환기를 갖거나 갖지 않는 저급 알킬기, 저급 알키닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 카르바모일기, 시아노기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 아미노기, 수산기, 저급 알콕시기 및 할로겐 원자로부터 선택되는 1~3개의 기 또는 원자로 치환되어 있어도 되는 5원(員) 또는 6원의 방향족 복소환기(aromatic heterocyclic group)를 나타내며; R1 및 R2는 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환기를 갖거나 갖지 않는 저급 알킬기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 지환식 복소환기(alicyclic heterocyclic group), 치환기를 갖거나 갖지 않는 카르바모일기, 수산기, 저급 알콕시기 또는 치환기를 갖거나 갖지 않는 아미노기를 나타내거나, 혹은 R1 및 R2는 이들이 치환하고 있는 질소 원자와 함께 형성하는 4~7원의 지환식 복소환기를 나타내며, 여기서, 이들 4~7원의 지환식 복소환기는 화학식 중에 기재된 질소 원자 이외에 1개의 질소 원자 또는 산소 원자를 구성 원자로서 가지고 있어도 되며, 또한 해당 4~7원의 지환식 복소환기는 치환기를 갖거나 갖지 않는 저급 알킬기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 카르바모일기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 아미노기, 수산기, 저급 알콕시기, 옥소기, 저급 알카노일기, 저급 알킬설포닐기 및 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 동일 또는 상이한 2~4개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 것을 나타낸다.)으로 표시되는 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기의 화합물(I), 그의 염 또는 그들의 용매화물과 제약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물; 상기의 화합물(I), 그의 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 하는 의약; 상기의 화합물(I), 그의 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 하는 혈소판응집 억제약; 상기의 화합물(I), 그의 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 하는 허혈성 질환의 예방 및/또는 치료약을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기의 화합물(I), 그의 염 또는 그들의 용매화물을 유효량 투여하는 것을 특징으로 하는 혈소판응집 억제 방법; 상기의 화합물(I), 그의 염 또는 그들의 용매화물을 유효량 투여하는 것을 특징으로 하는 허혈성 질환의 예방 및/또는 치료 방법을 제공한다.
더욱이, 본 발명은 상기의 화합물(I), 그의 염 또는 그들의 용매화물의 혈소판응집 억제약의 생산을 위한 사용; 상기의 화합물(I), 그의 염 또는 그들의 용매화물의, 허혈성 질환의 예방 및/또는 치료약의 생산을 위한 사용을 제공한다.
발명의 효과
본 발명의 화합물(I), 그의 염 또는 그들의 용매화물은 COX-1 및 COX-2를 저해하지 않고, 강력하게 혈소판응집을 억제하여 혈전 형성을 저해하는 작용을 가진다. 따라서, 심근경색, 협심증(만성 안정협심증, 불안정협심증 등), 허혈성 뇌혈관 장애(일과성 뇌허혈발작(TIA), 뇌경색 등), 말초 혈관 장애, 인공혈관 치환후 폐색, 관동맥 인터벤션(관동맥 바이패스술(CABG), 경피경관 관동맥형성술(PTCA), 스텐트 유치(stent placement) 등) 후의 혈전성 폐색, 당뇨병 망막증·신증(nephropathy), 인공심장판막(artificial heart valve) 치환시 폐색 등, 혈전·색전을 원인으로 하는 허혈성 질환의 예방 및/또는 치료에 유용하다. 또한, 혈관 수술, 혈액 체외순환 등에 수반하는 혈전·색전의 예방 및/또는 치료에 유용하다. 또한 만성 동맥 폐색증에 수반하는 궤양, 동통, 냉감 등의 저혈성 증상의 개선에 유용하다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
화학식 I으로 표시되는 화합물의 Ar1 및 Ar2는 각각 독립적으로, 치환기를 갖거나 갖지 않는 저급 알킬기, 저급 알키닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 카르바모일기, 시아노기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 아미노기, 수산기, 저급 알콕시기 및 할로겐 원자로부터 선택되는 1~3개의 기 또는 원자로 치환되어 있어도 되는 5원 또는 6원의 방향족 복소환기를 나타낸다.
5원의 방향족 복소환기로는 피롤릴기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 트리아졸릴기, 푸릴기, 티에닐기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 옥사디아졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 티아디아졸릴기 등을 들 수 있다. 이들 중에서 피롤릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 트리아졸릴기, 티아졸릴기가 바람직하다. 이 중에서 1H-피롤-1-일기, 1H-피롤-2-일기, 1H-피롤-3-일기, 1H-피라졸-3-일기, 1H-이미다졸-2-일기, 1H-이미다졸-4-일기, 옥사졸-2-일기, 옥사졸-4-일기, 1H-1,2,4-트리아졸-3-일기 및 티아졸-4-일기가 바람직하다.
6원의 방향족 복소환기로는 6원의 함질소 방향족 복소환기가 바람직하고, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 트리아지닐기 등을 들 수 있다. 이들 중에서 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기 및 피라지닐기가 바람직하다. 또한, 2-피리딜기, 3-피리딜기, 3-피리다지닐기, 2-피리미디닐기, 4-피리미디닐기 및 2-피라지닐기가 더욱 바람직하고, 2-피리딜기, 3-피리딜기, 3-피리다지닐기 및 2-피라지닐기가 가장 바람직하다.
또한, Ar1이 3-피리딜기, 3-피리다지닐기 또는 2-피라지닐기인 경우에는, Ar2로는 1H-이미다졸-4-일기, 1H-피라졸-3-일기, 2-피리딜기, 4-피리미디닐기 및 2-피라지닐기가 바람직하고, 1H-이미다졸-4-일기, 1H-피라졸-3-일기, 2-피리딜기 및 2-피라지닐기가 가장 바람직하다. Ar1이 2-피리딜기, 2-피리미디닐기 또는 4-피리미디닐기인 경우, Ar2로는 2-피리딜기, 3-피리딜기, 3-피리다지닐기, 4-피리미디닐기, 및 2-피라지닐기가 바람직하고, 3-피리딜기 및 2-피라지닐기가 가장 바람직하다.
Ar1 및 Ar2로 표시되는 5원 또는 6원 방향족 복소환기에는, 1) 치환기를 갖거나 갖지 않는 저급 알킬기, 2) 저급 알키닐기, 3) 치환기를 갖거나 갖지 않는 카르바모일기, 4) 시아노기, 5) 치환기를 갖거나 갖지 않는 아미노기, 6) 수산기, 7) 저급 알콕시기 또는 8) 할로겐 원자가 치환되어 있어도 된다. 치환기의 수는 1개 또는 동일 또는 상이한 2~3개이며, 1개가 바람직하다. 6원 방향족 복소환기에 있어서, 그 치환 위치는 트리아졸고리의 결합에 대해 para위치가 바람직하다.
해당 5원 또는 6원 방향족 복소환의 치환기로는 구체적으로는 다음의 예를 들 수 있다.
1) 치환기를 갖거나 갖지 않는 저급 알킬기: 치환기를 갖거나 갖지 않는 저급 알킬기에 있어서의 저급 알킬기란, 탄소수 1~6의 직쇄상, 분기상 또는 환상(環狀)의 알킬기를 의미한다. 구체적으로는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기, n-헥실기, 이소헥실기, 시클로프로필기, 1-메틸시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로프로필 메틸기, 시클로펜틸메틸기 등을 들 수 있다. 이들 중에서 메틸기, 에틸기 또는 n-프로필기가 바람직하고, 특히 메틸기가 바람직하다.
이들 저급 알킬기는, 다음에 드는 a)~g)로 이루어진 치환기군으로부터 선택되는 1개 또는 동일 또는 상이한 2~3개의 치환기 또는 원자로 치환되어 있어도 된다. 이들 치환기 또는 원자는, 치환될 수 있는 한 저급 알킬기에 있어서의 같은 탄소 원자에 치환하고 있어도 되고, 다른 탄소 원자에 치환하고 있어도 된다.
a) 1개 또는 동일 또는 상이한 2개의 저급 알킬기로 치환되거나 되지 않는 카르바모일기: 상기 카르바모일기란, 무(無)치환의 카르바모일기 또는 1~2개의 상기 저급 알킬기로 치환되는 카르바모일기를 의미한다. 구체적으로는, 메틸카르바모일기, 에틸카르바모일기, 디메틸카르바모일기, N-메틸-N-에틸카르바모일기 등을 들 수 있다. 이들 중에서 무치환의 카르바모일기, 메틸카르바모일기 또는 디메틸카르바모일기가 바람직하다.
b) 저급 알카노일기: 저급 알카노일기란, 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상의 알카노일기를 의미한다. 구체적으로는, 포르밀기, 아세틸기, n-프로피오닐기, n-부티릴기, 이소부티릴기 등을 들 수 있다.
c) 저급 알킬기, 저급 알카노일기, 저급 알킬설포닐기, 저급 알콕시카르보닐기 및 저급 알킬기로 치환되거나 되지 않는 카르바모일기로부터 선택되는 1개 또는 동일 또는 상이한 2개의 치환기로 치환되거나 되지 않는 아미노기: 해당 아미노기란, 무치환의 아미노기, 또는 저급 알킬기, 저급 알카노일기, 저급 알킬설포닐기 및 저급 알킬기로 치환되거나 되지 않는 카르바모일기로부터 선택되는 1개 또는 동일 또는 상이한 2개의 치환기로 치환되는 아미노기를 의미한다. 저급 알킬기란, 상기 저급 알킬기를 의미한다. 저급 알카노일기란, 상기 b)와 같이 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상의 알카노일기를 의미하며, 포르밀기, 아세틸기, n-프로피오닐기, n-부티릴기, 이소부티릴기 등을 들 수 있다. 저급 알킬설포닐기란, 상기 저급 알킬기로 치환된 설포닐기를 의미한다. 구체적으로는, 메틸설포닐기, 에틸설포닐기, n-프로필설포닐기, 이소프로필설포닐기, n-부틸설포닐기, 이소부틸설포닐기, tert-부틸설포닐기, n-펜틸설포닐기, 이소펜틸설포닐기, 시클로프로필설포닐기, 시클로헥실설포닐기 등을 들 수 있다. 저급 알콕시카르보닐기란, 상기 저급 알콕시기로 치환된 카르보닐기를 의미하며, 구체적으로는, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, 부톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, 펜톡시카르보닐기, 헥속시카르보닐기 등을 나타낸다. 저급 알킬기로 치환되거나 되지 않는 카르바모일기란, 카르바모일기 또는 상기 저급 알킬기로 치환된 카르바모일기를 의미한다. 구체적으로는, 카르바모일기, 메틸카르바모일기, 에틸카르바모일기, n-프로필카르바모일기, 이소프로필카르바모일기, n-부틸카르바모일기, 이소부틸카르바모일기, tert-부틸카르바모일기, n-펜틸카르바모일기, 이소펜틸카르바모일기, 시클로프로필카르바모일기, 시클로헥실카르바모일기, 디메틸카르바모일기, 디에틸카르바모일기, N-메틸-N-에틸카르바모일기 등을 나타낸다.
따라서, 저급 알킬기, 저급 알카노일기, 저급 알킬설포닐기 및 저급 알콕시카르보닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 동일 또는 상이한 2개 치환기로 치환되는 아미노기로는 메틸아미노기, 에틸아미노기, n-프로필아미노기, 이소프로필아미노기, 시클로프로필아미노기, n-부틸아미노기, 이소부틸아미노기, 시클로펜틸메틸아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디n-프로필아미노기, 디n-부틸아미노기, N-메틸-N-에틸아미노기, N-에틸-N-n-프로필아미노기, N-메틸-N-시클로펜틸메틸아미노기, 포르밀아미노기, 아세틸아미노기, n-프로피오닐아미노기, N-메틸-N-아세틸아미노기, N-에틸-N-아세틸아미노기, 메틸설포닐아미노기, 에틸설포닐아미노기, 이소프로필설포닐아미노기, n-부틸설포닐아미노기, 시클로프로필설포닐아미노기, 시클로부탄설포닐아미노기, N-메틸-N-메틸설포닐아미노기, N-에틸-N-메틸설포닐아미노기, 메톡시카르보닐아미노기, 에톡시카르보닐아미노기, tert-부톡시카르보닐아미노기, 메틸카르바모일아미노기, 에틸카르바모일아미노기, n-프로필카르바모일아미노기, 이소프로필카르바모일아미노기, n-부틸카르바모일아미노기, 이소부틸카르바모일아미노기, 디메틸카르바모일아미노기, 디에틸카르바모일아미노기, N-메틸-N-에틸카르바모일아미노기 등을 들 수 있다.
d) 수산기
e) 저급 알콕시기: 저급 알콕시기는, 상기 저급 알킬기를 그 구조에 포함하는 알콕시기를 의미한다. 구체적으로는, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, n-펜톡시기, 시클로펜틸옥시기 등을 들 수 있다. 이들 중에서 메톡시기 또는 에톡시기가 바람직하고, 특히 메톡시기가 바람직하다.
f) 저급 알킬설포닐기: 저급 알킬설포닐기란, 상기 c)의 아미노기의 치환기인 저급 알킬설포닐기와 같은 기를 의미하며 메틸설포닐기, 에틸설포닐기, n-프로필설포닐기, 이소프로필설포닐기, n-부틸설포닐기, 이소부틸설포닐기, tert-부틸설포닐기, n-펜틸설포닐기, 이소펜틸설포닐기, 시클로프로필설포닐기, 시클로헥실설포닐기 등을 들 수 있다.
g) 할로겐 원자: 할로겐 원자로는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 들 수 있다. 이들 중에서 불소 또는 염소가 바람직하고, 특히 불소가 바람직하다.
2) 저급 알키닐기: 저급 알키닐기란, 탄소수 2~6의 직쇄상, 분기상 또는 환상의 알키닐기를 의미한다. 구체적으로는, 에티닐기, 1-프로피닐기, 2-프로피닐기, 1-부티닐기, 2-부티닐기, 1-펜티닐기, 2-펜티닐기 등을 들 수 있다. 이들 중에서 에티닐기, 1-프로피닐기 또는 2-프로피닐기가 바람직하고, 특히 에티닐기가 바람직하다.
3) 치환기를 갖거나 갖지 않는 카르바모일기: 치환기를 갖거나 갖지 않는 카르바모일기란, 무치환의 카르바모일기에 더하여, 1개 또는 동일 또는 상이한 2개의 상기 저급 알킬기로 치환된 카르바모일기를 의미한다. 구체적으로는, 메틸카르바모일기, 에틸카르바모일기, n-프로필카르바모일기, 디메틸카르바모일기, 디에틸카르바모일기, N-메틸-N-에틸카르바모일기 등을 들 수 있다.
4) 시아노기
5) 치환기를 갖거나 갖지 않는 아미노기: 치환기를 갖거나 갖지 않는 아미노기란, 상기 저급 알킬기 상의 치환기 c) 치환기를 갖거나 갖지 않는 아미노기와 같은 기를 의미하며, 무치환의 아미노기 외에, 저급 알킬기, 저급 알카노일기, 저급 알킬설포닐기, 저급 알콕시카르보닐기 및 저급 알킬기로 치환되거나 되지 않는 카르바모일기로부터 선택되는 1개 또는 동일 또는 상이한 2개의 치환기로 치환되거나 되지 않는 아미노기를 의미한다. 구체적으로는, 메틸아미노기, 에틸아미노기, n-프로필아미노기, 이소프로필아미노기, 시클로프로필아미노기, n-부틸아미노기, 이소부틸아미노기, 시클로펜틸메틸아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디n-프로필아미노기, 디n-부틸아미노기, N-메틸-N-에틸아미노기, N-에틸-N-n-프로필아미노기, N-메틸-N-시클로펜틸메틸아미노기, 포르밀아미노기, 아세틸아미노기, n-프로피오닐아미노기, N-메틸-N-아세틸아미노기, N-에틸-N-아세틸아미노기, 메틸설포닐아미노기, 에틸설포닐아미노기, 이소프로필설포닐아미노기, n-부틸설포닐아미노기, 시클로프로필설포닐아미노기, 시클로부탄설포닐아미노기, N-메틸-N-메틸설포닐아미노기, N-에틸-N-메틸설포닐아미노기, 메톡시카르보닐아미노기, N-메틸-N-메톡시카르보닐아미노기, 에톡시카르보닐아미노기, N-메틸-N-에톡시카르보닐아미노기, tert-부톡시카르보닐아미노기, N-메틸-N-부톡시카르보닐아미노기, 메틸카르바모일아미노기, 에틸카르바모일아미노기, n-프로필카르바모일아미노기, 이소프로필카르바모일아미노기, n-부틸카르바모일아미노기, 이소부틸카르바모일아미노기, 디메틸카르바모일아미노기, 디에틸카르바모일아미노기, N-메틸-N-에틸카르바모일아미노기 등을 들 수 있다. 이 중에서 무치환의 아미노기, 아세틸아미노기, 메틸설포닐아미노기, tert-부톡시카르보닐아미노기가 바람직하다.
6) 수산기
7) 저급 알콕시기: 저급 알콕시기란, 상기 저급 알킬기를 그 구조에 포함하는 알콕시기를 의미한다. 구체적으로는, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, tert-부톡시기, n-펜톡시기, 시클로펜틸옥시기 등을 들 수 있다. 이들 중에서 메톡시기 및 에톡시기가 바람직하고, 특히 메톡시기가 바람직하다.
8) 할로겐 원자: 할로겐 원자로는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 들 수 있다. 이들 중에서 불소 또는 염소가 바람직하고, 특히 불소가 바람직하다.
이들 1)~8)에 든 Ar1 또는 Ar2의 치환기 중에서, 치환기를 갖거나 갖지 않는 저급 알킬기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 카르바모일기, 시아노기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 아미노기, 저급 알콕시기 및 할로겐 원자가 바람직하다.
따라서, Ar1 및 Ar2의 구체적인 예로는 피롤릴기, 메틸피롤릴기, 카르바모일피롤릴기, 디메틸카르바모일피롤릴기, 시아노피롤릴기, 히드록시피롤릴기, 메톡시피롤릴기, 플루오로피롤릴기, 클로로피롤릴기, 아미노피롤릴기, 메틸아미노피롤릴기, 디메틸아미노피롤릴기, 히드록시메틸피롤릴기, 아미노메틸피롤릴기, 메틸아미노메틸피롤릴기, 디메틸아미노메틸피롤릴기, 히드록시메틸피롤릴기;
피라졸릴기, 메틸피라졸릴기, 카르바모일피라졸릴기, 디메틸카르바모일피라졸릴기, 시아노피라졸릴기, 히드록시피라졸릴기, 메톡시피라졸릴기, 플루오로피라졸릴기, 클로로피라졸릴기, 아미노피라졸릴기, 메틸아미노피라졸릴기, 디메틸아미노피라졸릴기, 히드록시메틸피라졸릴기, 아미노메틸피라졸릴기, 메틸아미노메틸피라졸릴기, 디메틸아미노메틸피라졸릴기;
이미다졸릴기, 메틸이미다졸릴기, 카르바모일이미다졸릴기, 디메틸카르바모일이미다졸릴기, 시아노이미다졸릴기, 히드록시이미다졸릴기, 메톡시이미다졸릴기, 플루오로이미다졸릴기, 클로로이미다졸릴기, 아미노이미다졸릴기, 메틸아미노이미다졸릴기, 디메틸아미노이미다졸릴기, 히드록시메틸이미다졸릴기, 아미노메틸이미다졸릴기, 메틸아미노메틸이미다졸릴기, 디메틸아미노메틸이미다졸릴기;
옥사졸릴기, 메틸옥사졸릴기, 카르바모일옥사졸릴기, 디메틸카르바모일옥사졸릴기, 시아노옥사졸릴기, 히드록시옥사졸릴기, 메톡시옥사졸릴기, 플루오로옥사졸릴기, 클로로옥사졸릴기, 아미노옥사졸릴기, 메틸아미노옥사졸릴기, 디메틸아미노옥사졸릴기, 히드록시메틸옥사졸릴기, 아미노메틸옥사졸릴기, 메틸아미노메틸옥사졸릴기, 디메틸아미노메틸옥사졸릴기;
트리아졸릴기, 메틸트리아졸릴기, 카르바모일트리아졸릴기, 디메틸카르바모일트리아졸릴기, 시아노트리아졸릴기, 히드록시트리아졸릴기, 메톡시트리아졸릴기, 플루오로트리아졸릴기, 클로로트리아졸릴기, 아미노트리아졸릴기, 메틸아미노트리아졸릴기, 디메틸아미노트리아졸릴기, 히드록시메틸트리아졸릴기, 아미노메틸트리아졸릴기, 메틸아미노메틸트리아졸릴기, 디메틸아미노메틸트리아졸릴기, 티아졸릴기, 메틸티아졸릴기, 아미노티아졸릴기, 아미노메틸티아졸릴기;
피리딜기, 메틸피리딜기, 카르바모일피리딜기, 디메틸카르바모일피리딜기, 시아노피리딜기, 히드록시피리딜기, 메톡시피리딜기, 플루오르피리딜기, 클로로피리딜기, 아미노피리딜기, 메틸아미노피리딜기, 디메틸아미노피리딜기, 메틸설포닐아미노피리딜기, 아세틸아미노피리딜기, 메톡시카르보닐아미노피리딜기, tert-부톡시카르보닐아미노피리딜기, 히드록시메틸피리딜기, 아미노메틸피리딜기, 메틸아미노메틸피리딜기, 디메틸아미노메틸피리딜기, 메틸설포닐아미노메틸피리딜기, 아세틸아미노메틸피리딜기, 메톡시카르보닐아미노메틸피리딜기, tert-부톡시카르보닐아미노메틸피리딜기;
피리다지닐기, 메틸피리다지닐기, 카르바모일피리다지닐기, 디메틸카르바모일피리다지닐기, 시아노피리다지닐기, 히드록시피리다지닐기, 메톡시피리다지닐기, 플루오로피리다지닐기, 클로로피리다지닐기, 아미노피리다지닐기, 메틸아미노피리다지닐기, 디메틸아미노피리다지닐기, 메틸설포닐아미노피리다지닐기, 아세틸아미노피리다지닐기, 메톡시카르보닐아미노피리다지닐기, tert-부톡시카르보닐아미노피리다지닐기, 히드록시메틸피리다지닐기, 아미노메틸피리다지닐기, 메틸아미노메틸피리다지닐기, 디메틸아미노메틸피리다지닐기, 메틸설포닐아미노메틸피리다지닐기, 아세틸아미노메틸피리다지닐기, 메톡시카르보닐아미노메틸피리타지닐기, tert-부톡시카르보닐아미노메틸피리다지닐기;
피리미디닐기, 메틸피리미디닐기, 카르바모일피리미디닐기, 디메틸카르바모일피리미디닐기, 시아노피리미디닐기, 히드록시피리미디닐기, 메톡시피리미디닐기, 플루오로피리미디닐기, 클로로피리미디닐기, 아미노피리미디닐기, 메틸아미노피리미디닐기, 디메틸아미노피리미디닐기, 메틸설포닐아미노피리미디닐기, 아세틸아미노피리미디닐기, 메톡시카르보닐아미노피리미디닐기, tert-부톡시카르보닐아미노피리미디닐기, 히드록시메틸피리미디닐기, 아미노메틸피리미디닐기, 메틸아미노메틸피리미디닐기, 디메틸아미노메틸피리미디닐기, 메틸설포닐아미노메틸피리미디닐기, 아세틸아미노메틸피리미디닐기;
피라지닐기, 메틸피라지닐기, 카르바모일피라지닐기, 디메틸카르바모일피라지닐기, 시아노피라지닐기, 히드록시피라지닐기, 메톡시피라지닐기, 플루오로피라지닐기, 클로로피라지닐기, 아미노피라지닐기, 메틸아미노피라지닐기, 디메틸아미노피라지닐기, 메틸설포닐아미노피라지닐기, 아세틸아미노피라지닐기, 메톡시카르보닐아미노피라지닐기, tert-부톡시카르보닐아미노피라지닐기, 히드록시메틸피라지닐기, 아미노메틸피라지닐기, 메틸아미노메틸피라지닐기, 디메틸아미노메틸피라지닐기, 메틸설포닐아미노메틸피라지닐기, 아세틸아미노메틸피라지닐기, 메톡시카르보닐아미노메틸피라지닐기, tert-부톡시카르보닐아미노메틸피라지닐기 등을 들 수 있다.
