KR20080110809A - 콜레시스토키닌-1 수용체 조절제로서의 치환된 이미다졸 4-카복스아미드 - Google Patents

콜레시스토키닌-1 수용체 조절제로서의 치환된 이미다졸 4-카복스아미드 Download PDF

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Abstract

본 발명은 사람 콜레시스토키닌 수용체의 리간드, 특히 사람 콜레시스토키닌-1 수용체(CCK-1R)의 선택적 리간드인 특정의 신규한 치환된 이미다졸 4-카복스아미드에 관한 것이다. 따라서, 이들은 CCK-1R의 조절에 반응하는 질병 및 질환(예: 비만 및 당뇨병)의 치료, 관리 또는 예방에 유용하다.
치환된 이미다졸 4-카복스아미드, 콜레시스토키닌-1 수용체, 비만, 당뇨병

Description

콜레시스토키닌-1 수용체 조절제로서의 치환된 이미다졸 4-카복스아미드{Substituted imidazole 4-carboxamides as cholecystokinin-1 receptor modulators}
비만은 서구 사회의 주요 건강 관심사이다. 미국에서는 약 9천7백만명의 성인이 과체중 또는 비만인 것으로 추정된다. 비만은 현재 이와 연관된 건강 위험을 감소시키는 치료를 필요로 하는 만성 질환으로 인식되고 있다. 심각하고 생명을 위협할 수 있는, 비만과 연관된 의학적 문제는 고혈압; 2형 진성 당뇨병; 상승된 혈장 인슐린 농도; 인슐린 내성; 과인슐린혈증; 글루코스 불내성; 이상지혈증; 과지질혈증; 자궁내막암, 유방암, 전립선암 및 결장암; 골관절염; 호흡기 합병증(예: 폐색성 수면 무호흡); 담낭염; 담석증; 통풍; 담석; 담낭 질환; 호흡기 문제; 정신 장애(예: 우울증, 식이 장애, 파괴된 체상 및 낮은 자존감); 동맥경화증; 심장 질환; 비정상적 심장 리듬; 협심증; 및 심장 부정맥을 포함한다[참조: Kopelman, P.G., Nature 404, 635-643(2000)]. 비만은 추가로 조기 사망과 연관되며, 뇌졸중, 심근 경색, 울혈성 심부전, 관상 심장 질환 및 돌연사로부터 사망률 및 이환율의 상당한 증가와 연관된다. 최근의 연구에 의해 비만 및 이와 연관된 건강 위험이 또한 어린이 및 청소년에게 영향을 준다는 것이 밝혀졌다. 질환 관리 센터에 따르면, 어린이 및 청소년의 15%가 과체중 및 비만으로 규정되며, 이는 1970년대 초반 이후로 2배이다. 비만의 치료에 중요한 결과는 심혈관 및 대사 건강을 개선시키고 비만-관련 이환율 및 사망률을 감소시키는 체중 감소 및 체중 관리를 포함한다. 5 내지 10%의 체중 감소가 실질적으로 대사 값, 예를 들면, 혈중 글루코스, 혈압 및 지질 농도를 개선시킬 수 있으며, 이환율 및 사망률을 감소시킬 수 있음이 밝혀졌다.
콜레시스토키닌(CCK)은 중추 및 말초 신경계에서 위장 호르몬, 신경전달제 및 신경조절제로서 작용하는 뇌-장 펩타이드이다. CCK는 식사에 반응하는, 특히 식사 중의 지방 또는 단백질에 반응하는 십이지장 및 공장의 점막 1-세포로부터 방출된다고 밝혀졌다. 일단 방출되면, CCK는 소화를 촉진시키고 식품 섭취를 조절하는 데에 협조하는 다수의 반응을 개시시키며, 이는 담낭으로부터 담즙 배출(emptying)을 매개하고, 췌장으로부터 소화 효소의 방출을 조절하고, 유문 괄약근의 조절에 의해 위 비우기(emptying)를 관리할 뿐만 아니라 미주신경 구심성 뉴런을 통한 중추 신경계로의 신경세포 신호화를 포함한다. 신경세포 CCK는 도파민 신경전달 및 불안생성 효과를 조절할 뿐만 아니라 인식 및 외상수용에 영향을 주는 것을 포함하여 CNS 내에서 다수의 사건을 매개한다고 여겨진다[참조: 예를 들어, J. N. Crawley and R. L. Corwin, 1994, Peptides, 15:731-755; N. S. Baber, C. T. Dourish, and D. R. Hill, Pain (1989), 39(3), 307-28; and P. De Tullio, J. Delarge and B. Pirotte, Expert Opinion on Investigational Drugs (2000), 9(1), 129-146]. 콜레시스토키닌은 2개의 수용체 아형: CCK-A(CCK-1) 및 CCK-B(CCK-2) 아형을 통해 다양한 호르몬 및 신경전달 기능을 매개한다고 밝혀졌다[참조: G. N. Woodruff and J. Hughes, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1991), 31: 469-501]. CCK-1 및 CCK-2 수용체 아형은 둘다 수용체의 7개의 경막 G-단백질-커플링된 상과에 속한다. 다수의 연구는 CCK는 CCK-1 수용체를 통해 이의 포만 효과를 매개하며, 이는 미주신경 구심부를 통한 식후 포만 신호를 지연시킴을 제안한다[참조: G. P. Smith et al., Science 213 (1981) pp. 1036-1037; and J. N. Crawley et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 257 (1991) pp. 1076-1080]. 말초 CCK-1 수용체 및 중추 CCK-1 수용체의 뉴클레오타이드 서열은 사람에 있어서 동일하다[참조: S. A. Wank et al., (1994), NY Acad. Sci. 713, pp. 49-66].
콜레시스토키닌(CCK)은 위 비우기(gastric emptying)를 억제하고, 사람을 포함하여 다양한 종에서 포만을 증가시켜 식품 섭취를 감소시킨다고 보고되었다[참조: Moran, T. H. Physiology & Behavior 2004, 82, 175-180]. 선택적 CCK1R 길항제는 CCK의 식욕억제 효과를 반전시키고, 따라서 사람을 포함하여 다양한 종에서 식품 섭취 및 식사 크기를 증가시킨다고 밝혀졌다[참조: Beglinger, C. et. al. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2001, 280, R1 149-R1154]. 반대로, 사람을 포함하여 다양한 종에 CCK1R 작용제의 투여는 식품 섭취를 감소시킨다[참조: Geary, N. Physiology & Behavior 2004, 81, 719-733]. 결과적으로, 선택적 소 분자 CCK1R 작용제는 비만 및 관련 대사 장애(예: 당뇨병 및 이상지혈증)의 치료 또는 예방에 유용하다[참조: Woods, S. C. Am. J. Gastrointest. Liver Physiol. 2004, 286, G7-13; Moran, T. H., Kinzig, K. P. Am. J. Gastrointest. Liver Physiol. 2004, 286, G183-G188]. 사람에 있어서, 대식증(bulimia nervosa)은 식후 CCK의 감소된 분비[참조: Deylin, M. J. et. al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1987, 241, 100-116], 뇌척수액 중의 낮은 CCK 농도[참조: Lydiard, R. B. et. al. Am. J. Psychiatry 1993, 150, 1099-1101] 및 중추 CCK 분비 수준에 영향을 줄 수 있는 T 림프구에서의 낮은 CCK 수준[참조: Brambilla, F. et. al. Psychiatry Research 1995, 37, 51-56]과 연관되어 있다. 따라서, CCK1R 작용제는 또한 대식증 및 관련 식이 장애의 치료, 예방 또는 진단에 유용하다.
CCK 작용제는 담낭 수축을 자극하고, 췌장 효소 분비를 자극하고, 장 혈류를 자극하고, 장 운동 활성에 영향을 준다[참조: Rehfeld, J. F. Best Practice & Res. Clin. Endocrin. & Metab. 2004, 18, 569-586]. 결과적으로, CCK1R 작용제는 담낭염(담낭의 염증) 및 담석증(담석)을 포함하지만, 이로 제한되지 않는, 담낭에 관련된 장애의 치료, 예방 또는 진단에 유용하다. 또한, CCK 작용제는 췌장에 관련된 장애의 치료, 예방 또는 진단에 유용하다. 마지막으로, CCK1R 작용제는 위장관 및 위장 운동성에 관련된 장애의 치료, 예방 또는 진단에 유용하다. CCK 수용체는 중추 신경계에 풍부하며, 작용제는 정서적 또는 성적 거동 장애 및 기억력 장애의 치료, 예방 또는 진단에 사용할 수 있다[참조: Itoh, S.; et. al. Drug Develop. Res. 1990, 21, 257-276]. 또한, CCK 작용제는 지연성 운동이상증[참조: Nishikawa, T. et. al. Prog. Neuropsycho-pharmacol. Biol. Psych. 1988, 12, 903-812; Bignon, E. et. al. J. Pharm. Exp. Ther. 1999, 289, 752-761], 파킨슨질환[참조: Bednar, I. et. al. Biogenic Amine, 1996, 12, 275-284], 정신분열증 및 정신병[참조: Crawley, J. N. Trends in Pharmacol. Sci., 1991, 12, 232-236]의 치료, 예방 또는 진단에 사용할 수 있다.
비만 및 비만 관련 장애의 치료에 유용한 이미다졸 화합물은 문헌에 기술되어 있다[참조: WO 01/085723, WO 03/040107, WO 03/063781, WO 03/007887, WO 2004/094407, WO 2005/009974, WO 2005/040130, WO 2005/063716, WO 2005/095354, US 2005/0054679, US 2005/0124660, US 2005/0197377, US 6,960,601, and J. Med. Chem. 2005, 48, 1823-1838]. 다른 이미다졸이 문헌에 기술되어 있다[참조: J. Med. Chem. 2005, 48, 2638-2645; J. Med.Chem., 2002, 45, 4655-4668; J. Med. Chem. 2000, 43, 3168-3185; and J. Med. Chem. 1997, 40, 1634-1647].
위에 기술된 다양한 약리학적 제제의 미해결된 결점 때문에, 효능이 개선되고 바람직하지 않은 부작용이 적은 체중 감소 치료가 계속적으로 요구된다. 본 발명은 당뇨병을 포함하여 비만 및 비만 관련 장애의 치료 및 예방에 유용한, CCK 수용체 작용제, 특히 콜레시스토키닌-1 수용체(CCK-1R)의 선택적 작용제를 제공함으로써 이 문제에 역점을 두어 다룬다.
따라서, 본 발명의 목적은 콜레시스토키닌-1(CCK-1R) 수용체의 선택적 작용제인 치환된 이미다졸 4-카복스아미드를 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 콜레시스토키닌-1 수용체 작용제이고, 이에 의해 비만, 당뇨병 및 비만 관련 장애의 치료에 유용한 치환된 이미다졸 4-카복스아미드를 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 본 발명의 콜레시스토키닌-1 수용체 작용제와 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물을 투여함으로써 이를 필요로 하는 포유동물에서 콜레시스토키닌-1 수용체의 활성화에 반응하는 장애, 질환 또는 상태의 치료 또는 예방하기 위한 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여함으로써 비만, 진성 당뇨병 및 비만 관련 장애를 치료 또는 예방하기 위한 방법을 제공하는 것이다. 이들 및 다른 목적은 후술하는 상세한 설명으로부터 용이하게 명백해진다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 I의 신규한 치환된 이미다졸 4-카복스아미드에 관한 것이다:
Figure 112008071221881-PCT00001
화학식 I의 화합물은 콜레시스토키닌 수용체 리간드로서 유용하며, 특히 콜레시스토키닌-1 수용체의 선택적 리간드로서 유용하다. 따라서, 이들은 콜레시스토키닌-1 수용체의 조절에 반응하는 질환(예: 비만, 당뇨병 및 비만-관련 장애)의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
본 발명은 또한, 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물을 투여함으로써 이를 필요로 하는 포유동물에서 콜레시스토키닌-1 수용체의 조절에 반응하는 장애, 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로, 본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물을 투여함으로써 이를 필요로 하는 포유동물에서 콜레시스토키닌-1 수용체의 조절에 반응하는 장애, 질환 또는 상태를 치료 또는 예방에 유용한 약제를 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 콜레시스토키닌 수용체 조절제로서, 특히 선택적 콜레시스토키닌-1 수용체 작용제로서 유용한 치환된 이미다졸 4-카복스아미드에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 화학식 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타낸다:
화학식 I
Figure 112008071221881-PCT00002
상기 화학식 I에서,
X는 N 또는 CR16이고;
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로,
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) -OH,
(4) -C1-6알킬,
(5) -C1-6알콕시,
(6) -(CH2)nNR11R12,
(7) -(CH2)nNR13R15, 및
(8) -(CH2)nSR13으로 이루어진 그룹
(여기서, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, OH, C1-6알킬 및 C1-6알콕시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된다)으로부터 선택되거나,
R2와 R3 또는 R3과 R4는 이들이 결합된 원자와 함께, 산소, 황 및 N-R15로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원 환을 형성하고, 여기서, 4 내지 8원 환은 치환되지 않거나 -OH, 할로겐, C1-6알킬 및 C1-6알콕시로부터 선택된 치환체에 의해 치환되고;
R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로,
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) -OH,
(4) -C1-6알킬, 및
(5) -C1-6알콕시로 이루어진 그룹
(여기서, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, OH, C1-6알킬 및 C1-6알콕시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된다)으로부터 선택되거나,
R5 및 R6은 이들이 결합된 원자와 함께, 산소, 황 및 N-R15로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원 환을 형성하고, 여기서, 4 내지 8원 환은 치환되지 않거나 -OH, 할로겐, C1-6알킬 및 C1-6알콕시로부터 선택된 치환체에 의해 치환되고;
R8은
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) -C1-6알킬,
(4) -C1-6알콕시, 및
(5) -C3-6사이클로알킬로 이루어진 그룹
(여기서, 알킬, 알콕시 및 사이클로알킬은 치환되지 않거나 할로겐 및 -OH로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된다)으로부터 선택되고;
각각의 R9는 독립적으로,
(1) 수소,
(2) -CF3,
(3) -OH,
(4) -CN,
(5) -C1-6알킬,
(6) -C1-6알콕시,
(7) -(CH2)nNR17R18,
(8) 5 내지 10원 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 및
(9) 페닐로 이루어진 그룹
(여기서, 알킬, 알콕시, 헤테로사이클릭 환 및 페닐은 치환되지 않거나 C1-6알킬, -OH, 페닐, C1-6알콕시, -CF3, -CN 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된다)으로부터 선택되고;
각각의 R10은 독립적으로,
(1) -(CH2)n할로겐,
(2) -(CH2)nCN,
(3) -(CH2)nNO2,
(4) -(CH2)nOR12,
(5) -C2-6알켄-CO2R12,
(6) -(CH2)nCOR13,
(7) -(CH2)nCO2R12,
(8) -(CH2)nC(O)NR11R12,
(9) -(CH2)nCONR11COR13,
(10) -(CH2)nC(O)NR11(CH2)nCO2R12,
(11) -(CH2)nC(O)NR11CH(CO2R12)2,
(12) -(CH2)nNR11R12,
(13) -(CH2)nNR11C(O)NR11R12,
(14) -(CH2)nNR11C(O)R13,
(15) -(CH2)nOC(O)NR11R12,
(16) -(CH2)nNR11CO2R12,
(17) -(CH2)nNR11SO2R13,
(18) -(CH2)nSO2NR11R12,
(19) -(CH2)nSO2R13,
(20) -(CH2)nSO3H,
(21) -(CH2)nPO2R13,
(22) -(CH2)nPO3H,
(23) -C1-6알킬,
(24) -(CH2)n아릴,
(25) -(CH2)n헤테로아릴,
(26) -(CH2)n헤테로사이클로알킬, 및
(27) -(CH2)nC3-8사이클로알킬로 이루어진 그룹
(여기서, 알킬은 -C1-6알킬, 옥소, 할로겐, -C1-6알콕시, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1-6알킬 및 -(CH2)nCO2C2-6알켄으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되고, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, -OH, -SO3H, -CO2H 및 -CO2C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되며, 알켄 및 -(CH2)n은 치환되지 않거나 -C1-6알킬, 옥소, 할로겐, -C1-6알콕시, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1-6알킬 및 -(CH2)nCO2C2-6알켄으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되고, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, -OH, -SO3H, -CO2H 및 -CO2C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되며, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 옥소, 할로겐, -C1-6알콕시, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1-6알킬 및 -(CH2)nCO2C2-6알켄으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되고, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, -OH, -SO3H, -CO2H 및 -CO2C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된다)으로부터 선택되고;
각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소 또는 R13이거나, R11 및 R12는 이들이 결합된 질소와 함께, 산소, 황 및 NR15로부터 선택된 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서, 4 내지 8원 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나 옥소, 할로겐, -C1 - 6알킬, -C1 - 6알콕시, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1 - 6알킬 및 -(CH2)nCO2C2 - 6알켄으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되고, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, -OH, -SO3H, -CO2H 및 -CO2C1-6알킬로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되고;
각각의 R13은 독립적으로,
(1) -C1-8알킬,
(2) -(CH2)nOH,
(3) -(CH2)nC3-8사이클로알킬,
(4) -(CH2)nC2 - 8헤테로사이클로알킬,
(5) -(CH2)n아릴, 및
(6) -(CH2)n헤테로아릴로 이루어진 그룹
(여기서, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 -(CH2)n은 치환되지 않거나 옥소, 할로겐, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1-6알킬 및 -(CH2)nCO2C2-6알켄으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 8개의 치환체에 의해 치환되고, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, -OH, -SO3H, -CO2H 및 -CO2C1-6알킬로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되고, 아릴 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 할로겐, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1-6알킬 및 -(CH2)nCO2C2-6알켄으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 8개의 치환체에 의해 치환되고, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, -OH, -SO3H, -CO2H 및 -CO2C1-6알킬로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된다)으로부터 선택되고;
각각의 R14는 독립적으로,
(1) -C1-6알킬,
(2) -(CH2)nC3-8사이클로알킬,
(3) -(CH2)nC2-8헤테로사이클로알킬,
(4) -(CH2)n아릴, 및
(5) -(CH2)n헤테로아릴로 이루어진 그룹,
(여기서, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 -OH, 옥소, 할로겐, -CN, -(CH2)nCO2H, -SO3H, C1-6알킬 및 -C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되고, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, -CO2H 및 -SO3H로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된다)으로부터 선택되고;
각각의 R15는 독립적으로,
(1) 수소,
(2) -C1-6알킬,
(3) -C3-8사이클로알킬,
(4) -SO2R14,
(5) -COR14,
(6) -CO2R14, 및
(7) -CO2H로 이루어진 그룹
(여기서, 알킬 및 사이클로알킬은 치환되지 않거나 할로겐, -OH 및 -(CH2)nCO2H로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된다)으로부터 선택되고;
R16은
(1) 수소,
(2) -CF3,
(3) -OH,
(4) -CN,
(5) -C1-6알킬,
(6) -C1-6알콕시,
(7) -(CH2)nC3-8사이클로알킬,
(8) -(CH2)nNR17R18,
(9) 5 내지 10원 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 및
(10) 페닐로 이루어진 그룹
(여기서, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 환 및 페닐은 치환되지 않거나 -C1-6알킬, -OH, 페닐, -C1-6알콕시, -CF3, -CN 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된다)으로부터 선택되고;
각각의 R17 및 R18은
(1) 수소,
(2) -C1-6알킬,
(3) -(CH2)nC3-8사이클로알킬, 및
(4) -(CH2)n헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나,
R17 및 R18은 이들이 결합된 질소와 함께, 산소, 황 및 NR15로부터 선택된 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원 헤테로사이클릭 환을 형성하고(여기서, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 4 내지 8원 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나 -OH, 옥소, 할로겐, -CN, -CF3, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1-6알킬, -(CH2)n-SO3H, C1-6알킬 및 -C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되고, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, -CO2H 및 -SO3H로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된다);
각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고;
각각의 m은 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 p는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
본 발명의 화합물의 추가 양태에서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112008071221881-PCT00003
상기 화학식 II에서,
R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로,
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) -OH,
(4) -C1-6알킬,
(5) -C1-6알콕시,
(6) -(CH2)nNR11R12,
(7) -(CH2)nNR13R15, 및
(8) -(CH2)nSR13으로 이루어진 그룹
(여기서, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, OH, C1-6알킬 및 C1-6알콕시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된다)으로부터 선택되거나,
R2와 R3 또는 R3과 R4는 이들이 결합된 원자와 함께, 산소, 황 및 N-R15로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원 환을 형성하고, 여기서, 4 내지 8원 환은 치환되지 않거나 -OH, 할로겐, C1-6알킬 및 C1-6알콕시로부터 선택된 치환체에 의해 치환되고;
R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로,
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) -C1-6알킬, 및
(4) -C1-6알콕시로 이루어진 그룹
(여기서, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, OH, C1-6알킬 및 C1-6알콕시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된다)으로부터 선택되고;
R8은
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) -C1-6알킬,
(4) -C1-6알콕시, 및
(5) -C3-6사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
각각의 R9는 독립적으로,
(1) 수소,
(2) -CF3,
(3) -OH,
(4) -CN,
(5) 치환되지 않거나 -OH 또는 페닐에 의해 치환된 -C1 - 6알킬,
(6) -C1-6알콕시,
(7) -(CH2)nNR17R18,
(8) 5 내지 10원 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 및
(9) 치환되지 않거나 C1-6알킬, -OH, C1-6알콕시, -CF3, -CN 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
각각의 R10은 독립적으로,
(1) -(CH2)n할로겐,
(2) -(CH2)nCN,
(3) -(CH2)nNO2,
(4) -(CH2)nOR12,
(5) -C2-6알켄-CO2R12,
(6) -(CH2)nCOR13,
(7) -(CH2)nCO2R12,
(8) -(CH2)nC(O)NR11R12,
(9) -(CH2)nCONR11COR13,
(10) -(CH2)nC(O)NR11(CH2)nCO2R12,
(11) -(CH2)nC(O)NR11CH(CO2R12)2,
(12) -(CH2)nNR11R12,
(13) -(CH2)nNR11C(O)NR11R12,
(14) -(CH2)nNR11C(O)R13,
(15) -(CH2)nOC(O)NR11R12,
(16) -(CH2)nNR11CO2R12,
(17) -(CH2)nNR11SO2R13,
(18) -(CH2)nSO2NR11R12,
(19) -(CH2)nSO2R13,
(20) -(CH2)nSO3H,
(21) -(CH2)nPO2R13,
(22) -(CH2)nPO3H,
(23) -C1-6알킬,
(24) -(CH2)n아릴,
(25) -(CH2)n헤테로아릴,
(26) -(CH2)n헤테로사이클로알킬, 및
(27) -(CH2)nC3-8사이클로알킬로 이루어진 그룹
(여기서, 알킬은 -C1-6알킬, 옥소, 할로겐, -C1-6알콕시, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1-6알킬 및 -(CH2)nCO2C2-6알켄으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되고, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, -OH, -SO3H, -CO2H 및 -CO2C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되며, 알켄 및 -(CH2)n은 치환되지 않거나 -C1-6알킬, 옥소, 할로겐, -C1-6알콕시, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1-6알킬 및 -(CH2)nCO2C2-6알켄으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되고, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, -OH, -SO3H, -CO2H 및 -CO2C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되며, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 옥소, 할로겐, -C1-6알콕시, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1-6알킬 및 -(CH2)nCO2C2-6알켄으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되고, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, -OH, -SO3H, -CO2H 및 -CO2C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된다)으로부터 선택되고;
각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소 또는 R13이거나, R11 및 R12는 이들이 결합된 질소와 함께, 산소, 황 및 NR15로부터 선택된 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서, 4 내지 8원 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나 옥소, 할로겐, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1 - 6알킬 및 -(CH2)nCO2C2 - 6알켄으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되고, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, -OH, -SO3H, -CO2H 및 -CO2C1 - 6알킬로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되고;
각각의 R13은 독립적으로,
(1) -C1-8알킬,
(2) -(CH2)nOH,
(3) -(CH2)nC3-8사이클로알킬,
(4) -(CH2)nC2-8헤테로사이클로알킬,
(5) -(CH2)n아릴, 및
(6) -(CH2)n헤테로아릴로 이루어진 그룹
(여기서, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 -(CH2)n은 치환되지 않거나 옥소, 할로겐, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1-6알킬 및 -(CH2)nCO2C2-6알켄으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 8개의 치환체에 의해 치환되고, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, -OH, -SO3H, -CO2H 및 -CO2C1-6알킬로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되고, 아릴 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 할로겐, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1-6알킬 및 -(CH2)nCO2C2-6알켄으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 8개의 치환체에 의해 치환되고, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, -OH, -SO3H, -CO2H 및 -CO2C1-6알킬로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된다)으로부터 선택되고;
각각의 R14는 독립적으로,
(1) 치환되지 않거나 할로겐, 수소, -OH, -CO2H 및 -SO3H로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된 -C1-6알킬,
(2) 치환되지 않거나 할로겐, 수소, -OH, -CO2H 및 -SO3H로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된 -(CH2)nC3-8사이클로알킬,
(3) 치환되지 않거나 할로겐, -OH, 옥소, -C1-6알킬, -C1-6알콕시 및 -(CH2)nCO2H로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된(상기 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 1 내지 5개의 할로겐에 의해 치환된다) -(CH2)nC2-8헤테로사이클로알킬,
(4) 치환되지 않거나 -OH, 할로겐, -CN, -CO2H, -SO3H, -C1-6알킬 및 -C1-6알콕시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된(상기 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, -OH, -CO2H 및 -SO3H로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된다) -(CH2)n아릴, 및
(5) 치환되지 않거나 -OH, 할로겐, -CN, -CO2H, -SO3H, -C1-6알킬 및 -C1-6알콕시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된(상기 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, -CO2H 및 -SO3H로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된다) -(CH2)n헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
각각의 R15는 독립적으로,
(1) 수소,
(2) -C1-6알킬,
(3) -C3-8사이클로알킬,
(4) -SO2R14,
(5) -COR14,
(6) -CO2R14, 및
(7) -CO2H로 이루어진 그룹
(여기서, 알킬 및 사이클로알킬은 치환되지 않거나 할로겐, -OH 및 -(CH2)nCO2H로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된다)으로부터 선택되고;
각각의 R17 및 R18은
(1) 수소,
(2) -C1-6알킬,
(3) -(CH2)nC3-8사이클로알킬, 및
(4) -(CH2)n헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되 거나,
R17 및 R18은 이들이 결합된 질소와 함께, 산소, 황 및 NR15로부터 선택된 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원 헤테로사이클릭 환을 형성하고(여기서, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 4 내지 8원 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나 -OH, 옥소, 할로겐, -CN, -CF3, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1-6알킬, -(CH2)n-SO3H, C1-6알킬 및 -C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되고, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, -CO2H 및 -SO3H로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된다);
각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고;
각각의 m은 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이다.
