TWI231757B - 1H-Imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity - Google Patents

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TWI231757B
TWI231757B TW091119798A TW91119798A TWI231757B TW I231757 B TWI231757 B TW I231757B TW 091119798 A TW091119798 A TW 091119798A TW 91119798 A TW91119798 A TW 91119798A TW I231757 B TWI231757 B TW I231757B
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Josephus H M Lange
Cornelis G Kruse
Stuivenberg Herman H Van
Arnoldus H J Herremans
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Solvay Pharm Bv
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Description

1231757 •本 1 B7 五、發明説明（1 ) 本發明係關於新穎1H-咪唑衍生物之群、此等化合物之製 備方法及含有一種或多種此等化合物作為主要成分之醫藥 組合物。 此等1H-咪唑衍生物為有效大麻-CB!受體促效劑、局部促 效劑或拮抗劑，可用來治療精神與神經疾病以及其他涉及 大麻神經傳導之疾病。 大麻類存在於印度大麻Cannabis sativa中且若干世紀來 用作藥劑。（Mechoulam，R.&Feigenbaum，J.J.Prog.Med· Chem· 1987，24，15 9)。然而，僅不過在過去數十年内，大 麻領域内的研究才對於大麻受體及其（内源性）促效劑及拮 抗劑透露關鍵性資訊。二種不同亞型大麻受體（CB!及 CB2)之發現及後續無性繁殖刺激新穎大麻受體拮抗劑之研 究（Munro，S.等人，Nature 1993，365，61· Matsuda，L.A·及 Bonner，Τ·Ι·大麻受體，Pertwee，R.G. Ed· 1995，117, Academic Press，徐敦）。此外，醫藥公司變成有興趣從事於 治療與大麻系相關病之疾病之大麻藥物的發展（Consroe， Ρ·神經生物學病 1998, 5, 534. Pop，Ε· Curr· Opin. In CPNS Investigational Drugs 1999, 1, 587, Greenberg, D.A. Drug News Perspect. 1999，12，458. Pertwee，R.G·，神經生物學 2001之進展，63, 569)。迄今為止，若干CB!受體拮抗劑為 已知者。Sanofi揭示其二芳基吡唑同源物作為選擇性031受 體拮抗劑。代表例為SR-141716A (Dutta，Α·Κ_等人，Med. Chem· Res. 1994, 5, 54. Lan，R等人，j· Med. Chem· 1999, 42，769· Nakamura-Palacios，Ε·Μ·等人，CNS Drug Rev. --------4- —_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1231757 A7 B7 五、發明説明（2 ) 1999, 5, 43)。CP-272871如同 SR141716A為吡唑衍生物，但 較SR141716A更低效果及更低CB〗受體亞型選擇 性（Meschler，J.P.等人，Biochem. Pharmacol. 2000，60, 1315)。胺基烷基啕哚揭示為CBi受體拮抗劑。代表例為 Iodopravadoline(AM-630)，其介紹於 1995 年。AM-630為中 度活性CB!受體拮抗劑，但有時作為弱局部促效 劑（Hosohata，K.等人，Life Sc· 1997, 61，PL115)。來自 Eli Lilly的研究員說明經芳基-芳醯基取代的苯并呋喃作為選 擇性CBi受體拮抗劑（例如LY-320135)(Felder，C.C.等人，J. Pharmacol· Exp· Ther· 1998, 284, 291)。3-烷基-5,5，-聯苯基 咪唑啶二酮被說明為大麻受體配位體，其指示為大麻拮抗 劑（Kanyonyo，M·等人，Biorg. Med. Chem· Lett· 1999，9, 2233) e Aventis Pharma宣稱二芳基亞甲基氮哩類似物作為 CBi 受體拮抗劑（Mignani，S·等人，專利 FR 2783246，2000; Chem· Abstr. 2000, 132, 23 6982)。Sanofi-Synthelabo宣稱三 環吡唑作為CB〗拮抗劑（Barth，F.等人，專利WO 0132663, 2001; Chem· Abstr. 2001，134, 340504)。據報導許多 06!受 體拮抗劑作為活體外反向促效劑（Landsman，R.S.等人，£111：· J· Pharmacol. 1997, 3 34, R1)。吡唑大麻鹼亦已被報導作為 CB丨受體部份激動劑顯示活體内擬大麻鹼效應（Wiley，J.L. 等人 ’ J. Pharmacol. Exp. Ther· 2001，296，1013)。多種CBi 受體激動劑係為已知可做為代表性之大麻鹼（如Δ9-ΤΗ(：)， 非代表性大麻鹼，胺基烷基嘀哚及碳二十酸（如，内源性大 麻酯）。評論性刊物提供大麻研究領域之良好視 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 裝 訂
1231757 A7 B7 五、發明説明（3 ) -- ! 野（Mechoulam，R·等人，Prog. Med. Chem. 1998，35，199.
Lambert, D.M. Curr. Med. Chem. 1999，6，635. Mechoulam， R.等人，Eur. J. Pharmacol. 1998，359，1. Williamson，Ε·Μ· 及 Evans，F.J. Drugs 2000，60，1303· Pertwee, R.G.
Addiction Biology 2000, 5, 37. Robson, P. Br. J. Psychiatry 2001，178，107. Pertwee, R.G. Prog. Neurobiol. 2001，63, 569. Goya，P.及 Jagerovic，N. Exp. Opin. Ther.專利 2000, 10, 1529· Pertwee，R.G. Gut 2001，48, 859)。 頃發現式（I)之新穎1H-咪唑衍生物、其前驅藥物及其鹽 為對大麻-CB!受體之有效促效劑，拮抗劑之局部促效劑。
其中 -R代表苯基、p塞吩基、2-〃比症基、3-p比淀基、比淀基、 嘧啶基、吡畊基、噠畊基或三畊基，其基團可用1，2/3 或4個取代基γ取代，其可為相同或不同於基團Ci—3-烷基 或燒氧基'短基、函素、三氟甲基、三氟甲基硫基、三 氟甲氧基、硝基、胺基、單或二烷基（CN2)-胺基、單-或 一燒基（Ci.2) -酿胺基、（Ci-3) -燒氧基談基、複基、氛基、 胺甲醯基及乙醯基，或R代表:T基，但其限制條件為，當 R為4-吡啶基時，r4代表鹵原子或氰基、胺甲醯基、甲醯 基、乙酿基、三氟乙酿基、丙酿基、硫醯基或分支或未 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1231757 A7 B7 五、發明説明（4 ) 分支C1-4燒基’該C1-4燒基可用1-3個氟原子或用溴、氯、 碘、氰基或羥基取代，