이들 중에서 피롤릴기, 메틸피롤릴기, 히드록시메틸피롤릴기, 메톡시피롤릴기, 이미다졸릴기, 메틸이미다졸릴기, 메톡시이미다졸릴기, 피라졸릴기, 메틸피라졸릴기, 메톡시피라졸릴기, 옥사졸릴기, 트리아졸릴기, 티아졸릴기, 피리딜기, 메틸피리딜기, 카르바모일피리딜기, 시아노피리딜기, 아미노피리딜기, 메틸설포닐아미노피리딜기, 아세틸아미노피리딜기, 부톡시카르보닐아미노피리딜기, 히드록시피리딜기, 메톡시피리딜기, 플루오르피리딜기, 클로로피리딜기, 히드록시메틸피리딜기, 아미노메틸피리딜기, 메틸설포닐아미노메틸피리딜기, 아세틸아미노메틸피리딜기, 피리미디닐기, 메틸피리미디닐기, 메톡시피리미디닐기, 피라지닐기, 메틸피라지닐기, 메톡시피라지닐기, 카르바모일피라지닐기, 아미노피라지닐기가 바람직하다.
더욱 상세하게는, 1H-피롤-1-일기, 3-메틸-1H-피롤-1-일기, 3-히드록시메틸-1H-피롤-1-일기, 3-아미노메틸-1H-피롤-1-일기, 3-메틸아미노메틸-1H-피롤-1-일기, 3-디메틸아미노메틸-1H-피롤-1-일기, 3-카르바모일-1H-피롤-1-일기, 3-히드록시-1H-피롤-1-일기, 1H-피롤-2-일기, 1-메틸-1H-피롤-2-일기, 1H-피롤-3-일기, 1-메틸-1H-피롤-3-일기;
1H-이미다졸-2-일기, 1-메틸-1H-이미다졸-2-일기, 1H-이미다졸-4-일기, 1-메틸-1H-이미다졸-4-일기;
1H-피라졸-3-일기, 1-메틸-1H-피라졸-3-일기;
옥사졸-2-일기, 옥사졸-4-일기;
1H-1,2,4-트리아졸-3-일기;
티아졸-4-일기;
2-피리딜기, 3-피리딜기, 4-피리딜기, 3-메톡시-2-피리딜기, 3-메틸-2-피리딜기, 3-플루오로-2-피리딜기, 4-메틸-2-피리딜기, 4-에틸-2-피리딜기, 4-시아노-2-피리딜기, 4-카르바모일-2-피리딜기, 4-메톡시-2-피리딜기, 4-에톡시-2-피리딜기, 4-클로로-2-피리딜기, 4-플루오로-2-피리딜기, 4-아미노-2-피리딜기, 4-메틸아미노-2-피리딜기, 4-디메틸아미노-2-피리딜기, 4-메틸설포닐아미노-2-피리딜기, 4-아세틸아미노-2-피리딜기, 4-히드록시-2-피리딜기, 4-아미노메틸-2-피리딜기, 4-메틸아미노메틸-2-피리딜기, 4-디메틸아미노메틸-2-피리딜기, 4-메틸설포닐아미노-2-피리딜기, 4-아세틸아미노-2-피리딜기, 5-메틸-2-피리딜기, 5-에티닐-2-피리딜기, 5-히드록시-2-피리딜기, 5-메톡시-2-피리딜기, 5-시아노-2-피리딜기, 5-아미노-2-피리딜기, 5-메틸아미노-2-피리딜기, 5-디메틸아미노-2-피리딜기, 5-메틸설포닐아미노-2-피리딜기, 5-아세틸아미노-2-피리딜기, 5-메톡시카르보닐아미노-2-피리딜기, 5-tert-부톡시카르보닐아미노-2-피리딜기, 5-카르바모일-2-피리딜기, 5-메틸카르바모일-2-피리딜기, 5-디메틸카르바모일-2-피리딜기, 5-클로로-2-피리딜기, 5-플루오로-2-피리딜기, 5-히드록시메틸-2-피리딜기, 5-아미노메틸-2-피리딜기, 5-메틸아미노메틸-2-피리딜기, 5-디메틸아미노메틸-2-피리딜기, 5-메틸설포닐아미노메틸-2-피리딜기, 5-아세틸아미노메틸-2-피리딜기, 6-메틸-2-피리딜기, 6-메톡시-2-피리딜기, 6-플루오로-2-피리딜기, 3-피리딜기, 6-메틸-3-피리딜기, 6-메톡시-3-피리딜기;
3-피리다지닐기, 6-메톡시-3-피리다지닐기, 6-메틸-3-피리다지닐기, 2-피리미디닐기;
5-메톡시-2-피리미디닐기, 5-메틸-2-피리미디닐기, 4-피리미디닐기;
2-피라지닐기, 5-메톡시-2-피라지닐기, 5-메틸-2-피라지닐기, 5-아미노-2-피라지닐기, 5-메틸설포닐아미노-2-피라지닐기, 5-아세틸아미노-2-피라지닐기, 5-아미노메틸-2-피라지닐기, 5-메틸설포닐아미노-2-피라지닐기, 5-아세틸아미노메틸-2-피라지닐기 등이 바람직하다.
이들 중에서 1H-피롤-1-일기, 3-메틸-1H-피롤-1-일기, 3-히드록시메틸-1H-피롤-1-일기, 3-아미노메틸-1H-피롤-1-일기, 3-메틸아미노메틸-1H-피롤-1-일기, 3-디메틸아미노메틸-1H-피롤-1-일기, 3-카르바모일-1H-피롤-1-일기, 1H-피롤-2-일기, 3-메틸-1H-피롤-2-일기, 3-히드록시메틸-1H-피롤-2-일기, 3-아미노메틸-1H-피롤-2-일기, 3-메틸아미노메틸-1H-피롤-2-일기, 3-디메틸아미노메틸-1H-피롤-2-일기, 3-카르바모일-1H-피롤-2-일기, 4-메틸-1H-피롤-2-일기, 4-히드록시메틸-1H-피롤-2-일기, 4-아미노메틸-1H-피롤-2-일기, 4-메틸아미노메틸-1H-피롤-2-일기, 4-디메틸아미노메틸-1H-피롤-2-일기, 3-카르바모일-1H-피롤-2-일기, 1H-피롤-3-일기, 1-메틸-1H-피롤-3-일기;
1H-이미다졸-2-일기, 1-메틸-1H-이미다졸-2-일기, 1H-이미다졸-4-일기, 1-메틸-1H-이미다졸-4-일기;
1H-피라졸-3-일기, 1-메틸-1H-피라졸-3-일기;
2-피리딜기, 3-피리딜기, 4-피리딜기, 3-메톡시-2-피리딜기, 3-메틸-2-피리딜기, 3-플루오로-2-피리딜기, 4-아미노-2-피리딜기, 4-플루오로-2-피리딜기, 5-메틸-2-피리딜기, 5-에티닐-2-피리딜기, 5-메톡시-2-피리딜기, 5-플루오로-2-피리딜기, 5-시아노-2-피리딜기, 5-카르바모일-2-피리딜기, 5-아미노-2-피리딜기, 5-메틸설포닐아미노-2-피리딜기, 5-아세틸아미노-2-피리딜기, 5-tert-부톡시카르보닐아미노-2-피리딜기, 5-히드록시메틸-2-피리딜기, 5-아미노메틸-2-피리딜기, 5-메틸설포닐아미노메틸-2-피리딜기, 5-아세틸아미노메틸-2-피리딜기, 6-메틸-2-피리딜기, 6-메톡시-2-피리딜기, 6-플루오로-2-피리딜기, 6-메톡시-3-피리딜기, 6-메틸-3-피리딜기;
6-메톡시-3-피리다지닐기, 6-메틸-3-피리다지닐기;
2-피리미디닐기, 5-메톡시-2-피리미디닐기, 5-메틸-2-피리미디닐기, 4-피리미디닐기;
2-피라지닐기, 5-메톡시-2-피라지닐기, 5-메틸-2-피라지닐기, 5-아미노메틸-2-피라지닐기, 5-메틸아미노-2-피라지닐기, 5-디메틸아미노-2-피라지닐기, 5-메틸설포닐아미노메틸-2-피라지닐기, 5-아미노-2-피라지닐기, 5-메틸아미노-2-피라지닐기, 5-디메틸아미노-2-피라지닐기, 5-메틸설포닐아미노-2-피라지닐기, 5-아세틸아미노-2-피라지닐기 등이 보다 바람직하다.
이들 중에서 1-메틸-1H-이미다졸-4-일기, 1-메틸-1H-피라졸-3-일기, 2-피리딜기, 5-메틸-2-피리딜기, 5-에티닐-2-피리딜기, 5-히드록시-2-피리딜기, 5-메톡시-2-피리딜기, 5-시아노-2-피리딜기, 5-아미노-2-피리딜기, 5-메틸아미노-2-피리딜기, 5-디메틸아미노-2-피리딜기, 5-메틸설포닐아미노-2-피리딜기, 5-아세틸아미노-2-피리딜기, 5-tert-부톡시카르보닐아미노-2-피리딜기, 5-카르바모일-2-피리딜기, 5-메틸카르바모일-2-피리딜기, 5-디메틸카르바모일-2-피리딜기, 5-클로로-2-피리딜기, 5-플루오로-2-피리딜기, 5-히드록시메틸-2-피리딜기, 5-아미노메틸-2-피리딜기, 5-메틸아미노메틸-2-피리딜기, 5-디메틸아미노메틸-2-피리딜기, 5-메틸설포닐아미노메틸-2-피리딜기, 5-아세틸아미노메틸-2-피리딜기, 3-피리딜기, 6-메틸-3-피리딜기, 6-에틸-3-피리딜기, 6-메톡시-3-피리딜기, 6-에톡시-3-피리딜기;
6-메틸-3-피리다지닐기, 6-에틸-3-피리다지닐기, 6-메톡시-3-피리다지닐기, 6-에톡시-3-피리다지닐기 등이 더욱 바람직하다.
이들 중에서 1-메틸-1H-이미다졸-4-일기, 1-메틸-1H-피라졸-3-일기, 2-피리딜기, 5-메틸-2-피리딜기, 5-아미노-2-피리딜기, 5-메틸설포닐아미노-2-피리딜기, 5-아세틸아미노-2-피리딜기, 5-tert-부톡시카르보닐아미노-2-피리딜기, 5-클로로-2-피리딜기, 5-플루오로-2-피리딜기, 5-카르바모일-2-피리딜기, 5-히드록시메틸-2-피리딜기, 5-아미노메틸-2-피리딜기, 3-피리딜기, 6-메틸-3-피리딜기, 6-메톡시-3-피리딜기;
6-메틸-3-피리다지닐기, 6-메톡시-3-피리다지닐기 등이 특히 바람직하다.
화학식 I으로 표시되는 화합물의 R1과 R2는 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환기를 갖거나 갖지 않는 저급 알킬기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 지환식 복소환기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 카르바모일기, 수산기, 저급 알콕시기 또는 치환되어 있어도 되는 아미노기를 나타낸다. 또는 R1 및 R2는, 이들이 치환하고 있는 질소 원자와 함께 4~7원의 지환식 복소환기를 형성하고 있어도 된다. 여기서, 이들 4~7원의 지환식 복소환기는, 화학식 중에 기재된 질소 원자 이외에 1개의 질소 원자 또는 산소 원자를 구성 원자로서 가지고 있어도 된다. 또한 해당 4~7원의 지환식 복소환기는, 치환기를 갖거나 갖지 않는 저급 알킬기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 카르바모일기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 아미노기, 수산기, 저급 알콕시기, 옥소기, 저급 알카노일기, 저급 알킬설포닐기 및 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~4개의 동일 또는 상이한 치환기 또는 원자로 치환되어 있어도 된다. 이들 치환기는 치환될 수 있는 한, 동일한 원자에 치환하고 있어도 되고, 다른 원자에 치환하고 있어도 된다.
치환기를 갖거나 갖지 않는 저급 알킬기란, 상기 Ar1 및 Ar2에 있어서의 치환기의 1)로 정의한 것과 같은 기를 의미한다. 이 중에서 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, tert-부틸기, 2-플루오로-1,1-디메틸에틸기, 네오펜틸기, 시클로프로필기, 1-메틸시클로프로필기, 시클로펜틸기 등을 바람직한 치환기로서 들 수 있다.
치환기를 갖거나 갖지 않는 지환식 복소환기에 있어서 지환식 복소환기란 포화 복소환기를 의미하며, 구체적으로는 피롤리디노기, 피라졸리디노기, 이미다졸리디노기, 이소옥사졸리디노기, 이소티아졸리디노기, 피페리디노기, 피페라지노기, 테트라히드로피리다지노기, 모르폴리노기, 티오모르폴리노기, 테트라히드로피라닐기 등을 의미한다. 이들 지환식 복소환기는, 저급 알킬기 및 저급 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 동일 또는 상이한 2~3개의 치환기를 가지고 있어도 된다. 이 경우의 저급 알킬기 및 저급 알콕시기는, 상기와 같은 기를 의미한다.
저급 알콕시기는 상기와 같이 저급 알킬기를 구성 성분으로서 포함하는 알콕시기를 의미한다.
치환기를 갖거나 갖지 않는 카르바모일기란, 상기 Ar1 및 Ar2의 치환기의 3)과 같이, 무치환의 카르바모일기에 더하여, 1개 또는 동일 또는 상이한 2개의 상기 저급 알킬기로 치환된 카르바모일기를 의미한다. 구체적으로는, 카르바모일기, 메틸카르바모일기, 에틸카르바모일기, n-프로필카르바모일기, 디메틸카르바모일기, 디에틸카르바모일기, N-메틸-N-에틸카르바모일기 등을 들 수 있다.
치환기를 갖거나 갖지 않는 아미노기란, 상기 Ar1 및 Ar2의 치환기의 5)와 같이, 저급 알킬기, 저급 알카노일기, 저급 알킬설포닐기, 저급 알킬옥시카르보닐기 및 저급 알킬기가 치환되거나 되지 않는 카르바모일기로부터 선택되는 1개 또는 동일 또는 상이한 2개의 치환기로 치환되거나 되지 않는 아미노기를 의미한다. 구체적으로는, 무치환의 아미노기 외에, 메틸아미노기, 에틸아미노기, n-프로필아미노기, 이소프로필아미노기, 시클로프로필아미노기, n-부틸아미노기, 이소부틸아미노기, 시클로펜틸메틸아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디n-프로필아미노기, 디n-부틸아미노기, N-메틸-N-에틸아미노기, N-에틸-N-n-프로필아미노기, N-메틸-N-시클로펜틸메틸아미노기, 포르밀아미노기, 아세틸아미노기, n-프로피오닐아미노기, N-메틸-N-아세틸아미노기, N-에틸-N-아세틸아미노기, 메틸설포닐아미노기, 에틸설포닐아미노기, 이소프로필설포닐아미노기, n-부틸설포닐아미노기, 시클로프로필설포닐아미노기, 시클로부탄설포닐아미노기, N-메틸-N-메틸설포닐아미노기, N-에틸-N-메틸설포닐아미노기, 메톡시카르보닐아미노기, N-메틸-N-메톡시카르보닐아미노기, 에톡시카르보닐아미노기, N-메틸-N-에톡시카르보닐아미노기, tert-부톡시카르보닐아미노기, N-메틸-N-부톡시카르보닐아미노기, 메틸카르바모일아미노기, 에틸카르바모일아미노기, n-프로필카르바모일아미노기, 이소프로필카르바모일아미노기, n-부틸카르바모일아미노기, 이소부틸카르바모일아미노기, 디메틸카르바모일아미노기, 디에틸카르바모일아미노기, N-메틸-N-에틸카르바모일아미노기 등을 들 수 있다.
또한, R1와 R2는 이들이 치환하고 있는 질소 원자와 함께 4~7원의 지환식 복소환기를 형성해도 된다. 이들 4~7원의 지환식 복소환기는 추가로 1개의 질소 원자 또는 산소 원자를 구성 성분으로서 포함하고 있어도 되고, 구체적으로는, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피라졸리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 헥사히드로피리다지닐기, 헥사히드로피리미디닐기, 피라졸리디닐기, 이미다졸리디닐기, 호모피페라지닐기, 모르폴리닐기 등을 들 수 있다. 이들 중에서, 특히 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피라졸리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 헥사히드로피리미디닐기, 피라지닐기 및 모르폴리닐기가 바람직하다.
이들 지환식 복소환기에는, 추가로 하기 (i)~(ix)의 치환기로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1~4개의 기 또는 원자가 치환하고 있어도 된다.
(i) 치환기를 갖거나 갖지 않는 저급 알킬기: 치환기를 갖거나 갖지 않는 저급 알킬기란, 상기 Ar1 및 Ar2의 치환기의 1) 치환기를 갖거나 갖지 않는 저급 알킬기와 같은 기를 의미한다. 즉, 상기 a)~g)로부터 선택되는 기 또는 원자가 1~3개 치환하고 있어도 되는 저급 알킬기를 나타낸다. 더욱이, 해당 저급 알킬기에는 옥소기가 단독으로 치환하고 있어도 되고, 또는 a)~g)로부터 선택되는 기 또는 원자와 조합하여 치환하고 있어도 된다. 저급 알킬기로는 특히 메틸기가 바람직하다. 더욱이, 저급 알킬기에 치환하는 기 또는 원자로는 할로겐 원자 및 수산기가 바람직하다. 이들 지환식 복소환기에 치환하는 저급 알킬기로는 무치환의 저급 알킬기, 할로게노 저급 알킬기 및 히드록시 저급 알킬기가 바람직하다. 할로게노 저급 알킬기란, 상기 할로겐 원자로 치환된 상기 저급 알킬기를 의미한다. 구체적으로는, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 클로로메틸기, 디클로로메틸기, 트리클로로메틸기 등을 들 수 있으며, 이들 중에서 메틸기, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기 또는 트리플루오로메틸기가 바람직하고, 특히 플루오로메틸기가 바람직하다. 히드록시 저급 알킬기란, 수산기로 치환된 상기 저급 알킬기를 의미하며, 구체적으로는 히드록시메틸기, 1-히드록시에틸기, 2-히드록시에틸기, 1-히드록시프로필기, 2-히드록시프로필기, 3-히드록시프로필기 등을 들 수 있다.
(ii) 치환기를 갖거나 갖지 않는 카르바모일기: 치환기를 갖거나 갖지 않는 카르바모일기로는 상기 Ar1 및 Ar2의 치환기의 3)과 같은 것을 들 수 있다. 이들 중에서 무치환의 카르바모일기, 메틸카르바모일기 또는 디메틸카르바모일기가 바람직하고, 특히 무치환의 카르바모일기가 바람직하다.
(iii) 치환기를 갖거나 갖지 않는 아미노기: 치환기를 갖거나 갖지 않는 아미노기로는 상기 Ar1 및 Ar2의 치환기의 5)로서 든 아미노기와 같은 것을 들 수 있다. 이들 중에서 무치환의 아미노기, 메틸아미노기, 디메틸아미노기, 에틸아미노기 또는 디에틸아미노기가 바람직하고, 특히 무치환의 아미노기 또는 디메틸아미노기가 바람직하다.
(iv) 수산기
(v) 저급 알콕시기: 저급 알콕시기로는 상기와 같은 것을 들 수 있으며, 메톡시기 또는 에톡시기가 바람직하고, 특히 메톡시기가 바람직하다.
(vi) 옥소기
(vii) 저급 알카노일기: 저급 알카노일기란, 상기와 같이 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상의 알카노일기를 의미한다. 구체적으로는, 포르밀기, 아세틸기, n-프로피오닐기, n-부티릴기, 이소부티릴기, 피발로일기 등을 들 수 있으며, 이들 중에서, 특히 포르밀기가 바람직하다.
(viii) 저급 알킬설포닐기: 저급 알킬설포닐기로는 상기와 같은 것을 들 수 있다. 즉, 상기 저급 알킬기로 치환된 설포닐기를 의미하며, 구체적으로는, 메틸설포닐기, 에틸설포닐기, n-프로필설포닐기, 이소프로필설포닐기, n-부틸설포닐기, 이소부틸설포닐기, tert-부틸설포닐기, n-펜틸설포닐기, 이소펜틸설포닐기, 시클로프로필설포닐기, 시클로헥실설포닐기 등을 들 수 있다. 이들 중에서 메틸설포닐기, 에틸설포닐기 또는 n-프로필설포닐기가 바람직하다.
(ix) 할로겐 원자: 상기와 같은 것을 들 수 있다. 이들 중에서 불소 또는 염소가 바람직하다.
이들 (i)~(ix)로부터 선택되는 기 또는 원자는 치환할 수 있는 한, 1개가 치환하고 있어도 되고, 동일 또는 상이한 2~4개가 치환하고 있어도 된다. 또한, 복수의 기가 치환하는 경우, 해당 지환식 복소환기의 동일한 원소에 치환해도 되고, 다른 원소에 치환해도 된다.