본 발명의 화합물의 추가 양태에서, 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112008071221881-PCT00004
상기 화학식 III에서,
R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로,
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) -OH,
(4) -C1-6알킬,
(5) -C1-6알콕시,
(6) -(CH2)nNR11R12,
(7) -(CH2)nNR13R15, 및
(8) -(CH2)nSR13으로 이루어진 그룹
(여기서, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, OH, C1-6알킬 및 C1-6알콕시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된다)으로부터 선택되거나,
R2와 R3 또는 R3과 R4는 이들이 결합된 원자와 함께, 산소, 황 및 N-R15로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원 환을 형성하고, 여기서, 4 내지 8원 환은 치환되지 않거나 -OH, 할로겐, C1 - 6알킬 및 C1 - 6알콕시로부터 선택된 치환체에 의해 치환되고;
R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로,
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) -C1-6알킬, 및
(4) -C1-6알콕시로 이루어진 그룹
(여기서, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, OH, C1-6알킬 및 C1-6알콕시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된다)으로부터 선택되고;
R8은
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) -C1-6알킬,
(4) -C1-6알콕시, 및
(5) -C3-6사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
각각의 R9는 독립적으로,
(1) 수소,
(2) -CF3,
(3) -OH,
(4) -CN,
(5) 치환되지 않거나 -OH 또는 페닐에 의해 치환된 -C1 - 6알킬,
(6) -C1-6알콕시,
(7) -(CH2)nNR17R18,
(8) 5 내지 10원 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 및
(9) 치환되지 않거나 C1-6알킬, -OH, C1-6알콕시, -CF3, -CN 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
각각의 R10은 독립적으로,
(1) -(CH2)n할로겐,
(2) -(CH2)nCN,
(3) -(CH2)nNO2,
(4) -(CH2)nOR12,
(5) -C2-6알켄-CO2R12,
(6) -(CH2)nCOR13,
(7) -(CH2)nCO2R12,
(8) -(CH2)nC(O)NR11R12,
(9) -(CH2)nCONR11COR13,
(10) -(CH2)nC(O)NR11(CH2)nCO2R12,
(11) -(CH2)nC(O)NR11CH(CO2R12)2,
(12) -(CH2)nNR11R12,
(13) -(CH2)nNR11C(O)NR11R12,
(14) -(CH2)nNR11C(O)R13,
(15) -(CH2)nOC(O)NR11R12,
(16) -(CH2)nNR11CO2R12,
(17) -(CH2)nNR11SO2R13,
(18) -(CH2)nSO2NR11R12,
(19) -(CH2)nSO2R13,
(20) -(CH2)nSO3H,
(21) -(CH2)nPO2R13,
(22) -(CH2)nPO3H,
(23) -C1-6알킬,
(24) -(CH2)n아릴,
(25) -(CH2)n헤테로아릴,
(26) -(CH2)n헤테로사이클로알킬, 및
(27) -(CH2)nC3-8사이클로알킬로 이루어진 그룹
(여기서, 알킬은 -C1-6알킬, 옥소, 할로겐, -C1-6알콕시, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1-6알킬 및 -(CH2)nCO2C2-6알켄으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되고, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, -OH, -SO3H, -CO2H 및 -CO2C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되며, 알켄 및 -(CH2)n은 치환되지 않거나 -C1-6알킬, 옥소, 할로겐, -C1-6알콕시, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1-6알킬 및 -(CH2)nCO2C2-6알켄으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되고, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, -OH, -SO3H, -CO2H 및 -CO2C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되며, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 옥소, 할로겐, -C1-6알콕시, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1-6알킬 및 -(CH2)nCO2C2-6알켄으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되고, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, -OH, -SO3H, -CO2H 및 -CO2C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된다)으로부터 선택되고;
각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소 또는 R13이거나, R11 및 R12는 이들이 결합된 질소와 함께, 산소, 황 및 NR15로부터 선택된 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서, 4 내지 8원 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나 옥소, 할로겐, -C1 - 6알킬, -C1 - 6알콕시, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1-6알킬 및 -(CH2)nCO2C2-6알켄으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되고, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, -OH, -SO3H, -CO2H 및 -CO2C1-6알킬로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되고;
각각의 R13은 독립적으로,
(1) -C1-8알킬,
(2) -(CH2)nOH,
(3) -(CH2)nC3-8사이클로알킬,
(4) -(CH2)nC2-8헤테로사이클로알킬,
(5) -(CH2)n아릴, 및
(6) -(CH2)n헤테로아릴로 이루어진 그룹
(여기서, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 -(CH2)n은 치환되지 않거나 옥소, 할로겐, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1-6알킬 및 -(CH2)nCO2C2-6알켄으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 8개의 치환체에 의해 치환되고, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, -OH, -SO3H, -CO2H 및 -CO2C1-6알킬로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되고, 아릴 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 할로겐, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1-6알킬 및 -(CH2)nCO2C2-6알켄으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 8개의 치환체에 의해 치환되고, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, -OH, -SO3H, -CO2H 및 -CO2C1-6알킬로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된다)으로부터 선택되고;
각각의 R14는 독립적으로,
(1) 치환되지 않거나 할로겐, 수소, -OH, -CO2H 및 -SO3H로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된 -C1-6알킬,
(2) 치환되지 않거나 할로겐, 수소, -OH, -CO2H 및 -SO3H로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된 -(CH2)nC3-8사이클로알킬,
(3) 치환되지 않거나 할로겐, -OH, 옥소, -C1-6알킬, -C1-6알콕시 및 -(CH2)nCO2H로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된(상기 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 1 내지 5개의 할로겐에 의해 치환된다) -(CH2)nC2-8헤테로사이클로알킬,
(4) 치환되지 않거나 -OH, 할로겐, -CN, -CO2H, -SO3H, -C1-6알킬 및 -C1-6알콕시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된(상기 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, -OH, -CO2H 및 -SO3H로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된다) -(CH2)n아릴, 및
(5) 치환되지 않거나 -OH, 할로겐, -CN, -CO2H, -SO3H, -C1-6알킬 및 -C1-6알콕시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된(상기 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, -CO2H 및 -SO3H로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된다) -(CH2)n헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
각각의 R15는 독립적으로,
(1) 수소,
(2) -C1-6알킬,
(3) -C3-8사이클로알킬,
(4) -SO2R14,
(5) -COR14,
(6) -CO2R14, 및
(7) -CO2H로 이루어진 그룹
(여기서, 알킬 및 사이클로알킬은 치환되지 않거나 할로겐, -OH 및 -(CH2)nCO2H로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된다)으로부터 선택되고;
R16은
(1) 수소,
(2) -CF3,
(3) -OH,
(4) -CN,
(5) 치환되지 않거나 -OH 또는 페닐에 의해 치환된 -C1 - 6알킬,
(6) -C1-6알콕시,
(7) -(CH2)nC3-8사이클로알킬,
(8) -(CH2)nNR17R18,
(9) 5 내지 10원 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 및
(10) 치환되지 않거나 C1-6알킬, -OH, C1-6알콕시, -CF3, -CN 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
각각의 R17 및 R18은
(1) 수소,
(2) -C1-6알킬,
(3) -(CH2)nC3-8사이클로알킬, 및
(4) -(CH2)n헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나,
R17 및 R18은 이들이 결합된 질소와 함께, 산소, 황 및 NR15로부터 선택된 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원 헤테로사이클릭 환을 형성하 고(여기서, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 4 내지 8원 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나 -OH, 옥소, 할로겐, -CN, -CF3, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1-6알킬, -(CH2)n-SO3H, C1-6알킬 및 -C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되고, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, -CO2H 및 -SO3H로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된다);
각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고;
각각의 m은 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이다.
한 종류의 양태에서, X는 N 또는 CR16이다. 이 종류의 아종에서, X는 N이다. 이 종류의 다른 아종에서, X는 CR16이다. 이 종류의 아종에서, X는 CH이다. 이 아종의 다른 아종에서, X는 COH이다.
다른 종류의 양태에서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 수소, 할로겐, -OH, -C1-6알킬 및 -C1-6알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, -OH, -C1-6알킬 및 -C1-6알콕시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되고; R2와 R3 또는 R3과 R4는 이들이 결합된 원자와 함께, 산소, 황 및 N-R15로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원 환을 형성하고, 여기서 4 내지 8원 환은 치환되지 않거나 -OH, 할로겐, -C1-6알 킬 및 -C1 - 6알콕시로부터 선택된 치환체에 의해 치환된다.
다른 종류의 양태에서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -C1 - 6알킬, -C1 - 6알콕시, -(CH2)nNR11R12, -(CH2)nNR13R15 및 -(CH2)nSR13로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, -OH, -C1-6알킬 및 -C1-6알콕시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되고; R2와 R3 또는 R3과 R4는 이들이 결합된 원자와 함께, 산소, 황 및 N-R15로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원 환을 형성하고, 여기서 4 내지 8원 환은 치환되지 않거나 -OH, 할로겐, -C1-6알킬 및 -C1-6알콕시로부터 선택된 치환체에 의해 치환된다.
다른 종류의 양태에서, R1은 수소, 할로겐, -OH, -C1 - 6알킬 및 -C1 - 6알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, -OH, -C1 - 6알킬 및 -C1 - 6알콕시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된다. 이 아종의 아종에서, R1은 수소, 할로겐, -OH, 플루오라이드에 의해 임의로 치환된 -C1-6알킬 및 플루오라이드에 의해 임의로 치환된 -OC1-6알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이 아종의 다른 아종에서, R1은 수소, 할로겐 및 -OCH3로부터 선 택된다. 이 아종의 다른 아종에서, R1은 수소 또는 -OCH3이다. 이 아종의 다른 아종에서, R1은 수소이다.
다른 종류의 양태에서, R2는 수소, -OH, 할로겐, 임의로 플루오라이드에 의해 치환된 -C1-6알킬, 플루오라이드에 의해 임의로 치환된 -OC1-6알킬, 하이드록시 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이 종류의 아종에서, R2는 수소, -OCH3, OCH2CH3, -OH, -O(CH)(CH3)2, CH2CH3, -OCH2CF3 및 플루오라이드로부터 선택된다. 이 아종의 다른 아종에서, R2는 수소, -OH, -OCH3 및 0CH2CH3로부터 선택된다. 이 아종의 또 다른 아종에서, R2는 -OCH2CH3이다.
다른 종류의 양태에서, R3은 수소, -OH, 할로겐, 플루오라이드에 의해 임의로 치환된 -C1-6알킬 및 플루오라이드에 의해 임의로 치환된 -OC1-6알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이 종류의 아종에서, R3은 수소, 할로겐 및 -OCH3로부터 선택된다. 이 종류의 다른 아종에서, R3은 수소 또는 -OCH3이다. 이 종류의 다른 아종에서, R3은 수소이다.
다른 종류의 양태에서, R4는 수소, -OH, 할로겐, 임의로 플루오라이드에 의해 치환된 -C1-6알킬 및 플루오라이드에 의해 임의로 치환된 -OC1-6알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이 종류의 아종에서, R4는 수소, -OCH3, OCH2CH3, -OH, -O(CH)(CH3)2, CH2CH3, -OCH2CF3 및 플루오라이드로부터 선택된다. 이 아종의 다른 아종에서, R4는 수소 및 -0CH2CH3로부터 선택된다. 이 종류의 다른 아종에서, R4는 수소이다. 이 종류의 다른 아종에서, R4는 -OCH2CH3이다.
다른 종류의 양태에서, R2 및 R3는 각각 독립적으로 -OH, -C1-6알킬 및 -C1-6알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, -OH, -C1 - 6알킬 및 -C1 - 6알콕시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되거나, 또는 R2 및 R3는 이들이 결합된 원자와 함께, 산소, 황 및 N-R15로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원 환을 형성하고, 여기서 4 내지 8원 환은 치환되지 않거나 -OH, 할로겐, -C1-6알킬 및 -C1-6알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 치환된다. 다른 종류의 양태에서, R2 및 R3는 각각 독립적으로, 치환되지 않거나 할로겐, -OH, -C1-6알킬 및 -C1-6알 콕시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된 -C1-6알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 또는 R2 및 R3는 이들이 결합된 원자와 함께, 산소, 황 및 N-R15로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원 환을 형성하고, 여기서 환은 치환되지 않거나 -OH, 할로겐, -C1-6알킬 및 -C1-6알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 치환된다.
다른 종류의 양태에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 -OH, -C1-6알킬 및 -C1-6알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, -OH, -C1-6알킬 및 -C1-6알콕시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되거나, 또는 R3 및 R4는 이들이 결합된 원자와 함께, 산소, 황 및 N-R15로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원 환을 형성하고, 여기서 4 내지 8원 환은 치환되지 않거나 -OH, 할로겐, -C1-6알킬 및 -C1-6알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 치환된다. 다른 종류의 양태에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로, 치환되지 않거나 할로겐, -OH, -C1-6알킬 및 -C1-6알콕시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된 -C1-6알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 또는 R3 및 R4는 이들이 결합된 원자와 함께, 산소, 황 및 N-R15로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원 환을 형성하고, 여기서 환은 치환되지 않거나 -OH, 할로겐, -C1 - 6알킬 및 -C1 - 6알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 치환된다.
다른 종류의 양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -C1-6알킬 및 -C1-6알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, -OH, -C1 - 6알킬 및 -C1 - 6알콕시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 -OH, -C1 - 6알킬 및 -C1 - 6알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, -OH, -C1-6알킬 및 -C1-6알콕시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되거나, 또는 R3 및 R4는 이들이 결합된 원자와 함께, 산소, 황 및 N-R15로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원 환을 형성하고, 여기서 4 내지 8원 환은 치환되지 않거나 -OH, 할로겐, -C1-6알킬 및 -C1-6알콕시로부터 선택된 치환체에 의해 치환되고; 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 이 종류의 아종에서, R1 및 R2는 각각 수소이다. 이 종류의 다른 아종에서, R1 및 R2는 각각 수소이고, R3 및 R4는 디옥산, 피페리딘, 피롤리딘, 테트라하이드로피란, 디하이드 로피란, 디하이드로푸란, 테트라하이드로푸란 및 디옥솔란으로부터 선택된 환을 형성한다. 이 종류의 다른 아종에서, R1 및 R2는 각각 수소이고, R3 및 R4는 디옥산 환, 디옥솔란 환, 디하이드로피란 환 또는 디하이드로푸란 환을 형성한다. 이 종류의 다른 아종에서, R1 및 R2는 각각 수소이고, R3 및 R4는 1,4-디옥산 환을 형성한다.
다른 종류의 양태에서, R1 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -C1-6알킬 및 -C1 - 6알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, -OH, -C1 - 6알킬 및 -C1 - 6알콕시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되고, R2 및 R3는 각각 독립적으로 -OH, -C1 - 6알킬 및 -C1-6알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, -OH, -C1-6알킬 및 -C1 - 6알콕시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되거나, 또는 R2 및 R3는 이들이 결합된 원자와 함께, 산소, 황 및 N-R15로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원 환을 형성하고, 여기서 4 내지 8원 환은 치환되지 않거나 -OH, 할로겐, -C1-6알킬 및 -C1-6알콕시로부터 선택된 치환체에 의해 치환되고; 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 이 종류의 아종에서, R1 및 R4는 각각 수소이다. 이 종류의 다른 아종에서, R1 및 R4는 각각 수소이고, R2 및 R3는 디옥산, 피페리딘, 피롤리딘, 테트라하이드로피란, 디하이드로피란, 디하이드로푸란, 테트라하이드로푸란 및 디옥솔란으로부터 선택된 환을 형성한다. 이 종류의 다른 아종에서, R1 및 R4는 각각 수소이고, R2 및 R3는 디옥산 환, 디옥솔란 환, 디하이드로피란 환 또는 디하이드로푸란 환을 형성한다. 이 종류의 다른 아종에서, R1 및 R4는 각각 수소이고, R2 및 R3는 1,4-디옥산 환을 형성한다.
다른 종류의 양태에서, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -C1-6알킬 및 -C1-6알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, -OH, -C1 - 6알킬 및 -C1 - 6알콕시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 결합된 원자와 함께, 산소, 황 및 N-R15로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원 환을 형성하고, 여기서 4 내지 8원 환은 치환되지 않거나 -OH, 할로겐, -C1-6알킬 및 -C1-6알콕시로부터 선택된 치환체에 의해 치환된다. 이 종류의 아종에서, R5 는 수소, 플루오라이드에 의해 임의로 치환된 -C1-6알킬, 플루오라이드에 의해 임의로 치환된 -OC1-6알킬, 하이드록시 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이 아종의 아종에서, R5는 수소, -OCH3, -CH3, -CH2CH3, -CF3, 플루오라이드 및 클로라이드로부터 선택된다. 이 아종의 다른 아종에서, R5는 수소, -CH3, 클로라이드 및 플루오라이드로부터 선택된다. 이 아종의 다른 아종에서, R5는 수소 및 플루오라이드로부터 선택된다. 이 아종의 다른 아종에서, R5는 수소이다. 이 아종의 다른 아종에서, R5는 플루오라이드이다.
다른 종류의 양태에서, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -C1-6알킬 및 -C1-6알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, -OH, -C1-6알킬 및 -C1-6알콕시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되거나, 또는 R5 및 R6 또는 R6 및 R7은 이들이 결합된 원자와 함께, 산소, 황 및 N-R15로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원 환을 형성하고, 여기서 4 내지 8원 환은 치환되지 않거나 -OH, 할로겐, -C1-6알킬 및 -C1-6알콕시로부터 선택된 치환체에 의해 치환된다. 이 종류의 아종에서, R5는 수소, 플루오라이드에 의해 임의로 치환된 -C1-6알킬, 플루오라이드에 의해 임의로 치환된 -OC1-6알킬, 하이드록시 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이 아종의 아종에서, R5는 수소, -OCH3, -CH3, -CH2CH3, -CF3, 플루오라이드 및 클로라이드로부터 선택된다. 이 아종의 다른 아종에서, R5는 수소, -CH3, 클로라이드 및 플루오라이드로부터 선택된다. 이 아종의 다른 아종에서, R5는 수소, 및 플루오라이드로부터 선택된다. 이 아종의 다른 아종에서, R5는 수소이다. 이 아종의 다른 아종에서, R5는 플루오라이드이다.
다른 종류의 양태에서, R6은 수소, 임의로 플루오라이드에 의해 치환된 -C1-6알킬 및 플루오라이드에 의해 임의로 치환된 -OC1-6알킬, 하이드록시 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이 종류의 아종에서, R6는 수소, -OCH3, OCH2CH3, -OH, -O(CH)(CH3)2, CH2CH3, -OCH2CF3 및 플루오라이드로부터 선택된다. R6는 수소, -OCH3, -CH3, CH2CH3, CF3, 플루오라이드 및 클로라이드로부터 선택된다. 이 종류의 다른 아종에서, R6는 수소, -CH3, 플루오라이드 및 클로라이드로부터 선택된다. 이 종류의 다른 아종에서, R6는 수소이다. 이 종류의 다른 아종에서, R6는 -CH3, 플루오라이드 및 클로라이드로부터 선택된다.
다른 종류의 양태에서, R7은 수소, 할로겐, 플루오라이드에 의해 임의로 치환된 -C1 - 6알킬, 플루오라이드에 의해 임의로 치환된 -OC1 - 6알킬, 하이드록시 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이 종류의 아종에서, R7은 수소 및 플루오라이드로부터 선택된다. 이 종류의 다른 아종에서, R7은 수소이다. 이 종류의 다른 아종에서, R7은 플루오라이드이다.
다른 종류의 양태에서, R5 및 R6는 각각 독립적으로 -OH, -C1 - 6알킬 및 -C1-6알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, -OH, -C1 - 6알킬 및 -C1 - 6알콕시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되고, R5 및 R6는 이들이 결합된 원자와 함께, 산소, 황 및 N-R15로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원 환을 형성하고, 여기서 4 내지 8원 환은 치환되지 않거나 -OH, 할로겐, -C1 - 6알킬 및 -C1 - 6알콕시로부터 선택된 치환체에 의해 치환된다. 다른 종류의 양태에서, R5 및 R6는 각각 독립적으로 할로겐으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된 -C1 - 6알콕시; -OH; -C1 - 6알킬; 및 -C1 - 6알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 또는 R5 및 R6는 이들이 결합된 원자와 함께, 산소, 황 및 N-R15로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원 환을 형성하고, 여기서 환은 치환되지 않거나 -OH, 할로겐, -C1 - 6알킬 및 -C1 - 6알콕시로부터 선택된 치환체에 의해 치환된다. 이 종류의 아종에서, R7은 수소이다. 이 종류의 다른 아종에서, R7은 수소이고, R5 및 R6는 디옥산, 피페리딘, 피롤리딘, 테트라하이드로피란, 디하이드로피란, 디하이드로푸란, 테트라하이드로푸란 및 디옥솔란으로부터 선택된 환을 형성한다. 이 종류의 다른 아종에서, R7은 수소이고, R5 및 R6는 디옥산 환, 디옥솔란 환, 디하이드로피란 환 또는 디하이드로푸란 환을 형성한다. 이 종류의 다른 아종에서, R7은 수소이고, R5 및 R6는 1,4-디옥산 환을 형성한다.
다른 종류의 양태에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 -OH, -C1 - 6알킬 및 -C1-6알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, -OH, -C1-6알킬 및 -C1-6알콕시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 결합된 원자와 함께, 산소, 황 및 N-R15로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원 환을 형성하고, 여기서 4 내지 8원 환은 치환되지 않거나 -OH, 할로겐, -C1 - 6알킬 및 -C1 - 6알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 치환된다. 다른 종류의 양태에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로, 치환되지 않거나 할로겐으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된 -C1 - 6알콕시; -OH; -C1 - 6알킬; 및 -C1 - 6알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R6 및 R7은 이들이 결합된 원자와 함께, 산소, 황 및 N-R15로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원 환을 형성하고, 여기서 환은 치환되지 않거나 -OH, 할로겐, -C1-6알킬 및 -C1-6알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 치환된다. 이 종류의 아종에서, R5는 수소이다. 이 종류의 다른 아종에서, R5는 수소이고, R6 및 R7은 디옥산, 피페리딘, 피롤리딘, 테트라하이드로피란, 디하이드로피란, 디하이드로푸란, 테트라하이드로푸란 및 디옥솔란으로부터 선택된 환을 형성한다. 이 종류의 다른 아종에서, R5는 수소이고, R6 및 R7은 디옥산 환, 디옥솔란 환, 디하이드로피란 환 또는 디하이드로푸란 환을 형성한다. 이 종류의 다른 아종에서, R5은 수소이고, R6 및 R7은 1,4-디옥산 환을 형성한다.
다른 종류의 양태에서, R8은 수소, 할로겐, -C1 - 6알킬, -C1 - 6알콕시 및 -C3 - 6알사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알콕시 및 사이클로알킬은 치환되지 않거나 할로겐 및 -OH로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된다. 이 종류의 아종에서, R8은 수소이다. 이 종류의 다른 아종에서, R8은 -C1-6알킬이다. 이 종류의 다른 아종에서, R8은 할로겐 및 -C1-6알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이 아종의 아종에서, R8은 할로겐이다. 이 아종의 다른 아종에서, R8은 브로마이드, 클로라이드, 플루오라이드 및 요오다이드로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이 아종의 다른 아종에서, R8은 브로마이드이다.
다른 종류의 양태에서, 각각의 R9는 독립적으로 수소, -CF3, -OH, -CN, -C1-6알킬, -C1 - 6알콕시, -(CH2)nNR17R18, 5 내지 10원 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알콕시, 헤테로사이클릭 환 및 페닐은 치환되지 않거나 -C1-6알킬, -OH, 페닐, -C1-6알콕시, -CF3, -CN 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된다. 이 종류의 아종에서, R9는 둘다 수소이다. 이 종류의 다른 아종에서, 하나의 R9는 수소이고, 하나의 R9는 -C1-6알킬이다. 이 종류의 다른 아종에서, 하나의 R9는 수소이고, 하나의 R9는 -OH 또는 페닐에 의해 치환된 -C1-6알킬이다.