-Ri代表表基或p比淀基’該基可用1-4個取代基γ取代，其 可相同或不同，其中γ具有上述意義，或Rl代表嘧啶基、 吡畊基、噠畊基或三畊基，該基團可用1-2個取代基γ取 代’其可相同或不同，或Ri代表5員之芳香族雜環，自基 團（N，〇，S)具有1或2個雜原子，該雜原子可為相同或不同 ’該5員之芳香族雜環氫可用1-2個取代基Y取代，其可相 同或不同或Ri代表莕基， 裝 -R2代表Η、分支或未分支Cl·8烷基、c^8環烷基、c3-8烯基 、C：5·8環婦基，該基團可含有硫、氧或氮原子， 訂
-R3代表分支或未分支C2·8烷基、Cw烷氧基、（：5-8環烷氧基 、CM環烷基、（：3·1()雙環烷基、Cm三環烷基、（：3-8埽基 、Ο%8環婦基，該基團可視需要含有一個或多個自基團（N， 〇，S)之雜原子且該基團可用羥基或1-2個（：1 3烷基或1-3 個氟原子取代，或Rs代表苯甲基或苯異丙胺乙基，其芳 香族環可用1-5個取代基Z取代，其可為相同或不同於基 團Cu-烷基或烷氧基、幾基、函素、三氟甲基、三氟甲 基硫基、二氟甲氧基、硝基、胺基、單_或二烷基（〇1_2卜 胺基、單或二垸基（C^2)-醯胺基、（cN3)-烷基磺醯基、二 甲基硫酿胺基、C!·3·烷氧基羰基、羧基、三氟甲基磺醢 基、氰基、胺甲醯基、硫醯基及乙醯基，或化代表苯基 或吡啶基，該基團係用卜4個取代基冗取代，其中z具有上
1231757 A7 B7 五、發明説明（5 述意義， 或R3代表吡啶基，或r3代表苯基，但其限制條件為，R4 代表卣原子或氰基、胺甲醯基、甲醯基、乙醯基、三氟 乙酿基、丙醯基、硫醯基或Cw烷基，該Cw烷基可用^ 個氟原子或用溴、氯、碘、氰基或羥基取代， 或R3代表NR5R6基，但其限制條件為，R2代表氫原子或甲 基，其中 -Rs及R0為相同或不同，並代表分支或不分支Cl-4烷基或 Rs及R6(與鍵合其之氮原子一起）形成具有4至10個環原 子之飽和或不飽和、單環或雙環之雜環基，該雜環基含 有一個或二個來自（N，〇, S)基之雜原子，該雜原子可相 同或不同’該雜環基可用Cw烷基或羥基取代，或112及 汉3(與鍵合其之氮原子一起）形成具有4至1〇個環原子之 飽和或不飽和之雜環基，該雜環基含有一個或二個來 自（N，0，S)基之雜原子，該雜原子可相同或不同，該雜 環基可用（：1.3烷基或羥基取代， -I代表氫或鹵原子或氰基、胺甲醯基、甲醯基、乙醯基 、三氟乙酿基、氟乙醯基、丙醯基、硫醯基或分支或未 分支Cw燒基，該Cm烷基可用1_3個氟原子或用溴、氯 、碘、氰基或羥基取代。 由於有效061激動活性、局部激動活性或拮抗活性，根據 本發明之化合物適於用來治療精神病學的疾病如精神病、 焦慮、抑鬱、注意力不足、記憶障礙、認識力障礙、食慾 不振、肥胖症、上瘾、肉慾、藥瘾及神經學的疾病如神經
裝 訂
1231757 A7 · -----— _R7 , 五、發明説明（e ")~' 一 一- 變性的疾病、痴呆、緊張度不足、肌肉痙攣、震顫、癲癇 、多發性硬化、外傷性腦傷、中風、帕金森氏症、阿滋海 默氏病、癲癇、哈丁頓氏病、托雷德氏症候群、腦缺血、 腦中風、顱與腦的外傷、中風、脊髓傷害、神經發炎病、 血小板硬化、病毒性腦炎、髓鞘脫失相關病以及用來治療 疼痛病’包括神經痛病，及其他涉及大麻神經傳導的疾病 ’包括治療敗血性休克、青光眼、癌症、糖尿病、嘔吐、 嗯心、氣喘、啤吸病、腸胃病、胃潰瘍、下痢及心血管病。 本發明化合物對大麻CB!受體的親合性係使用中國田鼠 卵巢（CHO)細胞的膜製劑測定，其中人類大麻（：]81受體連同 [3H]CP-55,940作為放射配位體而穩定地轉移感染。在新製 備的細胞膜製劑加入或不加入本發明化合物用[3Ημ g己位體 的培育後’鍵合與游離配位體的分離係藉過濾在玻璃纖維 過滤器上實施。過濾器上的放射性係藉液體閃爍計數測定。 本發明化合物之大麻CBl拮抗活性係藉使用人類大麻 CBi受體穩定地表現的CHO細胞之功能研究決定。腺嘌呤核 芬酿基環化酶係使用forskolin刺激並藉定量累積的環狀 AMP測定。CB〖受體藉CBi受體促效劑（例如，CP-55,940 或（R)-WIN-55,212-2)之伴發活化作用可以濃縮依賴方式減 緩cAMP之forskolin誘導的累積。此cb!受體居間之回應可 藉C B1受體拮抗劑如本發明之化合物拮抗。 本發明化合物的局部激動活性之大麻激動活性可根據公 告方法決定，如活體内擬似大麻功效之評估（Wiley，J.L·等 人，J. Pharmacol· Exp. Ther· 2001，296，1013) 〇 -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公复) 一 A7 B7 1231757 五、發明説明（7 ) 本發明係關於具有式（I)化合物之外消旋物、非對映異構 物及各個立體異構物。 本發明之化合物可利用有用方法使用輔助物質及/或液 態或固態載體材料形成適合給藥的形式。 本發明化合物之適當合成途徑如下：
合成途徑A 步驟1:具有式（II)化合物之酯水解，其中R7代表分支或未 分支烷基（¢^.4)或苯甲基 〇
R 此反應可得具有式（III)之化奋物
Η 其中R，R!&R4具有上述的意義。 根據已知方法可得具有式（II)之中間體（其中r7代表分支 或未分支烷基（Ci-4)或苯曱基），例如： a) I.K.Khanna等人，J.Med.Chem.2000,43,3 168-3 185 b) N.Kudo等人，Chem.Pharm.Bull· 1 999,47,857-868 c) K.Tsuji等人，Chem.Pharm.Bull.l997,45,987-995 _-10- __ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）
ίν) 1231757 A7 B7 五、發明説明（8 ) d) I.K.Khanna等人，J.Med.Chem.l 997,40,1634-1647 e) M.Guillemet等人，Tetrahedron Lett.l995,36,547-548 步驟2:具有式（III)之化合物與具有R2R3NH(其中112及113 具有上述的意義）之化合物藉活化與偶合法如活性酯之形 成，或在偶合劑如DCC，HBTU，B0P或類似試劑的存在下之 反應。此反應可得所欲具有式⑴之1H-咪唑衍生物。（關於 活化與偶合法之更多資料可參照：M. Bodanszky與A, Bodanszky:肽合成之應用，Springer-Verlag，紐約，1994; ISBN: 0-387-57505-7) 〇 或者，具有式（III)之化合物與鹵化劑如硫醯氯（S0C12)反 應。此反應可得對應氯化碳（IV)。
具有式（IV)之化合物與具有R2R3NH(其中112及,113具有上 述的意義）之化合物的反應可得具有式⑴之1H-咪唑衍生 物。此反應最好在有機鹼如二異丙基乙胺（DIPEA)或三乙胺 存在下實施。 或者，具有式（Π)之化合物與具有R2R3NH(其中R2及:R3具 有上述的意義）之化合物於所謂醯胺化反應中反應以得具 有式（I)之1H-咪唑衍生物。 合成途徑B. 具有式（11)(其中R4代表氫且其中R，1^及117具有上述對化 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) ：
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五、發明説明（9 合物（Π)的意義）之化合物與具有通式R，X(其中X代表離 去基團而RV代表Cw烷基，該烷基可用1-3個氟原子取代或 其中R4W戈表氰基、甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基、氟乙酶 基或丙醯基部分，或函原子）之化合物之反應。此反應在強 非親核性鹼如二異丙醯胺鋰（LDA)存在下，最好在無水條 件下於惰性有機溶劑如四氫呋喃内實施而得具有式（π)之 化合物。