R1과 R2기가, 이들이 치환하고 있는 질소 원자와 함께 형성하는 4~7원의 지환식 복소환기의 구체적인 예로는 아제티딘-1-일기, 3-옥소아제티딘-1-일기, 2-옥소아제티딘-1-일기, 3-아미노아제티딘-1-일기, 3-메틸아미노아제티딘-1-일기, 3-디메틸아미노아제티딘-1-일기, 2-메틸아제티딘-1-일기, 3-메틸아제티딘-1-일기, 2,2-디메틸아제티딘-1-일기, 3,3-디메틸아제티딘-1-일기, 2,2-디메틸-3-디메틸아미노아제티딘-1-일기, 2-히드록시메틸아제티딘-1-일기, 3-히드록시메틸아제티딘-1-일기, 2-플루오로메틸아제티딘-1-일기, 3-플루오로메틸아제티딘-1-일기, 3-메톡시아제티딘-1-일기, 2-카르바모일아제티딘-1-일기, 2-메틸카르바모일아제티딘-1-일기, 2-디메틸카르바모일아제티딘-1-일기, 3-카르바모일아제티딘-1-일기, 3-메틸카르바모일아제티딘-1-일기, 3-디메틸카르바모일아제티딘-1-일기, 3,3-디플루오로아제티딘-1-일기;
피롤리디노기, 2-메틸피롤리디노기, 2-에틸피롤리디노기, 2-아미노메틸피롤리디노기, 2-메틸아미노메틸피롤리디노기, 2-디메틸아미노메틸피롤리디노기, 2-히드록시메틸피롤리디노기, 2-메톡시메틸피롤리디노기, 2-플루오로메틸피롤리디노기, 2-트리플루오로메틸피롤리디노기, 2,2-디메틸피롤리디노기, 2,3-디메틸피롤리디노기, 2,4-디메틸피롤리디노기, 2,5-디메틸피롤리디노기, 2-카르바모일피롤리디노기, 2-메틸카르바모일피롤리디노기, 2-디메틸카르바모일피롤리디노기, 2-메톡시피롤리디노기, 2-옥소피롤리디노기, 2,5-디옥소피롤리디노기, 2-메톡시메틸-5-메틸피롤리디노기, 2,2-디메틸-3-디메틸아미노피롤리디노기, 3-메틸피롤리디노기, 3-메톡시메틸피롤리디노기, 3-플루오로메틸피롤리디노기, 3-트리플루오로메틸피롤리디노기, 3-아미노피롤리디노기, 3-메틸아미노피롤리디노기, 3-디메틸아미노피롤리디노기, 3-옥소피롤리디노기, 3,3-디메틸피롤리디노기, 3-히드록시메틸피롤리디노기, 3-카르바모일피롤리디노기, 3-메틸카르바모일피롤리디노기, 3-디메틸카르바모일피롤리디노기, 3-메톡시피롤리디노기, 3-플루오로피롤리디노기, 3,3-디플루오로피롤리디노기;
이미다졸리딘-1-일기, 3-메틸이미다졸리딘-1-일기, 2-옥소이미다졸리딘-1-일기, 4-옥소이미다졸리딘-1-일기, 3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일기, 3-메틸-4-옥소이미다졸리딘-1-일기, 2,2-디메틸이미다졸린-1-일기; 피라졸리딘-1-일기, 2-메틸피라졸리딘-1-일기, 3-옥소피라졸리딘-1-일기, 3,5-디옥소피라졸리딘-1-일기, 2-포르밀-피라졸리딘-1-일기, 2-메틸설포닐피라졸리딘-1-일기;
피페리디노기, 2-옥소피페리디노기, 3-옥소피페리디노기, 4-옥소피페리디노기, 2-히드록시피페리디노기, 3-히드록시피페리디노기, 4-히드록시피페리디노기, 2-메톡시피페리디노기, 3-메톡시피페리디노기, 4-메톡시피페리디노기, 3-아미노피페리디노기, 4-아미노피페리디노기, 3-메틸아미노피페리디노기, 4-메틸아미노피페리디노기, 3-디메틸아미노피페리디노기, 4-디메틸아미노피페리디노기, 2-메틸피페리디노기, 3-메틸피페리디노기, 4-메틸피페리디노기, 2,2-디메틸피페리디노기, 3,3-디메틸피페리디노기, 4,4-디메틸피페리디노기, 3-플루오로피페리디노기, 4-플루오로피페리디노기, 4-클로로피페리디노기, 3,3-디플루오로피페리디노기, 4,4-디플루오로피페리디노기, 3,3-디클로로피페리디노기, 4,4-디클로로피페리디노기, 4-플루오로메틸피페리디노기, 2-히드록시메틸피페리디노기, 3-히드록시메틸피페리디노기, 4-히드록시메틸피페리디노기, 2-카르바모일피페리디노기, 3-카르바모일피페리디노기, 4-카르바모일피페리디노기, 2-메틸카르바모일피페리디노기, 3-메틸카르바모일피페리디노기, 4-메틸카르바모일피페리디노기, 2-디메틸카르바모일피페리디노기, 3-디메틸카르바모일피페리디노기, 4-디메틸카르바모일피페리디노기, 2-메톡시메틸피페리디노기, 3-메톡시메틸피페리디노기, 4-메톡시메틸피페리디노기, 2-아미노메틸피페리디노기, 3-아미노메틸피페리디노기, 4-아미노메틸피페리디노기, 2-메틸아미노메틸피페리디노기, 3-메틸아미노메틸피페리디노기, 4-메틸아미노메틸피페리디노기, 2-디메틸아미노메틸피페리디노기, 3-디메틸아미노메틸피페리디노기, 4-디메틸아미노메틸피페리디노기, 2-아미노에틸피페리디노기, 3-아미노에틸피페리디노기, 4-아미노에틸피페리디노기, 2-메틸아미노에틸피페리디노기, 3-메틸아미노에틸피페리디노기, 4-메틸아미노에틸피페리디노기, 2-디메틸아미노에틸피페리디노기, 3-디메틸아미노에틸피페리디노기, 4-디메틸아미노에틸피페리디노기;
피페라지노기, 2-옥소피페라지노기, 3-옥소피페라지노기, 2-옥소-4-메틸피페라지노기, 3-옥소-4-메틸피페라지노기, 4-포르밀피페라지노기, 2,3-디옥소피페라지노기, 3,5-디옥소피페라지노기, 2,6-디옥소피페라지노기, 2,3-디옥소-4-메틸피페라지노기, 3,5-디옥소-4-메틸피페라지노기, 2,6-디옥소-4-메틸피페라지노기, 2-메틸피페라지노기, 3-메틸피페라지노기, 4-메틸피페라지노기, 2-에틸피페라지노기, 3-에틸피페라지노기, 4-에틸피페라지노기, 2-이소프로필피페라지노기, 3-이소프로필피페라지노기, 4-이소프로필피페라지노기, 2-시클로프로필피페라지노기, 3-시클로프로필피페라지노기, 4-시클로프로필피페라지노기, 4-시클로부틸피페라지노기, 2,2-디메틸피페라지노기, 3,3-디메틸피페라지노기, 2,3-디메틸피페라지노기, 2,4-디메틸피페라지노기, 3,4-디메틸피페라지노기, 3,5-디메틸피페라지노기, 2,6-디메틸피페라지노기, 2-에틸-4-메틸피페라지노기, 3-에틸-4-메틸피페라지노기, 2-이소프로필-4-메틸피페라지노기, 3-이소프로필-4-메틸피페라지노기, 2-시클로프로필-4-메틸피페라지노기, 3-시클로프로필-4-메틸피페라지노기, 1,2,6-트리메틸피페라지노기, 3,4,5-트리메틸피페라지노기, 2,2,4-트리메틸피페라지노기, 3,3,4-트리메틸피페라지노기, 3,3,4-트리메틸-5-옥소피페라지노기, 2,2,4-트리메틸-3-옥소피페라지노기, 4-아세틸피페라지노기, 2-히드록시메틸피페라지노기, 3-히드록시메틸피페라지노기, 4-메톡시피페라지노기, 2-메톡시메틸피페라지노기, 3-메톡시메틸피페라지노기, 2-히드록시에틸피페라지노기, 3-히드록시에틸피페라지노기, 4-히드록시에틸피페라지노기, 2-히드록시메틸-4-메틸피페라지노기, 3-히드록시메틸-4-메틸피페라지노기, 2-메톡시메틸-4-메틸피페라지노기, 3-메톡시메틸-4-메틸피페라지노기, 2-히드록시에틸-4-메틸피페라지노기, 3-히드록시에틸-4-메틸피페라지노기, 2-메톡시에틸-4-메틸피페라지노기, 3-메톡시에틸-4-메틸피페라지노기, 2-카르바모일피페라지노기, 3-카르바모일피페라지노기, 4-카르바모일피페라지노기, 2-메틸카르바모일피페라지노기, 3-메틸카르바모일피페라지노기, 4-메틸카르바모일피페라지노기, 2-디메틸카르바모일피페라지노기, 3-디메틸카르바모일피페라지노기, 4-디메틸카르바모일피페라지노기, 2-카르바모일메틸피페라지노기, 3-카르바모일메틸피페라지노기, 4-카르바모일메틸피페라지노기, 2-메틸카르바모일메틸피페라지노기, 3-메틸카르바모일메틸피페라지노기, 4-메틸카르바모일피페라지노기, 2-디메틸카르바모일메틸피페라지노기, 3-디메틸카르바모일메틸피페라지노기, 2-카르바모일-4-메틸피페라지노기, 3-카르바모일-4-메틸피페라지노기, 4-카르바모일피페라지노기, 2-메틸카르바모일-4-메틸피페라지노기, 3-메틸카르바모일-4-메틸피페라지노기, 4-메틸카르바모일피페라지노기, 2-디메틸카르바모일-4-메틸피페라지노기, 3-디메틸카르바모일-4-메틸피페라지노기, 4-디메틸카르바모일피페라지노기, 2-카르바모일메틸-4-메틸피페라지노기, 3-카르바모일메틸-4-메틸피페라지노기, 4-카르바모일메틸피페라지노기, 2-메틸카르바모일메틸-4-메틸피페라지노기, 3-메틸카르바모일메틸-4-메틸피페라지노기, 4-메틸카르바모일피페라지노기, 2-디메틸카르바모일메틸-4-메틸피페라지노기, 3-디메틸카르바모일메틸-4-메틸피페라지노기, 2-아미노메틸피페라지노기, 3-아미노메틸피페라지노기, 2-메틸아미노메틸피페라지노기, 3-메틸아미노메틸피페라지노기, 2-디메틸아미노메틸피페라지노기, 3-디메틸아미노메틸피페라지노기, 2-아미노에틸피페라지노기, 3-아미노에틸피페라지노기, 4-아미노에틸피페라지노기, 2-메틸아미노에틸피페라지노기, 3-메틸아미노에틸피페라지노기, 4-메틸아미노에틸피페라지노기, 2-디메틸아미노에틸피페라지노기, 3-디메틸아미노에틸피페라지노기, 4-디메틸아미노에틸피페라지노기, 2-아미노메틸-4-메틸피페라지노기, 3-아미노메틸-4-메틸피페라지노기, 2-메틸아미노메틸-4-메틸피페라지노기, 3-메틸아미노메틸-4-메틸피페라지노기, 2-디메틸아미노메틸-4-메틸피페라지노기, 3-디메틸아미노메틸-4-메틸피페라지노기, 2-아미노에틸-4-메틸피페라지노기, 3-아미노에틸-4-메틸피페라지노기, 2-메틸아미노에틸-4-메틸피페라지노기, 3-메틸아미노에틸-4-메틸피페라지노기, 2-디메틸아미노에틸-4-메틸피페라지노기, 3-디메틸아미노에틸-4-메틸피페라지노기, 4-메틸설포닐피페라지노기;
모르폴리노기, 2-메틸모르폴리노기, 3-메틸모르폴리노기, 2-에틸모르폴리노기, 3-에틸모르폴리노기, 2,2-디메틸모르폴리노기, 3,3-디메틸모르폴리노기, 2-히드록시메틸모르폴리노기, 3-히드록시메틸모르폴리노기, 2-메톡시메틸모르폴리노기, 3-메톡시메틸모르폴리노기, 2-히드록시에틸모르폴리노기, 3-히드록시에틸모르폴리노기, 2-메톡시에틸모르폴리노기, 3-메톡시에틸모르폴리노기, 2-카르바모일모르폴리노기, 3-카르바모일모르폴리노기, 2-메틸카르바모일모르폴리노기, 3-메틸카르바모일모르폴리노기, 2-디메틸카르바모일모르폴리노기, 3-디메틸카르바모일모르폴리노기, 2-카르바모일메틸모르폴리노기, 3-카르바모일메틸모르폴리노기, 2-메틸카르바모일메틸모르폴리노기, 3-메틸카르바모일메틸모르폴리노기, 2-디메틸카르바모일메틸모르폴리노기, 3-디메틸카르바모일메틸모르폴리노기, 2-카르바모일에틸모르폴리노기, 3-카르바모일에틸모르폴리노기, 2-메틸카르바모일에틸모르폴리노기, 3-메틸카르바모일에틸모르폴리노기, 2-디메틸카르바모일에틸모르폴리노기, 3-디메틸카르바모일에틸모르폴리노기, 2-아미노메틸모르폴리노기, 3-아미노메틸모르폴리노기, 2-메틸아미노메틸모르폴리노기, 3-메틸아미노메틸모르폴리노기, 2-디메틸아미노메틸모르폴리노기, 3-디메틸아미노메틸모르폴리노기, 2-아미노에틸모르폴리노기, 3-아미노에틸모르폴리노기, 2-메틸아미노에틸모르폴리노기, 3-메틸아미노에틸모르폴리노기, 2-디메틸아미노에틸모르폴리노기, 3-디메틸아미노에틸모르폴리노기;
헥사히드로피리다진-1-일기, 2-포르밀헥사히드로피리다진-1-일기, 2-아세틸헥사히드로피리다진-1-일기, 3-옥소헥사히드로피리다진-1-일기, 6-옥소헥사히드로피리다진-1-일기, 4-아미노헥사히드로피리다진-1-일기, 4-메틸아미노헥사히드로피리다진-1-일기, 4-디메틸아미노헥사히드로피리다진-1-일기, 2-메틸헥사히드로피리다진-1-일기, 3-메틸헥사히드로피리다진-1-일기, 4-메틸헥사히드로피리다진-1-일기, 2,3-디메틸헥사히드로피리다진-1-일기, 3,3-디메틸헥사히드로피리다진-1-일기, 4,4-디메틸헥사히드로피리다진-1-일기, 3-히드록시메틸헥사히드로피리다진-1-일기, 4-히드록시메틸헥사히드로피리다진-1-일기, 5-히드록시메틸헥사히드로피리다진-1-일기, 6-히드록시메틸헥사히드로피리다진-1-일기, 2-카르바모일헥사히드로피리다진-1-일기, 3-카르바모일헥사히드로피리다진-1-일기, 4-카르바모일헥사히드로피리다진-1-일기, 5-카르바모일헥사히드로피리다진-1-일기, 6-카르바모일헥사히드로피리다진-1-일기, 2-메틸카르바모일헥사히드로피리다진-1-일기, 3-메틸카르바모일헥사히드로피리다진-1-일기, 4-메틸카르바모일헥사히드로피리다진-1-일기, 5-메틸카르바모일헥사히드로피리다진-1-일기, 6-메틸카르바모일헥사히드로피리다진-1-일기, 2-디메틸카르바모일헥사히드로피리다진-1-일기, 3-디메틸카르바모일헥사히드로피리다진-1-일기, 4-디메틸카르바모일헥사히드로피리다진-1-일기, 5-디메틸카르바모일헥사히드로피리다진-1-일기, 6-디메틸카르바모일헥사히드로피리다진-1-일기, 3-메톡시메틸헥사히드로피리다진-1-일기, 4-메톡시메틸헥사히드로피리다진-1-일기, 5-메톡시메틸헥사히드로피리다진-1-일기, 6-메톡시메틸헥사히드로피리다진-1-일기, 2-아미노에틸헥사히드로피리다진-1-일기, 3-아미노에틸헥사히드로피리다진-1-일기, 4-아미노에틸헥사히드로피리다진-1-일기, 5-아미노에틸헥사히드로피리다진-1-일기, 6-아미노에틸헥사히드로피리다진-1-일기, 2-메틸아미노에틸헥사히드로피리다진-1-일기, 3-메틸아미노에틸헥사히드로피리다진-1-일기, 4-메틸아미노에틸헥사히드로피리다진-1-일기, 5-메틸아미노에틸헥사히드로피리다진-1-일기, 6-메틸아미노에틸헥사히드로피리다진-1-일기, 3-아미노메틸헥사히드로피리다진-1-일기, 4-아미노메틸헥사히드로피리다진-1-일기, 5-아미노메틸헥사히드로피리다진-1-일기, 6-아미노메틸헥사히드로피리다진-1-일기, 3-메틸아미노메틸헥사히드로피리다진-1-일기, 4-메틸아미노메틸헥사히드로피리다진-1-일기, 5-메틸아미노메틸헥사히드로피리다진-1-일기, 6-메틸아미노메틸헥사히드로피리다진-1-일기, 3-디메틸아미노메틸헥사히드로피리다진-1-일기, 4-디메틸아미노메틸헥사히드로피리다진-1-일기, 5-디메틸아미노메틸헥사히드로피리다진-1-일기, 6-디메틸아미노메틸헥사히드로피리다진-1-일기, 2-디메틸아미노에틸헥사히드로피리다진-1-일기, 3-디메틸아미노에틸헥사히드로피리다진-1-일기, 4-디메틸아미노에틸헥사히드로피리다진-1-일기, 5-디메틸아미노에틸헥사히드로피리다진-1-일기, 6-디메틸아미노에틸헥사히드로피리다진-1-일기;
헥사히드로피리미딘-1-일기, 2-옥소헥사히드로피리미딘-1-일기, 4-옥소헥사히드로피리미딘-1-일기, 5-옥소헥사히드로피리미딘-1-일기, 6-옥소헥사히드로피리미딘-1-일기, 2-메틸헥사히드로피리미딘-1-일기, 3-메틸헥사히드로피리미딘-1-일기, 4-메틸헥사히드로피리미딘-1-일기, 4-메틸헥사히드로피리미딘-1-일기, 2,2-디메틸헥사히드로피리미딘-1-일기, 4,4-디메틸헥사히드로피리미딘-1-일기, 5,5-디메틸헥사히드로피리미딘-1-일기, 6,6-디메틸헥사히드로피리미딘-1-일기, 2-히드록시메틸헥사히드로피리미딘-1-일기, 4-히드록시메틸헥사히드로피리미딘-1-일기, 5-히드록시메틸헥사히드로피리미딘-1-일기, 6-히드록시메틸헥사히드로피리미딘-1-일기, 2-카르바모일헥사히드로피리미딘-1-일기, 3-카르바모일헥사히드로피리미딘-1-일기, 4-카르바모일헥사히드로피리미딘-1-일기, 5-카르바모일헥사히드로피리미딘-1-일기, 6-카르바모일헥사히드로피리미딘-1-일기, 2-메틸카르바모일헥사히드로피리미딘-1-일기, 3-메틸카르바모일헥사히드로피리미딘-1-일기, 4-메틸카르바모일헥사히드로피리미딘-1-일기, 5-메틸카르바모일헥사히드로피리미딘-1-일기, 6-메틸카르바모일헥사히드로피리미딘-1-일기, 2-디메틸카르바모일헥사히드로피리미딘-1-일기, 3-디메틸카르바모일헥사히드로피리미딘-1-일기, 4-디메틸카르바모일헥사히드로피리미딘-1-일기, 5-디메틸카르바모일헥사히드로피리미딘-1-일기, 6-디메틸카르바모일헥사히드로피리미딘-1-일기, 3-메톡시메틸헥사히드로피리미딘-1-일기, 4-메톡시메틸헥사히드로피리미딘-1-일기, 5-메톡시메틸헥사히드로피리미딘-1-일기, 6-메톡시메틸헥사히드로피리미딘-1-일기, 2-아미노에틸헥사히드로피리미딘-1-일기, 3-아미노에틸헥사히드로피리미딘-1-일기, 4-아미노에틸헥사히드로피리미딘-1-일기, 5-아미노에틸헥사히드로피리미딘-1-일기, 6-아미노에틸헥사히드로피리미딘-1-일기, 2-메틸아미노에틸헥사히드로피리미딘-1-일기, 3-메틸아미노에틸헥사히드로피리미딘-1-일기, 4-메틸아미노에틸헥사히드로피리미딘-1-일기, 5-메틸아미노에틸헥사히드로피리미딘-1-일기, 6-메틸아미노에틸헥사히드로피리미딘-1-일기, 2-디메틸아미노에틸헥사히드로피리미딘-1-일기, 3-디메틸아미노에틸헥사히드로피리미딘-1-일기, 4-디메틸아미노에틸헥사히드로피리미딘-1-일기, 5-디메틸아미노에틸헥사히드로피리미딘-1-일기, 6-디메틸아미노에틸헥사히드로피리미딘-1-일기;
호모피페라지노기, 2-옥소호모피페라지노기, 3-옥소호모피페라지노기, 5-옥소호모피페라지노기, 6-옥소호모피페라지노기, 7-옥소호모피페라지노기, 2-옥소-4-메틸호모피페라지노기, 3-옥소-4-메틸호모피페라지노기, 5-옥소-4-메틸호모피페라지노기, 6-옥소-4-메틸호모피페라지노기, 7-옥소-4-메틸호모피페라지노기, 2,3-디옥소호모피페라지노기, 2,7-디옥소호모피페라지노기, 3,5-디옥소호모피페라지노기, 3,7-디옥소호모피페라지노기, 2,3-디옥소-4-메틸호모피페라지노기, 2,7-디옥소-4-메틸호모피페라지노기, 3,5-디옥소-4-메틸호모피페라지노기, 3,7-디옥소-4-메틸호모피페라지노기, 2-메틸호모피페라지노기, 3-메틸호모피페라지노기, 4-메틸호모피페라지노기, 5-메틸호모피페라지노기, 6-메틸호모피페라지노기, 7-메틸호모피페라지노기, 2-에틸호모피페라지노기, 3-에틸호모피페라지노기, 4-에틸호모피페라지노기, 5-에틸호모피페라지노기, 6-에틸호모피페라지노기, 7-에틸호모피페라지노기, 4-시클로프로필호모피페라지노기, 2,2-디메틸호모피페라지노기, 3,3-디메틸호모피페라지노기, 5,5-디메틸호모피페라지노기, 6,6-디메틸호모피페라지노기, 7,7-디메틸호모피페라지노기, 2,3-디메틸호모피페라지노기, 2,4-디메틸호모피페라지노기, 3,4-디메틸호모피페라지노기, 3,5-디메틸호모피페라지노기, 3,4,5-트리메틸호모피페라지노기, 2-히드록시메틸호모피페라지노기, 3-히드록시메틸호모피페라지노기, 5-히드록시메틸호모피페라지노기, 6-히드록시메틸호모피페라지노기, 7-히드록시메틸호모피페라지노기, 2-히드록시메틸-4-메틸호모피페라지노기, 3-히드록시메틸-4-메틸호모피페라지노기, 5-히드록시메틸-4-메틸호모피페라지노기, 6-히드록시메틸-4-메틸호모피페라지노기, 7-히드록시메틸-4-메틸호모피페라지노기, 2-메톡시메틸호모피페라지노기, 3-메톡시메틸호모피페라지노기, 5-메톡시메틸호모피페라지노기, 6-메톡시메틸호모피페라지노기, 7-메톡시메틸호모피페라지노기, 2-메톡시메틸-4-메틸호모피페라지노기, 3-메톡시메틸-4-메틸호모피페라지노기, 5-메톡시메틸-4-메틸호모피페라지노기, 6-메톡시메틸-4-메틸호모피페라지노기, 7-메톡시메틸-4-메틸호모피페라지노기, 2-히드록시에틸호모피페라지노기, 3-히드록시에틸호모피페라지노기, 4-히드록시에틸호모피페라지노기, 5-히드록시에틸호모피페라지노기, 6-히드록시에틸호모피페라지노기, 7-히드록시에틸호모피페라지노기, 2-히드록시에틸-4-메틸호모피페라지노기, 3-히드록시에틸-4-메틸호모피페라지노기, 5-히드록시에틸-4-메틸호모피페라지노기, 6-히드록시에틸-4-메틸호모피페라지노기, 7-히드록시에틸-4-메틸호모피페라지노기, 2-메톡시에틸호모피페라지노기, 3-메톡시에틸호모피페라지노기, 4-메톡시에틸호모피페라지노기, 5-메톡시에틸호모피페라지노기, 6-메톡시에틸호모피페라지노기, 7-메톡시에틸호모피페라지노기, 2-메톡시에틸-4-메틸호모피페라지노기, 3-메톡시에틸-4-메틸호모피페라지노기, 5-메톡시에틸-4-메틸호모피페라지노기, 6-메톡시에틸-4-메틸호모피페라지노기, 7-메톡시에틸-4-메틸호모피페라지노기, 2-카르바모일호모피페라지노기, 3-카르바모일호모피페라지노기, 4-카르바모일호모피페라지노기, 5-카르바모일호모피페라지노기, 6-카르바모일호모피페라지노기, 7-카르바모일호모피페라지노기, 2-카르바모일-4-메틸호모피페라지노기, 3-카르바모일-4-메틸호모피페라지노기, 4-카르바모일호모피페라지노기, 5-카르바모일-4-메틸호모피페라지노기, 6-카르바모일-4-메틸호모피페라지노기, 7-카르바모일-4-메틸호모피페라지노기, 2-메틸카르바모일호모피페라지노기, 3-메틸카르바모일호모피페라지노기, 4-메틸카르바모일호모피페라지노기, 5-메틸카르바모일호모피페라지노기, 6-메틸카르바모일호모피페라지노기, 7-메틸카르바모일호모피페라지노기, 2-메틸카르바모일-4-메틸호모피페라지노기, 3-메틸카르바모일-4-메틸호모피페라지노기, 5-메틸카르바모일-4-메틸호모피페라지노기, 6-메틸카르바모일-4-메틸호모피페라지노기, 7-메틸카르바모일-4-메틸호모피페라지노기, 2-디메틸카르바모일호모피페라지노기, 3-디메틸카르바모일호모피페라지노기, 4-디메틸카르바모일호모피페라지노기, 5-디메틸카르바모일호모피페라지노기, 6-디메틸카르바모일호모피페라지노기, 7-디메틸카르바모일호모피페라지노기, 2-디메틸카르바모일-4-메틸호모피페라지노기, 3-디메틸카르바모일-4-메틸호모피페라지노기, 5-디메틸카르바모일-4-메틸호모피페라지노기, 6-디메틸카르바모일-4-메틸호모피페라지노기, 7-디메틸카르바모일-4-메틸호모피페라지노기, 2-카르바모일메틸호모피페라지노기, 3-카르바모일메틸호모피페라지노기, 4-카르바모일메틸호모피페라지노기, 5-카르바모일메틸호모피페라지노기, 6-카르바모일메틸호모피페라지노기, 7-카르바모일메틸호모피페라지노기, 2-카르바모일메틸-4-메틸호모피페라지노기, 3-카르바모일메틸-4-메틸호모피페라지노기, 5-카르바모일메틸-4-메틸호모피페라지노기, 6-카르바모일메틸-4-메틸호모피페라지노기, 7-카르바모일메틸-4-메틸호모피페라지노기, 2-메틸카르바모일메틸호모피페라지노기, 3-메틸카르바모일메틸호모피페라지노기, 4-메틸카르바모일호모피페라지노기, 5-메틸카르바모일호모피페라지노기, 6-메틸카르바모일호모피페라지노기, 7-메틸카르바모일호모피페라지노기, 2-메틸카르바모일메틸-4-메틸호모피페라지노기, 3-메틸카르바모일메틸-4-메틸호모피페라지노기, 5-메틸카르바모일-4-메틸호모피페라지노기, 6-메틸카르바모일-4-메틸호모피페라지노기, 7-메틸카르바모일-4-메틸호모피페라지노기, 2-디메틸카르바모일메틸호모피페라지노기, 3-디메틸카르바모일메틸호모피페라지노기, 4-디메틸카르바모일메틸호모피페라지노기, 5-디메틸카르바모일메틸호모피페라지노기, 6-디메틸카르바모일메틸호모피페라지노기, 7-디메틸카르바모일메틸호모피페라지노기, 2-디메틸카르바모일메틸-4-메틸호모피페라지노기, 3-디메틸카르바모일메틸-4-메틸호모피페라지노기, 5-디메틸카르바모일메틸-4-메틸호모피페라지노기, 6-디메틸카르바모일메틸-4-메틸호모피페라지노기, 7-디메틸카르바모일메틸-4-메틸호모피페라지노기, 2-아미노메틸호모피페라지노기, 3-아미노메틸호모피페라지노기, 5-아미노메틸호모피페라지노기, 6-아미노메틸호모피페라지노기, 7-아미노메틸호모피페라지노기, 2-아미노메틸-4-메틸호모피페라지노기, 3-아미노메틸-4-메틸호모피페라지노기, 5-아미노메틸-4-메틸호모피페라지노기, 6-아미노메틸-4-메틸호모피페라지노기, 7-아미노메틸-4-메틸호모피페라지노기, 2-메틸아미노메틸호모피페라지노기, 3-메틸아미노메틸호모피페라지노기, 4-메틸아미노메틸호모피페라지노기, 5-메틸아미노메틸호모피페라지노기, 6-메틸아미노메틸호모피페라지노기, 7-메틸아미노메틸호모피페라지노기, 2-메틸아미노메틸-4-메틸호모피페라지노기, 3-메틸아미노메틸-4-메틸호모피페라지노기, 5-메틸아미노메틸-4-메틸호모피페라지노기, 6-메틸아미노메틸-4-메틸호모피페라지노기, 7-메틸아미노메틸-4-메틸호모피페라지노기, 2-디메틸아미노메틸호모피페라지노기, 3-디메틸아미노메틸호모피페라지노기, 4-디메틸아미노메틸호모피페라지노기, 5-디메틸아미노메틸호모피페라지노기, 6-디메틸아미노메틸호모피페라지노기, 7-디메틸아미노메틸호모피페라지노기, 2-디메틸아미노메틸-4-메틸호모피페라지노기, 3-디메틸아미노메틸-4-메틸호모피페라지노기, 5-디메틸아미노메틸-4-메틸호모피페라지노기, 6-디메틸아미노메틸-4-메틸호모피페라지노기, 7-디메틸아미노메틸-4-메틸호모피페라지노기, 2-아미노에틸호모피페라지노기, 3-아미노에틸호모피페라지노기, 4-아미노에틸호모피페라지노기, 5-아미노에틸호모피페라지노기, 6-아미노에틸호모피페라지노기, 7-아미노에틸호모피페라지노기, 2-아미노에틸-4-메틸호모피페라지노기, 3-아미노에틸-4-메틸호모피페라지노기, 5-아미노에틸-4-메틸호모피페라지노기, 6-아미노에틸-4-메틸호모피페라지노기, 7-아미노에틸-4-메틸호모피페라지노기, 2-메틸아미노에틸호모피페라지노기, 3-메틸아미노에틸호모피페라지노기, 4-메틸아미노에틸호모피페라지노기, 5-메틸아미노에틸호모피페라지노기, 6-메틸아미노에틸호모피페라지노기, 7-메틸아미노에틸호모피페라지노기, 2-메틸아미노에틸-4-메틸호모피페라지노기, 3-메틸아미노에틸-4-메틸호모피페라지노기, 5-메틸아미노에틸-4-메틸호모피페라지노기, 6-메틸아미노에틸-4-메틸호모피페라지노기, 7-메틸아미노에틸-4-메틸호모피페라지노기, 2-디메틸아미노에틸호모피페라지노기, 3-디메틸아미노에틸호모피페라지노기, 4-디메틸아미노에틸호모피페라지노기, 5-디메틸아미노에틸호모피페라지노기, 6-디메틸아미노에틸호모피페라지노기, 7-디메틸아미노에틸호모피페라지노기, 2-디메틸아미노에틸-4-메틸호모피페라지노기, 3-디메틸아미노에틸-4-메틸호모피페라지노기, 5-디메틸아미노에틸-4-메틸호모피페라지노기, 6-디메틸아미노에틸-4-메틸호모피페라지노기, 7-디메틸아미노에틸-4-메틸호모피페라지노기, 4-메탄설포닐호모피페라지노기, 4-메탄설포닐아미노호모피페라지노기, 4-(아제티딘-1-일) 호모피페라지노기, 4-피롤리디노호모피페라지노기, 4-피페리디노호모피페라지노기;
1,4-옥사제판-4-일기 등을 들 수 있다.
