JPWO2004094407A1 - ５員複素環誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩、もしくはそれらの溶媒和物、これらからなる医薬、これらを含有する虚血性疾患の予防および／または治療剤、並びにこれらを含有する血小板凝集抑制剤に関する。本発明化合物はＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２を阻害することのない強力な血小板凝集抑制剤として有用である。

Description

本発明は、血小板凝集抑制作用を有する５員の複素環誘導体に関する。
血小板は、血管損傷時に凝集して止血血栓を形成して出血を防止する重要な役割を担っているが、その一方で、動脈硬化に見られるように血管内皮が損傷したり血管が狭窄している場合には凝集して血栓や塞栓を誘発し、心筋梗塞、狭心症、虚血性脳血管障害、或いは末梢血管障害等の虚血性疾患を引き起こす原因となっていることが知られている。したがって、虚血性疾患の予防や治療には、血小板凝集抑制薬が投与されている。中でも、アスピリンは、古くから血小板凝集抑制薬として使用されてきており、その効果は１０万人の患者に投与された複数の臨床試験結果をメタアナリシスしたＡＰＴ（Ａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔ Ｔｒｉａｌｉｓｔｓ‘ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ）で証明されている（ＢＭＪ，３０８巻，８１−１０６頁，１９９４年）。しかしながら、アスピリンは、胃腸等の出血、いわゆるアスピリン潰瘍を引き起こすという副作用が知られており、その副作用は投与量に依存することなく、１００人に１人の割合で起きている（ＢＭＪ，３２１巻，１１８３−１１８７頁，２０００年）。
アスピリンの血小板凝集抑制作用は、シクロオキシゲナーゼ（Ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ）の抑制作用に基づくことが知られている。シクロオキシゲナーゼには、シクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）とシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）があり、アスピリンは低用量でＣＯＸ−１を選択的に阻害して血小板の凝集を抑制するが、ＣＯＸ−１の阻害はアスピリン潰瘍を引き起こす原因ともなっている（Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，５７巻，Ｓｕｐｐｌ．２，Ｓ５−Ｓ７頁，２００１年及びＤｒｕｇｓ Ｔｏｄａｙ，３５巻，２５１−２６５頁，１９９９年）。なお、非ステロイド性抗炎症薬は、ＣＯＸ−２を選択的に阻害して抗炎症作用を示すことが知られている。
以上のように、アスピリンは血小板凝集抑制薬として有用であるが、その作用機作であるＣＯＸ−１阻害作用による胃腸障害を副作用として伴うことから、ＣＯＸ−１阻害作用のない血小板凝集抑制薬が求められている。
一方、これまでに抗血栓作用を有するピラゾール誘導体としては、化合物（Ａ）（特許第２５８６７１３号明細書及びＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，４５巻，９８７−９９５頁，１９９７年）及び化合物（Ｂ）（ＷＯ９７２９７７４）が知られている。
Figure 2004094407
しかし、化合物（Ａ）のコラーゲン誘発血小板凝集に対するＩＣ５０値は５．３×１０−６Ｍであり、ＣＯＸ−２に対してはこれより強い阻害活性を示す（ＩＣ５０値２．４×１０−７Ｍ）。同様に、化合物（Ｂ）の血小板凝集抑制作用もそのＣＯＸ−２に対する活性と比較して強いものではない。
また、抗血小板作用を有する化合物として、チアゾール誘導体（Ｃ）（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３７巻，１１８９−１１９９頁，１９９４年）が知られている。
Figure 2004094407
しかし、当該チアゾール誘導体（Ｃ）もＣＯＸ阻害作用を有し、その血小板凝集抑制作用はＣＯＸ阻害作用に基づくものである。
したがって、本発明は、ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２を阻害することのない強力な血小板凝集抑制薬を提供することを目的とする。
本発明者らは、このような血小板凝集抑制薬を求めて鋭意研究した結果、下記一般式（Ｉ）で表される５員複素環誘導体が、ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２を阻害することなく強力な血小板凝集抑制作用を示すことを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）：
Figure 2004094407
［式中、下記一般式（１）：
Figure 2004094407
で表される基は、下記一般式（ａ）〜（ｃ）：
Figure 2004094407
（式中、Ａｒ１及びＡｒ２は、それぞれ独立に置換基を有することもある６員の芳香族複素環基又は置換基を有することもあるフェニル基を示し、Ｒ２は、水素原子、ハロゲノ基、水酸基、低級アルコキシ基及び置換基を有することもある低級アルキル基から選ばれる基を示す。）で表されるいずれかの基を示し；
Ｘは、カルボニル基又はチオカルボニル基を示し；
Ｙは、下記一般式（２）：
Figure 2004094407
（式中、環状構造Ａは、上記式中に記載のＮの他に、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１個のヘテロ原子を構成原子とすることもある４〜７員の環を示し、Ｒ１は、環状構造Ａが、水酸基、シアノ基、オキソ基、ハロゲノ基、置換基を有することもある低級アルキル基、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、低級チオアルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、低級アシル基、カルボキシル基、ヒドロキシイミノカルボニル基、アルコキシイミノ基、低級アルキルスルホニル基、置換基を有することもあるアミノ基、低級アルキル基で置換されることもあるカルバモイル基、低級アルキル基で置換されることもあるアミノスルホニル基、置換基を有することもあるスピロ型３〜６員の脂環式アルキル基及び置換基を有することもある４〜７員の脂環式複素環基から選ばれる同一又は異った１〜４個の基を有していてもよいことを示す。）で表される基を示す。］で表される化合物、その塩又はそれらの溶媒和物を提供するものである。
また、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬を提供するものである。
さらに、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩又はそれらの溶媒和物を含有する虚血性疾患の予防及び／又は治療剤を提供するものである。
さらに、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩又はそれらの溶媒和物を含有する血小板凝集抑制剤を提供するものである。
さらに、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩又はそれらの溶媒和物、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供するものである。
また、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩又はそれらの溶媒和物の、医薬製造のための使用を提供するものである。
さらに、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩又はそれらの溶媒和物の、虚血性疾患の予防及び／又は治療剤製造のための使用を提供するものである。
さらに、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩又はそれらの溶媒和物の、血小板凝集抑制剤製造のための使用を提供するものである。
さらに本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする虚血性疾患の処置方法を提供するものである。
本発明の化合物（Ｉ）、その塩又はそれらの溶媒和物は、ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２を阻害することなく強力に血小板凝集を抑制し、血栓形成を強力に阻害する作用を有する。従って、心筋梗塞、狭心症（慢性安定狭心症、不安定狭心症等）、虚血性脳血管障害（一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、脳梗塞等）、末梢血管障害、人工血管置換後閉塞、冠動脈インターベンション（冠動脈バイパス術（ＣＡＧＢ）、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、ステント留置等）後の血栓性閉塞、糖尿病網膜症・腎症、心人工弁置換時閉塞など、血栓・塞栓を原因とする虚血性疾患の予防及び／又は治療薬として有用である。あるいは、例えば血管手術や血液体外循環等に伴う血栓・塞栓の予防及び／又は治療剤として有用である。
さらには慢性動脈閉塞症に伴う潰瘍、疼痛、及び冷感などの阻血性諸症状の改善に有用である。
上述の一般式（Ｉ）における置換基及び部分構造について以下に説明する。
Ａｒ１及びＡｒ２は、それぞれ独立に置換基を有することもある６員の芳香族複素環基又は置換基を有することもあるフェニル基を示し、６員の芳香族複素環基の代表例としては、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基を挙げることができる。これら６員の芳香族複素環基のうちで、ピリジル基が好ましい。
Ａｒ１及びＡｒ２における置換基について以下に説明する。
Ａｒ１及びＡｒ２における置換基としては、低級アルキル基、ハロゲノ基、水酸基、シアノ基、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、低級チオアルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、低級アルキルスルホニル基、置換基を有することもあるアミノ基、低級アルキル基で置換されることもあるカルバモイル基、低級アルキル基で置換されることもあるアミノスルホニル基又は置換基を有することもある４〜７員の脂環式複素環基を挙げることができる。
以下にＡｒ１及びＡｒ２上の置換基について具体的に説明する。
（１）低級アルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖状、分岐状又は環状のアルキル基を意味し、代表例としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基等を挙げることができる。これらの中で、メチル基、エチル基及びピロピル基が好ましく、メチル基及びエチル基がより好ましく、メチル基がさらに好ましい。
（２）ハロゲノ基としては、フルオロ基、クロロ基及びブロモ基を挙げることができる。これらの中で、フルオロ基及びクロロ基が好ましく、フルオロ基がより好ましい。
（３）低級アルコキシ基は、上記の低級アルキル基を有するアルコキシ基を意味し、代表例としてはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ペントキシ基、シクロペンチルオキシ基等を挙げることができる。これらの中で、メトキシ基及びエトキシ基が好ましく、メトキシ基がより好ましい。
（４）アラルキルオキシ基のアラルキル基とは、上記の低級アルコキシ基に置換もしくは非置換のアリール基が置換した基を意味し、代表例としてはベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、４−メトキシベンジルオキシ基、４−メチルベンジルオキシ基等を挙げることができる。これらの中で、ベンジルオキシ基、４−メトキシベンジルオキシ基及び４−メチルベンジルオキシ基が好ましく、ベンジルオキシ基がより好ましい。
（５）低級チオアルコキシ基とは、上記の低級アルキル基を有するチオアルコキシ基を意味し、代表例としてはメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ペンチルチオ基、シクロペンチルチオ基等を挙げることができる。これらの中で、メチルチオ基及びエチルチオ基が好ましく、メチルチオ基がより好ましい。
（６）低級アルコキシカルボニル基とは、炭素数２〜６の直鎖状又は分岐状の低級アルコキシカルボニル基を意味し、代表例としてはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基等を挙げることができる。これらの中で、メトキシカルボニル基及びエトキシカルボニル基が好ましい。
（７）低級アルキルスルホニル基は、上記の低級アルキル基を有するアルキルスルホニル基を意味し、代表例としてはメタンスルホニル基、エタンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基等を挙げることができる。これらの中で、メタンスルホニル基が好ましい。
（８）置換基を有することもあるアミノ基とは、非置換のアミノ基の他に、モノもしくはジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、モノもしくはジ低級アルキルスルホニルアミノ基、ウレイド基又はモノもしくはジ低級アルキルウレイド基を意味する。
この場合のモノもしくはジ低級アルキルアミノ基とは、炭素数１〜６の直鎖状、分岐状又は環状のアルキル基１個又は同一もしくは異なった２個で置換されたアミノ基を意味し、代表例としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、シクロペンチルメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロペンチルメチルアミノ基等を挙げることができる。これらの中では、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基及びジエチルアミノ基が好ましく、ジメチルアミノ基及びジエチルアミノ基がより好ましい。
低級アルカノイルアミノ基とは、炭素数１〜６の直鎖状又は分岐状のアルカノイル基で置換されたアミノ基を意味し、その代表例としては、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基等を挙げることができる。これらの中では、ホルミルアミノ基及びアセチルアミノ基が好ましい。
低級アルコキシカルボニルアミノ基とは、炭素数２〜６の直鎖状又は分岐状のアルコキシカルボニル基で置換されたアミノ基を意味し、その代表例としては、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、プロポキシカルボニルアミノ基等を挙げることができる。これらの中では、メトキシカルボニルアミノ基及びエトキシカルボニルアミノ基が好ましい。
モノもしくはジ低級アルキルスルホニルアミノ基とは、炭素数１〜６の直鎖状、分岐状又は環状のアルキル基１個又は同一もしくは異なった２個を有するアルキルスルホニルアミノ基を意味し、代表例としては、メタンスルホニルアミノ基、エタンスルホニルアミノ基、プロパンスルホニルアミノ基、イソプロパンスルホニルアミノ基、第一級ないし第三級ブタンスルホニルアミノ基、シクロプロパンスルホニルアミノ基、シクロブタンスルホニルアミノ基、シクロペンタンスルホニルアミノ基、シクロヘキサンスルホニルアミノ基、シクロペンチルメタンスルホニルアミノ基等を挙げることができる。これらの中では、メタンスルホニルアミノ基、エタンスルホニルアミノ基及びプロパンスルホニルアミノ基が好ましく、メタンスルホニルアミノ基及びエタンスルホニルアミノ基がより好ましい。
モノもしくはジ低級アルキルウレイド基とは、炭素数１〜６の直鎖状、分岐状又は環状のアルキル基１個又は同一もしくは異なった２個で置換されたウレイド基を意味し、代表例としては、Ｎ１−メチルアミノカルボニルアミノ基、Ｎ１−エチルアミノカルボニルアミノ基、Ｎ３−メチルアミノカルボニルアミノ基、Ｎ１，Ｎ１−ジメチルアミノカルボニルアミノ基、Ｎ１，Ｎ３−ジメチルアミノカルボニルアミノ基、Ｎ１−メチル−Ｎ３−エチルアミノカルボニルアミノ基等を挙げることができる。これらの中では、Ｎ１−メチルアミノカルボニルアミノ基、Ｎ３−エチルアミノカルボニルアミノ基及びＮ３，Ｎ３−ジメチルアミノカルボニルアミノ基が好ましく、Ｎ３−メチルアミノカルボニルアミノ基及びＮ３，Ｎ３−ジメチルアミノカルボニルアミノ基がより好ましい。
（９）低級アルキル基で置換されることもあるカルバモイル基とは、非置換のカルバモイル基の他に、炭素数１〜６の直鎖状、分岐状又は環状のアルキル基１個又は同一もしくは異なった２個で置換されたカルバモイル基を意味し、代表例としては、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、メチルエチルカルバモイル基等を挙げることができる。これらの中では、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル及びジメチルカルバモイル基が好ましく、カルバモイル基、メチルカルバモイル基及びジメチルカルバモイル基がより好ましい。
（１０）低級アルキル基で置換されることもあるアミノスルホニル基とは、非置換のアミノスルホニル基の他に、炭素数１〜６の直鎖状、分岐状又は環状のアルキル基１個又は同一もしくは異なった２個で置換されたアミノスルホニル基を意味し、代表例としては、メチルアミノスルホニル基、エチルアミノスルホニル基、プロピルアミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基、ジエチルアミノスルホニル基、メチルエチルアミノスルホニル基等を挙げることができる。これらの中では、アミノスルホニル基、メチルアミノスルホニル基、エチルアミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基及びジエチルアミノスルホニル基が好ましく、アミノスルホニル基、メチルアミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基及びジエチルアミノスルホニル基がより好ましい。
（１１）置換基を有することもある４〜７員の脂環式複素環基における４〜７員の非置換脂環式複素環基としては、アゼチジノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基、ホモピペラジノ基等を代表例として挙げることができる。
置換基を有する４〜７員の脂環式複素環基とは、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アルキル置換もしくは非置換のアミノ基及びアルキル置換もしくは非置換のカルバモイル基から選ばれる１個又は同一もしくは異なった２個の置換基で置換された４〜７員の脂環式複素環基を意味する。
ここでいう低級アルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖状、分岐状又は環状のアルキル基を意味し、代表例としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、第三級ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基等を挙げることができる。低級アルコキシ基とは、上記の低級アルキル基を有するものを意味し、代表例としてはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ペントキシ基、シクロペンチルオキシ基等を挙げることができる。
アルキル置換アミノ基とは、１個又は同一もしくは異なった２個の上記低級アルキル基で置換されたアミノ基を意味し、代表例としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、シクロペンチルメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロペンチルメチルアミノ基等を挙げることができる。
アルキル置換カルバモイル基とは、上記の低級アルキル基１個もしくは同一又は異なった２個で置換されたカルバモイル基を意味し、代表例としては、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、メチルエチルカルバモイル基等を挙げることができる。
従って、置換基を有することもある４〜７員の脂環式複素環基の代表例としては、アゼチジノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基、ホモピペラジノ基、３−アミノアゼチジン−１−イル基、３−メチルアミノアゼチジン−１−イル基、３−ジメチルアミノアゼチジン−１−イル基、２−カルバモイルアゼチジン−１−イル基、２−メチルカルバモイルアゼチジン−１−イル基、２−ジメチルカルバモイルアゼチジン−１−イル基、３−カルバモイルアゼチジン−１−イル基、３−メチルカルバモイルアゼチジン−１−イル基、３−ジメチルカルバモイルアゼチジン−１−イル基、３−ヒドロキシピロリジノ基、３−メトキシメチルピロリジノ基、２−カルバモイルピロリジノ基、２−メチルカルバモイルピロリジノ基、２−ジメチルカルバモイルピロリジノ基、３−カルバモイルピロリジノ基、３−メチルカルバモイルピロリジノ基、３−ジメチルカルバモイルピロリジノ基、３−アミノピペリジノ基、４−アミノピペリジノ基、３−メチルアミノピペリジノ基、４−メチルアミノピペリジノ基、３−ジメチルアミノピペリジノ基、４−ジメチルアミノピペリジノ基、２−メチルピペリジノ基、３−メチルピペリジノ基、４−メチルピペリジノ基、２，２−ジメチルピペリジノ基、３，３−ジメチルピペリジノ基、４，４−ジメチルピペリジノ基、２−カルバモイルピペリジノ基、３−カルバモイルピペリジノ基、４−カルバモイルピペリジノ基、２−メチルカルバモイルピペリジノ基、３−メチルカルバモイルピペリジノ基、４−メチルカルバモイルピペリジノ基、２−ジメチルカルバモイルピペリジノ基、３−ジメチルカルバモイルピペリジノ基、４−ジメチルカルバモイルピペリジノ基、４−メチルピペラジノ基、４−シクロプロピルピペラジノ基、４−カルバモイルピペラジノ基、２，２−ジメチルモルホリノ基、３，３−ジメチルモルホリノ基等を挙げることができる。それらの中では、アゼチジノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基、ホモピペラジノ基、３−アミノアゼチジン−１−イル基、３−カルバモイルアゼチジン−１−イル基、３−ジメチルカルバモイルアゼチジン−１−イル基、４−メチルピペラジノ基及び４−カルバモイルピペラジノ基が好ましく、アゼチジノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基及びモルホリノ基がより好ましい。
以下に、Ｒ２について説明する。
ハロゲノ基及び低級アルコキシ基は、Ａｒ１及びＡｒ２の置換基の説明におけるハロゲノ基及び低級アルコキシ基と同様である。
置換基を有することもある低級アルキル基とは、水酸基、ハロゲノ基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、置換もしくは非置換のアミノ基、置換もしくは非置換のカルバモイル基、低級アルキルスルホニル基、置換もしくは非置換のアミノスルホニル基等で置換されていてもよい炭素数１〜６の直鎖状又は分岐状の低級アルキル基を意味する。この場合の低級アルキル基の代表例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基を挙げることができる。メチル基、エチル基及びプロピル基が好ましく、メチル基及びエチル基がより好ましい。
水酸基で置換された低級アルキル基とは、水酸基１個で置換された上記低級アルキル基を意味し、代表例としては、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、４−ヒドロキシブチル基、２−ヒドロキシブチル基、５−ヒドロキシペンチル基を挙げることができる。これらの中で、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基及び２−ヒドロキシプロピル基が好ましく、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基及び３−ヒドロキシプロピル基がより好ましい。
ハロゲノ基で置換された低級アルキル基とは、フルオロ基、クロロ基及びブロモ基から選ばれる１〜３個で置換された上記低級アルキル基を意味し、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基、３−フルオロプロピル基、３−クロロプロピル基、３−ブロモプロピル基等を挙げることができる。これらの中で、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、３−フルオロプロピル基及び３−クロロプロピル基が好ましく、２−フルオロエチル基及び２−クロロエチル基がより好ましい。
低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基とは、炭素数１〜３の直鎖状の低級アルキル基を有するアルコキシ基１個で置換された上記低級アルキル基を意味し、代表例としては、メトキシメチル基、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基、２−プロポキシエチル基、３−メトキシプロピル基、３−エトキシプロピル基、２−メトキシプロピル基、４−メトキシブチル基、２−メトキシブチル基、５−メトキシペンチル基等を挙げることができる。これらの中で、メトキシメチル基、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基及び３−メトキシプロピル基が好ましく、メトキシメチル基、２−メトキシエチル基及び３−メトキシプロピル基がより好ましい。
カルボキシル基で置換された低級アルキル基とは、カルボキシル基１個で置換された上記低級アルキル基を意味し、代表例としては、カルボキシメチル基、１−カルボキシエチル基、２−カルボキシエチル基、３−カルボキシプロピル基、１−カルボキシプロピル基、２−カルボキシプロピル基、４−カルボキシブチル基、２−カルボキシブチル基、５−カルボキシペンチル基等を挙げることができる。これらの中で、カルボキシメチル基、１−カルボキシエチル基及び２−カルボキシエチル基が好ましく、カルボキシメチル基及び２−カルボキシエチル基がより好ましい。
低級アルコキシカルボニル基で置換された低級アルキル基とは、炭素数１〜３の直鎖状の低級アルキル基を有するアルコキシカルボニル基１個で置換された上記低級アルキル基を意味し、代表例としては、メトキシカルボニルメチル基、１−メトキシカルボニルエチル基、２−メトキシカルボニルエチル基、１−メトキシカルボニルプロピル基、２−メトキシカルボニルプロピル基、３−メトキシカルボニルプロピル基、４−メトキシカルボニルブチル基、２−メトキシカルボニルブチル基、５−メトキシカルボニルペンチル基、２−エトキシカルボニルエチル基、３−エトキシカルボニルプロピル基、２−エトキシカルボニルプロピル基等を挙げることができる。これらの中で、メトキシカルボニルメチル基、１−メトキシカルボニルエチル基及び２−メトキシカルボニルエチル基が好ましく、メトキシカルボニルメチル基及び２−メトキシカルボニルエチル基がより好ましい。
置換もしくは非置換のアミノ基で置換された低級アルキル基とは、アミノ基１個が上記低級アルキル基に置換したアミノアルキル基の他に、このアミノアルキル基に炭素数１〜３の直鎖状の低級アルキル基１個もしくは同一又は異なった２個が窒素原子上に置換した低級アルキルアミノアルキル基、上記のアミノアルキル基に炭素数１〜３の低級アルカノイル基１個が窒素原子上に置換した低級アルカノイルアミノアルキル基、又は上記のアミノアルキル基に炭素数１〜３の低級アルコキシカルボニル基１個が窒素原子上に置換した低級アルコキシカルボニルアミノアルキル基を意味し、代表例としては、２−アミノエチル基、３−アミノプロピル基、２−アミノプロピル基、４−アミノブチル基、２−アミノブチル基、５−アミノペンチル基、２−メチルアミノエチル基、３−メチルアミノプロピル基、２−メチルアミノプロピル基、２−ジメチルアミノエチル基、３−ジメチルアミノプロピル基、２−ジメチルアミノプロピル基、２−エチルアミノエチル基、２−ジエチルアミノエチル基、２−ホルミルアミノエチル基、２−アセチルアミノエチル基、２−プロピオニルアミノエチル基、２−メトキシカルボニルアミノエチル基、２−エトキシカルボニルアミノエチル基、３−メトキシカルボニルアミノプロピル基等を挙げることができる。これらの中で、２−アミノエチル基、３−アミノプロピル基、２−メチルアミノエチル基、３−メチルアミノプロピル基、２−ジメチルアミノエチル基、３−ジメチルアミノプロピル基、２−ジエチルアミノエチル基、２−ホルミルアミノエチル基、２−アセチルアミノエチル基、２−メトキシカルボニルアミノエチル基及び２−エトキシカルボニルアミノエチル基が好ましく、２−アミノエチル基、３−アミノプロピル基、２−ジメチルアミノエチル基、３−ジメチルアミノプロピル基、２−ジエチルアミノエチル基、２−アセチルアミノエチル基、２−メトキシカルボニルアミノエチル基及び２−エトキシカルボニルアミノエチル基がより好ましい。
置換もしくは非置換のカルバモイル基で置換された低級アルキル基とは、カルバモイル基１個が上記低級アルキル基に置換したカルバモイルアルキル基の他に、上記のカルバモイルアルキル基に炭素数１〜３の直鎖状の低級アルキル基１個もしくは同一又は異なった２個が窒素原子上に置換した低級アルキルカルバモイルアルキル基を意味し、代表例としては、カルバモイルメチル基、２−カルバモイルエチル基、３−カルバモイルプロピル基、２−カルバモイルプロピル基、４−カルバモイルブチル基、２−カルバモイルブチル基、５−カルバモイルペンチル基、２−（メチルカルバモイル）エチル基、３−（メチルカルバモイル）プロピル基、２−（メチルカルバモイル）プロピル基、２−（ジメチルカルバモイル）エチル基、３−（ジメチルカルバモイル）プロピル基、２−（ジメチルカルバモイル）プロピル基、２−（エチルカルバモイル）エチル基、２−（ジエチルカルバモイル）エチル基等を挙げることができる。これらの中で、カルバモイルメチル基、２−カルバモイルエチル基、２−（メチルカルバモイル）エチル基、３−（メチルカルバモイル）プロピル基、２−（メチルカルバモイル）プロピル基、２−（ジメチルカルバモイル）エチル基、３−（ジメチルカルバモイル）プロピル基、２−（ジメチルカルバモイル）プロピル基、２−（エチルカルバモイル）エチル基及び２−（ジエチルカルバモイル）エチル基が好ましく、カルバモイルメチル基、２−カルバモイルエチル基、２−（ジメチルカルバモイル）エチル基、３−（ジメチルカルバモイル）プロピル基、２−（ジメチルカルバモイル）プロピル基及び２−（ジエチルカルバモイル）エチル基がより好ましい。
低級アルキルスルホニル基で置換された低級アルキル基とは、炭素数１〜３の直鎖状のアルキルスルホニル基１個が炭素数１〜６の直鎖状又は分岐状の低級アルキル基に置換した低級アルキルスルホニルアルキル基を意味し、代表例としては、２−メチルスルホニルエチル基、３−メチルスルホニルプロピル基、２−メチルスルホニルプロピル基、４−メチルスルホニルブチル基、２−メチルスルホニルブチル基、５−メチルスルホニルペンチル基、２−エチルスルホニルエチル基、３−エチルスルホニルプロピル基等を挙げることができる。これらの中で、２−メチルスルホニルエチル基、３−メチルスルホニルプロピル基、２−メチルスルホニルプロピル基、２−エチルスルホニルエチル基及び３−エチルスルホニルプロピル基が好ましく、２−メチルスルホニルエチル基、３−メチルスルホニルプロピル基及び２−エチルスルホニルエチル基がより好ましい。
置換もしくは非置換のアミノスルホニル基で置換された低級アルキル基とは、アミノスルホニル基が炭素数１〜６の直鎖状又は分岐状の低級アルキル基に置換したアミノスルホニルアルキル基の他に、このアミノスルホニルアルキル基に炭素数１〜３の直鎖状のアルキル基１個もしくは同一又は異なった２個が窒素原子上に置換した低級アルキルアミノスルホニルアルキル基を意味し、代表例としては、２−（アミノスルホニル）エチル基、３−（アミノスルホニル）プロピル基、２−（アミノスルホニル）プロピル基、４−（アミノスルホニル）ブチル基、２−（アミノスルホニル）ブチル基、５−（アミノスルホニル）ペンチル基、２−（メチルアミノスルホニル）エチル基、３−（メチルアミノスルホニル）プロピル基、２−（メチルアミノスルホニル）プロピル基、４−（メチルアミノスルホニル）ブチル基、２−（メチルアミノスルホニル）ブチル基、５−（メチルアミノスルホニル）ペンチル基、２−（エチルアミノスルホニル）エチル基、３−（エチルアミノスルホニル）プロピル基等を挙げることができる。これらの中で、２−（アミノスルホニル）エチル基、３−（アミノスルホニル）プロピル基、２−（アミノスルホニル）プロピル基、２−（メチルアミノスルホニル）エチル基、３−（メチルアミノスルホニル）プロピル基、２−（メチルアミノスルホニル）プロピル基、２−（エチルアミノスルホニル）エチル基及び３−（エチルアミノスルホニル）プロピル基が好ましく、２−（アミノスルホニル）エチル基、３−（アミノスルホニル）プロピル基、２−（メチルアミノスルホニル）エチル基、３−（メチルアミノスルホニル）プロピル基、２−（メチルアミノスルホニル）プロピル基、２−（エチルアミノスルホニル）エチル基及び３−（エチルアミノスルホニル）プロピル基がより好ましい。
一般式（Ｉ）において、Ｘは、カルボニル基又はチオカルボニル基であるが、カルボニル基であることが好ましい。
以下に、下記一般式（２）について説明する。
Figure 2004094407
環状構造Ａの具体例としては、アゼチジン環、ピロリジン環、イミダゾリジン環、ピラゾリン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、ヘキサヒドロピリダジン環、ヘキサヒドロピリミジン環、ホモピペラジン環、アゼパン環、１，４−オキサゼパン環等を挙げることができる。
以下に、置換基（Ｒ１）について説明する。
（１）ハロゲノ基としては、フルオロ基、クロロ基及びブロモ基を挙げることができる。これらの中でフルオロ基及びクロロ基が好ましく、フルオロ基がより好ましい。これらのハロゲノ基は同一炭素原子上に同一種のものが複数置換してもよい。
（２）置換基を有することもある低級アルキル基とは、前記Ｒ２の低級アルキル基と同様なものを意味する。
（３）低級アルコキシ基とは、Ａｒ１及びＡｒ２の置換基の説明における低級アルコキシ基と同様なものを意味する。
（４）アラルキルオキシ基のアラルキル基とは、上記の低級アルコキシ基に置換もしくは非置換のアリール基が置換した基を意味し、代表例としてはベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、４−メトキシベンジルオキシ基、４−メチルベンジルオキシ基等を挙げることができる。これらの中で、ベンジルオキシ基、４−メトキシベンジルオキシ基及び４−メチルベンジルオキシ基が好ましく、ベンジルオキシ基がより好ましい。
（５）低級チオアルコキシ基とは、上記の低級アルキル基を有するチオアルコキシ基を意味し、代表例としてはメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ペンチルチオ基、シクロペンチルチオ基等を挙げることができる。これらの中で、メチルチオ基及びエチルチオ基が好ましく、メチルチオ基がより好ましい。
（６）低級アルコキシカルボニル基とは、炭素数２〜６の直鎖状又は分岐状のアルコキシカルボニル基を意味し、代表例としてはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等を挙げることができる。これらの中で、メトキシカルボニル基及びエトキシカルボニル基が好ましく、メトキシカルボニル基がより好ましい。
（７）アラルキルオキシカルボニル基とは、上記のアラルキルオキシ基とカルボニル基とからなる基を意味し、アラルキルオキシカルボニル基の代表例としてはベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基、４−メチルベンジルオキシカルボニル基等を挙げることができる。これらの中で、ベンジルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基及び４−メチルベンジルオキシカルボニル基が好ましく、ベンジルオキシカルボニル基がより好ましい。
（８）低級アシル基とは、炭素数１〜６の直鎖状又は分岐状のアシル基を意味し、代表例としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基等を挙げることができる。これらの中で、ホルミル基及びアセチル基が好ましく、アセチル基がより好ましい。
（９）アルコキシイミノ基とは、炭素数１〜６の直鎖状、分岐状又は環状アルキル基がヒドロキシイミノ基に置換したアルコキシイミノ基を意味し、代表例としては、メトキシイミノ基、エトキシイミノ基、プロポキシイミノ基、イソプロポイミノ基、シクロプロピルオキシイミノ基、シクロプロピルメチルオキシイミノ基等を挙げることができる。これらの中で、メトキシイミノ基、エトキシイミノ基及びシクロプロピルオキシイミノ基が好ましく、メトキシイミノ基がより好ましい。
（１０）低級アルキルスルホニル基とは、炭素数１〜６の直鎖状又は分岐状のアルキルスルホニル基を意味し、代表例としては、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基等を挙げることができる。これらの中で、メチルスルホニル基及びエチルスルホニル基が好ましく、メチルスルホニル基がより好ましい。
（１１）置換基を有することもあるアミノ基とは、非置換のアミノ基の他に、モノもしくはジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、モノもしくはジ低級アルキルスルホニルアミノ基、ウレイド基又はモノもしくはジ低級アルキルウレイド基を意味する。
この場合のモノもしくはジ低級アルキルアミノ基とは、炭素数１〜６の直鎖状、分岐状又は環状のアルキル基１個又は同一もしくは異なった２個で置換されたアミノ基を意味し、代表例としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、シクロペンチルメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロペンチルメチルアミノ基等を挙げることができる。これらの中では、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基及びジエチルアミノ基が好ましく、ジメチルアミノ基及びジエチルアミノ基がより好ましい。
低級アルカノイルアミノ基とは、炭素数１〜６の直鎖状又は分岐状のアルカノイル基で置換されたアミノ基を意味し、その代表例としては、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基等を挙げることができる。これらの中では、ホルミルアミノ基及びアセチルアミノ基が好ましい。
低級アルコキシカルボニルアミノ基とは、炭素数２〜６の直鎖状又は分岐状のアルコキシカルボニル基で置換されたアミノ基を意味し、その代表例としては、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、プロポキシカルボニルアミノ基を挙げることができる。これらの中では、メトキシカルボニルアミノ基及びエトキシカルボニルアミノ基が好ましい。
モノもしくはジ低級アルキルスルホニルアミノ基とは、炭素数１〜６の直鎖状、分岐状又は環状のアルキル基１個又は同一もしくは異なった２個を有するアルキルスルホニルアミノ基を意味し、代表例としては、メタンスルホニルアミノ基、エタンスルホニルアミノ基、プロパンスルホニルアミノ基、イソプロパンスルホニルアミノ基、第一級ないし第三級ブタンスルホニルアミノ基、シクロプロパンスルホニルアミノ基、シクロブタンスルホニルアミノ基、シクロペンタンスルホニルアミノ基、シクロヘキサンスルホニルアミノ基、シクロペンチルメタンスルホニルアミノ基等を挙げることができる。これらの中では、メタンスルホニルアミノ基、エタンスルホニルアミノ基及びプロパンスルホニルアミノ基が好ましく、メタンスルホニルアミノ基及びエタンスルホニルアミノ基がより好ましい。
モノもしくはジ低級アルキルウレイド基とは、炭素数１〜６の直鎖状、分岐状又は環状のアルキル基１個又は同一もしくは異なった２個で置換されたウレイド基を意味し、代表例としては、Ｎ１−メチルアミノカルボニルアミノ基、Ｎ１−エチルアミノカルボニルアミノ基、Ｎ３−メチルアミノカルボニルアミノ基、Ｎ１，Ｎ１−ジメチルアミノカルボニルアミノ基、Ｎ１，Ｎ３−ジメチルアミノカルボニルアミノ基、Ｎ１−メチル−Ｎ３−エチルアミノカルボニルアミノ基等を挙げることができる。これらの中では、Ｎ１−メチルアミノカルボニルアミノ基、Ｎ３−エチルアミノカルボニルアミノ基及びＮ３，Ｎ３−ジメチルアミノカルボニルアミノ基が好ましく、Ｎ３−メチルアミノカルボニルアミノ基及びＮ３，Ｎ３−ジメチルアミノカルボニルアミノ基がより好ましい。
（１２）低級アルキル基で置換されることもあるカルバモイル基とは、非置換のカルバモイル基の他に、炭素数１〜６の直鎖状、分岐状又は環状のアルキル基１個又は同一もしくは異なった２個で置換されたカルバモイル基を意味し、代表例としては、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、メチルエチルカルバモイル基等を挙げることができる。これらの中では、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基及びジメチルカルバモイル基が好ましく、カルバモイル基、メチルカルバモイル基及びジメチルカルバモイル基がより好ましい。
（１３）低級アルキル基で置換されることもあるアミノスルホニル基とは、非置換のアミノスルホニル基の他に、炭素数１〜６の直鎖状、分岐状又は環状のアルキル基１個又は同一もしくは異なった２個で置換されたアミノスルホニル基を意味し、代表例としては、メチルアミノスルホニル基、エチルアミノスルホニル基、プロピルアミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基、ジエチルアミノスルホニル基、メチルエチルアミノスルホニル基等を挙げることができる。これらの中では、アミノスルホニル基、メチルアミノスルホニル基、エチルアミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基及びジエチルアミノスルホニル基が好ましく、アミノスルホニル基、メチルアミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基及びジエチルアミノスルホニル基がより好ましい。
（１４）置換基を有することもあるスピロ型３〜６員の脂環式アルキル基における非置換のスピロ型３〜６員の脂環式アルキル基としては、シクロプロパンスピロ基、シクロブタンスピロ基、シクロペンタンスピロ基、シクロヘキサンスピロ基等を挙げることができる。
置換基を有するスピロ型３〜６員の脂環式アルキル基とは、水酸基、オキソ基、低級アルキル基、ハロゲノ基及びアルキル置換もしくは非置換のアミノ基から選ばれる１個又は同一もしくは異なった２個の基で置換されたスピロ型３〜６員の脂環式アルキル基を意味する。ここでいう低級アルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖状、分岐状又は環状のアルキル基を意味し、代表例としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、第三級ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基等を挙げることができる。
アルキル置換アミノ基とは、１個又は同一もしくは異なった２個の上記低級アルキル基で置換されたアミノ基を意味し、代表例としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、シクロペンチルメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロペンチルメチルアミノ基等を挙げることができる。
置換基を有することもあるスピロ型３〜６員の脂環式アルキル基としては、シクロプロパンスピロ基、シクロブタンスピロ基、シクロペンタンスピロ基、シクロヘキサンスピロ基、１−メチルシクロプロパンスピロ基、２−メチルシクロブタンスピロ基、３−メチルシクロペンタンスピロ基、４−メチルシクロヘキサンスピロ基、１−フルオロシクロプロパンスピロ基、２−フルオロシクロブタンスピロ基、３−フルオロシクロペンタンスピロ基、４−フルオロシクロヘキサンスピロ基、１−オキソシクロプロパンスピロ基、２−オキソシクロブタンスピロ基、３−オキソシクロペンタンスピロ基、４−オキソシクロヘキサンスピロ基、１−フルオロシクロプロパンスピロ基、２−フルオロシクロブタンスピロ基、１−ヒドロキシシクロプロパンスピロ基、２−ヒドロキシシクロブタンスピロ基、３−ヒドロキシシクロペンタンスピロ基、４−ヒドロキシシクロヘキサンスピロ基、１−アミノシクロプロパンスピロ基、２−アミノシクロブタンスピロ基、３−アミノシクロペンタンスピロ基、４−アミノシクロヘキサンスピロ基等を代表例として挙げることができる。これらの中では、シクロプロパンスピロ基、シクロブタンスピロ基、シクロペンタンスピロ基、シクロヘキサンスピロ基、１−メチルシクロプロパンスピロ基、１−フルオロシクロプロパンスピロ基、１−オキソシクロプロパンスピロ基、１−フルオロシクロプロパンスピロ基及び１−アミノシクロプロパンスピロ基が好ましく、シクロプロパンスピロ基、シクロブタンスピロ基、シクロペンタンスピロ基及びシクロヘキサンスピロ基がより好ましい。
（１５）置換基を有することもある４〜７員の脂環式複素環基における４〜７員の非置換脂環式複素環基としては、アゼチジノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基、ホモピペラジノ基、１，４−オキサゼパン−４−イル基等を代表例として挙げることができる。
置換基を有する４〜７員の脂環式複素環基とは、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アルキル置換もしくは非置換のアミノ基、アルキル置換もしくは非置換のカルバモイル基から選ばれる１個又は同一もしくは異なった２個の置換基で置換された４〜７員の脂環式複素環基を意味する。
ここでいう低級アルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖状、分岐状又は環状のアルキル基を意味し、代表例としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、第三級ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基等を挙げることができる。
低級アルコキシ基とは、上記の低級アルキル基を有するものを意味し、代表例としてはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ペントキシ基、シクロペンチルオキシ基等を挙げることができる。
アルキル置換アミノ基とは、１個又は同一もしくは異なった２個の上記低級アルキル基で置換されたアミノ基を意味し、代表例としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、シクロペンチルメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロペンチルメチルアミノ基等を挙げることができる。
アルキル置換カルバモイル基とは、上記の低級アルキル基１個又は同一もしくは異なった２個で置換されたカルバモイル基を意味し、代表例としては、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、メチルエチルカルバモイル基等を挙げることができる。
置換基を有することもある４〜７員の脂環式複素環基の代表例としては、アゼチジノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基、ホモピペラジノ基、１，４−オキサゼパン−４−イル基、３−アミノアゼチジン−１−イル基、３−メチルアミノアゼチジン−１−イル基、３−ジメチルアミノアゼチジン−１−イル基、２−カルバモイルアゼチジン−１−イル基、２−メチルカルバモイルアゼチジン−１−イル基、２−ジメチルカルバモイルアゼチジン−１−イル基、３−カルバモイルアゼチジン−１−イル基、３−メチルカルバモイルアゼチジン−１−イル基、３−ジメチルカルバモイルアゼチジン−１−イル基、３−ヒドロキシピロリジノ基、３−メトキシメチルピロリジノ基、２−カルバモイルピロリジノ基、２−メチルカルバモイルピロリジノ基、２−ジメチルカルバモイルピロリジノ基、３−カルバモイルピロリジノ基、３−メチルカルバモイルピロリジノ基、３−ジメチルカルバモイルピロリジノ基、３−アミノピペリジノ基、４−アミノピペリジノ基、３−メチルアミノピペリジノ基、４−メチルアミノピペリジノ基、３−ジメチルアミノピペリジノ基、４−ジメチルアミノピペリジノ基、２−メチルピペリジノ基、３−メチルピペリジノ基、４−メチルピペリジノ基、２，２−ジメチルピペリジノ基、３，３−ジメチルピペリジノ基、４，４−ジメチルピペリジノ基、２−カルバモイルピペリジノ基、３−カルバモイルピペリジノ基、４−カルバモイルピペリジノ基、２−メチルカルバモイルピペリジノ基、３−メチルカルバモイルピペリジノ基、４−メチルカルバモイルピペリジノ基、２−ジメチルカルバモイルピペリジノ基、３−ジメチルカルバモイルピペリジノ基、４−ジメチルカルバモイルピペリジノ基、４−メチルピペラジノ基、４−シクロプロピルピペラジノ基、４−カルバモイルピペラジノ基、２，２−ジメチルモルホリノ基、３，３−ジメチルモルホリノ基等を挙げることができる。それらの中では、アゼチジノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基、ホモピペラジノ基、３−アミノアゼチジン−１−イル基、３−カルバモイルアゼチジン−１−イル基、３−ジメチルカルバモイルアゼチジン−１−イル基、４−メチルピペラジノ基及び４−カルバモイルピペラジノ基が好ましく、アゼチジノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基、ホモピペラジノ基及び１，４−オキサゼパン−４−イル基がより好ましい。
以下に、一般式（２）で表される基の具体例を示す。
