UA77440C2 - 1h-imidazole derivatives as potent cannabinoid-cb1 receptor agonists, partial agonists or antagonists, methods of their preparation (variants), intermediates, pharmaceutical composition and method for preparation thereof - Google Patents

1h-imidazole derivatives as potent cannabinoid-cb1 receptor agonists, partial agonists or antagonists, methods of their preparation (variants), intermediates, pharmaceutical composition and method for preparation thereof Download PDF

Info

Publication number
UA77440C2
UA77440C2 UA20040402980A UA20040402980A UA77440C2 UA 77440 C2 UA77440 C2 UA 77440C2 UA 20040402980 A UA20040402980 A UA 20040402980A UA 20040402980 A UA20040402980 A UA 20040402980A UA 77440 C2 UA77440 C2 UA 77440C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
group
formula
imidazole
dichlorophenyl
chlorophenyl
Prior art date
Application number
UA20040402980A
Other languages
English (en)
Inventor
Cornelis G Kruse
Arnoldus H J Herremans
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of UA77440C2 publication Critical patent/UA77440C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/28—Nitrogen atoms
    • C07D295/30—Nitrogen atoms non-acylated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Опис винаходу
Винахід стосується групи нових похідних 1Н-імідазолу, способів одержання зазначених сполук та 2 фармаційних композицій, що містять одну або кілька таких сполук в якості діючих речовин
Ці похідні 1Н-імідазолу є сильнодіючими агоністами рецепторів СВ, частковими агоністами або антагоністами й придатні для лікування психічних та нервових розладів, а також інших захворювань, пов'язаних з нейротрансмісією канабіноідів.
Канабіноїди знаходяться у індійських коноплях Саппабів займа Ї й використовуються у медицині протягом 70 століть ІМеспошат К, Редепрацт 9 9), Ргод Мей Спет 1987, 24, 159). Втім, лише в останньому десятиріччі досліди канабіноїдів висвітлили ключові дані щодо рецепторів канабіноідів та їхніх (ендогенних) агоністів та антагоністів Відкриття та наступне клонування двох різних підтипів рецепторів канабіноїдів (СВ 4 та СВ») стимулювали пошуки нових антагоністів рецепторів канабіноїдів Мипго З еї аї., Майге 1993, 365, 61, Маїзида
ІМ. А, Воппег Т.І., Саппаріпоїд Кесеріоге, Регпімее К. 0. Ей., 1995, 117, Асадетіс Ргевзв, Гопдоп). Крім того, 12 фармаційні фірми зацікавилися розробкою ліків дляхв.ороб, пов'язаних з розладами канабіноїдної системи
Велике поширення рецепторів СВ. у мозку поряд з суворо периферійною локалізацією рецепторів СВ » робить рецептори СВ. дуже привабливою молекулярною мішенню для розробки спрямованих на ЦНС ліків від психічних та нервових розладів І|Сопвгое Р, Меицгобіоїоду ої Оівеазе 1998, 5, 534, Рор Е., Сшит Оріп іп СРМ5
Іпмезіїдайопа! ЮОгидз 1999, 1, 587, Сгеепрегд О. А., Огид Мем/з Регзресі 1999, 12, 458, Репімжмее К.О., Ргодгевв п МецгобБіооду, 2001, 63, 569). Наразі відомі кілька типів антагоністів рецепторів СВ... Фірма "Санофі" встановила, що деякі з її діарилпіразолів діють як селективні антагоністи рецепторів СВ. Прикладом може бути
ЗК-141716А, який зараз проходить другу фазу клінічних випробувань проти психічних розладів |на А. К. еї аІ., Мей Спет Кез 1994, 5, 54, І ап К. еї аї, У. Мей Спет 1999, 42, 769, МаКатига-Раїасіоз Е. М. еї аїІ.,, СМ5
Огид Кем 1999, 5, 43). СР-272871 - це похідне піразолу, подібне до 5К-141716А, але менш сильнодіюче й менш с 29 селективне до підтипів рецепторів СВУ, ніж 5К-141716А |Мезспіег .) Р еї а), Віоспет РІаптасо!ї 2000, 60, Ге) 1315). Встановлено, що антагоністами рецепторів СВ. є аміноалкіліндоли. Прикладом є іодоправадолін (АМ-630), впроваджений 1995р. АМ-630 є антагоністом рецепторів СВ, але іноді поводиться як частковий агоніст |Нозойпайа К. ей а), іІПйе с. 1997, 61, РІ115). Пізніше дослідники фірми "Елі Лілі" описали арил-ароїлзаміщені бензофурани як селективні антагоністи рецепторів СВ 4 (наприклад, І М-320135) (Реїдег С. о с. ев а, РІаптасої Ехр Тег 1998, 284, 291). Нещодавно з'явилися повідомлення, що «Її
З-алкіл-5,5'-діфенілімідазолідиндіони - це ліганди рецепторів канабіноїдів з ознаками антагонізму до канабіноїдів (Капуопуо М. еї а!., Віоога Мед Спет І ей 1999, 9, 2233). Фірма "Авентіс-Фарма" заявила аналоги З діарилметиленазетидіну як антагоністи рецепторів СВ 5 (Мвдпапі 5. еї аім, РК 2783246, Спет Абвіг 2000, Кк 132,2369821. Трициклічні піразоли заявлені фірмою "Санофі-Синтелабо" як антагоністі СВ 4 ІІВапнєе еї аї., УУО 325 0132663, 2001, Спет Абзвіг 2001, 134, 340504). Цікаво, що багато з антагоністів рецепторів СВ. поводяться як - зворотні агоністи іп міго (І апазтап МК. 5. ей аЇ,, Ейг ) РІаптасо! 1997, 334, К1). В останніх публікаціях містяться непогані огляди сучасного стану досліджень у галузі канабіноіїдів Меспоціат К. еї аІ.,, Ргод Меа
Спет 1998, 35, 199, | атреп О.М., Си Мей Спет 1999, 6, 635, Меспоціат К. еї аІ., ЕЄцг У Рпагтасої 1998, 359, « 1, МУШіатвгоп Е. М. апа Емапз Р.)., Огидв 2000, 60, 1303, Регіжмее К. б, Адаїскоп Віоіоду 2000, 5, 37, Корвоп З
Р., Вг. У. Рвуспіайу 2001, 178, 107, Регіжшее К.О., Ргод.Меигобіо!І., 2001, 63, 569, Соуа Р. апа дадегоміс М., с Ехр. Оріп. Тнег.Рай(епів 2000, 10, 1529; Регпімее К.О., ШЕ 2001, 48, 859).
Із» Нами несподівано виявлено, що потужний агонізм, частковий агонізм або антагонізм до рецепторів канабіноїдів СВ. виявляють нові похідні 1Н-імідазолу формули (І), їхні пролікарські форми та солі «Як --е 0) -і я де ве - -- їм що в » ше їз 50 в. (42) де - ЖК - феніл, тієніл, 2-піридиніл, З-піридиніл, 4-піридиніл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл або триазиніл, причому ці групи можуть бути заміщені 1, 2, З або 4 замісниками У, які можуть бути однакові або різні, з групи, що містить С.із-алкіл або алкоксі, гідроксі, галоген, трифторметил, трифторметилтіо,
ГФ) трифторметилоксі, нітро, аміно, Ммоно- або діалкіл(С». 2)-амін, Ммоно- або діалкіл(С. 2)-амід, 7 (С..5)-алкоксікарбоніл, карбоксил, ціан, карбамоїл та ацетіл, або К представляє нафтил, за умови, що, якщо К - 4-піридиніл, К. представляє атом галогену або ціан, карбамоїл, формил, ацетил, трифторацетил, фтор ацетил, пропіонил, сульфамоїл, метансульфоніл, метилсульфаніл або розгалужену чи нерозгалужену Сі. алкільну 60 групу, причому С..4 алкільна група може бути заміщена 1-3 атомами фтору або бромом, хлором, йодом, ціаном або гідроксігрупою, - Ку представляє феніл або піридиніл, причому ці групи можуть бути заміщені 1, 2, З або 4 замісниками У, які можуть бути однакові або різні, де У має вищенаведене значення, або К 5 представляє піримідиніл, піразиніл, піридазиніл або триазиніл і ці групи можуть бути заміщені 1 -2 замісниками М, які можуть бути бо однакові або різні, або К. представляє п'ятичленне ароматичне гетероциклічне кільце з одним або двома гетероатомами з групи (М,О,5), які можуть бути однакові або різні, і це п'ятичленне ароматичне гетероциклічне кільце може бути заміщене 1-2 замісниками У, які можуть бути однакові або різні, або К. представляє нафтил, - Ко представляє Н, розгалужений чи нерозгалужений С 48 алкіл,СЄзв8 циклоалкіл, Сзв алкеніл, Св8 циклоалкеніл, причому ці групи можуть містити атом сірки, кисню або азоту, - Кз представляє розгалужений чи нерозгалужений С ов алкіл, Сів алкоксі, Сва циклоалкоксі, Сз.8 циклоалкіл, Св.40 біциклоалкіл, Се 4о трициклоалкіл, Сз.я алкеніл, Св8 циклоалкеніл, причому ці групи можуть також містити один або більше гетероатомів з групи (О,М,5) і можуть бути заміщені гідроксігрупою, або 1-2 Сі.3 алкільними групами, або 1-3 атомами фтору, або Кз представляє бензильну чи фенетильну групу, ароматичні 7/0 Кільця якої можуть бути заміщені 1-5 замісниками 7, які можуть бути однакові або різні, з групи С 4.3 алкіл або алкоксі, сгідроксі, галоген, трифторметил, трифторметилтіо, трифторметоксі, нітро, аміно, моно- або діалкіл(С ..2)-амін, моно- або діалкіл(С..2)-амід, (С4.з)-алкоксікарбоніл, (С4.3)-алкілсульфоніл, діметилсульфамід, карбоксил, трифторметилсульфоніл, ціан, карбамоїл, сульфамоїл та ацетил, або Кз представляє фенільну чи піридильну групу, яка може бути заміщена 1-4 замісниками 7, де значення 7 наведені вище, або Кз представляє піридинільну групу, або Кз представляє фенільну групу за умови, що К.; представляє атом галогену або ціан, карбамоїл, формил, ацетил, трифторацетил, фторацетил, пропіонил, сульфамоїл, метансульфоніл, метилсульфаніл або С..4 алкільну групу, причому С..4 алкільна група може бути заміщена 1-3 атомами фтору або бромом, хлором, йодом, ціаном або гідроксігрупою, або Кз представляє групу МК» за умови, що Ко представляє атом водню або метильну групу, де - К5 та Ке однакові або різні й представляють розгалужену чи нерозгалужену С..4 алкільну групу, або К» та Ко разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють насичену або ненасичену, моноциклічну або біциклічну гетероциклічну групу з 4-10 атомами у кільці, яка містить один чи два гетероатоми з групи (М,О,5), що можуть бути однакові або різні, причому гетероциклічна група може бути заміщена С..з алкільною групою або гідроксігрупою, або К»о та Кз разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють насичену або ненасичену с ов Гетероциклічну групу з 4-10 атомами у кільці, яка містить один чи два гетероатоми з групи (М,О,5), що можуть бути однакові або різні, й може бути заміщена С. з алкільною групою або гідроксігрупою, і) - К. представляє атом водню чи галогену або ціан, карбамоїл, формил, ацетил, трифторацетил, фторацетил, пропіонил, сульфамоїл, метансульфоніл, метилсульфаніл або розгалужену чи нерозгалужену Сі. алкільну групу, причому С 4.4 алкільна група може бути заміщена 1-3 атомами фтору або бромом, хлором, йодом, ціаном о зо або гідроксігрупою.