이들 중에서 이하의 것이 더욱 바람직하다. 아제티딘-1-일기, 3-디메틸아미노아제티딘-1-일기, 2-메틸아제티딘-1-일기, 3-메틸아제티딘-1-일기, 2,2-디메틸아제티딘-1-일기, 3,3-디메틸아제티딘-1-일기, 2,2-디메틸-3-디메틸아미노아제티딘-1-일기, 2-히드록시메틸아제티딘-1-일기, 3-히드록시메틸아제티딘-1-일기, 2-카르바모일아제티딘-1-일기, 2-메틸카르바모일아제티딘-1-일기, 2-디메틸카르바모일아제티딘-1-일기, 3,3-디플루오로아제티딘-1-일기;
피롤리디노기, 2-메틸피롤리디노기, 2-아미노메틸피롤리디노기, 2-히드록시메틸피롤리디노기, 2-메톡시메틸피롤리디노기, 2-플루오로메틸피롤리디노기, 2-트리플루오로메틸피롤리디노기, 2,2-디메틸피롤리디노기, 2,5-디메틸피롤리디노기, 2-카르바모일피롤리디노기, 2-메톡시피롤리디노기, 2-옥소피롤리디노기, 2-메톡시메틸-5-메틸피롤리디노기, 3-메틸피롤리디노기, 3-메톡시메틸피롤리디노기, 3-플루오로메틸피롤리디노기, 3-트리플루오로메틸피롤리디노기, 3-아미노피롤리디노기, 3,3-디메틸피롤리디노기, 3-히드록시메틸피롤리디노기, 3-카르바모일피롤리디노기, 3-메톡시피롤리디노기, 3-플루오로피롤리디노기, 3,3-디플루오로피롤리디노기;
이미다졸리딘-1-일기, 3-메틸이미다졸리딘-1-일기, 2-옥소이미다졸리딘-1-일기, 4-옥소이미다졸리딘-1-일기, 3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일기, 3-메틸-4-옥소이미다졸리딘-1-일기, 2,2-디메틸이미다졸린-1-일기;
피라졸리딘-1-일기, 2-메틸피라졸리딘-1-일기, 3-옥소피라졸리딘-1-일기, 2-포르밀-피라졸리딘-1-일기, 2-메틸설포닐피라졸리딘-1-일기;
피페리디노기, 2-옥소피페리디노기, 3-옥소피페리디노기, 4-옥소피페리디노기, 2-히드록시메틸피페리디노기, 3-히드록시메틸피페리디노기, 4-히드록시메틸피페리디노기, 2-메톡시피페리디노기, 3-메톡시피페리디노기, 4-메톡시피페리디노기, 2-메틸피페리디노기, 3-메틸피페리디노기, 4-메틸피페리디노기, 2,2-디메틸피페리디노기, 3,3-디메틸피페리디노기, 4,4-디메틸피페리디노기, 3-플루오로피페리디노기, 4-플루오로피페리디노기, 4-클로로피페리디노기, 3,3-디플루오로피페리디노기, 4,4-디플루오로피페리디노기, 2-플루오로메틸피페리디노기, 3-플루오로메틸피페리디노기, 4-플루오로메틸피페리디노기, 3,3-디클로로피페리디노기, 4,4-디클로로피페리디노기, 2-히드록시메틸피페리디노기, 2-카르바모일피페리디노기, 2-메틸카르바모일피페리디노기, 2-디메틸카르바모일피페리디노기, 2-메톡시메틸피페리디노기, 4-메틸-4-메톡시피페리디노기, 2-아미노메틸피페리디노기, 2-메틸아미노메틸피페리디노기, 2-디메틸아미노메틸피페리디노기, 2-아미노에틸피페리디노기, 2-메틸아미노에틸피페리디노기, 2-디메틸아미노에틸피페리디노기;
피페라지노기, 2-옥소-4-메틸피페라지노기, 3-옥소-4-메틸피페라지노기, 4-포르밀피페라지노기, 2,3-디옥소-4-메틸피페라지노기, 3,5-디옥소-4-메틸피페라지노기, 2,6-디옥소-4-메틸피페라지노기, 4-메틸피페라지노기, 4-에틸피페라지노기, 4-이소프로필피페라지노기, 4-시클로프로필피페라지노기, 2,4-디메틸피페라지노기, 3,4-디메틸피페라지노기, 2-에틸-4-메틸피페라지노기, 3-에틸-4-메틸피페라지노기, 2-이소프로필-4-메틸피페라지노기, 3-이소프로필-4-메틸피페라지노기, 2-시클로프로필-4-메틸피페라지노기, 3-시클로프로필-4-메틸피페라지노기, 3,4,5-트리메틸피페라지노기, 2,2,4-트리메틸피페라지노기, 3,3,4-트리메틸피페라지노기, 3,3,4-트리메틸-5-옥소피페라지노기, 2,2,4-트리메틸-3-옥소피페라지노기, 2-히드록시메틸-4-메틸피페라지노기, 3-히드록시메틸-4-메틸피페라지노기, 2-메톡시메틸-4-메틸피페라지노기, 3-메톡시메틸-4-메틸피페라지노기, 2-히드록시에틸-4-메틸피페라지노기, 3-히드록시에틸-4-메틸피페라지노기, 2-메톡시에틸-4-메틸피페라지노기, 3-메톡시에틸-4-메틸피페라지노기, 2-카르바모일-4-메틸피페라지노기, 3-카르바모일-4-메틸피페라지노기, 4-카르바모일피페라지노기, 2-메틸카르바모일-4-메틸피페라지노기, 3-메틸카르바모일-4-메틸피페라지노기, 4-메틸카르바모일피페라지노기, 2-디메틸카르바모일-4-메틸피페라지노기, 3-디메틸카르바모일-4-메틸피페라지노기, 4-디메틸카르바모일피페라지노기, 2-카르바모일메틸-4-메틸피페라지노기, 3-카르바모일메틸-4-메틸피페라지노기, 4-카르바모일메틸피페라지노기, 2-메틸카르바모일메틸-4-메틸피페라지노기, 3-메틸카르바모일메틸-4-메틸피페라지노기, 4-메틸카르바모일피페라지노기, 2-디메틸카르바모일메틸-4-메틸피페라지노기, 3-디메틸카르바모일메틸-4-메틸피페라지노기, 2-아미노메틸-4-메틸피페라지노기, 2-메틸아미노메틸-4-메틸피페라지노기, 2-디메틸아미노메틸-4-메틸피페라지노기, 2-아미노에틸-4-메틸피페라지노기, 2-메틸아미노에틸-4-메틸피페라지노기, 2-디메틸아미노에틸-4-메틸피페라지노기;
모르폴리노기, 2-메틸모르폴리노기, 3-메틸모르폴리노기, 2-에틸모르폴리노기, 3-에틸모르폴리노기, 2,2-디메틸모르폴리노기, 3,3-디메틸모르폴리노기, 3-히드록시메틸모르폴리노기, 3-메톡시메틸모르폴리노기, 3-히드록시에틸모르폴리노기, 3-메톡시에틸모르폴리노기, 3-카르바모일모르폴리노기, 3-메틸카르바모일모르폴리노기, 3-디메틸카르바모일모르폴리노기, 3-카르바모일메틸모르폴리노기, 3-메틸카르바모일메틸모르폴리노기, 3-디메틸카르바모일메틸모르폴리노기, 3-카르바모일에틸모르폴리노기, 3-메틸카르바모일에틸모르폴리노기, 3-디메틸카르바모일에틸모르폴리노기, 3-아미노메틸모르폴리노기, 3-메틸아미노메틸모르폴리노기, 3-디메틸아미노메틸모르폴리노기, 3-아미노에틸모르폴리노기, 3-메틸아미노에틸모르폴리노기, 3-디메틸아미노에틸모르폴리노기;
2-아세틸헥사히드로피리다진-1-일기, 2-포르밀헥사히드로피리다진-1-일기, 2-메틸헥사히드로피리다진-1-일기, 3-옥소헥사히드로피리다진-1-일기, 6-옥소헥사히드로피리다진-1-일기, 2,3-디메틸헥사히드로피리다진-1-일기, 3-히드록시메틸헥사히드로피리다진-1-일기, 5-히드록시메틸헥사히드로피리다진-1-일기, 6-히드록시메틸헥사히드로피리다진-1-일기, 2-카르바모일헥사히드로피리다진-1-일기, 2-메틸카르바모일헥사히드로피리다진-1-일기, 2-디메틸카르바모일헥사히드로피리다진-1-일기;
2-옥소헥사히드로피리미딘-1-일기, 4-옥소헥사히드로피리미딘-1-일기, 6-옥소헥사히드로피리미딘-1-일기, 2-메틸헥사히드로피리미딘-1-일기, 3-메틸헥사히드로피리미딘-1-일기, 3-카르바모일헥사히드로피리미딘-1-일기, 3-메틸카르바모일헥사히드로피리미딘-1-일기, 3-디메틸카르바모일헥사히드로피리미딘-1-일기, 6-히드록시메틸피리미딘-1-일기;
2-옥소-4-메틸호모피페라지노기, 3-옥소-4-메틸호모피페라지노기, 5-옥소-4-메틸호모피페라지노기, 6-옥소-4-메틸호모피페라지노기, 7-옥소-4-메틸호모피페라지노기, 2,3-디옥소호모피페라지노기, 2,7-디옥소호모피페라지노기, 3,5-디옥소호모피페라지노기, 3,7-디옥소호모피페라지노기, 2,3-디옥소-4-메틸호모피페라지노기, 2,7-디옥소-4-메틸호모피페라지노기, 3,5-디옥소-4-메틸호모피페라지노기, 3,7-디옥소-4-메틸호모피페라지노기, 4-메틸호모피페라지노기, 4-에틸호모피페라지노기, 4-시클로프로필호모피페라지노기, 2,4-디메틸호모피페라지노기, 3,4-디메틸호모피페라지노기, 3,4,5-트리메틸호모피페라지노기, 2-히드록시메틸-4-메틸호모피페라지노기, 7-히드록시메틸-4-메틸호모피페라지노기, 2-메톡시메틸-4-메틸호모피페라지노기, 3-메톡시메틸-4-메틸호모피페라지노기, 5-메톡시메틸-4-메틸호모피페라지노기, 6-메톡시메틸-4-메틸호모피페라지노기, 7-메톡시메틸-4-메틸호모피페라지노기, 2-히드록시에틸-4-메틸호모피페라지노기, 7-히드록시에틸-4-메틸호모피페라지노기, 2-메톡시에틸-4-메틸호모피페라지노기, 3-메톡시에틸-4-메틸호모피페라지노기, 5-메톡시에틸-4-메틸호모피페라지노기, 6-메톡시에틸-4-메틸호모피페라지노기, 7-메톡시에틸-4-메틸호모피페라지노기, 2-카르바모일-4-메틸호모피페라지노기, 7-카르바모일-4-메틸호모피페라지노기, 2-메틸카르바모일-4-메틸호모피페라지노기, 7-메틸카르바모일-4-메틸호모피페라지노기, 2-디메틸카르바모일호모피페라지노기, 7-디메틸카르바모일호모피페라지노기; 1,4-옥사제판-4-일기;
3-메틸-4-옥소이미다졸리딘-1-일기 등.
이들 중에서 이하의 것이 더욱 바람직하다. 아제티딘-1-일기, 3-디메틸아미노아제티딘-1-일기, 2,2-디메틸-3-디메틸아미노아제티딘-1-일기, 2-히드록시메틸아제티딘-1-일기, 2-카르바모일아제티딘-1-일기, 2-메틸카르바모일아제티딘-1-일기, 2-디메틸카르바모일아제티딘-1-일기, 3,3-디플루오로아제티딘-1-일기;
피롤리디노기, 2-메틸피롤리디노기, 2-아미노메틸피롤리디노기, 2-히드록시메틸피롤리디노기, 2-메톡시메틸피롤리디노기, 2-플루오로메틸피롤리디노기, 2-트리플루오로메틸피롤리디노기, 2,2-디메틸피롤리디노기, 2,5-디메틸피롤리디노기, 2-카르바모일피롤리디노기, 2-메톡시피롤리디노기, 2-옥소피롤리디노기, 2-메톡시메틸-5-메틸피롤리디노기, 3-메틸피롤리디노기, 3-메톡시메틸피롤리디노기, 3-플루오로메틸피롤리디노기, 3-트리플루오로메틸피롤리디노기, 3-아미노피롤리디노기, 3-히드록시메틸피롤리디노기, 3-카르바모일피롤리디노기, 3-메톡시피롤리디노기, 3-플루오로피롤리디노기, 3,3-디플루오로피롤리디노기;
이미다졸리딘-1-일기, 3-메틸이미다졸리딘-1-일기, 2-옥소이미다졸리딘-1-일기, 4-옥소이미다졸리딘-1-일기, 3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일기, 3-메틸-4-옥소이미다졸리딘-1-일기, 2,2-디메틸이미다졸린-1-일기;
피라졸리딘-1-일기, 2-메틸피라졸리딘-1-일기, 2-포르밀-피라졸리딘-1-일기, 2-메틸설포닐피라졸리딘-1-일기;
피페리디노기, 2-옥소피페리디노기, 2-메톡시피페리디노기, 3-메톡시피페리디노기, 4-메톡시피페리디노기, 2-히드록시메틸피페리디노기, 2-카르바모일피페리디노기, 2-메틸카르바모일피페리디노기, 2-디메틸카르바모일피페리디노기, 2-메톡시메틸피페리디노기, 2-아미노메틸피페리디노기, 2-메틸아미노메틸피페리디노기, 2-디메틸아미노메틸피페리디노기, 2-아미노에틸피페리디노기, 2-메틸아미노에틸피페리디노기, 2-디메틸아미노에틸피페리디노기, 3-플루오로피페리디노기, 4-플루오로피페리디노기, 4-메틸피페리디노기, 4-메톡시피페리디노기, 3,3-디플루오로피페리디노기, 4,4-디플루오로피페리디노기, 3-플루오로메틸피페리디노기, 4-플루오로메틸피페리디노기, 4-메틸-4-메톡시피페리디노기;
피페라지노기, 2-옥소-4-메틸피페라지노기, 3-옥소-4-메틸피페라지노기, 4-포르밀피페라지노기, 2,3-디옥소-4-메틸피페라지노기, 3,5-디옥소-4-메틸피페라지노기, 2,6-디옥소-4-메틸피페라지노기, 4-메틸피페라지노기, 4-에틸피페라지노기, 4-이소프로필피페라지노기, 4-시클로프로필피페라지노기, 2,4-디메틸피페라지노기, 3,4-디메틸피페라지노기, 2-에틸-4-메틸피페라지노기, 3-에틸-4-메틸피페라지노기, 3,4,5-트리메틸피페라지노기, 2,2,4-트리메틸피페라지노기, 3,3,4-트리메틸피페라지노기, 3,3,4-트리메틸-5-옥소피페라지노기, 2,2,4-트리메틸-3-옥소피페라지노기, 2-히드록시메틸-4-메틸피페라지노기, 3-히드록시메틸-4-메틸피페라지노기, 2-메톡시메틸-4-메틸-피페라지노기, 3-메톡시메틸-4-메틸피페라지노기, 2-히드록시에틸-4-메틸피페라지노기, 3-히드록시에틸-4-메틸피페라지노기, 2-메톡시에틸-4-메틸피페라지노기, 3-메톡시에틸-4-메틸피페라지노기, 2-카르바모일-4-메틸피페라지노기, 2-메틸카르바모일-4-메틸피페라지노기, 2-디메틸카르바모일-4-메틸피페라지노기, 2-카르바모일메틸-4-메틸피페라지노기, 2-메틸카르바모일메틸-4-메틸피페라지노기, 2-디메틸카르바모일메틸-4-메틸피페라지노기, 2-아미노메틸-4-메틸피페라지노기, 2-메틸아미노메틸-4-메틸피페라지노기, 2-디메틸아미노메틸-4-메틸피페라지노기, 2-아미노에틸-4-메틸피페라지노기, 2-메틸아미노에틸-4-메틸피페라지노기, 2-디메틸아미노에틸-4-메틸피페라지노기;
모르폴리노기, 2,2-디메틸모르폴리노기, 3,3-디메틸모르폴리노기, 3-히드록시메틸모르폴리노기, 3-메톡시메틸모르폴리노기, 3-히드록시에틸모르폴리노기, 3-메톡시에틸모르폴리노기, 3-카르바모일모르폴리노기, 3-메틸카르바모일모르폴리노기, 3-디메틸카르바모일모르폴리노기, 3-아미노메틸모르폴리노기, 3-메틸아미노메틸모르폴리노기, 3-디메틸아미노메틸모르폴리노기, 3-아미노에틸모르폴리노기, 3-메틸아미노에틸모르폴리노기, 3-디메틸아미노에틸모르폴리노기;
2-아세틸헥사히드로피리다진-1-일기, 2-포르밀헥사히드로피리다진-1-일기, 3-옥소헥사히드로피리다진-1-일기, 2-메틸헥사히드로피리다진-1-일기, 2-카르바모일헥사히드로피리다진-1-일기;
2-옥소헥사히드로피리미딘-1-일기, 4-옥소헥사히드로피리미딘-1-일기, 3-메틸헥사히드로피리미딘-1-일기, 6-히드록시메틸헥사히드로피리미딘-1-일기;
2-옥소-4-메틸호모피페라지노기, 3-옥소-4-메틸호모피페라지노기, 5-옥소-4-메틸호모피페라지노기, 7-옥소-4-메틸호모피페라지노기, 2,3-디옥소-4-메틸호모피페라지노기, 2,7-디옥소-4-메틸호모피페라지노기, 3,5-디옥소-4-메틸호모피페라지노기, 3,7-디옥소-4-메틸호모피페라지노기, 4-메틸호모피페라지노기, 4-에틸호모피페라지노기, 4-시클로프로필호모피페라지노기;
1,4-옥사제판-4-일기; 3-메틸-4-옥소이미다졸리딘-1-일기 등.