다른 종류의 양태에서, 각각의 R10은 독립적으로 -(CH2)n할로겐, -(CH2)nCN, -(CH2)nNO2, -(CH2)nOR12, -C2-6알켄-CO2R12, -(CH2)nCOR13, -(CH2)nCO2R12, -(CH2)nC(O)NR11R12, -(CH2)nCONR11COR13, -(CH2)nC(O)NR11(CH2)nCO2R12, -(CH2)nC(O)NR11CH(CO2R12)2, -(CH2)nNR11R12, -(CH2)nNR11C(O)NR11R12, -(CH2)nNR11C(O)R13, -(CH2)nOC(O)NR11R12, -(CH2)nNR11CO2R12, -(CH2)nNR11SO2R13, -(CH2)nSO2NR11R12, -(CH2)nSO2R13, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nPO2R13, -(CH2)nPO3H, -C1-6알킬, -(CH2)n아릴, -(CH2)n헤테로아릴, -(CH2)n헤테로사이클로알킬 및 -(CH2)nC3-8사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 알킬은 -C1-6알킬, 옥소, 할로겐, -C1-6알콕시, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1-6알킬 및 -(CH2)nCO2C2-6알켄으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되고, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, -OH, -SO3H, -CO2H 및 -CO2C1-6알킬로부터 독립적 으로 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되고, 여기서 알켄 및 -(CH2)n은 치환되지 않거나 -C1-6알킬, 옥소, 할로겐, -C1-6알콕시, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1-6알킬 및 -(CH2)nCO2C2-6알켄으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되고, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, -OH, -SO3H, -CO2H 및 -CO2C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되고, 여기서 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 옥소, 할로겐, -C1 - 6알콕시, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1-6알킬 및 -(CH2)nCO2C2-6알켄으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되고, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, -OH, -SO3H, -CO2H 및 -CO2C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된다.
다른 종류의 양태에서, 각각의 R10은 독립적으로 -(CH2)n할로겐, -C2-6알켄-CO2R12, -(CH2)nCOR13, -(CH2)nCO2R12, -(CH2)nC(O)NR11R12, -(CH2)nCONR11COR13, -(CH2)nC(O)NR11(CH2)nCO2R12, -(CH2)nC(O)NR11CH(CO2R12)2 및 -(CH2)n헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 알켄 및 -(CH2)n은 치환되지 않거나 -C1-6알킬, 옥소, 할로겐, -C1-6알콕시, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1-6알킬 및 -(CH2)nCO2C2-6알켄으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되고, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, -OH, -SO3H, -CO2H 및 -CO2C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되고, 여기서 헤테로아릴은 치환되지 않거나 옥소, 할로겐, -C1-6알콕시, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1 - 6알킬 및 -(CH2)nCO2C2 - 6알켄으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되고, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, -OH, -SO3H, -CO2H 및 -CO2C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된다.
다른 종류의 양태에서, 각각의 R10은 독립적으로 할로겐, -C2-6알켄-CO2H, -C(O)C2-8헤테로사이클로알킬, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1-8알킬, -(CH2)nCO2아릴, -(CH2)nCO2C2-8헤테로사이클로알킬, -(CH2)nCONH2, -(CH2)nCONHC1-8알킬, -(CH2)nCON(C1-8알킬)2, -(CH2)nCONHC3-8사이클로알킬, -(CH2)nCONH아릴, -(CH2)nCONH(CH2)1-6OH, -(CH2)nCONHC2-8헤테로아릴, -(CH2)nC(O)NHCH2CO2C1-8알킬, -(CH2)nC(O)N(C1-8알킬)CH2CO2H, -(CH2)nC(O)NHCH2CO2H, -C(O)NHCH(CO2CH2아릴)2, -C(O)NHCH(CO2C1-8알킬)2 및 -(CH2)n헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 알켄, 헤테로아릴 및 -(CH2)n은 치환되지 않거나 -C1-6알킬, 옥소, 할로겐, -C1-6알콕시, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1-6알킬 및 -(CH2)nCO2C2-6알켄으로부터 선택된 1 내지 8개의 치환체에 의해 치환되고, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, -OH, -SO3H, -CO2H 및 -CO2C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된다.
다른 종류의 양태에서, 각각의 R10은 C1, -CH=CHCO2H, -C(O)모르폴린, -C(O)피롤리딘, -C(O)피페리딘, -CO2H, -CO2CH2페닐, -CO2CH3, -(CH2)2CO2H, -CO2테트라하이드로피란, -CONH2, -CONHCH3, -CONHCH2CH3, -CON(CH2CH3)2, -CON(CH3)2, -CONHCH(CH3)2, -CONH사이클로프로필, -CONH페닐, -C(O)NH사이클로펜틸, -C(O)NH(CH2)1-6OH, -C(O)NH테트라하이드로피란, -CONHCH2CO2H, -CON(CH3)CH2CO2H, -CONHCOC(CH3)3, -C(O)NHCH(CO2CH2페닐)2, -C(O)NHCH(CO2CH2CH3)2 및 테트라졸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알켄, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 치환체 및 -(CH2)n은 치환되지 않거나 -C1-6알킬, 옥소, 할로겐, -C1-6알콕시, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1-6알킬 및 -(CH2)nCO2C2 - 6알켄으로부터 선택된 1 내지 8개의 치환체에 의해 치환되고, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, -OH, -SO3H, -CO2H 및 -CO2C1 - 6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된다.
다른 종류의 양태에서, 각각의 R10은 독립적으로 -(CH2)nOR12, -(CH2)nCOR13, -(CH2)nCO2R12 및 -(CH2)nC(O)NR11R12로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 -(CH2)n은 치환되지 않거나 -C1-6알킬, 옥소, 할로겐, -C1-6알콕시, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1-6알킬 및 -(CH2)nCO2C2-6알켄으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되고, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, -OH, -SO3H, -CO2H 및 -CO2C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된다. 이 종류의 아종에서, 하나 이상의 R10은 -(CH2)nCO2H이다. 이 아종의 아종에서, R10은 -CO2H이다. 이 종류의 다른 아종에서, 각각의 R10은 독립적으로 -OCH3, -CO2H, -CO2CH3, -C(O)-피롤리딘, -C(O)N(H)사이클로펜틸, -C(O)N(H)CH3, -C(O)N(H)CH2(CH3)2, -C(O)N(H)CH2CH3 및 -C(O)N(CH2CH3)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬 치환체는 치환되지 않거나 -C1-6알킬, 옥소, 할로겐, -C1-6알콕시, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1-6알킬 및 -(CH2)nCO2C2 - 6알켄으로부터 선택된 1 내지 8개의 치환체에 의해 치환되고, 알킬 및 알콕시는 치 환되지 않거나 할로겐, -OH, -SO3H, -CO2H 및 -CO2C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된다. 이 종류의 다른 아종에서, 각각의 R10은 독립적으로 -OCH3, -CO2H, -CO2CH3, -C(O)-피롤리딘, -C(O)N(H)CH2(CH3)2, -CON(H)CH2CH3 및 -CON(CH2CH3)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
다른 종류의 양태에서, 각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소 또는 R13이거나, 또는 R11 및 R12는 이들이 결합된 질소와 함께, 산소, 황 및 NR15로부터 선택된 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서 4 내지 8원 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나 옥소, 할로겐, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1-6알킬 및 -(CH2)nCO2C2 - 6알켄으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되고, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, -OH, -SO3H, -CO2H 및 -CO2C1 - 6알킬로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된다.
다른 종류의 양태에서, 각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소, -C1-8알킬, -(CH2)nOH, -(CH2)nC3-8사이클로알킬, -(CH2)nC2-8헤테로사이클로알킬, -(CH2)n아릴 및 -(CH2)n헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 -(CH2)n은 치환되지 않거나 옥소, 할로겐, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1 - 6알킬 및 -(CH2)nCO2C2 - 6알켄으로부터 선택된 1 내지 8개의 치환체에 의해 치환되고, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, -OH, -SO3H, -CO2H 및 -CO2C1 - 6알킬로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 할로겐, -C1 - 6알킬, -C1 - 6알콕시, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1 - 6알킬 및 -(CH2)nCO2C2-6알켄으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 8개의 치환체에 의해 치환되고, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, -OH, -SO3H, -CO2H 및 -CO2C1 - 6알킬로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되거나, 또는 R11 및 R12는 이들이 결합된 질소와 함께, 산소, 황 및 NR15로부터 선택된 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서 4 내지 8원 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나 옥소, 할로겐, -C1 - 6알킬, -C1 - 6알콕시, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1 - 6알킬 및 -(CH2)nCO2C2 - 6알켄으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되고, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, -OH, -SO3H, -CO2H 및 -CO2C1 - 6알킬로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된다.
다른 종류의 양태에서, 각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소, -C1-8알킬, -(CH2)nOH, -(CH2)nC3-8사이클로알킬 및 -(CH2)nC2-8헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 -(CH2)n은 치환되지 않거나 옥소, 할로겐, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1 - 6알킬 및 -(CH2)nCO2C2 - 6알켄으로부터 선택된 1 내지 8개의 치환체에 의해 치환되고, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, -OH, -SO3H, -CO2H 및 -CO2C1 - 6알킬로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되거나, 또는 R11 및 R12는 이들이 결합된 질소와 함께, 산소, 황 및 NR15로부터 선택된 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서 4 내지 8원 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나 옥소, 할로겐, -C1 - 6알킬, -C1 - 6알콕시, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1 - 6알킬 및 -(CH2)nCO2C2 - 6알켄으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되고, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, -OH, -SO3H, -CO2H 및 -CO2C1-6알킬로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된다. 이 종류의 아종에서, R12는 치환되지 않거나 옥소, 할로겐, -C1 - 6알킬, -C1 - 6알콕시, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1 - 6알킬 및 -(CH2)nCO2C2 - 6알켄으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된, 사이클로펜틸, -(CH2)nOH, 테트라하이드로피란으로부터 선택된다. 이 아종의 아종에서, R12는 치환되지 않거나 -(CH2)nOH 및 -(CH2)nCO2H로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된, 사이클로펜틸, -(CH2)nOH, 테트라하이드로피란으로부터 선택된다.
다른 종류의 양태에서, 각각의 R13은 독립적으로 -C1-8알킬, -(CH2)nOH, -(CH2)nC3-8사이클로알킬, -(CH2)nC2-8헤테로사이클로알킬, -(CH2)n아릴 및 -(CH2)n헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 -(CH2)n은 치환되지 않거나 옥소, 할로겐, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1 - 6알킬 및 -(CH2)nCO2C2-6알켄으로부터 선택된 1 내지 8개의 치환체에 의해 치환되고, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, -OH, -SO3H, -CO2H 및 -CO2C1 - 6알킬로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 할로겐, -C1 - 6알킬, -C1 - 6알콕시, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1 - 6알킬 및 -(CH2)nCO2C2 - 6알켄으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 8개의 치환체에 의해 치환되고, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, -OH, -SO3H, -CO2H 및 -CO2C1-6알킬로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된다. 이 종류의 아종에서, R13은 피페리딘 및 테트라하이드로피란으로부터 선택되고, 여기서 피페리딘 및 테트라하이드로피란은 치환되지 않거나 옥소, 할로겐, -C1 - 6알킬, -C1-6알콕시, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1 - 6알킬 및 -(CH2)nCO2C2 - 6알켄으로부터 선택된 1 내지 8개의 치환체에 의해 치환된다. 이 아종의 아종에서, R13은 피페리딘 및 테트라하이드로피란으로부터 선택되고, 여기서 피페리딘 및 테트라하이드로피란은 치환되지 않거나 -(CH2)nOH 및 -(CH2)nCO2H로부터 선택된 1 내지 8개의 치환체에 의해 치환된다.
다른 종류의 양태에서, 각각의 R14는 독립적으로 -C1-6알킬, -(CH2)nC3-8사이클로알킬, -(CH2)nC2-8헤테로사이클로알킬, -(CH2)n아릴 및 -(CH2)n헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 -OH, 옥소, 할로겐, -CN, -(CH2)nCO2H, -SO3H, -C1-6알킬 및 -C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되고, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, -CO2H 및 -SO3H로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된다.
또 다른 종류의 양태에서, 각각의 R14는 독립적으로 (1) 치환되지 않거나 할로겐, -OH, -CO2H 및 -SO3H로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된 -C1-6알킬, (2) 치환되지 않거나 할로겐, -OH, -CO2H 및 -SO3H로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된 -(CH2)nC3-8사이클로알킬, (3) 치환되지 않거나 할로겐, -OH, 옥소, -C1-6알킬, C1-6알콕시 및 -(CH2)nCO2H로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된 -(CH2)nC2-8헤테로사이클로알킬(알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 1 내지 5개의 할로겐에 의해 치환된다), (4) 치환되지 않거나 -OH, 할로겐, -CN, -CO2H, -SO3H, -C1-6알킬 및 C1-6알콕시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된 -(CH2)n아릴(알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, -OH, -CO2H 및 -SO3H로부터 선택된 1 내지 5개의 할로겐에 의해 치환된다), 및 (5) 치환되지 않거나 -OH, 할로겐, -CN, -CO2H, -SO3H, -C1-6알킬 및 -C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된 -(CH2)n헤테로아릴(알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, -CO2H 및 -SO3H로부터 선택된 1 내지 5개의 할로겐에 의해 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
다른 종류의 양태에서, 각각의 R14는 독립적으로 (1) 치환되지 않거나 할로겐, 수소, -OH, -CO2H 및 -SO3H로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된 -(CH2)nC3-8사이클로알킬, (2) 치환되지 않거나 할로겐, -OH, 옥소, -C1-6알킬, C1-6알콕시 및 -(CH2)nCO2H로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된 -(CH2)nC2-8헤테로사이클로알킬(알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 1 내지 5개의 할로겐에 의해 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
다른 종류의 양태에서, 각각의 R15은 독립적으로 수소, -C1-6알킬, -C3-8사이클로알킬, -SO2R14, -COR14, -CO2R14 및 -CO2H로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 알킬 및 사이클로알킬은 치환되지 않거나 할로겐, -OH 및 -(CH2)nCO2H로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된다.
다른 종류의 양태에서, R16은 수소, -CF3, -OH, -CN, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, -(CH2)nC3-8사이클로알킬, -(CH2)nNR17R18, 5 내지 10원 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 환 및 페닐은 치환되지 않거나 -C1-6알킬, -OH, 페닐, -C1 - 6알콕시, -CF3, -CN 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된다. 이 종류의 아종에서, R16은 수소, -OH, 치환되지 않거나 -OH 또는 페닐에 의해 치환된 -C1-6알킬, 및 -C1-6알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선 택된다. 이 종류의 다른 아종에서, R16은 수소이다. 이 종류의 다른 아종에서, R16은 -OH이다.
다른 종류의 양태에서, 각각의 m은 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이다. 이 종류의 아종에서, m은 1 또는 2이다. 이 종류의 다른 아종에서, m은 1이다. 이 종류의 다른 아종에서, m은 2이다. 각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
다른 종류의 양태에서, 각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다. 이 종류의 아종에서, 각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 이 종류의 아종에서, n은 0, 1 또는 2이다. 이 종류의 다른 아종에서, n은 0이다. 이 종류의 다른 아종에서, n은 1이다. 이 종류의 다른 아종에서, n은 2이다. 이 종류의 다른 아종에서, n은 3이다. 이 종류의 다른 아종에서, n은 4이다. 이 종류의 다른 아종에서, n은 5이다. 이 종류의 다른 아종에서, n은 6이다. 다른 종류의 양태에서, 각각의 p는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이다. 이 종류의 아종에서, p는 0이다. 이 종류의 다른 아종에서, p는 1이다. 이 종류의 다른 아종에서, p는 2이다.
다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은
(1) 3-(4-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-1-나프토산,
(2) 3-(4-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-1-나프토산,
(3) 3-(4-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보 닐}-1-피페라지닐)-1-나프토산,
(4) 3-(4-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-1-나프토산,
(5) 3-(4-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-2-나프토산,
(6) 3-(4-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-2-나프토산,
(7) 1-(7-메톡시-2-나프틸)-4-{[1-(3-메톡시페닐)-2-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}피페라진,
(8) 3-(4-{[1-(3-메톡시페닐)-2-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-2-나프토산,
(9) 메틸-2-(4-{[1-(3-메톡시페닐)-2-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-1-나프토에이트,
(10) 6-(4-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-1-나프토산,
(11) 3-(4-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-N-이소프로필-1-나프트아미드,
(12) 1-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-4-[4-(1-피롤리디닐카보닐)-2-나프틸]피페라진,
(13) 3-(4-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1- 피페라지닐)-N-에틸-1-나프트아미드,
(14) 3-(4-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-N,N-디에틸-1-나프트아미드,
(15) 1-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-4-[3-(1-피롤리디닐카보닐)-2-나프틸]피페라진,
(16) 3-(4-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-N,N-디에틸-2-나프트아미드,
(17) 3-(4-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-N-에틸-2-나프트아미드,
(18) 3-(4-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-N-이소프로필-2-나프트아미드,
(19) 3-(4-{[2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(3-에톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-2-나프토산,
(20) 3-(4-{[1-(3-하이드록시페닐)-2-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-1-나프토산,
(21) 3-(4-{[1-(3-에톡시페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-1-나프토산,
(22) 3-(4-{[2-(4-클로로페닐)-1-(3-에톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-1-나프토산,
(23) 3-(4-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4- 일]카보닐}-1-피페라지닐)-2-나프토산,
(24) 3-(4-{[1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-1-나프토산,
(25) 3-(4-{[1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-2-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-1-나프토산,
(26) 3-(4-{[1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-2-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-2-나프토산,
(27) 3-(4-{[1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-1-나프토산,
(28) 3-(4-{[1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-2-나프토산,
(29) 3-(1-{[1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-2-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페리디닐)-1-나프토산,
(30) 3-(1-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페리디닐)-1-나프토산, 및
(31) 3-(1-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-4-하이드록시-4-피페리디닐)-1-나프토산 및 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다.
이 양태의 한 종류에서, 화학식 I의 화합물은 다음으로부터 선택된다: 3-(4-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-1-나 프토산; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염. 이 양태의 다른 종류에서, 화학식 I의 화합물은 다음으로부터 선택된다: 3-(4-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-1-나프토산; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염. 이 양태의 다른 종류에서, 화학식 I의 화합물은 다음으로부터 선택된다: 3-(4-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-1-나프토산; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염. 이 양태의 다른 종류에서, 화학식 I의 화합물은 다음으로부터 선택된다: 3-(4-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-1-나프토산; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염. 이 양태의 다른 종류에서, 화학식 I의 화합물은 다음으로부터 선택된다: 3-(4-{[1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-1-나프토산; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
다른 종류의 양태에서, 약제학적으로 허용되는 염은 트리플루오로아세트산 염이다. 다른 종류의 양태에서, 약제학적으로 허용되는 염은 염산염이다.
화학식 I, II 또는 III의 화합물은 콜레시스토키닌 수용체 리간드로서 유용하며, 콜레시스토키닌-1 수용체의 선택적 리간드로서 특히 유용하다. 따라서, 이들은 콜레시스토키닌-1 수용체의 조절에 반응하는 질환(예: 비만, 당뇨병 및 비만-관련 장애)의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 특히, 화학식 I, II 및 III의 화합물은 콜레시스토키닌-1 수용체의 활성화에 반응하는 질환(예: 비만, 당뇨병)의 치료뿐만 아니라 담석의 치료에 유용한 선택적 콜레시스토키닌-1 수용체(CCK-1R) 작 용제이다.
본 발명의 한 측면은 환자에게 치료학적 또는 예방학적 유효량의 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하여, 이를 필요로 하는 환자에서 콜레시스토키닌-1 수용체의 조절에 반응하는 장애, 질환 또는 상태의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 환자에게 치료학적 또는 예방학적 유효량의 본 발명의 콜레시스토키닌-1 수용체 작용제를 투여함을 포함하여, 이를 필요로 하는 환자에서 비만, 당뇨병 또는 비만 관련 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 본 발명의 다른 측면은 환자에게 치료학적 또는 예방학적 유효량의 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하여, 이를 필요로 하는 환자에서 비만의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 본 발명의 다른 측면은 환자에게 치료학적 또는 예방학적 유효량의 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하여, 이를 필요로 하는 환자에서 식품 섭취를 감소시키는 방법을 제공한다. 본 발명의 다른 측면은 환자에게 치료학적 또는 예방학적 유효량의 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하여, 이를 필요로 하는 환자에서 포만감을 증가시키는 방법을 제공한다. 본 발명의 다른 측면은 환자에게 치료학적 또는 예방학적 유효량의 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하여, 이를 필요로 하는 환자에서 식욕을 감소시키는 방법을 제공한다. 본 발명의 다른 측면은 환자에게 치료학적 또는 예방학적 유효량의 화 학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하여, 이를 필요로 하는 환자에서 위 비우기를 지연시키는 방법을 제공한다. 본 발명의 다른 측면은 환자에게 치료학적 또는 예방학적 유효량의 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하여, 이를 필요로 하는 환자에서 대식증의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 환자에게 치료학적 또는 예방학적 유효량의 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하여, 이를 필요로 하는 환자에서 진성 당뇨병의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 본 발명의 다른 측면은 환자에게 치료학적 또는 예방학적 유효량의 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하여, 이를 필요로 하는 환자에서 이상지혈증의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 환자에게 치료학적 또는 예방학적 유효량의, 본 발명의 콜레시스토키닌-1 수용체 작용제를 투여함을 포함하여, 이를 필요로 하는 환자에서 지연성 이상운동증의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 환자에게 치료학적 또는 예방학적 유효량의 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하여, 이를 필요로 하는 환자에서 과식, 폭식, 고혈압, 상승된 혈장 인슐린 농도, 인슐린 내성, 과지질혈증, 자궁내막암, 유방암, 전립선암 및 결장암, 신장암, 골관절염, 폐색성 수면 무호흡, 심장 질환, 비정상 심장 리듬 및 부정맥, 심근 경색, 울혈성 심부전, 관상 심장 질환, 돌연사, 뇌졸중, 다낭포성 난소 질환, 두개인두종, 대사 증후군, 인슐린 내성 증후군, 성적 및 재발성 기능이상, 불임증, 성기능부전, 다모증, 비만 관련 위-식도 역류, 픽윅 증후군, 염증, 맥관계의 전신 염증, 동맥경화증, 고콜레스테롤혈증, 과요산혈증, 하부 등 통증, 담낭 질환, 통풍, 변비, 과민성 장 증후군, 염증성 장 증후군, 심장 비대증, 좌심실 비대증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 비만 관련 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 환자에게 치료학적 또는 예방학적 유효량의 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하여, 이를 필요로 하는 환자에서 알츠하이머병의 치료를 포함하여, 인지 및 기억력 결손의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 환자에게 치료학적 또는 예방학적 유효량의 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하여, 이를 필요로 하는 환자에서 통증의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 환자에게 치료학적 또는 예방학적 유효량의 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하여, 이를 필요로 하는 환자에서 담석증(담석)의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 환자에게 치료학적 또는 예방학적 유효량의 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하여, 이를 필요로 하는 환자에서 담낭염(담낭의 염증)의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 본 발명의 콜레시스토키닌-1 수용체 작용제를 치료학적 또 는 예방학적 유효량의, 당해 상태를 치료 또는 예방하기에 유용하다고 공지된 다른 제제와 병용하여 투여함으로써 비만을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 본 발명의 콜레시스토키닌-1 수용체 작용제를 치료학적 또는 예방학적 유효량의, 당해 상태를 치료 또는 예방하기에 유용하다고 공지된 다른 제제와 병용하여 투여함으로써 당뇨병을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 본 발명의 콜레시스토키닌-1 수용체 작용제를 치료학적 또는 예방학적 유효량의, 당해 상태를 치료 또는 예방하기에 유용하다고 공지된 다른 제제와 병용하여 투여함으로써 비만 관련 장애를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 또 다른 측면은 이를 필요로 하는 환자에서 콜레시스토키닌-1 수용체에 의해 매개된 질환의 치료 또는 예방, 또는 억제에 유용한 약제를 제조하기 위한 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 측면은 이를 필요로 하는 환자에서 콜레시스토키닌-1 수용체에 의해 매개된 질환의 치료 또는 예방, 또는 억제에 유용한 약제를 제조하기 위한 본 발명의 콜레시스토키닌-1 작용제의 용도에 관한 것이며, 여기서 질환은 비만, 당뇨병 및 비만-관련 장애으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 측면은 이를 필요로 하는 환자에서 담석의 치료 또는 예방에 유용한 약제를 제조하기 위한 본 발명의 콜레시스토키닌-1 작용제의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 측면은 이를 필요로 하는 환자에서 이상지혈증의 치료 또는 예방에 유용한 약제를 제조하기 위한 본 발명의 콜레시스토키 닌-1 작용제의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 측면은 이를 필요로 하는 환자에서 대식증의 치료 또는 예방에 유용한 약제를 제조하기 위한 본 발명의 콜레시스토키닌-1 작용제의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 측면은 이를 필요로 하는 환자에서 변비의 치료 또는 예방에 유용한 약제를 제조하기 위한 본 발명의 콜레시스토키닌-1 작용제의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 측면은 이를 필요로 하는 환자에서 과민성 장 증후군의 치료 또는 예방에 유용한 약제를 제조하기 위한 본 발명의 콜레시스토키닌-1 작용제의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 치료가 필요한 환자에 있어서 비만, 당뇨병 또는 비만-관련 장애를 치료, 관리 또는 예방하기에 유용한 약제를 제조하기 위한, 치료학적 유효량의, 화학식 I, II 또는 III의 콜레시스토키닌-1 수용체 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치료학적 유효량의 제제의 용도에 관한 것이다: 인슐린 감작제, 인슐린 유사제, 설포닐우레아, α-글루코시다제 억제제, 디펩티딜 펩티다제 4(DPP-4 또는 DP-IV), 글루카곤 유사 펩타이드(GLP-1) 작용제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 세로토닌성 제제, β3-아드레날린 수용체 작용제, 뉴로펩타이드 Y1 길항제, 뉴로펩타이드 Y2 작용제, 뉴로펩타이드 Y5 길항제, 췌장 리파제 억제제, 칸나비노이드 CB1 수용체 길항제 또는 역 작용제, 멜라닌-농축 호르몬 수용체 길항제, 멜라노코르틴 4 수용체 작용제, 봄베신 수용체 아형 3 작용제, 그렐린 수용체 길항제, PYY, PYY3-36 및 NK-1 길항제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염. 본 발명의 또 다른 측면은 유효량의, 화학식 I, II 또는 III의 콜레시스토키닌-1 수용체 작용제 및 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 제제를 함께 또는 별도로 포함하는, 비만, 당뇨병 또는 비만-관련 장애를 치료 또는 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한, 치료학적 유효량의, 화학식 I, II 또는 III의 콜레시스토키닌-1 수용체 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 에스테르, 및 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치료학적 유효량의 제제의 용도에 관한 것이다: 인슐린 감작제, 인슐린 유사제, 설포닐우레아, α-글루코시다제 억제제, 디펩티딜 펩티다제 4 억제제, 글루카곤 유사 펩타이드 1 작용제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 세로토닌성 제제, β3-아드레날린 수용체 작용제, 뉴로펩타이드 Y1 길항제, 뉴로펩타이드 Y2 작용제, 뉴로펩타이드 Y5 길항제, 췌장 리파제 억제제, 칸나비노이드 CB1 수용체 길항제 또는 역 작용제, 멜라닌-농축 호르몬 수용체 길항제, 멜라노코르틴 4 수용체 작용제, 봄베신 수용체 아형 3 작용제, 그렐린 수용체 길항제, PYY, PYY3-36 및 NK-1 길항제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염. 본 발명의 또 다른 측면은 비만, 당뇨병 또는 비만-관련 장애에서 동시, 별도 또는 순차적 사용하기 위한 병용 제제로서의, 치료학적 유효량의, 화학식 I, II 또는 III의 콜레시스토키닌-1 수용체 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치료학적 유효량의 제제를 함유하는 생성물에 관한 것이다: 인슐린 감작제, 인슐린 유사제, 설포닐우레아, α-글루코시다제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 세로토닌성 제제, β3-아드레날린 수용체 작용제, 뉴로펩타이드 Y1 길항제, 뉴로펩타이드 Y2 작용제, 뉴로펩타이드 Y5 길항제, 췌장 리파제 억제제, 칸나비노이드 CB1 수용체 길항제 또는 역 작용제, 멜라노코르틴 4 수용체 작용제, 멜라닌-농축 호르몬 수용체 길항제, 봄베신 수용체 아형 3 작용제, 그렐린 수용체 길항제, PYY, PYY3-36 및 NK-1 길항제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
화학식 I, II 또는 III의 화합물은 키트로 제공할 수 있다. 이러한 키트는 일반적으로 투여하기 위한 용량형으로 활성 화합물을 함유한다. 용량형은 충분한 양의 활성 화합물을 함유하여 규칙적 간격(예: 하루에 1, 2, 3, 4, 5 또는 6회) 동안에, 1일 이상의 코스 동안에 환자에게 투여하는 경우, 유리한 효과를 얻을 수 있도록 한다. 바람직하게는, 키트는 체중 감소를 위한 용량형의 사용 및 특정한 시간의 기간에 걸쳐 취해지는 용량형의 양을 지시하는 설명서를 함유한다.