Завдяки потужній агоністичній, частково агоністичній або антагоністичній активності щодо СВ. сполуки за - винаходом можуть використовуватися для лікування психічних розладів, як от психози, збентеженість, депресія, «Е дефіцит уваги, розлади пам'яті та апетиту, опасистість, алкоголізм, гіперсексуальність, наркозалежність, нервових розладів, як от нейродегенеративні розлади, недоумство, дистонія, м'язова еластичність, дрижавка, - епілепсія, розсіяний склероз, травматичне пошкодження мозку, інсульт,хв.ороба Паркінсона,хв.ороба ї-
Альцгеймера,хв.ороба Гантінгтона, синдром Турета, церебральна ішемія, церебральна апоплексія, черепно-мозкова травма, пошкодження хребта, нейрозапалювальніхв.ороби, бляшковий склероз, вірусний енцефаліт,хв.ороб, пов'язаних з деміелінізацією, а також для лікування болів, включаючи невропатичні больові прояви, та іншиххв.ороб, що пов'язані з нейротрансмісією канабіноїдів, як от септичний шок, глаукома, рак, « 70 Діабет, блювання, нудота, шлунково-кишкові розлади, виразка шлунку, діарея та серцево-судинні розлади. в с Спорідненість сполук за винаходом до рецепторів СВ. канабіноїдів визначалася за допомогою препаратів з мембран клітин яєчників китайського хом'яка, до яких стійко трансфектували людські рецептори СВ / ;» канабіноїдів з (ЗНІСР-55,940 в якості радіоліганду. Після інкубації свіжо приготованих препаратів клітинних мембран з ІЗНіІ-лігандом з доданням сполук за винаходом або без них зв'язаний та вільний ліганди розділяли фільтрацією на фільтрах із скловолокна. Радіоактивність фільтрів вимірювали лічильником рідинних -І сцинтиляцій. - Антагоністична активність сполук за винаходом щодо СВ. канабіноїдів визначалася функціональним дослідженням клітин яєчників китайського хом'яка, до яких були стійко впроваджені людські рецептори СВ 4. «г» Аденілилциклаза стимулювалася форсколином та вимірювалася шляхом квантифікації кількості циклічно їх 50 накопиченого АМФ. Супутня активація рецепторів СВ ух агоністами рецепторів СВ. (СР-55940, (К)-УМІМ-55,212-2) може пригнічувати викликане форсколином накопичення ЦАМФ у залежності від концентрації. Ця реакція за о посередництвом рецепторів СВ. може антагонізуватися антагоністами рецепторів СВ, такими, як сполуки за винаходом.
Агоністичну або частково агоністчну активність сполук за винаходом до канабіноїдів можна визначити за опублікованими методиками, як от визначення канабіміметичної активності іп мімо (МУйПеу У.Г. ей аї.,
У.Рпагтасої.Ехр. Тег. 2001, 296, 1013).
Ф, Винахід стосується як рацематів, так і сумішей діастереометрів та окремих стереоізомерів сполук формули іме) ().
Сполукам за винаходом можна надавати форм, придатних до введення, відомими способами з участю бо допоміжних речовин та/або рідких або твердих носіїв.
Шляхи синтезу сполук за винаходом можуть бути такими:
Шлях синтезу А
Етап 1: ефірний гідроліз сполуки формули (ІІ), де К7 - розгалужена або нерозгалужена (С..4) алкільна група або бензильна група б5 щі (1) я м я
Ця реакція дає сполуку формули (ЇЇ) й (У зе: Й й «їх що в де К, Ку та К., мають значення, що наведені вище.
Проміжні сполуки формули (І), де К, представляє розгалужену або нерозгалужену (С 1.4) алкільну групу або бензильну групу, можна одержати відомими способами, наприклад: а) І.К.Кпаппа е! аї, У.Мед.Спет. 2000, 43, 3168-3185
Б) М.Кидо еї аіІ., Спет.РІагт.Виї|. 1999, 47, 857-868 с) К.Твції еєаі., Спет.Ріагт.Виї. 1997, 45, 987-995 а) І.К.Кпаппа еї! аї., У.Мед.Спет. 1997, 40, 1634-1647 сч е) М.С!иШетеї! еї а!., Техгапеадгоп І ек. 1995, 36, 547-548
Етап 2: реакція сполуки формули (ІІ) зі сполукою формули КоРзМН, де КЕ» та Кз мають значення, що наведені о) вище, шляхом активації та зв'язування, наприклад, утворення активного ефіру, або у присутності зв'язуючої речовини, як от ДКЦ, ГБТУ, БОФ або подібних. Ця реакція дає цільове похідне 1Н-імідазолу формули (1). (Детальніше про способи активування та зв'язування |див. М.Водапе2Ку апа А.Водапз2Ку. Те Ргасіїсе ої о зо Реріїде Зупіпезіз, Зргіпдег-Мепад, Мем Могк 1994; ІЗВМ: 0-387-57505-71). Або ж сполука формули (ІІ) реагує з галогенуючим агентом, наприклад, тіонилхлоридом (ЗОСІ»5). Ця реакція дає відповідний карбонілхлорид (ІМ) « . (М ч
СК й - 20 Реакція сполуки формули (ІМ) зі сполукою формули, КоРзМН, де К» та Кз мають значення, що наведені вище, -в с дає похідне 1Н-імідазолу формули (І). Цю реакцію переважно провадять у присутності органічної основи, наприклад, діізопропилетиламіну (ДІПЕА) або триетиламіну. :з» Або ж сполука формули (ІІ) вступає до реакції амідування зі сполукою формули КозМН, де К»о та Кз мають значення, що наведені вище, даючи похідне 1Н-імідазолу формули (1). 15 Шлях синтезу В -1 Реакція сполуки формули (Ії), де К. представляє водень, а К, К; та К, мають значення, що наведені вище для сполуки (Ії), зі сполукою загальної формули К,/-Х, де Х представляє відщеплювану групу, а К4 - Су -і алкільну групу, яка може бути заміщена 1-3 атомами фтору, або ІМ представляє ціано, формильну, ацетильну, їх трифторацетильну, фторацетильну, метилсульфанільну або пропіонільну групу, або атом водню Реакцію провадять у присутності міцної ненуклеофільної основи, наприклад, діізопропиламіду літію (ДАЛ), переважно у ї безводних умовах в інертному органічному розхчиннику, наприклад, тетрогідрофурані, з одержанням сполуки о формули (ІЇ) щі (1) 60 де К, Ку та К7 мають значення, що наведені вище, а К/; представляє С. алкільну групу, яка може бути заміщена 1-3 атомами фтору, або К, представляє ціано, формильну, ацетильну, трифторацетильну, фторацетильну, метилсульфанільну або пропіонильну групу, або атом водню.
Сполуки загальної формули (ІІ), одержані шляхом синтезу В, можна перетворити на сполуки загальної формули (І) за способами, що описані для етапу 1 або етапу 2 шляху синтезу А (див вище) 65 Шлях синтезу С
Сполуки формули (ІЇ)
щ (1) де К; представляє розгалужену або нерозгалужену С 4.4 алкільну групу, яка може бути заміщена 1-3 70 фторними замісниками, К, К. мають значення, що наведені вище, а К , представляє розгалужену або нерозгалужену С..4 алкільну групу або бензильну групу, можна синтезувати реакцією сполуки формули (М) або и таутомера зво лах І нерв вд
ЖЕ щу де К та Ку; мають значення, що наведені вище, зі сполукою формули (МІ) ско (м
Б
2 ве о де Ку представляє розгалужену або нерозгалужену С..4 алкільну групу, яка може бути заміщена 1-3 атомами фтору, Ка представляє відщеплювану групу, наприклад, бромний замісник, а К7 представляє розгалужену або о зо нерозгалужену Сі. алкільну групу або бензильну групу. Реакцію переважно провадять в органічному розчиннику, наприклад, 2-пропанолі або М-метил-2-піролідиноні (НМЛ). Додання під час реакції кислоти типу « трифтороцтової (ТФО) може сприяти утворенню сполук формули (І). « (Докладніше про поняття відщдеплюваної групи |див. М.В.Зтій апа 9.Магсі: Адмапсей огдапіс спетівігу, р.275, Б" ей. (2001) дойпп УУйеу 85: Зопв, Мем/ Могк, ІЗВМ: 0-471-58589-01). Сполуки загальної формули (І), - з5 одержані шляхом синтезу С, можна перетворити на сполуки загальної формули (І) за способами, що описані для ї- етапу 1 або етапу 2 шляху синтезу А (див. вище).
Сполуки формули (МІ) за винаходом можна одержати за способом, відомим, наприклад, |з Р.Зейег еї аї.,
Нем.Спіт.Асіа, 1950, 33, 7251 «
Шлях синтезу Ю
Реакція сполуки формули (ІЇ) шщ с щ (1)
І» шин, ин - я -і . де Ку. представляє метильну групу, К, К. мають значення, що наведені вище, а К7 представляє розгалужену
Її або нерозгалужену С.4 алкільну групу або бензильну групу, з регіоселективною бромуючою сполукою, їз 50 наприклад, М-бромсукцинімідом (НБС), в органічному розчиннику типу ССі/, у присутності ініціатору вільного радикалу, як от дібензоїлпероксид, дає сполуку формули (МІЇ) (42) їі (М) (Ф, 4. во де К, Кі та К; мають значення, що наведені вище. Реакція сполуки формули (МІЇ) (аналогічно зі способом, що описаний у Маїйемуз МУ.В. еї аї., У. ареіІ.Сотраз.Кааіорпагт 1999, 42, 5891), наприклад, з КСІ, КІ, КЕ або
КСМ дає сполуку формули (МІЇЇ) б5 що (мМ) с В,
Не з ШИ шк У що
В й де К, Ку та К; мають значення, що наведені вище, а Ми представляє хлорну, йодну, фторну або ціаногрупу. 7/0 Реакцію переважно провадять у присутності слабкої основи типу МанСО з або у присутності краун-етеру або криптанду. (Докладніше про краун-етери та криптанди Ідив.: МВ.Зтійй апа у).Магсі: Адмапсеа огдапіс спетізігу, р.105, 5! ей. (2001) донп Уміеу 8: Зопв, Мем/ Хогк, ІЗВМ: 0-471-58589-01).
Сполуки загальної формули (МІ) або (МІ), одержані шляхом синтезу , можна перетворити на сполуки загальної формули (І) аналогічно способам, що описані для етапу 1 або етапу 2 шляху синтезу А (див. вище).
Приклад 1
Частина А: До розчину 1М біс(триметилсілил)аміду натрію в 7бмл ТГФ додають по краплинах розчин 8,86г (69,5ммолів) 4-хлоранілину в безводному ТГФ у атмосфері азоту Суміш перемішують 20Охв. і додають розчин 12г (7Оммолів) 2,4-діхлорбензонітрилу в ТГФ. Одержану суміш перемішують усю ніч, виливають до 400мл крижаної води та екстрагують діхлорметаном, сушать над Ма»зО, і концентрують у вакуумі з одержанням 15,7г жовтої олії Кристалізація з суміші діхлорметан-гептан і наступне промивання метил-трет-бутилетером дають 8,66г
М-(4-хлорфеніл)-2,4-діхлорбензол-карбоксамідину (вихід 4290) у вигляді жовтої твердої маси Точка топлення (ТТ) 93-9596
Аналогічним чином одержують:
М-(4-бромфеніл)-2,4-діхлорбензолкарбоксамідин ТТ 117-119960, сі
Частина В: Суміш 2,00г (6,68ммолів) М-(4-хлорфеніл)-2,4-діхлорбензолкарбоксамідину, 2,65г (13,бммолів) (5) етил-3-бром-2-оксопропаноату та 1,12г (13,3ммолів) Ма»СО»з у 2-пропанолі перемішують при температурі флегми 20 годин Після охолодження до кімнатної температури суміш концентрують у вакуумі, осад суспендують у діхлорметані, тричі промивають водою по бОмл і тричі розсолом по БбОмл. Водні фази екстрагують діхлорметаном. Об'єднані органічні фази сушать над Ма»ЗО, і концентрують у вакуумі, одержуючи 2,0г сирого «(3 продукту. Далі продукт очищують колоночною хроматографією (силікагель, гептан/пЕ(ОАс 90:10обс.905), « одержуючи 0,759г етил-1-(4-хлорфеніл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-1Н-імідазол-4-карбоксилату (вихід 29965) у вигляді жовтої олії, яка з плином часу повільно твердне. Точка топлення 150-152 9С, мас-спектрометрія 395 « (МНУ), "НА-ЯМР (400МГЦ, СОСІї) 5 7,91 (в, 1Н), 7,49 (аа, уУ-8Гц, 9-2ГЦ, 1Н), 7,29-7,36 (т, 4Н), 7,07 7,49 ч- (ді, О-8Гц, 9У-2ГцЦ, 2Н), 4,44 (а, 9-7ГцЦ, 2Н), 1,42 (Ії, 9-7Гц, З Н).