이들 중에서 이하의 것이 더욱 바람직하다. 3-디메틸아미노아제티딘-1-일기, 2,2-디메틸-3-디메틸아미노아제티딘-1-일기, 2-히드록시메틸아제티딘-1-일기, 2-카르바모일아제티딘-1-일기, 3,3-디플루오로아제티딘-1-일기;
피롤리디노기, 2-메틸피롤리디노기, 2-플루오로메틸피롤리디노기, 2-트리플루오로메틸피롤리디노기, 2-히드록시메틸피롤리디노기, 2,5-디메틸피롤리디노기, 2-카르바모일피롤리디노기, 3-플루오로피롤리디노기, 3,3-디플루오로피롤리디노기;
피라졸리디노기, 2-메틸-피라졸리딘-1-일기, 2-포르밀-피라졸리딘-1-일기, 2-메틸설포닐-피라졸리딘-1-일기;
피페리디노기, 2-히드록시메틸피페리디노기, 2-카르바모일피페리디노기, 2-메틸카르바모일피페리디노기, 2-디메틸카르바모일피페리디노기, 3-메톡시피페리디노기, 3-플루오로피페리디노기, 4-플루오로피페리디노기, 4-메틸피페리디노기, 4-메톡시피페리디노기, 3,3-디플루오로피페리디노기, 4,4-디플루오로피페리디노기, 4-플루오로메틸피페리디노기, 4-메틸-4-메톡시피페리디노기;
3-옥소-4-메틸피페라지노기, 4-메틸피페라지노기, 4-에틸피페라지노기, 4-이소프로필피페라지노기, 4-시클로프로필피페라지노기, 2,4-디메틸피페라지노기, 3,4-디메틸피페라지노기, 3,4,5-트리메틸피페라지노기, 2,2,4-트리메틸피페라지노기, 3,3,4-트리메틸피페라지노기;
모르폴리노기, 3-카르바모일모르폴리노기; 티오모르폴리노기, 1,1-디옥소티오모르폴리노기;
2-메틸헥사히드로피리다진-1-일기, 3-메틸헥사히드로피리다진-1-일기;
3-옥소-4-메틸호모피페라지노기, 5-옥소-4-메틸호모피페라지노기, 4-메틸호모피페라지노기, 4-에틸호모피페라지노기, 4-시클로프로필호모피페라지노기;
1,4-옥사제판-4-일기; 3-메틸-4-옥소이미다졸리딘-1-일기;
2-아세틸헥사히드로피리다진-1-일기, 2-카르바모일헥사히드로피리다진-1-일기, 테트라히드로피란-4-일기 등.
이들 중에서 3,3-디플루오로아제티딘-1-일기, 피페리디노기, 4-메톡시피페리디노기, 4,4-디플루오로피페리디노기, 4-메틸피페라지노기, 3-옥소-4-메틸피페라지노기, 2-플루오로메틸피롤리디노기 등이 특히 바람직하다.
본 발명의 화합물(I)로는 Ar1, Ar2, R1 및 R2가 상기의 기인 것이 바람직하고, 특히 바람직한 각 기의 조합이 바람직하다. 특히 바람직한 화합물(I)로는 이하에 기재된 화합물을 들 수 있다.
즉, N-tert-부틸-1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복사미드, N-시클로펜틸-1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복사미드, N-tert-부틸-5-(5-시아노-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복사미드, 5-(5-시아노-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 N-네오펜틸아미드, 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 N-네오펜틸아미드, N-tert-부틸-1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(5-메틸-2-피라지닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복사미드, 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(5-메틸-2-피라지닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 N-네오펜틸아미드, N-tert-부틸-1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피라지닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복사미드, N-tert-부틸-1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(5-메틸-2-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복사미드, 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(5-메틸-2-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 N-(테트라히드로피란-4-일)아미드, N-tert-부틸-5-(5-클로로-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복사미드, N-tert-부틸-5-(5-플루오로-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복사미드, 5-(5-tert-부톡시카르보닐아미노-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 tert-부틸아미드, 5-(5-아미노-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 N-tert-부틸아미드, N-tert-부틸-5-(5-메탄설포닐아미노-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복사미드, 5-(5-아세틸아미노-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 N-tert-부틸아미드, N-tert-부틸-1-(3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복사미드, 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(5-메틸-2-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 N-네오펜틸아미드, N-(2-플루오로-1,1-디메틸에틸)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복사미드, N-tert-부틸-5-(5-메틸-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복사미드, N-메톡시-N-메틸-1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복사미드, N-이소프로필-1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복사미드, 1-[1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(5-메틸-2-피라지닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보닐]-4,4-디플루오로피페리딘, 1-[1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(5-메틸-2-피라지닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보닐]-4-메톡시피페리딘, 1-[5-(5-플루오로-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보닐]-4-메톡시피페리딘, 1-[1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보닐]-4,4-디플루오로피페리딘, 1-[1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보닐]-4-메톡시피페리딘, 1-[1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보닐]-3,3-디플루오로아제티딘, 1-[1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(5-메틸-2-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보닐]-4-메틸피페라진, N-tert-부틸-1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복사미드, N-tert-부틸-1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복사미드, 1-[1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보닐]-4,4-디플루오로피페리딘, N-메톡시-N-메틸-1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(5-메틸-2-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복사미드, N,N-디메틸-1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(5-메틸-2-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복사미드, N-tert-부틸-1-(6-메틸-3-피리딜)-5-(5-메틸-2-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복사미드, 1-[1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(5-메틸-2-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보닐]-4-메틸-3-옥소피페라진, (2S)-1-[1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(5-메틸-2-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보닐]-2-플루오로메틸피롤리딘, 4-[1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(5-메틸-2-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보닐]모르폴린, 1-[5-(5-카르바모일-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보닐]-4,4-디플루오로피페리딘, 1-[5-(5-아미노메틸-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보닐]-4,4-디플루오로피페리딘, 1-[5-(5-히드록시메틸-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보닐]-4,4-디플루오로피페리딘, N-tert-부틸-1-(6-메틸-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복사미드, N-tert-부틸-5-(5-아미노-2-피라지닐)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복사미드, N-(1-메틸시클로프로필)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(5-메틸-2-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복사미드.
본 발명의 화합물(I)의 염으로는 본 발명의 화합물의 전부가 염을 형성한다고는 할 수 없으나, 카르보닐기, 아미노기 등을 갖는 경우나 Ar1 또는 Ar2가 피리딘고리 등인 경우에는 염을 형성한다. 또한, 그 염은 용매화물을 형성하는 경우도 있다. 여기서 말하는 염으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 등의 무기산의 염; 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 푸마르산, 트리플루오로초산 등의 유기산의 염; 나트륨, 칼륨, 칼슘 등의 알칼리 금속 또는 알칼리토류 금속의 이온과의 염을 들 수 있다.
본 발명의 화합물(I) 또는 그의 염의 용매화물에 있어서의 용매화물이란, 결정의 정출 등에 이용한 용매가 부가된 용매화물 외에, 공기 중의 수분을 흡수해 형성되는 것도 포함한다. 용매의 예로는 예를 들면, 물, 메탄올, 에탄올 등의 저급 알코올, 아세톤, 아세토니트릴 등의 유기용매 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물(I)은 아래와 같은 방법에 의해 제조할 수가 있다. 이하에, 본 발명의 화합물(I)의 대표적인 제조 방법에 대해 기술한다.
Figure 112007027500409-PCT00002
(상기 화학식 중, Ar1 및 Ar2는 상기와 같은 것을 나타내고, R3는 저급 알킬기를 나타낸다.)
아미드(4)는 카르복실산(1)과 아민(3)을 축합하는 것에 의해 제조할 수 있다. 또한, 아민(3)을 산염화물(2)에 의해 아실화하는 것에 의해서도 아미드(4)를 제조할 수 있다.
상기의 반응은 펩티드 합성법으로서 일반적으로 이용되는 방법을 준용하면 된다. 일반적으로 이용되고 있는 펩티드 합성법으로는 예를 들면, 아지드법, 산염화물법, 산무수물법, DCC(디시클로카르보디이미드)법, 활성 에스테르법, 카르보디이미다졸법, DCC/HOBT(1-히드록시벤조트리아졸)법, 수용성 카르보디이미드를 사용하는 방법, 디에틸시아노포스페이트를 사용하는 방법 등을 들 수가 있으며, 그 방법들은 M. Bodanszky, Y. S. Klausner 및 M. A. Ondetti저 "Peptide Synthesis"(A Wiley-interscience publication, New York, 1976년), G. R. Pettit저 "Synthetic Peptides"(Elsevier Scientific Publication Company, New York, 1976년), 일본화학회편" 제4판 실험화학강좌22권, 유기합성 IV"(마루젠주식회사, 1992년) 등에 기재되어 있다. 이 축합 반응에 이용하는 용매로는 N,N-디메틸포름아미드, 피리딘, 클로로포름, 염화 메틸렌, 테트라히드로푸란, 디옥산, 아세토니트릴 등의 용매, 또는 이들의 혼합용매를 들 수 있다. 반응 온도는 -20~50℃가 바람직하고, -10~30℃가 보다 바람직하다. 카르복실산(1) 및 산염화물(2)는 시판의 화합물을 사용해도 되고, 또한 참고예에 기재된 방법, 또는 그들의 방법에 준하여 제조한 것을 사용하면 된다.
또한, 아미드(4)는 유기 화학의 통상의 지식을 토대로, Ar2 부분에 수식을 가하는 것에 의해 각종 유도체로 변환이 가능하다. 예를 들면, 아래와 같은 벤질 에스테르 유도체(4a)는 벤질 에스테르 부분을 카르복실산, 우레탄, 아민, 할로겐으로 한 각종 유도체(4b~4e)로 변환할 수가 있다.
Figure 112007027500409-PCT00003
(화학식 중, R3는 상기와 같은 것을 나타내고, Bn은 벤질기를 나타낸다.)
구체적으로는, 벤질 에스테르 유도체(4a)를 1,4-디옥산 등에 용해하고, 10% 팔라듐-탄소를 촉매로 하여 접촉 환원하는 것에 의해 카르복실산(4b)를 제조할 수 있다. 카르복실산(4b)는 1,4-디옥산 등의 용매 중에서 실온에서 벤질알코올, 트리에틸아민 및 디페닐포스포릴아지드를 첨가한 후, 가열 환류하는 것에 의해 우레탄(4c)로 유도할 수 있다. 우레탄(4c)는 1,4-디옥산 등의 용매 중에서 10% 팔라듐-탄소를 촉매로서 접촉 환원하는 것에 의해 아민(4d)으로 유도할 수 있다. 아민(4d)는, 아세토니트릴 등의 용매 중에서 실온에서 아질산 tert-부틸과 무수염화구리(II)를 첨가한 후, 65℃에서 교반하는 것에 의해 클로로 유도체(4e)로 유도할 수 있다. 상기의 반응 조건은 유기 화학의 통상의 지식을 토대로 적절히 선택하면 된다.
트리아졸 에스테르(7)은 이하와 같이 제조할 수가 있다. 아민(5)를 초산과 농염산에 용해하고 아질산나트륨으로 처리하여 디아조늄염(6)을 조제하고, 이것에 아미드(4)의 아세톤 용액과 탄산칼륨 수용액을 첨가해 얻어지는 생성물을 초산에스테르 등으로 추출하고, 감압 농축해 얻어지는 잔류물을 정제하지 않고 무수메탄올 용액으로 한 후, 나트륨메톡시드를 가하고 실온에서 반응시키는 것에 의해 트리아졸 에스테르(7)을 얻을 수 있다. 상기의 디아조늄염(6)과 아미드(4)의 반응에 있어서는, 반응액을 pH 6 전후로 조정하면 된다. 그 경우의 반응 온도는 -30~20℃가 바람직하다. 또한, 디아조늄염(6)의 제조에 있어서는 0℃ 전후의 반응 온도가 바람직하다.
트리아졸 에스테르(7)은 메탄올에 용해하고, 1 ㏖/ℓ 수산화나트륨 수용액을 가하여 처리함으로써 트리아졸카르복실산(8)로 변환할 수가 있다.
상기의 트리아졸고리의 형성 반응은 Helv. Chim. Acta. , 73권, 1701페이지(1990년)에 기재된 방법을 준용해 실시하는 것도 가능하다.
아민(5)는 시판의 것을 사용해도 되며, 참고예에 기재된 방법 또는 그 방법에 준한 방법으로 제조한 것을 사용해도 된다.
또한, 트리아졸 에스테르(7)은 유기 화학의 통상의 지식을 토대로 추가로 수식을 가하는 것에 의해 각종 유도체로 변환 가능하다. 예를 들면, 트리아졸 에스테르(7a)는 알코올, 트리플레이트, 니트릴의 각종 유도체(7b~7d)로 변환 가능하다.
Figure 112007027500409-PCT00004
(화학식 중, Ar1은 상기와 같은 것을 나타내며, Bn은 벤질기를 나타낸다.)
구체적으로는, 벤질옥시 유도체(7a)를 메탄올/초산에틸/초산 등의 혼합 용매에 용해하고, 10% 팔라듐-탄소를 촉매로 하여 접촉 환원하는 것에 의해 히드록시 유도체(7b)를 제조할 수 있다. 히드록시 유도체(7b)를 염화메틸렌 등에 용해하고, 피리딘 등의 염기의 존재하에 -50~50℃에서 무수트리플루오로메탄설폰산과 반응시키는 것에 의해, 트리플레이트 유도체(7c)를 제조할 수 있다. 추가로 트리플레이트 유도체(7c)를 1,2-디클로로에탄 등에 용해하고, 시안화 트리-n-부틸주석과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)과 반응시키는 것에 의해 시아노 유도체(7d)를 제조할 수 있다. 반응 온도는 10~100℃가 바람직하다. 상기의 반응 조건은 유기 화학의 통상의 지식을 토대로 적절히 선택하면 된다.
상기의 트리아졸 에스테르(7)은 통상의 방법에 의해 가수분해하는 것에 의해 카르복실산(8)로 유도할 수 있다. 이 가수분해 반응은 염기 또는 루이스산의 존재하에서 실시할 수 있다. 염기로는 알칼리 금속(예를 들면, 리튬, 나트륨, 칼륨 등)의 수산화물을 들 수 있다. 또한, 루이스산으로는 예를 들면 3브롬화붕소를 들 수 있다. 반응 온도는 -20~100℃가 바람직하고, -5~50℃가 보다 바람직하다.
카르복실산(8)과 아민(9)를 축합하는 것에 의해 본 발명의 트리아졸 화합물(I)을 제조할 수 있다.
Figure 112007027500409-PCT00005
(상기 화학식 중, Ar1, Ar2, R1 및 R2는 상기와 같은 것을 나타낸다.)
상기의 축합 반응은 펩티드 합성법으로서 일반적으로 이용되는 방법을 준용하면 된다. 일반적으로 이용되고 있는 펩티드 합성법으로는 예를 들면, 아지드법, 산염화물법, 산무수물법, DCC(디시클로카르보디이미드)법, 활성 에스테르법, 카르보디이미다졸법, DCC/HOBT(1-히드록시벤조트리아졸)법, 수용성 카르보디이미드를 사용하는 방법, 디에틸시아노포스페이트를 사용하는 방법 등을 들 수가 있으며, 그들의 방법은 M. Bodanszky, Y. S. Klausner 및 M. A. Ondetti저 "Peptide Synthesis"(A Wiley-interscience publication, New York, 1976년), G. R. Pettit저 "Synthetic Peptides"(Elsevier Scientific Publication Company, New York, 1976년), 일본화학회편" 제4판 실험화학강좌22권, 유기합성 IV"(마루젠주식회사, 1992년) 등에 기재되어 있다. 이 축합 반응에 이용하는 용매로는 N,N-디메틸포름아미드, 피리딘, 클로로포름, 염화메틸렌, 테트라히드로푸란, 디옥산, 아세토니트릴 등의 용매 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 반응 온도는 -20~50℃가 바람직하고, -10~30℃가 보다 바람직하다. 아민체(9)는 시판의 것을 사용해도 되며, 참고예에 기재된 방법 또는 그 방법에 준한 방법으로 제조한 것을 사용하면 된다.
또한, 상기의 축합 반응에 있어서, 아민(9)가 수산기, 아미노기, 카르복실기 등의 관능기를 갖는 경우에는, 미리 그들의 관능기를 적당한 보호기를 이용해 보호하는 것이 필요해지는 경우도 있다. 수산기의 보호기로는 tert-부틸기, 벤질기 등을 들 수 있으며, 아미노기의 보호기로는 트리플루오로아세틸기, tert-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기 등을 들 수 있다. 관능기가 카르복실기인 경우에는, 메틸 에스테르나 tert-부틸에스테르로 유도한 후에 축합 반응에 이용하면 된다. 이들 보호기는 각각의 보호기에 적절한 조건으로 절단하는 것이 가능하다.
또한, 유기 화학의 통상의 지식을 토대로, 상기의 방법에 의해 제조한 본 발명 중의 화합물(I)을 추가로 수식을 가하는 것에 의해, 본 발명 중의 다른 화합물(I)로 유도할 수 있다.
본 발명의 화합물(I), 그의 염 또는 그들의 용매화물은 강력한 혈소판응집 억제작용, 즉 항혈소판 작용을 가지며, 높은 전단응력 유발의 혈전증모델에서도 혈전 형성을 강하게 저해했다. 더욱이 게잡이 원숭이에 있어서 상당히 양호한 생물학적 이용율을 나타냈다. 따라서, 본 발명의 화합물(I), 그의 염 또는 그들의 용매화물은 사람을 포함한 포유류에 있어서 심근경색, 협심증(만성 안정협심증, 불안정협심증 등), 허혈성 뇌혈관 장애(일과성 뇌허혈발작(TIA), 뇌경색 등), 말초 혈관 장애, 인공혈관 치환후 폐색, 관동맥 인터벤션(관동맥 바이패스술(CABG), 경피경관 관동맥형성술(PTCA), 스텐트 유치 등) 후의 혈전성 폐색, 당뇨병 망막증·신증, 인공심장판막 치환시 폐색 등, 혈전·색전을 원인으로 하는 허혈성 질환의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다. 또한, 혈관 수술, 혈액 체외순환 등에 수반하는 혈전·색전의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다. 또한, 만성 동맥 폐색증에 수반하는 궤양, 동통, 냉감 등의 저혈성 증상의 개선에도 유용하다.
본 발명의 화합물(I), 그의 염 또는 그들의 용매화물을 의약으로서 사용하는 경우, 투여량은 환자의 연령, 성별, 증상 등에 따라 다르지만, 성인 1인당의 1일량은 0.1 ㎎~1 g이 바람직하고, 특히 0.5 ㎎~500 ㎎이 바람직하다. 이 경우, 1일량을 몇 차례로 나누어 투여하는 것도 가능하고, 필요한 경우에는 상기의 1일량을 초과하여 투여하는 것도 가능하다.
본 발명의 화합물(I), 그의 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 하는 의약은 필요에 따른 투여법 및 제형에 따라 사용 가능하고, 그 제제는 통상 이용되고 있는 각종 제제의 조제법으로 필요에 따라서 약학적으로 허용되는 담체를 배합하고, 투여법에 합치한 제형을 선택하면 되며, 투여법 및 제형은 특별히 한정되는 것은 아니다.
경구용 제제로는 예를 들면, 정제, 산제, 과립제, 환제, 캡슐제 등의 고형 제제 외에, 액제, 시럽제, 엘릭시르제, 현탁제, 유제 등의 액체 제제를 들 수 있다.
주사제로는 화합물(I), 그의 염 또는 그들의 용매화물을 용해하여 용기에 충전해도 되며, 또한 그것을 동결건조 등에 의해 고형으로서 용시조제(用時調製)의 제제로 해도 된다.
이들 제제를 조제하는 경우에는 제제학상 허용되는 첨가물, 예를 들면, 결합제, 붕괴제, 용해 촉진제, 활택제, 충전제, 부형제 등을 필요에 따라서 선택해 사용할 수 있다.