アゼチジン−１−イル基、３−オキソアゼチジン−１−イル基、２−オキソアゼチジン−１−イル基、３−アミノアゼチジン−１−イル基、３−メチルアミノアゼチジン−１−イル基、３−ジメチルアミノアゼチジン−１−イル基、２−メチルアゼチジン−１−イル基、３−メチルアゼチジン−１−イル基、２，２−ジメチルアゼチジン−１−イル基、２，４−ジメチルアゼチジン−１−イル基、３，３−ジメチルアゼチジン−１−イル基、２，２−ジメチル−３−ジメチルアミノアゼチジン−１−イル基、２−ジメチルアミノメチルアゼチジン−１−イル基、３−ジメチルアミノメチルアゼチジン−１−イル基、３−メトキシアゼチジン−１−イル基、２−ヒドロキシメチルアゼチジン−１−イル基、３−ヒドロキシメチルアゼチジン−１−イル基、２−メトキシメチルアゼチジン−１−イル基、３−メトキシメチルアゼチジン−１−イル基、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル基、２−カルボキシアゼチジン−１−イル基、３−カルボキシアゼチジン−１−イル基、２−カルバモイルアゼチジン−１−イル基、２−メチルカルバモイルアゼチジン−１−イル基、２−ジメチルカルバモイルアゼチジン−１−イル基、３−カルバモイルアゼチジン−１−イル基、３−メチルカルバモイルアゼチジン−１−イル基、３−ジメチルカルバモイルアゼチジン−１−イル基、３−メトキシアゼチジン−１−イル基、３−フルオロアゼチジン−１−イル基、３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル基、２−フルオロメチルアゼチジン−１−イル基、３−フルオロメチルアゼチジン−１−イル基、ピロリジノ基、２−オキソピロリジノ基、３−オキソピロリジノ基、２，５−ジオキソピロリジノ基、３−アミノピロリジノ基、３−メチルアミノピロリジノ基、３−ジメチルアミノピロリジノ基、２−メチルピロリジノ基、３−メチルピロリジノ基、２，２−ジメチルピロリジノ基、３，３−ジメチルピロリジノ基、２，５−ジメチルピロリジノ基、２，２−ジメチル−３−ジメチルアミノピロリジノ基、２−ヒドロキシメチルピロリジノ基、３−ヒドロキシメチルピロリジノ基、２−メトキシメチルピロリジノ基、３−メトキシメチルピロリジノ基、２−カルボキシピロリジノ基、３−カルボキシピロリジノ基、２−カルバモイルピロリジノ基、２−メチルカルバモイルピロリジノ基、２−ジメチルカルバモイルピロリジノ基、３−カルバモイルピロリジノ基、３−メチルカルバモイルピロリジノ基、３−ジメチルカルバモイルピロリジノ基、３−メトキシピロリジノ基、３−フルオロピロリジノ基、３，３−ジフルオロピロリジノ基、２−フルオロメチルピロリジノ基、３−フルオロメチルピロリジノ基、イミダゾリジン−１−イル基、３−メチルイミダゾリジン−１−イル基、２−オキソイミダゾリジン−１−イル基、４−オキソイミダゾリジン−１−イル基、３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル基、３−メチル−４−オキソイミダゾリジン−１−イル基、２，２−ジメチルイミダゾリン−１−イル基、ピラゾリジン−１−イル基、２−メチルピラゾリジン−１−イル基、３−オキソピラゾリジン−１−イル基、３，５−ジオキソピラゾリジン−１−イル基、ピペリジノ基、２−オキソピペリジノ基、３−オキソピペリジノ基、４−オキソピペリジノ基、３−オキソピペリジノ基、４−オキソピペリジノ基、３−ヒドロキシピペリジノ基、４−ヒドロキシピペリジノ基、２−ヒドロキシイミノピペリジノ基、３−ヒドロキシイミノピペリジノ基、４−ヒドロキシイミノピペリジノ基、２−メトキシイミノピペリジノ基、３−メトキシイミノピペリジノ基、４−メトキシイミノピペリジノ基、３−アミノピペリジノ基、４−アミノピペリジノ基、３−メチルアミノピペリジノ基、４−メチルアミノピペリジノ基、３−ジメチルアミノピペリジノ基、４−ジメチルアミノピペリジノ基、２−メチルピペリジノ基、３−メチルピペリジノ基、４−メチルピペリジノ基、２，２−ジメチルピペリジノ基、３，３−ジメチルピペリジノ基、４，４−ジメチルピペリジノ基、２−ヒドロキシメチルピペリジノ基、３−ヒドロキシメチルピペリジノ基、４−ヒドロキシメチルピペリジノ基、２−カルボキシピペリジノ基、３−カルボキシピペリジノ基、４−カルボキシピペリジノ基、２−カルバモイルピペリジノ基、３−カルバモイルピペリジノ基、４−カルバモイルピペリジノ基、２−メチルカルバモイルピペリジノ基、３−メチルカルバモイルピペリジノ基、４−メチルカルバモイルピペリジノ基、２−ジメチルカルバモイルピペリジノ基、３−ジメチルカルバモイルピペリジノ基、４−ジメチルカルバモイルピペリジノ基、２−カルボキシメチルピペリジノ基、３−カルボキシメチルピペリジノ基、４−カルボキシメチルピペリジノ基、２−メトキシメチルピペリジノ基、３−メトキシメチルピペリジノ基、４−メトキシメチルピペリジノ基、２−アミノメチルピペリジノ基、３−アミノメチルピペリジノ基、４−アミノメチルピペリジノ基、２−メチルアミノメチルピペリジノ基、３−メチルアミノメチルピペリジノ基、４−メチルアミノメチルピペリジノ基、２−ジメチルアミノメチルピペリジノ基、３−ジメチルアミノメチルピペリジノ基、４−ジメチルアミノメチルピペリジノ基、２−アミノエチルピペリジノ基、３−アミノエチルピペリジノ基、４−アミノエチルピペリジノ基、２−メチルアミノエチルピペリジノ基、３−メチルアミノエチルピペリジノ基、４−メチルアミノエチルピペリジノ基、２−ジメチルアミノエチルピペリジノ基、３−ジメチルアミノエチルピペリジノ基、４−ジメチルアミノエチルピペリジノ基、４−メトキシピペリジノ基、４−フルオロピペリジノ基、３，３−ジフルオロピペリジノ基、４，４−ジフルオロピペリジノ基、ピペラジノ基、２−オキソピペラジノ基、３−オキソピペラジノ基、２−オキソ−４−メチルピペラジノ基、３−オキソ−４−メチルピペラジノ基、２，３−ジオキソピペラジノ基、３，５−ジオキソピペラジノ基、２，６−ジオキソピペラジノ基、２，３−ジオキソ−４−メチルピペラジノ基、３，５−ジオキソ−４−メチルピペラジノ基、２，６−ジオキソ−４−メチルピペラジノ基、２−メチルピペラジノ基、３−メチルピペラジノ基、４−メチルピペラジノ基、２−エチルピペラジノ基、３−エチルピペラジノ基、４−エチルピペラジノ基、２−イソプロピルピペラジノ基、３−イソプロピルピペラジノ基、４−イソプロピルピペラジノ基、２−シクロプロピルピペラジノ基、３−シクロプロピルピペラジノ基、４−シクロプロピルピペラジノ基、４−シクロブチルピペラジノ基、２−シクロプロパンスピロピペラジノ基、３−シクロプロパンスピロピペラジノ基、２，２−ジメチルピペラジノ基、３，３−ジメチルピペラジノ基、２，３−ジメチルピペラジノ基、２，４−ジメチルピペラジノ基、３，４−ジメチルピペラジノ基、３，５−ジメチルピペラジノ基、２，６−ジメチルピペラジノ基、２−エチル−４−メチルピペラジノ基、３−エチル−４−メチルピペラジノ基、２−イソプロピル−４−メチルピペラジノ基、３−イソプロピル−４−メチルピペラジノ基、２−シクロプロピル−４−メチルピペラジノ基、３−シクロプロピル−４−メチルピペラジノ基、２−メチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジノ基、３−メチル−４−ベンジルピペラジノ基、４−フェニルピペラジノ基、４−（２−ピリジル）ピペラジノ基、１，２，６−トリメチルピペラジノ基、３，４，５−トリメチルピペラジノ基、２，２，４−トリメチルピペラジノ基、３，３，４−トリメチルピペラジノ基、３，３，４−トリメチル−５−オキソピペラジノ基、２，２，４−トリメチル−３−オキソピペラジノ基、２−シクロプロパンスピロ−４−メチルピペラジノ基、３−シクロプロパンスピロ−４−メチルピペラジノ基、２−シクロプロパンスピロ−４−メチル−３−オキソピペラジノ基、３−シクロプロパンスピロピペラジノ基、３−シクロプロパンスピロ−４−メチル−５−オキソピペラジノ基、４−アセチルピペラジノ基、４−アセチル−３−シクロプロパンスピロピペラジノ基、２−ヒドロキシメチルピペラジノ基、３−ヒドロキシメチルピペラジノ基、２−メトキシメチルピペラジノ基、３−メトキシメチルピペラジノ基、２−ヒドロキシエチルピペラジノ基、３−ヒドロキシエチルピペラジノ基、４−ヒドロキシエチルピペラジノ基、２−ヒドロキシメチル−４−メチルピペラジノ基、３−ヒドロキシメチル−４−メチルピペラジノ基、２−メトキシメチル−４−メチルピペラジノ基、３−メトキシメチル−４−メチルピペラジノ基、２−ヒドロキシエチル−４−メチルピペラジノ基、３−ヒドロキシエチル−４−メチルピペラジノ基、２−メトキシエチル−４−メチルピペラジノ基、３−メトキシエチル−４−メチルピペラジノ基、２−カルバモイルピペラジノ基、３−カルバモイルピペラジノ基、４−カルバモイルピペラジノ基、２−メチルカルバモイルピペラジノ基、３−メチルカルバモイルピペラジノ基、４−メチルカルバモイルピペラジノ基、２−ジメチルカルバモイルピペラジノ基、３−ジメチルカルバモイルピペラジノ基、４−ジメチルカルバモイルピペラジノ基、２−カルバモイルメチルピペラジノ基、３−カルバモイルメチルピペラジノ基、４−カルバモイルメチルピペラジノ基、２−メチルカルバモイルメチルピペラジノ基、３−メチルカルバモイルメチルピペラジノ基、４−メチルカルバモイルピペラジノ基、２−ジメチルカルバモイルメチルピペラジノ基、３−ジメチルカルバモイルメチルピペラジノ基、２−カルバモイル−４−メチルピペラジノ基、３−カルバモイル−４−メチルピペラジノ基、４−カルバモイルピペラジノ基、２−メチルカルバモイル−４−メチルピペラジノ基、３−メチルカルバモイル−４−メチルピペラジノ基、４−メチルカルバモイルピペラジノ基、２−ジメチルカルバモイル−４−メチルピペラジノ基、３−ジメチルカルバモイル−４−メチルピペラジノ基、４−ジメチルカルバモイルピペラジノ基、２−カルバモイルメチル−４−メチルピペラジノ基、３−カルバモイルメチル−４−メチルピペラジノ基、４−カルバモイルメチルピペラジノ基、２−メチルカルバモイルメチル−４−メチルピペラジノ基、３−メチルカルバモイルメチル−４−メチルピペラジノ基、４−メチルカルバモイルピペラジノ基、２−ジメチルカルバモイルメチル−４−メチルピペラジノ基、３−ジメチルカルバモイルメチル−４−メチルピペラジノ基、２−カルボキシピペラジノ基、３−カルボキシピペラジノ基、２−メトキシカルボキシピペラジノ基、３−メトキシカルボキシピペラジノ基、２−エトキシカルボキシピペラジノ基、３−エトキシカルボキシピペラジノ基、２−カルボキシメチルピペラジノ基、３−カルボキシメチルピペラジノ基、４−カルボキシメチルピペラジノ基、２−カルボキシエチルピペラジノ基、３−カルボキシエチルピペラジノ基、４−カルボキシエチルピペラジノ基、４−カルボキシ第三級ブチルピペラジノ基、２−メトキシカルボニルメチルピペラジノ基、３−メトキシカルボニルメチルピペラジノ基、２−メトキシカルボニルメチルピペラジノ基、３−メトキシカルボニルメチルピペラジノ基、４−メトキシカルボニルメチルピペラジノ基、２−エトキシカルボニルメチルピペラジノ基、３−エトキシカルボニルメチルピペラジノ基、４−エトキシカルボニルメチルピペラジノ基、２−カルボキシ−４−メチルピペラジノ基、３−カルボキシ−４−メチルピペラジノ基、２−カルボキシメチル−４−メチルピペラジノ基、３−カルボキシメチル−４−メチルピペラジノ基、２−メトキシカルボニルメチル−４−メチルピペラジノ基、３−メトキシカルボニルメチル−４−メチルピペラジノ基、２−メトキシカルボニルメチル−４−メチルピペラジノ基、３−メトキシカルボニルメチル−４−メチルピペラジノ基、２−エトキシカルボニルメチ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４−メチルホモピペラジノ基、３−カルボキシ−４−メチルホモピペラジノ基、５−カルボキシ−４−メチルホモピペラジノ基、６−カルボキシ−４−メチルホモピペラジノ基、７−カルボキシ−４−メチルホモピペラジノ基、２−カルボキシメチルホモピペラジノ基、３−カルボキシメチルホモピペラジノ基、４−カルボキシメチルホモピペラジノ基、５−カルボキシメチルホモピペラジノ基、６−カルボキシメチルホモピペラジノ基、７−カルボキシメチルホモピペラジノ基、２−カルボキシメチル−４−メチルホモピペラジノ基、３−カルボキシメチル−４−メチルホモピペラジノ基、５−カルボキシメチル−４−メチルホモピペラジノ基、６−カルボキシメチル−４−メチルホモピペラジノ基、７−カルボキシメチル−４−メチルホモピペラジノ基、２−メトキシカルボニルメチルホモピペラジノ基、３−メトキシカルボニルメチルホモピペラジノ基、４−メトキシカルボニルメチルホモピペラジノ基、５−メトキシカルボニルメチルホモピペラジノ基、６−メトキシカルボニルメチルホモピペラジノ基、７−メトキシカルボニルメチルホモピペラジノ基、２−メトキシカルボニルメチル−４−メチルホモピペラジノ基、３−メトキシカルボニルメチル−４−メチルホモピペラジノ基、５−メトキシカルボニルメチル−４−メチルホモピペラジノ基、６−メトキシカルボニルメチル−４−メチルホモピペラジノ基、７−メトキシカルボニルメチル−４−メチルホモピペラジノ基、２−エトキシカルボニルメチルホモピペラジノ基、３−エトキシカルボニルメチルホモピペラジノ基、４−エトキシカルボニルメチルホモピペラジノ基、５−エトキシカルボニルメチルホモピペラジノ基、６−エトキシカルボニルメチルホモピペラジノ基、７−エトキシカルボニルメチルホモピペラジノ基、２−エトキシカルボニルメチル−４−メチルホモピペラジノ基、３−エトキシカルボニルメチル−４−メチルホモピペラジノ基、５−エトキシカルボニルメチル−４−メチルホモピペラジノ基、６−エトキシカルボニルメチル−４−メチルホモピペラジノ基、７−エトキシカルボニルメチル−４−メチルホモピペラジノ基、２−カルバモイルメチルホモピペラジノ基、３−カルバモイルメチルホモピペラジノ基、４−カルバモイルメチルホモピペラジノ基、５−カルバモイルメチルホモピペラジノ基、６−カルバモイルメチルホモピペラジノ基、７−カルバモイルメチルホモピペラジノ基、２−カルバモイルメチル−４−メチルホモピペラジノ基、３−カルバモイルメチル−４−メチルホモピペラジノ基、５−カルバモイルメチル−４−メチルホモピペラジノ基、６−カルバモイルメチル−４−メチルホモピペラジノ基、７−カルバモイルメチル−４−メチルホモピペラジノ基、２−メチルカルバモイルメチルホモピペラジノ基、３−メチルカルバモイルメチルホモピペラジノ基、４−メチルカルバモイルホモピペラジノ基、５−メチルカルバモイルホモピペラジノ基、６−メチルカルバモイルホモピペラジノ基、７−メチルカルバモイルホモピペラジノ基、２−メチルカルバモイルメチル−４−メチルホモピペラジノ基、３−メチルカルバモイルメチル−４−メチルホモピペラジノ基、５−メチルカルバモイル−４−メチルホモピペラジノ基、６−メチルカルバモイル−４−メチルホモピペラジノ基、７−メチルカルバモイル−４−メチルホモピペラジノ基、２−ジメチルカルバモイルメチルホモピペラジノ基、３−ジメチルカルバモイルメチルホモピペラジノ基、４−ジメチルカルバモイルメチルホモピペラジノ基、５−ジメチルカルバモイルメチルホモピペラジノ基、６−ジメチルカルバモイルメチルホモピペラジノ基、７−ジメチルカルバモイルメチルホモピペラジノ基、２−ジメチルカルバモイルメチル−４−メチルホモピペラジノ基、３−ジメチルカルバモイルメチル−４−メチルホモピペラジノ基、５−ジメチルカルバモイルメチル−４−メチルホモピペラジノ基、６−ジメチルカルバモイルメチル−４−メチルホモピペラジノ基、７−ジメチルカルバモイルメチル−４−メチルホモピペラジノ基、２−アミノメチルホモピペラジノ基、３−アミノメチルホモピペラジノ基、５−アミノメチルホモピペラジノ基、６−アミノメチルホモピペラジノ基、７−アミノメチルホモピペラジノ基、２−アミノメチル−４−メチルホモピペラジノ基、３−アミノメチル−４−メチルホモピペラジノ基、５−アミノメチル−４−メチルホモピペラジノ基、６−アミノメチル−４−メチルホモピペラジノ基、７−アミノメチル−４−メチルホモピペラジノ基、２−メチルアミノメチルホモピペラジノ基、３−メチルアミノメチルホモピペラジノ基、４−メチルアミノメチルホモピペラジノ基、５−メチルアミノメチルホモピペラジノ基、６−メチルアミノメチルホモピペラジノ基、７−メチルアミノメチルホモピペラジノ基、２−メチルアミノメチル−４−メチルホモピペラジノ基、３−メチルアミノメチル−４−メチルホモピペラジノ基、５−メチルアミノメチル−４−メチルホモピペラジノ基、６−メチルアミノメチル−４−メチルホモピペラジノ基、７−メチルアミノメチル−４−メチルホモピペラジノ基、２−ジメチルアミノメチルホモピペラジノ基、３−ジメチルアミノメチルホモピペラジノ基、４−ジメチルアミノメチルホモピペラジノ基、５−ジメチルアミノメチルホモピペラジノ基、６−ジメチルアミノメチルホモピペラジノ基、７−ジメチルアミノメチルホモピペラジノ基、２−ジメチルアミノメチル−４−メチルホモピペラジノ基、３−ジメチルアミノメチル−４−メチルホモピペラジノ基、５−ジメチルアミノメチル−４−メチルホモピペラジノ基、６−ジメチルアミノメチル−４−メチルホモピペラジノ基、７−ジメチルアミノメチル−４−メチルホモピペラジノ基、２−アミノエチルホモピペラジノ基、３−アミノエチルホモピペラジノ基、４−アミノエチルホモピペラジノ基、５−アミノエチルホモピペラジノ基、６−アミノエチルホモピペラジノ基、７−アミノエチルホモピペラジノ基、２−アミノエチル−４−メチルホモピペラジノ基、３−アミノエチル−４−メチルホモピペラジノ基、５−アミノエチル−４−メチルホモピペラジノ基、６−アミノエチル−４−メチルホモピペラジノ基、７−アミノエチル−４−メチルホモピペラジノ基、２−メチルアミノエチルホモピペラジノ基、３−メチルアミノエチルホモピペラジノ基、４−メチルアミノエチルホモピペラジノ基、５−メチルアミノエチルホモピペラジノ基、６−メチルアミノエチルホモピペラジノ基、７−メチルアミノエチルホモピペラジノ基、２−メチルアミノエチル−４−メチルホモピペラジノ基、３−メチルアミノエチル−４−メチルホモピペラジノ基、５−メチルアミノエチル−４−メチルホモピペラジノ基、６−メチルアミノエチル−４−メチルホモピペラジノ基、７−メチルアミノエチル−４−メチルホモピペラジノ基、２−ジメチルアミノエチルホモピペラジノ基、３−ジメチルアミノエチルホモピペラジノ基、４−ジメチルアミノエチルホモピペラジノ基、５−ジメチルアミノエチルホモピペラジノ基、６−ジメチルアミノエチルホモピペラジノ基、７−ジメチルアミノエチルホモピペラジノ基、２−ジメチルアミノエチル−４−メチルホモピペラジノ基、３−ジメチルアミノエチル−４−メチルホモピペラジノ基、５−ジメチルアミノエチル−４−メチルホモピペラジノ基、６−ジメチルアミノエチル−４−メチルホモピペラジノ基、７−ジメチルアミノエチル−４−メチルホモピペラジノ基、４−メタンスルホニルホモピペラジノ基、４−メタンスルホニルアミノホモピペラジノ基、４−（アゼチジン−１−イル）ホモピペラジノ基、４−ピロリジノホモピペラジノ基、４−ピペリジノホモピペラジノ基、［１，４］オキサゼパン−４−イル基、スピロ［アゼチジン−３，２’−１’−メチルアゼチジン］−１−イル基、スピロ［ピペリジン−４，２’−１’−メチルアゼチジン］−１−イル基、スピロ［ピペリジン−２，３’−１’−メチルアゼチジン］−１−イル基、スピロ［ピペリジン−２，３’−１’−メチルピロリジン］−１−イル基、スピロ［モルホリン−３，３’−１’−メチルアゼチジン］−４−イル基、スピロ［モルホリン−３，３’−１’−メチルピロリジン］−４−イル基、スピロ［ピペラジン−３−シクロプロパン］−１−イル基、スピロ［４−メチルピペラジン−３−シクロプロパン］−１−イル基等を代表例として挙げることができる。
これらの基の中で、好ましいものは下記の通りである。
アゼチジン−１−イル基、３−ジメチルアミノアゼチジン−１−イル基、２−メチルアゼチジン−１−イル基、３−メチルアゼチジン−１−イル基、２，２−ジメチルアゼチジン−１−イル基、２，４−ジメチルアゼチジン−１−イル基、３，３−ジメチルアゼチジン−１−イル基、２，２−ジメチル−３−ジメチルアミノアゼチジン−１−イル基、２−ヒドロキシメチルアゼチジン−１−イル基、３−ヒドロキシメチルアゼチジン−１−イル基、２−メトキシメチルアゼチジン−１−イル基、３−メトキシメチルアゼチジン−１−イル基、２−カルバモイルアゼチジン−１−イル基、２−メチルカルバモイルアゼチジン−１−イル基、２−ジメチルカルバモイルアゼチジン−１−イル基、３−メトキシアゼチジン−１−イル基、３−フルオロアゼチジン−１−イル基、２−フルオロメチルアゼチジン−１−イル基、ピロリジノ基、２−オキソピロリジノ基、２，５−ジオキソピロリジノ基、２−メチルピロリジノ基、３−メチルピロリジノ基、２，２−ジメチルピロリジノ基、３，３−ジメチルピロリジノ基、２−ヒドロキシメチルピロリジノ基、３−ヒドロキシメチルピロリジノ基、２−メトキシメチルピロリジノ基、３−メトキシメチルピロリジノ基、２−カルバモイルピロリジノ基、２−メチルカルバモイルピロリジノ基、２−ジメチルカルバモイルピロリジノ基、２−フルオロメチルピロリジノ基、３−フルオロメチルピロリジノ基、３−フルオロピロリジノ基、３−メトキシピロリジノ基、２−オキソイミダゾリジン−１−イル基、４−オキソイミダゾリジン−１−イル基、３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル基、３−メチル−４−オキソイミダゾリジン−１−イル基、２−メチルピラゾリジン−１−イル基、３−オキソピラゾリジン−１−イル基、３，５−ジオキソピラゾリジン−１−イル基、ピペリジノ基、２−オキソピペリジノ基、３−オキソピペリジノ基、４−オキソピペリジノ基、２−ヒドロキシイミノピペリジノ基、３−ヒドロキシイミノピペリジノ基、４−ヒドロキシイミノピペリジノ基、２−メトキシイミノピペリジノ基、３−メトキシイミノピペリジノ基、４−メトキシイミノピペリジノ基、２−メチルピペリジノ基、３−メチルピペリジノ基、４−メチルピペリジノ基、２，２−ジメチルピペリジノ基、３，３−ジメチルピペリジノ基、４，４−ジメチルピペリジノ基、２，５−ジメチルピペリジノ基、２−ヒドロキシメチルピペリジノ基、２−カルバモイルピペリジノ基、２−メチルカルバモイルピペリジノ基、２−ジメチルカルバモイルピペリジノ基、２−カルボキシメチルピペリジノ基、２−メトキシメチルピペリジノ基、２−アミノメチルピペリジノ基、２−メチルアミノメチルピペリジノ基、２−ジメチルアミノメチルピペリジノ基、２−アミノエチルピペリジノ基、２−メチルアミノエチルピペリジノ基、２−ジメチルアミノエチルピペリジノ基、４−メトキシピペリジノ基、４−フルオロピペリジノ基、４，４−ジフルオロピペリジノ基、２−オキソ−４−メチルピペラジノ基、３−オキソ−４−メチルピペラジノ基、２，３−ジオキソ−４−メチルピペラジノ基、３，５−ジオキソ−４−メチルピペラジノ基、２，６−ジオキソ−４−メチルピペラジノ基、４−メチルピペラジノ基、４−エチルピペラジノ基、４−イソプロピルピペラジノ基、２，４−ジメチルピペラジノ基、３，４−ジメチルピペラジノ基、２−エチル−４−メチル−ピペラジノ基、３−エチル−４−メチルピペラジノ基、２−イソプロピル−４−メチルピペラジノ基、３−イソプロピル−４−メチルピペラジノ基、２−シクロプロピル−４−メチルピペラジノ基、３−シクロプロピル−４−メチルピペラジノ基、３，４，５−トリメチルピペラジノ基、２，２，４−トリメチルピペラジノ基、３，３，４−トリメチルピペラジノ基、３，３，４−トリメチル−５−オキソピペラジノ基、２，２，４−トリメチル−３−オキソピペラジノ基、２−シクロプロパンスピロ−４−メチルピペラジノ基、３−シクロプロパンスピロ−４−メチルピペラジノ基、２−シクロプロパンスピロ−４−メチル−３−オキソピペラジノ基、３−シクロプロパンスピロ−４−メチル−５−オキソピペラジノ基、４−アセチル−３−シクロプロパンスピロピペラジノ基、２−ヒドロキシメチル−４−メチルピペラジノ基、３−ヒドロキシメチル−４−メチルピペラジノ基、２−メトキシメチル−４−メチルピペラジノ基、３−メトキシメチル−４−メチルピペラジノ基、２−ヒドロキシエチル−４−メチルピペラジノ基、３−ヒドロキシエチル−４−メチルピペラジノ基、２−メトキシエチル−４−メチルピペラジノ基、３−メトキシエチル−４−メチルピペラジノ基、２−カルバモイル−４−メチルピペラジノ基、３−カルバモイル−４−メチルピペラジノ基、４−カルバモイルピペラジノ基、２−メチルカルバモイル−４−メチルピペラジノ基、３−メチルカルバモイル−４−メチルピペラジノ基、４−メチルカルバモイルピペラジノ基、２−ジメチルカルバモイル−４−メチルピペラジノ基、３−ジメチルカルバモイル−４−メチルピペラジノ基、４−ジメチルカルバモイルピペラジノ基、２−カルバモイルメチル−４−メチルピペラジノ基、３−カルバモイルメチル−４−メチルピペラジノ基、４−カルバモイルメチルピペラジノ基、２−メチルカルバモイルメチル−４−メチルピペラジノ基、３−メチルカルバモイルメチル−４−メチルピペラジノ基、４−メチルカルバモイルピペラジノ基、２−ジメチルカルバモイルメチル−４−メチルピペラジノ基、３−ジメチルカルバモイルメチル−４−メチルピペラジノ基、２−カルボキシ−４−メチルピペラジノ基、２−カルボキシメチル−４−メチルピペラジノ基、２−メトキシカルボニルメチル−４−メチルピペラジノ基、３−メトキシカルボニルメチル−４−メチルピペラジノ基、２−エトキシカルボニルメチル−４−メチルピペラジノ基、３−エトキシカルボニルメチル−４−メチルピペラジノ基、２−アミノメチル−４−メチルピペラジノ基、２−メチルアミノメチル−４−メチルピペラジノ基、２−ジメチルアミノメチル−４−メチルピペラジノ基、２−アミノエチル−４−メチルピペラジノ基、２−メチルアミノエチル−４−メチルピペラジノ基、２−ジメチルアミノエチル−４−メチルピペラジノ基、モルホリノ基、２−メチルモルホリノ基、３−メチルモルホリノ基、２−エチルモルホリノ基、３−エチルモルホリノ基、２−シクロプロパンスピロモルホリノ基、３−シクロプロパンスピロモルホリノ基、２，２−ジメチルモルホリノ基、３，３−ジメチルモルホリノ基、３−ヒドロキシメチルモルホリノ基、３−メトキシメチルモルホリノ基、３−ヒドロキシエチルモルホリノ基、３−メトキシエチルモルホリノ基、３−カルバモイルモルホリノ基、３−メチルカルバモイルモルホリノ基、３−ジメチルカルバモイルモルホリノ基、３−カルバモイルメチルモルホリノ基、３−メチルカルバモイルメチルモルホリノ基、３−ジメチルカルバモイルメチルモルホリノ基、３−カルバモイルエチルモルホリノ基、３−メチルカルバモイルエチルモルホリノ基、３−ジメチルカルバモイルエチルモルホリノ基、３−メトキシカルボニルモルホリノ基、３−メトキシカルボニルメチルモルホリノ基、３−エトキシカルボニルメチルモルホリノ基、３−アミノメチルモルホリノ基、３−メチルアミノメチルモルホリノ基、３−ジメチルアミノメチルモルホリノ基、３−アミノエチルモルホリノ基、３−メチルアミノエチルモルホリノ基、３−ジメチルアミノエチルモルホリノ基、チオモルホリノ基、３−オキソチオモルホリノ基、１，１−ジオキソチオモルホリノ基、２−メチルチオモルホリノ基、３−メチルチオモルホリノ基、２−エチルチオモルホリノ基、３−エチルチオモルホリノ基、２−シクロプロパンスピロチオモルホリノ基、３−シクロプロパンスピロチオモルホリノ基、２，２−ジメチルチオモルホリノ基、３，３−ジメチルチオモルホリノ基、３−ヒドロキシメチルチオモルホリノ基、３−メトキシメチルチオモルホリノ基、３−ヒドロキシエチルチオモルホリノ基、３−メトキシエチルチオモルホリノ基、３−カルバモイルチオモルホリノ基、３−メチルカルバモイルチオモルホリノ基、３−ジメチルカルバモイルチオモルホリノ基、３−カルバモイルメチルチオモルホリノ基、３−メチルカルバモイルメチルチオモルホリノ基、３−ジメチルカルバモイルメチルチオモルホリノ基、３−カルバモイルエチルチオモルホリノ基、３−メチルカルバモイルエチルチオモルホリノ基、３−ジメチルカルバモイルエチルチオモルホリノ基、３−メトキシカルボニルチオモルホリノ基、３−メトキシカルボニルメチルチオモルホリノ基、３−エトキシカルボニルメチルチオモルホリノ基、３−オキソヘキサヒドロピリダジン−１−イル基、６−オキソヘキサヒドロピリダジン−１−イル基、２，３−ジメチルヘキサヒドロピリダジン−１−イル基、３−ヒドロキシメチルヘキサヒドロピリダジン−１−イル基、５−ヒドロキシメチルヘキサヒドロピリダジン−１−イル基、６−ヒドロキシメチルヘキサヒドロピリダジン−１−イル基、２−カルバモイルヘキサヒドロピリダジン−１−イル基、２−メチルカルバモイルヘキサヒドロピリダジン−１−イル基、２−ジメチルカルバモイルヘキサヒドロピリダジン−１−イル基、２−オキソヘキサヒドロピリミジン−１−イル基、４−オキソヘキサヒドロピリミジン−１−イル基、６−オキソヘキサヒドロピリミジン−１−イル基、２−メチルヘキサヒドロピリミジン−１−イル基、３−メチルヘキサヒドロピリミジン−１−イル基、３−カルバモイルヘキサヒドロピリミジン−１−イル基、３−メチルカルバモイルヘキサヒドロピリミジン−１−イル基、３−ジメチルカルバモイルヘキサヒドロピリミジン−１−イル基、２−オキソ−４−メチルホモピペラジノ基、３−オキソ−４−メチルホモピペラジノ基、５−オキソ−４−メチルホモピペラジノ基、６−オキソ−４−メチルホモピペラジノ基、７−オキソ−４−メチルホモピペラジノ基、２，３−ジオキソホモピペラジノ基、２，７−ジオキソホモピペラジノ基、３，５−ジオキソホモピペラジノ基、３，７−ジオキソホモピペラジノ基、２，３−ジオキソ−４−メチルホモピペラジノ基、２，７−ジオキソ−４−メチルホモピペラジノ基、３，５−ジオキソ−４−メチルホモピペラジノ基、３，７−ジオキソ−４−メチルホモピペラジノ基、４−メチルホモピペラジノ基、４−エチルホモピペラジノ基、４−シクロプロピルホモピペラジノ基、２−シクロプロパンスピロホモピペラジノ基、３−シクロプロパンスピロホモピペラジノ基、５−シクロプロパンスピロホモピペラジノ基、６−シクロプロパンスピロホモピペラジノ基、７−シクロプロパンスピロホモピペラジノ基、２，４−ジメチルホモピペラジノ基、３，４−ジメチルホモピペラジノ基、３，４，５−トリメチルホモピペラジノ基、２−ヒドロキシメチル−４−メチルホモピペラジノ基、７−ヒドロキシメチル−４−メチルホモピペラジノ基、２−メトキシメチル−４−メチルホモピペラジノ基、３−メトキシメチル−４−メチルホモピペラジノ基、５−メトキシメチル−４−メチルホモピペラジノ基、６−メトキシメチル−４−メチルホモピペラジノ基、７−メトキシメチル−４−メチルホモピペラジノ基、２−ヒドロキシエチル４−メチルホモピペラジノ基、７−ヒドロキシエチル−４−メチルホモピペラジノ基、２−メトキシエチル−４−メチルホモピペラジノ基、３−メトキシエチル−４−メチルホモピペラジノ基、５−メトキシエチル−４−メチルホモピペラジノ基、６−メトキシエチル−４−メチルホモピペラジノ基、７−メトキシエチル−４−メチルホモピペラジノ基、２−カルバモイル−４−メチルホモピペラジノ基、７−カルバモイル−４−メチルホモピペラジノ基、２−メチルカルバモイル−４−メチルホモピペラジノ基、７−メチルカルバモイル−４−メチルホモピペラジノ基、２−ジメチルカルバモイルホモピペラジノ基、７−ジメチルカルバモイルホモピペラジノ基、２−カルボキシホモピペラジノ基、７−カルボキシホモピペラジノ基、２−カルボキシ−４−メチルホモピペラジノ基、７−カルボキシ−４−メチルホモピペラジノ基、２−カルボキシメチル−４−メチルホモピペラジノ基、７−カルボキシメチル−４−メチルホモピペラジノ基、［１，４］オキサゼパン−４−イル基等を好ましいものとして挙げることができる。
さらに、それらの中でより好ましいものを以下に示す。
アゼチジン−１−イル基、２−メチルアゼチジン−１−イル基、３−ジメチルアミノアゼチジン−１−イル基、２，２−ジメチル−３−ジメチルアミノアゼチジン−１−イル基、２−ヒドロキシメチルアゼチジン−１−イル基、２−カルバモイルアゼチジン−１−イル基、２−メチルカルバモイルアゼチジン−１−イル基、２−ジメチルカルバモイルアゼチジン−１−イル基、３−メトキシアゼチジン−１−イル基、３−フルオロアゼチジン−１−イル基、２−フルオロメチルアゼチジン−１−イル基、ピロリジノ基、２−オキソピロリジノ基、２，５−ジオキソピロリジノ基、２−メチルピロリジノ基、３−メチルピロリジノ基、２，２−ジメチルピロリジノ基、３，３−ジメチルピロリジノ基、２−ヒドロキシメチルピロリジノ基、２−メトキシメチルピロリジノ基、２−カルバモイルピロリジノ基、２−メチルカルバモイルピロリジノ基、２−ジメチルカルバモイルピロリジノ基、２−フルオロメチルピロリジノ基、３−フルオロメチルピロリジノ基、３−メトキシピロリジノ基、３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル基、ピペリジノ基、２−オキソピペリジノ基、２−ヒドロキシメチルピペリジノ基、２−カルバモイルピペリジノ基、２−メチルカルバモイルピペリジノ基、２−ジメチルカルバモイルピペリジノ基、２−メトキシメチルピペリジノ基、２−アミノメチルピペリジノ基、２−メチルアミノメチルピペリジノ基、２−ジメチルアミノメチルピペリジノ基、２−アミノエチルピペリジノ基、２−メチルアミノエチルピペリジノ基、２−ジメチルアミノエチルピペリジノ基、４−メトキシピペリジノ基、４−フルオロピペリジノ基、４，４−ジフルオロピペリジノ基、２−オキソ−４−メチルピペラジノ基、３−オキソ−４−メチルピペラジノ基、２，３−ジオキソピペラジノ基、３，５−ジオキソピペラジノ基、２，６−ジオキソピペラジノ基、４−メチルピペラジノ基、４−エチルピペラジノ基、４−イソプロピルピペラジノ基、４−シクロプロピルピペラジノ基、２，４−ジメチルピペラジノ基、３，４−ジメチルピペラジノ基、３，４，５−トリメチルピペラジノ基、２，２，４−トリメチルピペラジノ基、３，３，４−トリメチルピペラジノ基、３，３，４−トリメチル−５−オキソピペラジノ基、２，２，４−トリメチル−３−オキソピペラジノ基、２−シクロプロパンスピロ−４−メチルピペラジノ基、３−シクロプロパンスピロ−４−メチルピペラジノ基、２−シクロプロパンスピロ−４−メチル−３−オキソピペラジノ基、３−シクロプロパンスピロ−４−メチル−５−オキソピペラジノ基、４−アセチル−３−シクロプロパンスピロピペラジノ基、２−ヒドロキシメチル−４−メチルピペラジノ基、３−ヒドロキシメチル−４メチルピペラジノ基、２−メトキシメチル−４−メチル−ピペラジノ基、３−メトキシメチル−４−メチルピペラジノ基、２−ヒドロキシエチル−４−メチルピペラジノ基、３−ヒドロキシエチル−４メチルピペラジノ基、２−メトキシエチル−４−メチルピペラジノ基、３−メトキシエチル−４−メチルピペラジノ基、２−カルバモイル−４−メチルピペラジノ基、２−メチルカルバモイル−４−メチルピペラジノ基、２−ジメチルカルバモイル−４−メチルピペラジノ基、２−カルバモイルメチル−４−メチルピペラジノ基、２−メチルカルバモイルメチル−４−メチルピペラジノ基、２−ジメチルカルバモイルメチル−４−メチルピペラジノ基、２−メトキシカルボニルメチル−４−メチルピペラジノ基、２−エトキシカルボニルメチル−４−メチルピペラジノ基、２−アミノメチル−４−メチルピペラジノ基、２−メチルアミノメチル−４−メチルピペラジノ基、２−ジメチルアミノメチル−４−メチルピペラジノ基、２−アミノエチル−４−メチルピペラジノ基、２−メチルアミノエチル−４−メチルピペラジノ基、２−ジメチルアミノエチル−４−メチルピペラジノ基、モルホリノ基、２−シクロプロパンスピロモルホリノ基、３−シクロプロパンスピロモルホリノ基、２，２−ジメチルモルホリノ基、３，３−ジメチルモルホリノ基、３−ヒドロキシメチルモルホリノ基、３−メトキシメチルモルホリノ基、３−ヒドロキシエチルモルホリノ基、３−メトキシエチルモルホリノ基、３−カルバモイルモルホリノ基、３−メチルカルバモイルモルホリノ基、３−ジメチルカルバモイルモルホリノ基、３−アミノメチルモルホリノ基、３−メチルアミノメチルモルホリノ基、３−ジメチルアミノメチルモルホリノ基、３−アミノエチルモルホリノ基、３−メチルアミノエチルモルホリノ基、３−ジメチルアミノエチルモルホリノ基、チオモルホリノ基、３−オキソチオモルホリノ基、１，１−ジオキソチオモルホリノ基、３−ヒドロキシメチルチオモルホリノ基、３−ヒドロキシエチルチオモルホリノ基、３−オキソヘキサヒドロピリダジン−１−イル基、２−メチルヘキサヒドロピリダジン−１−イル基、２−オキソヘキサヒドロピリミジン−１−イル基、４−オキソヘキサヒドロピリミジン−１−イル基、３−メチルヘキサヒドロピリミジン−１−イル基、６−ヒドロキシメチルヘキサヒドロピリミジン−１−イル基、２−オキソ−４−メチルホモピペラジノ基、３−オキソ−４−メチルホモピペラジノ基、５−オキソ−４−メチルホモピペラジノ基、７−オキソ−４−メチルホモピペラジノ基、２，３−ジオキソホモピペラジノ基、２，７−ジオキソホモピペラジノ基、３，５−ジオキソホモピペラジノ基、３，７−ジオキソホモピペラジノ基、４−メチルホモピペラジノ基、４−エチルホモピペラジノ基、４−シクロプロピルホモピペラジノ基、２−シクロプロパンスピロ−４−メチルホモピペラジノ基、３−シクロプロパンスピロ−４−メチルホモピペラジノ基、５−シクロプロパンスピロ−４−メチルホモピペラジノ基、７−シクロプロパンスピロ−４−メチルホモピペラジノ基等がより好ましく、３−ジメチルアミノアゼチジン−１−イル基、２，２−ジメチル−３−ジメチルアミノアゼチジン−１−イル基、２−ヒドロキシメチルアゼチジン−１−イル基、２−カルバモイルアゼチジン−１−イル基、２−オキソピロリジノ基、２−ヒドロキシメチルピロリジノ基、２−カルバモイルピロリジノ基、２−ヒドロキシメチルピペリジノ基、２−カルバモイルピペリジノ基、２−メチルカルバモイルピペリジノ基、２−ジメチルカルバモイルピペリジノ基、３−オキソ−４−メチルピペラジノ基、４−メチルピペラジノ基、４−エチルピペラジノ基、４−イソプロピルピペラジノ基、４−シクロプロピルピペラジノ基、２，４−ジメチルピペラジノ基、３，４−ジメチルピペラジノ基、３−シクロプロピル−４−メチルピペラジノ基、３，４，５−トリメチルピペラジノ基、２，２，４−トリメチルピペラジノ基、３，３，４−トリメチルピペラジノ基、２−シクロプロパンスピロ−４−メチルピペラジノ基、モルホリノ基、３−カルバモイルモルホリノ基、１，１−ジオキソチオモルホリノ基、３−オキソ−４−メチルホモピペラジノ基、５−オキソ−４−メチルホモピペラジノ基、４−メチルホモピペラジノ基、４−エチルホモピペラジノ基、４−シクロプロピルホモピペラジノ基、１，４−オキサゼパン−４−イル基等をさらに好ましいものとして挙げることができる。
一般式（１）が一般式（ｂ）で表される基のとき、一般式（２）中のＲ１は、シアノ基、オキソ基、ハロゲノ基、ハロゲノ基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、低級チオアルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、低級アシル基、カルボキシル基、ヒドロキシイミノカルボニル基、アルコキシイミノ基、低級アルキルスルホニル基、置換基を有することもあるアミノ基、低級アルキル基で置換されることもあるカルバモイル基、低級アルキル基で置換されることもあるアミノスルホニル基、置換基を有することもあるスピロ型３〜６員の脂環式アルキル基及び置換基を有することもある４〜７員の脂環式複素環基から選ばれる１〜４個であるのが好ましい。
また、一般式（２）中の環状構造Ａがアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ホモピペラジン及びオキサゼパンから選ばれる環であり、Ｒ１が水酸基、シアノ基、オキソ基、ハロゲノ基、置換基を有することもある低級アルキル基、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、低級チオアルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、低級アシル基、カルボキシル基、ヒドロキシイミノカルボニル基、アルコキシイミノ基、低級アルキルスルホニル基、置換基を有することもあるアミノ基、低級アルキル基で置換されることもあるカルバモイル基、低級アルキル基で置換されることもあるアミノスルホニル基、置換基を有することもあるスピロ型３〜６員の脂環式アルキル基及び置換基を有することもある４〜７員の脂環式複素環基から選ばれる同一又は異った１〜４個の基を有していてもよいものである場合が好ましい。
さらに、一般式（２）中の環状構造Ａがアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ホモピペラジン及びオキサゼパンから選ばれる環であり、Ｒ１がシアノ基、オキソ基、ハロゲノ基、ハロゲノ基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、低級チオアルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、低級アシル基、カルボキシル基、ヒドロキシイミノカルボニル基、アルコキシイミノ基、低級アルキルスルホニル基、置換基を有することもあるアミノ基、低級アルキル基で置換されることもあるカルバモイル基、低級アルキル基で置換されることもあるアミノスルホニル基、置換基を有することもあるスピロ型３〜６員の脂環式アルキル基及び置換基を有することもある４〜７員の脂環式複素環基から選ばれる同一又は異った１〜４個が置換していてもよいものである場合が好ましい。
さらにまた、一般式（２）中の環状構造Ａがアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ホモピペラジン及びオキサゼパンから選ばれる環であり、Ｒ１が同一又は異った１〜４個のハロゲノ基又はハロゲノ基で置換された低級アルキル基である場合が好ましい。
本発明の化合物（Ｉ）の塩とは、本発明の化合物のすべてが塩を形成するとは限らないが、カルボキシル基又はアミノ基等を有する場合、及び／又はＡｒ１もしくはＡｒ２がピリジン環等の場合には、塩を形成することができ、更にその塩は溶媒和物を形成する場合もある。ここでいう塩とは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸等の無機酸の他に、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマール酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸の塩を挙げることができ、またナトリウム、カリウム、カルシウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属のイオンとの塩も挙げられる。
以下に、本発明の化合物（Ｉ）の代表的な製造方法について述べる。
Figure 2004094407
（式中、Ａｒ１及びＡｒ２は、前記と同じものを示し、Ｒ３は、炭素数１〜６の直鎖状のアルキル基を示す。）
ベンゾイン化合物（１）をテトラヒドロフラン等の溶媒に溶解し、トリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン存在下に酸クロリド（２）と反応させることによりエステル体（３）を製造する。反応温度は、−２０〜５０℃が好ましい。続いて、得られたエステル体（３）を酢酸等の溶媒に溶解し、酢酸アンモニウムを加えて加熱還流することによりオキサゾール体（４）を製造する。
また、オキサゾール体（４）は、下記の［Ａ法］又は［Ｂ法］でも製造することができる。
Figure 2004094407
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２及びＲ３は、前記と同じものを示し、Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｍｅ３ＣＯＣＯ−）を示す。）
アルデヒド体（５）をテトラヒドロフランと水との混合溶媒等に溶解し、カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ｐ−トルエンスルフィン酸ナトリウム、及びギ酸を添加して攪拌することにより化合物（６）を製造する。アルデヒド体（５）は、市販のものを用いてもよく、あるいは参考例に記載の方法又はそれに準じた方法により製造したものを用いてもよい。
次に、化合物（６）を塩化メチレン等の溶媒中に溶解し、３−ベンジル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾリウムクロリド、アルデヒド体（７）及びトリエチルアミンを添加して攪拌することにより化合物（８）を製造する。反応温度は、０〜５０℃が好ましい。この反応に用いる試薬、条件等は、有機化学の通常の知識に基づいて適宜選択すればよい。アルデヒド体（７）は、市販のものを用いてもよく、あるいは参考例に記載の方法又はそれに準じた方法により製造したものを用いてもよい。
化合物（８）をトリフルオロ酢酸で処理して得られた化合物を塩化メチレン等に溶解し、トリエチルアミン等の有機アミンを添加して酸クロリド（２）と−２０〜５０℃で反応させることにより、オキサミド体（９）を得る。化合物（８）の脱保護反応は、例えばトリフルオロ酢酸／塩化メチレン、塩酸／酢酸エチル、あるいは塩酸／ジオキサン等の酸／溶媒の条件で実施すればよい。その場合の反応温度は、−５０〜５０℃であり、より好ましくは０℃〜室温である。なお、上記工程において窒素原子の保護基として用いられているｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基は、他の窒素原子の保護基に代えてもよいが、反応収率、脱保護条件及び簡便さ等を考慮すると、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が好ましい。
オキサミド体（９）からオキサゾール体（４）への変換は、トリフェニルホスフィンを塩化メチレン等の溶媒に溶かし、ヘキサクロロエタン、トリエチルアミン及びオキサミド体（９）を順次添加して攪拌することにより達成できる。
Figure 2004094407
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ３及びＢｏｃは、前記と同じものを示す。）
ベンジルアミン体（１０）を塩化メチレン等に溶解し、トリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミン等の有機アミンを添加し、酸クロリド（１１）と反応させることによりアミド体（１２）を製造する。反応温度は、−２０〜５０℃が好ましい。ベンジルアミン体（１０）及び酸クロリド（１１）は、市販のものを用いてもよく、あるいは参考例に記載の方法又はそれに準じた方法により製造したものを用いてもよい。
次に、アミド体（１２）をアセトニトリルに溶解し、ジメチルアミノピリジン等の有機アミン存在下にジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボナートで処理することでカルバミド酸体（１３）が製造できる。反応温度は、−２０〜５０℃が好ましい。
また、カルバミド酸体（１３）から化合物（１４）への変換は、ジイソプロピルアミンとＮ，Ｎ’−ジメチルプロピルウレアのテトラヒドロフラン等の不活性溶媒をｎ−ブチルリチウムで処理することにより調整した試薬に、カルバミド酸体（１３）を添加し攪拌することにより実施することができる。反応温度は、−１００〜０℃であり、より好ましくは−１００〜−５０℃である。
塩酸等の適当な酸で化合物（１４）を処理した後、塩化メチレン等の溶媒に溶解し、−２０〜５０℃でトリエチルアミン等の有機アミンの存在下、酸クロリド（２）と処理することでオキサミド体（１５）へと導ける。化合物（１４）の脱保護反応は、例えば塩酸／エタノール、塩酸／酢酸エチル、塩酸／ジオキサン、あるいはトリフルオロ酢酸／塩化メチレン等の酸／溶媒の条件で実施することができる。反応温度は、−５０〜５０℃であり、より好ましくは０℃〜室温である。なお、上記工程において、窒素原子の保護基として用いるｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基は、反応収率、脱保護条件及び簡便さ等からこの基が好ましいが、この保護基に限るものではなく有機化学の通常の知識を活用して適切な保護基を選択することができる。
オキサミド酸体（１５）からオキサゾール体（４）への変換は、オキサミド体（１５）のオキシ塩化リン溶液を加熱還流することにより可能である。
Figure 2004094407
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２及びＲ２は、前記と同じものを示し、Ｒ４は炭素数１〜６の直鎖状のアルキル基を示す。）
化合物（１６）をテトラヒドロフラン等の不活性溶媒に溶解し、アルゴン、あるいは窒素気流下に−２０〜４０℃でナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドで処理後、アミン体（１７）を添加することにより、アミジン体（１８）を得ることができる。化合物（１６）及びアミン体（１７）は、市販のものを用いてもよく、あるいは参考例に記載の方法又はそれに準じた方法により製造したものを用いてもよい。
次いで、アミジン体（１８）をエタノールに溶解し、室温でブロモピルビン酸アルキルエステル（１９）と炭酸カリウムを添加し加熱還流後、適当量の酢酸を添加しさらに加熱還流することによりイミダゾール化合物（２０）を製造する。
上記のイミダゾール化合物（２０）の製造においては、酢酸を添加することなくアミジン体（１８）とブロモピルビン酸アルキルエステル（１９）のエタノール溶液を加熱還流してもよく、場合によっては、炭酸カリウムと酢酸を加えなくても、イミダゾール化合物（２０）を得ることができる。
イミダゾール化合物（２０）を常法により加水分解してイミダゾール体（２１）を製造する。この工程における加水分解反応は、塩基またはルイス酸の存在下で行うことができる。塩基としては、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）の水酸化物が挙げられる。また、ルイス酸としては、例えば三臭化ホウ素が挙げられる。反応温度は、−２０〜１００℃が好ましく、−１０〜５０℃が好ましい。
Figure 2004094407
（式中、Ａｒ１及びＡｒ２は前記と同じものを示し、Ｒ５は炭素数１〜６の直鎖状のアルキル基を示す。）
アミド体（２４）は、カルボン酸（２２）とアミン体（２３）とを縮合することにより製造する。あるいは、酸クロリド（１１）を塩化メチレンに溶解し、トリエチルアミン等の有機アミンの存在下にアミン体（２３）と処理することによっても製造することができる。
上記の縮合反応は、ペプチド合成法として一般的に用いられる方法を準用すればよい。一般的に用いられているペプチド合成法としては、例えば、アジド法、酸クロリド法、酸無水物法、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）法、活性エステル法、カルボジイミダゾール法、ＤＣＣ／ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）法、水溶性カルボジイミドを使用する方法、ジエチル シアノホスフェートを使用する方法等を挙げることができ、それらの方法は、Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ｙ．Ｓ．Ｋｌａｕｓｎｅｒ及びＭ．Ａ．Ｏｎｄｅｔｔｉ著“Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｎｔｈｅｓｉｓ”（Ａ Ｗｉｌｅｙ−ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９７６年）、Ｇ．Ｒ．Ｐｅｔｔｉｔ著“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９７６年）、日本化学会編“第４版実験化学講座２２巻，有機合成ＩＶ”（丸善株式会社、１９９１年）等に記載されている。この縮合反応に用いる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒、あるいはこれらの混合溶媒を挙げることができる。反応温度は、−２０〜５０℃が好ましく、−１０〜３０℃がより好ましい。カルボン酸（２２）及び酸クロリド（１１）は、市販のものを用いてもよく、あるいは参考例に記載の方法又はそれに準じた方法により製造したものを用いてもよい。
トリアゾール化合物（２６）は、アミン体（１７）を酢酸と濃塩酸に溶解し亜硝酸ナトリウムで処理して得られるジアゾニウム塩（２５）の溶液に、アミド体（２４）のアセトン溶液と炭酸カリウムを徐々に添加することにより生成する付加体を単離精製せずに無水メタノール溶液とし、ナトリウムメトキシドで処理することにより製造できる。反応温度は、−３０〜２０℃が好ましい。トリアゾール化合物（２６）を常法により加水分解してトリアゾール体（２７）を製造する。上記のトリアゾール環形成反応は、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．，７３巻，１７０１頁（１９９０年）記載の方法を準用して行うこともできる。
上記の加水分解反応は、塩基またはルイス酸の存在下で行うことができる。塩基としては、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）の水酸化物が挙げられる。また、ルイス酸としては、例えば三臭化ホウ素が挙げられる。反応温度は、−２０〜１００℃が好ましく、−５〜５０℃がより好ましい。
上記の製造法により得られたオキサゾール体（４）をアミン体（２８）と反応させることにより、本発明の化合物（Ｉ）を得ることができる。
Figure 2004094407
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１及びＲ３は、前記と同じものを示す。）
オキサゾール体（４）とアミン体（２８）を溶媒を用いずに加熱攪拌することにより、本発明化合物（Ｉ）を製造することができる。反応温度は、５０〜１２０℃が好ましい。アミン体（２８）は、市販のものを用いてもよく、あるいは参考例に記載の方法又はそれに準じた方法により製造したものを用いてもよい。
前述の製造法により得られるトリアゾール化合物（２６）をアミン体（２８）と反応させることにより、本発明の化合物（Ｉ）を得ることができる。
Figure 2004094407
（上記式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１及びＲ５は前記と同じものを示す。）
トリアゾール化合物（２６）とアミン体（２８）を溶媒を用いずに加熱攪拌することにより、本発明化合物（Ｉ）を製造することができる。反応温度は、５０〜１２０℃が好ましい。アミン体（２８）は、市販のものを用いてもよく、あるいは参考例に記載の方法又はそれに準じた方法により製造したものを用いてもよい。
また、イミダゾール体（２１）又はトリアゾール体（２７）とアミン体（２８）を用いて、下記の方法により、本発明の化合物（Ｉ）を製造することも可能である。
Figure 2004094407
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１及びＲ２は、前記と同じものを示す。）
イミダゾール体（２１）又はトリアゾール体（２７）とアミン体（２８）を縮合することにより本発明のイミダゾール及びトリアゾール化合物（Ｉ）を製造することができる。
上記の縮合反応は、ペプチド合成法として一般的に用いられる方法を準用すればよい。一般的に用いられているペプチド合成法としては、例えば、アジド法、酸クロリド法、酸無水物法、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）法、活性エステル法、カルボジイミダゾール法、ＤＣＣ／ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）法、水溶性カルボジイミドを使用する方法、ジエチル シアノホスフェートを使用する方法等を挙げることができ、それらの方法は、Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ｙ．Ｓ．Ｋｌａｕｓｎｅｒ及びＭ．Ａ．Ｏｎｄｅｔｔｉ著“Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｎｔｈｅｓｉｓ”（Ａ Ｗｉｌｅｙ−ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９７６年）、Ｇ．Ｒ．Ｐｅｔｔｉｔ著“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９７６年）、日本化学会編“第４版実験化学講座２２巻，有機合成ＩＶ”（丸善株式会社、１９９１年）等に記載されている。この縮合反応に用いる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒、あるいはこれらの混合溶媒を挙げることができる。反応温度は、−２０〜５０℃が好ましく、−１０〜３０℃がより好ましい。
なお、上記の縮合反応において、アミン体（２８）が水酸基、アミノ基、カルボキシル基等の官能基を有する場合には、予めそれらの官能基を適当な保護基を用いて保護することが必要となることもある。水酸基の保護基としては、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基等が挙げられ、アミノ基の保護基としては、トリフルオロアセチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等が挙げられる。官能基がカルボキシル基の場合には、メチルエステルやｔｅｒｔ−ブチルエステルに誘導した後に縮合反応に用いればよい。これらの保護基はそれぞれの保護基に適った条件で切断することが可能である。
また、有機化学の通常の知識に基づいて、上記の３種の方法により製造した本発明の化合物（Ｉ）にさらに修飾を加えることにより、本発明の別の化合物（Ｉ）に導くことができる。
本発明の化合物（Ｉ）、その塩もしくは溶媒和物、又はその塩の溶媒和物は、強力な抗血小板作用を有し、高シェアストレス誘発の血栓症モデルでも有効性を示した。したがって、本発明の化合物（Ｉ）、その塩もしくは溶媒和物、又はその塩の溶媒和物は、心筋梗塞、狭心症（慢性安定狭心症、不安定狭心症等）、虚血性脳血管障害（一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、脳梗塞等）、末梢血管障害、人工血管置換後閉塞、冠動脈インターベンション（冠動脈バイパス術（ＣＡＧＢ）、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、ステント留置等）後の血栓性閉塞、糖尿病網膜症・腎症、心人工弁置換時閉塞など、血栓・塞栓を原因とする虚血性疾患の予防及び／又は治療薬として有用である。あるいは、例えば血管手術や血液体外循環等に伴う血栓・塞栓の予防及び／又は治療剤として有用である。
さらには慢性動脈閉塞症に伴う潰瘍、疼痛及び冷感などの阻血性諸症状の改善に有用である。
本発明の化合物（Ｉ）、その塩もしくは溶媒和物、又はその塩の溶媒和物を医薬として使用する場合、投与量は患者の年齢、性別、症状等により異なるが、成人１人当たりの１日量は、０．１ｍｇ〜１ｇが好ましく、０．５ｍｇ〜５００ｍｇがより好ましい。この場合、１日量を数回に分けて投与することも可能であり、必要な場合には上記の１日量を超えて投薬することも可能である。
本発明の化合物（Ｉ）、その塩又はその溶媒和物を含有する医薬は、必要に応じた投与法及び剤形により使用可能であり、その製剤は通常用いられている各種製剤の調製法にて、必要に応じて薬学的に許容される担体を配合して、投与法に合致した剤形を選択すればよく、投与法及び剤形は特に限定されるものではない。
経口用製剤としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤等の固形製剤の他に、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤等の液体製剤を挙げることができる。
注射剤としては、化合物（Ｉ）、その塩もしくは溶媒和物、又はその塩の溶媒和物を溶解して容器に充填してもよく、またそれを凍結乾燥等によって固形として用時調製の製剤としてもよい。
これらの製剤を調製する場合には、製剤学上許容される添加物、例えば結合剤、崩壊剤、溶解促進剤、滑沢剤、充填剤、賦形剤等を必要に応じて選択して用いることができる。
以下に、本発明中の具体的な化合物の製造法を示すとともに、それらの化合物がＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２を阻害することなく強力な血小板凝集抑制作用を示すことを具体的な試験で示す。
［参考例１］２−フェニル−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
Figure 2004094407
１）Ｎ−（３−ピリジル）ベンズアミジン