Зо Частина С: 0,810г (2,0бммоля) етил-1-(4-хлорфеніл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-1Н-імідазол-4-карбоксилату та - 0,173г ПОН (7,20ммолів) розчиняють у 20мл 20мл НО ТГФ та перемішують при 5020 16 годин. Суміш концентрують у вакуумі й одержують 1-(4-хлорфеніл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-1Н-імідазол-4-карбонову кислоту.
Додають боОмл тіонилхлориду, нагрівають суміш при температурі флегми 1 годину, концентрують у вакуумі й « одержують сирий 1-(4-хлорфеніл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-1Н-імідазол-4-карбонилхлорид. 7 70 Частина 0: 919мг (2,29ммоля) 1-(4-хлорфеніл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-1Н-імідазол-4-карбонилхлориду, 0,469г с (4,69ммоля) 1-амінопіперидину та 0,363г (3,59ммоля) триетиламіну розчиняють у діхлорметані й перемішують 1 з годину при кімнатній температурі. Суміш тричі промивають по 20мл насиченого водного розчину МансСо»з, сушать над Ма»5О), концентрують у вакуумі й далі очищують колоночною хроматографією (етилацетат, силікагель), одержуючи З5бмг 75 1--4-хлорфеніл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-М-(піперидин-1-іл)-1Н-імідазол-4-карбоксаміду (вихід 2690 відносно ї етил-1-(4-хлорфеніл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-1Н-імідазол-4-карбоксилату). Мас-спектрометрія (МС) 449. - І Аналогічним чином одержують 2 1-(4-хлорфеніл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-М-(піролідин-1-іл)-1Н-імідазол-4-карбоксамід МС 435. те З М-(-бутоксі)-1-(4-хлорфеніл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-1Н-імідазол-4-карбоксамід МС 438. г» 50 4. 1-«4-хлорфеніл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-М-феніл-1Н-імідазол-4-карбоксамід М С442. 5 1-(4-хлорфеніл)-М-циклогексил-2-(2,4-діхлорфеніл)-1Н-імідазол-4-карбоксамід МС 448. с 6 М-бензил-1-(4-хлорфеніл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-М-метил-1Н-імідазол-4-карбоксамід МС 470. 7. 1-11-«(4-хлорфеніл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-4-(1Н-імідазоліл)карбоніл|гексагідро-ЛН-азепш МС 448. 8. 2-(4-хлорфеніл)-1-(2,4-діхлорфеніл)-М-(піперидін-1-іл)-1Н-імідазол-4-карбоксамід (одержаний з 59 2,4-діхлоанілину та 4-хлорбензонітрилу) МС 449.
ГФ) 9. М-(Е-бутоксі)-2-(4-хлорфеніл)-1-(2,4-діхлорфеніл)-1Н-імідазол-4-карбоксамід (одержаний з 2,4-діхлоранілину та 4-хлорбензонітрилу) МС 438. іме)
Приклад 10
Частина А: 2,30г (22,вммоля) діізопропиламіну додають по краплинах до 100мл безводного ТГФ в атмосфері 60 азоту при 09С. Додають по краплинах 7,34мл (18,4ммолів) 2,5М розчину п-Ви і в гексані. Одержаний розчин охолоджують до -7896. Додають по краплинах бог (15,2мл) розчину етил-2-(4-хлорфеніл)-1-(2,4-діхлорфеніл)-1Н-імідазол-4-карбоксилату в безводному ТГФ. Колір суміші змінюється з жовтого на пурпурово-коричневий. Суміш підігрівають з перемішуванням до -402С, охолоджують до -78920 й бо дають відстоятися 30 хвилин. Додають по краплинах 6,44г (454ммолів) метилиодиду й перемішують одержаний розчин 30 хвилин при -782С, після чого дають досягти кімнатної температури. Одержаний розчин охолоджують водним розчином МН.СІ, додають діетилетер, сушать органічну фазу над МозО,, фільтрують та концентрують у вакуумі, одержуючи 6б,4г олії. Олію очищують колоночною хроматографією (толуол/ЕАс-10/2 обсяги, силікагель) і одержують 5,Зг чистого етил-2-(4-хлорфеніл)-1-(2,4-діхлорфеніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-карбоксилату (вихід 8595) у вигляді жовтої олії.
Частина В: 0,250г (0,6б1ммоля) етил-2-(4-хлорфеніл)-1-(2,4-діхлорфеніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-карбоксилату та 0,052г ПОН (2,17ммоля) розчиняють у 5Омл суміші 1:11 обсягу Н 20:ТГФ та перемішують при 5092 1 годину.
Суміш концентрують, одержуючи сиру 2-(4-хлорфеніл)-1-(2,4-діхлорфеніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-карбонову кислоту. До суміші додають 5О0мл 5ОСІ» і одержану суміш нагрівають при температурі флегми 1 годину. Суміш 7/0 концентрують і одержують 2-(4-хлорфеніл)-1-(2,4-діхлорфеніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-карбонилхлорид.
Частина С: 1,5г (3,75ммоля) 2-(4-хлорфеніл)-1-(2,4-діхлорфеніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-карбонилхлориду, 0,725г (7,25ммоля) 1-амінопіперидину та 0,549г (5,44ммоля) триетиламіну розчиняють у діхлорметані й перемішують 1 годину при кімнатній температурі. Суміш промивають насиченим водним розчином МанНсоз, сушать над Ма»зО), концентрують у вакуумі та очищують колоночною хроматографією (гептан/етилацетат -1/1 обсягу, силікагель), одержуючи 0,220г 2-(4-хлорфеніл)-1-(2,4-діхлорфеніл)-5-метил-М-(піперидин-1-іл)-1Н-імідазол-4-карбоксаміду (вихід 1396) у вигляді білої піни МС 453/
Аналогічним чином готують: 11. М-(Е-бутоксі)-2-(4-хлорфеніл)-1-(2,4-діхлорфеніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-карбоксамід. МС 452. 12... 1-(4-хлорфеніл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-5-метил-М-(піперидин-1-іл)-1Н-імідазол-4-карбоксамід. МС 463; точка топлення 165-167 183. М-(Е-бутоксі)-2-(2,4-діхлорфеніл)-1-(4-хлорфеніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-карбоксамід МС 452. 14. М-(Е-бутоксі)-1-(4-хлорфеніл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-5-етил-1Н-імідазол-4-карбоксамід. Аморфний. МС 468. 15. 1-(4-хлорфеніл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-5-етил-М-(піперидин-1-іл)-1Н-імідазол-4-карбоксамід. МС 477. Га 16. 1-(4-бромфеніл)-М-(І-бутоксі)-2-(2,4-діхлорфеніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-карбоксамід. Аморфний. 17. 1-(4-бромфеніл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-5-метил-М-(піперидин-1-іл)-1Н-імідазол-4-карбоксамід. ТТ220426. і)
Тонкошарова рідинна хроматографія (силікагель, ЕЮ6Ас) К.0О,3. 18. 1--4-бромфеніл)-М-(і-бутоксі)-2-(2,4-діхлорфеніл)-5-етил-1Н-імідазол-4-карбоксамід. Аморфний.
Тонкошарова рідинна хроматографія (силікагель, СНоСі/ацетон -9:1 обсягу) К,0,45. (ав) 19. 1--4-бромфеніл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-5-етил-М-(піперидин-1-іл)-1Н-імідазол-4-карбоксамід. ТТ»14096, ! . Щ «
Тонкошарова рідинна хроматографія (силікагель, ЕЮ6Ас) К.О,4. 20. 1--4-бромфеніл)-М-циклогексил-2-(2,4-діхлорфеніл)-5-етил-1Н-імідазол-4-карбоксамід. Точка «ДЕ топлення »135-140260. м 21. 1-(4-бромфеніл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-5-етил-М-(п-пентил)-1Н-імідазол-4-карбоксамід. Сироп. Тонкошарова рідинна хроматографія (силікагель, СНоСіо/ацетон -19:1 обсягу) Ке04. -
Приклад 22
Частина А: До перемішуваного розчину 6б,10г (0,0139моля) етил-1-(4-бромфеніл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-1Н-імідазол-4-карбоксилату в 7Омл безводного ТГФ додають 0,67г «
ПОН (0,0278моля) та 7Омл води. Суміш перемішують 16 годин при 502С і одержують світлий розчин. Після охолодження до кімнатної температури додають 28мл 1М розчину НСЇІ і одержують оліїстий осад, який повністю о, с застигає при продовжуваному перемішуванні з доданням 7Омл води. Осад відбирають фільтрацією, промивають "» водою та сушать у вакуумі, одержуючи 4,92г 1-(4-бромфеніл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-1Н-імідазол-4-карбонової " кислоти (вихід 85905). Точка топлення 138-14290.
Частина В: До перемішуваної суспензії 1,23г (2,р99ммоля) 1-(4-бромфеніл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-1Н-імідазол-4-карбонової кислоти у 4Омл сухого ацетонітрилу послідовно
Ш- додають 1,15мл (б,бммолів) діі зопропилетиламіну (ДІПЕА), 1,36г (3З3,бммоля) -і О-бензотриазол-1-іл-М,М,М',М'-тетраметилуронійгексафторфосфату (ГБТУ) та О,ЗОмМл (3З3,бммоля) 1-амінопіперидину. Після 16 годин перемішування одержану суміш концентрують у вакуумі. Осад розчиняють в о етилацетаті й додають водний розчин МанСоОз. Етилацетатну фазу відбирають, промивають водою та розсолом, їз 20 сушать над Ма»80О,, фільтрують та концентрують у вакуумі, одержуючи сирий твердий осад. Його очищують перекристалізацією з ацетонітрилу Й одержують 830мМг о 1--4-бромфеніл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-М-(піперидин-1-іл)-1Н-імідазол-4-карбоксаміду (вихід 56905). Точка топлення 219-22125).