본원 전체에 걸쳐, 다음 용어들은 지시된 의미를 갖는다:
"알킬"이란 용어뿐만 아니라 접두어 "알크"를 갖는 다른 그룹(예: 알콕시, 알카노일)은 직쇄 또는 측쇄 구조, 또는 이들의 조합으로 존재할 수 있는 지시된 길이를 갖는 탄소 쇄를 의미한다. 알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 3급-부틸, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,2-디메틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, n-헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 3-에틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, n-헵틸, 1-메틸헥실, 2-메틸헥실, 3-메틸헥 실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 1-에틸펜틸, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, 4-에틸펜틸, 1-프로필부틸, 2-프로필부틸, 3-프로필부틸, 1,1-디메틸펜틸, 1,2-디메틸펜틸, 1,3-디메틸펜틸, 1,4-디메틸펜틸, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, 2,4-디메틸펜틸, 3,3-디메틸펜틸, 3,4-디메틸펜틸, 4,4-디메틸펜틸, 1-메틸-1-에틸부틸, 1-메틸-2-에틸부틸, 2-메틸-2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸부틸, 1-에틸-3-메틸부틸, 1,1-디에틸프로필, n-옥틸, n-노닐 등을 포함한다.
"알케닐"이란 용어는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하며, 직쇄 또는 측쇄 또는 이들의 병행일 수 있는 탄소 쇄를 의미한다. 알케닐의 예는 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 1-프로페닐, 2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐 등을 포함한다.
"알키닐"이란 용어는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하며, 직쇄 또는 측쇄 또는 이들의 병행일 수 있는 탄소 쇄를 의미한다. 알키닐의 예는 에티닐, 프로파길, 3-메틸-1-펜테닐, 2-헵티닐 등을 포함한다.
"알콕시"라는 용어는 하나 이상의 에테르 결합을 함유하며, 직쇄 또는 측쇄 또는 이들의 병행일 수 있는, 지시된 길이의 알킬 쇄를 의미한다. 알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, 1-프로폭시, 2-프로록시, 1-부톡시, 2-부톡시, 메틸메톡시, 메틸에톡시, 메틸-1-프로폭시, 메틸-2-프로폭시, 에틸-2-메톡시, 에틸-1-메톡시 등을 포함한다.
"할로겐"이란 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
"C1 -4 알킬이미노일"이란 용어는 C1 -3C(=NH)-를 의미한다.
"아릴"이란 용어는 탄소 원자만 함유하는 모노- 또는 바이사이클릭 방향족 환을 포함한다. 아릴의 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다.
"헤테로아릴"이란 용어는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자를 1 내지 4개 함유하는 모노- 및 바이사이클릭 방향족 환을 포함한다. 이의 예는 다음을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다: 피리디닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 트리아지닐, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사티아졸릴, 피라졸릴, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 인돌릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴 등. 본 발명의 한 양태에서, 헤테로아릴은 피리디닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 트리아지닐, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사티아졸릴, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 인돌릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바이사이클릭 헤테로방향족 환은 다음을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다: 벤조티아디아졸, 인돌, 벤조티오펜, 벤조푸란, 벤즈이미다졸, 벤즈이소옥사졸, 벤조티아졸, 퀴놀린, 퀴나졸린, 벤조트리아졸, 벤즈옥사졸, 이소퀴놀린, 퓨린, 푸로피리딘, 티에노피리딘, 벤즈이소디아졸, 트리아졸로피리미딘 및 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린.
"사이클로알킬"이란 용어는 탄소 원자만 함유하는 모노- 또는 바이사이클릭 비-방향족 환을 포함한다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
"헤테로사이클로알킬"이란 용어는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 비-방향족 헤테로사이클을 포함하려는 것이다. 헤테로사이클로알킬의 예는 아제티딘, 피페리딘, 모르폴린, 티아모르폴린, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 테트라하이드로푸란, 피페라진, 1-티아-4-아자사이클로헥산을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
"5 내지 10원 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환"이란 용어는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자를 1 내지 3개 함유할 수 있는, 5 또는 6원 방향족 헤테로사이클릭 환 또는 융합된 바이사이클릭 방향족 환을 의미하며, 푸릴, 티에닐, 이소옥사졸, 피리딜, 피리미디닐, 벤조푸라닐 및 벤조티에닐을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
특정한, 위에 정의된 용어는 상기 화학식에서 1회 이상 발생할 수 있으며, 이러한 발생시에 각각의 용어는 다른 것과 독립적으로 정의된다; 따라서, 예를 들어, NR4R4는 NH2, NHCH3, N(CH3)CH2CH3 등을 나타낼 수 있다.
"환자"라는 용어는 포유동물을 의미한다. "포유동물"이란 용어의 한 양태는 "사람"이며, 상기 사람은 남성 또는 여성이다. 본 발명의 화합물은 또한, 고양이 및 개의 비만 및 비만 관련 장애의 치료 또는 예방에 유용하다. 그 자체로서, "포유동물"이란 용어는 반려 동물(예: 고양이 및 개)을 포함한다. "이를 필요로 하는 동물"이란 용어는 조사자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 결정되는 바와 같이 치료 또는 예방이 필요한 포유동물을 언급한다.
약제학적 조성물에서와 같이 "조성물"이란 용어는 활성 성분(들), 및 담체를 완성하는 불활성 성분(들)을 포함하는 생성물뿐만 아니라 둘 이상의 성분의 배합, 착화 또는 응집으로부터 또는 하나 이상의 성분의 해리로부터 또는 하나 이상의 성분의 반응 또는 상호작용으로부터, 직접 또는 간접적으로 생성되는 생성물을 포함하려는 것이다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합하여 제조된 조성물을 포함한다.
콜레시스토키닌 수용체 "작용제"란 콜레시스토키닌 수용체와 상호작용하고, 콜레시스토키닌 수용체 활성화의 약리학적 또는 생화학적 반응 특성을 개시시킬 수 있는 내인성 또는 약물 물질 또는 화합물을 의미한다. 본 발명의 화합물의 "작용제" 특성은 아래에 기술된 기능 검정으로 측정한다.
"결합 친화성"이란 본 발명에 있어서, 생물학적 표적에 결합하는 화합물/약물의 능력, 콜레시스토키닌 수용체에 결합하는 화학식 I, II 및 III의 화합물의 능력을 의미한다. 본 발명의 화합물의 결합 친화성은 아래에 기술된 결합 검정으로 측정하며, IC50으로 나타낸다.
"효능"이란 상이한 작용제가 동일한 수의 수용체를 동일한 친화성으로 점유하는 경우에 조차, 상이한 작용제가 생성하는 반응의 상대적 강도를 기술한다. 효능은 반응의 크기를 기술하는 특성이다. 화합물의 특성은 두 가지 그룹, 화합물이 수용체와 연결되도록 유발하는 것(결합 친화성) 및 자극을 생성하는 것(효능)으로 분류할 수 있다. "효능"이란 용어는 작용제에 의해 유도된 최대 반응의 수준을 특 징화하는 데에 사용한다. 수용체의 모든 작용제가 최대 반응의 동일한 수준을 유도하지는 못한다. 최대 반응은 수용체 결합의 효율, 즉, 사건의 단계로부터, 수용체에 대한 약물의 결합으로부터 목적하는 생물학적 효과를 유도하는 것에 따른다.
특정 농도에서 본 발명의 화합물에 대한 EC50으로 나타낸 기능 활성 및 "작용제 효능"은 아래에 기술된 기능 검정으로 측정한다. 본 발명의 CCK1R 활성 및 선택적 작용제는 IC50≤500nM, 바람직하게는 IC50≤100nM, 더욱 바람직하게는 IC50≤10nM 및 가장 바람직하게는 IC50≤1nM을 갖는 한편, CCK2R에 비해 100배 이상, 바람직하게는 1000배가 넘는 민감성을 갖는다. 본 발명의 CCK1R 활성 및 선택적 작용제는 EC50≤500nM, 바람직하게는 EC50≤100nM, 더욱 바람직하게는 EC50≤10nM 및 가장 바람직하게는 EC50≤1nM을 갖는 한편, CCK2R에 비해 100배 이상, 바람직하게는 1000배가 넘는 민감성을 갖는다.
화학식 I, II 및 III의 화합물은 하나 이상의 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있으며, 상이한 입체이성체 형태(예: 라세미체 및 라세미 혼합물, 단일 에난티오머, 에난티오머 혼합물, 개별적 부분입체이성체 및 부분입체이성체 혼합물)로 존재할 수 있다. 본원에서 논의된 상태의 치료에 유용한 특성을 갖거나 이러한 특성을 갖는 화합물의 제조에 유용한 중간체인, 본 발명의 중간체 및 화합물의 모든 입체이성체 형태 뿐만 아니라 이의 혼합물은 본 발명의 일부를 구성한다.
일반적으로, 에난티오머 중의 하나는 다른 에난티오머보다 생물학적 활성이다. 라세미 혼합물은 계속해서 표준 조건(예: 분해 또는 키랄 크로마토그래피)을 사용하여 각각의 에난티오머로 분리할 수 있다. 부분입체이성체 혼합물은 이의 물리 화학적 차이를 근거로 하여 당해 분야의 전문가에게 익히 공지된 방법(예: 적합한 용매로부터 입체 활성 정지상을 사용한 키랄 크로마토그래피 및/또는 분별 결정에 의해 개별적 부분입체이성체로 분리할 수 있다. 절대 입체화학은 공지된 절대 배위의 비대칭 중심을 함유하는 시약을 사용하여, 필요한 경우, 유도체화된 결정질 생성물 또는 결정질 중간체의 X선 결정학에 의해 결정할 수 있다. 에난티오머는 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 및 적합한 광학 활성 화합물(예: 키랄 알콜 또는 모셔(Mosher)의 산 염화물과 같은 키랄 보조제)과의 반응에 의해 에난티오머 혼합물을 부분입체이성체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성체를 분리시키고, 개별적 부분입체이성체를 상응하는 순수한 에난티오머로 전환시켜(예: 가수분해시켜) 분리할 수 있다. 또는, 화학식 I, II 및 III의 화합물의 입체이성체는 공지된 절대 배위의 광학적으로 순수한 출발 물질 또는 시약을 사용하는 입체특이적 합성에 의해 수득할 수 있다.
본 발명은 이중 결합을 갖는 E 및 Z 기하 이성체 및 이의 혼합물을 포함하여, 화학식 I, II 및 III의 화합물의 이러한 이성체 형태를 모두 포함한다. 다수의 본 발명의 화합물 및 이의 중간체는 호변체 현상을 나타내며, 따라서 특정 조건하에 상이한 호변체 형태로 존재할 수 있다. "호변체" 또는 "호변체 형태"라는 용어는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환할 수 있는 상이한 에너지의 구조 이성체를 언급한다. 예를 들어, (양성자이전 호변체로도 공지된) 양자 호변체는 양자의 이동을 통한 상호전환(예: 케토-에놀 및 이민-엔아민 이성체화)을 포함한다. 양자 호변체의 특정한 예는 이미다졸 부분이며, 여기서 수소는 환 질소 사이로 이동할 수 있다. 원자가 호변체는 결합 전자의 몇 개의 재조직에 의한 상호전환을 포함한다. 이러한 호변체 형태(예: 모든 케토-에놀 및 이민-엔아민 형태)는 모두 본 발명의 범위 내에 있다. 본원의 구조식에서 특정 호변체 형태의 묘사는 형태에 대해서 제한하려는 것이 아니지만, 전체 호변체 세트의 대표임을 의미한다.
본 발명은 또한, 하나 이상의 원자가 일반적으로 본래 밝혀진 원자량 또는 질량 수와 상이한 원자량 또는 질량 수를 갖는 원자로 대체된다는 사실에 대해, 화학식 I의 화합물 또는 이의 중간체와 동일한 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 중간체 또는 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 요오드 및 염소의 동위원소(예: 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 15O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 123I, 125I 및 36Cl)를 포함한다. 상기 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물, 이의 프로드럭 및 상기 화합물 및 상기 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물은 본 발명의 범위 내에 있다. 본 발명의 특정한 동위원소 표지된 화합물(예: 3H 및 14C로 표지된 것)은 화합물 및/또는 지지체 조직 분배 검정에 유용하다. 삼중수소(즉, 3H) 및 탄소-14(즉, 14C) 동위원소는 이의 제조 용이성 및 검출성 때문에 특히 바람직하다. 추가로, 중 동위원소(즉, 2H)로 치환은 더욱 큰 대사 안정성(예를 들어, 생체내 반감기를 증가시키거나 용량 요건을 감소시키는)으로부터 초래된 특정한 치료학적 잇점을 수득할 수 있으며, 따라서 어떤 환경에서도 바람직할 수 있다. 양전자 방출 동위원소(예: 15O, 13N, 11C 및 18F) 는 지지체 수용체 점유를 시험하는 양전자 방출 토모그래피(PET) 연구에 유용하다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물은 동위원소로 표지되지 않는 시약을 동위원소 표지된 시약으로 치환함으로써 본원에서 반응도식 및/또는 실시예에 기술된 것과 유사한 다음 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 중간체는 불용화 형태뿐만 아니라 용매(예: 물, 에탄올, 이소프로판올 등)를 갖는 용매화 형태로 존재할 수 있으며, 용매화 및 불용화 형태는 둘다 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명의 방법에서 사용하기 위한 용매화물은 약제학적으로 허용되는 용매와 함께 존재한다. 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 수화물, 용매화물, 다형태, 결정질, 수화된 결정질 및 무정형 형태, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다고 이해한다.
"약제학적으로 허용되는 염"이란 용어는 무기 또는 유기 염기 및 무기 또는 유기 산을 포함하는 약제학적으로 허용되는 무독성 염기 또는 산으로부터 제조되는 염을 언급한다. 무기 염기로부터 유도된 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제1철, 제2철, 리튬, 마그네슘, 망간 염, 망간, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한다. 암모늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염이 특히 바람직하다. 약제학적으로 허용되는 유기 무독성 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 천연의 치환된 아민을 포함하여 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지(예: 아르지닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히브라바민, 이소프로 필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브롬, TEA, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등)의 염을 포함한다.
화학식 I, II 및 III의 화합물이 염기성일 경우, 염은 무기 및 유기 산을 포함하여 약제학적으로 허용되는 무독성 산으로부터 제조할 수 있다. 이러한 산은 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 수소화브롬산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 말론산, 무크산, 질산, 팜산, 판토텐산, 인산, 프로피온산, 석신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산 등을 포함한다. 시트르산, 푸마르산, 수소화브롬산, 염산, 말레산, 인산, 황산 및 타르타르산이 특히 바람직하다. 본원에서 사용된 바와 같이, 화학식 I, II 및 III의 화합물에 대한 참조는 약제학적으로 허용되는 염(예: 염산염 및 트리플루오로아세트산염)도 포함함을 의미한다.
화학식 I, II 및 III의 화합물은 콜레시스토키닌 수용체 리간드이며, 그 자체로서 하나 이상의 콜레시스토키닌 수용체의 조절에 반응하는 장애, 질환 또는 상태의 치료, 관리 또는 예방에 유용하다. 특히, 화학식 I, II 및 III의 화합물은 콜레시스토키닌-1 수용체의 활성화에 반응하는 장애, 질환 또는 상태의 치료, 관리 또는 예방에 유용한 콜레시스토키닌-1 수용체 작용제로서 작용한다. 이러한 질환, 장애 또는 상태는 다음을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다: (식품 섭취, 식욕 감소, 대사 속도 증가, 포만감 증가, 탄수화물 갈망 감소, 위 공복감 감소에 의한) 비만, (글루코스 내성 증가, 인슐린 내성 감소에 의한) 진성 당뇨병, 대식증 및 관련 식이 장애, 이상지혈증, 고혈압, 과지질혈증, 골관절염, 암, 담석, 담석증, 담낭염, 담낭 질환, 수면 무호흡, 우울증, 불안증, 강박증, 신경증, 과민성 장 증후군, 염증성 장 증후군, 변비, 통증, 알츠하이머병의 치료를 포함하여 신경보호성 및 인지 및 기억력 증진. 이러한 질환, 상태 및 장애는 또한, 비-비만성 과체중 상태 및 정상 체중 상태를 포함하며, 여기서 체중 조절 또는 관리는 비만 또는 과체중 상태가 나타나는 것을 방지하거나 건강한 체중을 유지하기 위해서 필요하다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 과도한 식품 섭취와 연관된 장애(예: 비만 및 비만 관련 장애)의 치료 또는 예방에 유용하다. 본원에서 비만은 유전적이든 환경적이든 어떠한 원인에 기인될 수 있다.
본원에서 비만 관련 장애는 비만과 연관거나 비만에 의해 발생하거나 비만으로부터 초래된다. 비만 관련 장애의 예는 과식, 폭식, 대식증, 고혈압, 2형 당뇨병, 상승된 혈장 인슐린 농도, 고인슐린혈증, 인슐린 내성, 글루코스 불내성, 이상지혈증, 과지질혈증, 자궁내막암, 유방암, 전립선암, 신장암, 결장암, 골관절염, 폐색성 수면 무호흡, 담석증, 담낭염, 담석, 통풍, 담석 질환, 비정상 심장 리듬 및 부정맥, 심근 경색, 울혈성 심부전, 관상 심장 질환, 협심증, 돌연사, 뇌졸중, 대사 증후군, 정신 질환(우울증, 식이 장애, 왜곡된 체중 및 낮은 자존감), 및 대사 활성의 감소 및 휴식 에너지 소비 감소를 전체 지방-유리 질량의 비율로서 나타내는 다른 병리학적 상태, 예를 들어, 급성 림프아구 백혈병이 있는 어린이를 포함한다. 비만 관련 장애의 추가 예는 성적 및 재발성 기능이상(예: 다낭포성 난소 질환, 불임증, 남성에서 성기능부전 및 여성에서 (다모증), 위장 운동 장애(예: 비만 관련 위-식도 역류), 호흡기 장애(예: 비만-호흡저하 증후군(픽윅 증후군)), 심혈관 질환, 염증(예: 맥관계의 전신 염증), 동맥경화증, 고콜레스테롤혈증, 과요산혈증, 하부 등 통증, 담낭 질환, 통풍 및 신장 암이 있다. 추가로, 본 발명의 화합물은 체중을 줄이거나 식품 섭취를 감소시키는 것이 바람직한 상태의 치료에 유용하다. 추가로, 본 발명의 화합물은 인지 및 기억력을 증진시키는 것이 바람직한 상태, 예를 들어, 알츠하이머병의 치료에 유용하다. 본 발명의 조성물은 또한, 비만의 제2 결과의 위험을 감소시키기에(예: 좌심실 비대증의 위험을 감소시키기에) 유용하다. 따라서, 본 발명은 치료가 필요한 동물에게 특히 치료학적 또는 예방학적 유효량의 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 투여함을 포함하여, 동물에서 CCK-1 수용체 작용제에 의해 조절된 질환, 상태 및/또는 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
화학식 I, II 및 III에 의해 포함된 몇가지 작용제는 콜레시스토키닌-2 수용체 CCK-2R(CCK-B 수용체로도 공지됨)에 비하여 콜레시스토키닌-1 수용체(CCK-1R)에 대해 높은 선택적 친화성을 나타내며, 이는 비만, 당뇨병 및 비만 관련 장애의 예방 및 치료에 특히 유용하다. 본 발명의 화합물은 CCK-2 수용체에 대해서 보다 CCK-1 수용체에 대해 500배 이상 선택성이다.
X 증후군으로도 공지된 "대사 증후군"이란 용어는 문헌에 정의되어 있다[참고: Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (ATP-III). E.S. Ford et al., JAMA, vol. 287 (3), Jan. 16, 2002, pp 356-359]. 간단히, 어떤 사람이 다음 증상 중의 3가지 이상을 갖는다면, 그 사람은 대사 증후군이 있다고 정의한다: 복부 비만, 과트리글리세라이드혈증, 낮은 HDL 콜레스테롤, 높은 혈압 및 높은 공복 혈장 글루코스. 이들에 대한 표준은 ATP-III에 규정되어 있다. 본원에서 사용된 "당뇨병"이란 용어는 인슐린-의존성 진성 당뇨병(즉, I형 당뇨병으로도 공지된 IDDM) 및 비-인슐린-의존성 진성 당뇨병(즉, II형 당뇨병으로도 공지된 NIDDM)을 포함한다. I형 당뇨병 또는 인슐린-의존성 당뇨병은 글루코스 사용을 조절하는 호르몬인, 인슐린의 절대 효율의 결과이다. II형 당뇨병 또는 인슐린-독립적 당뇨병(즉, 비-인슐린-의존성 진성 당뇨병)은 자주 정상 또는 심지어 상승된 수준의 인슐린에도 불구하고 발생하며, 인슐린에 적합하게 반응하지 못하는 조직의 불능성의 결과인 것으로 나타난다. II형 당뇨병 환자의 대부분은 또한 비만이다. 본 발명의 조성물은 I형 및 II형 당뇨병의 치료에 유용하다. 조성물은 II형 당뇨병의 치료에 특히 유용하다. 본 발명의 화합물 또는 병용물은 또한, 임신 진성 당뇨병의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
진성 당뇨병의 치료는 본 발명의 화합물 또는 병용물을 투여하여 당뇨병을 치료하는 것을 언급한다. 치료의 한 결과는 글루코스 수준이 상승된 환자의 글루코스 수준을 감소시키는 것일 수 있다. 치료의 다른 결과는 혈당증 관리의 개선일 수 있다. 치료의 다른 결과는 인슐린 수준이 상승된 환자의 인슐린 수준을 감소시키는 것일 수 있다. 치료의 다른 결과는 혈장 트리글리세라이드가 상승된 환자의 혈장 트리글리세라이드를 감소시키는 것일 수 있다. 치료의 다른 결과는 LDL 콜레 스테롤 수준이 높은 환자의 LDL 콜레스테롤을 감소시키는 것일 수 있다. 치료의 다른 결과는 HDL 콜레스테롤 수준이 낮은 환자의 HDL 콜레스테롤 수준을 증가시키는 것일 수 있다. 다른 결과는 필요한 환자의 LDL/HDL 비를 감소시키는 것일 수 있다. 치료의 다른 결과는 인슐린 감수성의 증가일 수 있다. 치료의 다른 결과는 글루코스 불내성이 있는 환자의 글루코스 내성을 개선시키는 것일 수 있다. 치료의 다른 결과는 인슐린 내성이 증가되거나 인슐린 수준이 상승된 환자의 인슐린 내성을 감소시키는 것일 수 있다. 다른 결과는 트리글리세라이드가 상승된 환자의 트리글리세라이드를 감소시키는 것일 수 있다. 또 다른 결과는 LDL 콜레스테롤, 비-HDL 콜레스테롤, 트리글리세라이드, HDL 콜레스테롤 또는 다른 지질 분석물 프로필의 개선일 수 있다. 진성 당뇨병의 예방이란 본 발명의 화합물 또는 병용물을 투여하여 위험이 있는 환자의 당뇨병 개시를 예방함을 언급한다.