室温で、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１７．５ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、３−アミノピリジン（８．５５ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液を２０分間で滴下後、２０分間攪拌した。反応液にベンゾニトリル（９．８４ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液を２０分間で滴下後、３時間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣に水とテトラヒドロフランを加え析出した結晶を濾取し、ヘキサン−ジエチルエーテル（７：３）混合溶媒で洗浄後、乾燥しベンズアミジン体（１４．０ｇ，７４．１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．５７（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２３−７．４５（５Ｈ，ｍ），７．９６−８．１７（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：１９８（Ｍ＋Ｈ）＋．
２）２−フェニル−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
上記ベンズアミジン体（３．９４ｇ）のエタノール（８０ｍｌ）溶液に、ブロモピルビン酸エチル（８．６７ｇ）と炭酸カリウム（２．７６ｇ）を加え３時間加熱還流した。空冷後、反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣を酢酸（８０ｍｌ）に溶解し３時間加熱還流した。空冷後、反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣に酢酸エチルと水を加え分液した。さらに、水層をクロロホルムで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し２−フェニル−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．２０ｇ，２０．５％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ），４．４４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ），７．２８−７．４１（６Ｈ，ｍ），７．５２−７．５６（１Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ），８．６８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７７，２．５７）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：２９４（Ｍ＋Ｈ）＋．
３）表題化合物
上記２−フェニル−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液に、室温で２規定水酸化ナトリウム水溶液（１７．０ｍｌ）を加え３時間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣に６規定塩酸水溶液を加え酸性とし、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し表題化合物（０．６３６ｇ，７０．３％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．３０−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．４９−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．８０−７．８５（１Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３９Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７７，１．４７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：２６６（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例２］２−フェニル−１−（４−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
Figure 2004094407
１）Ｎ−（４−ピリジル）ベンズアミジン
４−アミノピリジン（１７．１ｇ）を用いて、参考例１の１）と同様の方法でＮ−（４−ピリジル）ベンズアミジン（１５．９ｇ，４２．１％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．６７（２Ｈ，ｂｒｓ），６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５１Ｈｚ），７．４０−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．９０（２Ｈ，ｍ），８．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：１９８（Ｍ＋Ｈ）＋．
２）２−フェニル−１−（４−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
上記Ｎ−（４−ピリジル）ベンズアミジン（１５．０ｇ）とブロモピルビン酸エチル（３３．０ｇ）とを用いて参考例１の２）と同様の方法で２−フェニル−１−（４−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．３０ｇ，５．８％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ），４．４４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５９，１．６５Ｈｚ），７．２９−７．４３（５Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｓ），８．６８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５９，１．６５Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：２９４（Ｍ＋Ｈ）＋．
３）表題化合物
上記２−フェニル−１−（４−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ）を用いて、参考例１の３）と同様の方法で表題化合物（０．３７７ｇ，４１．７％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３２−７．４１（７Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．６５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０９，１．４７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：２６６（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例３］５−メチル−１，２−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
Figure 2004094407
１）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−スレオニンメチルエステル
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−スレオニン（５０．０ｇ）のアセトン（２５０ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（３４．７ｇ）と硫酸ジメチル（２９．３ｇ）を加え１時間加熱還流した。空冷後、固体を濾別し、濾液溶媒を減圧下留去しＬ−スレオニンメチルエステル体（５４．６ｇ，１００％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４２Ｈｚ），１．４６（９Ｈ，ｓ），２．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１４Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．２８（１Ｈ，ｍ），５．２９（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：２３４（Ｍ＋Ｈ）＋．
２）２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メタンスルホニルオキシブタン酸メチルエステル
上記Ｌ−スレオニンメチルエステル体（５４．５ｇ）の塩化メチレン（４００ｍｌ）溶液に氷冷下、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（５４．４ｇ）を加えた後、塩化メタンスホニル（４８．２ｇ）の塩化メチレン（１００ｍｌ）溶液を滴下し、１時間撹拌後、室温で１時間撹拌した。反応液に水と塩化メチレンを加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し３−メタンスルホニルオキシブタン酸メチルエステル体（６６．３ｇ，９１．０％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（９Ｈ，ｓ），１．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４２Ｈｚ），２．９８（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．４９−４．５２（１Ｈ，ｍ），５．２２−５．２９（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３１２（Ｍ＋Ｈ）＋．
３）２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ブテン酸メチルエステル
上記３−メタンスルホニルオキシブタン酸メチルエステル体（６４．０ｇ）のメタノール（１０００ｍｌ）溶液に氷冷下、０．１規定水酸化カリウム水溶液（２．２６ｌ）を加え１時間撹拌した。反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣に酢酸エチルと水を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し、２−ブテン酸メチルエステル体（３８．１ｇ，８５．９％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（９Ｈ，ｓ），１．８１（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１６，０．５５Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：２１６（Ｍ＋Ｈ）＋．
３）３−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ブテン酸メチルエステル
上記２−ブテン酸メチルエステル体（３８．０ｇ）のクロロホルム（９５０ｍｌ）溶液に、氷冷下Ｎ−ブロモスクシンイミド（３１．４ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に氷冷下、トリエチルアミン（１７．９ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水とクロロホルムを加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し、３−ブロモ−２−ブテン酸メチルエステル体（５１．９ｇ，９９．７％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（９Ｈ，ｓ），２．４０と２．５２（１／２ｘ３Ｈ，ｅａｃｈ ｓ），３．８２と３．８３（１／２ｘ３Ｈ，ｅａｃｈ ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：２９４（Ｍ＋Ｈ）＋．
４）３−ブロモ−２−オキソブタン酸メチルエステル
上記３−ブロモ−２−ブテン酸メチルエステル体（５１．７ｇ）のクロロホルム（２００ｍｌ）溶液に、氷冷下、９５％トリフルオロ酢酸水溶液（２００ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水とクロロホルムを加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し３−ブロモ−２−オキソブタン酸メチルエステル（３２．９ｇ，９６．０％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７９Ｈｚ），３．９４（３Ｈ，ｓ），５．１８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７９Ｈｚ）．
５）５−メチル−１，２−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
Ｎ−フェニルベンズアミジン（１．００ｇ）と上記３−ブロモ−２−オキソブタン酸メチルエステル（７．９５ｇ）とを用いて、参考例１の２）と同様の方法で５−メチル−１，２−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．５３５ｇ，３５．９％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．４２（３Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），７．１７−７．２４（５Ｈ，ｍ），７．３４−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．４７−７．４９（３Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：２９３（Ｍ＋Ｈ）＋．
６）表題化合物
上記５−メチル−１，２−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．５０ｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に、２規定水酸化ナトリウム水溶液（８．５６ｍｌ）を加え室温で７時間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し残渣に６規定塩酸水溶液を加え酸性とし、クロロホルムを加え分液した。さらに、水層をテトラヒドロフランで抽出し、有機層を合わせ無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し表題化合物（０．４２３ｇ，８８．９％）をアモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．４４（３Ｈ，ｓ），７．３３−７．５６（１０Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：２７９（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例４］２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
Figure 2004094407
１）５−ブロモ−２−メトキシピリジン
２，５−ジブロモピリジン（５０．０ｇ）のメタノール（１００ｍｌ）溶液に、ナトリウムメトキシド（５５．２ｇ）を加え１７時間加熱還流した。空冷後、生成した塩を濾別し、濾液溶媒を減圧下留去し得られた残渣に５％炭酸水素ナトリウム水溶液とジエチルエーテルを加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し５−ブロモ−２−メトキシピリジン（３１．２ｇ，７８．６％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９１（３Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８１Ｈｚ），７．６３（１Ｈ、ｄｄ，Ｊ＝８．８１，２．３９Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３９Ｈｚ）．
２）６−メトキシニコチノニトリル
上記５−ブロモ−２−メトキシピリジン（３１．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６００ｍｌ）溶液にシアン化銅（２４．６ｇ）を加え１２０℃で１９時間、さらに１４０℃で２２時間撹拌した。空冷後、反応液を濾過し濾液に水と塩化メチレンを加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが残存していたため、水と酢酸エチルを加えて再度分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し６−メトキシニコチノニトリル（１２．５ｇ，５６．５％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．００（３Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８１Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８１，２．３９Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３９Ｈｚ）．
３）６−メトキシ−Ｎ−フェニルニコチンアミジン
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１０．４ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下でアニリン（５．２９ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を１０分間で滴下し、２０分間攪拌した。反応液に上記６−メトキシニコチノニトリル（８．００ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を１０分間で滴下し、室温で１５時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、結晶をヘキサン−ジエチルエーテルで洗浄後、乾燥し６−メトキシ−Ｎ−フェニルニコチンアミジン（６．７９ｇ）を得た。さらに、濾液にヘキサンを加えて、析出した結晶を濾取しヘキサン−ジエチルエーテルで洗浄後、乾燥し６−メトキシ−Ｎ−フェニルニコチンアミジン（４．９５ｇ）を得、先に得られた分と合わせ６−メトキシ−Ｎ−フェニルニコチンアミジン１１．７ｇ（８８．６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９９（３Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ），６．９６−７．１０（３Ｈ，ｍ），７．４３−７．３９（２Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７２，２．３９Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３９Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：２２８（Ｍ＋Ｈ）＋．
４）２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
上記６−メトキシ−Ｎ−フェニルニコチンアミジン（６．５０ｇ）のエタノール（１００ｍｌ）溶液に、ブロモピルビン酸エチル（１２．４ｇ）と炭酸カリウム（３．９５ｇ）を加え３時間加熱還流した。さらに反応液に、ブロモピルビン酸エチル（１２．４ｇ）と炭酸カリウム（３．９５ｇ）を加えて４時間加熱還流した。空冷後、不溶物を濾別し、濾液溶媒を減圧下留去し得られた残渣に酢酸（１００ｍｌ）を加え１時間加熱還流した。空冷後、反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．８３３ｇ，９．０％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．４３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７５Ｈｚ），７．２２−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．４７（３Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７５，２．３９Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３９Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３２４（Ｍ＋Ｈ）＋．
５）表題化合物
上記２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．８０ｇ）のエタノール（１５ｍｌ）溶液に、２規定水酸化ナトリウム水溶液（１２．４ｍｌ）を加え室温で４時間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣に水と酢酸エチルを加え分液した。水層を６規定塩酸水溶液で酸性とし、クロロホルムを加えて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し表題化合物（０．３４５ｇ，４７．３％）をアモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９１（３Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６３Ｈｚ），７．４７−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６３，２．３９Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３９Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：２９６（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例５］２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の別法合成
１）２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
上記参考例４の３）の６−メトキシ−Ｎ−フェニルニコチンアミジン（９．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１８０ｍｌ）溶液に、ブロモピルビン酸エチル（１２．９ｇ）を加え室温で２０分間攪拌後、２時間加熱還流した。空冷後、反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（４．４５ｇ，３４．８％）を固体として得た。
２）表題化合物
上記２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（４．４０ｇ）のエタノール（８０ｍｌ）溶液に、２規定水酸化ナトリウム水溶液（６８．０ｍｌ）を加えて室温で３．５時間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣に６規定塩酸水溶液を加え酸性とし、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し表題化合物（３．８２ｇ，９５．１％）を固体として得た。
［参考例６］２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
Figure 2004094407
１）６−メトキシ−Ｎ−（４−メチルフェニル）ニコチンアミジン
ｐ−トルイジン（６．０９ｇ）と参考例４の２）の６−メトキシニコチノニトリル（８．００ｇ）とを用いて、参考例４の３）と同様の方法でニコチンアミジン体（９．１５ｇ，６３．５％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３４（３Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６３Ｈｚ），６．８６−６．９１（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２０（２Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６３，２．３９Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３９Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：２４２（Ｍ＋Ｈ）＋．
２）２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
上記ニコチンアミジン体（４．３８ｇ）とブロモピルビン酸エチル（１５．７ｇ）とを用いて、参考例４の４）と同様の方法で２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．４３ｇ，２３．３％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ），２．４１（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．４３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６３Ｈｚ），７．０８−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０８，２．５７Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ）．
ＦＡＢ−ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３３８（Ｍ＋Ｈ）＋．
３）表題化合物
上記２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．４０ｇ）を用いて、参考例４の５）と同様の方法で表題化合物（０．８１５ｇ，６３．５％）をアモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．４２（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６３Ｈｚ），７．１２−７．２７（４Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６３，２．７Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３１０（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例７］１−（４−フルオロフェニル）−２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
Figure 2004094407
１）Ｎ−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシニコチンアミジン
ｐ−フルオロアニリン（６．６４ｇ）と参考例４の２）の６−メトキシニコチノニトリル（８．００ｇ）とを用いて、参考例４の３）と同様の方法でＮ−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシニコチンアミジン（１０．７ｇ，７３．５％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９９（３Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６３Ｈｚ），６．９０−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．０４−７．１２（２Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６３，２．３９Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３９Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：２４６（Ｍ＋Ｈ）＋．
２）１−（４−フルオロフェニル）−２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
（Ａ法）上記Ｎ−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシニコチンアミジン（６．５０ｇ）とブロモピルビン酸エチル（２３．０ｇ）とを用いて、参考例４の４）と同様の方法で１−（４−フルオロフェニル）−２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．５８ｇ，１７．５％）をアモルファスとして得た。
（Ｂ法）上記Ｎ−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシニコチンアミジン（１０．６ｇ）のテトラヒドロフラン（２１０ｍｌ）溶液にブロモピルビン酸エチル（７．２３ｍｌ）を加え、２時間加熱還流した。空冷後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とクロロホルムを加え分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し１−（４−フルオロフェニル）−２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（６．９０ｇ，４６．８％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．４３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６３，０．７３Ｈｚ），７．１２−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６３，２．３９Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３９，０．７３Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３４２（Ｍ＋Ｈ）＋．
３）表題化合物
上記１−（４−フルオロフェニル）−２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（６．８５ｇ）を用いて、参考例４の５）と同様の方法で表題化合物（５．７１ｇ，９０．７％）をアモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９２（３Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６３Ｈｚ），７．１４−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６３，２．４８Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３１４（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例８］２−（４−メチルフェニル）−１−（４−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
Figure 2004094407
１）４−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）ベンズアミジン
４−アミノピリジン（１７．１ｇ）とｐ−トルニトリル（２２．４ｇ）とを用いて、参考例４の３）と同様の方法で４−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）ベンズアミジン（２７．４ｇ，７０．９％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．４１（３Ｈ，ｓ），４．９８（２Ｈ，ｂｒ ｓ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８５Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ），８．４７（２Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：２１２（Ｍ＋Ｈ）＋．
２）２−（４−メチルフェニル）−１−（４−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
上記４−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）ベンズアミジン（２０．０ｇ）とブロモピルビン酸エチル（４１．０ｇ）とを用いて、参考例４の４）と同様の方法で２−（４−メチルフェニル）−１−（４−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．７１７ｇ，２．５％）をアモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ），２．３５（３Ｈ，ｓ），４．４４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ），７．１０−７．１６（４Ｈ，ｍ），７．２７−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｓ），８．６７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５９，１．６５Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３０８（Ｍ＋Ｈ）＋．
３）表題化合物
上記２−（４−メチルフェニル）−１−（４−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．６００ｇ）を用いて、参考例４の５）と同様の方法で表題化合物（０．３５０ｇ，６４．３％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．４０（３Ｈ，ｓ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２６Ｈｚ），７．７５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０５，１．５６Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｓ），８．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７９Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：２８０（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例９］１，３，３−トリメチルピペラジン塩酸塩
Figure 2004094407
１）［Ｎ−［Ｎ’−（２−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−メチルプロピオニル］−Ｎ−メチルアミノ］酢酸エチルエステル
Ｎ−（２−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−メチルプロピオン酸（１０．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）溶液に、室温でサルコシンエチルエステル塩酸塩（７．７７ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６．８３ｇ）、トリエチルアミン（７．０８ｍｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９．７０ｇ）を加え２０時間攪拌した。反応液に１規定塩酸水溶液と酢酸エチルを加え分液した。有機層を飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し［Ｎ−（Ｎ’−（２−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−メチルプロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ］酢酸エチルエステル（１３．１ｇ，９２．３％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ），１．６５（６Ｈ，ｓ），３．１６（３Ｈ，ｂｒ ｓ），４．０８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ），５．０９（２Ｈ，ｓ），５．５５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．３０−７．３８（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３３７（Ｍ＋Ｈ）＋．
２）１，３，３−トリメチルピペラジン−２，５−ジオン
上記［Ｎ−（Ｎ’−（２−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−メチルプロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ］酢酸エチルエステル（１２．０ｇ）のエタノール（１２０ｍｌ）溶液に、５％パラジウム−炭素（ｗｅｔ，６．０ｇ）を加え水素雰囲気下で６時間攪拌した。反応液より触媒を濾去後、濾液溶媒を減圧下留去し１，３，３−トリメチルピペラジン−２，５−ジオン（５．１６ｇ，９２．５％）をアモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（６Ｈ，ｓ），２．９９（３Ｈ，ｓ），４．００（２Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：１５７（Ｍ＋Ｈ）＋．
３）表題化合物
１Ｍボラン−テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液（７．２５ｍｌ）に窒素雰囲気氷冷下で、上記１，３，３−トリメチルピペラジン−２，５−ジオン（０．４０ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を１０分間で滴下後、１２時間加熱還流した。氷冷下、反応液にメタノール（１ｍｌ）と４規定塩酸−ジオキサン溶液（２ｍｌ）を加え１時間加熱還流した。空冷後、析出した結晶を濾取し、表題化合物（０．５２９ｇ，１００％）を得た。
［参考ＮＭＲデータ：１，３，３−トリメチルピペラジンとして
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５３（６Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．４２（２Ｈ，ｓ），２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１４Ｈｚ），３．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１４Ｈｚ）．］
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：１２９（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例１０］２−（６−メチル−３−ピリジル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
Figure 2004094407
１）６−メチルニコチンアミド
６−メチルニコチン酸（５．０ｇ）と２８％アンモニア水（７．４ｍｌ）とを用いて、参考例９の１）と同様の方法で６−メチルニコチンアミド（１．９８ｇ，４０％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．５８（３Ｈ，ｓ），３．３２（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２６Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２６Ｈｚ），８．８８（３Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：１３７（Ｍ＋Ｈ）＋．
２）６−メチルニコチノニトリル
上記６−メチルニコチンアミド（１．６ｇ）のベンゼン（５０ｍｌ）溶液に、オキシ塩化リン（１０．９ｍｌ）を加え２時間加熱還流した。空冷後、反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、及びクロロホルムを加え分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し６−メチルニコチノニトリル（１．１５ｇ，８３％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．６５（３Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０７，２．２０Ｈｚ），８．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ）．
３）６−メチル−Ｎ−フェニルニコチンアミジン
３５％ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフランとクメン（３：１）混合溶液（２６．６ｍｌ）に、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）を加え、室温で、アニリン（５．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を滴下し３０分間撹拌した。反応液に６−メチルニコチノニトリル（６．０ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を滴下し１７時間撹拌した。反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣に水を加え５分間撹拌した。析出結晶を濾取後乾燥し６−メチル−Ｎ−フェニルニコチンアミジン（２．８５ｇ，２８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．６２（３Ｈ，ｓ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ），７．０５−７．１１（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０７，２．２０Ｈｚ），８．９４（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：２１２（Ｍ＋Ｈ）＋．
４）２−（６−メチル−３−ピリジル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
上記６−メチル−Ｎ−フェニルニコチンアミジン（３．０ｇ）とブロモピルビン酸エチル（９．２３ｇ）とを用いて、参考例１の２）と同様の方法で２−（６−メチル−３−ピリジル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（３８９ｍｇ，９．５％）をアモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ），２．５３（３Ｈ，ｓ），４．４４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ），７．２２−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．４４−７．４７（３Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０７，２．２０Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３０８（Ｍ＋Ｈ）＋．
５）表題化合物
上記２−（６−メチル−３−ピリジル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．３０ｇ）を用いて、参考例１の３）と同様の方法で表題化合物（０．１５０ｇ，５４．８％）をアモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．５８（３Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２６Ｈｚ），７．２４−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．７４−７．７８（１Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：２８０（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例１１］１−（４−メチルフェニル）−２−（６−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
Figure 2004094407
１）６−メチル−Ｎ−ｐ−トリルニコチンアミジン
ｐ−トルイジン（６．９ｇ）と参考例１０の２）の６−メチルニコチノニトリル（８．０ｇ）とを用いて、参考例１０の３）と同様の方法で６−メチル−Ｎ−ｐ−トリルニコチンアミジン（１３．５ｇ，８８．５％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３４（３Ｈ，ｓ），２．６２（３Ｈ，ｓ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ），７．１６−７．２６（４Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４２Ｈｚ），８．９２（１Ｈ，ｓ），
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：２２６（Ｍ＋Ｈ）＋．
２）１−（４−メチルフェニル）−２−（６−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
上記６−メチル−Ｎ−ｐ−トリルニコチンアミジン（１．５０ｇ）とブロモピルビン酸エチルとを用いて、参考例１の２）と同様の方法で１−（４−メチルフェニル）−２−（６−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．２１ｇ，５６．６％）をアモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．５３（１Ｈ，ｓ），４．４４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ），７．０８−７．１２（３Ｈ，ｍ），７．２２−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０７，２．２０Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３２２（Ｍ＋Ｈ）＋．
３）表題化合物
上記１−（４−メチルフェニル）−２−（６−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（３．５ｇ）を用いて、参考例１の３）と同様の方法で表題化合物（１．７ｇ，５８．７％）をアモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．４１（３Ｈ，ｓ），２．５６（３Ｈ，ｓ），７．１０−７．１４（３Ｈ，ｍ），７．２３−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０７，２．２０Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０７，２．２０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：２９４（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例１２］１，２−ジメチルピペラジントリフルオロ酢酸塩
Figure 2004094407
１）３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−メチルピペラジン（１０．０ｇ）のメタノール（２００ｍｌ）溶液に、室温でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（２１．７ｇ）を加え２４時間撹拌した。反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９．３ｇ，９６．５％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ），１．４６（９Ｈ，ｓ），２．３９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），２．７０−２．７７（３Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．９３（２Ｈ，ｂｒ ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：２０１（Ｍ＋Ｈ）＋．
２）３，４−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
上記３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ）の塩化メチレン（４０ｍｌ）溶液に、室温で３６％ホルマリン液（８３３μｌ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．１８ｇ）を加え、３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液した。有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し３，４−ジメチルピペラジン体（１．９５ｇ，９１％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ），１．４９（９Ｈ，ｓ），１．９６−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．１１−２．２４（１Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７５Ｈｚ），３．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．２０Ｈｚ），３．８１（２Ｈ，ｂｒ ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：２１５（Ｍ＋Ｈ）＋．
３）表題化合物
上記３，４−ジメチルピペラジン体（１．７ｇ）のトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）溶液を室温で３時間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し表題化合物（３．５ｇ，１００％）をアモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ），２．９０（３Ｈ，ｓ），３．１３−３．７４（７Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：１１５（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例１３］１−メチルヘキサヒドロピリミジン
Figure 2004094407
３６％ホルマリン液（１４．２ｍｌ）のトルエン（２０ｍｌ）溶液に、０℃冷却下、Ｎ−メチル−１，３−ジアミノプロパン（１５．０ｇ）のトルエン（２０ｍｌ）溶液を滴下し、ディーン−スタークを用いて３時間加熱還流した。空冷後、反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣を蒸留（沸点９８℃／２ｍｍＨｇ）で精製し（１．９ｇ，１１．２％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６９Ｈｚ），２．２０（３Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，ｂｒ ｓ），２．５７（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．１４（２Ｈ，ｂｒ ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：１０１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例１４］１−メチルヘキサヒドロピリダジン
Figure 2004094407
１）ベンジルエチルヒドラジン−１，２−ジカルボキシラート
エチルカルバザート（５０．０ｇ）の塩化メチレン（４００ｍｌ）溶液に、０℃冷却下トリエチルアミン（１００ｍｌ）とクロロぎ酸ベンジル（１０３ｍｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とクロロホルムを加え分液した。有機層を食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製しベンジルエチルヒドラジン−１，２−ジカルボキシラート（３１．７ｇ，２７．７％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ），５．１６（２Ｈ，ｓ），７．２８−７．３６（５Ｈ，ｍ）．
２）ベンジルエチルアゾ−１，２−ジカルボキシラート
上記ベンジルエチルヒドラジン−１，２−ジカルボキシラート（３１．０ｇ）の酢酸エチル（１５０ｍｌ）溶液に、室温で次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９．１ｍｌ）を加え３時間攪拌した。反応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液と水を加え分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去しアゾ体（２８．７ｇ，９３．４％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ），４．４６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ），５．４１（２Ｈ，ｓ），７．３０−７．５３（５Ｈ，ｍ）．
３）３，６−ジヒドロピリダジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル２−エチルエステル
上記アゾ体（２８．０ｇ）のベンゼン（１００ｍｌ）溶液に、−１０℃冷却下１，３−ブタジエン（６４．０ｇ）を通気後、室温で１８時間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し不純物を含む３，６−ジヒドロピリダジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル２−エチルエステル（３２ｇ）を油状物として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：２９１（Ｍ＋Ｈ）＋．
４）テトラヒドロピリダジン−１−カルボン酸エチルエステル