Аналогічним чином одержують: 29 23. М-(Е-бутоксі)-1-(4-бромфеніл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-1Н-імідазол-4-карбоксамід. Аморфний. Тонкошарова
ГФ) рідинна хроматографія (силікагель, Е2О) К-0,3. 24... 1-(4-бромфеніл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-М-(піролидин-1-іл)-1Н-імідазол-4-карбоксамід. Точка топлення о 238-24026. 25. М-(азепан-1-іл)-1-(4-бромфеніл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-1Н-імідазол-4-карбоксамід. Точка топлення 60 201-2042С. 26. 1-(4-хлорфеніл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-М-(гексагідроциклопента|с|Іпірол-2(1Н)-іл)-1Н-імідазол-4-карбоксамід. МС 475. в5 27. 1-(4-хлорфеніл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-М-(4-фторбензил)-1Н-імідазол-4-карбоксамід. МС 474. 28. 1-«4-хлорфеніл)-2-(2-метоксі-4-хлорфеніл)-М-(піперидин-1-іл)-1Н-імідазол-4-карбоксамід. Точка топлення 22096. 29. 1-(4-хлорфеніл)-М-циклогексил-2-(2-метоксі-4-хлорфеніл)-1Н-імідазол-4-карбоксамід. Точка топлення 177-17996. 30. 1-(4-хлорфеніл)-2-(2-фтор-4-хлорфеніл)-М-(піперидин-1-іл)-1Н-імідазол-4-карбоксамід. Точка топлення 2177-2186. 31. 2-(2,4-діхлорфеніл)-1-(4-фторфеніл)-М-(піперидин-1-іл)-1Н-імідазол-4-карбоксамід. Точка топлення 175-17626. 32. М-циклогексил-2-(2,4-діхлорфеніл)-1-(4-фторфеніл)-1Н-імідазол-4-карбоксамід. Точка топлення 70 1184-1856. 33. М-циклогексил-2-(2-фтор-4-хлорфеніл)-1-(4-хлорфеніл)-1Н-імідазол-4-карбоксамід. Точка топлення 157-15926. 34. 1-(4-хлорфеніл)-2-(2-метоксі-4-хлорфеніл)-М-(п-пентил)-1Н-імідазол-4-карбоксамід. Точка топлення 11526. 35. 2-(2,4-діхлорфеніл)-1 -(4-метоксіфеніл)-М-(піперидин-1-іл)-1нН-імідазол-4-карбоксамід Точка топлення 75 178-179С. 36. М-циклогексил-2-(2,4-діхлорфеніл)-1-(4-метоксіфеніл)-1Н-імідазол-4-карбоксамід. Точка топлення 175-17626. 37. 1-(4-хлорфеніл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-М,М-діетил-1Н-імідазол-4-карбоксамід. Точка топлення 177-17996. 38. 1-«-4-хлорфеніл)-М-циклогексил-2-(2-трифторметил-4-хлорфеніл)-1Н-імідазол-4-карбоксамід. Точка топлення 17296. 39. 1-(4-хлорфеніл)-М-(піперидин-1-іл)-2-(2--рифторметил-4-хлорфеніл)-1Н-імідазол-4-карбоксамід. Точка топлення 17296. 40. М-(1-адамантил)-1-(4-хлорфеніл)-2-(2-трифторметил-4-хлорфеніл)-1Н-імідазол-4-карбоксамід. Точка с об топлення 288260. 41. 1-(4-хлорфеніл)-М-(2,2,2-трифторетил)-2-(2-трифторметил-4-хлорфеніл)-1Н-імідазол-4-карбоксамід. Точка о топлення 14996. 42. 2-(2,4-діхлорфеніл)-1-(піридин-3-іл)-М-(піперидин-1-іл)-1Н-імідазол-4-карбоксамід. Точка топлення 165-17026. ав 30 43. М-циклогексил-2-(2,4-діхлорфеніл)-1-(піридин-3-іл)-1Н-імідазол-4-карбоксамід. Точка топлення 195290. 44. 2-(2,4-діхлорфеніл)-1-(піридин-3-іл)-М-(п-пентил)-1Н-імідазол-4-карбоксамід. Точка топлення 11726. ч
Приклад 45 «І
Частина А: 40,0г (0,19моля) 2,4-діхлобензоїлхлориду розчиняють віл тетрагідрофурану. До розчину при їм постійному перемішуванні послідовно додають 73,4мл (2,2 мольних еквівалента) діззопропилетиламіну (ДІПЕА) 35 та 30,7г (0,19моля) 4-«трифторметил)феніламіну. За 1 годину суміш концентрують у вакуумі й одержують олію. -
Цю олію кристалізують з етанолу, одержуючи 53,2г чистого 2,4-діхлор-М-(4--трифторметил)феніл) бензаміду (вихід 8595). "Н-ЯМР (200мгц, ДМСО-йв): 5 10,90 (рг в, 1Н), 7,91 (рг а, 9У-8Гц, 2Н), 7,63-7,77 (т, 4Н), 7,07 7,57 (а 9-вГц, 9-2Гц, 1Н). «
Частина В: 19,0г (0,057моля) 2,4-діхлор-М-(4--трифторметил)феніл)бензаміду розчиняють у 150мл бензолу та 40 додають 13,0г РСіБ (1,1 мольного еквівалента). Суміш підігрівають при температурі флегми 2 години, дають но) с охолонути до кімнатної температури та концентрують у вакуумі. Осад розчиняють у безводному ТГФ, з» охолоджують до 02 та вміщують до автоклава. Швидко додають надлишок МНз та перемішують суміш при кімнатній температурі 50 годин. Додають суміш етилацетату з водним розчином МансСоО»з. Збирають етилацетатну фазу, сушать над Ма»зО), фільтрують та концентрують у вакуумі. Одержану олію очищують 45 колоночною хроматографією (діетилетер/петролейний етер -1/1 обсягу, силікагель), одержуючи 16,9г чистого і 2,4-діхлор-М-(4-"«трифторметил)феніл)бензолкарбоксамідину (вихід 8995). Точка топлення 108-109260. - І Частина С: 15,0г (0,045Омоля) 2,4-діхлор-М-(4--трифторметил)феніл) бензолкарбоксамідину розчиняють у 2-пропанолі й послідовно додають 20,8г (2 мольних еквівалента) етил-3-бром-2-оксобутаноатута Мансоз. те Суміш нагрівають 40 годин при температурі флегми і дають охолонути до кімнатної температури. 2-пропанол г» 50 відганяють у вакуумі, до осаду додають етилацетат і одержану органічну фазу промивають 595 водним розчином о Мансоз. Етилацетатну фазу збирають, сушать над Ма»зО,), фільтрують та концентрують у вакуумі. Одержану олію очищують колоночною хроматографією (діетилетер/лпетролейний етер -1/3 обсяги, силікагель) та доочищають перекристалізацією з циклогексану, одержуючи 10,45 гетил-2-(2,4-діхлорфеніл)-5-метил-1-(4-трифторметил)феніл)-1Н-імідазол-4-карбоксилату (вихід 5290) у вигляді жовтої твердої маси. Точка топлення 160-16290.
ГФ) Частина р: Одержаний
ГФ етил-2-(2,4-діхлорфеніл)-5-метил-1-(4--рифторметил)феніл)-1Н-імідазол-4-карбоксилат перетворюють на 2-(2,4-діхлорфеніл)-5-метил-1-(4-трифторметил)феніл)-1Н-імідазол-4-карбонову кислоту (точка топлення во 224-2262С), а її, в свою чергу, на 2-(2,4-діхлорфеніл)-5-метил-М-(піперидин-1-іл)-1-(4-трифторметил)феніл)-1Н-імідазол-4-карбоксамід (точка топлення 173-1742С) за способом, що описаний у прикладі 22.
Аналогічним чином готують: 46. 2-(2,4-діхлорфеніл)-М-(піперидин-1-іл)у 1-(4-трифторметил)феніл)-1Н-імідазол-4-карбоксамід. Точка дб топлення 220020 (розклад). 47. М-циклогексил-2-(2,4-діхлорфеніл)-5-метил-1-(4-трифторметил)феніл)-1Н-імідазол-4-карбоксамід. Точка топлення 178-17996. 48. М-циклогексил-2-(2,4-діхлорфеніл)-1-(4-трифторметил)феніл)-1Н-імідазол-4-карбоксамід. Точка топлення 199-20026.
Приклад 49
Частина А: 15,0г (50,8ммолів) М-(4-метоксіфеніл)-2,4-діхлорбензолкарбоксамідину розчиняють у 2-пропанолі й послідовно додають 23,5г (2 мольних еквівалента) 3-бром-2-оксобутаноату та 8,5г МансСо»з (2 мольних еквівалента). Суміш нагрівають 40 годин при температурі флегми й дають охолонути до кімнатної температури 2-пропанол відганяють у вакуумі, до осаду додають етилацетат і промивають органічну фазу 5906 водним 70 розчином МансСоО». Етилацетатну фазу відбирають, сушать над Ма»зо,, фільтрують та концентрують у вакуумі.
Одержану олію очищують колоночною хроматографією (діетилетер/петролейний етер -1/3 обсяги, силікагель) і одержують 8,61г етил-2-(2,4-діхлорфеніл)-5-метил-1-(4-метоксіфеніл)-1Н-імідазол-4-карбоксилату (вихід 4290) у вигляді твердої маси ТН-ЯМР (200мгц, СОСІз) 65 7,33 (а, 9-8Гу, 1, 7,27 (а, юо-2Гц, 1), 7,18 (аа, У-8Гцу,
У-2Гц, тн), 7,03 (а; о-8Ггц, 9У-2гц, 2), 6,85 (а; 9У-8Гц, 9У-2Гц, 2Н), 4,42 (а, 9-7ГцЦ, 2Н), 3,80 (в, ЗН), 2,43 715 (в, ЗН), 1,43 (ї, 2-7Гц, ЗН).
Частина В: До перемішуваного розчину 8,00г (0,0198моля) етил-2-(2,4-діхлорфеніл)-5-метил-1-(4-метоксіфеніл)-1Н-імідазол-4-карбоксилату у ВО0мл ТГФ додають 0,59г ГІОН (2 мольних еквівалента) та ЗОмг води. Одержану суміш перемішують 16 годин при 8020. Після охолодження до кімнатної температури додають 12,З3мл 2М розчину НСЇ і одержують оліїстий осад. Додають воду, екстрагують етилацетатом, етилацетатну фазу збирають, сушать над Ма»5О,), фільтрують та концентрують у вакуумі. Осад кристалізують з дііззоприпилетеру Й сушать, одержуючи 4,04г 2-(2,4-діхлорфеніл)-5-метил-1-(4-метоксіфеніл)-1Н-імідазол-4-карбонової кислоти (вихід 8790) у вигляді блідо-сірої твердої маси. Точка топлення 189-1912С).
Частина С: До 1,00г (2,65ммоля)2-(2,4-діхлорфеніл)-5-метил-1-(4-метоксіфеніл)-1Н-імідазол-4-карбонової с кислоти у 25мл сухого ацетонітрилу послідовно додають 1,02мл (2,2 мольних еквівалента) дізопропилетиламіну г) (ДІПЕА), 1,21г (1,2 мольних еквівалента) О-бензотриазол-1-іл-М,М,М',М'-тетраметилуронійгексафторфосфату (ГБТУ) й перемішують одержаний розчин 15хвилин. Додають 0,3бмл (1,2 мольних еквівалента) циклогексаміну
Після 50 годин перемішування суміш концентрують у вакуумі. Осад розчиняють у діхлорметані й додають водний розчин МансСо»з. Збирають діхлорметанову фазу, сушать над Ма»5ЗО,), фільтрують та концентрують у вакуумі. о
Осад доочищають колоночною хроматографією (градієнт діхлорметан -у діхлорметан/метанол -99/1 обсягу, «г силікагель), одержуючи 1,03г
М-(1-циклогексил)-2-(2,4-діхлорфеніл)-5-метил-1-(4-метоксіфеніл)-1Н-імідазол-4-карбоксаміду (вихід 8596). З
Точка топлення 160-16120, ї-
Аналогічним чином готують: 50. 1-(4-хлорфеніл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-М,М,5-триметил-1Н-імідазол-4-карбоксамід. Точка топлення - 101-10426. 51. 1-(4-хлорпіридин-2-іл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-5-метил-М-(піперидин-1-іл)-1Н-імідазол-4-карбоксамід. Мо 464 (МН). « 20 52. 1-(4-хлорпіридин-2-іл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-5-метил-М-(4-морфолініл)-1Н-імідазол-4-карбоксамід, МС 466 (- с (МН. ху 53. М-(1-азепанил)-1-(4-хлорпіридин-2-іл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-карбоксамід. МС 478 (МН и ту, 54. 1-(4-хлорпіридин-2-іл)-М-циклогексил-2-(2,4-діхлорфеніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-карбоксамід. МС 463. 55. 1-(4-хлорпіридин-2-іл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-5-метил-М-(п-пентил)-1Н-імідазол-4-карбоксамід. МС 451. -І 56. 1-(4-хлорпіридин-2-іл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-М-(4-фторбензил)-5-метил-1Н-імідазол-4-карбоксамід. Мо 489. Точка топлення 123-12620. їх 57. 1-(4-хлорфеніл)-М-циклогексил-5-метил-2-(2-трифторметил-4-хлорфеніл)-1Н-імідазол-4-карбоксамід. ї Точка топлення 21226. їх 50 58. 1-(4-хлорфеніл)-5-метил-М-(піперидин-1-іл)-2-(2-трифторметил-4-хлорфеніл)-1Н-імідазол-4-карбоксамід.