"비만"은 과량의 체 지방이 있는 상태이다. 비만의 수술적 정의는 체 질량 지수(BMI)를 근거로 하며, 이는 제곱 미터의 높이당 체중으로 계산된다(kg/m2). "비만"이란 다른 건강한 환자가 30 kg/m2 이상의 체 질량 지수(BMI)를 갖는 상태, 또는 하나 이상의 중복이환상태를 갖는 환자가 27 kg/m2 이상의 BMI를 갖는 상태를 언급한다. "비만 환자"란 체 질량 지수(BMI)가 30 kg/m2 이상인 다른 건강한 환자 또는 하나 이상의 중복이환상태를 갖고 BMI가 27 kg/m2 이상인 환자이다. "비만 위험 이 있는 환자"란 BMI가 25 kg/m2 내지 30 kg/m2 미만인 다른 건강한 환자 또는 하나 이상의 이환상태를 갖고 BMI가 25 kg/m2 내지 27 kg/m2 미만인 환자이다. 비만과 관련된 증가된 위험은 아시아에서 보다 낮은 BMI에서 일어난다. 일본을 포함하여 아시아 국가에서, "비만"이란 체중 감소를 필요로 하거나 체중 감소에 의해 개선되는, 하나 이상의 비만-유도된 또는 비만-관련 중복이환상태를 갖는 환자가 25 kg/m2 이상의 BMI를 갖는 상태를 언급한다. 일본을 포함하여 아시아 국가에서, "비만 환자"란 체중 감소를 필요로 하거나 체중 감소에 의해 개선되는, 하나 이상의 비만-유도된 또는 비만-관련 중복이환상태를 갖고 25 kg/m2 이상의 BMI를 갖는 환자를 언급한다. 일본 아시아-태평양에서, "비만 위험이 있는 환자"란 23 kg/m2 이상 내지 25 kg/m2 미만의 BMI를 갖는 환자이다.
본원에서 사용된 "비만"이란 용어는 비만의 상기 정의를 모두 포함하는 것을 의미한다.
비만-유도된 또는 비만-관련 중복이환상태는 다음을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다: 당뇨병, 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병-II형, 손상된 글루코스 내성, 손상된 공복 글루코스, 인슐린 내성 증후군, 이상지혈증, 고혈압, 과요산혈증, 통풍, 관상 동맥 질환, 심근 경색, 협심증, 수면 무호흡 증후군, 픽윅 증후군, 지방 간, 뇌 경색, 뇌 혈전증, 순간 허혈성 발작, 정형외과 질환, 관절염 변형, 요통, 월경이상 및 불임증. 특히, 중복이환상태는 다음을 포함한다: 고혈압, 과지혈증, 이상지혈증, 글루코스 불내성, 심혈관성 질환, 수면 무호흡, 진성 당뇨병 및 다른 비만 관련 상태.
비만 및 비만 관련 장애의 치료는 본 발명의 화합물 또는 병용물을 투여하여 비만 환자의 체중을 감소 또는 유지시키는 것을 언급한다. 치료의 한 결과는 본 발명의 화합물 또는 병용물을 투여하기 직전의 환자의 체중에 비하여 비만 환자의 체중을 감소시키는 것일 수 있다. 치료의 다른 결과는 식이요법, 운동 또는 약물요법의 결과로서 이전에 없어진 체중의 체중 회복을 방지하는 것일 수 있다. 치료의 다른 결과는 비만 관련 장애의 발생 및/또는 심각성을 감소시키는 것일 수 있다. 치료는 적합하게는, 전체 식품 섭취의 감소 또는 식이요법의 특정 성분(예: 탄수화물 또는 지방)의 섭취 감소를 포함하여 환자가 섭취한 식품 또는 칼로리의 감소; 및/또는 영양소 흡수의 억제; 및/또는 대사 속도의 감소 억제; 및 이를 필요로 하는 환자의 체중 감소를 초래할 수 있다. 치료는 또한, 대사 속도의 변경(예: 대사 속도 감소의 억제보다는 또는 이러한 억제 이외에, 대사 속도의 증가); 및/또는 일반적으로 체중 감량으로부터 초래되는 대사 내성의 최소화를 초래할 수 있다. 비만 및 비만 관련 장애의 예방이란 본 발명의 화합물 또는 병용물을 투여하여 비만 위험이 있는 환자의 체중을 감소 또는 유지시키는 것을 언급한다. 예방의 한 결과는 본 발명의 화합물 또는 병용물을 투여하기 직전의 환자의 체중에 비하여 비만 위험이 있는 환자의 체중을 감소시키는 것일 수 있다. 예방의 다른 결과는 식이요법, 운동 또는 약물요법의 결과로서 이전에 없어진 체중의 체중 회복을 방지하 는 것일 수 있다. 예방의 다른 결과는 치료가 비만 위험이 있는 환자의 비만 개시 이전에 투여되는 경우에 비만 발생을 방지하는 것일 수 있다. 예방의 다른 결과는 치료가 비만 위험이 있는 환자의 비만 개시 이전에 투여되는 경우, 비만 관련 장애의 발생 및/또는 심각성을 감소시키는 것일 수 있다. 또한, 치료가 이미 비만인 환자에서 시작되는 경우, 이러한 치료는 다음과 같지만, 이로 제한되지 않는 비만 관련 장애의 발생, 진행 또는 심각성을 예방할 수 있다: 동맥경화증, II형 당뇨병, 다낭성 난소 질환, 심혈관성 질환, 골관절염, 고혈압, 이상지혈증, 인슐린 내성, 과콜레스테롤혈증, 과트리글리세라이드혈증 및 담석증.
화합물"의 투여" 및/또는 화합물을 "투여하는"이란 용어는 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 프로드럭을 치료가 필요한 환자에게 제공함을 의미하는 것으로 이해해야 한다. 본 발명의 치료 방법을 수행하기 위해서 본 발명의 화합물의 투여는 치료학적 유효량의 화합물을 이러한 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 투여하여 수행한다. 본 발명의 방법에 따라서 예방학적 투여의 필요는 익히 공지된 위험 인자의 사용을 거쳐 결정한다.
본원에서 사용된 "치료학적 유효량"이란 용어는 조사자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 조사되는, 조직, 계통, 환자, 포유동물 또는 사람에 있어서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물의 양을 의미하며, 이는 치료되는 질환의 증상의 완화를 포함한다. 본 발명의 신규한 치료 방법은 당해 분야의 전문가에게 공지된 질환에 대한 것이다. 본원에서 사용된 "예방학적 유효량"이란 용어는 비만 또는 이러한 장애 위험이 있는 환자에 있어서 질환의 개시를 예방하기 위 해서, 조사자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 조사되는, 조직, 계통, 환자, 포유동물 또는 사람에 있어서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물의 양을 의미한다. 개별적 화합물의 치료학적 또는 예방학적 유효량 또는 용량은 최종 분석에서, 그 경우를 관리하는 내과의사가 결정하지만, 인자, 예를 들어, 치료되는 정확한 질병, 질병의 심각성 및 환자가 고생하는 다른 질환 또는 상태, 선택된 투여 경로, 환자가 동시에 필요로 할 수 있는 다른 약물 및 치료, 및 내과의사의 판단 내에서 다른 인자에 따른다.
투여 및 용량 범위
적합한 투여 경로는 환자 또는 포유동물, 특히 사람에게 유효량의 본 발명의 화합물을 제공하기 위해 사용할 수 있다. 예를 들어, 경구, 직장내, 국소, 비경구, 안내, 폐, 코 등을 사용할 수 있다. 용량형은 정제, 트로키, 분산제, 현탁제, 용제, 캡슐, 크림, 연고, 에어로졸 등을 포함한다. 바람직하게는 화학식 I, II 또는 III의 화합물이 경구 또는 국소 투여된다.
사용되는 활성 성분의 유효량은 사용되는 특정 화합물, 투여 방식, 치료받는 상태 및 치료받는 상태의 심각성에 따라 변할 수 있다. 이러한 용량은 당해 분야의 전문가에 의해 용이하게 확인할 수 있다.
비만을 당뇨병 및/또는 고혈당증과 함께 또는 단독으로 치료하는 경우, 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 동물 체중 1kg당 약 0.001 내지 약 50mg의 매일 용량으로, 바람직하게는 단일 용량으로 또는 하루에 2 내지 6회 분할 용량으로 또는 서방성 형태로 제공하여 투여하는 경우, 일반적으로 만족스러운 결과가 수득된다. 70kg 성인의 경우, 총 매일 용량은 일반적으로 약 0.07 내지 약 3500mg이다. 이 용량 방식은 조절하여 최적 치료 반응을 제공할 수 있다. 진성 당뇨병 및/또는 고혈당증뿐만 아니라 화학식 I, II 또는 III의 화합물이 유용한 질병 또는 질환을 치료하는 경우, 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 동물 체중 1kg당 약 0.001 내지 약 50mg의 매일 용량으로, 바람직하게는 단일 용량으로 또는 하루에 2 내지 6회 분할 용량으로 또는 서방성 형태로 제공하여 투여하는 경우, 일반적으로 만족스러운 결과가 수득된다. 70kg 성인의 경우, 총 매일 용량은 일반적으로 약 0.07 내지 약 3500mg이다. 이 용량 방식은 조절하여 최적 치료 반응을 제공할 수 있다. 이상지혈증, 대식증 및 담석을 치료하는 경우, 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 동물 체중 1kg당 약 0.001 내지 약 50mg의 매일 용량으로, 바람직하게는 단일 용량으로 또는 하루에 2 내지 6회 분할 용량으로 또는 서방성 형태로 제공하여 투여하는 경우, 일반적으로 만족스러운 결과가 수득된다. 70kg 성인의 경우, 총 매일 용량은 일반적으로 약 0.07 내지 약 3500mg이다. 이 용량 방식은 조절하여 최적 치료 반응을 제공할 수 있다.
경구 조성물이 사용되는 경우, 적합한 용량 범위는, 예를 들어, 하루에 화학식 I, II 또는 III의 화합물 약 0.01 내지 약 1500mg, 바람직하게는 하루에 약 0.1 내지 약 600mg, 더욱 바람직하게는 하루에 약 0.1 내지 약 100mg이다. 경구 투여하기 위해서, 조성물은 바람직하게는, 치료받는 환자에 대해 용량의 증상 조절을 위해서 0.01 내지 1000mg, 바람직하게는 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1, 2.5, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 100, 250, 500, 600, 750, 1000, 1250 또는 1500mg의 활 성 성분을 함유하는 정제 형태로 제공한다. 비내 투여하기 위한 조성물이 사용되는 용도를 위해서, 허용되는 비내 제형에 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 0.001 내지 10중량% 용액 또는 현탁액을 포함하는 비내 투여용 비내 제형을 사용할 수 있다. 정맥내 투여하기 위한 조성물이 사용되는 용도를 위해서, 적합한 용량 범위는 체중 1kg당 화학식 I, II 또는 III의 화합물 약 0.001 내지 약 50mg, 바람직하게는 0.01 내지 약 50mg, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 10mg이다. 이 용량 방식은 조절하여 최적 치료 반응을 제공할 수 있다. 특정한 경우에 이 한계 밖의 용량을 사용하는 것이 필수적일 수 있다. 눈의 질병을 치료하기 위해서, 허용되는 안과용 제형에 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 0.001 내지 1중량% 용액 또는 현탁액을 포함하는 눈에 투여하기 위한 안과용 제제를 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물의 예방학적 또는 치료학적 용량의 정도는 물론, 사용되는 특정 화합물, 투여 방식, 치료받는 상태 및 치료받는 상태의 심각성에 따라 다르다. 또한, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 변한다. 이러한 용량은 당해 분야의 전문가에 의해 용이하게 확인할 수 있다.
화학식 I, II 또는 III의 화합물은 이들이 유용한 질환 또는 상태의 치료/예방/억제 또는 완화에 사용되는 다른 약물과 병용하여 사용할 수 있다. 이러한 다른 약물은 이에 일반적으로 사용되는 경로 및 양으로, 화학식 I, II 또는 III의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여할 수 있다. 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 하나 이상의 다른 약물과 동시에 사용하는 경우, 화학식 I의 화합물 이외에 이러한 다른 약물을 함유하는 약제학적 조성물이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 약 제학적 조성물은 화학식 I, II 또는 III의 화합물 이외에 하나 이상의 다른 활성 성분도 함유하는 것을 포함한다. 비만 및/또는 당뇨병을 치료 또는 예방하기 위해서 화학식 I, II 또는 III의 화합물과 배합될 수 있으며, 별도로 또는 동일한 약제학적 조성물로 투여되는 다른 활성 성분의 예는 다음을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다:
(a) 인슐린 감작제: (i) PPARγ 길항제, 예를 들어, 글리타존(예: 시글리타존; 다글리타존; 엔글리타존; 이사글리타존(MCC-555); 피오글리타존; 로지글리타존; 트로글리타존; 툴라릭; BRL49653; CLX-0921; 5-BTZD), GW-0207, LG-100641 및 LY-300512 등, 및 WO 97/10813, WO 97/27857, WO 97/28115, WO 97/28137 및 WO 97/27847에 기술된 화합물; (iii) 비구아니드(예: 메트포르민 및 펜포르민);
(b) 인슐린 또는 인슐린 유사물질, 예를 들어, 비오타, LP-100, 노바라피드, 인슐린 데테미르, 인슐린 리스프로, 인슐린 글라진, 인슐린 아연 현탁액(렌테 및 울트라렌테); Lys-Pro 인슐린, GLP-1(73-7)(인슐린트로핀); 및 GLP-1(7-36)-NH2;
(c) 설포닐우레아, 예를 들어, 아세토헥스아미드; 클로르프로프아미드; 디아비네제; 글리벤클아미드; 글리피지드; 글리부리드; 클리메피리드; 글리클라지드; 글리펜티드; 글리퀴돈; 글리솔아미드; 톨라즈아미드; 및 톨부트아미드;
(d) α-글루코시다제 억제제, 예를 들어, 아카르보제, 아디포신; 카미글리보제; 에미글리테이트; 미글리톨; 보글리보제; 프라디미신-Q; 살보스타틴; 트레스타틴, 텐다미스테이트, CKD-711; MDL-25,637; MDL-73,945; 및 MOR 14 등;
(e) 콜레스테롤 저하제, 예를 들어, (i) HMG-CoA 리덕타제 억제제(아토르바 스타틴, 이타바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 리바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴 및 다른 스타틴), (ii) 담즙산 흡수제/분리제, 예를 들어, 콜레스티라민, 콜레스티폴, 가교결합된 덱스트란의 디알킬아미노알킬 유도체; Colestid®; LoCholest® 등, (ii) 니코티닐 알콜, 니코틴산 또는 이의 염, (iii) 증식제-활성화제 수용체 α 작용제, 예를 들어, 페노피브르산 유도체(겜피브로질, 클로피브레이트, 페노피브레이트 및 벤자피브레이트), (iv) 콜레스테롤 흡수 억제제, 예를 들어, 스타놀 에스테르, 베타-시토스테롤, 스테롤 글리코시드, 예를 들어, 티퀘시드; 및 아제티디논, 예를 들어, 에제티미베 등, 및 (아실 CoA:콜레스테롤 아실트랜스퍼라제(ACAT) 억제제, 예를 들어, 아바시미베 및 멜린아미드, (v) 항산화제(예: 프로부콜), (vi) 비타민 E 및 (vii) 갑상선유사물질;
(f) PPARα 작용제, 예를 들어, 베클로피브레이트, 벤자피브레이트, 시프로피브레이트, 클로피브레이트, 에토피브레이트, 페노피브레이트 및 겜피브로질; 및 다른 피브르산 유도체, 예를 들어, Atromid®, Lopid® 및 Tricor® 등, 및 Glaxo®로 WO 97/36579에 기술된 PPARα 작용제;
(g) WO 97/28149에 기술된 것과 같은 PPARδ 작용제;
(h) PPAR α/δ 작용제, 예를 들어, 무라글리타자르, 및 미국 특허 제6,414,002호에 기술된 화합물;
(i) 흡연 중단제, 예를 들어, 니코틴 작용제 또는 부분 니코틴 작용제, 예를 들어, 바레니클린 또는 모노아민 옥시다제 억제제(MAOI) 또는 담배 소비의 중단 보조에 있어서 효능을 나타내는 다른 활성 성분; 예를 들어, 항우울제, 예를 들어, 부프로피온, 독세핀, 오르노르트립틸린; 또는 불안해소제(예: 부스피론 또는 클로니딘); 및
(j) 항비만제, 예를 들어, (1) 성장 호르몬 분비촉진제, 성장 호르몬 분비촉진제 수용체 작용제/길항제, 예를 들어, NN703, 헥사렐린, MK-0677, SM-130686, CP-424,391, L-692,429, L-163,255, 및 미국 특허 제5,536,716호 및 제6,358,951호, 미국 특허원 제2002/049196호 및 제2002/022637, 및 PCT 출원 WO 01/56592 및 WO 02/32888; (2) 단백질 티로신 포스파타제-1B(PTP-1B) 억제제; (3) 칸나비노이드 수용체 리간드, 예를 들어, 칸나비노이드 CB1 수용체 길항제 또는 역 작용제, 예를 들어, 리모나반트(Sanofi Synthelabo), AMT-251, 및 SR-14778 및 SR 141716A (Sanofi Synthelabo), SLV-319 (Solvay), BAY 65-2520 (Bayer), 및 미국 특허 제5,532,237호, 제4,973,587호, 제5,013,837호, 제5,081,122호, 제5,112,820호, 제5,292,736호, 제5,624,941호, 제6,028,084호, PCT 출원 WO 96/33159, WO 98/33765, WO98/43636, WO98/43635, WO 01/09120, WO98/31227, WO98/41519, WO98/37061, WO00/10967, WO00/10968, WO97/29079, WO99/02499, WO 01/58869, WO 01/64632, WO 01/64633, WO 01/64634, W002/076949, WO 03/007887, WO 04/048317 및 WO 05/000809; 및 EPO 출원 EP-658546, EP-656354, EP-576357; (4) 항-비만 세로토닌성 제제(예: 펜플루라민, 덱스펜플루라민, 펜테르민 및 시부트라민); (5) (β3-아드레날린성수용체 작용제, 예를 들어, AD9677/TAK677(Dainippon/Takeda), CL-316,243, SB 418790, BRL-37344, L-796568, BMS-196085, BRL-35135A, CGP12177A, BTA-243, 트레카드린(Trecadrine), 제네카(Zeneca) D7114, SR 59119A, 및 미국 특 허 제5,705,515호 및 제5,451,677호 및 PCT 특허 공보 WO94/18161, WO95/29159, WO97/46556, WO98/04526, WO98/32753, WO 01/74782 및 WO 02/32897에 기술된 것; (6) 췌장 리파제 억제제, 예를 들어, 오르리스타트(Xenical®), 트리톤(Triton) WR1339, RHC80267, 립스타틴, 테트라하이드로립스타틴, 테아사포닌, 디에틸움벨리페릴 포스페이트, 및 PCT 출원 WO 01/77094에 기술된 것; (7) 뉴로펩타이드 Y1 길항제, 예를 들어, BIBP3226, J-115814, BIBO 3304, LY-357897, CP-671906, GI-264879A, 및 미국 특허 제6,001,836호 및 PCT 특허 공보 WO 96/14307, WO 01/23387, WO 99/51600, WO 01/85690, WO 01/85098, WO 01/85173 및 WO 01/89528; (8) 뉴로펩타이드 Y5 길항제, 예를 들어, GW-569180A, GW-594884A, GW-587081X, GW-548118X, FR226928, FR 240662, FR252384, 1229U91, GI-264879A, CGP71683A, LY-377897, PD-160170, SR-120562A, SR-120819A 및 JCF-104, 및 미국 특허 제6,057,335호; 제6,043,246호; 제6,140,354호; 제6,166,038호; 제6,180,653호; 제6,191,160호; 제6,313,298호; 제6,335,345호; 제6,337,332호; 제6,326,375호; 제6,329,395호; 제6,340,683호; 제6,388,077호; 제6,462,053호; 제6,649,624호; 및 제6,723,847호(본원에서 참조로 이의 전체가 인용되어 있다); 유럽 특허 EP-01010691 및 EP-01044970; 및 PCT 국제 특허 공보 WO 97/19682, WO 97/20820, WO 97/20821, WO 97/20822, WO 97/20823, WO 98/24768; WO 98/25907; WO 98/25908; WO 98/27063, WO 98/47505; WO 98/40356; WO 99/15516; WO 99/27965; WO 00/64880, WO 00/68197, WO 00/69849, WO 01/09120, WO 01/14376; WO 01/85714, WO 01/85730, WO 01/07409, WO 01/02379, WO 01/02379, WO 01/23388, WO 01/23389, WO 01/44201, WO 01/62737, WO 01/62738, WO 01/09120, WO 02/22592, WO 0248152, WO 02/49648; WO 02/094825; WO 03/014083; WO 03/10191; WO 03/092889; WO 04/002986; 및 WO 04/031175; (9) 멜라닌-농축 호르몬(MCH) 수용체 길항제, 예를 들어, WO 01/21577 및 WO 01/21169에 기술된 것; (10) 멜라닌-농축 호르몬 1 수용체(MCH1R) 길항제, 예를 들어, T-226296(Takeda), 및 PCT 특허 출원 WO 01/82925, WO01/87834, WO 02/051809, WO 02/06245, WO 02/076929, WO 02/076947, WO 02/04433, WO 02/51809, WO 02/083134, WO 02/094799, WO 03/004027 및 일본 특허원 JP 제13226269호 및 JP 제2004-139909호; (11) 멜라닌-농축 호르몬 2 수용체(MCH2R) 작용제/길항제; (12) 오렉신-1 수용체 길항제, 예를 들어, SB-334867-A, 및 PCT 특허 출원 WO 01/96302, WO 01/68609, WO 02/51232 및 WO 02/51838에 기술된 것; (13) 세로토닌 재흡수 억제제(예: 플루옥섹틴, 파록섹틴 및 세르트랄린), 및 미국 특허 제6,365,633호 및 PCT 특허 출원 WO 01/27060 및 WO 01/162341에 기술된 것; (14) 멜라노코르틴 작용제, 예를 들어, Melanotan II, CHIR86036 (Chiron), ME-10142 및 ME-10145 (Melacure), CHIR86036(Chiron); PT-141, 및 PT-14 (Palatin); (15) 다른 MC4R (멜라코르틴 4 수용체) 작용제, 예를 들어, 미국 특허 제6,410,548호; 제6,294,534호; 제6,350,760호; 제6,458,790호; 제6,472,398호; 제6,376,509호; 및 제6,818,658호; 미국 특허 공보 US제2002/0137664호; US제2003/0236262호; US제2004/009751호; US제2004/0092501호 ; 및 PCT 출원 WO 99/64002; WO 00/74679; WO 01/70708; WO 01/70337; WO 01/74844; WO 01/91752; WO 01/991752; WO 02/15909; WO 02/059095; WO 02/059107; WO 02/059108; WO 02/059117; WO 02/067869; WO 02/068387; WO 02/068388; WO 02/067869; WO 02/11715; WO 02/12166; WO 02/12178; WO 03/007949; WO 03/009847; WO 04/024720; WO 04/078716; WO 04/078717; WO 04/087159; WO 04/089307; 및 WO 05/009950에 기술된 것; (16) 5HT-2 작용제; (17) 5HT2C (세로토닌 수용체 2C) 작용제, 예를 들어, BVT933, DPCA37215, WAY161503, R-1065, 및 미국 특허 제3,914,250호, 및 PCT 출원 WO 02/36596, WO 02/48124, WO 02/10169, WO 01/66548, WO 02/44152, WO 02/51844, WO 02/40456 및 WO 02/40457에 기술된 것; (18) 갈라닌 길항제; (19) CCK 작용제; (20) 다른 CCK-1(콜레시스토키닌-A) 작용제, 예를 들어, AR-R 15849, GI 181771, JMV-180, A-71378, A-71623 및 SR146131, 및 미국 특허 제5,739,106호에 기술된 것; (21) GLP-I 작용제; (22) 코르티코트로핀-방출 호르몬 작용제; (23) 히스타민 수용체-3(H3) 조절제; (24) 히스타민 수용체-3(H3) 길항제/역 작용제, 예를 들어, 히오페르아미드, 3-(1H-이미다졸-4-일)프로필 N-(4-펜테닐)카바메이트, 클로벤프로피트, 요오도펜프로피트, 이모프록시판, GT2394(Gliatech), 및 PCT 출원 WO 02/15905에 개시되고 기술된 것, 및 O-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로판올]-카바메이트[참조: Kiec-Kononowicz, K. et al., Pharmazie, 55:349-55(2000), 피페리딘-함유 히스타민 H3-수용체 길항제[참조: Lazewska, D. et al., Pharmazie, 56:927-32 (2001)], 벤조페논 유도체 및 관련 화합물[참조: Sasse, A. et al., Arch. Pharm.(Weinheim) 334:45-52 (2001)], 치환된 N-페닐카바메이트[참조: Reidemeister, S. et al., Pharmazie, 55:83-6 (2000)] 및 프록시판 유도체[참조: Sasse, A. et al., J. Med. Chem.. 43:3335-43 (2000)]; (25) β-하이드록시 스테로이드 데하이드로게나제-1 억제제(β-HSD-1); 26) PDE(포 스포디에스테라제) 억제제, 예를 들어, 테오필린, 펜톡시필린, 자프리나스트, 시데나필, 암리논, 밀리논, 실로스트아미드, 롤리프람 및 실로밀라스트; (27) 포스포디에스테라제-3B(PDE3B) 억제제; (28) NE(노르에피네프린) 수송 억제제, 예를 들어, GW 320659, 데스피라민, 탈수프람 및 노미펜신; (29) 그렐린 수용체 길항제, 예를 들어, PCT 출원 WO 01/87335 및 WO 02/08250에 기술된 것; (30) 재조합 사람 렙틴(PEG-OB, Hoffman La Roche) 및 재조합 메티오닐 사람 렙틴(Amgen)을 포함하여 렙틴; (31) 렙틴 유도체, 예를 들어, 미국 제5,552,524호, 제5,552,523호, 제5,552,522호, 제5,521,283호, 및 PCT 국제 공보 WO 96/23513, WO 96/23514, WO 96/23515, WO 96/23516, WO 96/23517, WO 96/23518, WO 96/23519 및 WO 96/23520에 기술된 것; (32) BRS3 (봄베신 수용체 아형 3) 작용제, 예를 들어, [D-Phe6,beta-Ala11,Phe13,Nle14]Bn(6-14) 및 [D-Phe6,Phe13]Bn(6-13)프로필아미드, 및 문헌[참조: Pept. Sci. 2002 Aug; 8(8): 461 -75]에 기술된 것; (33) CNTF (모양체 향신경성 인자), 예를 들어, GI-181771 (Glaxo-SmithKline), SR146131 (Sanofi Synthelabo), 부타빈디드, PD170,292 및 PD 149164 (Pfizer); (34) CNTF 유도체, 예를 들어, 악소킨(Regeneron), 및 PCT 출원 WO 94/09134, WO 98/22128, 및 WO 99/43813에 기술된 것; (35) 모노아민 재흡수 억제제, 예를 들어, 시부트라민, 및 미국 특허 제4,746,680호, 제4,806,570호 및 제5,436,272호, 미국 특허 공보 제2002/0006964호 및 PCT 출원 WO 01/27068 및 WO 01/62341에 기술된 것; (36) UCP-1 (비-커플링 단백질-1), 2, 또는 3 활성화제, 예를 들어, 파이탄산, 4-[(E)-2-(5,6,7,8-테트라하이드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프탈레닐)-1-프로페닐]벤조산(TT NPB), 레티노산, 및 PCT 특허 출원 WO 99/00123에 기술된 것; (37) 갑상선 호르몬 β 작용제, 예를 들어, KB-2611 (KaroBioBMS), 및 PCT 출원 WO 02/15845호, 및 일본 특허 출원 JP 제2000256190호에 기술된 것; (38) FAS(지방산 신타제) 억제제, 예를 들어, Cerulenin 및 C75; (39) DGAT1(디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 1) 억제제; (40) DGAT2 (디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 2) 억제제; (41) ACC2 (아세틸-CoA 카복실라제-2) 억제제; (42) 당질 코르티코이드 길항제; (43) 아실-에스트로겐, 예를 들어, 문헌에 기술된 올레오일-에스트론[참조: del Mar-Grasa, M. et al., Obesity Research, 9:202-9 (2001)]; (44) 디펩티딜 펩티다제 IV (DP-IV) 억제제, 예를 들어, 이소류신 티아졸리디드, 발린 피롤리디드, NVP-DPP728, LAF237, P93/01, TSL 225, TMC-2A/2B/2C, FE 999011, P9310/K364, VIP 0177, SDZ 274-444 및 시타글립틴; 및 미국 특허 제6,699,871호(이는 본원에서 참조로 인용되어 있다); 및 국제 특허 출원 WO 03/004498; WO 03/004496; EP 1 258 476; WO 02/083128; WO 02/062764; WO 03/000250; WO 03/002530; WO 03/002531; WO 03/002553; WO 03/002593; WO 03/000180; 및 WO 03/000181에 기술된 화합물; (46) 디카복실레이트 수송제 억제제; (47) 글루코스 수송제 억제제; (48) 포스페이트 수송제 억제제; (49) 메트로포르민(Glucophage®); 및 (50) 토피라메이트(Topimax®); 및 (50) 펩타이드 YY, PYY 3-36, 펩타이드 YY 동족체, 유도체, 및 단편, 예를 들어, BIM-43073D, BIM-43004C (Olitvak, D.A. et al., Dig. Dis. Sci. 44(3):643-48 (1999), 및 US 5,026,685, US 5,604,203, US 5,574,010, US 5,696,093, US 5,936,092, US 6,046,162, US 6,046,167, US 6,093,692, US 6,225,445, U.S. 5,604,203, US 4,002,531, US 4,179,337, US 5,122,614, US 5,349,052, US 5,552,520, US 6, 127,355, WO 95/06058, WO 98/32466, WO 03/026591, WO 03/057235, WO 03/027637 및 WO 2004/066966(이들은 본원에서 참조로 인용되어 있다)에 기술된 것; (51) 뉴로펩타이드 