上記油状物（３２ｇ）のエタノール（１００ｍｌ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（３．２ｇ）を加え水素雰囲気下、４０℃で２４時間攪拌した。空冷後、反応液を濾過し濾液溶媒を減圧下留去し得られた残渣を蒸留（沸点８１℃／１ｍｍＨｇ）で精製しテトラヒドロピリダジン−１−カルボン酸エチルエステル（５．９６ｇ，２工程で３１．１％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ），１．６５（４Ｈ，ｂｒｓ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６９Ｈｚ），３．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６９Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ）．
５）表題化合物
水素化アルミニウムリチウム（２．６４ｇ）のジエチルエーテル（５０ｍｌ）懸濁液に、室温で上記テトラヒドロピリダジン−１−カルボン酸エチルエステル（５．５ｇ）のジエチルエーテル（２０ｍｌ）溶液を１時間かけて滴下後、４時間加熱還流した。−１０℃冷却下、反応液に４０％水酸化カリウム水溶液（１００ｍｌ）をゆっくり滴下した後、ジエチルエーテルを加え分液した。有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し表題化合物（１．７５ｇ，５０．３％）を油状物で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４２（２Ｈ，ｂｒ ｓ），１．７３−１．８１（２Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．４８（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５１Ｈｚ）．
［参考例１５］４−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−（３−ピリジル）オキサゾール−２−カルボン酸エチルエステル
Figure 2004094407
１）６−メトキシ−３−ピリジンカルボキシアルデヒド
水素化アルミニウムリチウム（１．４ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）懸濁液に氷冷下、６−メトキシニコチン酸メチル（３．１ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を加え１時間半攪拌した。反応液に水、１５％水酸化ナトリウム水溶液、水を順次加え、室温で１時間攪拌後、濾別した。濾液に酢酸エチルを加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し５−ヒドロキシメチル−２−メトキシピリジンを得、これを塩化メチレン（１００ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下室温で二酸化マンガン（８ｇ）を加え８８時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製しアルデヒド体（２．４ｇ、９４％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．０４（３Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），９．９６（１Ｈ，ｓ）．
２）Ｎ−［Ｃ−（６−メトキシ−３−ピリジル）−Ｃ−（ｐ−トルエンスルホニル）メチル］カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
室温で、カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２３ｇ）のテトラヒドロフラン（０．８ｍｌ）と水（０．２ｍｌ）懸濁液にｐ−トルエンスルフィン酸ナトリウム（０．３６ｇ）、上記６−メトキシ−３−ピリジンカルボキシアルデヒド（０．３ｇ）、および蟻酸（０．４８ｍｌ）を加え１８時間半攪拌した。反応液より析出物を濾取し、水洗い後乾燥することによりカルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル体（０．５２ｇ，６６％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（９Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），５．６３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３９３（Ｍ＋Ｈ）＋．
３）Ｎ−［１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−２−オキソ−２−（３−ピリジル）エチル］カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
窒素雰囲気下、上記Ｎ−［Ｃ−（６−メトキシ−３−ピリジル）−Ｃ−（ｐ−トルエンスルホニル）メチル］カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２ｇ）と３−ベンジル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾリウムクロリド（８１ｍｇ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液に、３−ピリジンカルボキシアルデヒド（０．３１ｍｌ）を加えた。反応液にトリエチルアミン（６．３ｍｌ）を加え、３５℃で２３時間攪拌した。空冷後、水を加え分液した。さらに、水層をクロロホルムで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製しＮ−［１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−２−オキソ−２−（３−ピリジル）エチル］カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ，９５％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（９Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），５．９４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３６−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１８−８．２１（２Ｈ，ｍ），８．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ），９．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
４）Ｎ−［１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−２−オキソ−２−（３−ピリジル）エチル］オキサミド酸エチルエステル
上記Ｎ−［１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−２−オキソ−２−（３−ピリジル）エチル］カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液に氷冷下、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液に氷水を加えた後、炭酸水素ナトリウムで中和し、さらにクロロホルムを加え分液した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣を塩化メチレン（３０ｍｌ）に溶解し、氷冷下トリエチルアミン（０．６１ｍｌ）およびエチルオキサリルクロリド（０．３６ｍｌ）を順次加え、室温で１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液した。さらに水層をクロロホルムで抽出し、有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製しオキサミド酸エチルエステル体（０．４５ｇ，４５％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．９Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ），８．２２−８．２５（２Ｈ，ｍ），８．４１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），９．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
５）表題化合物
窒素雰囲気下室温で、トリフェニルホスフィン（０．９２ｇ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液に、ヘキサクロロエタン（０．６９ｇ）、トリエチルアミン（０．９８ｍｌ）及び上記オキサミド酸エチルエステル体（０．４ｇ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液を順次加え２０時間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し、得られた残渣に酢酸エチルと１規定塩酸水溶液を加え分液した。さらに有機層を１規定塩酸水溶液で抽出し、合わせた水層を１規定水酸化ナトリウム水溶液で中和し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え分液した。さらに水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し表題化合物（０．２５ｇ，６６％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．９７（３Ｈ，ｓ），４．５４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．９Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
［参考例１６］５−（４−フルオロフェニル）−４−（３−ピリジル）オキサゾール−２−カルボン酸エチルエステル
Figure 2004094407
１）４−フルオロ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ベンズアミド
３−（アミノメチル）ピリジン（５．４ｇ）の塩化メチレン（１００ｍｌ）溶液に氷冷下、トリエチルアミン（１０．５ｍｌ）と塩化４−フルオロベンゾイル（８．７ｇ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液した。水層をクロロホルムで抽出し、合わせた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製しベンズアミド体（１１．３ｇ，９８％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２６−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．７９−７．８３（２Ｈ，ｍ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｓ）．
２）Ｎ−（４−フルオロベンゾイル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
室温で、上記ベンズアミド体（１１．３ｇ）と４−ジメチルアミノピリジン（０．６ｇ）のアセトニトリル（５０ｍｌ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボナート（１６．１ｇ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）溶液を加え１９時間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製しカルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル体（１４．９ｇ，９２％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１８（９Ｈ，ｓ），４．９７（２Ｈ，ｓ），７．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２５−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．５１−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｓ）．
３）Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−（３−ピリジル）エチル］カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
窒素雰囲気下−７８℃冷却で、ジイソプロピルアミン（２．１ｍｌ）のＮ，Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア（０．９ｍｌ）とテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）混合溶液に、１．５６Ｍｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（９．６ｍｌ）を加え、１時間攪拌した。反応液に上記カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル体（１．６５ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を加え１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製しＮ−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−（３−ピリジル）エチル］カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ，６１％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（９Ｈ，ｓ），６．１０（Ｈ，ｂｒ ｓ），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２２−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９５−７．９９（２Ｈ，ｍ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｓ）．
４）２−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−２−（３−ピリジル）エタノン塩酸塩
上記Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−（３−ピリジル）エチル］カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ）を飽和塩酸エタノール溶液（１０ｍｌ）に溶解し、室温で１４時間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去しエタノン塩酸塩体（０．９ｇ，定量的）を固体として得、精製することなく次の反応に使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．４５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．１０−８．１４（２Ｈ，ｍ），８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．８２（１Ｈ，ｓ），８．９９（３Ｈ，ｂｒ ｓ）．
５）Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−（３−ピリジル）エチル］オキサミド酸エチルエステル
室温で、上記エタノン塩酸塩体（１．０ｇ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）懸濁液に、氷冷下トリエチルアミン（１．４ｍｌ）とエチルオキサリルクロリド（０．４４ｍｌ）を加え１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液した。さらに水層をクロロホルムで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製しオキサミド酸エチルエステル体（１．１ｇ，定量的）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２５−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．２Ｈｚ），７．９８−８．０２（２Ｈ，ｍ），８．５４−８．５６（２Ｈ，ｍ），８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
６）表題化合物
上記オキサミド酸エチルエステル体（１．０ｇ）にオキシ塩化リン（０．８５ｍｌ）を加え、１０５℃で１時間攪拌した。空冷後、氷水にあけ、炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルを加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し表題化合物（０．２２ｇ，２３％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３５−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．６３−７．６７（２Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．９Ｈｚ），８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．８８（１Ｈ，ｓ）．
［参考例１７］４，５−ジフェニルオキサゾール−２−カルボン酸エチルエステル
Figure 2004094407
ベンゾイン（５．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（４．９３ｍｌ）とエチルオキサリルクロリド（２．９０ｍｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。生じた不溶物を濾別し、濾液溶媒を留去し得られた残渣を酢酸（１００ｍｌ）に溶解し、室温で酢酸アンモニウム（９．０８ｇ）を加え、１４時間加熱還流した。空冷後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣にクロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し表題化合物（１．３６５ｇ，２０％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．３５−７．４１（６Ｈ，ｍ），７．６５−７．７０（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２９３（Ｍ＋）．
［参考例１８］２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−（２−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
Figure 2004094407
１）６−メトキシ−Ｎ−（２−ピリジル）ニコチンアミジン
２−アミノピリジン（５．４７ｇ）と６−メトキシニコチノニトリル（８．２０ｇ）を用いて、参考例１０の３）と同様の方法でニコチンアミジン体（９．１３ｇ、６９．２％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９９（３Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．７，２．１Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，３．９Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：２２９（Ｍ＋Ｈ）＋．
２）２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−（２−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
上記ニコチンアミジン体（１．１４ｇ）とブロモピルビン酸エチル（１．３ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液に、加熱還流下トリエチルアミン（０．８４ｍｌ）を加え１時間加熱還流した。空冷後、反応液にブロモピルビン酸エチル（１．３ｇ）を追加し７時間加熱還流した。さらに、空冷後、ブロモピルビン酸エチル（１．３ｇ）とテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）を追加し１６時間加熱還流した。空冷後、反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と塩化メチレンを加え分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル体（３０２ｍｇ、１８．６％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．４３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｍ），７．７６（２Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３２５（Ｍ＋Ｈ）＋．
３）表題化合物
上記１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル体（６００ｍｇ）を用いて、参考例１の３）と同様の方法で表題化合物（５５５ｍｇ，定量的）をアモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９４（１Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．８，２．４Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１．５Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：２９７（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例１９］１，４−オキサゼパン
Figure 2004094407
１）１，４−オキサゼパン−５−オン
氷冷下、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（９．８０ｇ）の濃塩酸（５０ｍｌ）溶液に、アジ化ナトリウム（１７．８ｇ）を４０分間かけて加え、３０分間攪拌後、室温で１６時間攪拌した。氷冷下、反応液に炭酸ナトリウムを加えｐＨ８から９とし、クロロホルムを加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し［１，４］オキサゼパン−５−オン（５．３４ｇ，４７．４％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．７０−２．７４（２Ｈ，ｍ），３．３２−３．３７（２Ｈ，ｍ），３．７５−３．８３（４Ｈ，ｍ），６．３１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：１１６（Ｍ＋Ｈ）＋．
２）表題化合物
窒素気流、氷冷下、１．０Ｍボラン−テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液（１８．２ｍｌ）に上記１，４−オキサゼパン−５−オン（１．６ｇ）のテトラヒドロフラン（６４ｍｌ）溶液を２０分間かけて滴下後、室温で３０分間攪拌し、さらに２時間加熱還流した。空冷後、反応液に４規定塩酸−ジオキサン溶液（１３ｍｌ）とメタノール（６ｍｌ）を加え１時間加熱還流した。空冷後、反応液に１規定塩酸水溶液（６０ｍｌ）、水、及び酢酸エチルを加え分液した。水層を４規定水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし酢酸エチルで抽出した。さらに水層をクロロホルムで抽出した。有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し表題化合物（１．１９ｇ，８８．４％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８３−１．９１（２Ｈ，ｍ），２．９３−２．９９（４Ｈ，ｍ），３．７０−３．８３（４Ｈ，ｍ）．
［参考例２０］３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2004094407
２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリル（７．８７ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、０℃で２−メチルピペラジン（３．１９ｇ）を加え２時間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−７規定アンモニア／メタノール溶液）で精製し表題化合物（５．７０ｇ，８９％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．４６（９Ｈ，ｓ），２．４０（１Ｈ，ｂｒ），２．６５−２．８４（３Ｈ，ｍ），２．９０−３．００（１Ｈ，ｂｒ），３．９４（２Ｈ，ｂｒ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例２１］３，４−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2004094407
参考例２０の３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．７０ｇ）のメタノール（１００ｍｌ）溶液に、室温で１０％パラジウム−炭素（０．５９ｇ）、３５％ホルマリン液（９．７ｍｌ）、及び１Ｍ塩酸−エタノール溶液（３１．３ｍｌ）を加え、水素雰囲気下で１５時間攪拌した。反応液を窒素置換後、不溶物を濾別し、濾液溶媒を減圧下留去し得られた残渣にクロロホルム−メタノール（９％）を加え、さらに水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後、分液した。さらに、水層をクロロホルム−メタノール（９％）溶液で抽出し、有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し表題化合物（３．１０ｇ，５１％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．９５−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．５０−２．７８（２Ｈ，ｂｒ），２．９０−３．０５（１Ｈ，ｂｒ），３．８８（１Ｈ，ｂｒ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１５（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例２２］１，２−ジメチルピペラジントリフルオロ酢酸塩
上記参考例２１の３，４−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．１０ｇ）の塩化メチレン（３０ｍｌ）溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）を加えて１時間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去して得た残渣をクロロホルム−エーテルから結晶化後濾取し表題化合物（２．７５６ｇ，５６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．３０−３．７０（１０Ｈ，ｂｒ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１１５（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例２３］１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸
Figure 2004094407
１）２−ベンゾイルアミノマロン酸ジエチルエステル
安息香酸（５．０ｇ）の塩化チオニル（１０ｍｌ）溶液を１時間加熱還流した。空冷後、反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣を塩化メチレン（５０ｍｌ）に溶解し、アミノマロン酸ジエチルエステル塩酸塩（７．５３ｇ）を加え１７時間加熱還流した。空冷後、析出した固体を濾別し、濾液に水とクロロホルムを加え分液した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し２−ベンゾイル体（８．２６ｇ，７２％）をアモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２５−４．３８（４Ｈ，ｍ），５．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．４３−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．５２−７．５６（１Ｈ，ｍ），７．８３−７．８６（２Ｈ，ｍ）．ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ：２８０（Ｍ＋Ｈ）＋．
２）１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステル
０℃冷却下、５−アミノ−２−メトキシピリジン（１．５ｇ）の酢酸（８ｍｌ）と濃塩酸（２ｍｌ）溶液に、亜硝酸ナトリウム（８２８ｍｇ）の水（５ｍｌ）溶液を滴下し、１５分間攪拌した。−１５℃冷却下、上記２−ベンゾイル体（３．０ｇ）のアセトン（２０ｍｌ）溶液と炭酸カリウム（１５．２ｇ）の水（２０ｍｌ）溶液を徐々に加え、０℃で１時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え分液した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣を無水メタノール（５０ｍｌ）に溶解し、室温で２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（４１４ｍｇ）を加え、１．５時間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステル体（１．５６ｇ，４２％）を油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．０１（３Ｈ，ｓ），４．０６（３Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３５−７．４７（３Ｈ，ｍ），７．５３−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１０（Ｍ＋）．
３）表題化合物
上記１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステル体（１．５６ｇ）のメタノール（２０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）混合溶液に、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加え６時間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣に１規定塩酸水溶液でｐＨを８に調整し、氷水と酢酸エチルを加え分液した。水層を１規定塩酸水溶液で酸性とし、クロロホルムを加えて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し表題化合物（９９８ｍｇ，６６％）をアモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．９０（３Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４３−７．４８（５Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｓ）．
ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ：２９７（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例２４］５−（４−フルオロフェニル）−１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸
Figure 2004094407
１）２−（４−フルオロベンゾイル）アミノマロン酸ジエチルエステル
４−フルオロ安息香酸（５．５ｇ）を用いて、参考例２３の１）と同様の方法で４−フルオロベンゾイル体（７．８７ｇ，６８％）をアモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２６−４．３８（４Ｈ，ｍ），５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．１１−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．８４−７．８９（２Ｈ，ｍ）．
ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ：２９８（Ｍ＋Ｈ）＋．
２）５−（４−フルオロフェニル）−１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステル
５−アミノ−２−メトキシピリジン（１．３９ｇ）と上記４−フルオロベンゾイル体（３．０ｇ）とを用いて、参考例２３の２）と同様の方法でトリアゾール−３−カルボン酸メチルエステル体（１．７３ｇ，５３％）をアモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９８（３Ｈ，ｓ），４．０６（３Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５４−７．５７（２Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．８Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ：３２９（Ｍ＋Ｈ）＋．
３）表題化合物
上記トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステル体（１．７３ｇ）を用いて、参考例２３の３）と同様の方法で表題化合物（１．２７ｇ，７７％）をアモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９９（３Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０７−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．５５−７．５８（２Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｓ）．
ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ：３１５（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例２５］５−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸
Figure 2004094407
１）６−メトキシニコチン酸
６−メトキシニコチン酸メチル（６．７ｇ）のメタノール（６０ｍｌ）溶液に、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（４５ｍｌ）を加え７．５時間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣に１規定塩酸水溶液を加えｐＨを４に調整し、析出固体を濾過後乾燥し６−メトキシニコチン酸（５．１９ｇ，８５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．９２（３Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２，Ｈｚ），８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），１３．０４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ：１５４（Ｍ＋Ｈ）＋．
２）２−（６−メトキシ−３−ニコチノイル）アミノマロン酸ジエチルエステル
上記６−メトキシニコチン酸（１．９８ｇ）、トリエチルアミン（１．９８ｍｌ）、アミノマロン酸ジエチルエステル塩酸塩（３．０ｇ）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１７４ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に、０℃冷却下、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．７２ｇ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え分液した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製した。ジエチルエーテル−ヘキサンで固化後、濾取乾燥してアミノマロン酸ジエチルエステル体（３．３９ｇ、８５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２９−１．３４（６Ｈ，ｍ），４．００（３Ｈ，ｓ），４．２７−４．３８（４Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ），８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１１（Ｍ＋Ｈ）＋．
３）５−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステル
アニリン（４８４μｌ）と上記アミノマロン酸ジエチルエステル体（１．５ｇ）とを用いて、参考例２３の２）と同様の方法でトリアゾール−３−カルボン酸メチルエステル体（１．１２ｇ、７５％）をアモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９４（３Ｈ，ｓ），４．０６（３Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３９−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．４６−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１１（Ｍ＋Ｈ）＋．
４）表題化合物
上記トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステル体（１．１ｇ）を用いて、実施例２３の３）と同様の方法で表題化合物（９０３ｍｇ、７７％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９５（３Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４１−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．４９−７．５１（３Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｓ）．
ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ：２９７（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例２６］１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸
Figure 2004094407
１）２−（４−メチルベンゾイル）アミノマロン酸ジエチルエステル
４−メチル安息香酸（３．０ｇ）とアミノマロン酸ジエチルエステル塩酸塩（５．１２ｇ）とを用いて、参考例２５の２）と同様の方法で、２−（４−メチルベンゾイル）アミノマロン酸ジエチルエステル（２．４５ｇ，３８％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４１（３Ｈ，ｓ），４．２５−４．３７（４Ｈ，ｍ），５．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ：２９４（Ｍ＋Ｈ）＋．
２）１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステル
５−アミノ−２−メトキシピリジン（７００ｍｇ）と上記２−（４−メチルフェニル）アミノマロン酸ジエチルエステル（１．５ｇ）とを用いて、参考例２３の２）と同様の方法で１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステル（３４９ｍｇ，２１％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３７（３Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），４．０５（３Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．７Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．５Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．７Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，０．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２５（Ｍ＋Ｈ）＋．
３）表題化合物
上記１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステル（３４０ｍｇ）を用いて、参考例２３の３）と同様の方法で表題化合物（２５７ｍｇ，７９％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２３（３Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．７２−６．９５（２Ｈ，ｂｒ ｍ），７．２５−７．３５（２Ｈ，ｂｒ ｍ），７．６１（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１０（Ｍ＋）．
［参考例２７］５−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸
Figure 2004094407
１）５−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステル
ｐ−トルイジン（４５６ｍｇ）と参考例２５の２）の２−（６−メトキシ−３−ニコチノイル）アミノマロン酸ジエチルエステル（１．２ｇ）とを用いて、参考例２５の３）と同様の方法で５−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステル（５５０ｍｇ，４４％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．４２（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．０５（３Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２６−７．２９（４Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ：３２４（Ｍ＋Ｈ）＋．
２）表題化合物
上記５−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステル（５５０ｍｇ）を用いて、参考例２３の２）と同様の方法で表題化合物（４８９ｍｇ，９３％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．４３（３Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．７Ｈｚ），７．２６−７．３２（４Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，０．８Ｈｚ）．
ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ：３１１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例２８］１−（４−メチルフェニル）−５−（６−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステル
Figure 2004094407
１）２−（６−メチル−３−ニコチノイル）アミノマロン酸ジエチルエステル
６−メチルニコチン酸（２．０ｇ）とアミノマロン酸ジエチルエステル（３．４９ｇ）とを用いて、参考例２５の２）と同様の方法で２−（６−メチル−３−ニコチノイル）アミノマロン酸ジエチルエステル（２．５ｇ，５７％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３４（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．６２（３Ｈ，ｓ），４．２５−４．３８（４Ｈ，ｍ），５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．４Ｈｚ），８．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ：２９５（Ｍ＋Ｈ）＋．
２）表題化合物
ｐ−トルイジン（５２１ｍｇ）と上記２−（６−メチル−３−ニコチノイル）アミノマロン酸ジエチルエステル（１．３ｇ）とを用いて、参考例２３の３）と同様の方法で表題化合物（７７７ｍｇ，５７％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．４２（３Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ），４．０５（３Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２６（４Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０８（Ｍ＋）．
［参考例２９］１−（４−メトキシフェニル）−５−（６−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸
Figure 2004094407
１）１−（４−メトキシフェニル）−５−（６−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステル
ｐ−アニシジン（４６１ｍｇ）と参考例２８の１）の２−（６−メチル−３−ニコチノイル）アミノマロン酸ジエチルエステル（１．０ｇ）とを用いて、参考例２３の３）と同様の方法で１−（４−メトキシフェニル）−５−（６−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステル（４１６ｍｇ，３８％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．５８（３Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．０６（３Ｈ，ｓ），６．９４−６．９８（２Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２９−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２５（Ｍ＋Ｈ）＋．
２）表題化合物
上記１−（４−メトキシフェニル）−５−（６−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステル（２００ｍｇ）を用いて、参考例２３の３）と同様の方法で表題化合物（８２ｍｇ，４３％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．４６（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），７．０３−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３６−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．２Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
［参考例３０］アゼチジン−２−カルボン酸ジメチルアミド塩酸塩
Figure 2004094407
１）１−ベンズヒドリルアゼチジン−２−カルボン酸
１−ベンズヒドリルアゼチジン−２−カルボン酸エチルエステル（６．０ｇ）のエタノール（６０ｍｌ）溶液に、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を加え４時間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去後、１規定塩酸水溶液でｐＨを７に調整した。析出した固体を濾取後、乾燥してカルボン酸体（４．８ｇ，９０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２６（１Ｈ，ｍ），２．５１（１Ｈ，ｍ），３．１５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．６４（１Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．６９（１Ｈ，ｓ），７．２１−７．３０（６Ｈ，ｍ），７．３５−７．４３（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６８（Ｍ＋Ｈ）＋．
２）１−ベンズヒドリルアゼチジン−２−カルボン酸ジメチルアミド
上記カルボン酸体（２．５ｇ）、２．０Ｍジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（７．０ｍｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液に、０℃で１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．１５ｇ）を加え、室温で１９時間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し２−カルボン酸ジメチルアミド体（２．４ｇ，８７％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１１（１Ｈ，ｍ），２．４２（１Ｈ，ｍ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．６６（３Ｈ，ｓ），２．９５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．４３（１Ｈ，ｍ），４．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．５６（１Ｈ，ｓ），７．１２−７．２８（６Ｈ，ｍ），７．４４−７．４８（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９５（Ｍ＋Ｈ）＋．
３）表題化合物
上記２−カルボン酸ジメチルアミド体（８００ｍｇ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液に、２０％水酸化パラジウム（５０％ｗｅｔ，３００ｍｇ）を加えて水素雰囲気下、室温で１８．５時間攪拌した。反応液を濾過後、濾液に１規定塩酸−エタノール溶液（３．６ｍｌ）を加え３０分間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し表題化合物（４１６ｍｇ，８４％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．４２（１Ｈ，ｑｕｉｎ．，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），２．７３（１Ｈ，ｍ），２．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），２．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），３．６９（１Ｈ，ｍ），３．９１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），９．３３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１２９（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例３１］２−ジメチルアミノメチルアゼチジン塩酸塩
Figure 2004094407
１）１−ベンズヒドリル−２−ジメチルアミノメチルアゼチジン
水素化リチウムアルミニウム（１１６ｍｇ）のジエチルエーテル（１０ｍｌ）懸濁液に、０℃で参考例３０の２）の１−ベンズヒドリルアゼチジン−２−カルボン酸ジメチルアミド（１．２ｇ）のジエチルエーテル（１０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）混合溶液を滴下し、室温で２時間攪拌した。さらに水素化リチウムアルミニウム（７７ｍｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に水と５規定水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、２０分間攪拌した。反応液を濾過し、濾液に酢酸エチルを加え分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去しＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し２−ジメチルアミノメチルアゼチジン体（８７８ｍｇ，７７％）を油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３，２．７Ｈｚ），１．９４（１Ｈ，ｍ），１．９６（６Ｈ，ｓ），２．１０−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．３１−３．３９（１Ｈ，ｍ），４．３６（１Ｈ，ｓ），７．１６−７．３１（６Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．２Ｈｚ）．
２）表題化合物