Точка топлення 16590. м) 59. 1-(4-хлорфеніл)-2-(2-метоксі-4-хлорфеніл)-5-метил-М-(п-пентил)-1Н-імідазол-4-карбоксамід. Точка топлення 13126. 60. 1-(4-хлорфеніл)-2-(2-метоксі-4-хлорфеніл)-5-метил-М-(піперидин-1-іл)-1Н-імідазол-4-карбоксамід. Точка 259 топлення х2562С.
Ф! 61. М-циклогексил-1-(4-хлорфеніл)-2-(2-метоксі-4-хлорфеніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-карбоксамід. Точка топлення 20126. о 62. 2-(2,4-діхлорфеніл)-1-(4-фторфеніл)-5-метил-М-(піперидин-1-іл)-1Н-імідазол-4-карбоксамід. Точка топлення 223-22496. 60 63. 2-(2,4-діхлорфеніл)-5-метил-1-(4-метоксіфеніл)-М-(піперидин-1-іл)-1Н-імідазол-4-карбоксамід. Точка топлення 902 (розклад). 64. М-циклогексил-1-(4-фторфеніл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-карбоксамід. Точка топлення 229-23026. ве 65. 1-(4-хлорфеніл)-5-метил-М-(п-пентил)-2-(2-трифторметил-4-хлорфеніл)-1Н-імідазол-4-карбоксамід.
Аморфний.
66. 1-«4-хлорфеніл)-2-(2-фтор-4-хлорфеніл)-5-метил-М-(піперидин-1-іл)-1Н-імідазол-4-карбоксамід. Точка топлення 195960. 67. 1-(4-хлорфеніл)-2-(2-фтор-4-хлорфеніл)-5-метил-М-(п-пентил)-1Н-імідазол-4-карбоксамід. Точка топлення 11596. 68. 1-«4-хлорфеніл)-М-циклогексил-2-(2-фтор-4-хлорфеніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-карбоксамід. Точка топлення 18826. 69. 1-(4-хлорфеніл)-М-циклогексил-2-(1,5-діметил-1Н-пірол-2-іл)-5-метил-1Н-імідазол-4-карбоксамід. Точка топлення 188-189260. 70. 1-(4-хлорфеніл)-2-(1,5-діметил-1Н-пірол-2-іл)-5-метил-М-(піперидин-1-іл)-1Н-імідазол-4-карбоксамід.
Точка топлення 208-210260. 71. 2-(2-хлорфеніл)-1-(3 -фторфеніл)-5-метил-М-(піперидин-1-іл)-1Н-імідазол-4-карбоксамід. Точка топлення 236-238260. 72. 2-(2-хлорфеніл)-1-(3-фторфеніл)-5-метил-М-(п-пентил)-1Н-імідазол-4-карбоксамід. Точка топлення 12 97-10296. 73. 2-(2-хлорфеніл)-М-циклогексил-1-(3-фторфеніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-карбоксамід. Точка топлення 180-182,526. 74. 2-(2-хлорфеніл)-1-(3-фторфеніл)-М-(2-(4-фторфеніл)етил)-5-метил-1Н-імідазол-4-карбоксамід. Точка топлення 123,5-12620, 75. 1-(4-хлорпіридин-2-іл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-5-етил-М-(піперидин-1-іл)-1Н-імідазол-4-карбоксамід. Точка топлення 14626. 76. 1-(4-хлорпіридин-2-іл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-5-етил-М-(4-морфолінил)-1Н-імідазол-4-карбоксамід. Точка топлення 22396. сч 77 М-(1-азепанил)-1-(4-хлорпіридин-2-іл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-5-етил-1Н-імідазол-4-карбоксамід. Точка топлення 177296. о 78 1-(4-хлорпіридин-2-іл)-М-циклогексил-2-(2,4-діхлорфеніл)-5-етил-1Н-імідазол-4-карбоксамід. Точка топлення 14996. 79. 1-(4-хлорпіридин-2-іл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-5-етил-|М-(п-пентил)-1Н-імідазол-4-карбоксамід. Точка є
Зо топлення: олія. 80. 1-(4-хлорпіридин-2-іл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-5-етил-М-(4-фторфенілметил)-1Н-імідазол-4-карбоксамід. в
Точка топлення: аморфний. « 81. 1-(4-хлорфеніл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-М-(гексагідроциклопента|с|пірол-2(1Н)-іл)-5-метил-ІН-імідазол-4-карбоксамі -
Д. Точка топлення 143-14690, че 82. 1-(4-хлорфеніл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-5-метил-М-феніл-1Н-імідазол-4-карбоксамід. Точка топлення 91-9596. 83. 1-(4-хлорфеніл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-5-метил-М-(тетрагідро-2Н-піран-2-ілоксі)-1Н-імідазол-4-карбоксамід. Точка « топлення 128-13390. 84. - с М-(екзобіцикло|2.2.1|гепт-2-іл)-1-(4-хлорфеніл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-карбоксамід. Точка и топлення 194-195960. я 85. 1-(4-хлорфеніл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-М-(2-фторетил)-5-метил-1Н-імідазол-4-карбоксамід. Точка топлення 128-13326. 86. і 1-«4-хлорфеніл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-М-(транс-4-гідроксіциклогексил)-5-метил-1Н-імідазол-4-карбоксамід. Точка -1 топлення 1602С (розклад). 87. 1-411-(4-хлорфеніл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-ілІкарбоніл)-4-гідроксіпіперидин. Точка о топлення: аморфний. їх 20 88. 1-411-(4-хлорфеніл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-ілІкарбоніл)-1,2,3.4-тетрагідроізохінолін. о Точка топлення 143-14620. 89.
М-(ендобіцикло|2.2.1|гепт-2-іл)-1-(4-хлорфеніл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-карбоксамід. Точка 29 топлення 194-1952С.
ГФ) 90. 1-(4-хлорфеніл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-М-(4-фторбензил)-5-метил-1Н-імідазол-4-карбоксамід. Точка юю топлення 165-16620. 91. 1-(4-хлорфеніл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-5-метил-М-(п-пентил)-1Н-імідазол-4-карбоксамід. Олія. 92. М-(азепан-1-іл)-1-(4-хлорфеніл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-карбоксамід. Точка бо топлення 147-14996, 93. 1-«4-хлорфеніл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-5-метил-М-(піролидин-1-іл)-1Н-імідазол-4-карбоксамід. Точка топлення 205-20620. 94. 1-(4-хлорфеніл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-5-метил-М-(морфолін-1-іл)-1Н-імідазол-4-карбоксамід. Точка де топлення 22596 (розклад). 95. 2-(2,5-діхлорфеніл)-5-метил-1-феніл-М-(піперидин-1-іл)-1Н-імідазол-4-карбоксамід. Точка топлення 22726.
96. М-циклогексил-2-(2,5-діхлорфеніл)-5-метил-1-феніл-1Н-імідазол-4-карбоксамід. Точка топлення 23626. 97. М-циклогексил-2-(2,4-діхлорфеніл)-1-(2,5-діфторфеніл)-5-етил-1Н-імідазол-4-карбоксамід. Точка топлення 144-14620. 98. М-циклогексил-2-(2,4-діхлорфеніл)-1-(2,5-діфторфеніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-карбоксамід. Точка топлення 144-14620. 99М-циклогексил-2-(1,5-діметил-1Н-пірол-2-іл)-5-етил-1-феніл-1Н-імідазол-4-карбоксамід. Точка топлення 195-19626. 100. М-циклогексил-2-(2,5-діхлорфеніл)-5-етил-1-феніл-1Н-імідазол-4-карбоксамід. Точка топлення 70 198-19996, 101. 2-(2,5-діхлорфеніл)-5-етил-1-феніл-М-(піперидин-1-іл)-1Н-імідазол-4-карбоксилат-1Н-імідазол-4-карбоксамід.
Точка топлення 207-20820. 102. 1-«4-хлорфеніл)-5-метил-2-(3-метилпіридин-2-іл)1Н-імідазол-4-карбоксамід. Точка топлення 211-21392С 12 103. 1--4-хлорфеніл)-М-циклогексил-5-метил-2-(3З-метилпіридин-2-іл)-1Н-імідазол-4-карбоксамід. Точка топлення 188-190260. 104. 1-(4-хлорфеніл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-5-метил-М-(3-"трифторметил)феніл)-1Н-імідазол-4-карбоксамід.
Точка топлення 17726. 105.1-(4-хлорфеніл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-5-метил-М-(трифторметил)бензил)-1Н-імідазол-4-карбоксамід. Точка топлення 138-14020. 106. 1-(4-хлорфеніл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-5-метил-М-(4--трифторметил)бензил)-1Н-імідазол-4-карбоксамід.
Точка топлення 23226. 107. 1-«(4-хлорфеніл)-М-циклопентил-2-(2,4-діхлорфеніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-карбоксамід. Точка топлення сч 17296. що 108. 1-(4-хлорфеніл)-М-циклогептил-2-(2,4-діхлорфеніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-карбоксамід. Точка топлення о 154-15626.
Приклад 109
Части она А: Етил-1-(4-бромфеніл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-1Н-імідазол-4-карбоксилат перетворюють на («3 зо етил-1-(4-бромфеніл)-5-хлор-2-(2,4-діхлорфеніл)-1Н-імідазол-4-карбоксилат за відомим способом |М.Кидо еї аї).,
Спет.РНагт.Виї!Ї. 1999, 47, 857-868| з надлишком 505СіІ» у діхлоретані при температурі флегми протягом 50 в годин. «
Частина В: етил-1-(4-бромфеніл)-5-хлор-2-(2,4-діхлорфеніл)-1Н-імідазол-4-карбоксилат перетворюють на 1--4-бромфеніл)-5-хлор-2-(2,4-діхлорфеніл)-М-піперидин-1-іл)-1Н-імідазол-4-карбоксамід (точка - топлення »1502С; КЕ, (силікагель, ЕЮАс) 70,35) за способом, що описаний у прикладі 22. "Н-ЯМР (400МГЦ, їче
СОСІ8): 65 7,85 (Бго8, 1Н), 7,52 (а 9-8Гу, 9У-2Гу, 1Н), 1,26-1,36 (т, ЗН), 7,01 (а 9-8Гу, 9У-2Гу, 2Н), 2,85-2,92 (т, 4Н), 1,72-1,80 (т, 4Н), 1,40-1,44 (т, 2Н).
Приклад 110 «
Частина А: До перемішуваного розчину 18,38г (5БОммолів) 1-(4-хлорфеніл)-2-(2,4-дихлорфеніл)-1Н-імідазол-4-карбонової кислоти у 200мл толуолу в атмосфері азоту т с додають 5Омл М,М-діметилформамід-ді-трет-бутилацеталю і одержану суміш нагрівають при 809С 4 години. "» Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш концентрують і додають діетилетер. Одержаний " розчин двічі промивають водою, сушать над Мао5О»5, фільтрують та концентрують у вакуумі. Осад кристалізують з діізопропилетеру, одержуючи 10,35 г чистого трет-бутил-1-(4-хлорфеніл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-1Н-імідазол-4-карбоксилату (вихід 49905). Точка топлення ш- 179-1812С. -і Частина В: 5,25мл розчину 2М діїзопропиламіду літію (ДАЛ) в ТГФ (0,105моля) додають по краплинах до охолоджуваного (-7020) розчину 4,24г (0,01Омоля) шк трет-бутил-1-(4-хлорфеніл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-1Н-імідазол-4-карбоксилату в атмосфері азоту і одержану суміш «їз» 20 перемішують 1 годину. Додають по краплинах розчин 1,88г (0,011моля) р-толуол-сульфонілціаниду в 20мл безводного ТГФ, одержаний червоний розчин перемішують 1 годину при -702С і потім дають досягти кімнатної с температури. Додають діетилетер, розчин охолоджують і фільтрують на мембранному фільтрі. Органічну фазу збирають, промивають водою, сушать над Ма95О,, фільтрують та концентрують у вакуумі з одержанням олії. Цю олію очищують колоночною хроматографією (діхлорметан, силікагель) і одержують ЗАГ 99 трет-бутил-1-(4-хлорфеніл)-5-ціан-2-(2,4-діхлорфеніл)-1Н-імідазол-4-карбоксилату. Перекристалізація з
ГФ) діі зопропилетеру дає 2, 57г кристалічного т трет-бутил-1-(4-хлорфеніл)-5-ціан-2-(2,4-діхлорфеніл)-1Н-імідазол-4-карбоксилату (вихід 57965). Точка топлення 210-21296.