(II) 裝 訂 其中R，1^及117具有上述的意義而R4代表C1-4烷基，該烷 基可用1-3個氟原子取代或其中114代表氰基、甲醯·基、乙醯 基、三氟乙醯基、氟乙酿基或丙醯基，或函原子。
根據合成途徑B獲得之通式（II)之化合物可以類似於合成 途徑A，途徑A之步驟1或途徑A之步驟2(參照上述）所述的 程序轉化成通式（I)之化合物。 ：’ 合成途徑C 具有式（II)之化合物
R _；_-12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) Ϊ231757
五、發明説明（1〇 ) t其中R4代表分支或未分支C14烷基，該c1-4烷基可用1-3 個氟取代基取代且其+ R,Ri具有上述的意義及&代表分支 或未分支燒基（Ci·4)或苯甲基）可藉反應具有式（V)之化合 物或其互變異構物 N-H (V) (其中R&Ri具有上述的意義）與具有式（VI)之化合物
(其中R4代表分支或未分支c|-4烷基，該CN4烷基可用1-3 個氟原子取代且118代表離去基團如溴取代基，及R7代表分 支或未分支烷基（Ci.4)或苯甲基）而合成。反應最好在有機 溶劑如2-丙醇或N-甲基-2-吡咯烷酮（NMP)内實旖。在反尨 期間加入酸如三氟醋酸（TFA)可加強具有式（II)i匕合物的形 成。 (關於離去基團觀念之更多資料可參照：M.B.Smith與 J.March:先進有機化學，275頁，第五版，（2001) John Wiley & Sons，紐約，ISBN:0-471-58589-0)。 根據合成途徑C獲得之通式（π)之化合物可以類似於合成 途徑A，途徑Α之步驟1或途徑Α之步驟2(參照上述）所述的 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) 1231757 A7 B7 五、發明説明（11 ) 程序轉化成通式（I)之化合物。 具有式（VI)之本發明化合物可根據已知方法，例如，P. Seifert等人，Helv. Chim. Acta，1950, 33,725獲得。 合成途徑ϋ 具有式（II)之化合物 ， 〇 -
(其中R4代表甲基且R，R】具有上述的意義及R7代表分支 或未分支烷基（Ci.4)或苯甲基）可在游離基引發劑如二苯甲 醯基過氧化物存在下與選擇區溴化化合物如N-溴琥珀亞 胺（NBS)於有機溶劑如CC14内反赢以得具有式（VII)之化合物 〇 Ri
(VII) (其中R，1^及117具有上述的意義）。具有式（VII)之化合物 與例如KC1，Kl，KF或KCN之反應（類似於Mathews，W.B· 等人，J. Label· Compds. Radiopharm·，1999，42,589所述之 方法）可得具有式（VIII)之化合物 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1231757 A7 B7 五、發明説明（12 R1
(VIII) 其中R，1及117具有上述的意義而Nu代表氯、碘、氟或 氰基。反應最好在弱驗如NaHC〇3或冠狀酸或穴狀配體存在 下實施。（關於冠狀醚或穴狀配體之更多資料可參照：Μ· B. Smith與J. March:先進有機化學，105頁，第五版 ，（2001) John Wiley & Sons，紐約，ISBN: 0-471-58589-0)。 根據合成途徑D獲得之通式(VII)或（VIII)之化合物可以 類似於合成途徑A，途徑A之步驟1或途徑A之步零2(參照上 述）所述的程序轉化成通式（I)之化合物。 · 實例1 部分A :4-氯苯胺（8.86 g，69.5亳莫耳）於無水THF内之溶 液於氮氛圍内滴入雙（三甲基甲矽烷基）醯胺鈉於Thf(70 mL)内之1M溶液中。在攪拌混合物20分鐘後，加入2,4·二氯 苯甲腈（12g，70毫莫耳）於THF内之溶液。所得混合物攪_ 隔夜、澆入冰水（400 mL)内並用二氯甲烷萃取、經Na2S〇4 乾燥並在真空中漠縮以得黃色油（1 5 · 7 g)。自二氯甲垸/庚 烷混合物之晶化以及用甲基-第三丁瞇之後續洗滌可得黃 色固體N-(4-氯苯基）-2,4-二氯苯羧酸脒（8 66 g , 42%產 率）。熔點：93-95°C。 以類似方式製備： -N-(4-溴苯基）-2,4-二氯苯羧酸脒。熔點：117-nsrc ^ -15- 297^)
本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 1231757 A7 B7 五、發明説明（13 ) 部份B:N-(4-氯苯基）-2,4-二氯苯羧酸脒（2·〇〇 g, 6 68毫莫 耳）、3-溴-2-乳代丙酸乙g旨（2·65 g，13.6毫莫耳）及 NaHC〇3(1.12 g，13·3亳莫耳）於2-丙醇内之混合物在回流溫 度下攪拌20小時。在冷卻至室溫後，混合物在真空中濃縮 而殘餘物懸洋於一乳甲燒内’用水（3x50 mL)與鹽水（3x50 mL)洗滌。水層用二氯甲烷萃取。組合的有機相經Na2S〇4 乾燥並在真空中濃縮以得粗棕色產物（2·〇 g)。此產物進一 步藉柱式層析術（碎膠，庚燒/EtOAc=90/10(v/v))以得靜置 時緩慢固化之黃色油的1-(4-氯苯基）-2-(2,4-二氯苯基）-1Η-咪唑-4-羧酸乙酯（〇·759 g，29%產率）。熔點：150-152。〇；MS: 395 (MH+)。W-NMR (400 MHz，CDC13): (5 7.91 (s，1H)， 7.49 (dd3 J= 8 Hz, J= 2 Hz, 1H)，7.29-7.36 (m，4H)， 7.07 (dt, J= 8 Hz, J= 2 Hz, 2H), 4.44 (q, J= 7 Hz, 2H)5 1·42 (t，7 Hz，3H) 〇 部分C: 1-(4-氯苯基）-2-(2,4-二氯苯基）-1 H-咪唑-4-羧酸 乙酯（0.810 g，2.06毫莫耳）與LiOH(0.173 g，7.20毫莫耳）溶 解於H2〇/THF(20 mL/20 mL)混合物内並在50eC下攪拌16小 時。混合物在真空中濃縮以得1-(4-氯苯基）-2-(2,4-二氣苯 基）-1Η-咪唑-4-羧酸。加入硫醯氯（60 mL)，混合物在回流 溫度下加熱1小時並在真空中濃縮以得粗卜(4-氯苯 基）-2-(2,4-二氯苯基）-iH-咪峻-4-氯化碳。 部分D:粗1-(4-氯苯基）-2-(2,4-二氯苯基）-1Η-咪唑-4-氯 化碳（919 mg，〜2·39毫莫耳）、1-胺基六氫吡啶（0.469 g， 4.69毫莫耳）及三乙胺（0.363 g，3.59毫莫耳）溶解於二氣甲 __ -16- _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 裝 訂
1231757 A7 B7 五、發明説明（Μ ) 燒内並室溫下攪摔1小時。混合物用飽和NaHC03水溶 液（3x20 mL)洗滌、經NaJO4乾燥並在真空中濃縮以及進一 步藉柱式層析術（醋酸乙酯，矽膠）純化以產生1-(4-氣苯 基）-2-(2，4·一氯苯基）-N-(六氫〃比咬-1-基）_ιη·味嗅-4-幾酸 酿胺（3 56 mg，26%產率（基於1-(4-氯苯基）-2-(2,4-二氣苯 基）-1Η-咪唑-4_羧酸乙酯）。MS: 449 (MH+))。 以類似方式製備： 2· 1-(4-氣苯基）-2-(2,4-二氯苯基）-N-(P比洛淀-レ基）ββn 咪嗅-4-羧酸醯胺；MS:435(MH+)。- 3.N-(第三丁氧基）-1-(4-氯苯基）-2-(2,4-二氯苯基l·1H_ 咪唑-4-羧酸醯胺；MS: 438 (MH+)。 4· 1-(4-氯苯基）-2-(2,4-二氯苯基）-N·苯基-1H•咪唑_4·幾 酸醯胺；MS: 442 (MH+)。 5· 1 -(4-氣苯基）-N-環己基-2-(2,4-二氯苯基）_ 1H•咪峻_肛 羧酸醯胺；MS: 448 (MH+)。 6· N-(苯曱基）-1-(4-氯苯基）-2_(2,4-二氣苯基）·Ν-甲基 -1Η-咪唑-4-羧酸醯胺；MS: 470 (ΜΗ+)。 7· 1-[1-(4-氯苯基）-2-(2,4-二氯苯基）-4-(lH-咪唑基）馥基 ]-六氫-1H-氮呼；MS: 448 (MH+)。 