上記２−ジメチルアミノメチルアゼチジン体（８７０ｍｇ）を用いて、参考例３０の３）と同様の方法で表題化合物（４９０ｍｇ，８４％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３３（１Ｈ，ｑｕｉｎ．，Ｊ＝８．５Ｈｚ），２．４６（１Ｈ，ｍ），２．７７（３Ｈ，ｓ），２．７８（３Ｈ，ｓ），３．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），３．７１（１Ｈ，ｍ），３．８７−３．９３（２Ｈ，ｍ），４．８６（１Ｈ，ｍ），９．５４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１１５（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例３２］１−メチルピペラジン−２−オン塩酸塩
Figure 2004094407
１）３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ピペラジン−２−オン（２．５ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）とメタノール（５０ｍｌ）混合溶媒に、トリエチルアミン（３．８３ｍｌ）とジ−ｔｅｒｔ−ブトキシジカルボナート（６．３２ｍｌ）を室温で加え、４時間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣に水と酢酸エチルを加え分液した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、さらに洗浄水層をあわせ再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサンで固化し３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．６ｇ，７２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（９Ｈ，ｓ），３．３７−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．６２−３．６５（２Ｈ，ｍ），４．０１（２Ｈ，ｓ），６．３２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
２）４−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
上記３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液に、０℃で６０％水素化ナトリウム（９６０ｍｇ）を加え、反応液にヨウ化メチル（２．３３ｍｌ）を加え室温で１５時間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え分液した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、洗浄水層をあわせ再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し４−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．３２ｇ，７２％）を油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（９Ｈ，ｓ），３．０１（３Ｈ，ｓ），３．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．０７（２Ｈ，ｓ）．
３）表題化合物
上記４−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボン醒ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０６ｇ）に４規定塩酸−ジオキサン溶液（２０ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応溶媒を減圧留去し残渣にトルエンを加え、溶媒を減圧下共沸留去し得られた残渣を乾燥し、表題化合物（１．４４ｇ，９９％）を油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．８６（３Ｈ，ｓ），３．３４（２Ｈ，ｂｒ ｍ），３．５０（２Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１１５（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例３３］１−シクロプロピルピペラジン塩酸塩
Figure 2004094407
１）１−シクロプロピルピペラジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８７ｇ），［（１−エトキシシクロプロピル）オキシ］トリメチルシラン（８．０５ｍｌ）、および酢酸（５．７２ｍｌ）のメタノール（６０ｍｌ）溶液に、室温でシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．８９ｇ）を加えて５日間撹拌した。反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣にジエチルエーテルを加え、不溶物を濾別した。濾液に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製して１−シクロプロピルピペラジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６２ｇ，７１％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．４１−０．４８（４Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），２．５４−２．５６（４Ｈ，ｍ），３．３７−３．４４（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６８（Ｍ＋ＭｅＣＮ）＋．
２）表題化合物
上記１−シクロプロピルピペラジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６１ｇ，７．１１ｍｍｏｌ）を用いて、参考例３２の３）と同様の方法で表題化合物（１．３０ｇ，９３％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７９−０．８１（２Ｈ，ｍ），１．１４（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．５２（８Ｈ，ｂｒ ｓ），９．９４（２Ｈ，ｂｒ）．
［参考例３４］アゼチジン−３−イルジメチルアミン塩酸塩
Figure 2004094407
１）１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オン
１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オール（４．７９ｇ）のトリエチルアミン（２７．９ｍｌ）溶液に、氷冷下ピリジンスルホン酸（１９．７ｇ）のジメチルスルホキシド（８４ｍｌ）溶液を滴下後、５０℃で４０分間撹拌した。反応液に氷水と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製して１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オン（２．８５ｇ，６０％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．００（４Ｈ，ｓ），４．５９（１Ｈ，ｓ），７．１９−７．４９（１０Ｈ，ｍ）．
２）（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）ジメチルアミン
上記１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オン（１．５０ｇ）と４０％ジメチルアミン水溶液（４ｍｌ）のメタノール（３０ｍｌ）溶液に、５％パラジウム−炭素（１．５ｇ）を加え、水素雰囲気下、一晩攪拌した。反応液より触媒を濾別後、濾液溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）ジメチルアミン（１．５５ｇ，９２％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０８（６Ｈ，ｓ），２．８０−２．８７（３Ｈ，ｍ），３．３６−３．４２（２Ｈ，ｍ），４．３７（１Ｈ，ｓ），７．１５−７．４１（１０Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６７（Ｍ＋Ｈ）＋．
３）表題化合物
上記（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）ジメチルアミン（５３３ｍｇ）のエタノール（１５ｍｌ）溶液に、２０％水酸化パラジウム−炭素（５３３ｍｇ）を加えて水素雰囲気下、１８時間攪拌した。反応液より触媒を濾別した。濾液溶媒に１規定塩酸−エタノール溶液（４ｍｌ）を加え、溶媒を減圧下留去し得られた残渣にエーテルを加え析出した固体を濾取し表題化合物（３００ｍｇ，８７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７０（６Ｈ，ｍ），４．０５−４．１０（２Ｈ，ｍ），４．２５−４．３１（１Ｈ，ｍ），４．３８−４．４３（２Ｈ，ｍ）．
ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ：１０１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例３５］（２，２−ジメチルアゼチジン−３−イル）ジメチルアミン塩酸塩
Figure 2004094407
１）３−ブロモ−３−メチルブタン−２−オン
塩化カリウム（２．１ｇ）と３−メチルブタン−２−オン（３０ｍｌ）の水（２０ｍｌ）溶液を２５０Ｗの白熱灯を照射しながら６０℃で臭素を３滴滴下した。色の消失を確認後、１００Ｗの白熱灯を照射しながら、さらに臭素（７．６ｍｌ）を内温４０〜４５℃で１時間かけて滴下後、４０℃で２時間攪拌した。空冷後、反応液に水と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水塩化カルシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣を蒸留（沸点：１２０−１３０℃）して３−ブロモ−３−メチルブタン−２−オン（５．８８ｇ，１３％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８６（６Ｈ，ｓ），２．４４（３Ｈ，ｓ）．
２）３−（ベンズヒドリルアミノ）−３−メチルブタン−２−オン
上記３−ブロモ−３−メチルブタン−２−オン（５．８８ｇ）のメタノール（３０ｍｌ）溶液に、ベンズヒドリルアミン（５．０ｍｌ）、トリエチルアミン（７．５ｍｌ）を加えて、７０℃で２４時間加熱攪拌した。空冷後、反応液に水と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた個体をジエチルエーテルを加えて不溶物をろ去した。母液を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製して３−（ベンズヒドリルアミノ）−３−メチルブタン−２−オン（３．３ｇ，３４％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１８（６Ｈ，ｓ），２．０９（３Ｈ，ｓ），４．７６（１Ｈ，ｓ），７．１７（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．２９（４Ｈ，ｍ），７．３７−７．３９（４Ｈ，ｍ）．
ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ：２６８（Ｍ＋Ｈ）＋．
３）１−ベンズヒドリル−２，２−ジメチルアゼチジン−３−オン
上記３−（ベンズヒドリルアミノ）−３−メチルブタン−２−オン（６．５ｇ）の酢酸（２０ｍｌ）溶液に、塩酸ガスを吹き込んで飽和させた後、臭素（１．２５ｍｌ）を滴下し、３時間攪拌した。反応液に２０％水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨを１４に調整し、四塩化炭素を加えて分液した。有機層を水で洗浄した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７ｍｌ）を加えて３分間攪拌した。反応液に水と四塩化炭素を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で２度洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し１−ベンズヒドリル−２，２−ジメチルアゼチジン−３−オン（７５４ｍｇ，１２％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２０（６Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｓ），４．８５（１Ｈ，ｓ），７．１８（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．３１（４Ｈ，ｍ），７．５２−７．５４（４Ｈ，ｍ）．
４）表題化合物
上記１−ベンズヒドリル−２，２−ジメチルアゼチジン−３−オン（２６５ｍｇ）のメタノール（４ｍｌ）懸濁液に、２Ｍジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（３ｍｌ）と１０％パラジウム−炭素（５０％ｗｅｔ，２５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２０時間攪拌した。反応液を濾過し、溶媒を減圧下留去し得られた残渣にエタノール（４ｍｌ）を加え、さらに２０％水酸化パラジウム（５０％ｗｅｔ，２６５ｍｇ）を加えて水素雰囲気下、室温で２２時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液溶媒に１規定塩酸−エタノール溶液（２．２ｍｌ）を加えて１０分間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣をジエチルエーテル−酢酸エチルで固化後、濾取して表題化合物（６０ｍｇ，３０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６２（３Ｈ，ｓ），１．８１（３Ｈ，ｓ），２．５７（６Ｈ，ｍ），３．８９（２Ｈ，ｍ），４．０６（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ：１２９（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例３６］４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩
Figure 2004094407
１）［（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロパンカルボニル）アミノ］酢酸エチルエステル
１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロパンカルボン酸（４．９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（３．２ｍｌ）、グリシンエチルエステル塩酸塩（３．２２ｇ）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２８３ｍｇ）を室温で加えた後、０℃で１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５．２３ｇ）を徐々に加え、１６．５時間攪拌した。反応液に氷水と酢酸エチルを加え分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、濾液溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し、ジエチルエーテル−ヘキサンを加え固化し［（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロパンカルボニル）アミノ］酢酸エチルエステル（６．１３ｇ，６１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０９（２Ｈ，ｍ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６２（２Ｈ，ｍ），４．０３（２Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．１４（２Ｈ，ｂｒ ｓ），５．３２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．８８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２９−７．３９（５Ｈ，ｍ）．
ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ：３２１（Ｍ＋Ｈ）＋．
２）４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−５，８−ジオン
上記［（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロパンカルボニル）アミノ］酢酸エチルエステル（５．１８ｇ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（５０％ｗｅｔ，０．５ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２．５時間攪拌した。反応液より触媒を濾別後、濾液溶媒を減圧下留去し得られた残渣をトルエン（１２０ｍｌ）に溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１．２ｍｌ）を加え１６．５時間加熱還流した。空冷後、反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣にメタノールを加え固化し、４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−５，８−ジオン（１．８５ｇ，８１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８９−０．９２（２Ｈ，ｍ），１．１４−１．１７（２Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．２６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
３）表題化合物
上記４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−５，８−ジオン（１．２ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に、０℃で１．０４Ｍ−ボラン−テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液（２４．７ｍｌ）を３０分間かけて滴下後、１３時間加熱還流した。０℃で反応液にメタノール（４ｍｌ）と４規定塩酸−ジオキサン溶液（８ｍｌ）を加えて１時間加熱還流した。空冷後、析出した固体を濾取しテトラヒドロフランで洗浄し４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタンを含む混合物（１．８６ｇ）を得た。得られた混合物（１．４ｇ）の水（２５ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（３．１６ｍｌ）を加え、この反応液にＮ−カルボベンゾキシコハク酸イミド（４．７ｇ）のアセトニトリル（１５ｍｌ）溶液を加えて、室温で２４時間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えて分液した。さらに、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製してＮ−ベンジルオキシカルボニル体（１．４ｇ）を油状物として得た。得られた油状物質（１．４ｇ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（５０％ｗｅｔ，１００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１．５時間攪拌した。反応液を濾過し、溶媒に１規定塩酸−エタノール溶液（５．７８ｍｌ）を０℃で加え、１時間攪拌した。反応液を減圧下留去して得た残渣をエタノールと酢酸エチルより固化後、濾取し表題化合物（３１５ｍｇ，２６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９６−１．０３（２Ｈ，ｍ），１．１８−１．２１（２Ｈ，ｍ），３．３０（２Ｈ，ｓ），８．３６（４Ｈ，ｍ）．
ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ：１１３（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例３７］５−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸
Figure 2004094407
１）２−（３−フルオロ−４−メチルベンゾイル）アミノマロン酸ジエチルエステル
３−フルオロ−４−メチル安息香酸（５．００ｇ）の塩化チオニル（５０ｍｌ）溶液を２時間加熱還流した。空冷後、溶媒を減圧下留去し酸クロライドを得た。この酸クロリドとアミノマロン酸ジエチルエステル塩酸塩（６．００ｇ）とを用いて、参考例２３の１）と同様の方法で２−（３−フルオロ−４−メチルベンゾイル）アミノマロン酸ジエチルエステル（７．０１ｇ，８０％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），４．２７−４．３７（４Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．２５−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．４６−７．５２（２Ｈ，ｍ）．
２）５−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステル
５−アミノ−２−メトキシピリジン（２．２５ｇ）と上記２−（３−フルオロ−４−メチルベンゾイル）アミノマロン酸ジエチルエステル（５．１１ｇ）とを用いて、参考例２３の２）と同様の方法で１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステル体（２．２５ｇ，４０％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），３．９９（３Ｈ，ｓ），４．０６（３Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１８−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）．
ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ：３４３（Ｍ＋Ｈ）＋．
３）表題化合物
上記１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステル体（２．００ｇ）を用いて、参考例２３の３）と同様の方法で表題化合物（１．７８ｇ，９３％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），３．９２（３Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．７Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），１３．６１（１Ｈ，ｂｒ）．
ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ：３２９（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例３８］１−メチルピペラジン−２−オントリフルオロ酢酸塩
Figure 2004094407
１）３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−オキソピペラジン（２．６１ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）とメタノール（５０ｍｌ）の混合溶液に、室温でトリエチルアミン（３．９ｍｌ），ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（６．３１ｇ）を加えて３時間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣にジエチルエーテルを加え、析出した固体を濾取し、３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．５４ｇ，８７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４０（９Ｈ，ｓ），３．１５（２Ｈ，ｂｒ），３．４５（２Ｈ，ｂｒ），３．８１（２Ｈ，ｂｒ），８．０３（１Ｈ，ｂｒ）．
ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ：２０１（Ｍ＋Ｈ）＋．
２）４−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
上記３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３０３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（ペンタンで洗浄後、乾燥させたもの４４．３ｍｇ）を加え１０分間攪拌した。反応液にヨウ化メチル（０．１４１ｍｌ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えて分液した。さらに、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去して４−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３０８ｇ，９５％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（９Ｈ，ｓ），２．９９（３Ｈ，ｓ），３．３４（２Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．６５（２Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．０７（２Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：２１５（Ｍ＋Ｈ）＋．
３）表題化合物
上記４−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３０８ｇ）の塩化メチレン（６ｍｌ）溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を加え１．５時間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し乾燥することで表題化合物（０．４８５ｇ，定量的）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ（１５：１））δ：２．９８（３Ｈ，ｓ），３．３９（２Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．５４（２Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．７２（２Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：１１４（Ｍ＋）．
［参考例３９］４−メトキシピペリジン塩酸塩
Figure 2004094407
１）４−メトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アルゴン雰囲気下、６０％水素化ナトリウム（０．４７７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）懸濁液に、室温で４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．００ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液を滴下した。１５分間攪拌後、ヨウ化メチル（０．７４２ｍｌ）を滴下し２時間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し４−メトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４３ｇ，６７％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３９−１．５４（２Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．８１−１．８４（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．１２（２Ｈ，ｍ），３．３１−３．３９（１Ｈ，ｍ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．７４−３．７７（２Ｈ，ｍ）．
２）表題化合物
上記４−メトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．３４ｇ）の１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）溶液に、室温で４規定塩酸−ジオキサン溶液（１０ｍｌ）を加え３０分間攪拌した。さらに、４規定塩酸−ジオキサン溶液（２０ｍｌ）を加え３０分間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄し表題化合物（３．５５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６８（２Ｈ，ｍ），１．９３（２Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｍ），３．２３（３Ｈ，ｓ），３．４２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝３．９０Ｈｚ）．
［参考例４０］４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩
Figure 2004094407
１）Ｎ−ベンジル−４，４−ジフルオロピペリジン
アルゴン雰囲気下、１−ベンジル−４−ピペリドン（５．００ｇ）のベンゼン（２００ｍｌ）溶液に、０℃でジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（８．３８ｍｌ）を滴下し３０分間攪拌後、１８時間加熱還流した。０℃冷却下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製しＮ−ベンジル−４，４−ジフルオロピペリジン（４．６７ｇ，８４％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９３−２．０４（４Ｈ，ｍ），２．５３−２．５５（４Ｈ，ｍ），３．５４（２Ｈ，ｓ），７．２４−７．３４（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２１１（Ｍ＋）．
２）表題化合物
アルゴン雰囲気下、上記Ｎ−ベンジル−４，４−ジフルオロピペリジン（４．６６ｇ）の塩化メチレン（９３ｍｌ）溶液に、０℃でクロロ蟻酸１−クロロエチル（２．６２ｍｌ）を滴下後５５℃で２時間攪拌した。空冷後、反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣のメタノール（９３ｍｌ）溶液を４時間加熱還流した。空冷後、反応溶媒を減圧下留去し表題化合物（３．０３ｇ，８７％）を固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：１２２（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例４１］４−フルオロピペリジン塩酸塩
Figure 2004094407
１）４−フルオロピペリジン−Ｎ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アルゴン雰囲気下、４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．００ｇ）の塩化メチレン（８０ｍｌ）溶液に、−７８℃冷却下［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］硫黄トリフルオリド（７．３３ｍｌ）を滴下し３０分間攪拌後、０℃で３０分間、さらに室温で２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とクロロホルムを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−酢酸エチル）で精製し４−フルオロピペリジン−Ｎ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７７ｇ，４４％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（９Ｈ，ｓ），１．８６−１．７６（４Ｈ，ｍ），３．４１−３．５４（４Ｈ，ｍ），４．７０−４．８７（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２０３（Ｍ＋）．
２）表題化合物
上記４−フルオロピペリジン−Ｎ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７４ｇ）を用いて、参考例３９の２）と同様の方法で表題化合物（０．８７ｇ，７３％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．１３−１．９２（４Ｈ，ｍ），３．０１−３．１２（４Ｈ，ｍ），４．８３−４．９７（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：１０４（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例４２］１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸
Figure 2004094407
１）２−［（ピリジン−２−カルボニル）アミノ］マロン酸ジメチルエステル
アミノマロン酸ジメチルエステル塩酸塩（１８．５６ｇ）とトリエチルアミン（３５．２ｍｌ）の塩化メチレン（２１０ｍｌ）溶液に、０℃で塩化ピコリノイル塩酸塩（１５．０ｇ）を加え室温で４．５時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と塩化メチレンを加え分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）で精製し２−［（ピリジン−２−カルボニル）アミノ］マロン酸ジメチルエステル（１７．９ｇ，８４％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．８７（６Ｈ，ｓ），５．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．４３−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ），８．１６−８．１９（１Ｈ，ｍ），８．９４−９．００（１Ｈ，ｍ），８．５８−８．６３（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５３（Ｍ＋Ｈ）＋．
２）１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステル
５−アミノ−２−メトキシピリジン（５．４ｇ）の酢酸（２６ｍｌ）と濃塩酸（６．５ｍｌ）の混合溶液に、０℃で亜硝酸ナトリウム（３．１ｇ）の水（２０ｍｌ）溶液をゆっくり滴下後１５分間攪拌した。反応液を−１５℃に冷却し、上記２−［（ピリジン−２−カルボニル）アミノ］マロン酸ジメチルエステル（１０ｇ）のアセトン（９０ｍｌ）溶液と、炭酸カリウム（５４．７ｇ）の水（８０ｍｌ）溶液を徐々に加え、０℃で３０分間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え分液し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、さらに飽和食塩水の順で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をメタノール（２００ｍｌ）に溶解し、この溶液に室温でナトリウムメトキシド（３５６ｍｇ）を加え１９時間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し、得られた固体を濾取しメタノールで洗浄し１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステル（２．６ｇ，２１％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９９（３Ｈ，ｓ），４．０４（３Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄ，８．８Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８，１．１Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ），８．２２−８．２４（２Ｈ，ｍ），８．４３（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝４．７，０．９Ｈｚ）．
３）表題化合物
上記１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステル（２．４ｇ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え室温で１時間攪拌した。反応液に１規定塩酸水溶液を加え酸性とし、析出固体を濾取し乾燥することにより表題化合物（１．８４ｇ，８１％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．９１（３Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，４．８，１．２Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ），８．１１−８．１４（１Ｈ，ｍ），８．３０−８．３４（１Ｈ，ｍ），８．４１−８．４３（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９８（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例４３］５−（５−シアノ−２−ピリジル）−１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸
Figure 2004094407
１）５−ベンジルオキシ−２−メチルピリジン
５−ヒドロキシ−２−メチルピリジン（１０．０ｇ）と炭酸カリウム（３８．０ｇ）のアセトニトリル（２００ｍｌ）溶液に、室温で臭化ベンジル（１０．９ｍｌ）を加え１２時間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）で精製し５−ベンジルオキシ−２−メチルピリジン（４．１４ｇ，２３％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．４８（３Ｈ，ｓ），５．０８（２Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．９Ｈｚ），７．３１−７．４３（５Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：１９９（Ｍ＋）．
２）２−［（５−ベンジルオキシピリジン−２−カルボニル）アミノ］マロン酸ジメチルエステル
上記５−ベンジルオキシ−２−メチルピリジン（４０ｇ）のピリジン（２００ｍｌ）溶液に、二酸化セレン（４０ｇ）を加え２４時間加熱還流した。空冷後、反応液に水とクロロホルムを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し、残渣にトルエンを加え減圧下共沸留去した。得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｌ）に溶解し、トリエチルアミン（８３．９４ｍｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４２．３３ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２９．８ｇ）、及びアミノマロン酸ジメチルエステル塩酸塩（３７ｇ）を加えて室温で１６４時間攪拌した。反応液に水と塩化メチレン−メタノール（１０対１）混合溶媒を加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、粗結晶を塩化メチレン−ヘキサンより再結晶することにより２−［（５−ベンジルオキシピリジン−２−カルボニル）アミノ］マロン酸ジメチルエステル（１４．７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．８５（６Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），５．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３３−７．４４（６Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
３）５−（５−ベンジルオキシ−２−ピリジル）−１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステル
５−アミノ−２−メトキシピリジン（５．９ｇ）の酢酸（２７ｍｌ）と濃塩酸（６．７５ｍｌ）溶液に、０℃冷却下亜硝酸ナトリウム（４．７７ｇ）の水（１７ｍｌ）溶液を滴下し１５分間攪拌した。−１５℃に冷却下、反応液に上記２−［（５−ベンジルオキシピリジン−２−カルボニル）アミノ］マロン酸ジメチルエステル（１４．７ｇ）のアセトン（６８ｍｌ）溶液を加え、さらに飽和炭酸カリウム水溶液を反応液のｐＨが６になるまで徐々に加えた。０℃で３０分間攪拌後、反応液に酢酸エチルを加え分液し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、及び飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をメタノール（２００ｍｌ）に溶解し、室温でナトリウムメトキシド（３５６ｍｇ）を加え１９時間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し得られた粗結晶を濾取し冷却したメタノールで洗浄し５−（５−ベンジルオキシ−２−ピリジル）−１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステル（５．３ｇ，３１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．０１（３Ｈ，ｓ），４．０６（３Ｈ，ｓ），５．１３（２Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３９−７．３５（６Ｈ，ｍ），７．７０−７．６８（１Ｈ，ｍ），８．２０−８．１６（３Ｈ，ｍ）．
４）５−（５−ヒドロキシ−２−ピリジル）−１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステル
上記５−（５−ベンジルオキシ−２−ピリジル）−１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステル（５．３ｇ）のメタノール（２００ｍｌ）、酢酸（５０ｍｌ）、及び酢酸エチル（３００ｍｌ）混合溶液に、１０％パラジウム−炭素（５ｇ）を加え水素雰囲気下室温で２４時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液溶媒を減圧下留去し得られた粗晶を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶し５−（５−ヒドロキシ−２−ピリジル）−１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステル（３．４ｇ，８１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９８（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１９．６，１０．８Ｈｚ），４．０３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）．
５）５−（５−シアノ−２−ピリジル）−１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステル
上記５−（５−ヒドロキシ−２−ピリジル）−１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステル（３．３ｇ）の塩化メチレン（５０ｍｌ）溶液に、室温でピリジン（１．６３ｍｌ）と無水トリフルオロメタンスルホン酸（２．０４ｍｌ）を加え２．５時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と塩化メチレンを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣を１，２−ジクロロエタン（２４０ｍｌ）に溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１５．８５ｇ）とシアン化トリ−ｎ−ブチルスズ（２．８９ｇ）を加え８０℃で２３時間攪拌した。空冷後、反応液に過剰量のフッ化カリウムとメタノールを加え室温で５時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、反応溶液をセライト濾過後、濾液にクロロホルムを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−クロロホルム）で精製し５−（５−シアノ−２−ピリジル）−１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１．７３ｇ，５６％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．００（３Ｈ，ｓ），４．０６（３Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ），８．６５−８．６７（１Ｈ，ｍ）．
６）表題化合物
上記５−（５−シアノ−２−ピリジル）−１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１．６ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）と水（１５ｍｌ）溶液に、室温で水酸化リチウム一水和物（２９０ｍｇ）を加え５．５時間攪拌した。反応液に１規定塩酸水溶液を加え析出晶を濾取し、表題化合物（１．０７ｇ，９５％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．９１（３Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），８．８６−８．８８（１Ｈ，ｍ）．
［参考例４４］（３Ｓ）−フルオロピロリジン塩酸塩
Figure 2004094407
１）（３Ｓ）−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．６２ｇ）の塩化メチレン（５０ｍｌ）溶液に、−７８℃でジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（２．２２ｍｌ）を加え室温下で７０分間攪拌した。反応液を氷水にあけ分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下で留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し（３Ｓ）−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６７６ｍｇ，２６％）を油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（９Ｈ，ｓ），２．１７−２．２６（１Ｈ，ｍ），３．５２−３．６８（５Ｈ，ｍ），５．２０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５２．７，３．４Ｈｚ）．
２）表題化合物
上記（３Ｓ）−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６００ｍｇ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液に、室温で４規定塩酸−ジオキサン（５ｍｌ）を加え１時間攪拌した。反応液にジエチルエーテルを加え析出固体を濾取し表題化合物（３４１ｍｇ，８６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．００−２．２６（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．５６（４Ｈ，ｍ），５．４３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５２．９，３．８Ｈｚ），９．８３（２Ｈ，ｂｒ ｓ）．
［参考例４５］４−フルオロメチルピペリジン塩酸塩
Figure 2004094407
１）４−フルオロメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１７ｇ）の塩化メチレン（８ｍｌ）溶液に、氷冷下［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］硫黄トリフルオリド（１．２ｍｌ）と５０％［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］硫黄トリフルオリドのテトラヒドロフラン溶液（３ｍｌ）を滴下後、室温で１７時間攪拌した。反応液に水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び酢酸エチルを加え分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し４−フルオロメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５９７ｍｇ，５１％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２２（２Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９４Ｈｚ），１．８３（１Ｈ，ｍ），２．７１（２Ｈ，ｂｒ），４．１３（２Ｈ，ｂｒ），４．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ），４．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ）．
２）表題化合物
４−フルオロメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６３５ｍｇ）を用いて、参考例３９の２）と同様の方法で表題化合物（５２６ｍｇ，定量）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７６（３Ｈ，ｍ），１．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），２．９０（２Ｈ，ｂｒ），３．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），４．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ），４．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ）．
［参考例４６］５−（５−フルオロ−２−ピリジル）−１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸ナトリウム塩
Figure 2004094407
１）５−フルオロピリジン−２−カルボニトリル
フッ化水素−ピリジン（１００ｍｌ）に、氷冷下５−アミノ−２−シアノピリジン（２４．５ｇ）を加え１０分間攪拌した。反応液に亜硝酸ナトリウム（１５．６ｇ）を加え室温で１０分間攪拌後、５０℃で２時間攪拌した。空冷後、反応液に２０％水酸化ナトリウム水溶液とジエチルエーテルを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し５−フルオロピリジン−２−カルボニトリル（１６．０ｇ，６４％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，８．６，３．１Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．４Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：１２２（Ｍ＋）．
２）２−［（５−フルオロピリジン−２−カルボニル）アミノ］マロン酸ジエチルエステル
上記５−フルオロピリジン−２−カルボニトリル（１１．８ｇ）の６規定塩酸水溶液（１００ｍｌ）を４時間加熱還流した。空冷後、反応液に食塩を加え飽和させ、さらに酢酸エチルを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４０ｍｌ）に溶解し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６．０ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７７０ｍｇ）、アミノマロン酸ジエチルエステル塩酸塩（７．２ｇ）を加え室温で１９．５時間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し２−［（５−フルオロピリジン−２−カルボニル）アミノ］マロン酸ジエチルエステル（９．４ｇ，５３％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２７−４．３８（４Ｈ，ｍ），５．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．５１−７．５６（１Ｈ，ｍ），８．２０−８．２１（１Ｈ，ｍ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）．
３）表題化合物