이하에 실시예 및 참고예를 들어 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[참고예 1] 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산
Figure 112007027500409-PCT00006
1) 2-[(피리딘-2-카르보닐)아미노]말론산 디메틸 에스테르
아미노말론산 디메틸 에스테르 염산염(18.56 g)과 트리에틸아민(35.2 ㎖)의 디클로로메탄(210 ㎖) 용액에, 0℃에서 염화피콜리노일 염산염(15.0 g)을 첨가하고 실온에서 4.5시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액과 디클로로메탄을 첨가하여 분액하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후 무수황산나트륨으로 건조했다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸-헥산)로 정제하여 2-[(피리딘-2-카르보닐)아미노]말론산 디메틸 에스테르(17.9 g, 84%)를 고체로서 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00007
2) 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 메틸 에스테르
5-아미노-2-메톡시피리딘(5.4 g)의 초산(26 ㎖)과 농염산(6.5 ㎖)의 혼합 용액에, 0℃에서 아질산나트륨(3.1 g)과 물(20 ㎖)의 수용액을 서서히 적하 후 15분간 교반했다. 반응액을 -15℃에서 냉각하고, 상기 2-[(피리딘-2-카르보닐)아미노]말론산 디메틸 에스테르(10.0 g)의 아세톤(90 ㎖) 용액과 탄산칼륨(54.7 g)과 물(80 ㎖)의 수용액을 서서히 첨가하고 0℃에서 30분간 교반했다. 반응액에 초산에틸을 첨가하여 분액하고, 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 추가로 포화 식염수의 순서로 세정 후 무수황산나트륨으로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 메탄올(200 ㎖)에 용해하고, 이 용액에 실온에서 나트륨메톡시드(356 ㎎)를 첨가하고 19시간 교반했다. 반응 용매를 감압하 증류 제거하고, 얻어진 고체를 여과하여 모으고 메탄올로 세정해 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 메틸 에스테르(2.6 g, 21%)를 고체로서 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00008
3) 표제 화합물
상기 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 메틸 에스테르(2.4 g)의 메탄올(20 ㎖) 용액에, 1 ㏖/ℓ 수산화나트륨 수용액(10 ㎖)을 첨가하고 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 1 ㏖/ℓ 염산 수용액을 첨가하여 산성으로 하고, 석출 고체를 여과하여 모으고 건조함으로써 표제 화합물(1.84 g, 81%)을 고체로서 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00009
[참고예 2] 5-(5-시아노-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산
Figure 112007027500409-PCT00010
1) 5-벤질옥시-2-메틸피리딘
5-히드록시-2-메틸피리딘(10.0 g)과 탄산칼륨(38.0 g)의 아세토니트릴(200 ㎖) 현탁용액에, 실온에서 브롬화벤질(10.9 ㎖)을 첨가하고 12시간 교반했다. 반응액에 물과 초산에틸을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조했다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸-헥산)로 정제하여 5-벤질옥시-2-메틸피리딘(4.14 g, 23%)을 유상물(油狀物)로서 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00011
2) 2-[(5-벤질옥시피리딘-2-카르보닐)아미노]말론산 디메틸 에스테르
상기 5-벤질옥시-2-메틸피리딘(40 g)의 피리딘(200 ㎖) 용액에, 이산화셀렌(40 g)을 첨가하고 24시간 가열 환류했다. 공냉 후, 반응액에 물과 클로로포름을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 톨루엔을 첨가하고 감압하 공비 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(1 ℓ)에 용해하고, 트리에틸아민(83.94 ㎖), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(42.33 g), 1-히드록시벤조트리아졸(29.8 g), 및 아미노말론산 디메틸 에스테르 염산염(37 g)을 첨가하고 실온에서 164시간 교반했다. 반응액에 물과 디클로로메탄-메탄올(10:1) 혼합 용매를 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산-초산에틸)로 정제하여, 조(粗)결정을 디클로로메탄염화메틸렌-헥산으로부터 재결정함으로써 2-[(5-벤질옥시피리딘-2-카르보닐)아미노]말론산 디메틸 에스테르(14.7 g)를 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00012
3) 5-(5-벤질옥시-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 메틸 에스테르
5-아미노-2-메톡시피리딘(5.9 g)의 초산(27 ㎖)과 농염산(6.75 ㎖) 용액에, 0℃ 냉각하 아질산나트륨(4.77 g)과 물(17 ㎖)의 수용액을 적하하고 15분간 교반했다. -15℃ 냉각하, 반응액에 상기 2-[(5-벤질옥시피리딘-2-카르보닐)아미노]말론산 디메틸 에스테르(14.7 g)의 아세톤(68 ㎖) 용액을 첨가하고, 추가로 포화 탄산칼륨 수용액을 반응액의 pH가 6이 될 때까지 서서히 첨가했다. 0℃에서 30분간 교반후, 반응액에 초산에틸을 첨가하여 분액하고, 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용 액, 물, 및 포화 식염수의 순서로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조했다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 메탄올(200 ㎖)에 용해하고, 실온에서 나트륨메톡시드(356 ㎎)를 첨가하고 19시간 교반했다. 반응 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 조결정을 여과하여 모으고 냉각한 메탄올로 세정해 5-(5-벤질옥시-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 메틸 에스테르(5.30 g, 31%)를 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00013
4) 5-(5-히드록시-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 메틸 에스테르
상기 5-(5-벤질옥시-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 메틸 에스테르(5.3 g)의 메탄올(200 ㎖), 초산(50 ㎖), 및 초산에틸(300 ㎖) 혼합 용액에, 10% 팔라듐-탄소(5 g)를 첨가하고 수소 분위기하 실온에서 24시간 교반했다. 반응액을 여과하고, 여액 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 고체를 초산에틸-헥산으로 재결정해 5-(5-히드록시-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 메틸 에스테르(3.4 g, 81%)를 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00014
5) 5-(5-시아노-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 메틸 에스테르
상기 5-(5-히드록시-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 메틸 에스테르(3.3 g)의 디클로로메탄(50 ㎖) 용액에, 실온에서 피리딘(1.63 ㎖)과 무수트리플루오로메탄설폰산(2.04 ㎖)을 첨가하고 2.5시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액과 디클로로메탄을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조했다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 1,2-디클로로에탄(240 ㎖)에 용해하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(15.85 g)과 시안화 트리-n-부틸주석(2.89 g)을 첨가하고 80℃에서 23시간 교반했다. 공냉 후, 반응액에 과잉량의 플루오르화칼륨과 메탄올을 첨가하고 실온에서 5시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 반응 용액을 셀라이트 여과 후, 여액에 클로로포름을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조했다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸-클로로포름)로 정제하여 5-(5-시아노-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 메틸 에스테르(1.73 g, 56%)를 고체로서 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00015
6) 표제 화합물
상기 5-(5-시아노-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 메틸 에스테르(1.6 g)의 테트라히드로푸란(30 ㎖)과 물(15 ㎖)의 수용액에, 실온에서 수산화리튬 1수화물(290 ㎎)을 첨가하고 5.5시간 교반했다. 반응액에 1 ㏖/ℓ 염산 수용액을 첨가하고 석출 결정을 여과하여 모아 표제 화합물(1.07 g, 95%)을 고체로서 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00016
[참고예 3] 4-메톡시피페리딘 염산염
Figure 112007027500409-PCT00017
1) 4-메톡시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르
아르곤 분위기하, 60% 수소화나트륨(0.477 g)의 N,N-디메틸포름아미드(20 ㎖) 현탁액에, 실온에서 4-히드록시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(2.00 g)의 N,N-디메틸포름아미드(20 ㎖) 용액을 적하했다. 15분간 교반후, 요오드화메틸(0.742 ㎖)을 적하하고 2시간 교반했다. 반응액에 물과 초산에틸을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조했다. 여과 분별 후, 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산-초산에틸)로 정제 하여 4-메톡시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(1.43 g, 67%)를 유상물로서 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00018
2) 표제 화합물
상기 4-메톡시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(5.34 g)의 1,4-디옥산(10 ㎖) 용액에, 실온에서 4 ㏖/ℓ 염산-디옥산 용액(10 ㎖)을 첨가하고 30분간 교반했다. 추가로 4 ㏖/ℓ 염산-디옥산 용액(20 ㎖)을 첨가하고 30분간 교반했다. 반응 용매를 감압하 증류 제거하고, 얻어진 고체를 초산에틸로 세정해 표제 화합물(3.55 g)을 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00019
[참고예 4] 4,4-디플루오로피페리딘 염산염
Figure 112007027500409-PCT00020
1) N-벤질-4,4-디플루오로피페리딘
아르곤 분위기하, 1-벤질-4-피페리돈(5.00 g)의 벤젠(200 ㎖) 용액에, 0℃에서 디에틸아미노유황 트리플루오라이드(8.38 ㎖)를 적하하고 30분간 교반후, 18시 간 가열 환류했다. 0℃ 냉각하, 포화 탄산수소나트륨 수용액과 초산에틸을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조했다. 여과 분별 후, 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산-초산에틸)로 정제하여 N-벤질-4,4-디플루오로피페리딘(4.67 g, 84%)을 유상물로서 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00021
2) 표제 화합물
아르곤 분위기하, 상기 N-벤질-4,4-디플루오로피페리딘(4.66 g)의 디클로로메탄(93 ㎖) 용액에, 0℃에서 클로로포름산 1-클로로에틸(2.62 ㎖)을 적하 후, 55℃에서 2시간 교반했다. 공냉 후, 반응 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔류물의 메탄올(93 ㎖) 용액을 4시간 가열 환류했다. 공냉 후, 반응 용매를 감압하 증류 제거해 표제 화합물(3.03 g, 87%)을 고체로서 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00022
[참고예 5] 5-(5-플루오로-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 나트륨염
Figure 112007027500409-PCT00023
1) 5-플루오로피리딘-2-카르보니트릴
플루오르화수소-피리딘(100 ㎖)에, 빙냉하 5-아미노-2-시아노피리딘(24.5 g)을 첨가하고 10분간 교반했다. 반응액에 아질산나트륨(15.6 g)을 첨가하고 실온에서 10분간 교반후, 50℃에서 2시간 교반했다. 공냉 후, 반응액에 20% 수산화나트륨 수용액과 디에틸에테르를 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조했다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산-초산에틸)로 정제하여 5-플루오로피리딘-2-카르보니트릴(16.0 g, 64%)을 고체로서 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00024
2) 2-[(5-플루오로피리딘-2-카르보닐)아미노]말론산 디에틸 에스테르
상기 5-플루오로피리딘-2-카르보니트릴(11.8 g)의 6 N 염산 수용액(100 ㎖)을 4시간 가열 환류했다. 공냉 후, 반응액에 식염을 첨가하고 포화시키고, 추가로 초산에틸을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조했다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(140 ㎖)에 용해하고, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(6.0 g), 1-히드록시벤조트리아졸(770 ㎎), 아미노말론산 디에틸 에스테르 염산염(7.2 g)을 첨가하고 실온에서 19.5시간 교반했다. 반응액에 물과 초산에틸을 첨가하여 분액하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조했다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (헥산-초산에틸)로 정제하여 2-[(5-플루오로피리딘-2-카르보닐)아미노]말론산 디에틸 에스테르(9.4 g, 53%)를 고체로서 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00025
3) 표제 화합물
5-아미노-2-메톡시피리딘(3.23 g)의 초산(21 ㎖)과 농염산(5.2 ㎖)의 혼합 용액에, 0℃ 냉각하 아질산나트륨(3.63 g)과 물(7.5 ㎖)의 수용액을 적하 후 15분간 교반했다. 반응액을 -15℃ 냉각하 상기 2-[(5-플루오로피리딘-2-카르보닐)아미노]말론산 디에틸 에스테르(9.3 g)의 아세톤(30 ㎖) 용액과 탄산칼륨(17.2 g)과 물(30 ㎖)의 수용액을 서서히 첨가하고 0℃ 냉각하 2.5시간 교반했다. 반응액에 초산에틸을 첨가하여 분액하고, 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수의 순서로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조했다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 메탄올(150 ㎖)에 용해하고, 이 반응액에 나트륨메톡시드(170 ㎎)를 첨가하고 실온에서 60시간 교반했다. 반응 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 고체를 디에틸에테르로 세정해 표제 화합물(9.5 g, 93%)을 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00026
[참고예 6] 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(5-메틸-2-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르 복실산
Figure 112007027500409-PCT00027
1) 2-[(5-메틸피리딘-2-카르보닐)아미노]말론산 디에틸 에스테르
5-메틸피리딘-2-카르복실산(6.6 g)의 N,N-디메틸포름아미드(240 ㎖) 용액에, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(10.15 g), 1-히드록시벤조트리아졸(650 ㎎), 아미노말론산 디에틸 에스테르 염산염(12.22 g), 및 트리에틸아민(20.1 ㎖)을 첨가하고 실온에서 30.5시간 교반했다. 반응액에 물과 클로로포름을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조했다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산-초산에틸)로 정제하여 2-[(5-메틸피리딘-2-카르보닐)아미노]말론산 디에틸 에스테르(7.0 g, 49%)를 유상 물질로서 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00028
2) 표제 화합물
5-아미노-2-메톡시피리딘(3.42 g)의 초산(16 ㎖)과 농염산(4 ㎖)의 혼합 용액에, 0℃ 냉각하 아질산나트륨(2.77 g)과 물(9.8 ㎖)의 수용액을 적하 후 15분간 교반했다. 반응액을 -15℃ 냉각하 상기 2-[(5-메틸피리딘-2-카르보닐)아미노]말론 산 디에틸 에스테르(10 g)의 아세톤(90 ㎖) 용액과 탄산칼륨(54.7 g)과 물(80 ㎖)의 수용액을 서서히 첨가하고 0℃ 냉각하 3.5시간 교반했다. 반응액에 초산에틸을 첨가하여 분액하고, 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수의 순서로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조했다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 메탄올(100 ㎖) 용액에, 나트륨메톡시드(130 ㎎)를 첨가하고 실온에서 13시간 교반했다. 반응 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 고체를 테트라히드로푸란(120 ㎖)과 물(120 ㎖)의 수용액에 수산화리튬·1수화물(1.03 g)을 첨가하고 실온에서 1.5시간 교반했다. 반응액에 1 ㏖/ℓ 염산 수용액을 첨가하여 산성으로 하고, 클로로포름-메탄올(10:1) 혼합 용매로 추출하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조했다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 고체를 디에틸에테르로 세정해 표제 화합물(1.58 g, 21%)을 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00029
[참고예 7] 5-(5-클로로-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산
Figure 112007027500409-PCT00030
1) 피리딘-2,5-디카르복실산 디벤질 에스테르
2,5-피리딘디카르복실산(60 g)의 디클로로메탄(360 ㎖) 용액에, 염화티오닐(250 ㎖)과 N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖)를 첨가하고 5시간 가열 환류했다. 공냉 후, 반응액용매를 감압하 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 톨루엔을 첨가하고 재차 감압하 공비 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 디클로로메탄(500 ㎖)에 용해하고, 0℃에서 벤질 알코올(81.7 ㎖)의 디클로로메탄(200 ㎖) 용액을 적하하고 실온에서 4시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하여 분액하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조했다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거함으로써 피리딘-2,5-디카르복실산 디벤질 에스테르(65 g, 52%)를 고체로서 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00031
2) 피리딘-2,5-디카르복실산 5-벤질 에스테르
피리딘-2,5-디카르복실산 디벤질 에스테르(65 g)의 메탄올(500 ㎖) 현탁액에, 황산구리(II)·5수화물(46.7 g)을 첨가하고 1시간 가열 환류했다. 공냉 후, 석출물을 여과하여 모았다. 이 고체를 디옥산에 현탁시키고, 실온에서 황화수소 가스를 불어넣었다. 반응액을 여과하고, 여액 용매를 감압하 증류 제거해 피리딘-2,5-디카르복실산 5-벤질 에스테르(48.1 g, 74%)를 고체로서 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00032
3) 2-[(5-벤질옥시카르보닐피리딘-2-카르보닐)아미노]말론산 디에틸 에스테르
피리딘-2,5-디카르복실산 5-벤질 에스테르(48.1 g)의 디클로로메탄(360 ㎖) 용액에, 염화티오닐(50 ㎖)과 N,N-디메틸포름아미드(12 ㎖)를 첨가하고 3시간 가열 환류했다. 공냉 후, 반응 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 톨루엔을 첨가하고 재차 감압하 공비 증류 제거했다. 얻어진 잔류물의 디클로로메탄(500 ㎖) 용액에, 0℃에서 아미노말론산 디에틸 에스테르 염산염(47.49 g)을 첨가하고 실온에서 39시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하여 분액하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조했다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산-초산에틸)로 정제하여 2-[(5-벤질옥시카르보닐피리딘-2-카르보닐)아미노]말론산 디에틸 에스테르(22.5 g, 29%)를 유상 물질로서 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00033
4) 2-[(5-카르복시피리딘-2-카르보닐)아미노]말론산 디에틸 에스테르
2-[(5-벤질옥시카르보닐피리딘-2-카르보닐)아미노]말론산 디에틸 에스테 르(22.0 g)의 디옥산(250 ㎖) 용액에, 10% 팔라듐-탄소(2.2 g)를 첨가하고 수소 분위기하 실온에서 76시간 교반했다. 촉매를 여과 분별 후, 여액 용매를 감압 증류 제거하여 2-[(5-카르복시피리딘-2-카르보닐)아미노]말론산 디에틸 에스테르(17.0 g, 정량)를 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00034
5) 2-[(5-벤질옥시카르보닐아미노피리딘-2-카르보닐)아미노]말론산 디에틸 에스테르
2-[(5-카르복시피리딘-2-카르보닐)아미노]말론산 디에틸 에스테르(12 g)의 디옥산(70 ㎖) 용액에, 트리에틸아민(5.43 ㎖), 디페닐포스포릴아지드(8.4 ㎖) 및 벤질 알코올(7.68 ㎖)을 첨가하고 14.5시간 가열 환류했다. 공냉 후, 반응 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 물과 클로로포름을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조했다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산-초산에틸)로 정제하여 2-[(5-벤질옥시카르보닐아미노피리딘-2-카르보닐)아미노]말론산 디에틸 에스테르(14.4 g, 91%)를 고체로서 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00035
6) 2-[(5-아미노피리딘-2-카르보닐)아미노]말론산 디에틸 에스테르
2-[(5-벤질옥시카르보닐아미노피리딘-2-카르보닐)아미노]말론산 디에틸 에스테르(14.4 g)의 디옥산(200 ㎖) 용액에, 10% 팔라듐-탄소(1.4 g)를 첨가하고 수소 분위기하 실온에서 14시간 교반했다. 여과 분별 후, 여액 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산-초산에틸)로 정제하여 2-[(5-아미노피리딘-2-카르보닐)아미노]말론산 디에틸 에스테르(11.5 g, 80%)를 유상 물질로서 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00036
7) 표제 화합물
2-[(5-아미노피리딘-2-카르보닐)아미노]말론산 디에틸 에스테르(2.0 g)의 아세토니트릴(65 ㎖) 용액에, 아질산 tert-부틸(930 ㎕)과 염화구리(II)(750 ㎎)를 첨가하고 65℃에서 20분간 교반했다. 공냉 후, 1 ㏖/ℓ 염산 수용액과 클로로포름을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조했다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산-초산에틸)로 정제하여 2-[(5-클로로피리딘-2-카르보닐)아미노]말론산 디에틸 에스테르를 얻었다. 5-아미노-2-메톡시피리딘(690 ㎎)의 초산(4.4 ㎖)과 농염산(1.1 ㎖) 용액에, 0℃에서 아질산나트륨(780 ㎎)과 물(2.5 ㎖)의 수용액을 적하하고 15분간 교반했다. -15℃ 냉각하, 반응액에 2-[(5-클로로피리딘-2-카르보닐)아미노]말론산 디에틸 에스테르(2.1 g)의 아세톤(10 ㎖) 용액과 탄산칼륨(3.69 g)과 물(10 ㎖)의 수용액을 서서히 첨가하고 0℃에서 1.5시간 교반했다. 반응액에 초산에틸을 첨가하여 분액하고, 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수의 순서로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조했다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 메탄올(50 ㎖)에 용해하고, 실온에서 나트륨메톡시드(40 ㎎)를 첨가하고 13시간 교반했다. 반응 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 1 ㏖/ℓ 염산을 첨가하여 산성으로 하고, 초산에틸과 식염을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조했다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 고체를 디에틸에테르로 세정해 표제 화합물(429 ㎎, 15%)을 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00037
[참고예 8] 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(5-메틸-2-피라지닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산
Figure 112007027500409-PCT00038
1) 2-[(5-메틸피라진-2-카르보닐)아미노]말론산 디에틸 에스테르
5-메틸피라진-2-카르복실산(41.44 g)과 아미노말론산 디에틸 에스테르 염산 염(920 ㎎)을 이용하고, 참고예 6의 1)과 같은 방법으로, 2-[(5-메틸피라진-2-카르보닐)아미노]말론산 디에틸 에스테르(76 g, 86%)를 유상물로서 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00039
2) 표제 화합물
5-아미노-2-메톡시피리딘(7.53 g)의 초산(35 ㎖)과 농염산(8.7 ㎖)의 혼합 용액에, 0℃에서 아질산나트륨(6.1 g)과 물(22 ㎖)의 수용액을 서서히 적하 후, 15분간 교반했다. 반응액을 -15℃로 냉각하고, 2-[(5-메틸피라진-2-카르보닐)아미노]말론산 디에틸 에스테르(14 g)의 아세톤(88 ㎖) 용액과 탄산칼륨(28.9 g)과 물(88 ㎖)의 수용액을 서서히 첨가하고 0℃에서 3.5시간 교반했다. 반응액에 물과 초산에틸을 첨가하여 분액하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 및 포화 식염수로 세정 후 무수황산나트륨으로 건조했다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 메탄올(200 ㎖)에 용해하고, 이 용액에 실온에서 나트륨메톡시드(356 ㎎)를 첨가하고 14시간 교반했다. 반응 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 초산에틸, 1 ㏖/ℓ 염산 수용액, 및 식염을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조했다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 조(粗)고체를 디에틸에테르로 세정하여, 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(5-메틸-2-피라지닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 에틸 에스테르와 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(5-메틸-2-피라지닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산의 혼합물(3.26 g) 을 얻었다. 이 혼합물을 1,4-디옥산(100 ㎖)과 물(100 ㎖)에 용해하고, 이 반응액에 수산화리튬·1수화물(840 ㎎)을 첨가하고 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 0℃에서 1 ㏖/ℓ 염산 수용액을 첨가하여 산성으로 하고, 석출 고체를 여과하여 모아 표제 화합물(2.78 g, 89%)을 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00040
[참고예 9] 5-(5-tert-부톡시카르보닐아미노-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산
Figure 112007027500409-PCT00041
1) 2-[(5-tert-부톡시카르보닐아미노피리딘-2-카르보닐)아미노]말론산 디에틸 에스테르
참고예 7의 3)의 2-[(5-벤질옥시카르보닐피리딘-2-카르보닐)아미노]말론산 디에틸 에스테르(7.0 g)의 1,4-디옥산(40 ㎖) 용액에, 트리에틸아민(3.17 ㎖), 디페닐포스포릴아지드(4.9 ㎖) 및 tert-부탄올(4.25 ㎖)을 첨가하고 14.5시간 가열 환류했다. 공냉 후, 반응 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 물과 클로로포름을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조했다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸-헥산)로 정제하여, 2-[(5-tert-부톡시카르보닐아미노피리딘-2-카르보닐)아미노]말론산 디에틸 에스테르(3.0 g, 35%)를 고체로서 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00042
2) 표제 화합물
3-아미노-6-메톡시피리딘(630 ㎎)의 초산(4 ㎖)과 농염산(1 ㎖)의 혼합 용액에, 0℃에서 아질산나트륨(710 ㎎)과 물(2.5 ㎖)의 수용액을 적하 후, 15분간 교반했다. 반응액을 -15℃로 냉각하고, 2-[(5-tert-부톡시카르보닐아미노피리딘-2-카르보닐)아미노]말론산 디에틸 에스테르(2.4 g)의 아세톤(10 ㎖) 용액과 탄산칼륨(3.36 g)과 물(10 ㎖)의 수용액을 서서히 첨가하고 0℃에서 3시간 교반했다. 반응액에 초산에틸을 첨가하여 분액하고, 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조했다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 메탄올(50 ㎖)에 용해하고, 이 반응액에 실온에서 나트륨메톡시드(34 ㎎)를 첨가하고 13.5시간 교반했다. 반응 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 메탄올(20 ㎖)과 1 ㏖/ℓ 수산화나트륨 수용액(20 ㎖)을 첨가하고 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 1 ㏖/ℓ 염산 수용액을 첨가하여 산성으로 하고, 석출한 고체를 여과하여 모아 표제 화합물(1.27 g, 51%)을 고체로서 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00043
[참고예 10] 1-(3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산
Figure 112007027500409-PCT00044
3-아미노피리딘(1.23 g)의 초산(7.9 ㎖)과 농염산(2 ㎖)의 혼합 용매에, 0℃에서 아질산나트륨(1.38 g)과 물(5 ㎖)의 수용액을 서서히 적하 후 15분간 교반했다. 반응액을 -15℃ 냉각하, 참고예 1의 1)의 2-[(피리딘-2-카르보닐)아미노]말론산 디메틸 에스테르(3.0 g)의 아세톤(20 ㎖) 용액과 탄산칼륨(4.93 g)과 물(20 ㎖)의 수용액을 서서히 첨가하고 0℃에서 3.5시간 교반했다. 반응액에 초산에틸을 첨가하여 분액하고, 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조했다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 메탄올(50 ㎖)에 용해하고, 이 반응액에 실온에서 나트륨메톡시드(71 ㎎)를 첨가하고 13시간 교반했다. 반응 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 1 ㏖/ℓ 염산 수용액과 식염을 첨가하여 초산에틸로 추출하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조했다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거해 표제 화합물(3.05 g, 96%)을 고체로서 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00045
[참고예 11] 2-아미노-1-플루오로-2-메틸프로판 염산염
Figure 112007027500409-PCT00046
1) N-벤질-2-아미노-2-메틸-1-프로판올
2-아미노-2-메틸-1-프로판올(10.0 g), 벤즈알데히드(11.98 ㎖) 및 p-톨루엔설폰산(10 ㎎)의 벤젠(300 ㎖) 용액을, 딘스타크(Dean-Stark) 탈수 장치를 이용해 4시간 가열 환류했다. 공냉 후, 반응 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 메탄올(200 ㎖)에 용해하고, 빙냉하에서 시아노수소화붕소나트륨(8.89 g)을 첨가하고 1.5시간 교반했다. 반응 용매를 감압하 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액과 초산에틸을 첨가하여 분액하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후 무수황산마그네슘으로 건조했다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(디클로로메탄-메탄올-암모니아수)로 정제하여, N-벤질-2-아미노-2-메틸-1-프로판올(10.36 g, 52%)을 고체로서 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00047
2) 3-벤질-4,4-디메틸-1,2,3-옥사티아졸-2-옥시드
N-벤질-2-아미노-2-메틸-1-프로판올(3.32 g)과 디이소프로필 에틸아민(12.6 ㎖)의 디클로로메탄(50 ㎖) 용액에, -20℃ 냉각하 염화티오닐(1.49 ㎖)의 디클로로메탄(5 ㎖) 용액을 7분간에 걸쳐 적하 후, 45분간 교반했다. 반응 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산-초산에틸)로 정제하여, 3-벤질-4,4-디메틸-1,2,3-옥사티아졸-2-옥시드(3.91 g, 52%)를 고체로서 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00048
3) 3-벤질-4,4-디메틸-1,2,3-옥사티아졸-2-디옥시드
3-벤질-4,4-디메틸-1,2,3-옥사티아졸-2-옥시드(1.92 g)와 염화루테늄 수화물(5 ㎎)의 아세토니트릴(30 ㎖)과 물(30 ㎖)의 혼합 용액에, 실온에서 과요오드산나트륨(2.73 g)을 첨가하고 3일간 교반했다. 반응액에 물과 디에틸에테르를 첨가하여 분액하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조했다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산-초산에틸)로 정제하여, 3-벤질-4,4-디메틸-1,2,3-옥사티아졸-2-디옥시드(1.934 g, 94%)를 유상물로서 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00049
4) N-벤질-2-아미노-1-플루오로-2-메틸프로판
3-벤질-4,4-디메틸-1,2,3-옥사티아졸-2-디옥시드(1.91 g)의 테트라히드로푸란(10 ㎖) 용액에, 실온에서 플루오르화테트라부틸암모늄(1.0 ㏖/ℓ 테트라히드로푸란 용액, 15.8 ㎖)을 첨가하고 3시간 교반했다. 반응 용액을 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 디에틸에테르(30 ㎖)에 용해하고, 이 반응액에 실온에서 20% 황산 수용액(10 ㎖)을 첨가하고 밤새 교반했다. 반응액을 빙냉하, 탄산수소나트륨을 소량씩 첨가하여 중화 후, 디에틸에테르로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후 무수황산나트륨으로 건조했다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산-초산에틸)로 정제하여, N-벤질-2-아미노-1-플루오로-2-메틸프로판(700 ㎎, 49%)을 유상물로서 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00050
5) 표제 화합물
N-벤질-2-아미노-1-플루오로-2-메틸프로판(690 ㎎)의 메탄올(20 ㎖) 용액에, 10% 팔라듐탄소(50 ㎎)와 농염산(1 ㎖)을 첨가하고 수소(3.5 기압) 분위기하 실온에서 밤새 교반했다. 반응액에, 추가로 10% 팔라듐탄소(100 ㎎)를 첨가하고 수소(4.0 기압) 분위기하 50℃에서 6.5시간 교반했다. 공냉 후, 반응액을 셀라이트를 이용해 여과하고, 여액 용매를 감압하 증류 제거해 표제 화합물(506 ㎎, 정량)을 고체로서 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00051
[참고예 12] 5-(5-메틸-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산
Figure 112007027500409-PCT00052
3-아미노피리딘(1.86 g)의 초산(12 ㎖)과 농염산(3 ㎖)의 혼합 용액에, 0℃에서 아질산나트륨(2.09 g)과 물(4.5 ㎖)의 수용액을 적하하고 15분간 교반했다. 반응액을 -15℃ 냉각하 참고예 6의 1)의 2-[(5-메틸피리딘-2-카르보닐)아미노]말론산 디에틸 에스테르(5.3 g)의 아세톤(18 ㎖) 용액과 탄산칼륨(7.46 g)과 물(18 ㎖)의 수용액을 서서히 첨가하고 0℃에서 3시간 교반했다. 반응액에 초산에틸을 첨가하여 분액하고, 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 및 포화 식염수의 순서로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조했다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 메탄올(50 ㎖)에 용해하고, 이 반응액에 나트륨메톡시드(100 ㎎)를 첨가하고, 추가로 1 ㏖/ℓ 수산화나트륨 수용액을 첨가하고 밤새 교반했다. 반응액에 0℃에서 1 ㏖/ℓ 염산 수용액을 첨가하여 산성으로 하고, 클로로포름-메탄올(10/1)을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조했다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거해 표제 화합물(1.04 g, 21%)을 고체로서 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00053
[참고예 13] 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피라지닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산
Figure 112007027500409-PCT00054
1) 2-[(피라진-2-카르보닐)아미노]말론산 디에틸 에스테르
피라진-2-카르복실산(24.82 g)의 N,N-디메틸포름아미드(400 ㎖) 용액에, 트리에틸아민(83.6 ㎖), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(42.2 g), 1-히드록시벤조트리아졸(2.7 g) 및 아미노말론산 디에틸 에스테르 염산염(50.8 g)을 첨가하고 실온에서 15.5시간 교반했다. 반응액에 물과 초산에틸을 첨가하여 분액하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후 무수황산나트륨으로 건조했다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산-초산에틸)로 정제하여, 2-[(피라진-2-카르보닐)아미노]말론산 디에틸 에스테르(51.2 g, 91%)를 유상물로서 얻었다.