Y2(NPY2) 수용체 작용제, 예를 들어, NPY3-36, N 아세틸 [Leu(28,31)] NPY 24-36, TASP-V 및 사이클로-(28/32)-Ac-[Lys28-Glu32]-(25-36)-pNPY; (52) 뉴로펩타이드 Y4 (NPY4) 작용제, 예를 들어, 문헌에 기술된 췌장 펩타이드(PP)[참조: Batterham et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 88:3989-3992 (2003)], 및 다른 Y4 작용제, 예를 들어, 1229U91; (54) 사이클로-옥시게나제-2 억제제, 예를 들어, 에토리콕십, 셀레콕십, 발데콕십, 파레콕십, 루미라콕십, BMS347070, 티라콕십 또는 JTE522, ABT963, CS502 및 GW406381, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염; (55) 뉴로펩타이드 Y1(NPY1) 길항제, 예를 들어, BIBP3226, J-115814, BIBO 3304, LY-357897, CP-671906, GI-264879A 및 미국 특허 제6,001,836호, 및 PCT 출원 WO 96/14307, WO 01/23387, WO 99/51600, WO 01/85690, WO 01/85098, WO 01/85173 및 WO 01/89528에 기술된 것; (56) 아편양제제 길항제, 예를 들어, 날메펜(Revex®), 3-메톡시날트렉손, 날록손, 날트렉손 및 PCT 출원 WO 00/21509에 기술된 것; (57) 11β HSD-1(11-베타 하이드록시 스테로이드 데하이드로게나제 타입 1) 억제제, 예를 들어, BVT 3498, BVT 2733, 및 WO 01/90091, WO 01/90090, WO 01/90092 및 미국 특허 제6,730,690호 및 미국 공보 US 제2004-0133011호에 기술된 것(이들은 참조로 본원에서 이의 전체가 인용되어 있다); 및 (58) 아미노렉스; (59) 암페클로랄; (60) 암페타민; (61) 벤즈페타민; (62) 클로르펜테르민; (63) 클로벤조렉스; (64) 클로포렉스; (65) 클로미노렉스; (66) 클로테르민; (67) 사이클렉세드린; (68) 덱스트로암페타민; (69) 디페메톡시딘, (70) N-에틸암페타민; (71) 펜부트라제이트; (72) 페니소렉스; (73) 펜프로포렉스; (74) 플루도렉스; (75) 플루미노렉스; (76) 푸르푸릴메틸암페타민; (77) 레밤페타민; (78) 레보파세토페란; (79) 메페노렉스; (80) 메탐페프라몬; (81) 메탐페타민; (82) 노르슈도에페드린; (83) 펜토렉스; (84) 펜디메트라진; (85) 펜메트라진; (86) 피실로렉스; (87) 파이토팜 57 (88) 조니스아미드; (89) 뉴로메딘 U 및 이의 동족체 또는 유도체; (90) 옥신토모둘린 및 이의 동족체 또는 유도체; (91) 뉴로키닌-1 수용체 길항제(NK-1 길항제), 예를 들어, 미국 특허 제5,162,339호, 제5,232,929호, 제5,242,930호, 제5,373,003호, 제5,387,595호, 제5,459,270호, 제5,494,926호, 제5,496,833호 및 제5,637,699호; PCT 국제 특허 공보 WO 90/05525, 90/05729, 91/09844, 91/18899, 92/01688, 92/06079, 92/12151, 92/15585, 92/17449, 92/20661, 92/20676, 92/21677, 92/22569, 93/00330, 93/00331, 93/01159, 93/01165, 93/01169, 93/01170, 93/06099, 93/09116, 93/10073, 93/14084, 93/14113, 93/18023, 93/19064, 93/21155, 93/21181, 93/23380, 93/24465, 94/00440, 94/01402, 94/02461, 94/02595, 94/03429, 94/03445, 94/04494, 94/04496, 94/05625, 94/07843, 94/08997, 94/10165, 94/10167, 94/10168, 94/10170, 94/11368, 94/13639, 94/13663, 94/14767, 94/15903, 94/19320, 94/19323, 94/20500, 94/26735, 94/26740, 94/29309, 95/02595, 95/04040, 95/04042, 95/06645, 95/07886, 95/07908, 95/08549, 95/11880, 95/14017, 95/15311, 95/16679, 95/17382, 95/18124, 95/18129, 95/19344, 95/20575, 95/21819, 95/22525, 95/23798, 95/26338, 95/28418, 95/30674, 95/30687, 95/33744, 96/05181, 96/05193, 96/05203, 96/06094, 96/07649, 96/10562, 96/16939, 96/18643, 96/20197, 96/21661, 96/29304, 96/29317, 96/29326, 96/29328, 96/31214, 96/32385, 96/37489, 97/01553, 97/01554, 97/03066, 97/08144, 97/14671, 97/17362, 97/18206, 97/19084, 97/19942, 97/21702 및 97/49710에 기술된 것; 및 (92) 퀴넥사(Qnexa).
본 발명의 화합물과 병용하여 사용되는 특정 화합물은 다음을 포함한다: 심바스타틴, 메바스타틴, 에제티미베, 아토르바스타틴, 시타글립틴, 메트포르민, 시부트라민, 오르리스타트, 퀴넥사, 토피라메이트, 날트렉손, 부프리오피온, 펜테르민 및 로사르탄, 하이드로클로로티아지드를 갖는 로사르탄. 본 발명의 화합물과 병용하여 사용되는 특정 CB1 길항제/역 작용제는 다음을 포함한다: 다음을 포함하여 WO 03/077847에 기술된 것: N-[3-(4-클로로페닐)-2(S)-페닐-1(S)-메틸프로필]-2(4-트리플루오로메틸-2-피리미딜옥시)-2-메틸프로판아미드, N-[3-(4-클로로페닐)-2-(3-시아노페닐-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드, N-[3-(4-클로로페닐)-2-(5-클로로-3-피리딜)-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드 및 이의 약제학적으로 허용되는 염; 뿐만 아니라 다음을 포함하는 WO 05/000809에 기술된 것: 3-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸아제티딘-3-일리덴}-3-(3,5-디플루오로페닐)-2,2-디메틸프로판니트릴, 1-{1-[1-(4-클로로페닐)펜틸]아제티딘-3-일}-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판- 2-올, 3-((S)-{4-클로로페닐){3-[(1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}메틸)벤조니트릴, 3-((S)-{4-클로로페닐){3-[(1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}메틸)벤조니트릴, 3-((4-클로로페닐){3-[1-(3,5-디플루오로페닐)-2,2-디메틸프로필]아제티딘-1-일}메틸)벤조니트릴, 3-((1S)-1-{1-[(S)-(3-시아노페닐)(4-시아노페닐)메틸]아제티딘-3-일}-2-플루오로-2-메틸프로필)-5-플루오로벤조니트릴, 3-[(S)-(4-클로로페닐)(3-{(1S)-2-플루오로-1-[3-플루오로-5-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페닐]-2-메틸프로필}아제티딘-1-일)메틸]벤조니트릴 및 5-((4-클로로페닐){3-[(1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}메틸)티오펜-3-카보니트릴, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염; 뿐만 아니라: 3-[(S)-(4-클로로페닐)(3-{(1S)-2-플루오로-1-[3-플루오로-5-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-2-메틸프로필}아제티딘-1-일)메틸]벤조니트릴, 3-[(S)-(4-클로로페닐)(3-{(1S)-2-플루오로-1-[3-플루오로-5-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-2-메틸프로필}아제티딘-1-일)메틸]벤조니트릴, 3-[(S)-(3-{(1S)-1-[3-(5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-플루오로페닐]-2-플루오로-2-메틸프로필}아제티딘-1-일)(4-클로로페닐)메틸]벤조니트릴, 3-[(S)-(4-시아노페닐)(3-{(1S)-2-플루오로-1-[3-플루오로-5-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-2-메틸프로필}아제티딘-1-일)메틸]벤조니트릴, 3-[(S)-(3-{(1S)-1-[3-(5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-플루오로페닐]-2-플루오로-2-메틸프로필}아제티딘-1-일)(4-시아노페닐)메틸]벤조니트릴, 3-[(S)-(4-시아노페닐)(3-{(1S)-2-플루오로-1-[3-플루오로-5-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-2-메틸 프로필}아제티딘-1-일)메틸]벤조니트릴, 3-[(S)-(4-클로로페닐)(3-{(1S)-2-플루오로-1-[3-플루오로-5-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-메틸프로필}아제티딘-1-일)메틸]벤조니트릴, 3-[(S)-1-(1-{(S)-(4-시아노페닐)[3-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸}아제티딘-3-일)-2-플루오로-2-메틸프로필]-5-플루오로벤조니트릴, 5-(3-{1-[1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일]-2-플루오로-2-메틸프로필}-5-플루오로페닐)-1H-테트라졸, 5-(3-{1-[1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일]-2-플루오로-2-메틸프로필}-5-플루오로페닐)-1-메틸-1H-테트라졸, 5-(3-{1-[1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일]-2-플루오로-2-메틸프로필}-5-플루오로페닐)-2-메틸-2H-테트라졸, 3-[(4-클로로페닐)(3-{2-플루오로-1-[3-플루오로-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐]-2-메틸프로필}아제티딘-1-일)메틸]벤조니트릴, 3-[(4-클로로페닐)(3-{2-플루오로-1-[3-플루오로-5-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)페닐]-2-메틸프로필}아제티딘-1-일)메틸]벤조니트릴, 3-[(4-시아노페닐)(3-{2-플루오로-1-[3-플루오로-5-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)페닐]-2-메틸프로필}아제티딘-1-일)메틸]벤조니트릴, 3-[(4-시아노페닐)(3-{2-플루오로-1-[3-플루오로-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐]-2-메틸프로필}아제티딘-1-일)메틸]벤조니트릴, 5-{3-[(S)-{3-[(1S)-1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}(4-클로로페닐)메틸]페닐}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온, 3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-시아노페닐)[3-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]메틸}아제티딘-3-일)-2-플루오로-2-메틸프로필]-5-플루오로벤조니트릴, 3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-시아노페닐)[3-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]메틸}아제티딘-3-일)-2-플루오로-2-메틸프로필]-5-플루오로벤조니트릴, 3- [(1S)-1-(1-{(S)-(4-시아노페닐)[3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]메틸}아제티딘-3-일)-2-플루오로-2-메틸프로필]-5-플루오로벤조니트릴, 3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-클로로페닐)[3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]메틸}아제티딘-3-일)-2-플루오로-2-메틸프로필]-5-플루오로벤조니트릴, 3-((1S)-1-{1-[(S)-[3-(5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐](4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-2-플루오로-2-메틸프로필)-5-플루오로벤조니트릴, 3-((1S)-1-{1-[(S)-[3-(5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐](4-시아노페닐)메틸]아제티딘-3-일}-2-플루오로-2-메틸프로필)-5-플루오로벤조니트릴, 3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-시아노페닐)[3-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸}아제티딘-3-일)-2-플루오로-2-메틸프로필]-5-플루오로벤조니트릴, 3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-클로로페닐)[3-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸}아제티딘-3-일)-2-플루오로-2-메틸프로필]-5-플루오로벤조니트릴, 5-[3-((S)-(4-클로로페닐){3-[(1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온, 5-[3-[(S)-(4-클로로페닐){3-[(1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온, 4-{(S)-{3-[(1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}[3-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]메틸}벤조니트릴 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
본 발명의 화합물과 병용하여 사용되는 특이적 NPY5 길항제는 다음을 포함한다: 3-옥소-N-(5-페닐-2-피라지닐)-스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카복스아미드, 3-옥소-N-(7-트리플루오로메틸피리도[3,2-b]피리딘-2-일)스피로-[이소 벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카복스아미드, N-[5-(3-플루오로페닐)-2-피리미디닐]-3-옥소스피로-[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카복스아미드, 트랜스-3'-옥소-N-(5-페닐-2-피리미디닐)스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-카복스아미드, 트랜스-3'-옥소-N-[1-(3-퀴놀릴)-4-이미다졸릴]스피로[사이클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-카복스아미드, 트랜스-3-옥소-N-(5-페닐-2-피라지닐)-스피로[4-아자이소-벤조푸란-1(3H),1'-사이클로헥산]-4'-카복스아미드, 트랜스-N-[5-(3-플루오로페닐)-2-피리미디닐]-3-옥소스피로[5-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-사이클로헥산]-4'-카복스아미드, 트랜스-N-[5-(2-플루오로페닐)-2-피리미디닐]-3-옥소스피로[5-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-사이클로헥산]-4'-카복스아미드, 트랜스-N-[1-(3,5-디플루오로페닐)-4-이미다졸릴]-3-옥소스피로[7-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-사이클로헥산]-4'-카복스아미드, 트랜스-3-옥소-N-(1-페닐-4-피라졸릴)스피로[4-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-사이클로헥산]-4'-카복스아미드, 트랜스-N-[1-(2-플루오로페닐)-3-피라졸릴]-3-옥사스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-사이클로헥산]-4'-카복스아미드, 트랜스-3-옥소-N-(1-페닐-3-피라졸릴)스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-사이클로헥산]-4'-카복스아미드, 트랜스-3-옥소-N-(2-페닐-1,2,3-트리아졸-4-일)스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-사이클로헥산]-4'-카복스아미드, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 에스테르.
본 발명의 화합물과 병용하여 사용되는 특이적 ACC-1/2 억제제는 다음을 포함한다: 1'-[(4,8-디메톡시퀴놀린-2-일)카보닐]-6-(1H-테트라졸-5-일)스피로[크로만-2,4'-피페리딘]-4-온; (5-{1'-[(4,8-디메톡시퀴놀린-2-일)카보닐]-4-옥소스피 로(크로만-2,4'-피페리딘]-6-일}-2H-테트라졸-2-일)메틸 피발레이트; 5-{1'-[(8-사이클로프로필-4-메톡시퀴놀린-2-일)카보닐]-4-옥소스피로(크로만-2,4'-피페리딘]-6-일}-니코틴산; 1'(8-메톡시-4-모르폴린-4-일-2-나프토일)-6-(1H-테트라졸-5-일)스피로[크로만-2,4'-피페리딘]-4-온; 및 1'-[(4-에톡시-8-에틸퀴놀린-2-일)카보닐]-6-(1H-테트라졸-5-일)스피로[크로만-2,4'-피페리딘]-4-온; 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 에스테르. 본 발명의 화합물과 병용하여 사용되는 특이적 MCH1R 길항제 화합물은 다음을 포함한다: 1-{4-[(1-에틸아제티딘-3-일)옥시)페닐}-4-[(4-플루오로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온, 4-[(4-플루오로벤질)옥시]-1-{4-[(1-이소프로필아제티딘-3-일)옥시]페닐}피리딘-2(1H)-온, 1-[4-(아제티딘-3-일옥시)페닐]-4-[(5-클로로피리딘-2-일)메톡시]피리딘-2(1H)-온, 4-[(5-클로로피리딘-2-일)메톡시]-1-{4-[(1-에틸아제티딘-3-일)옥시]페닐}피리딘-2(1H)-온, 4-[(5-클로로피리딘-2-일)메톡시]-1-{4-[(1-프로필아제티딘-3-일)옥시]페닐}피리딘-2(1H)-온 및 4-[(5-클로로피리딘-2-일)메톡시]-1-(4-{[(2S)-1-에틸아제티딘-2-일]메톡시}페닐)피리딘-2(1H)-온, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
본 발명의 화합물과 병용하여 사용되는 특이적 DP-IV 억제제는 7-[(3R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일]-3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피라진으로부터 선택된다. 특히, 화학식 I의 화합물은 7-[(3R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일]-3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피라진 및 이의 약제학적으로 허용되는 염과 함께 유리하게 병용된다.
본 발명의 화합물과 병용하여 사용되는 특이적 H3(히스타민 H3) 길항제/역 작용제는 다음을 포함한다: 다음을 포함하여 WO 05/077905에 기술된 것: 3-{4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-에틸피리도[2,3-d]-피리미딘-4(3H)-온, 3-{4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-메틸피리도[4,3-d]-피리미딘-4(3H)-온, 2-에틸-3-(4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온, 2-메틸-3-(4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}페닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온, 3-{4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2,5-디메틸-4(3H)-퀴나졸리논, 3-{4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-메틸-5-트리플루오로메틸-4(3H)-퀴나졸리논, 3-{4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-5-메톡시-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논, 3-{4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-5-플루오로-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논, 3-{4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-7-플루오로-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논, 3-{4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-6-메톡시-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논, 3-{4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-6-플루오로-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논, 3-{4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-8-플루오로-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논, 3-{4-[(1-사이클로펜틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온, 3-{4-[(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-6-플루오로-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온, 3-{4-[(1-사이클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-에틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온, 6-메톡시-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온, 6-메톡시-2-메틸-3-{4-[3-(1-피롤 리디닐)프로폭시]페닐}피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온, 2,5-디메틸-3-{4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논, 2-메틸-3-{4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}-5-트리플루오로메틸-4(3H)-퀴나졸리논, 5-플루오로-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논, 6-메톡시-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논, 5-메톡시-2-메틸-3-(4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}페닐)-4(3H)-퀴나졸리논, 7-메톡시-2-메틸-3-(4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}페닐)-4(3H)-퀴나졸리논, 2-메틸-3-(4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온, 5-플루오로-2-메틸-3-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-4(3H)-퀴나졸리논, 2-메틸-3-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온, 6-메톡시-2-메틸-3-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-4(3H)-퀴나졸리논, 6-메톡시-2-메틸-3-(4-{3-[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-4(3H)-퀴나졸리논 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
본 발명의 화합물과 병용하여 사용되는 특이적 CCK1R 작용제는 다음을 포함한다: 3-(4-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-1-나프토산; 3-(4-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-1-나프토산; 3-(4-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-1-나프토산; 3-(4-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-1-나프토산; 및 3-(4-{[1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-2-(4-플루오로페닐)-1H- 이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-1-나프토산; 및 이의 약제학적으로 허용되는 염. 본 발명의 화합물과 병용하여 사용되는 특이적 MC4R 작용제는 다음을 포함한다: 1) (5S)-1'-{[(3R,4R)-1-3급-부틸-3-(2,3,4-트리플루오로페닐)피페리딘-4-일]카보닐}-3-클로로-2-메틸-5-[1-메틸-1-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)에틸]-5H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]; 2) (5R)-1'-{[(3R,4R)-1-3급-부틸-3-(2,3,4-트리플루오로페닐)피페리딘-4-일]카보닐}-3-클로로-2-메틸-5-[1-메틸-1-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)에틸]-5H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]; 3) 2-(1'-{[(3S,4R)-1-3급-부틸-4-(2,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-3-클로로-2-메틸-5H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]-5-일)-2-메틸프로판니트릴; 4) 1'-{[(3S,4R)-1-3급-부틸-4-(2,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카보닐}-3-클로로-2-메틸-5-[1-메틸-1-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)에틸]-5H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]; 5) N-[(3R,4R)-3-({3-클로로-2-메틸-5-[1-메틸-1-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)에틸]-1'H,5H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]-1'-일}카보닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-사이클로펜틸]-N-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-아민; 6) 2-[3-클로로-1'-({(1R,2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-4-[메틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노]사이클로펜틸}카보닐)-2-메틸-5H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]-5-일]-2-메틸프로판니트릴; 및 이의 약제학적으로 허용되는 염. 또한 추가로, 뉴로키닌-1(NK-1) 수용체 길항제는 본 발명의 화합물과 병용하여 유리하게 사용할 수 있다. 본 발명에 사용되는 NK-1 수용체 길항제는 당해 분야에 상세하게 기술되어 있다. 본 발명에 사용되는 특이적 뉴로키닌- 1 수용체 길항제는 다음을 포함한다: (±)-(2R3R,2S3S)-N-{[2-사이클로프로폭시-5-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}-2-페닐피페리딘-3-아민; 2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)-4-(3-(5-옥소-1H,4H-1,2,4-트리아졸로)메틸)모르폴린; 아페르피탄트; CJ17493; GW597599; GW679769; R673; RO67319; R1 124; R1204; SSR146977; SSR240600; T-2328; 및 T2763; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
화학식 I, II 및 III의 화합물과 함께 사용할 수 있는 다른 항-비만제의 예가 문헌에 기술되어 있다[참조: "Patent focus on new anti-obesity agents," Exp. Opin. Ther, Patents, 10: 819-831 (2000); "Novel anti-obesity drugs." Exp. Opin. Invest. Drugs. 9: 1317-1326 (2000); and "Recent advances in feeding suppressing agents: potential therapeutic strategy for the treatment of obesity, Exp. Opin. Ther. Patents, 11: 1677-1692 (2001)]. 비만에서 뉴로펩타이드 Y의 역할은 문헌에 논의되어 있다[참조: Exp. Opin. Invest. Drugs, 9: 1327-1346 (2000)]. 칸나비노이드 수용체 리간드는 문헌에 논의되어 있다[참조: Exp. Opin. Invest. Drugs, 9: 1553-1571 (2000)].