Аналогічним чином одержують: - трет-бутил-1-(4-хлорфеніл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-карбоксилат. 'Н-ЯМР (400МГЦ,
СОСІЩ) 5 7,38 (а, 9-8Ггу, 1Н), 7,34 (а 9У-8гу, У, 2), 727 (а, 9-2гу, тн), 7,22 (аа, уУ-8гц, 9У-2гу, 1Н), 7,03 (ді, 2-8Гц, 9У-2ГцЦ, 2Н), 2,40 (в, ЗН), 2,43 (в, ЗН), 1,63 (в, 9Н).
Частина с: До розчину 2,517г (5,7Зммолів) 65 трет-бутил-1-(4-хлорфеніл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-5-ціан-1Н-імідазол-4-карбоксилату в 40мл діхлорметану додають трифтороцтову кислоту, перемішують одержаний розчин 20 годин при кімнатній температурі та концентрують у вакуумі. Осад кристалізують з діізопропилетеру, одержуючи 1,95г чистої 1--4-хлорфеніл)-5-ціан-2-(2,4-діхлорфеніл)-1Н-імідазол-4-карбонової кислоти (вихід 8790). Точка топлення 200-202 (розклад).
Частина 0: 1-(4-хлорфеніл)-5-ціан-2-(2,4-діхлорфеніл)-1Н-імідазол-4-карбонову кислоту перетворюють на 1--4-хлорфеніл)-5-ціан-2-(2,4-діхлорфеніл)-К-(піперидин-1-іл)-1Н-імідазол-4-карбоксамід Кк) виходом бою аналогічно процедурі, що описана у прикладі 22, частина В. Точка топлення 231-235,5960.
Аналогічним чином одержують: 111. 1-(4-хлорфеніл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-5-йод-М-(піперидин-1-іл)-1Н-імідазол-4-карбоксамід. Точка 70 топлення 196-201960. 112. 1-(4-хлорфеніл)-М-циклогексил-2-(2,4-діхлорфеніл)-5-йод-1Н-імідазол-4-карбоксамід. Точка топлення 226-23 026. 113. 1-(4-хлорфеніл)-5-ціан-М-циклогексил-2-(2,4-діхлорфеніл)-1Н-імідазол-4-карбоксамід. Точка топлення

Claims (11)

157-15826. Формула винаходу
1. Сполука формули (І)
«В. н Ко І) скл й | я о де - ЖК - феніл, тієніл, 2-піридиніл, З-піридиніл, 4-піридиніл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл або («з триазиніл, причому ці групи можуть бути заміщені 1, 2, З або 4 замісниками У, які можуть бути однакові або різні, з групи, що містить С.із-алкіл або алкокси, гідрокси, галоген, трифторметил, трифторметилтіо, З трифторметилокси, нітро, аміно, Ммоно- або діалкіл(С.4.2)-амін, Ммоно- або діалкіл(С.4.2)-амід, «І
(С..з)-алкоксикарбоніл, карбоксил, ціан, карбамоїл та ацетил, або К представляє нафтил, за умови, що, якщо К - А-піридиніл, К. представляє атом галогену або ціан, карбамоїл, форміл, ацетил, трифторацетил, фторацетил, - 3з5 пропіоніл, сульфамоїл, метансульфоніл, метилсульфаніл або розгалужену чи нерозгалужену Сі алкільну /|че групу, причому С..4 алкільна група може бути заміщена 1-3 атомами фтору або бромом, хлором, йодом, ціаном або гідроксигрупою, - Ку представляє феніл або піридиніл, причому ці групи можуть бути заміщені 1, 2, З або 4 замісниками У, « які можуть бути однакові або різні, де У має вищенаведене значення, або К 5 представляє піримідиніл, піразиніл, піридазиніл або триазиніл, і ці групи можуть бути заміщені 1-2 замісниками У, які можуть бути - с однакові або різні, або К. представляє п'ятичленне ароматичне гетероциклічне кільце з одним або двома ц гетероатомами з групи (М,О,5), які можуть бути однакові або різні, і це п'ятичленне ароматичне гетероциклічне "» кільце може бути заміщене 1-2 замісниками У, які можуть бути однакові або різні, або К. представляє нафтил, - Ко представляє Н, розгалужений чи нерозгалужений С 48 алкіл,СЄзв8 циклоалкіл, Сзв алкеніл, Св8 циклоалкеніл, причому ці групи можуть містити атом сірки, кисню або азоту, -І - Ка представляє розгалужений чи нерозгалужений С 28 алкіл, Сів алкокси, Сва циклоалкокси, Сз.8 - циклоалкіл, Св.40 біциклоалкіл, Се 4о трициклоалкіл, Сз.я алкеніл, Св8 циклоалкеніл, причому ці групи можуть також містити один або більше гетероатомів з групи (О,М,5) і можуть бути заміщені гідроксигрупою, або 1-2 С 3 ьч алкільними групами, або 1-3 атомами фтору, або Кз представляє бензильну чи фенетильну групу, ароматичні Кільця якої можуть бути заміщені 1-5 замісниками 7, які можуть бути однакові або різні, з групи С 4.3 алкіл або ве алкокси, гідрокси, галоген, трифторметил, трифторметилтіо, трифторметокси, нітро, аміно, моно- або с діалкіл(С 4.2)-амін, моно- або діалкіл(С. 2)-амід, (С4.3)-алкоксикарбоніл, (С.4.3)-алкілсульфоніл, диметилсульфамід, карбоксил, трифторметилсульфоніл, ціан, карбамоїл, сульфамоїл та ацетил, або Кз представляє фенільну чи піридильну групу, яка може бути заміщена 1-4 замісниками 7, де значення 7 наведені вище, або Кз представляє Піридинільну групу, або Кз представляє фенільну групу за умови, що К/ представляє атом галогену або ціан, карбамоїл, форміл, оацетил, трифторацетил, фторацетил, пропіоніл, сульфамоїл, метансульфоніл, о метилсульфаніл або С..4 алкільну групу, причому С..4 алкільна група може бути заміщена 1-3 атомами фтору ко або бромом, хлором, йодом, ціаном або гідроксигрупою, або Кз представляє групу МК 5Ке за умови, що Ко представляє атом водню або метильну групу, де 60 - К5 та Ке однакові або різні й представляють розгалужену чи нерозгалужену С..4 алкільну групу, або К» та Ко разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють насичену або ненасичену, моноциклічну або біциклічну гетероциклічну групу з 4-10 атомами у кільці, яка містить один чи два гетероатоми з групи (М,О,5), що можуть бути однакові або різні, причому гетероциклічна група може бути заміщена С..з алкільною групою або гідроксигрупою, або Ко та Кз разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють насичену або 65 ненасичену гетероциклічну групу з 4-10 атомами у кільці, яка містить один чи два гетероатоми з групи (М,О,5), що можуть бути однакові або різні, й може бути заміщена С. з алкільною групою або гідроксигрупою,
- К. представляє атом водню чи галогену або ціан, карбамоїл, форміл, ацетил, трифторацетил, фторацетил, пропіоніл, сульфамоїл, метансульфоніл, метилсульфаніл або розгалужену чи нерозгалужену С..4 алкільну групу, причому С..4 алкільна група може бути заміщена 1-3 атомами фтору або бромом, хлором, йодом, ціаном або гідроксигрупою, та її стереоізомери та солі.
2. Сполука за п. 1, яка представляє 2-(2,4-дихлорфеніл)-М-(піперидин-1-іл)-1-(4--трифторметил)феніл)-1Н-імідазол-4-карбоксамід, що має формулу ХІ: БЕК - о -- ЩО 70 зни: ШИ ши ж я щи Ж фон ЖЕО ЗАЛУ СТАЕЬ ще ше і и по Я та її солі.
3. Фармацевтична композиція, яка містить фармацевтично діючу кількість принаймні одної зі сполук за п. 1 як діючу речовину.
4. Спосіб приготування фармацевтичної композиції за п. З, який відрізняється тим, що сполуці зап. 1 су надають форму, придатну для введення до організму. о
5. Спосіб одержання сполук, що мають формулу (І), який відрізняється тим, що одержують сполуку, де К, К/-Кз мають значення, що наведені у п. 1, а К представляє атом водню або галогену або сульфамоїльну, метансульфонільну, метилсульфанільну або С. алкільну групу, причому С. алкільна група може бути заміщена 1-3 атомами фтору, шляхом реакції сполуки формули (ІЇ) ав! г Ії у, (1) « ях М ков М. Ей ТЕ її Тл Бої с рч- або сполуки формули (І) ЩО (в « с їх, п пай алей ср и» в «Пі. х. ця ЕЕ - яку одержують шляхом ефірного гідролізу сполуки формули (І), -1 або формули (ІМ) тів (мМ щ 50 -щ З ї» ве й - ет 2 дей а КУ ся са Штьнй 7. їй ї | шо яку одержують реакцією сполуки формули (Ії) з галогенуючим агентом, наприклад тіонілхлоридом, Ф) зі сполукою формули КоКЗМН, яку переважно провадять у присутності органічної основи, наприклад ка діізопропілетиламіну або триетиламіну.
6. Спосіб одержання сполук, що мають формулу (ІІ) 60 б5 гіва ЇЇ я: с Й й Де дя де К.; представляє С 4.4 алкільну групу, яка може бути заміщена 1-3 фторними замісниками, або К у представляє атом галогену або ціано, формільну, ацетильну, трифторацетильну, фторацетильну, метилсульфанільну або пропіонільну групу, який відрізняється тим, що одержують сполуку, в якій К та К. мають значення, що наведені у п. 1, а КУ представляє розгалужену або нерозгалужену алкільну групу (С 44) або бензильну групу, шляхом реакції сполуки формули (ІІ), де К/ - атом водню, зі сполукою формули К/-Х, де Х представляє відщеплювану групу, а К,' - алкільну групу С..4, яка може бути заміщена 1-3 фторними замісниками 79 або в якій К/ представляє атом галогену або ціано, формільну, ацетильну, трифторацетильну, фторацетильну, метилсульфанільну або пропіонільну групу, в присутності міцної ненуклеофільної основи.
7. Спосіб одержання сполук, що мають формулу (ІЇ) те ; (1) жі в Й й пери я КУ р и» ть їх. тре й о де К; представляє розгалужену або нерозгалужену С 4.4 алкільну групу, яка може бути заміщена 1-3 фторними замісниками, який відрізняється тим, що одержують сполуку, в якій К та Кі мають значення, що наведені у п. 1, а К, представляє розгалужену або нерозгалужену алкільну групу (С и4.4) або бензильну групу, шляхом реакції сполуки формули (М) або її таутомера (ав) Й, « де К та К. мають значення, що наведені у п. 1, зі сполукою формули (МІ) - тя, « з ши - с де Ку представляє розгалужену або нерозгалужену С..4 алкільну групу, яка може бути заміщена 1-3 атомами а фтору, Ка представляє так звану відщеплювану групу, а КК представляє розгалужену або нерозгалужену "» алкільну групу (С..4) або бензильну групу.