５−アミノ−２−メトキシピリジン（３．２３ｇ）と上記２−［（５−フルオロピリジン−２−カルボニル）アミノ］マロン酸ジエチルエステル（９．３ｇ）を用いて、参考例４３の３）と同様の方法で５−（５−フルオロ−２−ピリジル）−１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エチルエステルを得た。このエチルエステル体のメタノール（１５０ｍｌ）溶液にナトリウムメトキシド（１７０ｍｇ）を加え室温で６０時間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し表題化合物（９．５ｇ，９３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．８３（３Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６３−７．６７（１Ｈ，ｍ），７．７５−７．７９（３Ｈ，ｍ），８．０３−８．０５（２Ｈ，ｍ）．
［参考例４７］１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−（５−メチル−２−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸
Figure 2004094407
１）２−［（５−メチルピリジン−２−カルボニル）アミノ］マロン酸ジエチルエステル
５−メチルピリジン−２−カルボン酸（６．６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２４０ｍｌ）溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１０．１５ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６５０ｍｇ）、アミノマロン酸ジエチルエステル塩酸塩（１２．２２ｇ）、及びトリエチルアミン（２０．１ｍｌ）を加えて室温で３０．５時間攪拌した。反応液に水とクロロホルムを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し２−［（５−メチルピリジン−２−カルボニル）アミノ］マロン酸ジエチルエステル（７．０ｇ，４９％）を油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４１（３Ｈ，ｓ），４．２９−４．３４（４Ｈ，ｍ），５．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０２−８．０４（８Ｈ，ｍ），８．４３（１Ｈ，ｓ），８．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
２）表題化合物
５−アミノ−２−メトキシピリジン（３．４２ｇ）と上記２−［（５−メチルピリジン−２−カルボニル）アミノ］マロン酸ジエチルエステル（１０．０ｇ）を用いて、参考例４３の３）と同様の方法で１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−（５−メチル−２−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エチルエステルを得た。このエチルエステル体のメタノール（１００ｍｌ）溶液に、ナトリウムメトキシド（１３０ｍｇ）を加え室温で１３時間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し得られた固体をテトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）と水（１２０ｍｌ）溶液に水酸化リチウム・一水和物（１．０３ｇ）を加え室温で１．５時間撹拌した。反応液に１規定塩酸水溶液とクロロホルム−メタノール（１０対１）混合溶媒を加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し表題化合物（１．５８ｇ，２１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３１（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８０−７．８６（２Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．２６−８．２９（２Ｈ，ｍ）．
［参考例４８］（３Ｒ）−フルオロピペリジン塩酸塩
Figure 2004094407
（２Ｓ）−ヒドロキシメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０ｇ）とジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（２．９５ｍｌ）を用いて、参考例４４の１）と同様の方法で（３Ｒ）−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３４６ｍｇ）を油状物として得た。このエステル体を塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶解し、室温で４規定塩酸−ジオキサン（７ｍｌ）を加え３０分間攪拌した。反応液にジエチルエーテルを加え析出物を濾取し表題化合物（１６２ｍｇ，８％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６５−１．９３（４Ｈ，ｍ），３．０３−３．２０（４Ｈ，ｍ），４．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４５．７，２．４Ｈｚ），９．３４（２Ｈ，ｂｒ ｓ）．
［参考例４９］５−（５−クロロ−２−ピリジル）−１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸
Figure 2004094407
１）ピリジン−２，５−ジカルボン酸ジベンジルエステル
２，５−ピリジンジカルボン酸（６０ｇ）の塩化メチレン（３６０ｍｌ）溶液に、塩化チオニル（２５０ｍｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）を加え５時間加熱還流した。空冷後、反応液を減圧下留去し、得られた残渣にトルエンを加え再度減圧下共沸留去し得られた残渣を塩化メチレン（５００ｍｌ）に溶解し、０℃でベンジルアルコール（８１．７ｍｌ）の塩化メチレン（２００ｍｌ）溶液を滴下し室温で４時間攪拌した。反応液に水を加え分液し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去することでピリジン−２，５−ジカルボン酸ジベンジルエステル（６５ｇ，５２％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：５．４２（２Ｈ，ｓ），５．４７（２Ｈ，ｓ），７．３８−７．４６（１０Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ），９．３５−９．３６（１Ｈ，ｍ）．
２）ピリジン−２，５−ジカルボン酸５−ベンジルエステル
ピリジン−２，５−ジカルボン酸ジベンジルエステル（６５ｇ）のメタノール（５００ｍｌ）懸濁液に、硫酸銅（ＩＩ）・五水和物（４６．７ｇ）を加え１時間加熱還流した。空冷後、析出物を濾過取した。この固体をジオキサンに懸濁させ、室温で硫化水素ガスを吹き込んだ。反応液を濾過し、濾液溶媒を減圧下留去しピリジン−２，５−ジカルボン酸５−ベンジルエステル（４８．１ｇ，７４％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：５．４０（２Ｈ，ｓ），７．２９−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．４９−７．５０（２Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．１９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１０．６４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
３）２−［（５−ベンジルオキシカルボニルピリジン−２−カルボニル）アミノ］マロン酸ジエチルエステル
ピリジン−２，５−ジカルボン酸５−ベンジルエステル（４８．１ｇ）の塩化メチレン（３６０ｍｌ）溶液に、塩化チオニル（５０ｍｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）を加え３時間加熱還流した。空冷後、反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣にトルエンを加え再度減圧下共沸留去した。得られた残渣の塩化メチレン（５００ｍｌ）溶液に、０℃でアミノマロン酸ジエチルエステル塩酸塩（４７．４９ｇ）を加え室温で３９時間攪拌した。反応液に水を加え分液し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し２−［（５−ベンジルオキシカルボニルピリジン−２−カルボニル）アミノ］マロン酸ジエチルエステル（２２．５ｇ，２９％）を油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３０−４．３３（４Ｈ，ｍ），５．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），５．４２（２Ｈ，ｓ），７．３７−７．４７（５Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ），８．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），９．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
４）２−［（５−カルボキシピリジン−２−カルボニル）アミノ］マロン酸ジエチルエステル
２−［（５−ベンジルオキシカルボニルピリジン−２−カルボニル）アミノ］マロン酸ジエチルエステル（２２．０ｇ）のジオキサン（２５０ｍｌ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（２．２ｇ）を加え水素雰囲気下室温で７６時間撹拌した。触媒を濾別後、濾液溶媒を減圧留去し２−［（５−カルボキシピリジン−２−カルボニル）アミノ］マロン酸ジエチルエステル（１７．０ｇ、定量）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３１−４．３５（４Ｈ，ｍ），５．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ），８．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），９．２３−９．２４（１Ｈ，ｍ）．
５）２−［（５−ベンジルオキシカルボニルアミノピリジン−２−カルボニル）アミノ］マロン酸ジエチルエステル
２−［（５−カルボキシピリジン−２−カルボニル）アミノ］マロン酸ジエチルエステル（１２ｇ）のジオキサン（７０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（５．４３ｍｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（８．４ｍｌ）及びベンジルアルコール（７．６８ｍｌ）を加え１４．５時間加熱還流した。空冷後、反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣に水とクロロホルムを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し２−［（５−ベンジルオキシカルボニルアミノピリジン−２−カルボニル）アミノ］マロン酸ジエチルエステル（１４．４ｇ，９１％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２６−４．３４（４Ｈ，ｍ），５．２３（２Ｈ，ｓ），５．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２７−７．４０（５Ｈ，ｍ），８．１０（２Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
６）２−［（５−アミノピリジン−２−カルボニル）アミノ］マロン酸ジエチルエステル
２−［（５−ベンジルオキシカルボニルアミノピリジン−２−カルボニル）アミノ］マロン酸ジエチルエステル（１４．４ｇ）のジオキサン（２００ｍｌ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（１．４ｇ）を加え水素雰囲気下室温で１４時間撹拌した。濾別後、濾液溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し２−［（５−アミノピリジン−２−カルボニル）アミノ］マロン酸ジエチルエステル（１１．５ｇ，８０％）を油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．０４（２Ｈ，ｓ），４．２６−４．３４（４Ｈ，ｍ），５．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．７Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）．
７）表題化合物
２−［（５−アミノピリジン−２−カルボニル）アミノ］マロン酸ジエチルエステル（２．０ｇ）のアセトニトリル（６５ｍｌ）溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（９３０μｌ）と塩化銅（ＩＩ）（７５０ｍｇ）を加え６５℃で２０分間撹拌した。空冷後、１規定塩酸とクロロホルムを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し２−［（５−クロロピリジン−２−カルボニル）アミノ］マロン酸ジエチルエステルを得た。５−アミノ−２−メトキシピリジン（６９０ｍｇ）の酢酸（４．４ｍｌ）と濃塩酸（１．１ｍｌ）溶液に、０℃で亜硝酸ナトリウム（７８０ｍｇ）の水（２．５ｍｌ）溶液を滴下し１５分間攪拌した。−１５℃冷却下、反応液に２−［（５−クロロピリジン−２−カルボニル）アミノ］マロン酸ジエチルエステル（２．１ｇ）のアセトン（１０ｍｌ）溶液と炭酸カリウム（３．６９ｇ）の水（１０ｍｌ）溶液を徐々に加え、０℃で１．５時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え分液し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、室温でナトリウムメトキシド（４０ｍｇ）を加え１３時間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣に１規定塩酸を加え酸性とし、酢酸エチルと食塩を加え分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し表題化合物（４２９ｍｇ，１５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．９２（３Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ），８．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，０．５Ｈｚ）．
［実施例１］１−［２−フェニル−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル］−４−メチルピペラジン
Figure 2004094407
参考例１の２−フェニル−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（６００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に、室温で１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３６７ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５２０ｍｇ）、及び１−メチルピペラジン（２７２ｍｇ）を加え１９時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し表題化合物（４４３ｍｇ，５６．４％）をアモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３５（３Ｈ，ｓ），２．５２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１４Ｈｚ），３．８４（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．４３（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．３０−７．４０（６Ｈ，ｍ），７．５５−７．５８（１Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８６，１．３８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３４８（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例２］１−［２−フェニル−１−（４−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル］−４−メチルピペラジン
Figure 2004094407
参考例２の２−フェニル−１−（４−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（３４０ｍｇ）とＮ−メチルピペラジン（１５４ｍｇ）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（３６４ｍｇ，８１．９％）をアモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３４（３Ｈ，ｓ），２．５１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ），３．８３（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．４０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．１５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５９，１．６５Ｈｚ），７．３１−７．４１（５Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｓ），８．６７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５９，１．６５Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３４８（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例３］１−（５−メチル−１，２−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−４−メチルピペラジン
Figure 2004094407
参考例３の５−メチル−１，２−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４００ｍｇ）とＮ−メチルピペラジン（１７３ｍｇ）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（１４０ｍｇ，２７．０％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３１（３Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．５３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ），４．２２（４Ｈ，ｂｒ ｓ），７．１６−７．２３（５Ｈ，ｍ），７．３０−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．４６−７．４８（３Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３６１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例４］１−［２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル］−４−メチルピペラジン
Figure 2004094407
参考例４の２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（３２０ｍｇ）とＮ−メチルピペラジン（１３０ｍｇ）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（１３６ｍｇ，３３．４％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３７（３Ｈ，ｓ），２．５５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８６Ｈｚ），４．４５（４Ｈ，ｂｒ ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８１Ｈｚ），７．２４−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．４４−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８１，２．４８Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３７８（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例５］１−［２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル］−４−メチルピペラジン
Figure 2004094407
参考例６の２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（８００ｍｇ）とＮ−メチルピペラジン（３３１ｍｇ）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（６２５ｍｇ，６１．６％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３４（３Ｈ，ｓ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．５２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ），４．４２（４Ｈ，ｂｒ ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６３Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２６Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２６Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６３，２．３９Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３９Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３９２（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例６］１−［１−（４−フルオロフェニル）−２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル］−４−メチルピペラジン
Figure 2004094407
参考例７の１−（４−フルオロフェニル）−２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（６８０ｍｇ）とＮ−メチルピペラジン（２６１ｍｇ）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（５５７ｍｇ，６４．９％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３５（３Ｈ，ｓ），２．５２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ），４．２１（４Ｈ，ｂｒ ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），６．６６−６．６９（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．２７（４Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７２，２．４８Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｓ），８．１３−８．１４（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３９６（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例７］１−［２−（４−メチルフェニル）−１−（４−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル］−４−メチルピペラジン
Figure 2004094407
参考例８の２−（４−メチルフェニル）−１−（４−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（３３５ｍｇ）とＮ−メチルピペラジン（１４４ｍｇ）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（１２０ｍｇ，２７．７％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３４（３Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．５１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ），３．８３（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．３９（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．１２−７．１６（４Ｈ，ｍ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８１Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｓ），８．６６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５０，１．５６Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３６２（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例８］４−［２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル］モルホリン
Figure 2004094407
参考例４の２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ）とモルホリン（１７７ｍｇ）とを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（５６４ｍｇ，９１．５％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．８０（４Ｈ，ｍ），４．４６（４Ｈ，ｂｒ ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６３Ｈｚ），７．２４−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．５７（３Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３６５（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例９］１−［２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル］−２，２，４−トリメチルピペラジン
Figure 2004094407
参考例９の１，３，３−トリメチルピペラジン塩酸塩（４８７ｍｇ）と参考例４の２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（５５０ｍｇ）とを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（２４４ｍｇ，３２．４％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５８（６Ｈ，ｓ），２．３１（５Ｈ，ｓ），２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１４Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１４Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６３Ｈｚ），７．２２−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６３，２．３９Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３９Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４０６（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１０］１−［１−（４−メチルフェニル）−２−（６−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル］−３−ジメチルアミノアゼチジン
Figure 2004094407
参考例１１の１−（４−メチルフェニル）−２−（６−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（２７７ｍｇ）と参考例３４のアゼチジン−３−イルジメチルアミン塩酸塩（１８０ｍｇ）とを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（２６０ｍｇ，７３．３％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２３（６Ｈ，ｓ），２．４１（１Ｈ，ｓ），２．５３（３Ｈ，ｓ），３．１８（１Ｈ，ｍ），４．０２−４．０７（１Ｈ，ｍ），４．１９−４．２５（１Ｈ，ｍ），４．５１−４．５６（１Ｈ，ｍ），４．７８−４．８４（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．１２（３Ｈ，ｍ），７．２２−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９８，２．２９Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３７６（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１１］４−［１−（４−メチルフェニル）−２−（６−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル］ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
Figure 2004094407
参考例１１の１−（４−メチルフェニル）−２−（６−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（３００ｍｇ）とピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２２２μｌ）とを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（２９０ｍｇ，５７．２％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．４１（３Ｈ，ｓ），２．５３（３Ｈ，ｓ），３．６３（４Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．４０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），７．０７−７．１３（３Ｈ，ｍ），７．２５−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．３９（５Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２６Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４９６（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１２］１−［２−（６−メチル−３−ピリジル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル］−４−メチルピペラジン
Figure 2004094407
参考例１０の２−（６−メチル−３−ピリジル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（２８０ｍｇ）とＮ−メチルピペラジン（１２７ｍｇ）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（２１２ｍｇ，５５．４％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３５（３Ｈ，ｓ），２．５３（３Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ），７．２３−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２０，８．０８Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３６２（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１３］１−［１−（４−メチルフェニル）−２−（６−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル］−４−メチルピペラジン
Figure 2004094407
参考例１１の１−（４−メチルフェニル）−２−（６−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（１．０ｇ）とＮ−メチルピペラジン（４５３ｍｇ）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（６５０ｍｇ，４５．９％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３６（３Ｈ，ｓ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．５３（３Ｈ，ｓ），７．０６−７．１４（３Ｈ，ｍ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ），７．６２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０７，２．２０Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３７６（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１４］４−［２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル］ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
Figure 2004094407
参考例４の２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ）とピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（４４７ｍｇ）とを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（８２１ｍｇ，９７．６％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．６２−３．６５（４Ｈ，ｍ），３．７９（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．４３（２Ｈ，ｂｒ ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８１Ｈｚ），７．２３−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．３９（５Ｈ，ｍ），７．４４−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４９８（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１５］４−［２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル］−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2004094407
参考例４の２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（７００ｍｇ）と参考例１２の１）の３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５６８ｍｇ）とを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（９４０ｍｇ，８３．１％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ），１．４９（９Ｈ，ｓ），１．７０（３Ｈ，ｂｒ ｓ），３．０１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．１５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．９２（５Ｈ，ｓ），７．２３−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．４４−７．５３（３Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３９２（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１６］１−［２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル］−２−メチルピペラジントリフルオロ酢酸塩
Figure 2004094407
実施例１５の４−［２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル］−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７００ｍｇ）のトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）溶液を室温で３時間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し表題化合物（８９０ｍｇ，定量的）をアモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ），３．１８−３．６２（７Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８１Ｈｚ），７．２４−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．４６−７．５１（３Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８１，２．２０Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３７８（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１７］１−［２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル］−２，４−ジメチルピペラジン
Figure 2004094407
実施例１６の１−［２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル］−２−メチルピペラジントリフルオロ酢酸（６００ｍｇ）の塩化メチレン（５０ｍｌ）溶液に３６％ホルムアルデヒド液（８３μｌ）とトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（３１６ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と塩化メチレンを加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し表題化合物（２６０ｍｇ，７０％）をアモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ），２．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．１６Ｈｚ），２．２４−２．２９（２Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８１Ｈｚ），７．２４−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３９２（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１８］１−［２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル］−３，４−ジメチルピペラジン
Figure 2004094407
参考例４の２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４００ｍｇ）と参考例１２の１，２−ジメチルピペラジントリフルオロ酢酸塩（６０２ｍｇ）とを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（２３０ｍｇ，４３．６％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ），１．７６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１．８４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），２．２２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７４Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．５１（１Ｈ，ｓ），５．２０−５．３３（１Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６３Ｈｚ），７．２３−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．７５（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３９２（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１９］１−［１−（４−メチルフェニル）−２−（６−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル］ピペリジン
Figure 2004094407
参考例１１の１−（４−メチルフェニル）−２−（６−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（２００ｍｇ）とピペリジン（９０μｌ）とを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（１７１ｍｇ，６２．９％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６２−１．７０（１０Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．５３（３Ｈ，ｓ），７．０５−７．１２（３Ｈ，ｍ），７．２１−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．６０−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３６１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例２０］１−［２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−チオカルボニル］−４−メチルピペラジン
Figure 2004094407
実施例４の１−［２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル］−４−メチルピペラジン（２８０ｍｇ）のベンゼン（５０ｍｌ）溶液に、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（ローソン試薬，３００ｍｇ）を加え、８５℃で６時間撹拌した。空冷後、反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し表題化合物（２０５ｍｇ，７０．４％）をアモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３９（３Ｈ，ｓ），２．６６（４Ｈ，ｂｒ ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．４８（４Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２５−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８１，２．３９Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３９４（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例２１］４−［１−（４−メチルフェニル）−２−（６−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル］モルホリン
Figure 2004094407
参考例１１の４−［１−（４−メチルフェニル）−２−（６−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（２００ｍｇ）とモルホリン（７９μｌ）とを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（１１２ｍｇ，４５．３％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６０（４Ｈ，ｂｒ ｓ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．５３（３Ｈ，ｓ），３．８０（４Ｈ，ｂｒ ｓ），７．０６−７．１３（３Ｈ，ｍ），７．２２−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．５９−７．６３（１Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３６３（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例２２］１−［２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル］−４−メチル［１，４］ジアゼパン
Figure 2004094407
参考例４の２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（３００ｍｇ）と１−メチルホモピペラジン（１５２μｌ）とを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（２３８ｍｇ，５９．６％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），２．４４（３Ｈ，ｓ），２．６５−２．７１（１Ｈ，ｍ），２．７７−２．８１（１Ｈ，ｍ），２．８９−２．９３（１Ｈ，ｍ），３．７７−３．８６（２Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．２７−４．３７（２Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７６Ｈｚ），７．２４−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．５８（１Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ），８．１７−８．１９（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３９２（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例２３］１−［２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル］−３−メチルヘキサヒドロピリミジン
Figure 2004094407
参考例４の２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（３００ｍｇ）と参考例１３の１−メチルヘキサヒドロピリミジン（１５３ｍｇ）とを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（３３１ｍｇ，８６％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７４−１．８４（４Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６９Ｈｚ），３．７８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），７．２３−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．５４（３Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８１，２．３９Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３７８（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例２４］１−［２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル］−２−メチルヘキサヒドロピリダジン
Figure 2004094407
参考例４の２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４００ｍｇ）と参考例１４の１−メチルヘキサヒドロピリダジン（２０４ｍｇ）とを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（２１２ｍｇ，４１．２％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３９−１．４３（１Ｈ，ｍ），１．７０−１．７９（１Ｈ，ｍ），１．９７−２．０２（１Ｈ，ｍ），２．７５（３Ｈ，ｓ），２．８７−２．９２（１Ｈ，ｍ），３．０９−３．１８（１Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．５２−４．５７（１Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６３Ｈｚ），７．２５−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６３Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３７８（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例２５］１−（４，５−ジフェニルオキサゾール−２−カルボニル）−４−メチルピペラジン
Figure 2004094407
１）表題化合物
参考例１７の４，５−ジフェニルオキサゾール−２−カルボン酸エチルエステル（２００ｍｇ）のＮ−メチルピペラジン（２ｍｌ）溶液に、８０℃で３．５時間撹拌した。空冷後、反応溶媒を減圧下留去し得られた残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム−７規定アンモニア／メタノール）で精製し表題化合物（１７６ｍｇ，７４％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３３（３Ｈ，ｓ），２．５１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），３．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），４．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），７．３３−７．４０（６Ｈ，ｍ），７．６４−７．６７（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３４７（Ｍ＋）．
２）表題化合物の塩酸塩
上記１−（４，５−ジフェニルオキサゾール−２−カルボニル）−４−メチルピペラジン（１７３ｍｇ）のエタノール（２ｍｌ）溶液に、室温で１Ｍ塩酸−エタノール溶液（０．５５ｍｌ）を加え２時間撹拌した。反応液にエーテルを加え、生じた固体を濾取後、乾燥し表題化合物（１６８ｍｇ，８６％）を固体として得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３４７（Ｍ＋）．
元素分析：Ｃ２１Ｈ２１Ｎ３Ｏ２・１．０ＨＣｌ・０．５Ｈ２Ｏとして
理論値：Ｃ，６４．２０；Ｈ，５．９０；Ｎ，１０．７０；Ｃｌ，９．０２．
実測値：Ｃ，６４．２６；Ｈ，５．８８；Ｎ，１０．７５；Ｃｌ，９．１１．
［実施例２６］１−［４−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−（３−ピリジル）オキサゾール−２−カルボニル］−４−メチルピペラジン
Figure 2004094407
参考例１５の４−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−（３−ピリジル）オキサゾール−２−カルボン酸エチルエステル（０．２５ｇ）のＮ−メチルピペラジン（２ｍｌ）溶液を８０℃で２時間半攪拌した。空冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し表題化合物（０．１ｇ，３４％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３５（３Ｈ，ｓ），２．５３（４Ｈ，ｂｒ ｓ），３．８７（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｂｒ ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．７Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），８．８９（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３８０（Ｍ＋）．