8· 2-(4-氯苯基）-1-(2,4-二氯苯基）(六氩峨咬| 基）-1Η-咪唑-4-羧酸醯胺（自2,4-二氯苯胺與4_氯苯甲赌製 備）；MS: 449 (MH+)。 9. N-(第三丁氧基）-2-(4-氣苯基）-1-(2,4-二氣苯基）_1H_ 咪唑-4-羧酸醯胺（自2,4-二氯苯胺與4-氣笨甲腈製備Μ§. -17 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1231757 A7 ______ B7 五、發明説明（15 ) 438 (MH+) 〇 實例10 部分A··二異丙胺（2·3〇 g , 22.8亳莫耳）在〇°C下於氮氛圍 内滴入無水THF(l〇〇 mL)内。滴入n.BuLi (7.34 mL，2.5 Μ 落液於己：中，18·4毫莫耳）。所得溶液冷卻至。滴入 2 (4氣笨基） 1 _(2,4-一乳苯基）-1Η-咪咬-4-幾酸乙g旨（6.0 g ,15.2¾莫耳）於無水THF内之溶液中。混合物之顏色自黃 色改變成紫棕色。混合物加溫至-4()。匸及冷卻至並攪 摔30分鐘。滴入甲基碘（6.44 g , 45·4毫莫耳），所得溶液在 -78 C下攪拌30分鐘，然後到達室溫。所得溶液係用nh4C1 水洛液猝熄、加入二乙醚及有機相經Mgs〇4乾燥、過濾並 在真2中濃縮以得油（6.4 g)。此油係藉柱式層析術（甲苯 /EtOAc=l〇/2(v/v)，矽膠）以得黃色油的純2-(4-氯苯 基）-1-(2,4-二氯苯基）-5 -甲基-1H-咪嗅-4-叛酸乙酯（5.3 g， 85%產率）。 部分Β:2-(4-氯苯基）-卜（2,4-二氯苯基）-5 -甲基-1Η-咪唑 酸乙酯（〇·25〇 g，〇·61 毫莫耳）與 LiOH (0.052 g，2.17 毫莫耳）溶解於H20/THF (1··1(ν/ν); 50 mL)内並在50°C下攪 摔1小時。濃縮混合物以得粗2-(4-氣苯基）-1-(2,4-二氣苯 基）-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸。硫醯氯（50 mL)加入此混合物 内’所彳于混合物在回流溫度下加熱1小時。濃縮混合物以得 2-(4-氣苯基）-1-(2,4-二氯苯基）-5-甲基-111-咪唑-4-氣化碳。 部分C:2-(4-氣苯基）-1-(2,4-二氯苯基）-5-甲基-111-咪嗤 -4-氣化碳（1.5 g，3.75毫莫耳）、1-胺基六氫吡啶（0.725 g，
------- 1FU 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1231757 A7 B7 五、發明説明（16 ) - 7.25¾莫耳）及三乙胺（0.549 g，5.44亳莫耳）溶解於二氯甲 烷内並在室溫下攪拌1小時。混合物係用飽和NaHc〇s水溶 液洗務、經NadO4乾燥並在真空中濃縮且進一步藉柱式層 析術（庚烷/醋酸乙酯=1/1 (v/v)，矽膠）純化以得白色發泡體 的2-(4-氯苯基）-1_(2,4-二氯苯基）·5·甲基-N-(六氫吡啶-卜 基）-1Η-咪唑-4-羧酸醯胺（0.220 g，13%產率）。MS: 463 (MH+) 〇 以類似方式製備： 11· N-(第三丁氧基）-2-(4-氯苯基）-1(2,4-二氯苯基甲 基-1H-咪唑-4-羧酸醯胺：MS: 452 (MH+)。 12· 1-(4-氯苯基）-2·(2,4-二氯苯基）-5 -甲基·Ν-(六氫π比淀 -1-基）-1Η-咪唑-4-羧酸醯胺：MS:463 (MH+);熔點：165-167 。。。 13· N-(第三丁氧基）-2-(2,4_二氣苯基）-1-(4-氯苯基）_5_甲 基-1H-咪唑-4-羧酸醯胺·· MS: 452 (MH+)。 14· N-(第三丁氧基）-1-(4-氯苯基）-2-(2,4-二氯苯基）-5-乙 基-1H-咪唑-4-羧酸醯胺：非晶。MS: 468 15· 1-(4_氣苯基）-2-(2，4·^一氣表基）_5 -乙基-N-(六氫p比矣 -1-基）-1Η-咪唑-4-羧酸醯胺：MS: 477 (MH+); 16· 1-(4-溴苯基）-N-(第三丁氧基）-2-(2,4-二氯苯基）-5•甲 基-1H-咪唑-4-羧酸醯胺：非晶。 17. 1-(4-溴苯基）-2-(2,4-二氯苯基）-5-甲基-N-(六氣吡啶 -1-基）-1Η-咪唑-4-羧酸醯胺：熔點：>204°C。TLC(矽膠， EtOAc) Rf= 0.3 〇 _- 1Q-_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)
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/ η I竣酸醯胺··非^ ^ TLC(今膠，CH2Cl2/丙酮 = 9/1 (v/v)) Rf= 〇 45。 11 ?ι!Γί苯基)_2气2,心二氯苯基)士乙基善(六氫吡啶 --)·-咪唑-心羧酸醯胺··熔點·· >14〇 tl ，EtOAc) Rf= 0.4。 吵 20. 1-(4 -溴苯基）·ν·環 p 其， 1LJ χ , 丞）〜衣己基-2_(2,4-二氯苯基）-5-乙基 -1H-咪唑-4-羧酸醯胺：熔點· >13514〇它。 21. 1-(4-溴苯基）-2_(2,4_二氣苯基）5·乙基&(正戊 基）-1Η-咪唑-4·羧酸醯胺：糖漿。TLC(矽膠，丙酮= 19/1 (v/v)) Rf= 〇·4 〇 實例22 邵分 A:Li〇H(0.67 g，0.0278 莫耳）與水（7〇 社）加入 ι(4· 漠苯基）-2-(2,4_二氯苯基）_1Η•咪峻_4幾酸乙醋（6 ι〇匕 0.0。139莫耳）於THF (7〇mL)内之授掉溶液中。所得混合物在 5〇 C下授拌16小時以得澄清溶液。在冷卻至室溫後，加入 HC1 (1N溶液，28 mL)以得油狀沉澱物，當持續攪拌並加 入水（70 mL)後，其完全固化。沉澱物藉過濾收集、用水洗 滌並在真空中乾燥以得卜(4_溴苯基）2(24二氣苯基卜 咪也-4-叛酸（4.92 g，86%產率）。熔點：13 8-142 °C。 部分B:二異丙基乙胺（DIPEA)(1」5 mL，6.6毫莫耳）、鄰苯 并三唑-1-基-队队^-六氟磷酸四甲脲^^丁⑴^义匕 3.6毫莫耳胺基六氩吡啶（〇39 mL，3 6毫莫耳）連續加 入1-(4-溴苯基）-2_(2,4-二氯苯基）-1Η-咪唑-4-羧酸（1 ·23 g， 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇χ 297公釐) 1231757 A7 B7 五、發明説明（18 ) 2-99¾莫耳）於乾乙腈（4〇 mL)内之攪拌懸浮液中。在攪拌^ 小時後’所得混合物在真空中濃縮。殘餘物溶解於醋酸乙 酯内並加入NaHC〇3水溶液。收集醋酸乙酯層、用水及鹽水 洗滌、經Na2S〇4乾燥、過濾並在真空中濃縮以得粗固體。 此固體係藉再晶化自乙腈進一步純化以得卜㈠·溴苯 基）-2-(2,4-一氯苯基）卞-(六氫吡啶_1-基）_1仏咪唑_4_羧酸 酿胺（83〇111§，56。/。產率）。熔點：219_221。〇。 以類似方式製備： 23. N-(第三丁氧基(心溴苯基）_2·(2,4二氯苯基）_lH_ 咪唑-4-羧酸醯胺。非晶。TLC(矽膠，Et2〇) R产〇 3。 24. 1-(4-溴苯基）·2·(2,4-二氣苯基）-N_(吡咯啶-卜基）·1Η_ 咪唆-4-羧酸醯胺。熔點：238-240°C。 25· N-(氮呼-1-基溴苯基）_2-(2,4—二氯苯基）•咪 。坐-4-幾酸醯胺。熔點· 2〇i_2〇4°C。 26· 1-(4-氯苯基）-2-(2,4-二氣苯基）-N-(六氫環戊[c]吡咯 -2(1H)-基）-lH-咪唑-4·羧酸醯胺。MS: 475 (MH+)。 27· 1-(4-氯苯基）-2-(2,4-二氯苯基）-N-(4-氟苯甲基）-ΐΗ· 咪咬-4-幾酸酿胺。MS: 474 (MH+)。 