2) 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피라지닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 메틸 에스테르
3-아미노-5-메톡시피리딘(26.2 g)의 초산(121 ㎖)과 농염산(30 ㎖)의 혼합 용액에, 0℃에서 아질산나트륨(21.2 g)과 물(70 ㎖)의 수용액을 적하하고 15분간 교반했다. 반응액을 -15℃ 냉각하, 상기 2-[(피라진-2-카르보닐)아미노]말론산 디에틸 에스테르(51.2 g)의 아세톤(280 ㎖) 용액과 탄산칼륨(100.64 g)과 물(280 ㎖)의 수용액을 서서히 첨가하고 0℃에서 4시간 교반했다. 반응액에 초산에틸을 첨가하여 추출하고, 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 및 포화 식염수의 순서로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조했다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 메탄올(500 ㎖)에 용해하고, 반응액에 나트륨메톡시드를 실온에서 첨가하고 60.5시간 교반했다. 반응액의 용매를 감압하 증류 제거해 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피라지닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 메틸 에스테르(28.5 g, 50%)를 고체로서 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00055
3) 표제 화합물
1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피라지닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 메틸 에스테르(28.3 g)의 1,4-디옥산(180 ㎖)과 물(180 ㎖)의 용액에, 실온에서 수산화리튬·1수화물(7.61 g)을 첨가하고 2.5시간 교반했다. 반응액에 1 ㏖/ℓ 염산 수용액을 첨가하여 산성으로 하고, 석출된 고체를 여과하여 모아 표제 화합물(5.3 g, 20%)을 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00056
[참고예 14] 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산
Figure 112007027500409-PCT00057
1) 2-[(1-메틸-1H-피라졸-3-카르보닐)아미노]말론산 디에틸 에스테르
2-[(1-메틸-1H-피라졸-3-카르보닐)아미노]말론산(3.0 g)과 아미노말론산 디에틸 에스테르 염산염(6.0 g)을 이용하고, 참고예 13의 1)과 같은 방법으로 2-[(1-메틸-1H-피라졸-3-카르보닐)아미노]말론산 디에틸 에스테르(6.9 g, 정량적)를 유상물로서 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00058
2) 표제 화합물
3-아미노-5-메톡시피리딘(4.9 g)의 초산(20 ㎖)과 농염산(5.0 ㎖) 혼합 용액에, 0℃에서 아질산나트륨(3.5 g)과 물(12.5 ㎖)의 수용액을 적하하고, 15분간 교 반했다. -15℃에서 냉각하, 2-[(1-메틸-1H-피라졸-3-카르보닐)아미노]말론산 디에틸 에스테르(8.5 g)의 아세톤(50 ㎖) 용액과 탄산칼륨(16.6 g)과 물(50 ㎖)의 수용액을 서서히 첨가하고 0℃에서 2시간 교반했다. 반응액에 초산에틸을 첨가하여 분액하고, 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨, 물, 포화 식염수의 순서로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조했다. 여과 분별 후, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 메탄올(250 ㎖)에 용해하고, 나트륨메톡시드(160 ㎎)를 실온에서 첨가하고 10시간 교반했다. 반응액에 1 ㏖/ℓ 수산화나트륨 수용액을 첨가하고 1시간 교반했다. 반응액에 1 ㏖/ℓ 염산 수용액을 첨가하여 산성으로 하고, 메탄올-디클로로메탄(1: 10) 혼합 용매를 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조했다. 여과 분별 후, 용매를 감압 증류 제거하여 표제 화합물(1.26 g, 14%)을 고체로서 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00059
[참고예 15] 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산
Figure 112007027500409-PCT00060
1) 2-[(1-메틸-1H-이미다졸-4-카르보닐)아미노]말론산 디에틸 에스테르
2-[(1-메틸-1H-이미다졸-4-카르보닐)아미노]말론산(5.0 g)과 아미노말론산 디에틸 에스테르 염산염(10.1 g)을 이용하고, 참고예 13의 1)과 같은 방법으로 2-[(1-메틸-1H-이미다졸-4-카르보닐)아미노]말론산 디에틸 에스테르(6.45 g, 57%)를 고체로서 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00061
2) 표제 화합물
3-아미노-5-메톡시피리딘(4.9 g)의 초산(20 ㎖)과 농염산(5.0 ㎖) 혼합 용액에, 아질산나트륨(3.5 g)과 물(12.5 ㎖)의 수용액을 0℃에서 적하하고, 15분간 교반했다. -15℃ 냉각하, 2-[(1-메틸-1H-이미다졸-4-카르보닐)아미노]말론산 디에틸 에스테르(8.5 g)의 아세톤(50 ㎖) 용액과 탄산칼륨(16.6 g)과 물(50 ㎖)의 수용액을 서서히 첨가하고 0℃에서 2시간 교반했다. 반응액에 초산에틸을 첨가하여 분액하고, 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨, 물, 포화 식염수의 순서로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조했다. 여과 분별 후, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 메탄올(250 ㎖)에 용해하고, 나트륨메톡시드(160 ㎎)를 실온에서 첨가하고 10시간 교반했다. 반응액에 1 ㏖/ℓ 수산화나트륨 수용액 1시간 교반했다. 반응액에 1 ㏖/ℓ 염산 수용액을 첨가하여 산성으로 하고, 메탄올-디클로로메탄(1: 10) 혼합 용매를 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조했다. 여과 분별 후, 용매를 감압 증류 제거하여 표제 화합물(2.19 g, 24%)을 고체로서 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00062
[참고예 16] 1-(6-메틸-3-피리딜)-5-(5-메틸-2-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산
Figure 112007027500409-PCT00063
3-아미노-6-메틸피리딘(7.81 g)의 초산(30 ㎖)과 농염산(7.5 ㎖) 혼합 용액에, 0℃ 냉각하 아질산나트륨(5.24 g)과 물(2.5 ㎖)의 수용액을 적하 후, 15분간 교반했다. 이 반응액에, -15℃ 냉각하, 참고예 6의 1)의 2-[(5-메틸피리딘-2-카르보닐)아미노]말론산 디에틸 에스테르(13.24 g)의 아세톤(10 ㎖) 용액과 탄산칼륨(24.88 g)과 물(10 ㎖)의 수용액을 서서히 첨가했다. 반응액을 0℃까지 온도를 상승시키고 18시간 교반했다. 반응액에 초산에틸을 첨가하여 분액하고, 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨, 물, 포화 식염수의 순서로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조했다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하고, 얻어진 잔류물의 메탄올(250 ㎖) 용액에, 나트륨메톡시드(240 ㎎)를 실온에서 첨가하고 1.5시간 교반했다. 반응액의 용매를 감압하 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 1 M 수산화나트륨 수용액을 첨가하고 실온에서 40분간 교반했다. 0℃에서, 반응액에 1 M 염산 수용액을 첨가하여 산성으로 하고, 클로로포름-메탄올(10:1)을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조했다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 메탄올-디에틸에테르로 결정화해 표제 화합물(3.8 g, 29%)을 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00064
[참고예 17] 1-(6-메틸-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산
Figure 112007027500409-PCT00065
3-아미노-6-메틸피리딘(4.87 g)과 참고예 1의 1)의 2-[(피리딘-2-카르보닐)아미노]말론산 디에틸 에스테르(8.41 g)를 이용하고, 참고예 16과 같은 방법으로 표제 화합물(770 ㎎, 9%)을 고체로서 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00066
[참고예 18] 1-메틸피페라진-2-온 염산염
Figure 112007027500409-PCT00067
1) 3-옥소피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르
피페라진-2-온(2.5 g)의 테트라히드로푸란(50 ㎖)과 메탄올(50 ㎖) 혼합 용액에, 트리에틸아민(3.83 ㎖)과 디-tert-부톡시디카보네이트(6.32 ㎖)를 실온에서 첨가하고 4시간 교반했다. 반응 용매를 감압하 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 물과 초산에틸을 첨가하고 분액했다. 유기층을 물, 포화 식염수의 순서로 세정 후, 추가로 세정수층을 합치고 재차 초산에틸로 추출했다. 합친 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조했다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 초산에틸-헥산으로 고체화해 3-옥소피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(3.6 g, 72%)를 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00068
2) 4-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르
상기 3-옥소피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(3.0 g)의 N,N-디메틸포름아미드(50 ㎖) 용액에, 0℃에서 수소화나트륨(60%, 960 ㎎)을 첨가한 후, 반응액에 요오드화메틸(2.33 ㎖)을 첨가하고 실온에서 15시간 교반했다. 반응액에 물과 초산에틸을 첨가하고 분액했다. 유기층을 물, 포화 식염수의 순서로 세정 후, 세정수층을 합치고 재차 초산에틸로 추출했다. 합친 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조했다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거해 4-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(2.32 g, 72%)를 유상 물질로서 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00069
3) 표제 화합물
상기 4-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(2.06 g)에, 4 M 염산-디옥산 용액(20 ㎖)을 첨가하고 실온에서 1시간 교반했다. 반응 용매를 감압하 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 톨루엔을 첨가하고 용매를 감압하 공비(共沸) 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 건조해 표제 화합물(1.44 g, 99%)을 유상 물질로서 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00070
[참고예 19] (2S)-2-플루오로메틸피롤리딘 염산
Figure 112007027500409-PCT00071
1)(2S)-1-벤조일-2-히드록시메틸피롤리딘
(2S)-히드록시메틸피롤리딘(3.00 ㎖)과 염화벤조일(6.92 ㎖)의 디클로로메탄(100 ㎖)과 물(100 ㎖) 혼합 용액에, 실온에서 탄산수소나트륨(7.51 g)을 첨가하고 1.5시간 교반했다. 반응액에 디클로로메탄을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조했다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 테트라히드로푸란(120 ㎖)과 물(60 ㎖)에 용해하고, 반응액에 수산화리튬 1수화물(6.25 g)을 실온에서 첨가하고 밤새 교반했다. 반응액을 분액하여, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조했다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거해 (2S)-1-벤조일-2-히드록시메틸피롤리딘(5.79 g, 98%)을 유상물로서 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00072
2) (2S)-1-벤조일-2-플루오로메틸피롤리딘
(2S)-1-벤조일-2-히드록시메틸피롤리딘(1.50 g)의 디클로로메탄(50 ㎖) 용액에, 빙냉하 디에틸아미노유황 트리플루오라이드(1.93 ㎖)를 첨가하고 밤새 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액과 클로로포름을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조했다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산-초산에틸)로 정제하여, (2S)-1-벤조일-2-플루오로메틸피롤리딘(772 ㎎, 51%)을 유상물로서 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00073
3) (2S)-1-벤질-2-플루오로메틸피롤리딘
질소 분위기하, (2S)-1-벤조일-2-플루오로메틸피롤리딘(350 ㎎)의 테트라히드로푸란(20 ㎖) 용액에, 실온에서 수소화리튬알루미늄(128 ㎎)을 첨가하고 1시간 가열 환류했다. 공냉 후, 반응액에 얼음을 첨가하여 과잉의 수소화리튬알루미늄을 처리 후, 반응액에 디에틸에테르와 물을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조했다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸-헥산)로 정제하여, (2S)-1-벤질-2-플루오로메틸피롤리딘(142 ㎎, 44%)을 유상물로서 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00074
4) 표제 화합물
(2S)-1-벤질-2-플루오로메틸피롤리딘(466 ㎎)의 디클로로메탄(20 ㎖) 용액에, 실온에서 클로로포름산 1-클로로에틸(289 ㎕)을 첨가하고 1시간 가열 환류했다. 공냉 후, 반응 용매를 감압하 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 메탄올(20 ㎖)에 용해하고 1시간 가열 환류했다. 공냉 후, 반응 용매를 감압하 증류 제거하고, 얻어진 고체를 디에틸에테르로 여과하여 모아 표제 화합물(292 ㎎, 87%)을 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00075
[참고예 20] 1-[5-(5-시아노-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보닐]-4,4-디플루오로피페리딘
Figure 112007027500409-PCT00076
1) 5-벤질옥시-2-메틸피리딘
3-히드록시-6-메틸피리딘(10.0 g)과 탄산칼륨(38.0)의 아세토니트릴(200 ㎖) 용액에, 실온에서 브롬화벤질(10.9 ㎖)을 첨가하고 12시간 교반했다. 반응액에 물과 초산에틸을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조했다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸-헥산)로 정제하여 5-벤질옥시-2-메틸피리딘(4.14 g, 23%)을 유상물로서 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00077
2) 2-[(5-벤질옥시피리딘-2-카르보닐)아미노]말론산 디메틸 에스테르
상기 5-벤질옥시-2-메틸피리딘(40 g)의 피리딘(200 ㎖) 용액에, 이산화셀렌(40 g)을 첨가하고 24시간 가열 환류했다. 공냉 후, 반응액에 물과 클로로포름을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔류물에 톨루엔을 첨가하고 감압하 공비 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(1 ℓ)에 용해하고, 트리에틸아민(83.94 ㎖), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(42.33 g), 1-히드록시벤조트리아졸(29.8 g), 및 아미노말론산 디메틸 에스테르 염산염(37 g)을 첨가하고 실온에서 164시간 교반했다. 반응액에 물과 염화메틸렌-메탄올(10:1) 혼합 용매를 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산-초산에틸)로 정제하여, 조결정을 염화메틸렌-헥산으로부터 재결정함으로써 2-(5-벤질옥시피리딘-2-카르보닐)아미노말론산 디메틸 에스테르(14.7 g)를 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00078
3) 5-(5-벤질옥시-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 메틸 에스테르
5-아미노-2-메톡시피리딘(5.9 g)의 초산(27 ㎖)과 농염산(6.75 ㎖) 용액에, 0℃ 냉각하 아질산나트륨(4.77 g)과 물(17 ㎖)의 수용액을 적하하고 15분간 교반했다. -15℃ 냉각하, 반응액에 상기 2-[(5-벤질옥시피리딘-2-카르보닐)아미노]말론산 디메틸 에스테르(14.7 g)의 아세톤(68 ㎖) 용액을 첨가하고, 추가로 포화 탄산칼륨 수용액을 반응액의 pH가 6이 될 때까지 서서히 첨가했다. 0℃에서 30분간 교반후, 반응액에 초산에틸을 첨가하여 분액하고, 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨, 물, 및 포화 식염수의 순서로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 메탄올(200 ㎖)에 용해하고, 실온에서 나트륨메톡시드(356 ㎎)를 첨가하고 19시간 교반했다. 반응 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 조결정을 여과하여 모으고 냉각한 메탄올로 세정해 5-(5-벤질옥시-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 메틸 에스테르(5.3 g, 31%)를 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00079
4) 5-(5-히드록시-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 메틸 에스테르
상기 5-(5-벤질옥시-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 메틸 에스테르(5.3 g)의 메탄올(200 ㎖), 초산(50 ㎖), 및 초산에틸(300 ㎖) 혼합 용액에, 10% 팔라듐-탄소(5 g)를 첨가하고 수소 분위기하, 실온에서 24시간 교반했다. 반응액을 여과하고, 여액 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 조결정을 초산에틸-헥산으로 재결정해 5-(5-히드록시-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 메틸 에스테르(3.4 g, 81%)를 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00080
5) 5-(5-시아노-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 메틸 에스테르
상기 5-(5-히드록시-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 메틸 에스테르(3.3 g)의 염화메틸렌(50 ㎖) 용액에, 실온에서 피리딘(1.63 ㎖)과 무수트리플루오로메탄설폰산(2.04 ㎖)을 첨가하고 2.5시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액과 염화메틸렌을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 1,2-디클로로에탄(240 ㎖)에 용해하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(15.85 g)과 시안화트리-n-부틸주석(2.89 g)을 첨가하고 80℃에서 23시간 교반했다. 공냉 후, 반응액에 과잉량의 플루오르화칼륨과 메탄올을 첨가하고 실온에서 5시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 반응 용액을 셀라이트 여과 후, 여액에 클로로포름을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸-클로로포름)로 정제하여, 5-(5-시아노-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 메틸 에스테르(1.73 g, 56%)를 고체로서 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00081
6) 5-(5-시아노-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산
상기 5-(5-시아노-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 메틸 에스테르(1.6 g)의 테트라히드로푸란(30 ㎖)과 물(15 ㎖) 용액에, 실온에서 수산화리튬 1수화물(290 ㎎)을 첨가하고 5.5시간 교반했다. 반응액에 1 M 염산 수용액을 첨가하고 석출 결정을 여과하여 모아 5-(5-시아노-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산(1.07 g, 95%)을 고체로서 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00082
7) 표제 화합물
5-(5-시아노-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산(194 ㎎)과 참고예 40의 4,4-디플루오로피페리딘 염산염(89 ㎎)을 이용하고, 실시예 1과 같은 방법으로 표제 화합물(63 ㎎, 25%)을 고체로서 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00083
실시예 1
N-tert-부틸-1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복사미드
Figure 112007027500409-PCT00084
참고예 1의 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산(297 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖) 용액에, 트리에틸아민(418 ㎕), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(211 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸(149 ㎎), 및 tert-부틸아민(126 ㎕)을 첨가하고 실온에서 48시간 교반했다. 반응액에 물과 디클로로메탄-메탄올(10/1) 혼합 용매를 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조했다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 박층크로마토그래피(디클로로메탄-메탄올)로 정제하여 표제 화합물(181 ㎎, 51%)을 고체로서 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00085
실시예 2
N-시클로펜틸-1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복사미드
Figure 112007027500409-PCT00086
참고예 1의 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산(297 ㎎)과 시클로펜틸아민(118 ㎕)을 이용하고, 실시예 1과 같은 방법으로 표제 화합물(103 ㎎, 28%)을 고체로서 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00087
실시예 3
N-tert-부틸-5-(5-시아노-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복사미드
Figure 112007027500409-PCT00088
참고예 2의 5-(5-시아노-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산(194 ㎎)과 tert-부틸아민(75 ㎕)을 이용하고, 실시예 1과 같은 방법으로 표제 화합물(64 ㎎, 28%)을 고체로서 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00089
실시예 4
5-(5-시아노-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 N-네오펜틸아미드
참고예 2의 5-(5-시아노-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산(194 ㎎)과 네오펜틸아민(85 ㎕)을 이용하고, 실시예 1과 같은 방법으로 표제 화합물(53 ㎎, 23%)을 고체로서 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00091
실시예 5
1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 N-네오펜틸아미드
Figure 112007027500409-PCT00092
참고예 1의 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산(149 ㎎)과 네오펜틸아민(71 ㎕)을 이용하고, 실시예 1과 같은 방법으로 표제 화합물(56 ㎎, 31%)을 고체로서 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00093
실시예 6
N-tert-부틸-1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(5-메틸-2-피라지닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복사미드
Figure 112007027500409-PCT00094
참고예 8의 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(5-메틸-2-피라지닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산(312 ㎎)과 tert-부틸아민(126 ㎕)을 이용하고, 실시예 1과 같은 방법으로 표제 화합물(300 ㎎, 82%)을 고체로서 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00095
실시예 7
1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(5-메틸-2-피라지닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 N-네오펜틸아미드
Figure 112007027500409-PCT00096
참고예 8의 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(5-메틸-2-피라지닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산(312 ㎎)과 네오펜틸아민(141 ㎕)을 이용하고, 실시예 1과 같은 방법으로 표제 화합물(249 ㎎, 65%)을 고체로서 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00097
실시예 8
N-tert-부틸-1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피라지닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복사미드
Figure 112007027500409-PCT00098
참고예 13의 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피라지닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산(298 ㎎)과 tert-부틸아민(126 ㎕)을 이용하고, 실시예 1과 같은 방법으로 표제 화합물(196 ㎎, 56%)을 고체로서 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00099
실시예 9
N-tert-부틸-1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(5-메틸-2-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복사미드
Figure 112007027500409-PCT00100
참고예 6의 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(5-메틸-2-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산(326 ㎎)과 tert-부틸아민(126 ㎕)을 이용하고, 실시예 1과 같은 방법 으로 표제 화합물(142 ㎎, 39%)을 고체로서 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00101
실시예 10
1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(5-메틸-2-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 N-(테트라히드로피란-4-일)아미드
Figure 112007027500409-PCT00102
참고예 6의 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(5-메틸-2-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산(311 ㎎)과 4-테트라히드로피라닐아민(123 ㎎)을 이용하고, 실시예 1과 같은 방법으로 표제 화합물(157 ㎎, 43%)을 고체로서 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00103
실시예 11
N-tert-부틸-5-(5-클로로-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복사미드
Figure 112007027500409-PCT00104
참고예 7의 5-(5-클로로-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산(210 ㎎)과 tert-부틸아민(80 ㎕)을 이용하고, 실시예 1과 같은 방법으로 표제 화합물(23 ㎎, 9%)을 고체로서 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00105
실시예 12
N-tert-부틸-5-(5-플루오로-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복사미드
Figure 112007027500409-PCT00106
참고예 5의 5-(5-플루오로-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 나트륨염(630 ㎎)의 아세토니트릴(10 ㎖) 용액에, 트리에틸아민(418 ㎕), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(421 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸(297 ㎎) 및 tert-부틸아민(252 ㎕)을 첨가하고 실온에서 14.5시간 교반했다. 반응액에 물과 클로로포름-메탄올(10/1) 혼합 용매를 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조했다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 박층크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제하여 표제 화합물(213 ㎎, 29%)을 고체로서 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00107
실시예 13
5-(5-tert-부톡시카르보닐아미노-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 tert-부틸아미드
Figure 112007027500409-PCT00108
참고예 9의 5-(5-tert-부톡시카르보닐아미노-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산(1.29 g)과 tert-부틸아민(1.37 ㎖)을 이용하고, 실시예 1과 같은 방법으로 표제 화합물(1.26 g, 94%)을 고체로서 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00109
실시예 14
5-(5-아미노-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 N-tert-부틸아미드
Figure 112007027500409-PCT00110
실시예 13의 5-(5-tert-부톡시카르보닐아미노-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 N-tert-부틸아미드(730 ㎎)의 디클로로메탄(20 ㎖) 용액에, 4 ㏖/ℓ 염산-1,4-디옥산 용액(20 ㎖)을 첨가하고 실온에서 3분간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액과 디클로로메탄을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조했다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거해 표제 화합물(461 ㎎, 80%)을 고체로서 얻었다.