元素分析：Ｃ２０Ｈ２１Ｎ５Ｏ３として、
理論値：Ｃ，６３．３１；Ｈ，５．４５；Ｎ，１８．４６．
実測値：Ｃ，６３．００；Ｈ，５．５２；Ｎ，１８．２４．
［実施例２７］１−［５−（４−フルオロフェニル）−４−（３−ピリジル）オキサゾール−２−カルボニル］−４−メチルピペラジン
Figure 2004094407
１）表題化合物
参考例１６の５−（４−フルオロフェニル）−４−（３−ピリジル）オキサゾール−２−カルボン酸エチルエステル（０．２１ｇ）とＮ−メチルピペラジン（２ｍｌ）を用いて、実施例２６と同様の方法で表題化合物（０．２１ｇ，８５％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３５（３Ｈ，ｓ），２．５３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．８６（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．２８（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．９Ｈｚ），７．６２−７．６６（２Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），８．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
２）表題化合物の塩酸塩
上記１−［５−（４−フルオロフェニル）−４−（３−ピリジル）オキサゾール−２−カルボニル］−４−メチルピペラジン（０．２１ｇ）を用いて、実施例２５の２）と同様の方法で表題化合物の塩酸塩（１７０ｍｇ，６７％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．８２（３Ｈ，ｓ），３．５３（４Ｈ，ｍ），４．５７−４．６１（２Ｈ，ｍ），５．１１−５．１５（２Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｍ），７．６７−７．７０（２Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｍ），８．６８（１Ｈ，ｓ），８．８７（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３６７（Ｍ＋Ｈ）＋．
元素分析：Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ４Ｏ２・２ＨＣｌ・１．５Ｈ２Ｏとして、
理論値：Ｃ，５１．５１；Ｈ，５．１９；Ｎ，１２．０１；Ｆ，４．０７；Ｃｌ，１５．２０．
実測値：Ｃ，５１．８３；Ｈ，５．１０；Ｎ，１１．９９；Ｆ，４．１１；Ｃｌ，１５．０１．
［実施例２８］４−［２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル］１，４−オキサゼパン
Figure 2004094407
参考例４の２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（３５０ｍｇ）と参考例１９の１，４−オキサゼパン（２０６ｍｇ）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（３４１ｍｇ，７６％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０５−２．１７（２Ｈ，ｍ），３．８２−３．８６（５Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．９４−３．９７（１Ｈ，ｍ），４．３４−４．４０（２Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８１，０．７３Ｈｚ），７．２６−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．４７（３Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２６Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３７９（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例２９］１−［２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル］−３−オキソピペラジン
Figure 2004094407
参考例４の２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４４２ｍｇ）とピペラジン−２−オン（１５０ｍｇ）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（４６１ｍｇ、８１．６％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．５４（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．００（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．４５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．７０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．１２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８１Ｈｚ），７．２４−７．２７（３Ｈ，ｍ），７．４４−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３７８（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例３０］１−［２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル］−４−メチル−３−オキソピペラジン
Figure 2004094407
参考例４の２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ）と参考例３８の１−メチルピペラジン−２−オントリフルオロ酢酸塩（４２５ｍｇ）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（４４８ｍｇ、６７．７％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．０３（３Ｈ，ｓ），３．４９（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．０２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．４３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．７１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．０７（１Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６３Ｈｚ），７．２４−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．７９（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３９２（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例３１］１−［１−（４−メチルフェニル）−２−（６−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル］−３−オキソピペラジン
Figure 2004094407
参考例１１の１−（４−メチルフェニル）−２−（６−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４３９ｍｇ）とピペラジン−２−オン（１５０ｍｇ）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（６０３ｍｇ，定量的）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．４１（３Ｈ，ｓ），２．５４（３Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．０１（１Ｈ．ｂｒ ｓ），４．４５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．７０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．１３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．０８−７．１４（３Ｈ，ｍ），７．２３−７．２８（３Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３７６（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例３２］１−［１−（４−メチルフェニル）−２−（６−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル］−４−メチル−３−オキソピペラジン
Figure 2004094407
実施例３１の１−［１−（４−メチルフェニル）−２−（６−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル］−３−オキソピペラジン（５００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液に、氷冷下６０％水素化ナトリウム（６３．９ｍｇ）を加え１０分間攪拌した。反応液にヨウ化メチル（１２４μｌ）を加え１時間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え分液した。水層をさらにテトラヒドロフランで抽出し、有機層を合わせ無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、濾液溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し表題化合物（２８３ｍｇ、５４．６％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．４１（３Ｈ，ｓ），２．５４（３Ｈ，ｓ），３．０３（３Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．０２（１Ｈ．ｂｒ ｓ），４．４２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．７１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．０７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．０８−７．１３（３Ｈ，ｍ），７．２３−７．２７（３Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｓ），８．３６（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３９０（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例３３］１−［１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル］−４−メチルピペラジン塩酸塩
Figure 2004094407
参考例２３の１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（１５０ｍｇ）、トリエチルアミン（１０７μｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（６８μｌ）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）溶液に、０℃で１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１２７ｍｇ）を加え、室温で１３．５時間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、濾液溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し得られた油状物をジエチルエーテル（４ｍｌ）に溶解し、０℃で１規定塩酸−エタノール溶液（０．６１ｍｌ）を加え１０分間攪拌した。析出固体を濾取後、乾燥し表題化合物（１０１ｍｇ，４８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７７（３Ｈ，ｓ），３．１２（２Ｈ，ｂｒ ｍ），３．２５−３．６５（４Ｈ，ｂｒ ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｂｒ ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４３−７．５１（５Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），１１．３０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ：３７９（Ｍ＋Ｈ）＋．
元素分析：Ｃ２０Ｈ２２Ｎ６Ｏ２・ＨＣｌとして、
理論値：Ｃ，５７．９０；Ｈ，５．５９；Ｎ，２０．２６；Ｃｌ，８．５５．
実測値：Ｃ，５７．７２；Ｈ，５．６０；Ｎ，２０．０４；Ｃｌ，８．２７．
［実施例３４］１−［５−（４−フルオロフェニル）−１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル］−４−メチルピペラジン塩酸塩
Figure 2004094407
参考例２４の５−（４−フルオロフェニル）−１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（２００ｍｇ）とＮ−メチルピペラジン（８５μｌ）を用いて，実施例３３と同様の方法で表題化合物（２１９ｍｇ，７９％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７７（３Ｈ，ｓ），３．１３（２Ｈ，ｂｒ ｍ），３．２５−３．６５（４Ｈ，ｂｒ ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．５７（２Ｈ，ｂｒ ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．８，１．３Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），１１．１７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３９７（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例３５］１−［１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル］−４−シクロプロピルピペラジン
Figure 2004094407
参考例２３の１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（１５０ｍｇ）と参考例３３のＮ−シクロプロピルピペラジン塩酸塩（１１２ｍｇ）とを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（１６５ｍｇ，８８％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．４２−０．５１（４Ｈ，ｍ），２．６８−２．７３（４Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｍ），３．９１（２Ｈ，ｍ），３．９８（３Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｍ），７．５２（２Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４０４（Ｍ＋）．
元素分析：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ６Ｏ２・０．２５Ｈ２Ｏとして、
理論値：Ｃ，６４．６１；Ｈ，６．０４；Ｎ，２０．５４．
実測値：Ｃ，６４．４７；Ｈ，５．９６；Ｎ，２０．４０．
［実施例３６］１−［５−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル］−４−メチルピペラジン塩酸塩
Figure 2004094407
参考例２５の５−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（１５０ｍｇ）とＮ−メチルピペラジン（６８μｌ）を用いて、実施例３３と同様の方法で表題化合物（１４０ｍｇ，６６％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７５（３Ｈ，ｓ），３．１７（２Ｈ，ｂｒ ｍ），３．２５−３．４５（４Ｈ，ｂｒ ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．５７（２Ｈ，ｂｒ ｍ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５１−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．５６−７．５８（２Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），１０．８９（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７９（Ｍ＋Ｈ）＋．
元素分析：Ｃ２０Ｈ２２Ｎ６Ｏ２・ＨＣｌ・Ｈ２Ｏとして、
理論値：Ｃ，５５．４９；Ｈ，５．８２；Ｎ，１９．４１；Ｃｌ，８．１９．
実測値：Ｃ，５５．３５；Ｈ，５．７２；Ｎ，１９．２２；Ｃｌ，８．０２．
［実施例３７］１−［１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル］−４−メチルピペラジン塩酸塩
Figure 2004094407
参考例２６の１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（１５０ｍｇ）とＮ−メチルピペラジン（６４μｌ）を用いて、実施例３３と同様の方法で表題化合物（１６７ｍｇ，８１％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３３（３Ｈ，ｓ），２．７６（３Ｈ，ｓ），３．１４（２Ｈ，ｂｒ ｍ），３．２５−３．６５（４Ｈ，ｂｒ ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．５７（２Ｈ，ｂｒ ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），１１．０１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９３（Ｍ＋Ｈ）＋．
元素分析：Ｃ２１Ｈ２４Ｎ６Ｏ２・ＨＣｌとして、
理論値：Ｃ，５８．８１；Ｈ，５．８７；Ｎ，１９．５９；Ｃｌ，８．２７．
実測値：Ｃ，５８．４７；Ｈ，５．８９；Ｎ，１９．２８；Ｃｌ，８．１９．
［実施例３８］１−［５−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル］−４−メチルピペラジン塩酸塩
Figure 2004094407
参考例２７の５−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（１５０ｍｇ）とＮ−メチルピペラジン（６４μｌ）を用いて、実施例３３と同様の方法で表題化合物（１４８ｍｇ，７２％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．４０（３Ｈ，ｓ），２．７７（３Ｈ，ｓ），３．１５−３．４５（４Ｈ，ｂｒ ｍ），３．３７（２Ｈ，ｂｒ ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．５９（２Ｈ，ｂｒ ｍ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３５−７．４１（４Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），１１．３８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ：３９３（Ｍ＋Ｈ）＋．
元素分析：Ｃ２１Ｈ２４Ｎ６Ｏ２・ＨＣｌとして、
理論値：Ｃ，５８．８１；Ｈ，５．８７；Ｎ，１９．５９．
実測値：Ｃ，５８．６６；Ｈ，５．９１；Ｎ，１９．２８．
［実施例３９］１−［１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル］−３−ジメチルアミノアゼチジン
Figure 2004094407
参考例２６の１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（１００ｍｇ）と参考例３４の３−ジメチルアミノアゼチジン塩酸塩（６６ｍｇ）とを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（９６ｍｇ，６１％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２２（６Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ），３．１７（１Ｈ，ｍ），３．９８（３Ｈ，ｓ），４．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．９Ｈｚ），４．２８（１Ｈ，ｍ），４．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，５．９Ｈｚ），４．７１（１Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．５Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，１．７６Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９３（Ｍ＋Ｈ）＋．
元素分析：Ｃ２１Ｈ２４Ｎ６Ｏ２として、
理論値：Ｃ，６４．２７；Ｈ，６．１６；Ｎ，２１．４１．
実測値：Ｃ，６３．９２；Ｈ，６．１６；Ｎ，２１．２１．
［実施例４０］１−［５−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル］−４−メチルピペラジン
Figure 2004094407
参考例３７の５−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（１５０ｍｇ）とＮ−メチルピペラジン（６１μｌ）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（１４５ｍｇ，７７％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２９（３Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．５０−２．５４（４Ｈ，ｂｒ ｍ），３．８８（２Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｍ），３．９９（３Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．７Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｓ），７．１６−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１１（Ｍ＋Ｈ）＋．
元素分析：Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ６Ｏ２として、
理論値：Ｃ，６１．４５；Ｈ，５．６５；Ｎ，２０．４８；Ｆ，４．６３．
実測値：Ｃ，６１．０７；Ｈ，５．６５；Ｎ，２０．１６；Ｆ，４．５３．
［実施例４１］１−［１−（４−メチルフェニル）−５−（６−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル］−４−メチルピペラジン塩酸塩
Figure 2004094407
参考例２８の１−（４−メチルフェニル）−５−（６−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ）のＮ−メチルピペラジン（３５８μｌ）溶液を８０℃で２．５時間攪拌した。空冷後、反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し得られた油状物をジエチルエーテル（４ｍｌ）に溶解し、０℃で１規定塩酸−エタノール溶液（７０４μｌ）を加え１０分間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し表題化合物（１１３ｍｇ，７９％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３９（３Ｈ，ｓ），２．５３（３Ｈ，ｓ），２．７９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．１２（２Ｈ，ｍ），３．３６（１Ｈ，ｍ），３．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．６８（１Ｈ，ｍ），４．６１（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．４４（５Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），１１．２２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７７（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例４２］４−［１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル］モルホリン
Figure 2004094407
参考例２６の１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（１５０ｍｇ）とモルホリン（５０μｌ）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（１４８ｍｇ，８１％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３７（３Ｈ，ｓ），３．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．９８（３Ｈ，ｓ），４．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８０（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例４３］７−［１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル］−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
Figure 2004094407
１）表題化合物
参考例２６の１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（２５０ｍｇ）と参考例３６の４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩（１５０ｍｇ）とを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（２５２ｍｇ，７７％）をアモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．６２−０．７３（４Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），３．０１−３．０８（２Ｈ，ｍ），３．６９ａｎｄ３．７５（２Ｈ，ｅａｃｈ ｓ），３．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．９８（３Ｈ，ｓ），６．８０ａｎｄ６．８１（１Ｈ，ｅａｃｈ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．５７ａｎｄ７．５８（１Ｈ，ｅａｃｈ ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ），８．１６ａｎｄ８．１９（１Ｈ，ｅａｃｈ ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０５（Ｍ＋Ｈ）＋．
２）表題化合物の塩酸塩
上記７−［１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル］−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン（１００ｍｇ）をジエチルエーテル（４ｍｌ）に溶解し、１規定塩酸−エタノール溶液（２９７μｌ）を０℃で加え１０分間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去後、乾燥し表題化合物の塩酸塩（７０ｍｇ，６４％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９２（２Ｈ，ｍ），１．１２（２Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），３．２２（４Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．００−４．２４（２Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０５（Ｍ＋Ｈ）＋．
元素分析：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ６Ｏ２・ＨＣｌ・１．２５Ｈ２Ｏとして、
理論値：Ｃ，５７．０２；Ｈ，５．９８；Ｎ，１８．１３；Ｃｌ，７．６５．
実測値：Ｃ，５７．１６；Ｈ，５．９７；Ｎ，１８．１３；Ｃｌ，７．５９．
［実施例４４］７−［１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル］−４−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩
Figure 2004094407
実施例４３の７−［１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル］−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン（１４８ｍｇ）のメタノール（５ｍｌ）溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１８６ｍｇ）と３７％ホルムアルデヒド液（２４６μｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣に水と酢酸エチルを加え分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、濾液溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製した。得られた油状物をジエチルエーテル（２ｍｌ）に溶解し、０℃で１規定塩酸−エタノール溶液（２００μｌ）を加え１０分間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去後、乾燥して表題化合物（５４ｍｇ，３２％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９３（２Ｈ，ｍ），１．２０（２Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．８２（３Ｈ，ｓ），３．２９（４Ｈ，ｍ），３．８６（２Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１９（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例４５］１−［１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル］−４−メチル−３−オキソピペラジン
Figure 2004094407
参考例２６の１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（１２４ｍｇ）と参考例３２の１−メチルピペラジン−２−オン塩酸塩（７２ｍｇ）とを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（４５ｍｇ，２８％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３７（３Ｈ，ｓ），３．０１ａｎｄ３．０４（３Ｈ，ｅａｃｈ ｓ），３．５１（２Ｈ，ｍ），３．９８（３Ｈ，ｓ），４．０８ａｎｄ４．３０（２Ｈ，ｅａｃｈ ｍ），４．４７ａｎｄ４．７１（２Ｈ，ｅａｃｈ ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３６−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０６（Ｍ＋）．
［実施例４６］１−［１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル］−２，２−ジメチル−３−ジメチルアミノアゼチジン塩酸塩
Figure 2004094407
参考例２６の１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（１５０ｍｇ）と参考例３５の（２，２−ジメチルアゼチジン−３−イル）ジメチルアミン塩酸塩（１１６ｍｇ）とを用いて、実施例３３と同様の方法で表題化合物（１９０ｍｇ，８７％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６８（３Ｈ，ｓ），１．７０（３Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．７０（３Ｈ，ｂｒ ｓ），２．８２（３Ｈ，ｂｒ ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．９９（１Ｈ，ｍ），４．５８（１Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），１１．２２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２１（Ｍ＋Ｈ）＋．
元素分析：Ｃ２３Ｈ２８Ｎ６Ｏ２・ＨＣｌ・０．７５Ｈ２Ｏとして、
理論値：Ｃ，５８．７２；Ｈ，６．５３；Ｎ，１７．８６；Ｃｌ，７．５４．
実測値：Ｃ，５８．８２；Ｈ，６．５４；Ｎ，１７．８０；Ｃｌ，７．４６．
［実施例４７］１−［１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル］アゼチジン−２−カルボン酸ジメチルアミド
Figure 2004094407
参考例２６の１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（１５０ｍｇ）と参考例３０のアゼチジン−２−カルボン酸ジメチルアミド（９５ｍｇ）とを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（１５８ｍｇ，７８％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．０２ａｎｄ２．１０（１Ｈ，ｅａｃｈ ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．７１（１Ｈ，ｍ），２．７８ａｎｄ２．８６（３Ｈ，ｅａｃｈ ｓ），２．８７ａｎｄ２．９８（３Ｈ，ｅａｃｈ ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．９６ａｎｄ４．４７（１Ｈ，ｅａｃｈ ｍ），４．０２（１Ｈ，ｍ），５．２７ａｎｄ５．８３（１Ｈ，ｅａｃｈ ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．３Ｈｚ ａｎｄ ９．０，４．６Ｈｚ），６．９７ａｎｄ６．９８（１Ｈ，ｅａｃｈ ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ ａｎｄ ９．０Ｈｚ），７．２４−７．３９（４Ｈ，ｍ），７．７５ａｎｄ７．８４（１Ｈ，ｅａｃｈ ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ ａｎｄ ９．１，２．９Ｈｚ），８．２０ａｎｄ８．２８（１Ｈ，ｅａｃｈ ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例４８］１−［１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル］−２−ジメチルアミノメチルアゼチジン塩酸塩
Figure 2004094407
参考例２６の１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（１５０ｍｇ）と参考例３１の２−ジメチルアミノメチルアゼチジン塩酸塩（１０８ｍｇ）とを用いて、実施例３３と同様の方法で表題化合物（１８１ｍｇ，８５％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２４ａｎｄ２．５３（１Ｈ，ｅａｃｈ ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．６６（１Ｈ，ｍ），２．８６（６Ｈ，ｓ），３．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．０，５．６Ｈｚ），３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．０，７．２Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．０５ａｎｄ４．５２（２Ｈ，ｅａｃｈ ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．９４ａｎｄ５．２６（１Ｈ，ｅａｃｈ ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．２４−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．８３ａｎｄ７．９０（１Ｈ，ｅａｃｈ ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ），８．２８ａｎｄ８．３１（１Ｈ，ｅａｃｈ ｄ，Ｊ＝２．９ ａｎｄ ２．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０７（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例４９］１−［１−（６−メトキシフェニル）−５−（６−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル］−２，２−ジメチル−３−ジメチルアミノアゼチジン
Figure 2004094407
参考例２９の１−（４−メトキシフェニル）−５−（６−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（４０ｍｇ）と参考例３５の２，２−ジメチル−３−ジメチルアミノアゼチジン塩酸塩（３１ｍｇ）とを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（３７ｍｇ，６８％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６８（１Ｈ，ｓ），１．７１（１Ｈ，ｓ），２．１３（６Ｈ，ｓ），２．５６（３Ｈ，ｓ），２．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，７．６Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，７．８Ｈｚ），６．９４−６．９７（２Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２６−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．１Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２１（Ｍ＋Ｈ）＋．
元素分析：Ｃ２３Ｈ２８Ｎ６Ｏ２・０．２５Ｈ２Ｏとして、
理論値：Ｃ，６５．００；Ｈ，６．７６；Ｎ，１９．７７．
実測値：Ｃ，６５．０６；Ｈ，６．６８；Ｎ，１９．７２．
［実施例５０］１−［２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−（２−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル］ピペリジン
Figure 2004094407
参考例１８の２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−（２−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（２５０ｍｇ）とピペリジン（１２５μｌ）とを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（２０４ｍｇ，６６．９％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５５−１．７５（６Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｂｒ ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｂｒ ｍ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．６Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，８．１，１．８Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，０．９Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３６４（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例５１］１−［５−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル］−４−メチル−３−オキソピペラジン
Figure 2004094407
参考例２７の５−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（１８２ｍｇ）と参考例３８の１−メチル−２−オキソピペラジントリフルオロ酢酸塩（２７０ｍｇ）とを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（１１５ｍｇ，４６％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．４３（３Ｈ，ｓ），３．０３（３Ｈ，ｓ），３．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ），３．９５（３Ｈ，ｓ），４．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｂｒ），４．７１（１Ｈ，ｂｒ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．２７（４Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７９，２．４４Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４０７（Ｍ＋Ｈ）＋．
元素分析：Ｃ２１Ｈ２２Ｎ６Ｏ３・０．６Ｈ２Ｏとして、
理論値：Ｃ，６０．４５；Ｈ，５．６０；Ｎ，２０．１４．
実測値：Ｃ，６０．２１；Ｈ，５．３５；Ｎ，１９．９３．
［実施例５２］４−［２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−（２−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル］モルホリン
Figure 2004094407
参考例１８の２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−（２−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（２５０ｍｇ）とモルホリン（１１８μｌ）とを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（２１５ｍｇ，５８．９％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．７０−３．９０（６Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｂｒ ｍ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．９Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８，１．８Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３６６（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例５３］１−［２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−（２−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル］−４−メチル−３−オキソピペラジン
Figure 2004094407
参考例１８の２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−（２−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（２７０ｍｇ）と参考例３８の１−メチルピペラジン−２−オントリフルオロ酢酸塩（２２８ｍｇ）とを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（１９４ｍｇ，５４．３％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．０３（３Ｈ，ｓ），３．４９（２Ｈ，ｂｒ ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．０５（１Ｈ，ｂｒ ｍ），４．３０−４．７０（２Ｈ，ｂｒ ｍ），５．０２（１Ｈ，ｂｒ ｍ），６．７１（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４，２．１Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｂｒ ｍ），８．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，０．９Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３９３（Ｍ＋Ｈ）＋．
元素分析：Ｃ２０Ｈ２０Ｎ６Ｏ３・０．２５ＨＯとして
理論値：Ｃ，６０．５２；Ｈ，５．２１；Ｎ，２１．１７．
実測値：Ｃ，６０．５６；Ｈ，５．２０；Ｎ，２０．９３．
［実施例５４］１−［２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル］−４−メチル−３−オキソピペラジン
Figure 2004094407
参考例６の２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ）と参考例３８の１−メチルピペラジン−２−オントリフルオロ酢酸塩（４０７ｍｇ）とを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（４３０ｍｇ，６５．４％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．４２（３Ｈ，ｓ），３．０３（３Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．１６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．４２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．７１（１Ｈ，ｂｒｓ），５．０７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６３Ｈｚ），７．１１−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．７５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．１３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４０６（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例５５］１−［１−（４−フルオロフェニル）−２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル］−４−メチル−３−オキソピペラジン
Figure 2004094407
参考例７の１−（４−フルオロフェニル）−２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ）と参考例３８の１−メチルピペラジン−２−オントリフルオロ酢酸塩（４０１ｍｇ）とを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（５１３ｍｇ，７８．３％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．０３（３Ｈ，ｓ），３．４７−３．４９（２Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），４．４３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．６８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．０５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６３Ｈｚ），７．１３−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．７５（１Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４１０（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例５６］（２Ｓ）−１−［２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−（２−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル］ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 2004094407
参考例１８の２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−（２−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（３５０ｍｇ）とＬ−プロリンアミド（１６２ｍｇ）とを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（３８５ｍｇ，８３．２％）をアモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７４（１Ｈ，ｍ），１．９０−２．２５（３Ｈ，ｍ），２．４２（１Ｈ，ｍ），３．７７（０．３Ｈ，ｍ），３．９１（０．４Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｂｒ ｓ），４．２５（１Ｈ，ｍ），４．８７（０．５Ｈ，ｍ），５．３５−５．５５（１Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．６Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０５（０．５Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｓ），８．１６（０．５Ｈ，ｍ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）．
［α］Ｄ ２６−７３．８°（ｃ＝０．２４，ＣＨＣｌ３）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３９３（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例５７］１−［２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−（２−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル］ピロリジン
Figure 2004094407
参考例１８の２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−（２−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（３５０ｍｇ）とピロリジン（１２５μｇ）とを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（３０２ｍｇ，７３．３％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９６（４Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．６Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３５０（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例５８］（２Ｓ）−１−［２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル］ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 2004094407