28· 1-(4-氯苯基）-2-(2-甲氧基-4-氯苯基）-N-(六氫吡咬 -1-基）-1Η-咪唑-4-羧酸酿胺。熔點：220〇C。 29· 1-(4-氯苯基）-N-環己基-2-(2-甲氧基-4-氯苯基）-iH、 咪嗅-4-幾酸醯胺。熔點：177_179它。 3〇· 1-(4-氯苯基）-2-(2-氟-4-氣苯基）-N-(六氫吡啶 基）-1Η-咪唑-4-羧酸醯胺。熔點：217-218°C。 ___ -21 - t紙張尺度適财S g家標準(CNS) Μ規格(21Qχ297公爱) 1231757 A7 B7 五、發明説明（19 ) 31· 2-(2,4-二氯苯基）-1-(4-氟苯基）-N-(六氫吡啶-1-基）-1Η-咪唑-4-羧酸醯胺。熔點·· 175-176°C。 32. N-環己基-2-(2,4-二氯苯基）-1-(4-氟苯基）-1Η-咪唑 -4-羧酸醯胺。熔點·· 184-185°C。 33. N-環己基-2-(2-氟-4_氯苯基）-1-(4-氯苯基）-1Η-咪唑 -4-羧酸醯胺。熔點·· 157-159°C。 34. 1-(4-氯苯基）-2-(2-甲氧基-4-氯苯基）-N-(正戊 基）-1Η-咪唑-4-羧酸醯胺。熔點·. 115°C。 3 5. 2-(2,4-二氣苯基）-1-(4-甲氧基苯基）_N-(六氫吡啶-1-基）-1Η-咪唑-4-羧酸醯胺。熔點：178-179X：。 3 6· N-環己基-2-(2,4-二氯苯基）-1-(4-甲氧基苯基）·1Η-咪 唑-4-羧酸醯胺。熔點：175-176°C。 37· 1-(4-氯苯基）-2-(2,4-二氯苯基）-N，N-二乙基-1H-咪唑 -4-羧酸醯胺。熔點：177-179°C。 38· 1-(4-氯苯基）-N-環己基-2-(2-三氟甲基-4-氯苯 基）-1Η-咪唑-4-羧酸醯胺。熔點：172°C。 39· 1-(4-氯苯基）-N-(六氫吡啶-1-基）-2-(2-三氟甲基-4-氯苯基）-1Η-咪唑-4-羧酸醯胺。熔點：219°C。 40· N-(l-金剛烷基）-1-(4-氯苯基）-2-(2-三氟甲基-4-氯苯 基）-1Η-咪唑-4-羧酸醯胺。熔點：288°C。 41· 1-(4-氯苯基）-N-(2,2,2-三氟乙基）-2-(2-三氟甲基-4-氯苯基）-1Η-咪唑-4_羧酸醯胺。熔點：149°C。 42. 2-(2,4-二氯苯基）-1-(吡啶-3-基）-N-(六氫吡啶-1-基）-1Η-咪唑-4-羧酸醯胺。熔點：165-170°C。 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
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1231757 A7 B7 五、發明説明（20 ) 43. N-環己基_2-(2,4-二氯苯基）-1_(吡啶·3_基）_111_咪唑 -4-羧酸醯胺。熔點：195°C。 44. 2-(2,4-一鼠私基比咬-3-基）(正戊基）咪 唑-4-羧酸醯胺。熔點：117°C。 實例45 部分A:2,4-二氯苯甲醯氣（40.0 g，0.19莫耳）溶解於四氫 呋喃（1 L)内。二異丙基乙胺（DIPEA)(73.4 mL，2.2莫耳當 里）及4-(二氟甲基）冬版（30.7 g，0·19莫耳）連續加入所得揽 捽溶液中。在1小時後，混合物在真空中濃縮以得油。此油 自乙醇晶化以得純粹2,4-二氯-Ν_(4-(三氟甲基）苯基）苯甲 醯胺（53.2 g，83%產率）。W-NMR (200 MHz，DMSO-d6):5 10.90 (br s, 1H), 7.91 (br d, J= 8 Hz, 2H), 7.63-7.77 (m, 4H)，7.57 (dt，J= 8 Hz，J=2 Hz，1H)。 ’ 部分Β:2,4·二氯-N-(4-(三氟甲基）苯基）苯甲醯胺（19.〇 g， 0.057莫耳）溶解於苯（150 mL)内而加入PC15 (13.0 g，1 · 1莫 耳當量）。所得混合物在回流溫度下加熱2小時，讓其到達 至ba並在真玄中濃縮以得殘餘物。殘餘物溶解於無水THF 内、冷卻至o°c並傳送至熱壓器内。自細壓縮氣瓶迅速加入 過量NH3，混合物在室溫下攪拌50小時。加入醋酸乙酯與 水性NaHC〇3之混合物。收集醋酸乙酯層，經Na2S〇4乾燥、 過濾並在真空中濃縮。所得油係藉柱式層析術（二乙瞇/石 油醚=1/1 (v/v)，矽膠）純化以得純粹2,4-二氯-N-(4-(三氟甲 基）苯基）苯羧酸脒（16.9 g，89%產率）。熔點：108-109°C。 部分C: 2,4-二氯-N-(4-(三氟甲基）苯基）苯羧酸脒（ΐ5·〇 g， -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1231757
咖莫耳)溶解於2,醇内，連續加入3•漠 酉旨⑽g，2莫耳當量）及NaH⑶3。所得混合物在回流溫度 下加熱40小時並讓其到達室溫。在真空中除去2_丙醇，酷 酸乙醋加入殘餘物内’戶斤得有機層用NaHC〇3(5%水溶液）洗 滌。收集醋酸乙醋層，經Na2S〇4乾燥、過滤並在真空中濃 縮。所得油係藉柱式層析術（二乙醚/石油醚=1/3 (v/v)，矽 膠）純化並進一步藉晶化自環己烷純化以得黃色油的 2-(2,4-二氯苯基）-5-甲基]-(4-(三氟甲基）苯基）-1Η_咪唑 -4-叛酸乙酿（10.45 g，52%產率）。熔點：16〇-162〇c。 部分D:根據以上實例22所述之程序，所形成之2_(2,4_二 氯苯基）-5-甲基-1-(4-(三氟甲基）苯基）-1H•咪唑羧酸乙 醋轉化成2-(2,4-二氣苯基）·5-甲基-(三氟甲基）苯 基）-1Η-咪唑-4-羧酸（熔點：224-226 t：)，該羧酸轉化成 2-(2,4-二氯苯基）_5·甲基-N-(六氫吡啶-1-基）-1-(4-(三氟甲 基）苯基）-1Η-咪唑-4-羧酸醯胺（熔點..173-174^ )。 以類似方式製備： 46· 2-(2,4-一氣表基）(六氮p比咬-1-基）-1-(4-(三氣曱 基）苯基）-1Η-咪唑-4-羧酸醯胺。熔點：>200°C (分解）。 47· N-(環己基）-2-(2,4-二氣苯基）-5-甲基-1-(4-(三氟甲 基）苯基）-1Η_咪唑-4-叛酸醯胺。熔點：178-179^。 48· N-(環己基）-2·(2,4-二氯苯基）-卜（4-(三氟甲基）苯 基）-1Η-咪唑-4-羧酸醯胺。熔點：199-200°C。 實例49 部分A: N-(4-甲氧基苯基）-2,4-二氯苯羧酸脒（15·0 g， -24- 1231757
50.8¾莫耳）溶解於2·丙醇内，連續加入3-溴-2•氧代丁酸乙 酯（23.5 g，2莫耳當量）及NaHC〇3(85 g，2莫耳當量）。所得 混合物在回流溫度下加熱4〇小時並讓其到達室溫。在真空 中除去2-丙醇，醋酸乙酯加入殘餘物内及所得有機層用 NaHC〇3(5%水溶液）洗滌。收集醋酸乙酯層，經Na2S〇4乾燥 、過濾並在真空中濃縮。所得油係藉柱式層析術（二乙醚/ 石油謎=1/3(v/v)，矽膠）純化以得固體的2-(2,4-二氯苯 基）-5 -甲基-1-(4-甲氧基·苯基）-1H•咪唑-4 •幾酸乙酯（861 g，42%產率）。iH-NMR (2〇〇 MHz，CDCl3):占 7 33 ⑷ 8
Hz, 1H)5 7.27 (d, J= 2 Hz, 1H), 7.18 (dd, J= 8 Hz, J= 2 Hz, 1H),7.03 (dt, J= 8 Hz, J= 2 Hz, 2H), 6.85 (dt, J= 8 Hz, J= 2