실시예 15
N-tert-부틸-5-(5-메탄설포닐아미노-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복사미드
Figure 112007027500409-PCT00112
실시예 14의 5-(5-아미노-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 tert-부틸아미드(270 ㎎)의 디클로로메탄(4 ㎖) 용액에, 피리딘(119 ㎕)과 염화 메탄설포닐(85.3 ㎕)을 첨가하고 실온에서 44시간 교반했다. 반 응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액과 디클로로메탄을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조했다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 박층크로마토그래피(디클로로메탄-메탄올)로 정제하여 표제 화합물(211 ㎎, 64%)을 고체로서 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00113
실시예 16
5-(5-아세틸아미노-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 N-tert-부틸아미드
Figure 112007027500409-PCT00114
실시예 14의 5-(5-아미노-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 N-tert-부틸아미드(270 ㎎)의 디클로로메탄(4 ㎖) 용액에, 피리딘(119 ㎕)과 염화아세틸(78.4 ㎕)을 첨가하고 실온에서 44시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액과 디클로로메탄을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조했다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 박층크로마토그래피(디클로로메탄-메탄올)로 정제하여 표제 화합물(231 ㎎, 77%)을 고체로서 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00115
실시예 17
N-tert-부틸-1-(3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복사미드
Figure 112007027500409-PCT00116
참고예 10의 1-(3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산(534 ㎎)과 tert-부틸아민(252 ㎕)을 이용하고, 실시예 12와 같은 방법으로 표제 화합물(44 ㎎, 7%)을 고체로서 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00117
실시예 18
1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(5-메틸-2-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 N-네오펜틸아미드
Figure 112007027500409-PCT00118
참고예 8의 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(5-메틸-2-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산(311 ㎎)과 네오펜틸아민(141 ㎕)을 이용하고, 실시예 1과 같은 방법으로 표제 화합물(125 ㎎, 34%)을 고체로서 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00119
실시예 19
N-(2-플루오로-1,1-디메틸에틸)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복사미드
Figure 112007027500409-PCT00120
참고예 1의 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산(297 ㎎)과 참고예 11의 2-아미노-1-플루오로-2-메틸프로판 염산염(191 ㎎)을 이용하고, 실시예 1과 같은 방법으로 표제 화합물(128 ㎎, 35%)을 고체로서 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00121
실시예 20
N-tert-부틸-5-(5-메틸-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복사미드
Figure 112007027500409-PCT00122
참고예 12의 5-(5-메틸-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산(297 ㎎)과 tert-부틸아민(126 ㎕)을 이용하고, 실시예 1과 같은 방법으로 표제 화합물(147 ㎎, 43%)을 고체로서 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00123
실시예 21
N-메톡시-N-메틸-1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복사미드
Figure 112007027500409-PCT00124
참고예 1의 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산(297 ㎎)과 N,O-디메틸히드록시아민 염산염(117 ㎎)을 이용하고, 실시예 1과 같은 방법으로 표제 화합물(143 ㎎, 42%)을 고체로서 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00125
실시예 22
N-이소프로필-1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복사미드
Figure 112007027500409-PCT00126
참고예 1의 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산(297 ㎎)과 이소프로필 아민(102 ㎕)을 이용하고, 실시예 1과 같은 방법으로 표제 화합물(214 ㎎, 63%)을 고체로서 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00127
실시예 23
1-[1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(5-메틸-2-피라지닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보닐]-4,4-디플루오로피페리딘
Figure 112007027500409-PCT00128
참고예 8의 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(5-메틸-2-피라지닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산(312 ㎎)과 참고예 4의 4,4-디플루오로피페리딘 염산염(143 ㎎)을 이용하고, 실시예 1과 같은 방법으로 표제 화합물(300 ㎎, 72%)을 고체로서 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00129
실시예 24
1-[1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(5-메틸-2-피라지닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보닐]-4-메톡시피페리딘
Figure 112007027500409-PCT00130
참고예 8의 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(5-메틸-2-피라지닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산(312 ㎎)과 참고예 3의 4-메톡시피페리딘 염산염(184 ㎎)을 이용하고, 실시예 1과 같은 방법으로 표제 화합물(126 ㎎, 34%)을 고체로서 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00131
실시예 25
1-[5-(5-플루오로-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보닐]-4-메톡시피페리딘
Figure 112007027500409-PCT00132
참고예 5의 5-(5-플루오로-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 나트륨염(630 ㎎)과 참고예 3의 4-메톡시피페리딘 염산염(368 ㎎)을 이용하고, 실시예 12와 같은 방법으로 표제 화합물(179 ㎎, 22%)을 고체로서 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00133
실시예 26
1-[1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보닐]-4,4-디플루오로피페리딘
Figure 112007027500409-PCT00134
참고예 1의 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산(297 ㎎)과 참고예 4의 4,4-디플루오로피페리딘 염산염(143 ㎎)을 이용하고, 실시예 12와 같은 방법으로 표제 화합물(137 ㎎, 37%)을 고체로서 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00135
실시예 27
1-[1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보닐]-4-메톡시피페리딘
Figure 112007027500409-PCT00136
참고예 1의 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산(297 ㎎)과 참고예 3의 4-메톡시피페리딘 염산염(184 ㎎)을 이용하고, 실시예 12와 같은 방법으로 표제 화합물(224 ㎎, 57%)을 고체로서 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00137
실시예 28
1-[1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보닐]-3,3-디플루오로아제티딘
Figure 112007027500409-PCT00138
참고예 1의 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르 복실산(297 ㎎)과 3,3-디플루오로아제티딘 염산염(155 ㎎, C. W. Robert 등, MERCK SHARP ＆ DOHME LIMITED, WO00/47582)을 이용하고, 실시예 1과 같은 방법으로 표제 화합물(96 ㎎, 26%)을 고체로서 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00139
실시예 29
1-[1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(5-메틸-2-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보닐]-4-메틸피페라진
Figure 112007027500409-PCT00140
참고예 6의 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(5-메틸-2-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산(311 ㎎)과 N-메틸피페라진(132 ㎕)을 이용하고, 실시예 1과 같은 방법으로 표제 화합물(17 ㎎, 5%)을 고체로서 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00141
실시예 30
N-tert-부틸-1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복사미드
Figure 112007027500409-PCT00142
참고예 14의 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산(300 ㎎)과 tert-부틸아민(126 ㎕)을 이용하고, 실시예 1과 같은 방법으로 표제 화합물(96 ㎎, 27%)을 고체로서 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00143
실시예 31
N-tert-부틸-1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복사미드
Figure 112007027500409-PCT00144
참고예 15의 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산(300 ㎎)과 tert-부틸아민(126 ㎕)을 이용하고, 실시예 1과 같은 방법으로 표제 화합물(27 ㎎, 8%)을 고체로서 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00145
실시예 32
1-[1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보닐]-4,4-디플루오로피페리딘
Figure 112007027500409-PCT00146
참고예 15의 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-1,2,4- 트리아졸-3-카르복실산(300 ㎎)과 참고예 4의 4,4-디플루오로피페리딘 염산염(143 ㎎)을 이용하고, 실시예 1과 같은 방법으로 표제 화합물(95 ㎎, 24%)을 고체로서 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00147
실시예 33
N-메톡시-N-메틸-1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(5-메틸-2-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복사미드
Figure 112007027500409-PCT00148
참고예 6의 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(5-메틸-2-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산(311 ㎎)과 N,O-디메틸 히드록시아민 염산염(117 ㎎)을 이용하고, 실시예 1과 같은 방법으로 표제 화합물(125 ㎎, 35%)을 고체로서 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00149
실시예 34
N,N-디메틸-1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(5-메틸-2-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복사미드
Figure 112007027500409-PCT00150
참고예 6의 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(5-메틸-2-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산(311 ㎎)과 디메틸아민 염산염(98 ㎎)을 이용하고, 실시예 1과 같은 방법으로 표제 화합물(7.8 ㎎, 2%)을 고체로서 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00151
실시예 35
N-tert-부틸-1-(6-메틸-3-피리딜)-5-(5-메틸-2-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르 복사미드
Figure 112007027500409-PCT00152
참고예 16의 1-(6-메틸-3-피리딜)-5-(5-메틸-2-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산(295 ㎎)과 tert-부틸아민(126 ㎕)을 이용하고, 실시예 1과 같은 방법으로 표제 화합물(84 ㎎, 24%)을 고체로서 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00153
실시예 36
1-[1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(5-메틸-2-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보닐]-4-메틸-3-옥소피페라진
Figure 112007027500409-PCT00154
참고예 6의 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(5-메틸-2-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸- 3-카르복실산(311 ㎎)과 참고예 18의 1-메틸피페라진-2-온 염산염(180 ㎎)을 이용하고, 실시예 1과 같은 방법으로 표제 화합물(179 ㎎, 44%)을 고체로서 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00155
실시예 37
(2S)-1-[1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(5-메틸-2-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보닐]-2-플루오로메틸피롤리딘
Figure 112007027500409-PCT00156
참고예 6의 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(5-메틸-2-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산(311 ㎎)과 참고예 19의 (2S)-2-플루오로메틸피롤리딘 염산염(167 ㎎)을 이용하고, 실시예 1과 같은 방법으로 표제 화합물(53 ㎎, 13%)을 고체로서 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00157
실시예 38
4-[1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(5-메틸-2-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보닐]모르폴린
Figure 112007027500409-PCT00158
참고예 6의 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(5-메틸-2-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산(311 ㎎)과 모르폴린(104 ㎕)을 이용하고, 실시예 1과 같은 방법으로 표제 화합물(65 ㎎, 17%)을 고체로서 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00159
실시예 39
1-[5-(5-카르바모일-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보닐]-4,4-디플루오로피페리딘
Figure 112007027500409-PCT00160
참고예 20의 1-[5-(5-시아노-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보닐]-4,4-디플루오로피페리딘(810 ㎎)의 메탄올(19 ㎖)과 테트라히드로푸란(1.9 ㎖)의 혼합 용액에, 1 M 수산화나트륨 수용액(9.5 ㎖)을 첨가하고 실온에서 4.5시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가한 후, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산-초산에틸)로 정제하여 표제 화합물(43.7 ㎎, 5%)을 고체로서 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00161
실시예 40
1-[5-(5-아미노메틸-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보 닐]-4,4-디플루오로피페리딘
Figure 112007027500409-PCT00162
참고예 20의 1-[5-(5-시아노-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보닐]-4,4-디플루오로피페리딘(1.4 g)과 실리카/알루미나 담지 니켈(~65%, 300 ㎎)을 2 M 암모니아-에탄올(50 ㎖)에 현탁하고, 수소 존재하(8 기압), 120℃에서 4시간 교반했다. 공냉 후, 반응액을 셀라이트를 이용해 여과 후, 용매를 감압하 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름-메탄올-물의 하층 용매)로 정제하여 표제 화합물(1.1 g, 78%)을 유상 물질로서 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00163
실시예 41
1-[5-(5-히드록시메틸-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보닐]-4,4-디플루오로피페리딘
Figure 112007027500409-PCT00164
1-[5-(5-아미노메틸-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보닐]-4,4-디플루오로피페리딘(372 ㎎)의 물(15 ㎖)과 초산(5 ㎖) 혼합 용액에, 아질산나트륨(438 ㎎)을 첨가하고 실온에서 1.5시간 교반했다. 반응액을 클로로포름에 붓고, 그것에 1 M 수산화나트륨 수용액을 첨가한 후 분액하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조했다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산-초산에틸)로 정제하여 표제 화합물(170 ㎎, 46%)을 고체로서 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00165
실시예 42
N-tert-부틸-1-(6-메틸-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복사미드
Figure 112007027500409-PCT00166
참고예 17의 1-(6-메틸-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산(297 ㎎)과 tert-부틸아민(126 ㎕)을 이용하고, 실시예 1과 같은 방법으로 표제 화합물(22 ㎎, 6.5%)을 고체로서 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00167
실시예 43
N-tert-부틸-5-(5-아미노-2-피라지닐)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복사미드
Figure 112007027500409-PCT00168
실시예 6의 N-tert-부틸-1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(5-메틸-2-피라지닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복사미드(892 ㎎)의 피리딘(10 ㎖) 용액에, 이산화셀렌(539 ㎎)을 첨가하고 20시간 가열 환류했다. 공냉 후, 물과 클로로포름-메탄올(10:1) 혼합 용매를 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조했다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 톨루엔을 첨가하고 감압하 공비 증류 제거했다. 얻어진 조(粗)생성물을 디옥산(24 ㎖)에 녹이고, 아지드화 디페닐포스포릴(576 ㎕), 트리에틸아민(372 ㎕) 및 tert-부탄올(464 ㎕)을 첨가하고 19시간 가열 환류했다. 공냉 후, 반응액에 물과 초산에틸을 첨가하여 분액하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후 무수황산나트륨으로 건조했다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 디클로로메탄(20 ㎖)에 녹이고, 트리플루오르 초산(10 ㎖)을 첨가하고 실온에서 22시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨과 클로로포름-메탄올(10:1) 혼합 용매를 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조했다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 박층크로마토그래피(헥산-초산에틸)로 정제하여 표제 화합물(179 ㎎, 20% 3 steps)을 고체로서 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00169
실시예 44
N-(1-메틸시클로프로필)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(5-메틸-2-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복사미드
Figure 112007027500409-PCT00170
참고예 6의 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(5-메틸-2-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산(311 ㎎)과 1-메틸시클로프로필아민 염산염(139 ㎎)을 이용하고, 실시예 1과 같은 방법으로 표제 화합물(163 ㎎, 45%)을 고체로서 얻었다.
Figure 112007027500409-PCT00171
실시예 45
실시예에서 제조한 화합물의 혈소판응집 억제 작용 및 COX-1 저해 활성을 다음 방법에 의해 측정했다. 결과를 표 1에 나타낸다.
혈소판응집 억제 작용
혈액응고 저지제로서 1/10용량의 3.13% 구연산나트륨을 이용하여 사람 혈액을 채취하고, 180 g에서 10분간 원심분리하여 혈소판 풍부 혈장(platelet rich plasma; PRP)을 분리했다. 상층의 PRP를 분취 후, 하층을 1600 g에서 10분간 원심분리하여 상층의 혈소판 결핍 혈장(platelet poor plasma; PPP)을 분취했다. PRP 200 ㎕에 실시예 화합물의 용액 1 ㎕를 첨가하고 37℃에서 2분간 정치 후, 콜라겐 2 ㎕를 첨가하여 혈소판응집을 유도했다. 혈소판응집율은 PAM-12C(SSR 엔지니어링)를 이용해 측정했다. PPP의 광투과율을 100% 응집치로 하고, 실시예 화합물의 각 농도에 있어서의 응집율을 구하고 IC50치를 산출했다.
시클로옥시게나제 -1( COX -1) 저해 작용
실시예 화합물의 COX-1 저해 활성의 측정에는, Cayman Chemical Company의 COX 저해약 스크리닝 어세이 키트(카탈로그 번호 560101, 560121)를 이용했다.
측정 전에 반응 완충액, 헴(heme), 아라키돈산, SnCl2, EIA 완충액, 세정 완충액, 프로스타글란딘(PG) 스크리닝 EIA 표준액, PG 스크리닝 아세틸콜린에스테라제(AchE), 트레이서(발색 효소 HRP 콘쥬게이트), PG 스크리닝 EIA 항혈청을 준비했다.
(1) COX-1에 의한 PGF2α의 생산
실시예 화합물(50 μM) 및 COX-1을 포함하는 반응액을 각각 37℃에서 10분간 정치 후, 아라키돈산 10 ㎕를 첨가하고 37℃에서 2분간 정치했다. 반응 후에 1 N-염산 50 ㎕를 첨가하고 반응을 정지한 후, SnCl2 용액 100 ㎕를 첨가하고 5분간 실온에서 정치했다.
(2) ELISA에 의한 PGF2α의 정량
마우스 항토끼IgG로 코팅한 96웰 플레이트의 각 웰에 항혈청(토끼 항PGF2α 항체) 50 ㎕를 첨가한 후, 상기의 PGF2α 생산 반응액을 2000배로 희석한 용액 50 ㎕, AchE 트레이서 50 ㎕를 순서대로 첨가하고 실온에서 18시간 정치했다. 세정 완충액으로 각 웰을 5회 세정하여 과잉의 AchE 트레이서를 제거 후, 엘만(Ellman) 시약 200 ㎕를 첨가했다. 60분간 암실에 정치한 후, 405 nm에서 흡광도를 측정했다.
(3) 실시예 화합물의 저해 활성의 산출
PG 스크리닝 EIA 표준액을 이용하여 표준 곡선을 작성하고, 상기의 흡광도로부터 PGF2α의 생산량을 구했다. 실시예 화합물 50 μM에 있어서의 COX-1의 저해율을 산출했다. 결과를 표 1에 나타낸다.
또한 저해율의 산출에 있어서는, 실시예 화합물을 포함하지 않는 반응액을 이용해 얻은 PGF2α의 생산량을 100%로 했다.
Figure 112007027500409-PCT00172
본 발명의 화학식 I으로 표시되는 화합물은, 강력한 혈소판응집 억제 작용을 가지며, 또한 COX-1 저해 작용을 나타내지 않았다.

Claims (21)

  1. 화학식 I
    [화학식 I]
    Figure 112007027500409-PCT00173
    (화학식 중, Ar1 및 Ar2는 각각 독립적으로, 치환기를 갖거나 갖지 않는 저급 알킬기, 저급 알키닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 카르바모일기, 시아노기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 아미노기, 수산기, 저급 알콕시기 및 할로겐 원자로부터 선택되는 1~3개의 기 또는 원자로 치환되어 있어도 되는 5원 또는 6원의 방향족 복소환기를 나타내며; R1 및 R2는 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환기를 갖거나 갖지 않는 저급 알킬기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 지환식 복소환기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 카르바모일기, 수산기, 저급 알콕시기 또는 치환기를 갖거나 갖지 않는 아미노기를 나타내거나, 또는 R1 및 R2는 이들이 치환하고 있는 질소 원자와 함께 형성하는 4~7원의 지환식 복소환기를 나타내며, 여기서 이들 4~7원의 지환식 복소환기는, 화학식 중에 기재된 질소 원자 이외에 1개의 질소 원자 또는 산소 원자를 구성 원자로서 가지고 있어도 되며, 더욱이 해당 4~7원의 지환식 복소환기는 치환기를 갖거나 갖지 않는 저급 알킬기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 카르바모일기, 치환기 를 갖거나 갖지 않는 아미노기, 수산기, 저급 알콕시기, 옥소기, 저급 알카노일기, 저급 알킬설포닐기 및 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 동일 또는 상이한 2~4개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 것을 나타낸다.)
    으로 표시되는 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물.
  2. 제1항에 있어서, Ar1 및 Ar2가 각각 독립적으로, 치환기를 갖거나 갖지 않는 저급 알킬기, 저급 알키닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 카르바모일기, 시아노기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 아미노기, 수산기, 저급 알콕시기 및 할로겐 원자로부터 선택되는 1~2개의 기 또는 원자로 치환되어 있어도 되는 6원 함질소 방향족 복소환기인 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물.
  3. 제2항에 있어서, 6원의 함질소 방향족 복소환기가 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기 또는 피라지닐기인 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물.
  4. 제2항에 있어서, 6원의 함질소 방향족 복소환기가 2-피리딜기, 3-피리딜기, 3-피리다지닐기, 2-피리미디닐기, 4-피리미디닐기 또는 2-피라지닐기인 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물.
  5. 제1항에 있어서, Ar2가 치환기를 갖거나 갖지 않는 저급 알킬기, 저급 알키 닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 카르바모일기, 시아노기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 아미노기, 수산기, 저급 알콕시기 및 할로겐 원자로부터 선택되는 1~2개의 기 또는 원자로 치환되어 있어도 되는 5원 함질소 방향족 복소환기인 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물.
  6. 제5항에 있어서, 5원 함질소 방향족 복소환기가 피롤릴기, 이미다졸린기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기 또는 트리아졸릴기인 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물.
  7. 제6항에 있어서, 5원 함질소 방향족 복소환기가 1H-피롤-1-일기, 1H-피롤-2-일기, 1H-피롤-3-일기, 1H-이미다졸-2-일기, 1H-이미다졸-4-일기, 1H-피라졸-3-일기, 옥사졸-2-일기, 옥사졸-4-일기 또는 1H-1,2,4-트리아졸-3-일기인 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물.
  8. 제1항에 있어서, Ar1이 치환기를 갖거나 갖지 않는 저급 알킬기, 저급 알키닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 카르바모일기, 시아노기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 아미노기, 수산기, 저급 알콕시기 및 할로겐 원자로부터 선택되는 1~2개의 기 또는 원자로 치환되어 있어도 되는 3-피리딜기이며, Ar2가 치환기를 갖거나 갖지 않는 저급 알킬기, 저급 알키닐기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 카르바모일기, 시아노 기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 아미노기, 수산기, 저급 알콕시기 및 할로겐 원자로부터 선택되는 1~2개의 기 또는 원자로 치환되어 있어도 되는 2-피리딜기, 2-피라지닐기, 1H-피라졸-3-일기 또는 1H-이미다졸-4-일기인 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환기를 갖거나 갖지 않는 저급 알킬기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 지환식 복소환기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 카르바모일기, 수산기, 저급 알콕시기 또는 치환기를 갖거나 갖지 않는 아미노기인 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소 원자 또는 치환기를 갖거나 갖지 않는 저급 알킬기이며, R2가 치환기를 갖거나 갖지 않는 저급 알킬기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 지환식 복소환기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 카르바모일기, 수산기, 저급 알콕시기 또는 치환기를 갖거나 갖지 않는 아미노기인 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R1과 R2가 이들 기가 결합되어 있는 질소 원자 이외에 1개의 질소 원자 또는 산소 원자를 구성 원자로 하거나 하지 않는 4~7원의 지환식 복소환기이며, 해당 4~7원의 지환식 복소환이 치환기를 갖거나 갖지 않는 저급 알킬기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 카르바모일기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 아미노기, 수산기, 저급 알콕시기, 옥소기, 저급 알카노일기, 저급 알킬설포닐기 및 할로겐 원자로부터 선택되는 1~4개의 기 또는 원자로 치환되어 있어도 되는 4~7원의 지환식 복소환기인 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물.
  12. 제11항에 있어서, 4~7원의 지환식 복소환기가 아제티디노기, 피롤리디노기, 피페리디노기, 피페라지노기 또는 헥사히드로피리다진-1-일기인 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물.
  13. 제11항에 있어서, 4~7원의 지환식 복소환기가 3,3-디플루오로아제티디노기, 4,4-디플루오로피페리디노기, 4-메톡시피페리디노기, 4-메틸피페리디노기, 3-옥소-4-메틸피페라지노기 또는 2-플루오로메틸피롤리디노기인 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물과 제약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물 을 유효 성분으로서 함유하는 의약.
  16. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 하는 혈소판응집 억제약.
  17. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물을 유효량 투여하는 것을 특징으로 하는 혈소판응집 억제 방법.
  18. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물의 혈소판응집 억제약의 생산을 위한 사용.
  19. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 하는 허혈성 질환의 예방 및/또는 치료약.
  20. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물을 유효량 투여하는 것을 특징으로 하는 허혈성 질환의 예방 및/또는 치료 방법.
  21. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물의 허혈성 질환의 예방 및/또는 치료약의 생산을 위한 사용.
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