8. Сполуки формули (ІХ) Тк ;(Іх) Вико. - ще КЕ: ч виш й їз 0 М Гей о І де К та Ку. мають значення, що наведені у п. 1, Кі представляє фенільну або піридинільну групу, причому ці групи можуть бути заміщені 1-4 замісниками М, що можуть бути однакові або різні, а К. представляє Піримідинільну, піразинільну, піридазинільну або триазинільну групи, які можуть бути заміщені 1-2 замісниками М, що можуть бути однакові або різні, або Кі представляє п'ятичленну ароматичну гетероциклічну групу, що має Ф, один або два гетероатоми з групи (М,О,5), які можуть бути однакові або різні, причому ця п'ятичленна ко ароматична гетероциклічна група може бути заміщена 1-2 замісниками У, що можуть бути однакові або різні, або Кі представляє нафтил, а К 5 - гідроксигрупу, розгалужену або нерозгалужену алкокси (С.-.4) групу, бо бензилоксигрупу або хлорний замісник.
9. Сполуки формули (Х) та їхні таутомери б5
Б ЩЕ -ЛУ
Що. де К представляє 4-хлорфенільну, 4-бромфенільну або 4-«(трифторметил)фенільну групу.
10. Застосування сполук за п. 1 для приготування фармацевтичної композиції для лікування розладів, 70 пов'язаних з нейротрансмісією канабіноїдів.
11. Застосування за п. 10, яке відрізняється тим, що зазначеними розладами є такі психічні розлади, як психози, тривожність, депресія, дефіцит уваги, розлади пам'яті, пізнавальні розлади, розлади апетиту, опасистість, згубні звички, гіперсексуальність, наркозалежність, такі неврологічні розлади, як недоумство, дистонія, м'язова спастичність, дрижавка, травматичне пошкодження мозку, інсульт, хвороба Паркінсона, 75 хвороба Альцгеймера, епілепсія, хвороба Гантінгтона, синдром Турета, церебральна ішемія, церебральна апоплексія, черепно-мозкова травма, удар, пошкодження хребта, нейрозапальні хвороби, бляшковий склероз, вірусний енцефаліт, хвороби, пов'язані з демієлінізацією, а також для лікування болів, включаючи невропатичні больові прояви, та інших хвороб, що пов'язані з нейротрансмісією канабіноїдів, як септичний шок, глаукома, рак, діабет, блювання, нудота, астма, респіраторні захворювання, шлунково-кишкові розлади, виразка шлунку, діарея та серцево-судинні розлади. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2006, М 12, 15.12.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. Га щі 6) «в) « « у і -
- . и? -і -і щ» щ» (42) іме) 60 б5
UA20040402980A 2001-09-21 2002-09-17 1h-imidazole derivatives as potent cannabinoid-cb1 receptor agonists, partial agonists or antagonists, methods of their preparation (variants), intermediates, pharmaceutical composition and method for preparation thereof UA77440C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01203851 2001-09-21
PCT/EP2002/010434 WO2003027076A2 (en) 2001-09-21 2002-09-17 1h-imidazole derivatives having cb1 agonistic, cb1 partial agonistic or cb1- antagonistic activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA77440C2 true UA77440C2 (en) 2006-12-15

Family

ID=8181044

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA20040402980A UA77440C2 (en) 2001-09-21 2002-09-17 1h-imidazole derivatives as potent cannabinoid-cb1 receptor agonists, partial agonists or antagonists, methods of their preparation (variants), intermediates, pharmaceutical composition and method for preparation thereof

Country Status (26)

Country Link
US (2) US20040235854A1 (uk)
EP (1) EP1438296B1 (uk)
JP (1) JP4393869B2 (uk)
KR (1) KR100950431B1 (uk)
CN (2) CN1556703A (uk)
AR (1) AR036597A1 (uk)
AT (1) ATE415391T1 (uk)
AU (1) AU2002337106B2 (uk)
BR (1) BR0212481A (uk)
CA (1) CA2457444C (uk)
DE (1) DE60230054D1 (uk)
DK (1) DK1438296T3 (uk)
ES (1) ES2318045T3 (uk)
HR (1) HRP20040185A2 (uk)
HU (1) HUP0402150A3 (uk)
IL (2) IL160522A0 (uk)
MX (1) MXPA04002669A (uk)
NO (1) NO20041171L (uk)
PL (1) PL367998A1 (uk)
PT (1) PT1438296E (uk)
RU (1) RU2299200C2 (uk)
SI (1) SI1438296T1 (uk)
TW (1) TWI231757B (uk)
UA (1) UA77440C2 (uk)
WO (1) WO2003027076A2 (uk)
ZA (1) ZA200402188B (uk)

Families Citing this family (113)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002319627A1 (en) 2001-07-20 2003-03-03 Merck And Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
US7109216B2 (en) 2001-09-21 2006-09-19 Solvay Pharmaceuticals B.V. 1H-imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity
HN2002000266A (es) 2001-09-24 2003-11-16 Bayer Corp Preparacion y uso de derivados de imidazol para el tratamiento de la obesidad.
US20060100196A1 (en) * 2001-09-24 2006-05-11 Andrea Gailunas Substituted amines for the treatment of alzheimer's disease
EP1496838B1 (en) 2002-03-12 2010-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted amides
AU2003275242B2 (en) 2002-09-27 2010-03-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrimidines
US7129239B2 (en) 2002-10-28 2006-10-31 Pfizer Inc. Purine compounds and uses thereof
US7247628B2 (en) * 2002-12-12 2007-07-24 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
BR0317926A (pt) * 2003-01-02 2005-11-29 Hoffmann La Roche Compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que os compreendem, método para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de cb1 e utilização dos mesmos
WO2004066185A1 (en) * 2003-01-23 2004-08-05 U.S. Genomics, Inc. Methods for analyzing polymer populations
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
CA2515119A1 (en) 2003-02-07 2004-08-19 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivative
US7176210B2 (en) 2003-02-10 2007-02-13 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
JPWO2004094407A1 (ja) * 2003-04-21 2006-07-13 第一製薬株式会社 ５員複素環誘導体
US7145012B2 (en) 2003-04-23 2006-12-05 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7141669B2 (en) 2003-04-23 2006-11-28 Pfizer Inc. Cannabiniod receptor ligands and uses thereof
US7268133B2 (en) 2003-04-23 2007-09-11 Pfizer, Inc. Patent Department Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US20040224962A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-11 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the treatment of obesity or to facilitate or promote weight loss
US20040224963A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-11 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of nicotine addiction in a mammal
SE0301446D0 (sv) 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab New Compounds
US7232823B2 (en) 2003-06-09 2007-06-19 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
SE0301699D0 (sv) * 2003-06-10 2003-06-10 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
SE0301701D0 (sv) 2003-06-10 2003-06-10 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
SE0301698D0 (sv) 2003-06-10 2003-06-10 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
US20040259887A1 (en) * 2003-06-18 2004-12-23 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
WO2005007111A2 (en) 2003-07-11 2005-01-27 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroquinoline derivatives as cannabinoid receptor modulators
US20050026983A1 (en) * 2003-07-30 2005-02-03 Pfizer Inc Imidazole compounds and uses thereof
US7326706B2 (en) 2003-08-15 2008-02-05 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazine modulators of cannabinoid receptors
US20050239859A2 (en) * 2003-09-03 2005-10-27 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Novel medical uses of 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1- antagonistic activity
WO2005040130A1 (en) * 2003-10-20 2005-05-06 Solvay Pharmaceuticals B.V. 1h-imidazole derivatives as cannabinoid receptor modulators
AR046182A1 (es) * 2003-10-20 2005-11-30 Solvay Pharm Bv Derivados de 1h- imidazol como moduladores del receptor canabinoide. composiciones farmaceuticas que los contienen.
JP2007513872A (ja) * 2003-10-24 2007-05-31 ゾルファイ　ファーマスーティカルズ　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフツング Ｃｂ１拮抗作用を示す化合物の新規の医学的用途および前記化合物を伴う組み合わせ治療
US20050143441A1 (en) * 2003-10-27 2005-06-30 Jochen Antel Novel medical combination treatment of obesity involving 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives having CB1-antagonistic activity
US20050124660A1 (en) * 2003-10-27 2005-06-09 Jochen Antel Novel medical uses of compounds showing CB1-antagonistic activity and combination treatment involving said compounds
BRPI0416238A (pt) 2003-11-05 2007-01-02 Hoffmann La Roche compostos, processo para a sua preparação, composição farmacêutica que compreende os mesmos, uso dos compostos e métodos para o tratamento e/ou a prevenção de doenças que são moduladas por ppar(delta) e/ou agonistas ppar(alfa)
TW200522944A (en) 2003-12-23 2005-07-16 Lilly Co Eli CB1 modulator compounds
FR2866340B1 (fr) * 2004-02-13 2006-11-24 Sanofi Synthelabo Derives d'oxazole, leur preparation et leur utilisation en therapeutique.
DE602005010401D1 (de) * 2004-02-19 2008-11-27 Solvay Pharm Bv Imidazolinderivate mit cb1-antagonistischer wirkung
US7173044B2 (en) * 2004-02-19 2007-02-06 Solvay Pharmaceuticals B.V. Imidazoline derivatives having CB1-antagonistic activity
TWI335321B (en) * 2004-02-19 2011-01-01 Solvay Pharm Bv Imidazoline derivatives having cb1-antagonistic activity
GB0404105D0 (en) * 2004-02-24 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AU2005221138A1 (en) * 2004-03-08 2005-09-22 Wyeth Ion channel modulators
EP2305352A1 (en) 2004-04-02 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alpha-reductase inhibitors for use in the treatment of men with metabolic and anthropometric disorders
JP4177435B2 (ja) * 2004-04-03 2008-11-05 アストラゼネカ アクチボラグ 治療薬
WO2005108393A1 (en) 2004-05-10 2005-11-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrole or imidazole amides for treating obesity
ATE405551T1 (de) * 2004-05-28 2008-09-15 Solvay Pharm Bv Tetrasubstituierte imidazolderivate als cannabinoid-cb1-rezeptormodulatoren mit hoher cb1-/cb2-rezeptorsubtyp-selektivität
US7524867B2 (en) 2004-05-28 2009-04-28 Solvay Pharmaceuticals, B.V. Tetrasubstituted imidazole derivatives as cannabinoid CB1 receptor modulators with a high CB1/CB2 receptor subtype selectivity
TW200602314A (en) 2004-05-28 2006-01-16 Tanabe Seiyaku Co A novel pyrrolidine compound and a process for preparing the same
TW200608968A (en) * 2004-05-28 2006-03-16 Solvay Pharm Bv Tetrasubstituted imidazole derivatives as cannabinoid cb1 receptor modulators with a high cb1/cb2 receptor subtype selectivity
BRPI0513104A (pt) 2004-07-12 2008-04-29 Cadila Healthcare Ltd composto, composição farmacêutica, método para o tratamento de doenças associadas com os receptores de canabinóide, medicamento para o tratamento/redução de doenças associadas com os receptores de canabinóides, uso do composto, processo para a preparação do composto e intermediário
US20060025448A1 (en) 2004-07-22 2006-02-02 Cadila Healthcare Limited Hair growth stimulators
FR2874012B1 (fr) * 2004-08-09 2008-08-22 Sanofi Synthelabo Derives de pyrrole, leur preparation et leur utlisation en therapeutique
AU2005298692A1 (en) * 2004-10-25 2006-05-04 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical compositions comprising CB1 cannabinoid receptor antagonists and potassium channel openers for the treatment of diabetes mellitus type I, obesity and related conditions
WO2006060203A2 (en) * 2004-11-30 2006-06-08 Bayer Pharmaceuticals Corporation Imidazole derivatives for the treatment of dementia and related disorders
WO2006060202A2 (en) * 2004-11-30 2006-06-08 Bayer Pharmaceuticals Corporation Imidazole derivatives for the treatment of psychiatric disorders
WO2006060190A2 (en) * 2004-11-30 2006-06-08 Bayer Pharmaceuticals Corporation Imidazole derivatives
KR101351209B1 (ko) 2004-12-03 2014-02-06 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Ｃｂ1 길항제로서 치환된 피페라진
AR054417A1 (es) * 2004-12-23 2007-06-27 Astrazeneca Ab Derivados de imidazol. proceso de obtencion y composiciones farmaceuticas.