본 발명은 또한, CCK-1R 리간드 또는 작용제를 제2 활성 성분과 병용되어 께 함유하는 단일 약제학적 용량 제형의 투여 뿐만 아니라 별도의 약제학적 용량 제형 중의 각 활성 성분의 투여를 포함한다. 개별적 용량 제형을 사용하는 경우, 조성물의 개별적 성분은 필수적으로 동시에, 즉 동시에 또는 별도로 시차를 두어, 즉 조성물의 다른 성분의 투여 전에 순차적으로 또는 이에 계속해서 투여할 수 있다. 따라서, 본 발명은 동시 또는 교대 치료의 모든 섭생을 포함하는 것으로 이해해야 하며, "투여" 및 "투여하는"이란 용어는 그에 맞게 해석해야 한다. 이들 다양한 방식으로 투여는, CCK-1R 리간드 또는 작용제 및 제2 활성 성분을 병용한 유리한 약제학적 효과가 환자에 의해 실질적으로 동시에 실현되는 한, 본 발명의 조성물에 적합하다. 이러한 유리한 효과는, 각 활성 성분의 표적 혈액 수준 농도가 실질적으로 동시에 유지되는 경우, 바람직하게 달성된다. CCK-1R 리간드 또는 작용제 및 제2 활성 성분의 병용물은 하루에 1회 투여 스케줄로 동시에 공동 투여하는 것이 바람직하다; 그러나 투여 스케줄의 변화, 예를 들어, CCK-1R 리간드 또는 작용제는 하루에 1회 및 제2 활성 성분은 하루에 1회 또는 2회 이상 또는 CCK-1R 리간드 또는 작용제는 하루에 3회 및 제2 활성 성분은 하루에 1회 또는 2회 이상도 본원에 포함된다. CCK-1R 리간드 또는 작용제 및 제2 활성 성분으로 이루어진 단일 경구 용량 제형이 바람직하다. 단일 용량 제형은 환자에게 편리함을 제공하며, 이는 특히 여러 약제가 필요할 수 있는 당뇨병 환자 또는 비만 환자에게 중요한 고려사항이다.
본 발명의 병용물에서 화합물은 별도로 투여할 수 있으며, 따라서 본 발명은 또한 별도의 약제학적 조성물을 키트 형태로 결합시키는 것에 관한 것이다. 본 발명에 따른 키트는 두 가지 별도의 약제학적 조성물을 포함한다: 제1 단위 용량형에 예방학적 또는 치료학적 유효량의 콜레시스토키닌-1 수용체 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르, 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제1 단위 용량형, 및 제2 단위 용량형에 예방학적 또는 치료학적 유효 량의 제2 활성 성분 또는 약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르, 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제2 단위 용량형. 한 양태에서, 키트는 추가로 용기를 함유한다. 이러한 키트는 고체 경구 형태(예: 정제 또는 캡슐)의 전달에 특히 적합하다. 이러한 키트는 바람직하게는 다수의 단위 용량을 포함한다. 이러한 키트는 예정된 용도의 순서로 배열된 용량을 갖는 카드를 포함할 수 있다. 이러한 키트의 예는 "수포 팩"이다. 수포 팩은 포장 산업에서 익히 공지되어 있으며, 약제학적 단위 용량형의 포장에 광범위하게 사용된다. 필요한 경우, 용량을 투여할 수 있는 치료 스케줄에서 일자 또는 시간을 지시하는, 기억 보조물은, 예를 들어, 숫자, 문자 또는 다른 표시 형태로 또는 달력을 삽입물 형태로 제공할 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 활성 성분으로서 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하며, 또한 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의로 다른 치료 성분을 함유할 수 있다. "약제학적으로 허용되는 염"이란 용어는 무기 염기 또는 산 및 유기 염기 또는 산을 포함하는 약제학적으로 허용되는 무독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 언급한다.
조성물은 경구, 직장내, 국소, (피하, 근육내 및 정맥내를 포함하여) 비경구, 눈(안과용), 폐(코 또는 볼 흡입) 또는 코 투여에 적합한 조성물을 포함하지만, 주어진 경우에 가장 적합한 경로는 치료받는 상태의 특성 및 심각성 및 활성 성분의 특성에 따른다. 이들은 단위 용량형에 편리하게 표시할 수 있으며, 약제 분야에서 익히 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
실제 사용시에, 화학식 I, II 또는 III의 화합물은 활성 성분으로서 약제학적 담체와의 긴밀한 혼합물로 통상적인 약제 제형 기술에 따라 배합할 수 있다. 담체는 예를 들어, 경구 또는 비경구(정맥내를 포함) 투여하기에 바람직한 제제 형태에 따라 광범위한 형태를 취할 수 있다. 경구 용량형 조성물의 제조에 있어서, 일반적 약제학적 매질을 사용할 수 있으며, 예를 들어, 경구 액상 제제(예: 현탁액, 엘릭시르 및 용액)의 경우에, 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 방부제, 착색제 등; 또는 경구 고형 제제(예: 산제, 경질 및 연질 캡슐 및 정제)의 경우에 담체(예: 전분, 당, 미정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등)이며, 고형 경구 제제가 액상 제제에 비해 바람직하다.
투여의 용이성 때문에, 정제 및 캡슐은 대표적 경구 용량 단위 형태를 나타내며, 이 경우에 고형 약제학적 담체가 일반적으로 사용된다. 필요한 경우, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 도포할 수 있다. 이러한 조성물 및 제제는 활성 화합물을 0.1% 이상 함유한다. 물론, 이들 조성물에서 활성 화합물의 비율은 변할 수 있으며, 편리하게는 단위의 약 2 내지 약 60중량%일 수 있다. 이러한 치료학적으로 유용한 조성물에서 활성 화합물의 양은 유효 용량이 수득되도록 한다. 활성 화합물은 또한, 예를 들어, 액상 점적제 또는 분무제로서 비내 투여할 수 있다. 정제, 환제, 캡슐 등은 또한, 결합제(예: 검 트라가칸트, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴); 부형제(예: 인산이칼슘); 붕해제(예: 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산); 윤활제(예: 스테아르산마그네슘); 및 감미제(예: 수크로스, 락토스 또는 사카린)을 함유할 수 있다. 용량 단위 형태가 캡슐인 경우, 상기 유형의 물질 이외에, 액상 담체(예: 지방 오일)를 함유할 수 있다. 다양한 다른 물질이 피막으로서 또는 용량 단위의 물리적 형태를 변형시키기 위해 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제는 셀락, 당 또는 둘다로 제피될 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는 활성 성분 이외에, 감미제로서 수크로스를, 방부제로서 메틸 및 프로필파라벤을, 염료 및 향미제(예: 체리 또는 오렌지 향)를 함유할 수 있다.
화학식 I, II 또는 III의 화합물은 또한 비경구 투여할 수 있다. 이들 활성 화합물의 용제 또는 현탁제는 계면활성제(예: 하이드록시-프로필셀룰로스)와 적합하게 혼합된 물 중에 제조할 수 있다. 분산제는 또한, 오일 중의 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물 중에 제조할 수 있다. 저장 및 사용의 보통 조건하에, 이들 제제는 미생물의 성장을 방지하는 방부제를 함유한다.
주사용으로 적합한 약제학적 형태는 멸균 주사성 용제 또는 분산제의 즉석 제조를 위한 멸균 수성 용제 또는 분산제를 포함한다. 모든 경우에, 형태는 멸균되어야 하며, 용이하게 주사 가능한 정도로 유체이어야 한다. 이는 제조 및 저장 조건하에 안정해야 하며, 미생물(예: 세균 및 진균)의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 담체는 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예: 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜), 이들의 적합한 혼합물 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.
본 발명의 화학식 I, II 및 III의 화합물은 다음 반응식 및 실시예의 방법에 따라서, 적합한 물질을 사용하여 제조할 수 있으며, 다음 특정 예에 의해 추가로 예시된다. 또한, 본원에 기술된 방법을 사용함으로써, 당해 분야의 전문가는 본원에서 청구된 본 발명의 추가 화합물을 용이하게 제조할 수 있다. 그러나 예로 예시된 화합물은 본 발명으로 고려되는 유일한 종을 형성하는 것으로 추정해서는 안된다. 실시예는 본 발명의 화합물의 제조에 대해 상세한 사항을 추가로 예시한다. 당해 분야의 전문가는 다음 제조 방법의 조건 및 과정을 사용하여 이들 화합물을 제조할 수 있음을 용이하게 이해한다. 본 발명은 일반적으로 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 이전에 위에서 기술된 것) 형태로 분리된다. 분리된 염에 상응하는 유리 아민 염기는 적합한 염기(예: 수성 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨 및 수산화칼륨)로 중화시키고, 유리된 아민 유리 염기를 유기 용매로 추출한 후 증발시켜 생성시킬 수 있다. 이 방식으로 분리된 아민 유리 염기는 유기 용매에 용해시킨 후, 적합한 산을 첨가하고, 계속해서 증발, 침전 또는 결정화에 의해 다른 약제학적으로 허용되는 염으로 추가 전환시킬 수 있다. 온도는 모두, 달리 기록하지 않는 한, 섭씨 온도이다. 질량 스펙트럼(MS)은 전자-분무 이온-질량 분광기술로 측정한다.
"표준 펩타이드 커플링 반응 조건"이란 구는 불활성 용매(예: 디클로로메탄) 중의 촉매(예: HOBT)의 존재하에 산 활성화제(예: EDC, DCC 및 BOP)를 사용하여 카복실산과 아민을 커플링시킴을 의미한다. 목적하는 반응을 용이하게 하고 바람직하지 않은 반응을 최소화하는 아민 및 카복실산 관능기에 대한 보호 그룹의 사용은 잘 기록되어 있다. 보호 그룹을 제거하는 데에 필요한 조건은 표준 교과서에서 밝혀진다[참조: Greene, T, and Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991]. CBZ 및 BOC는 유기 합성에서 일반적으로 사용된 보호 그룹이며, 이들의 제거 조건은 당해 분야의 전문가에게 공지되어 있다. 예를 들어, CBZ는 귀금속 또는 이의 산화물(예: 활성탄 상의 팔라듐)의 존재하에 양성자성 용매(예: 메탄올 또는 에탄올) 중에서 촉매 수소화에 의해 제거할 수 있다. 촉매 수소화가 다른 잠재적 반응성 관능기의 존재에 기인하여 금기되는 경우에, CBZ 그룹의 제거는 또한, 아세트산 중의 브롬화수소 용액으로 처리 또는 TFA 및 디메틸설파이드의 혼합물로 처리에 의해 달성할 수 있다. BOC 보호 그룹의 제거는 강산(예: 트리플루오로아세트산, 염산) 또는 염화수소 가스를 사용하여 용매(예: 메틸렌 클로라이드, 메탄올 또는 에틸 아세테이트) 중에 수행한다.
본 발명의 화합물의 제조에 대한 설명에 사용되는 약어
Ac는 아세틸이고, BOC(Boc)는 3급-부틸옥시카보닐이고, BOP는 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트이고, Bn은 벤질이고, Bu은 부틸이고, calc. 또는 calc'd는 계산됨(Calculated)이고, 셀라이트는 CeliteTM 규조토이고, CBZ(Cbz)는 벤질옥시카보닐이고, c-hex는 사이클로헥실이고, c-pen은 사이클로펜틸이고, c-pro는 사이클로프로필이고, DCC는 디사이클로헥실카보디이미드이고, DEAD는 디에틸 아조디카복실레이트이고, DIEA는 디이소프로필-에틸아민이고, DMAP는 4-디메틸아미노피리딘이고, DMF는 N,N-디메틸포름아미드이고, dppf는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센이고, EDC는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드이고, eq는 당량이고, ES-MS 및 ESI-MS는 전자 분무 이온-질량 분광기술이고, Et는 에틸이고, EtOAc는 에틸 아세테이트이고, g은 그램이고, h는 시간이고, HATU는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트이고, HMPA는 헥사메틸 포스포르아미드이고, HOAc는 아세트산이고, HOAT는 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸이고, HOBt 또는 HOBT는 1-하이드록시벤조트리아졸이고, HPLC는 고성능 액체 크로마토그래피이고, LC/MS 또는 LC-MASS는 액체 크로마토그래피 질량 스펙트럼이고, LDA는 리튬 디이소프로필아미드이고, CCK-xR은 콜레시스토키닌 수용체(x는 숫자이다), L은 리터이고, Me는 메틸이고, MeOH는 메탄올이고, MF는 분자식이고, min은 분이고, mg은 밀리그램이고, mL는 밀리리터이고, mmol은 밀리몰이고, MPLC은 중간 압력 액체 크로마토그래피이고, MS는 질량 스펙트럼이고, Ms는 메탄 설포닐이고, MTBE는 3급-부틸 메틸 에테르이고, NaHMDS는 나트륨 헥사메틸 디실라지드이고, NaOtBu은 나트륨 3급-부톡사이드이고, NMM은 N-메틸모르폴린이고, NMO는 N-메틸모르폴린-N-옥사이드이고, OTf는 트리플루오로메탄설포닐이고, Pd2(dba)3는 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0)이고, Ph는 페닐이고, Phe는 페닐 알라닌이고, Pr은 프로필이고, iPr은 이소프로필이고, prep.는 준비됨이고, PyBOP는 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리딘 포스포늄 헥사플루오로포스페이트이고, PyBrop는 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트이고, r.t. 또는 rt는 실온이고, SCF CO2S는 초임계 유체 이산화탄소이고, TBAF는 테트라부틸암모늄이고, TEA 또는 Et3N은 트리에틸아민이고, Tf는 트리플레이트 또는 트리플루오로메탄설포네이트이고, TFA는 트리플루오로아세트산이고, THF는 테트라하이드로푸란이고, TIPS는 트리이소프로필실릴이고, TBDS는 3급-부티디메틸실릴이고, TBDPS는 3급-부틸디페닐실릴이고, TLC는 박층 크로마토그래피이다.
반응식 1 내지 6은 본 발명의 화학식 I, II 및 III의 화합물의 합성에 사용되는 방법을 도시한다. 모든 치환체는 달리 나타내지 않는 한 상기 정의된 바와 같다. 본 발명의 대상인 화학식 I, II 및 III의 화합물의 합성은 다수의 유사한 경로 중의 하나 이상을 동반할 수 있다. 본 발명의 화합물은 디아릴 이미다졸 카복스아미드(예: 화학식 V) 및 치환된 피페라진(예: 화학식 VI)으로부터 표준 커플링 조건 및 이후의 추가 개질을 사용하여 제조할 수 있다. 이들 중간체의 제조는 반응식으로 기술되며, 여기서 X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 위에 정의되어 있다.
Figure 112008071221881-PCT00005
Figure 112008071221881-PCT00006
화학식 V의 중간체는 문헌에 공지되어 있거나 당해 분야의 전문가에게 친숙한 다수의 방법에 의해 편리하게 제조할 수 있다. 문헌에 기술된 한 가지 경로가 반응식 1에 도시되어 있다[참고: J. H. M. Lange, et al., J. Med. Chem. 2005, 48, 1823 및 I. K. Khanna, et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1634]. 시판되거나 문헌에 공지된, 화학식 1 및 2의 중간체는 염기(예: 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드)로 처리하여 디아릴 아미딘(3)을 제공한다. 아미딘(3)을 메틸 또는 에틸 브로모피루베이트와 함께 염기(예: 중탄산나트륨)의 존재하에 용매(예: 2-프로판올, 1,4-디옥산 또는 테트라하이드로푸란) 중에 가열하여 이미다졸(4)을 제공한다. 계속해서 에스테르를, 예를 들어, 수산화리튬 또는 수산화나트륨으로 가수분해하여 산(V)을 제공한다.
Figure 112008071221881-PCT00007
중간체(VI)는 시판되거나 문헌에 공지되거나 반응식 2에 도시된 바와 같이 중간체(5 및 6)으로부터 제조할 수 있다. 중간체(5){여기서, L은 적합한 질소 보호 그룹(예: 3급-부톡시카보닐(Boc), 벤질옥시카보닐(Cbz) 또는 트리틸(Tr)이다}는 시판되거나 문헌에 공지되어 있다. 중간체(6)(여기서, Y는 Cl, Br, I 또는 트리플레이트이다)은 시판되거나 문헌에 공지되거나 당해 분야의 전문가에게 친숙한 다수의 방법에 의해 편리하게 제조한다. 중간체(7)은 중간체(5 및 6)을 함께 염기(예: 나트륨 3급-부톡사이드, 인산칼륨 또는 탄산세슘)의 존재하에 용매(예: 톨루엔, 1,4-디옥산 또는 N,N-디메틸포름아미드) 중에서 촉매량의 팔라듐 공급원 및 삼치환된 포스핀과 함께 가열하여 문헌에 개략된 방법에 따라서 제조할 수 있다[문헌: J. P. Wolfe, et al., J. Org. Chem. 2000, 65, 1144 and J. P. Wolfe, et al., J. Org. Chem. 2000, 65, 1158]. 커플링 후, 다음에 중간체(7)의 보호 그룹은 Boc의 경우, 예를 들어, 트리플루오로아세트산 또는 메탄올계 염화수소를 사용함으로써 제거하여 목적하는 아민 중간체(VIa)를 제공한다.
Figure 112008071221881-PCT00008
중간체(VIb)는 문헌에 공지되거나 반응식 3에 도시된 바와 같이 중간체(8 및 9)로부터 제조할 수 있다. 중간체(8){여기서, SiR3은 적합한 규소계 알콜 보호 그룹(예: 트리이소프로필실릴, 3급-부틸디메틸실릴 또는 3급-부틸디페닐실릴)이다}은 당해 분야의 전문가에게 친숙한 다수의 방법에 의해 문헌에 공지된 전구체 화합물로부터 편리하게 제조한다[참고: K. Duffy, et al., J. Med. Chem. 2001, 44, 3730-3745]. 중간체(9){여기서, P는 적합한 질소 보호 그룹(예: 3급-부톡시카보닐(Boc), 벤질옥시카보닐(Cbz) 또는 트리틸(Tr))이다}는 시판되거나 문헌에 공지되어 있다. 중간체(10)은 브로마이드(8)를, 예를 들어, 2급-부틸리튬 또는 3급-부틸리튬으로 최초 전이금속화한 후, 오가노리튬 중간체를 케톤(9)으로 용매(예: 1,4- 디옥산, 헥산 또는 테트라하이드로푸란) 중에 커플링하여 제조할 수 있다. 커플링 후, 다음에 중간체(10)의 규소 보호 그룹은, 예를 들어, 불화테트라부틸암모늄을 사용하여 용매(예: 테트라하이드로푸란) 중에 제거하여 중간체(11)을 제공한다. 다음에, 중간체(11)은, 예를 들어, 데스-마르틴(Dess-Martin) 페리오디난 시약을 용매(예: 디클로로메탄) 중에 피리딘과 함께 사용하여 알데히드(12)로 먼저 산화시켜 2 단계 순서로 상응하는 카복실산(13)으로 전환시킨다. 다음에, 알데히드(12)는 용매(예: 3급-부틸 알콜) 중의 차아염소산나트륨으로 처리하여 산(13)으로 산화시키고, 이때 인산이수소나트륨 및 2-메틸-2-부텐을 첨가하여 용액을 완충시킨다. 예를 들어, 트리메틸실릴디아조메탄을 사용하여 메틸 에스테르(13)로 전환시킨 후, 다음에 (13)의 질소 보호 그룹은 Boc의 경우, 예를 들어, 트리플루오로아세트산 또는 메탄올계 염화수소를 사용하여 실온 이하에서 조심스럽게 제거하여 목적하는 아민 중간체(VIb)를 제공한다.
Figure 112008071221881-PCT00009
또는, 중간체(15)는 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 함께 가열하여 반응식 4에 도시된 바와 같이, 질소 탈보호 알켄 중간체(16)을 제공할 수 있다. 다음에, 알켄(16)은, 예를 들어, 메탄올 중의 수산화팔라듐으로 수소 분위기하에 수소화시켜 중간체(VIc)를 제공할 수 있다.
Figure 112008071221881-PCT00010
화합물(I)은 반응식 5에 도시된 바와 같이, 중간체(V 및 VI)를 표준 펩타이드 커플링 조건하에, 예를 들어, EDC 및 HOBT 또는 HATU 및 HOAT를 사용하여 염기(예: DIEA 또는 트리에틸아민)의 존재하에 용매(예: DMF 또는 디클로메탄) 중에 3 내지 48시간 동안 주위 온도에서 커플링시킴으로써 제조하여 화합물(I)을 제공할 수 있으며, 여기서 X 및 R1 내지 R10은 위에 기술되어 있다. 생성물은, 필요한 경우, 원치않는 부산물로부터 재결정화, 분쇄, 예비 박막 크로마토그래피, 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피(예: Biotage® 장치) 또는 HPLC에 의해 정제시킨다. HPLC에 의해 정제된 화합물은 상응하는 염으로서 분리할 수 있다. 중간체의 정제는 동일한 방식으로 달성한다.
Figure 112008071221881-PCT00011
위에서 도시된 생성물, 화합물(I) 또는 합성 중간체의 경우에, 반응식은, 예 를 들어, 나프틸렌 R10 치환체의 조작에 의해 추가로 변경할 수 있다. 이들 조작은 당해 분야의 전문가에게 일반적으로 공지된 환원, 산화, 알킬화, 아릴화, 축합, 아실화 및 가수분해 반응을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 이러한 예의 한 가지가 반응식 6에 도시되어 있다. 에스테르(Ia)는, 예를 들어, 수산화리튬 또는 수산화나트륨으로 가수분해시켜 산(Ib)을 제공한다.
Figure 112008071221881-PCT00012
특정한 경우에 상기 반응식을 수행하는 순서는 반응을 용이하게 하거나 원치않는 반응 생성물을 방지하기 위해서 변화시킬 수 있다.
다음 중간체 및 실시예는 본 발명을 예시하기 위해서 제공되며, 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로든 제한하는 것으로 추정해서는 안된다.
중간체 1
1-(3-에톡시페닐)-2-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산
Figure 112008071221881-PCT00013
단계 A: N-(3-에톡시페닐)-4-메틸벤젠카복스아미딘
테트라하이드로푸란 5.0ml 중의 2.0M(테트라하이드로푸란 중의) 나트륨 비 스(트리메틸실릴)아미드 2.2ml(4.4mmol)의 용액에 주위 온도에서 3-에톡시아닐린 0.52ml(4.0mmol)을 첨가하고, 수득된 용액을 20분 동안 교반시킨다. 이 반응 혼합물에 테트라하이드로푸란 2.0ml 중의 p-톨루니트릴 0.47g(4.0mmol)의 용액을 서서히 첨가한다. 수득된 혼합물을 주위 온도에서 5시간 동안 교반시킨 후, 염수(25ml) 및 디클로로메탄(50ml)에 붓는다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 디클로로메탄(25ml)로 추출한다. 유기 층을 합쳐서 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하며, 이는 추가로 정제하지 않고 사용한다. LC/MS 255.2(M+1).
단계 B: 에틸 1-(3- 에톡시페닐 )-2-(4- 메틸페닐 )-1H- 이미다졸 -4- 카복실레이트
1,4-디옥산 10ml 중의 단계 A로부터 화합물 1.1g(4.0mmol) 및 중탄산나트륨 0.80g(9.5mmol)의 혼합물에 에틸 브로모피루베이트 0.60ml(4.8mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 밤새 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 여과시키고, 여액을 진공 중에 농축시킨다. Biotage Horizon® 시스템(실리카 겔, 헥산 중의 5 내지 40% 에틸 아세테이트 구배, 이후에 헥산 중의 40% 에틸 아세테이트) 상에서 섬광 크로마토그래피하여 표제 화합물을 황색 오일로서 제공한다. LC/MS 351.2(M+1).
단계 C: 1-(3- 에톡시페닐 )-2-(4- 메틸페닐 )-1H- 이미다졸 -4- 카복실산
테트라하이드로푸란 10ml 중의 에틸 1-(3-에톡시페닐)-2-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-카복실레이트 0.75g(2.1mmol)의 용액에, 물 5ml 및 메탄올 5ml를 5.0M 수산화나트륨 용액 0.80ml(4.0mmol)와 함께 첨가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반시킨다. 다음에, 염산(2.0M)을 첨가하여 반응 혼합물을 중화시킨다. 유기 용매를 진공 중에 제거한 후, 디클로로메탄(20ml)를 첨가하고, 유기 층을 분리시킨다. 수성 층을 디클로로메탄(10ml)로 추출하고, 유기 층을 합쳐서 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켜 표제 화합물을 황색 포움으로서 수득한다. LC/MS 323.3(M+1).
중간체 2
1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-2-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산
Figure 112008071221881-PCT00014
단계 A: N-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-4-메틸벤젠카복스아미딘
테트라하이드로푸란 5ml 중의 1,4-벤조디옥산-6-아민 0.61g(4.0mmol)의 용액에 주위 온도에서 2.0M(테트라하이드로푸란 중의) 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 2.2ml(4.4mmol)를 첨가하고, 수득된 용액을 20분 동안 교반시킨다. 이 반응 혼합물에 테트라하이드로푸란 2ml 중의 p-톨루니트릴 0.47g(4.0mmol)의 용액을 서서히 첨가한다. 수득된 혼합물을 주위 온도에서 5시간 동안 교반시킨 다음에, 염수(25ml) 및 디클로로메탄(50ml)에 붓는다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 디클로로메탄 25ml로 추출한다. 유기 층을 합쳐서 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켜 표제 화합물을 갈색 결정질 고체로서 수득하고, 이는 추가로 정제하지 않고 사용한다. LC/MS 269.2(M+1).