Hz，2H)，4.42 (q，J= 7 Hz，2H)，3.80 (s，3H)，2·43 (s，3H)， 1.43 (t，J= 7 Hz，3H)。 ’ 部分B:LiOH (0·59 g，2莫耳當量）與水（8〇 mL)加入 2-(2,4-二氯苯基）-5-甲基_1-(4-甲氧基苯基）-111-咪唑-4-羧 酸乙酯（8·00 g，〇·〇198莫耳）於THF(8〇 mL)内之攪拌溶液 中。所得混合物在80°C下攪捽16小時。在冷卻至室溫後， 加入HC1 (2N溶液，12.3 mL)以得油狀沉澱物。在加入水並 用酷酸乙醋萃取後，收集醋酸乙酯層、經Na2S〇4乾燥、過 濾並在真空中乾燥。殘餘物係自二異丙醚晶化並乾燥以得 淡灰色固體的2-(2,4-二氯苯基）-5-甲基-1-(4-甲氧基苯 基）-1Η_ 咪唑-4-羧酸（4.04 g，87% 產率）。熔點：189-19rc。 部分C:二異丙基乙胺（ΟΙΡΕΑ)(1·〇2 mL，2 2莫耳當量）、鄰 苯并二唑小基_>1，：^，>1’，>^-六氟磷酸四甲脲（耶丁1；)(1.218, -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1231757
i·2莫耳當量）連續加入2_(2，心二氯苯基）_5_甲基小⑷甲氧 基苯基）-1Η-咪嗤|幾酸（1⑽g，2 65毫莫耳）於乾乙赌⑺ 2内所得岭液揽摔15分鐘。加入環己胺（〇·36 mL，丨·2莫 耳當I)。在攪拌5〇小時後，所得混合物在真空中濃縮。殘 餘物/谷解於二氣甲烷内並加入NaHC〇3水溶液。收集二氯甲 烷層二經NhSO4乾燥、過濾並在真空中濃縮。殘餘物進 一步藉柱式層析術（梯度：二氯甲烷=>二氯甲埝/ f_ = 99Π (V/V)，矽膠）純化以得N-(l-環己基）-2-(2，扣二氯笨 )甲基1 甲乳基表基）- IH-味嗅-4-幾酸酿胺（1 〇3 g， 85%產率）。熔點：16(M61亡。 以類似方式製備： 50· 1-(4-氯苯基）·孓（2,心二氯苯基）·Ν，Ν，5-三甲基·！屮咪 峻-4-幾酸醯胺。熔點·1〇1·1〇4^。 51· 1_(4·氯吡啶-2-基）^(2，二氯苯基）-5-甲基_Ν·(六氬 叶匕m)-lH-咪唑-4-羧酸醯胺。MS: 464 (ΜΗ+)。 52· 1-(4-氯吡啶-2·基）-2-(2,心二氯苯基甲基·ν·(4_^ 琳基：)-1Η·咪唑-4-羧酸醯胺。MS: 466 (ΜΗ+)。 53· N-(l-氮呼基氯吡啶-2-基）-2-(2,4·二氯苳 基）-5-甲基_ιη-咪唑_4_羧酸醯胺。MS: 478 (ΜΗ+)。 54· 1-(4-氯吡啶-2-基）-Ν-環己基-2-(2,4-二氣苯基f 基-1H-咪唑-4·羧酸醯胺。MS: 463 (MH+)。 55· 1-(4·氯吡啶-2-基）-2-(2,4-二氯苯基）-5-甲基屮戊 基）-1Η-咪唑-4-羧酸醯胺。MS: 451 (MH+)。 56· 1-(4-氯吡啶-2-基）-2-(2,4-二氯苯基）-Ν-(4·氟黎 f
_ -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1231757 A7 B7 五、發明説明（24 ) 基）-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸醯胺。MS: 489 (MH+)。熔點： 123-126〇C 〇 57· 1-(4-氣苯基）-N-環己基甲基三氟甲基-4-氯 苯基）-1Η-咪唑-4-羧酸醯胺。熔點：212〇c。 58· 1-(4-氯苯基）-5-甲基卞-(六氫吡啶_1-基）-2-(2-三氟 甲基-4-氯苯基）-1H-咪唑-4-羧酸醯胺◊熔點：165〇c。 59· 1-(4-氯苯基）-2-(2-甲氧基氯苯基）-5 -甲基(正 戊基）-1Η -味嗅-4 -竣酸酿胺。嫁點· 13 1 。 60· 1-(4-氯苯基）-2-(2-甲氧基氯苯基）_5·甲基-N-(六 氫吡啶-1-基）-1Η-咪唑-4-羧酸醯胺。熔點：>256〇c。 61. N-環己基-1-(4-氯苯基^2-(2-甲氧基-4-氯苯基）-5-甲 基-1H-咪唑-4-羧酸醯胺。熔點：2〇1〇c。 62· 2_(2,4-二氯苯基）-1-(4·氟苯基）_5_甲基_N-(六氫峨咬 -1-基）-1Η -味峻·4 -叛酸酿胺。溶點：223-224°C。 63· 2-(2,4-二氯苯基）-5 -甲基甲氧基苯基）-N-(六氫 吡咬-1-基）-1Η-咪岐-4-幾酸醯胺。熔點：>9〇°C(分解）。 64· N-環己基^-(4-氟苯基）-2-(2,4-二氯苯基）-5-甲基 -1H-咪吐-4-幾酸酿胺。溶點：229-230°C。 65 · 1-(4-氯苯基）-5 -甲基-Ν·(正戊基）-2-(2-三氟甲基-4-氯苯基）-1Η-咪唑_4_羧酸醯胺。非晶。 66· 1-(4-氣苯基）-2-(2-氟-4-氣苯基）-5-甲基-N-(六氫吡 啶-1-基）-1Η-咪唑-4-羧酸醯胺。熔點：195Ό。 67· 1-(4-氯苯基）-2-(2-氟-4-氯苯基）-5-甲基-Ν-(正戊 基）-1Η-咪唑-4-羧酸醯胺。熔點：115°C。 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 裝 訂
1231757 A7 --— _ B7 五、發明説明（的 ) 68· 1-(4-氯苯基）-N-(環己基）-2_(2-氟氯苯基）-5-甲基 -1H-咪唑-4·羧酸醯胺。熔點：188°c。 69.1-(4-氯苯基）-义（環己基）-2-(1，5-二甲基-111-吡咯-2-基）-5-甲基-1H·咪唑-4-羧酸醯胺。熔點：188-189°C。 70· 1-(心氯苯基）-2-(1，5-二甲基-111-吡咯-2-基）_5-甲基 (六氫吡啶-1-基）·1Η-咪唑-4-羧酸醯胺。熔點：208-210 〇C。 · 71· 2-(2·氯苯基）-1-(3-氟苯基）-5-甲基-N-(六氫吡啶-1-基）·1Η-咪唑-4-羧酸醯胺。熔點：236-238°C。 72· 2-(2-氯苯基）_i-(3-氟苯基）-5-甲基_N_(正戊基）-1H-咪峻·4-幾酸醯胺。熔點：97-102°C。 73· 2-(2-氯苯基）-N-環己基-1-(3-氟苯基）-5-甲基-1H-咪 吐-4-羧酸醯胺。熔點：18〇-182 5。匚。 74· 2-(2-氯苯基）-1-(3-氟苯基）-N-(2-(4-氟苯基）乙基）-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸醯胺。熔點：123.5-126°C。 75· 1-(4-氯吡啶-2-基）-2-(2,4-二氣苯基）-5-乙基-N·(六氫 口比咬-1-基）-1H-咪唑-4-羧酸醯胺。熔點：146eC。 76· 1-(4-氯吡啶-2-基）-2-(2,4-二氣苯基）-5-乙基-N-(4-嗎 淋基）-1Η-咪唑-4-羧酸醯胺。熔點：223°C。 77· N-(l-氮呼基）-1-(4-氯吡啶-2-基）-2-(2,4-二氯苯 基）-5-乙基-1H-咪唑-4-羧酸醯胺。熔點：177。(：。 78· 1-(4-氯吡啶-2-基）-N-環己基-2-(2,4-二氯苯基）-5-乙 基-1H-咪唑-4_羧酸醯胺。熔點：149°C。 79. 1-(4-氯吡啶-2-基）-2-(2,4-二氣苯基）-5-乙基-N-(正戊 ___ -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1231757