参考例４の２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４００ｍｇ）とＬ−プロリンアミド（１７４ｍｇ）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（４５６ｍｇ，８６．０％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０１（２Ｈ，ｍ），２．１７（１Ｈ，ｍ），２．４２（１Ｈ，ｍ），３．７７と３．８９（１Ｈ，ｅａｃｈ ｍ），３．８９と３．９１（３Ｈ，ｅａｃｈ ｓ），４．３０（１Ｈ，ｍ），４．８７と５．５３（１Ｈ，ｅａｃｈ ｍ），５．３９，５．５２，６．７３と７．１３（２Ｈ，ｅａｃｈ ｂｒ ｓ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６３Ｈｚ），７．２２−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．５９と７．６８（１Ｈ，ｅａｃｈ ｄ，Ｊ＝８．６３Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｓ），８．０４と８．１７（１Ｈ，ｅａｃｈ ｓ）．
［α］Ｄ ２６−９４．３°（ｃ＝０．２，ＣＨＣｌ３）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３９２（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例５９］（２Ｓ）−１−［２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル］ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 2004094407
参考例６の２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４００ｍｇ）とＬ−プロリンアミド（１６２ｍｇ）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（２６２ｍｇ，５０．０％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９０−２．２１（３Ｈ，ｍ），２．３５−２．４２（１Ｈ，ｍ），２．４２（３Ｈ，ｓ），３．７２−３．９３（１Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．２５−４．３３（１Ｈ，ｍ），４．８７と５．５３（１Ｈ，ｅａｃｈ ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ），５．３９と６．７５（１Ｈ，ｅａｃｈ ｂｒ ｓ），６．６７（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ），７．１１−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．６３と７．７２（１Ｈ，ｅａｃｈ ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｓ），８．０４と８．１７（１Ｈ，ｅａｃｈ ｓ）．
［α］Ｄ ２６−３６．５°（ｃ＝０．２，ＣＨＣｌ３）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４０６（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例６０］（２Ｓ）−１−［１−（４−メチルフェニル）−２−（６−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル］ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 2004094407
参考例１１の１−（４−メチルフェニル）−２−（６−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４００ｍｇ）とＬ−プロリンアミド（１７１ｍｇ）とを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（３１２ｍｇ，６２．１％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９０−２．２１（３Ｈ，ｍ），２．３５−２．４２（１Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．５３（３Ｈ，ｓ），３．７１−３．８８（１Ｈ，ｍ），４．２０−４．３２（１Ｈ，ｍ），４．８７と５．５３（１Ｈ，ｅａｃｈ ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ），５．３４と６．６５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．１０−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．６５と７．８０（１Ｈ，ｅａｃｈ ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６３Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．２８と８．４５（１Ｈ，ｅａｃｈ ｓ）．
［α］Ｄ ２６−５０．８°（ｃ＝０．２，ＣＨＣｌ３）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３９０（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例６１］（２Ｓ）−１−［５−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル］ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 2004094407
参考例２７の５−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（２４８ｍｇ）とＬ−プロリンアミド（１３５ｍｇ）を用いて、実施例３３と同様の方法で表題化合物（１８７ｍｇ，５７％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８８−２．５７（４Ｈ，ｍ），２．４２（３Ｈｘ１／５，ｓ），２．４３（３Ｈｘ４／５，ｓ），３．８３−３．９５（２Ｈｘ１／５，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．１０−４．１５（２Ｈｘ４／５，ｍ），４．９２−４．９６（１Ｈｘ４／５，ｍ），５．２１−５．２５（１Ｈｘ１／５，ｍ），５．３１−５．４２（２Ｈｘ４／５，ｍ），６．２５−６．３３（２Ｈｘ１／５，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２３−７．３５（４Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．７Ｈｚ），８．２６（１Ｈｘ１／５，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．３０（１Ｈｘ４／５，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
［α］Ｄ ２６−８．５°（ｃ＝０．５，ＭｅＯＨ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０７（Ｍ＋Ｈ）＋．
元素分析：Ｃ２１Ｈ２２Ｎ６Ｏ３・０．２５Ｈ２Ｏとして
理論値：Ｃ，６１．３８；Ｈ，５．５２；Ｎ，２０．４５．
実測値：Ｃ，６１．２３；Ｈ，５．２５；Ｎ，２０．３９．
［実施例６２］（２Ｓ）−１−［１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル］ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 2004094407
参考例２６の１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（２４８ｍｇ）とＬ−プロリンアミド（１３７ｍｇ）を用いて、実施例３３と同様の方法で表題化合物（１７２ｍｇ，５３％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８９−２．２５（３Ｈｘ４／５＋４Ｈｘ１／５，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．３１−２．５７（１Ｈｘ４／５，ｍ），３．８２−３．９６（２Ｈｘ１／５，ｍ），３．９８（３Ｈｘ１／５，ｓ），３．９９（３Ｈｘ４／５，ｓ），４．１０−４．１５（２Ｈｘ４／５，ｍ），４．９２−４．９６（１Ｈｘ４／５，ｍ），５．２２−５．２７（１Ｈｘ１／５，ｍ），５．３１−５．４２（２Ｈｘ４／５，ｍ），６．３２−６．３８（２Ｈｘ１／５，ｍ），６．８０−６．８４（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．６２（１Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈｘ１／５，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．１９（１Ｈｘ４／５，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
［α］Ｄ ２５−１８．１°（ｃ＝０．５，ＭｅＯＨ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０７（Ｍ＋Ｈ）＋．
元素分析：Ｃ２１Ｈ２２Ｎ６Ｏ３・０．５Ｈ２Ｏとして
理論値：Ｃ，６０．７１；Ｈ，５．５８；Ｎ，２０．２３．
実測値：Ｃ，６０．４５；Ｈ，５．３５；Ｎ，２０．０５．
［実施例６３］１−［２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−（２−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル］−４，４−ジフルオロピペリジン
Figure 2004094407
参考例１８の２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−（２−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（２９６ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５４ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２８８ｍｇ）、及び参考例４０の４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（１７３ｍｇ）の塩化メチレン（３０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（６９７μｌ）を加え室温で３日間攪拌した。反応液に水とクロロホルムを加えて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し表題化合物（２２６ｍｇ，５７％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６３（４Ｈ，ｓ），２．０８−２．１１（４Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．７Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３７−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．５６−８．５７（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４００（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例６４］１−［２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−（２−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル］−４−フルオロピペリジン
Figure 2004094407
実施例１８の２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−（２−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（２９６ｍｇ）と参考例４１の４−フルオロピペリジン塩酸塩（１３９ｍｇ）とを用いて、実施例６３と同様の方法で表題化合物（２０３ｍｇ，５３％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），１．９２−２．０６（４Ｈ，ｍ），３．７４−４．４５（２Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．８５−４．９９（１Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．６Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９，１．０Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．９Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．９，０．９Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８２（Ｍ＋Ｈ）＋．
元素分析：Ｃ２０Ｈ２０ＦＮ５Ｏ２として
理論値：Ｃ，６２．９８；Ｈ，５．２９；Ｎ，１８．３６．
実測値：Ｃ，６３．０２；Ｈ，５．１１；Ｎ，１８．１８．
［実施例６５］１−［２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−（２−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル］−４−メトキシピペリジン
Figure 2004094407
参考例１８の２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−（２−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（２９６ｍｇ）と参考例３９の４−メトキシピペリジン塩酸塩（１５２ｍｇ）とを用いて、実施例６３と同様の方法で表題化合物（２１７ｍｇ，５５％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５９（１Ｈ，ｓ），１．６８（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１３．１，４．２Ｈｚ），１．９９（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２１．９，７．５Ｈｚ），３．３９（３Ｈ，ｓ），３．４７−３．５３（１Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．８８−４．６０（３Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９，１．０Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．７，１．２Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．９Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．９，０．９Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９４（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例６６］１−［１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル］−４−メチルピペラジン
Figure 2004094407
参考例４２の１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（２９７ｍｇ）とＮ−メチルピペラジン（１３３μｌ）とを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（１５１ｍｇ，４６％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３４（３Ｈ，ｓ），２．５０（４Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１９．６，５．１Ｈｚ），３．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．９９（３Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．７Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，４．８，１．２Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．９Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．０Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，０．５Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝４．８，０．９Ｈｚ）．
元素分析：Ｃ１９Ｈ２１Ｎ７Ｏ２として
理論値：Ｃ，６０．１５；Ｈ，５．５８；Ｎ，２５．８４．
実測値：Ｃ，６０．１３；Ｈ，５．５０；Ｎ，２５．６９．
［実施例６７］１−［５−（５−シアノ−２−ピリジル）−１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル］−４，４−ジフルオロピペリジン
Figure 2004094407
参考例４３の５−（５−シアノ−２−ピリジル）−１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（１９４ｍｇ）と参考例４０の４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（８９ｍｇ）とを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（６３ｍｇ，２５％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１７−２．０８（４Ｈ，ｍ），３．９６−４．０７（７Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．９Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）．
元素分析：Ｃ２０Ｈ１７Ｎ７Ｏ２として
理論値：Ｃ，５６．４７；Ｈ，４．０３；Ｎ，２３．０５．
実測値：Ｃ，５６．５８；Ｈ，４．１７；Ｎ，２３．１５．
［実施例６８］１−［２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−（２−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル］−４−メチルピペラジン
Figure 2004094407
参考例１８の２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−（２−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（３００ｍｇ）とＮ−メチルピペラジン（１３４μｌ）とを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（２３５ｍｇ，６１．５％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３４（３Ｈ，ｓ），２．４８−２．５２（４Ｈ，ｍ），３．７５−３．８８（２Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．２５−４．４２（２Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７３Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ），７．３４−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６３，２．３９Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９６，１．１０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３７９（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例６９］（３Ｓ）−１−［２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−（２−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル］−３−フルオロピロリジン
Figure 2004094407
参考例１８の２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−（２−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（５０．０ｍｇ）と参考例４４の（３Ｓ）−フルオロピロリジン塩酸塩（９．１ｍｇ）とを用いて、実施例６３と同様の方法で表題化合物（１３．０ｍｇ，２１％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９９−２．３７（２Ｈ，ｍ），３．７５−４．３０（３Ｈ，ｍ），３，９４（３Ｈ，ｓ），４．６１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），５．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５２．７，１６．１Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，５．０Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６８（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例７０］１−［２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−（２−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル］−４−フルオロメチルピペリジン
Figure 2004094407
参考例１８の２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−（２−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（５０．０ｍｇ）と参考例４５の４−フルオロメチルピペリジン塩酸塩（２７．０ｍｇ）とを用いて、実施例６３と同様の方法で表題化合物（２１．４ｍｇ，３２％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５６．９，９．８Ｈｚ），１．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），２．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．６Ｈｚ），２．８４（１Ｈ，ｓ），３．１７（１Ｈ，ｓ），３．７５−３．９３（３Ｈ，ｍ），４．３１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４８．０，６．１Ｈｚ），４．８０（１Ｈ，ｓ），５．２６（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．７Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．７Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９，１．０Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．９，１．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９６（Ｍ＋Ｈ）＋．
元素分析：Ｃ２１Ｈ２２ＦＮ５Ｏ２として
理論値：Ｃ，６３．７８；Ｈ，５．６１；Ｎ，１７．７１．
実測値：Ｃ，６３．５４；Ｈ，５．４５；Ｎ，１７．５８．
［実施例７１］１−［５−（５−フルオロ−２−ピリジル）−１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル］−４，４−ジフルオロピペリジン
Figure 2004094407
参考例４６の５−（５−フルオロ−２−ピリジル）−１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸ナトリウム塩（６３０ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４２１ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２９７ｍｇ）、及び参考例４０の４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（２８７ｍｇ）を加えて室温で１４．５時間攪拌した。反応液に水とクロロホルム−メタノール（１０対１）混合溶媒を加え分液し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリガケル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し表題化合物（２３７ｍｇ，２８％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１０−２．１４（４Ｈ，ｍ），３．９５−４．０３（７Ｈ，ｍ），６．８１−７．００（１Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．７，６．９，１．９Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ），８．２１−８．２４（２Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１９（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例７２］（３Ｒ）−１−［２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−（２−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル］−３−フルオロピペリジン
Figure 2004094407
参考例１８の２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−（２−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（５２．３ｍｇ）と参考例４８の（３Ｒ）−フルオロピペリジン塩酸塩（２５ｍｇ）とを用いて、実施例６３と同様の方法で表題化合物（３０．０ｍｇ，４４％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５８（２Ｈ，ｓ），１．９５（３Ｈ，ｓ），３．５０−４．２５（３Ｈ，ｂｒ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４７．６Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．９Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．３Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８２（Ｍ＋Ｈ）＋．
元素分析：Ｃ２０Ｈ２０ＦＮ５Ｏ２として
理論値：Ｃ，６２．９８；Ｈ，５．２９；Ｎ，１８．３６；Ｆ，５．２９．
実測値：Ｃ，６２．７９；Ｈ，５．０６；Ｎ，１８．２８；Ｆ，５．０１．
［実施例７３］１−［５−（５−フルオロ−２−ピリジル）−１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル］−４−メチルピペラジン
Figure 2004094407
参考例４６の５−（５−フルオロ−２−ピリジル）−１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸ナトリウム塩（６３０ｍｇ）とＮ−メチルピペラジン（２６４μｌ）を用いて、実施例７１と同様の方法で表題化合物（４８ｍｇ，６％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３４（３Ｈ，ｓ），２．５０（４Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２０．２，５．１Ｈｚ），３．８８−３．８９（２Ｈ，ｍ），３．９４−３．９７（２Ｈ，ｍ），３．９９（３Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．５２−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，３．７Ｈｚ），８．２３−８．２６（３Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９７（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例７４］１−［１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−（５−メチル−２−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル］−４，４−ジフルオロピペリジン
Figure 2004094407
参考例４７の１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−（５−メチル−２−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（３１１ｍｇ）と参考例４０の４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（１４３ｍｇ）を用いて、実施例７１と同様の方法で表題化合物（１６７ｍｇ，４０％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５７（３Ｈ，ｓ），２．１１（４Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），３．９３−４．００（５Ｈ，ｍ），４．０４−４．０６（２Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．７Ｈｚ），７．６０−７．６４（１Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．２０−８．２５（１Ｈ，ｍ），８．２６−８．２９（１Ｈ，ｍ）．
［実施例７５］１−［１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−（５−メチル−２−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル］−４−メトキシピペリジン
Figure 2004094407
参考例４７の１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−（５−メチル−２−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（３１１ｍｇ）と参考例３９の４−メトキシピペリジン塩酸塩（１８４ｍｇ）を用いて、実施例７１と同様の方法で表題化合物（１８２ｍｇ，５０％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６５−１．７８（２Ｈ，ｍ），１．８７−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．４８−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．６９（２Ｈ，ｍ），３．９８（３Ｈ，ｓ），４．０６−４．０８（２Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．５Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，１．０，０．５Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，０．７Ｈｚ），８．２６−８．２７（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：４０８（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例７６］１−［５−（５−クロロ−２−ピリジル）−１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル］−４，４−ジフルオロピペリジン
Figure 2004094407
参考例４９の５−（５−クロロ−２−ピリジル）−１−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（２９７ｍｇ）と参考例４０の４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（９０．８ｍｇ）を用いて、実施例７１と同様の方法で表題化合物（１４６ｍｇ，５３％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１１−２．１３（４Ｈ，ｍ），３．９５−４．０６（７Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３５（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例７７］（２Ｓ）−１−［２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−（２−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル］−２−フルオロメチルピロリジン
Figure 2004094407
１）（２Ｓ）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロメチルピロリジンと（３Ｒ）−Ｎ−ベンジル−３−フルオロピペリジンの混合物
（２Ｓ）−Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシメチルピロリジン（１０ｍｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液に、−７８℃冷却下ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（１１．２ｍｌ）を加え室温で５０分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と塩化メチレンを加え分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、（２Ｓ）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロメチルピロリジンと（３Ｒ）−Ｎ−ベンジル−３−フルオロピペリジンの混合物（７．７１ｇ，７１％、混合比３対５）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５１−２．８６（５／８×８Ｈ，ｍ），１．５１−２．９６（３／８×７Ｈ，ｍ），３．４９（３／８×１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），３．５６（５／８×２Ｈ，ｓ），４．０４（３／８×１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），４．２５（３／８×１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２０．０，９．３，５．４Ｈｚ），４．３７（３／８×１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１９．７，９．２，５．４Ｈｚ），４．５４−４．７０（５／８×１Ｈ，ｍ），７．２２−７．３４（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９４（Ｍ＋Ｈ）＋．
２）（２Ｓ）−フルオロメチルピロリジン塩酸塩と（３Ｒ）−フルオロピペリジン塩酸塩の混合物
上記で得られた（２Ｓ）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロメチルピロリジンと（３Ｒ）−Ｎ−ベンジル−３−フルオロピペリジンの混合物（１．３８ｇ）の塩化メチレン（５０ｍｌ）溶液に、クロロぎ酸１−クロロエチルエステル（０．８５７ｍｌ）を加え２時間加熱還流した。空冷後、反応溶液を減圧下留去し得られた残渣をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し１．５時間加熱還流した。空冷後、反応溶液を減圧下留去しジエチルエーテルを加え析出物を濾取し乾燥することにより（２Ｓ）−フルオロメチルピロリジン塩酸塩と（３Ｒ）−フルオロピペリジン塩酸塩の混合物（８２０ｍｇ，８２％，混合比３対５）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５８−２．０６（５／８×８Ｈ，ｍ），１．５８−３．３３（３／８×６Ｈ，ｍ），３．７８−３．８５（３／８×１Ｈ，ｍ），４．５６−４．７６（３／８×２Ｈ，ｍ），４．９８（５／８×１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４５．９Ｈｚ），９．４１（２Ｈ，ｂｒ ｓ）．
３）表題化合物
参考例１８の２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−（２−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（１５８ｍｇ）と上記で得られた（２Ｓ）−フルオロメチルピロリジン塩酸塩と（３Ｒ）−フルオロピペリジン塩酸塩の混合物（８９．３ｍｇ）とを用いて、実施例６３と同様の方法で、実施例７２の（３Ｒ）−１−［２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−（２−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル］−３−フルオロピペリジン（１３ｍｇ、６％）と表題化合物（１４ｍｇ，７％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６７−２．１１（５Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．１３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．５５−４．８５（２Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１５−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．６４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．８０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．１６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８２（Ｍ＋Ｈ）＋．
［試験例１］血小板凝集抑制作用
血液凝固阻止剤として１／１０容の３．１３％クエン酸ナトリウムを用いてヒト血液を採取し、１８０ｇで１０分間遠心して多血小板血漿（ＰＲＰ）を分離した。上層のＰＲＰを分取後、下層を１６００ｇで１０分間遠心して上層の乏血小板血漿（ＰＲＰ）を分取した。ＰＲＰ２００μｌに実施例化合物の溶液１μｌを加えて３７℃で２分間静置後、コラーゲン２μｌを添加して血小板凝集を誘起した。血小板凝集率はＰＡＭ−１２Ｃ（ＳＳＲエンジニアリング）を用いて測定した。ＰＰＰの光透過率を１００％凝集値とし、実施例化合物の各濃度における凝集率を求め、ＩＣ５０値を算出した。結果を表１に示す。
［試験例２］シクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）およびシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害作用
実施例化合物のＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２阻害活性の測定には、Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＣｏｍｐａｎｙのＣＯＸ阻害薬スクリーニングアッセイキット（カタログ番号５６０１０１，５６０１２１）を用いた。
測定前に反応緩衝液、ヘム、アラキドン酸、ＳｎＣｌ２、ＥＩＡ緩衝液、洗浄緩衝液、プロスタグランジン（ＰＧ）スクリーニングＥＩＡ標準液、ＰＧスクリーニングアセチルコリンエステラーゼ（ＡｃｈＥ）、トレーサー（発色酵素ＨＲＰコンジュゲート）、ＰＧスクリーニングＥＩＡ抗血清を用意した。
（１）ＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２によるＰＧＦ２αの産生
実施例化合物（５０μＭ）およびＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２を含む反応液を３７℃で１０分間静置後、アラキドン酸１０μｌを加えて３７℃で２分間静置した。反応後に１Ｎ−塩酸５０μｌを加えて反応を停止した後、ＳｎＣｌ２溶液１００μｌを加えて５分間室温で静置した。
（２）ＥＬＩＳＡによるＰＧＦ２αの定量
マウス抗ウサギＩｇＧでコーティングした９６穴（ウェル）プレートの各ウェルに抗血清（ウサギ抗ＰＧＦ２α抗体）５０μｌを加えた後、上記のＰＧＦ２α産生反応液を２０００倍に希釈した溶液５０μｌ、ＡｃｈＥトレーサー５０μｌを順次加えて室温で１８時間静置した。洗浄緩衝液で各ウェルを５回洗浄して過剰のＡｃｈＥトレーサーを除去後、エルマン（Ｅｌｌｍａｎ）試薬２００μｌを添加した。６０分間暗室に静置した後、４０５ｎｍで吸光度を測定した。
（３）実施例化合物の阻害活性の算出
ＰＧスクリーニングＥＩＡ標準液を用いて標準曲線を作成し、上記の吸光度からＰＧＦ２αの産生量を求めた。実施例化合物５０μＭにおけるＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２の阻害率を算出した。結果を表１に示す。
なお、阻害率の算出においては、実施例化合物を含まない反応液を用いて得たＰＧＦ２αの産生量を１００％とした。
Figure 2004094407
表１から明らかなように、本発明の化合物（Ｉ）、それらの塩もしくは溶媒和物、またはその塩の溶媒和物は、強力な血小板凝集抑制作用を有し、かつＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２阻害作用を示さなかった。

Claims (22)

  1. 一般式（Ｉ）：
    Figure 2004094407
    ［式中、下記一般式（１）：
    Figure 2004094407
    で表される基は、下記一般式（ａ）〜（ｃ）：
    Figure 2004094407
    （式中、Ａｒ１及びＡｒ２は、それぞれ独立に置換基を有することもある６員の芳香族複素環基又は置換基を有することもあるフェニル基を示し、Ｒ２は、水素原子、ハロゲノ基、水酸基、低級アルコキシ基及び置換基を有することもある低級アルキル基から選ばれる基を示す。）で表されるいずれかの基を示し；
    Ｘは、カルボニル基又はチオカルボニル基を示し；
    Ｙは、下記一般式（２）：
    Figure 2004094407
    （式中、環状構造Ａは、上記式中に記載のＮの他に、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１個のヘテロ原子を構成原子とすることもある４〜７員の環を示し、Ｒ１は、環状構造Ａが、水酸基、シアノ基、オキソ基、ハロゲノ基、置換基を有することもある低級アルキル基、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、低級チオアルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、低級アシル基、カルボキシル基、ヒドロキシイミノカルボニル基、アルコキシイミノ基、低級アルキルスルホニル基、置換基を有することもあるアミノ基、低級アルキル基で置換されることもあるカルバモイル基、低級アルキル基で置換されることもあるアミノスルホニル基、置換基を有することもあるスピロ型３〜６員の脂環式アルキル基及び置換基を有することもある４〜７員の脂環式複素環基から選ばれる同一又は異った１〜４個の基を有していてもよいことを示す。）で表される基を示す。］で表される化合物、その塩又はそれらの溶媒和物。
  2. 一般式（１）が一般式（ｂ）で表される基のとき、一般式（２）中のＲ１がシアノ基、オキソ基、ハロゲノ基、ハロゲノ基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、低級チオアルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、低級アシル基、カルボキシル基、ヒドロキシイミノカルボニル基、アルコキシイミノ基、低級アルキルスルホニル基、置換基を有することもあるアミノ基、低級アルキル基で置換されることもあるカルバモイル基、低級アルキル基で置換されることもあるアミノスルホニル基、置換基を有することもあるスピロ型３〜６員の脂環式アルキル基及び置換基を有することもある４〜７員の脂環式複素環基から選ばれる同一又は異った１〜４個である請求項１記載の化合物、その塩又はそれらの溶媒和物。
  3. Ｘがカルボニル基である請求項１又は２記載の化合物、その塩又はそれらの溶媒和物。
  4. 一般式（Ｉ）におけるＡｒ１が、置換基を有することもあるピリジル基又は置換基を有することもあるピリダジニル基である請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物、その塩又はそれらの溶媒和物。
  5. 一般式（Ｉ）におけるＡｒ１が、置換基を有することもあるフェニル基である請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物、その塩又はそれらの溶媒和物。
  6. 一般式（Ｉ）におけるＡｒ２が、置換基を有することもあるピリジル基である請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物、その塩又はそれらの溶媒和物。
  7. 一般式（Ｉ）におけるＡｒ２が、置換基を有することもあるフェニル基である請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物、その塩又はそれらの溶媒和物。
  8. 一般式（１）で表わされる基が、下記一般式（ａ）：
    Figure 2004094407
    ［式中、Ａｒ１及びＡｒ２は、前記と同じ。］で表される基である請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物、その塩又はそれらの溶媒和物。
  9. 一般式（１）で表わされる基が、下記一般式（ｂ）：
    Figure 2004094407
    ［式中、Ａｒ１、Ａｒ２及びＲ２は、前記と同じ。］で表される基である請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物、その塩又はそれらの溶媒和物。
  10. 一般式（１）で表わされる基が、下記一般式（ｃ）：
    Figure 2004094407
    ［式中、Ａｒ１及びＡｒ２は、前記と同じ。］で表される基である請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物、その塩又はそれらの溶媒和物。
  11. 一般式（２）中の環状構造Ａがアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ホモピペラジン及びオキサゼパンから選ばれる環であり、Ｒ１が水酸基、シアノ基、オキソ基、ハロゲノ基、置換基を有することもある低級アルキル基、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、低級チオアルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、低級アシル基、カルボキシル基、ヒドロキシイミノカルボニル基、アルコキシイミノ基、低級アルキルスルホニル基、置換基を有することもあるアミノ基、低級アルキル基で置換されることもあるカルバモイル基、低級アルキル基で置換されることもあるアミノスルホニル基、置換基を有することもあるスピロ型３〜６員の脂環式アルキル基及び置換基を有することもある４〜７員の脂環式複素環基から選ばれる同一又は異った１〜４個の基を有していてもよいものである請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物、その塩又はそれらの溶媒和物。
  12. 一般式（２）中の環状構造Ａがアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ホモピペラジン及びオキサゼパンから選ばれる環であり、Ｒ１がシアノ基、オキソ基、ハロゲノ基、ハロゲノ基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、低級チオアルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、低級アシル基、カルボキシル基、ヒドロキシイミノカルボニル基、アルコキシイミノ基、低級アルキルスルホニル基、置換基を有することもあるアミノ基、低級アルキル基で置換されることもあるカルバモイル基、低級アルキル基で置換されることもあるアミノスルホニル基、置換基を有することもあるスピロ型３〜６員の脂環式アルキル基及び置換基を有することもある４〜７員の脂環式複素環基から選ばれる同一又は異った１〜４個が置換していてもよいものである請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物、その塩又はそれらの溶媒和物。
  13. 一般式（２）中の環状構造Ａがアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ホモピペラジン及びオキサゼパンから選ばれる環であり、Ｒ１が同一又は異った１〜４個のハロゲノ基又はハロゲノ基で置換された低級アルキル基である請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物、その塩又はそれらの溶媒和物。
  14. 一般式（２）が、３−ジメチルアミノアゼチジン−１−イル基、２，２−ジメチル−３−ジメチルアミノアゼチジン−１−イル基、２−ヒドロキシメチルアゼチジン−１−イル基、２−カルバモイルアゼチジン−１−イル基、２−オキソピロリジノ基、２−ヒドロキシメチルピロリジノ基、２−カルバモイルピロリジノ基、２−フルオロメチルピロリジノ基、３−フルオロピロリジノ基、２−ヒドロキシメチルピペリジノ基、２−カルバモイルピペリジノ基、２−メチルカルバモイルピペリジノ基、２−ジメチルカルバモイルピペリジノ基、３−フルオロピペリジノ基、４−フルオロピペリジノ基、４，４−ジフルオロピペリジノ基、４−フルオロメチルピペリジノ基、４−メトキシピペリジノ基、３−オキソ−４−メチルピペラジノ基、４−メチルピペラジノ基、４−エチルピペラジノ基、４−イソプロピルピペラジノ基、４−シクロプロピルピペラジノ基、２，４−ジメチルピペラジノ基、３，４−ジメチルピペラジノ基、３−シクロプロピル−４−メチルピペラジノ基、３，４，５−トリメチルピペラジノ基、２，２，４−トリメチルピペラジノ基、３，３，４−トリメチルピペラジノ基、２−シクロプロパンスピロ−４−メチルピペラジノ基、モルホリノ基、３−カルバモイルモルホリノ基、１，１−ジオキソチオモルホリノ基、３−オキソ−４−メチルホモピペラジノ基、５−オキソ−４−メチルホモピペラジノ基、４−メチルホモピペラジノ基、４−エチルホモピペラジノ基、４−シクロプロピルホモピペラジノ基、及び１，４−オキサゼパン−４−イル基から選ばれる基である請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物、その塩又はそれらの溶媒和物。
  15. 請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物、その塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬。
  16. 請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物、その塩又はそれらの溶媒和物を含有する虚血性疾患の予防及び／又は治療剤。
  17. 請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物、その塩又はそれらの溶媒和物を含有する血小板凝集抑制剤。
  18. 請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物、その塩又はそれらの溶媒和物、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
  19. 請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物、その塩又はそれらの溶媒和物の、医薬製造のための使用。
  20. 請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物、その塩又はそれらの溶媒和物の、虚血性疾患の予防及び／又は治療剤製造のための使用。
  21. 請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物、その塩又はそれらの溶媒和物の、血小板凝集抑制剤製造のための使用。
  22. 請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物、その塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする虚血性疾患の処置方法。
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