US8084451B2 (en) * 2005-01-10 2011-12-27 University Of Connecticut Heteropyrrole analogs acting on cannabinoid receptors
US20110144128A1 (en) * 2005-01-10 2011-06-16 Exelixis, Inc. Heterocyclic Carboxamide Compounds as Steroid Nuclear Receptors Ligands
US8937184B2 (en) 2005-02-16 2015-01-20 Abbvie B.V. 1H-imidazole derivatives as cannabinoid CB2 receptor modulators
JP2008545739A (ja) 2005-06-02 2008-12-18 グレンマーク・ファーマシューティカルズ・エスエー 新規なカンナビノイド受容体リガンド、それらを含む薬剤組成物、およびそれらの調製方法
US7923465B2 (en) 2005-06-02 2011-04-12 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
CA2613235A1 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Prosidion Limited Gpcr agonists
WO2007024744A2 (en) * 2005-08-21 2007-03-01 Exelixis, Inc. Heterocyclic carboxamide compounds as steroid nuclear receptor ligands
GB0518819D0 (en) * 2005-09-15 2005-10-26 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0518817D0 (en) * 2005-09-15 2005-10-26 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
KR100694181B1 (ko) * 2005-11-25 2007-03-12 연세대학교 산학협력단 근원세포 또는 근섬유로부터 신경세포 분화를 유도하는화합물, 이를 포함하는 약학적 조성물, 신경세포 분화를유도하는 방법 및 신경세포 분화를 유도하는 화합물을검색하는 스크리닝 방법
UY30048A1 (es) 2005-12-23 2007-07-31 Astrazeneca Ab Derivados sustituidos de la n,2-(1h-benzimidazol-1-il) acetamida, composiciones farmacéuticas conteniéndolos, procesos de preparación y aplicaciones
EP1973877A2 (en) * 2006-01-18 2008-10-01 Schering Corporation Cannibinoid receptor modulators
TWI433839B (zh) 2006-08-11 2014-04-11 Neomed Inst 新穎的苯并咪唑衍生物290
RS52065B (en) 2007-01-04 2012-06-30 Prosidion Ltd PIPERIDINSKI GPCR AGONIST
GB0700122D0 (en) 2007-01-04 2007-02-14 Prosidion Ltd GPCR agonists
AR064735A1 (es) 2007-01-04 2009-04-22 Prosidion Ltd Agonistas de gpcr y composicion farmaceutica en base al compuesto
AR064736A1 (es) 2007-01-04 2009-04-22 Prosidion Ltd Agonistas de gpcr
EA016507B1 (ru) 2007-01-04 2012-05-30 Прозидион Лимитед Пиперидиновые агонисты gpcr
US20100197564A1 (en) * 2007-04-19 2010-08-05 Schering Corporation Diaryl morpholines as cb1 modulators
JP5546451B2 (ja) 2007-06-04 2014-07-09 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸の障害、炎症、癌および他の障害の処置に有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CN101790521A (zh) * 2007-06-28 2010-07-28 英特维特国际股份有限公司 作为cb1拮抗剂的取代哌嗪
CN101796033A (zh) * 2007-06-28 2010-08-04 英特维特国际股份有限公司 作为cb1拮抗剂的取代的哌嗪
GB0720389D0 (en) 2007-10-18 2008-11-12 Prosidion Ltd G-Protein Coupled Receptor Agonists
GB0720390D0 (en) 2007-10-18 2007-11-28 Prosidion Ltd G-Protein coupled receptor agonists
DK2215071T3 (en) 2007-11-30 2015-10-05 Zynerba Pharmaceuticals Inc Prodrugs of tetrahydocannabinol, compositions containing prodrugs of tetrahydrocannabinol, as well as methods of use thereof
AU2009256157B2 (en) 2008-06-04 2014-12-18 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US9447049B2 (en) 2010-03-01 2016-09-20 University Of Tennessee Research Foundation Compounds for treatment of cancer
US8822513B2 (en) 2010-03-01 2014-09-02 Gtx, Inc. Compounds for treatment of cancer
US9029408B2 (en) 2008-06-16 2015-05-12 Gtx, Inc. Compounds for treatment of cancer
KR20160079934A (ko) * 2008-06-16 2016-07-06 유니버시티 오브 테네시 리서치 파운데이션 암 치료용 화합물
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
WO2010047982A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
JP5557845B2 (ja) 2008-10-31 2014-07-23 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 糖尿病用剤として有用な新規環状ベンゾイミダゾール誘導体
WO2010079241A1 (es) 2009-01-12 2010-07-15 Fundacion Hospital Nacional De Paraplejicos Para La Investigacion Y La Integracion Uso de antagonistas y/o agonistas inversos de los receptores cb1 para la preparación de medicamentos que incrementen la excitabilidad de las motoneuronas
EP2538784B1 (en) 2010-02-25 2015-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2011109059A1 (en) 2010-03-01 2011-09-09 Gtx, Inc. Compounds for treatment of cancer
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EP2677869B1 (en) 2011-02-25 2017-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
RU2015106909A (ru) 2012-08-02 2016-09-27 Мерк Шарп И Доум Корп. Антидиабетические трициклические соединения
CA2898482A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Linda L. Brockunier Antidiabetic bicyclic compounds
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2014151206A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
US10011637B2 (en) 2013-06-05 2018-07-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, method of making and using same
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
CA2949559C (en) 2014-06-06 2023-08-29 Research Triangle Institute Apelin receptor (apj) agonists and uses thereof
RU2021133849A (ru) 2015-12-09 2022-03-21 Рисерч Трайэнгл Инститьют Улучшенные агонисты апелинового рецептора (apj) и их использование
US11926612B2 (en) * 2016-10-12 2024-03-12 Research Triangle Institute Heterocyclic apelin receptor (APJ) agonists and uses thereof
EP3551176A4 (en) 2016-12-06 2020-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS
CN111148734B (zh) * 2017-08-28 2023-01-06 中国医学科学院药物研究所 吡咯-2-甲酰胺类化合物及其制备方法和用途
US11655238B2 (en) 2018-11-20 2023-05-23 Shanghaitech University MMPL3 inhibitors, compositions and uses thereof
CN112558265B (zh) * 2019-09-26 2022-04-19 张家港梓阳电子科技有限公司 一种用于气体准分子激光器镜头的锁定装置
CA3125847A1 (en) 2020-07-27 2022-01-27 Makscientific, Llc Process for making biologically active compounds and intermediates thereof
WO2024009283A1 (en) * 2022-07-07 2024-01-11 University Of Southern California At2 antagonists for non-addictive pain relief

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD140966A1 (de) * 1978-12-28 1980-04-09 Doerthe Creuzburg Mittel zur regulierung des pflanzenwachstums
US4813998A (en) * 1986-02-27 1989-03-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Herbicidal 1H-imidazole-5-carboxylic acid derivatives
FR2692575B1 (fr) 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5616601A (en) * 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
FR2789079B3 (fr) * 1999-02-01 2001-03-02 Sanofi Synthelabo Derive d'acide pyrazolecarboxylique, sa preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
CO5170501A1 (es) * 1999-04-14 2002-06-27 Novartis Ag AZOLES SUSTITUIDOS UTILES PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES MEDIADAS POR TNFa eIL-1 Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO OSEO
US6492516B1 (en) 1999-05-14 2002-12-10 Merck & Co., Inc. Compounds having cytokine inhibitory activity
ATE346047T1 (de) 2000-03-23 2006-12-15 Solvay Pharm Bv 4,5-dihydro-1h-pyrazolderivate mit cb1- antagonistischer aktivität
CZ2003698A3 (cs) 2001-03-22 2003-06-18 Solvay Pharmaceuticals B. V. 4,5-Dihydro-1H-pyrazolové deriváty mající CB1-antagonistickou účinnost
US7109216B2 (en) * 2001-09-21 2006-09-19 Solvay Pharmaceuticals B.V. 1H-imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity
HN2002000266A (es) * 2001-09-24 2003-11-16 Bayer Corp Preparacion y uso de derivados de imidazol para el tratamiento de la obesidad.
AU2003209388A1 (en) * 2002-01-29 2003-09-02 Merck And Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
US7524867B2 (en) * 2004-05-28 2009-04-28 Solvay Pharmaceuticals, B.V. Tetrasubstituted imidazole derivatives as cannabinoid CB1 receptor modulators with a high CB1/CB2 receptor subtype selectivity

Also Published As

Publication number Publication date
RU2004111979A (ru) 2005-03-27
BR0212481A (pt) 2004-08-24
US20040235854A1 (en) 2004-11-25
DK1438296T3 (da) 2009-03-30
PT1438296E (pt) 2009-03-06
KR20040035847A (ko) 2004-04-29
IL160522A0 (en) 2004-07-25
CA2457444C (en) 2010-03-30
CN101538244A (zh) 2009-09-23
JP2005504805A (ja) 2005-02-17
IL160522A (en) 2009-12-24
HUP0402150A2 (hu) 2005-02-28
ATE415391T1 (de) 2008-12-15
KR100950431B1 (ko) 2010-04-02
MXPA04002669A (es) 2004-06-18
PL367998A1 (en) 2005-03-21
ZA200402188B (en) 2005-04-29
CA2457444A1 (en) 2003-04-03
ES2318045T3 (es) 2009-05-01
DE60230054D1 (de) 2009-01-08
AR036597A1 (es) 2004-09-22
AU2002337106B2 (en) 2007-05-17
TWI231757B (en) 2005-05-01
CN1556703A (zh) 2004-12-22
JP4393869B2 (ja) 2010-01-06
US20090181949A1 (en) 2009-07-16
US8729101B2 (en) 2014-05-20
EP1438296A2 (en) 2004-07-21
HUP0402150A3 (en) 2005-08-29
HRP20040185A2 (en) 2004-08-31
SI1438296T1 (sl) 2009-04-30
EP1438296B1 (en) 2008-11-26
WO2003027076A2 (en) 2003-04-03
WO2003027076A3 (en) 2003-11-20
NO20041171L (no) 2004-06-21
RU2299200C2 (ru) 2007-05-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA77440C2 (en) 1h-imidazole derivatives as potent cannabinoid-cb1 receptor agonists, partial agonists or antagonists, methods of their preparation (variants), intermediates, pharmaceutical composition and method for preparation thereof
JP7093438B2 (ja) Ｅｒｋ１及びｅｒｋ２の複素環式阻害剤並びに癌治療におけるその使用
US7109216B2 (en) 1H-imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity
CA2594488C (en) Novel heteropyrrole analogs acting on cannabinoid receptors
EP3440082A1 (en) Monofunctional intermediates for ligand-dependent target protein degradation
AU2002337106A1 (en) 1H-imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1- antagonistic activity
HRP960272A2 (en) Heterocyclic compounds
JP2009523748A (ja) α７ニコチン性アセチルコリン受容体の調節物質およびそれらの治療への使用
JP2014196363A (ja) スフィンゴシン１リン酸塩受容体拮抗薬
KR101576343B1 (ko) 피라졸리딘-3-온 유도체
CA2703901A1 (en) Thienopyrimidine derivatives, pharmaceutical composition comprising same and their use in therapy
JP4943826B2 (ja) 医薬組成物
AU2009232263B2 (en) 3-indazolyl-4-pyridylisothiazoles
TW200305411A (en) Thiazole derivatives having CB-antagonistic, agonistic or partial agonistic activity