基）-1Η-咪唑-4-羧酸醯胺。熔點：油。 8〇· 1-(4-氯咐啶-2-基）-2-(2,4-二氯苯基）-5-乙基-N-(4-氣 苯基甲基）-1Η-咪唑-4-羧酸醯胺。熔點：非晶。 81· 1-(4-氯苯基）-2-(2,4-二氯苯基）·Ν·(六氫環物[c]吡哈 -2(1Η)-基）·5-甲基-1Η-咪唑-4-羧酸醯胺。熔點：143-1461。 82· 1-(4-氯苯基）-2-(2,4-二氯苯基）-5-甲基-N-苯基-1H-咪唑-4-羧酸醯胺。熔點：91-95^。 83· 1-(4-氯苯基）-2_(2,4-二氯苯基）-5-甲基·Ν-(四氫-2Η-峨喃-2-基氧基）-1Η_咪唑_4_羧酸醯胺。熔點：128-13yc。 84. N-(外-雙環基）氯苯基）-2_(2,心二氯 苯基）-5·甲基·1Η-咪唑-4-羧酸醯胺。熔點：194-195°C。 85· 1-(4-氯苯基）-2-(2，心二氣苯基）-N-(2-氟乙基）-5-甲基 -1H-咪唑-4-羧酸醯胺。熔點：128-133°C。 86. 1-(4 -氣苯基）-2-(2，4-二氣苯基）-N-(反式-4-輕基環己 基）-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸醯胺。熔點：160°C(分解）。 87·卜{[(4-氯苯基）-2-(2,4-二氣苯基）-5-甲基-1H-咪唑-4-基]談基}-4-經基六氫p比遠。熔點：非晶。 88· 1-{[(4-氯苯基）_2·(2,4-二氯苯基）-5-甲基-1H-咪唑-4- 基]羰基}-1，2,3,4-四氫異喳啉。熔點：143-146°C。 89· N-(内-雙環[2·2]]庚基）小(心氯苯基）-2-(2,4-二氯 苯基）-5-甲基-1Η-咪吐_4-幾酸酿胺。溶點：194-195°C。 9〇· 1-(4-氣苯基）-2-(2,4-二氣苯基）-N-(4-氟苯甲基）冬甲 基-1H-咪唑-4-幾酸醯胺。熔點：i65-166°C。 91. 1-(4_氯苯基）-2-(2,4-二氣苯基）-5-甲基-N-(正戊 _ -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1231757 A7 ____R7_____ 五、發明説明（27 ) 基）-1Η-咪唑-4-羧酸醯胺。油。 92· N-(氮呼-1-基）el-(4-氯苯基）-2-(2,4-二氯苯基）_5_甲 基-1H-咪唑-4-幾酸醯胺。熔點：147-149°C。 93· 1-(4 -乳苯基）-2-(2，4-二氯苯基）-5 -甲基-N-(p比哈淀·ι_ 基）-1Η-咪唑-4-幾酸醯胺。熔點：2〇5-206eC。 94.1-(4-氣私基）-2-(2,4-二氯苯基）-5_甲基->1-(嗎琳-4-基）-1Η-咪唑-4-羧酸醯胺《熔點：225eC(分解）。 95. 2-(2,5-一氯苯基）-5 -甲基·1-苯基-N-(六氫π比咬-1· 基）-1Η·咪唑-4-羧酸醯胺《熔點：227C。 96· N-環己基- 2-(2,5-二氯苯基）-5·甲基-1-苯基-1H-咪吐 -4-叛酸醯胺。熔點：2361 ^ 97. N-環己基·2-(2,4·二氯苯基）-1-(2,5-二氟苯基）-5-乙 基-1H-咪唑-4-羧酸醯胺。熔點：i44-146°C。 98· N-環己基-2-(2,4-二氯苯基）-1-(2,5-二氟苯基）-5-甲 基-1H-咪唑-4-叛酸醯胺。熔點：206-208°C。 99· N-環己基-2-(l，5-二甲基-1H-吡咯-2-基）-5-乙基-1·苯 基-1H-咪唑-4-羧酸醯胺。熔點：195-196°C。 100· N-環己基-2-(2，5 -二氯苯基）-5 -乙基-1-苯基-1H -味 唑-4-羧酸醯胺。熔點：198-199°C。 101· 2-(2,5-二氯苯基）-5-乙基-1-苯基(六氫吡啶-1-基）-1Η-咪唑-4-羧酸醯胺。熔點：207-208°C。 1〇2_ 1-(4-氯苯基）-5-甲基-2-(3-甲基吡啶-2·基）(六氫 吡啶-1·基）-1Η-咪唑-4-羧酸醯胺。熔點：211-213°C。 103. 1-(4-氯苯基）-N-環己基-5-甲基-2-(3-甲基吡啶-2- ____-30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1231757 A7 B7 五、發明説明（28 ) 基）-1Η-咪唑-4-幾酸醯胺。熔點：188-19(TC。 實例104 部分A:以類似於公告程序（N. Kudo等人，Chem. Pharm. Bull. 1999，47，857-868)在回流溫度下使用過量S02C12於 二氯乙烷内歷50小時，將1-(4-溴苯基）-2-(2,4-二氯苯 基）-1Η-咪唑-4-羧酸乙酯轉化成1·(4-溴苯基）-5•氯-2-(2,4_ 二氯苯基）-1Η-咪唑-4·幾酸乙酯。 部分B:以類似於上述實例22所述之程序，將1-(4-溴苯 基）-5 -乳-2-(2，4 -二氯苯基）-1Η-味也-4 -幾酸乙醋轉化成 1-(4- ί臭私基）-5-氯-2-(2,4-二氣苯基）-N_(六氫p比症-1· 基）-1Η·咪唑-4-羧酸醯胺（熔點：>i5〇°C;Rf(矽膠，EtOAc)〜 0·35)。！Η·ΝΜΙΙ (400 MHz，CDC13): 5 7.85 (br s，1H)， 7.52 (dt，J= 8 Hz，J= 2 Hz，2H)，7.26-7.36 (m，3H)， 7.01 (dt, J= 8 Hz, J= 2 Hz, 2H), 2.85- 2.92 (m, 4H), 1.72-1.80 (m，4H)，1·40_1·44 (m，2H) 〇 實例105 部分A:N，N_二甲基甲醯胺二-第三丁基乙縮醛（5〇 mL)加 入1-(4-乳私基）-2-(2,4-二氯苯基）-iH-味唆-4-幾酸（18 38 g， 50毫莫耳）於甲苯（200 mL)内之攪拌溶液中，所得混合物在 80°C下加熱4小時。在冷卻至室溫後，濃縮反應混合物並加 入二乙謎。所得溶液用水洗滌二次、經MgS〇4乾燥、過滤 並在真空中濃縮。殘餘物自二異丙醚晶化以得純粹丨_(4•氣 苯基）-2-(2,4-二氯苯基）-lH-咪唑-4-羧酸第三丁酯（1〇35 g， 49%產率）。熔點：179-181°C。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1231757 A7 B7 五、發明説明（29 ) 部分B:二異丙醯胺鋰（LDAX5.25 mL 2M ，讀>5莫耳）在氣氛圍内滴入氣苯基）-2似二氣; 基）-m-咪唆-4·幾酸第三丁醋（4.24 g，〇〇1〇莫耳）於無水 THF (80 mL)内之冷卻溶液（_70。〇中，授拌所得溶以小 時。滴入對甲苯續醯氰（1.88 g，〇〇11莫耳）於無水thf (2〇 mL)内之溶液，所得溶液在_7代下授拌丨小時‘然後讓其到 達室溫。加入二乙醚，所得溶液用水猝熄並經hyn〇過濾。 收集有機相並用水洗滌，經MgS〇4乾燥、過濾並在真空中 濃縮以得油。此油係藉柱式層析術（二氯甲烷^膠）純化以 得3·4 g 1·(4·氣苯基）·5_氰基-2_(2,4_二氣苯基）iH味嗅 幾酸第三丁酷。自二異丙鍵之再晶化可得結晶卜⑷氣苯 基）-5-氰基-2-(2,4-二氯苯基）-1H-咪唑·4·羧酸第三丁 醋（2.57 g，57%產率）。熔點：21〇-212〇c。 以類似方式製備：. -1-(4-氯苯基）_2-(2,4-二氯苯基）-5-甲基·1Η-咪唑_4_羧 酸第三 丁酯。tNMR (4〇〇 MHz，CDCl3):占 7 38 (d，卜 8 HZ，1H)，7·34 机卜 8 Hz，2 Hz, 2H)，7.27 (d，2 Hz， 1H), 7.22 (dd, J= 8 Hz, J= 2 Hz, 1H), 7.03 (dt, J= 8 Hz, J= 2 Hz，2H)，2.40 (s，3H)，1.63 (s，9H)。 部分C:三氟醋酸加入1-(4-氯苯基）-2-(2,4-二氯苯基）-5-氰基-1HH4-幾酸第三丁醋（2·57 g，5·73毫莫耳）於二氣 甲烷（40 mL)内之溶液中，所得溶液在室溫下攪拌2〇小時並 在真空中濃縮。殘餘物自二異丙醚晶化以得純粹卜(4_氣苯 基）-5·氰基-2-(2,4·二氯苯基）-1Η-咪吐-4-幾酸（1·95 g，87〇/0 ΐ紙張尺度適用中國國家標準------ 1231757 A7 B7 五、發明説明（30 —--------— -----— 產率）°熔點：200-202。(：（分解）。 部分D:以類似於上述實例22，部分B所述之程序，將1·(4-SL表基）5氰基_2-(2,4-一氣苯基）-1Η-咪也-4-獲酸轉化成 1-(4-氯苯基）_5_氰基·2_(2,4_二氣苯基）_ν_(六氫毗啶小 基）1Η米嗅_4_長酸酿胺（6〇%產率）。緣點：23卜233.5。〇。 以類似方式製備： 106· 1 (4-氯苯基）-2_(2,4-二氯苯基）·5_琪·Ν·(六氫〃比攻 -1-基）-1Η-咪嗤-4-幾酸醯胺。 107_ 1 (4-氣苯基）-Ν-環己基-2-(2,4-二氯苯基）-5-洪 咪唑-4-幾酸醯胺。 108· 1 (4-1表基）-5-氰基環己基·2·(2,4-二氯苯 基）-1Η-咪嗤-4-幾酸醯胺。 33 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐)

Claims (1)

12317#名1119798號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(93年9月） _丨· 圓·" 丨· --- ’ 申請專利範圍 1. 公告本 一種式（I)之化合物
(I) 其中 -R代表苯基、嘍吩基、2-吡啶基、弘吡啶基、4·吡啶基 、嘧啶基、·吡畊基、噠畊基或三畊基，其基團可用1 ，2或3個取代基丫取代，其可為相同或不同且係選自 於組群烷基或烷氧基、鹵素、三氟甲基、三氟甲 基硫基、三氟甲氧基、硝基、單-或二烷基（(^_2)_醯胺 基、氰基、胺甲醯基及乙醯基，或化代表蓁基，但其限 制條件為，當R為4-吡啶基時，I代表鹵原子或氰基、 硫酶基、甲磺瞼基（methanesulf〇nyl)、甲硫燒 基（methylsulfanyl)、或分支或未分支Ci 4燒基，該Ci 4 烷基可用1_3個氟原子或用溴、氯、碘、氰基或羥基取 代， _ Ri代表苯基或吡啶基，該基可用1_3個取代基γ取代， 其可相同或不同，其中γ具有上述意義，或Ri代表嘧 淀基、吡畊基、噠畊基或三畊基，該基團可用1 個取 代基Y取代，其可相同或不同，或Rl代表5員之芳香族 雜環，具有1或2個選自群組（N，0，S)之雜原子，該雜 原子可為相同或不同，該5員之芳香族雜環氫可用1-2 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1231757
個取代基Y取代，其可相同或不同，或Ri代表荅基， ’ R2代表H、分支或未分支c"烷基， ’代表*支或未分支c2_8燒基、燒氧基、C5_8環燒 虱基/ C3·8環烷基、C3_1G雙環烷基、cv1G三環烷基、 Cw烯基、C5-8環埽基，該基團可视需要含有一個或多 個自群組（N，0 , s)之雜原子且該基團可用經基或卜2 固1-3心基或1-3個氟原子取代，或&代表苯甲基或乙 氧苯基，其芳香族環可用1-3個取代基2取代，z可為相 同或不同且‘選自於群組Gw烷基或烷氧基、齒素、三 氟甲基、三氟甲基硫基、三氟甲氧基、硝基、三氟甲 基^醯基、氰基、胺甲醯基、硫醯基及乙醯基，或r3 代表苯基或吡啶基，該基團係用1-3個取代基2取代， 其中Z具有上述意義， 或R3代表峨啶基，或R3代表苯基，但其限制條件為， R4代表齒原子或氰基、硫醯基、甲磺醯基、甲硫烷基 、或Cw烷基，該c!_4烷基可用1-3個氟原子或用溴、 氣、破、讯基或幾基取代， 或R3代表NRSR6基，但其限制條件為，I代表氫原子 或甲基，其中 R5及R6為相同或不同，並代表分支或不分支垸基或 R5及Re與其與鍵結之氮原子一起形成具有4至1〇個環 原子之飽和或不飽和單環或雙環之雜環基，該雜環基 含有一個或二個來自群組（N，〇，S)基之雜原子，該雜 原子可相同或不同，該雜環基可用Cw烷基或幾基取代 2-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1231757 A8 B8 C8 D8
中請專利翻 '" ---一 ，或R2及R3與所鍵結之氮原子一起形成具有4至1〇個環 原子之飽和或不飽和之雜環基，該雜環基含有一個或
該雜裱基可用Cw烷基或羥基取代， _ R4代表氫或鹵原子或氰基、硫醯基、甲磺醯基、f硫 烷基、或分支或未分支Ci4烷基，該Cw烷基可用 個敦原子或用溴、氯、峨、氰基或經基取代， 及其前藥、立體異構物及鹽類。 2· —種用於治療涉及大麻神經傳導疾病的醫藥組合物，其 含有醫藥上有效量之至少一種如申請專利範圍第丨項之 化合物作為主要成分。 3·如申請專利範圍第1項之化合物，或者其鹽，其係作為 醫藥品。 4. 一種製備式（I)化合物之方法，其特徵為以具有式（11)
或可從式（II)化合物的酯水解而得之式（ΠΙ)化合物
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1231757 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 或可從式（III)化合物與如氯化硫醯基之自化劑反應 而得之式（IV)化合物，
與式R2R3NH之化合物反應，更好的是在如二異丙基 乙胺或三乙胺之有機鹼存在下進行，製備其中R、 Ri具有如申請專利範圍第1項所提供之意義且r4 代表氫或_原子或硫醯基、甲續酿基、甲硫燒基、或 c 1 _4燒基’該c 1 _4燒基可用1 -3個氟原子取代之化合物。 5· —種製備式（II)化合物之方法
其中R4代表Cw烷基，該Cw烷基可用1-3個氟取代基取 代’或其中R4代表鹵原子或氰基或甲硫燒基，其特徵為 ，在強非親核性鹼存在下，藉具有式（11)之化合物（其中 R4為氫原子）與具有式R4，-X(其中X代表離去基團而 代表Cw烷基，該Cl_4烷基可用1-3個氟原子取代或其中 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公蔆) 1231757 A8 B8
〜代表卣原子或氰基、或甲續胺基）之化合物之反應， 、製備種化3物（其中尺與Ri具有如申請專利範圍第1 項所提供之意義且R代表分古 7八衣刀炎或未分支烷基（c )或苯 甲基）。 6· 一種製備式（II)化合物之方法 Ri
(ID 其中r4代表分支或未分支Ci 4燒基，該〜燒基可用卜3 個氟取代基取代’其特徵為，藉具有式（V)之化合物或 其互變異構物 R
(V) (其中轉〜具有如申請專利範圍帛1項所提供之意義）與 具有式（VI)之化合物 0
0 Re OR. (VI) (其中R4代表分支或未分支Cu4烷基’該Gw烷基可用1-3 -5- 本紙張尺度適用中國國家檬準(CNS) 公爱 1231757 A8 B8 C8
個氟原子取代而"R A ± / 分支或 種化合 之意義 代表所謂離去基團及r7代表 未刀支k基（Cl ·4)或苯甲基）之反應，以製備一
物（其中R#Rl具有如中請專利範圍第1項所提供 且r7代表分支或未分支燒基（Ci4)或苯甲基）。、 一種式（IX)之化合物
(IX) 其中尺與R4具有如申請專利範圍第1項所提供之意義且 Rl代表苯基或17比淀基，該基可用1-3個取代基Y取代，其 可相同或不同，或R1代表嘧啶基、吡畊基、噠畊基或： 呼基’該基團可用L2個取代基丫取代，其可相同二不& ，或h代表5員之芳香族雜環部分，具有丨或2個選自群 組（N，0, S)之雜原子，該雜原子可為相同或不同，該5 員之芳香族雜環部分可用丨-2個取代基¥取代，其可相同 或不同，或I代表莕基而R9代表羥基、分支或未分支烷 氧基（C^4)、苯甲氧基或氯取代基。 一種式（X)之化合物及其互變異構物
其中R代表4-氯苯基、4-溴苯基或4-(三氟甲基）苯基 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1231757 A8 B8 C8
::利範圍第1項《化合物’其係用於製備治療涉 及大麻神經傳導疾病之醫藥組合物。 ‘、 10·如申請專利範圍第9項凌 、.』 、《化合物’其中，該疾病為精神 不足、肌肉痙攣、震顫、癲癇、多發性硬化、外傷性腦 傷中風、帕金森氏症、阿滋海默氏病、瘤痛、哈丁頓 氏病、托雷德氏症候群、腦缺血、腦中風、顱與腦的外 傷、中風、脊髓傷害、神經發炎病、血小板硬化、病毒 性腦炎、髓鞘脫失相關病以及用來治療疼痛病，包括神 :子的疾病如精神病、焦慮、抑鬱、注意力不足、記憶 :忍硪力障礙、食慾不振、肥胖症 '上癮、肉慾、 樂癮及神經學的疾病如神經變性的疾病、痴呆、緊張度 經痛病’及其他涉及大麻神經傳導的疾病，包括治療敗 血性休克、青光眼、癌症、糖尿病、唱吐、η惡心、氣喘 、呼吸病、腸胃病、胃潰瘵、下痢及心血管病。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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