단계 B: 에틸 1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-2-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-카복실레이트
1,4-디옥산 10ml 중의 단계 A로부터 화합물 및 중탄산나트륨 0.80g(9.5mmol)의 혼합물에 에틸 브로모피루베이트 0.60ml(4.8mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 밤새 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 여과시키고, 여액을 진공 중에 농축시킨다. Biotage Horizon® 시스템(실리카 겔, 헥산 중의 0 내지 50% 에틸 아세테이트 구배) 상에서 섬광 크로마토그래피하여 표제 화합물을 황색 포움으로서 제공한다. LC/MS 365.3(M+1).
단계 C: 1-(2,3- 디하이드로 -1,4- 벤조디옥신 -6-일)-2-(4- 메틸페닐 )-1H- 이미다졸 -4- 카복실산
테트라하이드로푸란 10ml 중의 단계 B로부터 화합물 0.62g(1.7mmol)의 용액에 물 5ml 및 메탄올 5ml를 5.0M 수산화나트륨 용액 0.80ml(4.0mmol)와 함께 첨가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반시킨다. 다음에, 염산(2.0M)을 첨가하여 반응 혼합물을 중화시킨다. 유기 용매를 진공 중에 제거한 후, 디클로로메탄(20ml)를 첨가하고, 유기 층을 분리시킨다. 수성 층을 디클로로메탄(10ml)로 추출하고, 유기 층을 합쳐서 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켜 표제 화합물을 황색 포움으로서 수득한다. LC/MS 337.3(M+1).
중간체 3
1-(3-에톡시페닐)-2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산
Figure 112008071221881-PCT00015
단계 A: N-(3-에톡시페닐)-4-플루오로벤젠카복스이미드아미드
테트라하이드로푸란 5.0ml 중의 2.0M(테트라하이드로푸란 중의) 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 2.2ml(4.4mmol)의 용액에 주위 온도에서 3-에톡시아닐린 0.52ml(4.0mmol)을 첨가하고, 수득된 용액을 20분 동안 교반시킨다. 이 반응 혼합물에 테트라하이드로푸란 2.0ml 중의 4-플루오로벤조니트릴 0.48g(4.0mmol)의 용액을 서서히 첨가한다. 수득된 혼합물을 주위 온도에서 5시간 동안 교반시킨 다음에, 염수(25ml) 및 디클로로메탄(50ml)에 붓는다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 디클로로메탄 25ml로 추출한다. 유기 층을 합쳐서 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하고, 이는 정제하지 않고 사용한다. LC/MS 259.2(M+1).
단계 B: 에틸 1-(3- 에톡시페닐 )-2-(4- 플루오로페닐 )-1H- 이미다졸 -4- 카복실레이트
1,4-디옥산 10ml 중의 단계 A로부터 화합물 및 중탄산나트륨 0.80g(9.5mmol)의 혼합물에 에틸 브로모피루베이트 0.60ml(4.8mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 밤새 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 여과시키고, 여액을 진공 중에 농축시킨다. Biotage Horizon® 시스템(실리카 겔, 헥산 중의 0 내지 30% 에틸 아세테이트 구배, 이후에 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트) 상에서 섬광 크로마토그래 피하여 표제 화합물을 점성 황색 오일로서 제공한다. LC/MS 355.3(M+1).
단계 C: 1-(3-에톡시페닐)-2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산
테트라하이드로푸란 10ml 중의 에틸 1-(3-에톡시페닐)-2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-카복실레이트 0.67g(1.9mmol)의 용액에 물 5ml 및 메탄올 5ml를 5.0M 수산화나트륨 용액 0.80ml(4.0mmol)와 함께 첨가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반시킨다. 다음에, 염산(2.0M)을 첨가하여 반응 혼합물을 중화시킨다. 유기 용매를 진공 중에 제거한 후, 디클로로메탄(20ml)를 첨가하고, 유기 층을 분리시킨다. 수성 층을 디클로로메탄(10ml)로 추출하고, 유기 층을 합쳐서 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다. LC/MS 327.2(M+1).
중간체 4
1-(3-에톡시페닐)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산
Figure 112008071221881-PCT00016
단계 A: N-(3-에톡시페닐)-2,4-디플루오로벤젠카복스이미드아미드
테트라하이드로푸란 10ml 중의 2.0M(테트라하이드로푸란 중의) 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 2.2ml(4.4mmol)의 용액에 주위 온도에서 3-에톡시아닐린 0.52ml(4.0mmol)를 첨가하고, 수득된 용액을 20분 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시킨 다음에, 2,4-디플루오로벤조니트릴 0.57ml(4.0mmol)을 첨가한 다. 수득된 혼합물을 -78℃ 내지 주위 온도에서 5시간 동안 교반시킨 다음에, 염수(25ml) 및 디클로로메탄(50ml)에 붓는다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 디클로로메탄 25ml로 추출한다. 유기 층을 합쳐서 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시킨다. Biotage Horizon® 시스템(실리카 겔, 헥산 중의 0 내지 50% 에틸 아세테이트 구배) 상에서 섬광 크로마토그래피하여 표제 화합물을 황색 오일로서 제공한다. LC/MS 277.2(M+1).
단계 B: 에틸 1-(3-에톡시페닐)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-카복실레이트
1,4-디옥산 5ml 중의 단계 A로부터 화합물 0.112g(0.41mmol) 및 중탄산나트륨 0.10g(1.2mmol)의 혼합물에 에틸 브로모피루베이트 0.10ml(0.80mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 밤새 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 여과시키고, 여액을 진공 중에 농축시킨다. Biotage Horizon® 시스템(실리카 겔, 헥산 중의 0 내지 50% 에틸 아세테이트 구배) 상에서 섬광 크로마토그래피하여 표제 화합물을 점성 황색 오일로서 제공한다. LC/MS 373.2(M+1).
단계 C: 1-(3-에톡시페닐)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산
테트라하이드로푸란 2ml 중의 에틸 1-(3-에톡시페닐)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-카복실레이트 0.10g(0.27mmol)의 용액에 물 1ml 및 메탄올 1ml를 5.0M 수산화나트륨 용액 0.20ml(1.0mmol)와 함께 첨가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반시킨다. 다음에, 염산(2.0M)을 첨가하여 반응 혼합물을 중화시킨다. 유기 용매를 진공 중에 제거한 후, 디클로로메탄(10ml)를 첨가하 고, 유기 층을 분리시킨다. 수성 층을 디클로로메탄(5ml)로 추출하고, 유기 층을 합쳐서 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켜 표제 화합물을 황색 포움으로서 수득한다. LC/MS 345.0(M+1).
중간체 5
1-(3-에톡시페닐)-2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산
Figure 112008071221881-PCT00017
단계 A: N-(3-에톡시페닐)-2-플루오로-4-메틸벤젠카복스이미드아미드
테트라하이드로푸란 10ml 중의 2.0M(테트라하이드로푸란 중의) 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 2.2ml(4.4mmol)의 용액에 주위 온도에서 3-에톡시아닐린 0.52ml(4.0mmol)를 첨가하고, 수득된 용액을 20분 동안 교반시킨다. 이 반응 혼합물에, 4-플루오로-4-메틸벤조니트릴 0.54g(4.0mmol)을 첨가한다. 수득된 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반시킨 다음에, 염수(25ml) 및 디클로로메탄(50ml)에 붓는다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 디클로로메탄 25ml로 추출한다. 유기 층을 합쳐서 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켜 표제 화합물을 담록색 고체로서 수득하며, 이는 추가로 정제하지 않고 사용한다. LC/MS 273.2(M+1).
단계 B: 에틸 1-(3-에톡시페닐)-2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-카복실레이트
1,4-디옥산 10ml 중의 단계 A로부터 화합물 및 중탄산나트륨 0.80g(9.5mmol)의 혼합물에 에틸 브로모피루베이트 0.60ml(4.8mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 밤새 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 여과시키고, 여액을 진공 중에 농축시킨다. Biotage Horizon® 시스템(실리카 겔, 헥산 중의 0 내지 50% 에틸 아세테이트 구배) 상에서 섬광 크로마토그래피하여 표제 화합물을 점성 황색 오일로서 제공한다. LC/MS 369.2(M+1).
단계 C: 1-(3-에톡시페닐)-2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산
테트라하이드로푸란 10ml 중의 에틸 1-(3-에톡시페닐)-2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-카복실레이트 0.81g(2.2mmol)의 용액에 물 5ml 및 메탄올 5ml를 5.0M 수산화나트륨 용액 1.0ml(5.0mmol)와 함께 첨가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반시킨다. 다음에, 염산(2.0M)을 첨가하여 반응 혼합물을 중화시킨다. 유기 용매를 진공 중에 제거한 후, 디클로로메탄(20ml)를 첨가하고, 유기 층을 분리시킨다. 수성 층을 디클로로메탄(10ml)로 추출하고, 유기 층을 합쳐서 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켜 표제 화합물을 황색 포움으로서 수득한다. LC/MS 341.1(M+1).
중간체 6
1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산
Figure 112008071221881-PCT00018
단계 A: N-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-4-플루오로벤젠카복스아미딘
테트라하이드로푸란 30ml 중의 1,4-벤조디옥산-6-아민 2.39g(15.8mmol)의 용액에 주위 온도에서 2.0M(테트라하이드로푸란 중의) 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 8.7ml(17.4mmol)를 첨가하고, 수득된 용액을 20분 동안 교반시킨다. 이 반응 혼합물에 4-플루오로벤조니트릴 1.91g(15.8mmol) 전량을 한번에 첨가한다. 수득된 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반시킨 다음에, 염수(50ml) 및 디클로로메탄(150ml)에 붓는다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 디클로로메탄(50ml)으로 추출한다. 유기 층을 합쳐서 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하고, 이는 추가로 정제하지 않고 사용한다. LC/MS 273.2(M+1).
단계 B: 에틸 1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-카복실레이트
1,4-디옥산 50ml 중의 단계 A로부터 화합물 및 중탄산나트륨 4.0g(48mmol)의 혼합물에 에틸 브로모피루베이트 3.0ml(24mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 밤새 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 여과시키고, 여액을 진공 중에 농축시킨다. Biotage Horizon® 시스템(실리카 겔, 헥산 중의 0 내지 50% 에틸 아세테이트 구배) 상에서 섬광 크로마토그래피하여 표제 화합물을 황색 고체로서 제공한다. LC/MS 369.1(M+1).
단계 C: 1-(2,3- 디하이드로 -1,4- 벤조디옥신 -6-일)-2-(4- 플루오로페닐 )-1H- 이미다졸 -4- 카복실산
테트라하이드로푸란 20ml 중의 에틸 1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-카복실레이트 2.1g(5.7mmol)의 용액에 물 10ml 및 메탄올 10ml를 5.0M 수산화나트륨 용액 2.0ml(10mmol)와 함께 첨가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반시킨다. 다음에, 염산(2.0M)을 첨가하여 반응 혼합물을 중화시킨다. 유기 용매를 진공 중에 제거한 후, 디클로로메탄(20ml)를 첨가하고, 유기 층을 분리시킨다. 수성 층을 디클로로메탄(10ml)로 추출하고, 유기 층을 합쳐서 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켜 표제 화합물을 담황색 포움으로서 수득한다. LC/MS 341.0(M+1).
중간체 7
메틸 3-(1-피페라지닐)-2-나프토에이트
Figure 112008071221881-PCT00019
단계 A: 2- 나프탈렌카복실산 , 3-{[( 트리플루오로메틸 ) 설포닐 ] 옥시 }- 메틸 에 스테르
무수 피리딘 240ml 중의 2-나프탈렌카복실산, 3-하이드록시-, 메틸 에스테르 5.01g(24.1mmol)의 용액에 질소하에 -10℃에서 트리플루오로메탄설폰산 무수물 4.18ml(25.2mmol)를 15분에 걸쳐 적가한다. 용액을 실온으로 밤새 가온시킨 후, 농축시켜 피리딘의 일부를 제거한다. 조 물질을 에틸 아세테이트(50ml)에 용해시 키고, 포화 중탄산나트륨(50ml), 0.5M 중탄산나트륨(2 x 50ml) 및 염수 용액(50ml)으로 순차적으로 세척한다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 적색 무정형 고체를 수득한다. 조 생성물은 Biotage Horizon® 시스템(2 내지 10% 에틸 아세테이트/헥산 혼합물)을 사용하여 정제시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 제공한다.
Figure 112008071221881-PCT00020
단계 B: 3급-부틸 4-[3-(메톡시카보닐)-2-나프틸]피페라진-1-카복실레이트
무수 톨루엔 15ml 중의 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 417mg(2.24mmol)의 용액에 단계 A로부터 화합물 500mg(1.49mmol)을 첨가한다. 수득된 용액을 질소 가스로 15분 동안 도입한 후, 진공하에 5분 퍼징한다. 다음에, 나트륨 3급-부톡사이드 215mg(2.24mmol)을 첨가하고, 시스템을 2분 동안 진공하에 다시 퍼징한다. 이 혼합물에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 48mg(0.089mmol) 및 비스(디벤질리덴아세톤) 팔라듐 42mg(0.074mmol)을 첨가하고, 시스템을 2분 동안 진공하에 퍼징한다. 수득된 혼합물을 질소하에 100℃에서 16시간 동안 가열한 후, 무수 디에틸 에테르에 용해시키고, 셀라이트(Celite®) 플러그를 통해 여과시킨다. 혼합물을 진공중에 농축시켜 적색 고체를 수득하고, 이는 Biotage Horizon® 시스템(15 내지 20% 에틸 아세테이트/헥산 혼합물)을 사용하여 정제시켜 표제 화합물을 제공한다.
Figure 112008071221881-PCT00021
단계 C: 메틸 3-(1-피페라지닐)-2-나프토에이트, 트리플루오로아세트산 염
단계 B로부터 화합물 185mg(0.498mmol)에 디클로로메탄 10ml 및 트리플루오로아세트산 2ml를 첨가한다. 반응이 LC-MS에 의해 완결된 경우(18시간), 용액을 진공중에 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 제공한다. LC/MS 271.3(M+1).
중간체 8
메틸 3-(1-피페라지닐)-1-나프토에이트, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112008071221881-PCT00022
단계 A: 메틸 3-니트로-1- 나프토에이트
무수 디클로로메탄 1L 중의 3-니트로-1-나프탈렌-카복실산{문헌의 방법에 따라 제조[참조: Duffy, K.J., et al., in J.Med. Chem. 2001, 44, 3730-3745]} 22.0g(0.101mol)의 현탁액에 0℃에서 질소 분위기하에 염화옥살릴 9.8ml(0.11mol)를 첨가한 후, 무수 N,N-디메틸포름아미드 0.80ml(10mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 주위 온도로 3시간 동안, 가스 발생이 중단될 때까지, 점차로 가온시킨다. 수득된 균질 용액을 진공중에 농축시켜 휘발성 물질 전량을 제거한다. 다음에, 잔사를 무수 디클로로메탄 1L에 용해시키고, 무수 메탄올 20ml(0.51mol)를 첨가한다. 1시간 동안 교반시킨 후, 반응물을 포화 중탄산나트륨 수용액(500ml)으로 조심스럽게 켄칭시킨다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 디클로로메탄(2 x 250ml)으로 추출한다. 유기 층을 합쳐서 염수(300ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공중에 농축시켜 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하며, 이는 추가로 정제하지 않고 사용한다. LC/MS 232.2(M+1).
단계 B: 메틸 3-아미노-1- 나프토에이트
10% 탄소상 팔라듐 1.15g(1.08mmol)에 무수 에탄올 150ml 및 무수 디클로로메탄 40ml 중의 상기 메틸 3-니트로-1-나프토에이트 11.6g(50.0mmol)의 현탁액을 첨가한다. 수득된 현탁액을 수소 분위기하에 40psi에서 3시간 동안 교반시키고, 이 시간 동안 고체 전량이 용해된다. 반응 혼합물은 셀라이트 플러그를 통해 여과시키고, 계속해서 디클로로메탄(300ml)로 세척한다. 여액을 합쳐서 진공중에 농축시켜 표제 화합물을 담록색 검으로서 수득하고, 이는 추가로 정제하지 않고 사용한다. LC/MS 202.1(M+1).
단계 C: 메틸 3- 브로모 -1- 나프토에이트
물 40ml 중의 아질산나트륨 4.34g(62.9mmol)의 용액을 에탄올 300ml 및 48% 수성 브롬화수소산 60ml 중의 상기 메틸 3-아미노-1-나프토에이트 11.5g(57.2mmol)의 0℃ 용액에 적가하는 한편, 내부 반응 온도를 10℃ 미만으로 유지시킨다. 수용액의 첨가를 완결시킨 후, 수득된 진한 적색 반응 혼합물을 0℃에서 추가로 30분 동안 교반시킨다. 다음에, 냉각된(0℃) 반응 혼합물을 20분에 걸쳐 에탄올 60ml 및 95℃로 가열된 48% 수성 브롬화수소산 60ml 중의 브롬화제2구리 8.21g(57.2mmol)의 현탁액에 첨가한다. 30분 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 에틸 에테르(250ml) 및 물(600ml) 사이에 조심스럽게 분배시킨 다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 에틸 에테르(2 x 300ml)로 추출한다. 유기 층을 합쳐서 염수(100ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공중에 농축시킨다. 잔사를 헥산 중의 30% 디클로로메탄으로 용출시킴으로써 실리카 겔의 플러그를 통과시키고, 여액을 진공중에 농축시킨다. Biotage® 정제 장치(실리카 겔, 7% 디클로로메탄/헥산) 상에서 섬광 크로마토그래피하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득한다.
Figure 112008071221881-PCT00023
단계 D: 3급-부틸 4-[4-(메톡시카보닐)-2-나프틸]-1-피페라진카복실레이트
무수 50ml 플라스크 내의 단계 C로부터 화합물 670mg(2.53mmol) 및 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트 517mg(2.78mmol)에 무수 디옥산 20ml를 첨가한다. 시스템을 5분 퍼징한 후, 질소로 플러싱한다. 탄산세슘 1.23g(3.80mmol)을 플라스크에 첨가하고, 시스템을 다시 질소로 5분 퍼징한 후, 질소로 플러싱한다. 다음에, 2-디사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 60mg(0.15mmol) 및 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 73mg(0.13mmol)을 첨가하고, 시스템을 질소로 1회 긴 시간 동안 퍼징한다. 반응 혼합물을 85℃에서 질소하에 24시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 셀라이트를 통해 여과시키고, 진공중에 농축시켜 오렌지색 오일을 수득하고, 이는 Biotage Horizon® 시스템(10 내지 25% 헥산 중 에틸 아세테이트 구배)을 사용하여 정제시켜 표제 화합물을 제공한다. LC/MS 371.2(M+1).
단계 E: 메틸 3-(1- 피페라지닐 )-1- 나프토에이트 , 트리플루오로아세트산 염
단계 D로부터 화합물 120mg(0.324mmol)에 디클로로메탄 5ml 및 트리플루오로아세트산 0.5ml를 첨가한다. 반응이 LC/MS에 의해 완결된 경우(1시간), 용액을 진공중에 농축시킨다. 수득된 오일을 에틸 에테르(3ml)로 분쇄하고, 여과시켜 표제 화합물을 담록색 고체로서 제공한다.
Figure 112008071221881-PCT00024
중간체 9
[(3-브로모-1-나프틸)메톡시](트리이소프로필)실란
Figure 112008071221881-PCT00025
단계 A: 메틸 3-니트로-1- 나프토에이트
무수 디클로로메탄 1,000mL 중의 3-니트로-1-나프탈렌-카복실산{문헌의 방법에 따라 제조[참조: Duffy, K.J., et al., in J.Med. Chem. 2001, 44, 3730-3745]} 22.0g(0.101mol)의 현탁액에 0℃에서 질소 분위기하에 염화옥살릴 9.8ml(0.11mol)를 첨가한 후, 무수 N,N-디메틸포름아미드 0.80ml(10mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 주위 온도로 3시간 동안, 가스 발생이 중단될 때까지, 점차로 가온시키고, 수득된 균질 용액을 진공중에 농축시켜 휘발성 물질 전량을 제거한다. 다음에, 잔사를 무수 디클로로메탄 1L에 용해시키고, 무수 메탄올 20ml(0.51mol)를 첨가한다. 1시간 동안 교반시킨 후, 반응물을 포화 중탄산나트륨 수용액(500ml)으로 조심스럽게 켄칭시킨다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 디클로로메탄(2 x 250ml)으로 추출한다. 유기 층을 합쳐서 염수(300ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공중에 농축시켜 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하며, 이는 추가로 정제하지 않고 사용한다. LC/MS 232.2(M+1).
단계 B: 메틸 3-아미노-1- 나프토에이트
10% 탄소상 팔라듐 1.15g(1.08mmol)에 무수 에탄올 150ml 및 무수 디클로로메탄 40ml 중의 상기 메틸 3-니트로-1-나프토에이트 11.6g(50.0mmol)의 현탁액을 첨가한다. 수득된 현탁액을 수소 분위기하에 40psi에서 3시간 동안 교반시키고, 이 시간 동안 고체 전량이 용해된다. 반응 혼합물은 셀라이트 플러그를 통해 여과시키고, 계속해서 디클로로메탄(300ml)로 세척한다. 여액을 합쳐서 진공중에 농축시켜 표제 화합물을 담록색 검으로서 수득하고, 이는 추가로 정제하지 않고 사용한다. LC/MS 202.1(M+1).
단계 C: 메틸 3- 브로모 -1- 나프토에이트
물 40ml 중의 아질산나트륨 4.34g(62.9mmol)의 용액을 에탄올 300ml 및 48% 수성 브롬화수소산 60ml 중의 메틸 3-아미노-1-나프토에이트 11.5g(57.2mmol)의 0℃ 용액에 적가하는 한편, 내부 반응 온도를 10℃ 미만으로 유지시킨다. 수용액의 첨가를 완결시킨 후, 수득된 진한 적색 반응 혼합물을 0℃에서 추가로 30분 동안 교반시킨다. 다음에, 냉각된(0℃) 반응 혼합물을 20분에 걸쳐 에탄올 60ml 및 95℃로 가열된 48% 수성 브롬화수소산 60ml 중의 브롬화제2구리 8.21g(57.2mmol)의 현탁액에 첨가한다. 30분 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 에틸 에테르(250ml) 및 물(600ml) 사이에 조심스럽게 분배시킨다. 유기 층을 분리시 키고, 수성 층을 에틸 에테르(2 x 300ml)로 추출한다. 유기 층을 합쳐서 염수(100ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공중에 농축시킨다. 잔사를 헥산 중의 30% 디클로로메탄으로 용출시킴으로써 실리카 겔의 플러그를 통과시키고, 여액을 진공중에 농축시킨다. Biotage® 정제 장치(실리카 겔, 7% 디클로로메탄/헥산) 상에서 섬광 크로마토그래피하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득한다.
Figure 112008071221881-PCT00026
단계 D: (3- 브로모 -1- 나프틸 )메탄올
무수 테트라하이드로푸란 20ml 중의 상기 메틸 3-브로모-1-나프토에이트 5.10g(19.2mmol)의 용액에 -78℃에서 질소 분위기하에 톨루엔 중의 수소화디이소부틸알루미늄의 1.0M 용액 48ml(48mmol)를 첨가한다. 수득된 용액을 0℃로 90분에 걸쳐 점차로 가온시키고, 타르타르산나트륨칼륨의 포화 수용액(25ml)으로 켄칭시킨다. 수득된 현탁액을 점차로 가온하면서 주위 온도로 2시간에 걸쳐 격렬하게 교반시키고, 층을 분리시킨다. 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x 20ml)로 추출하고, 유기 층을 합쳐서 염수(30ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공중에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하며, 이는 추가로 정제하지 않고 사용한다. LC/MS 237.0(M+1) 및 239.0(M+3).
단계 E: [(3-브로모-1-나프틸)메톡시](트리이소프로필)실란
무수 N,N-디메틸포름아미드 10ml 중의 (3-브로모-1-나프틸)메탄올 4.56g(19.2mmol)의 용액에, 이미다졸 2.88g(42.3mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘 117mg(0.962mmol) 및 염화트리이소프로필실릴 4.5ml(21mmol)을 첨가한다. 수득된 용액을 주위 온도에서 15시간 동안 교반시키고, 포화 염화암모늄 수용액(100ml)으로 희석시키고, 에테르(3 x 40ml)로 추출한다. 유기 층을 합쳐서 물(2 x 30ml), 다음에 염수(25ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공중에 농축시킨다. 조 잔사를 Biotage® 정제 장치(실리카 겔, 헥산 중의 3% 메틸렌 클로라이드) 상에서 정제시켜 중간체(9)를 무색 오일로서 수득한다. LC/MS 393.0(M+1) 및 395.0(M+3).
실시예 1
3-(4-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-1-나프토산, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112008071221881-PCT00027
단계 A: 메틸 3-(4-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-1-나프토에이트
무수 디클로로메탄 10ml 중의 중간체(1) 300mg(0.932ammol)의 용액에 0℃에서 염화메탄설포닐 0.075ml(0.94mmol) 및 1-메틸-1H-이미다졸 0.188ml(2.33mmol)을 첨가한다. 용액을 0℃에서 45분 동안 교반시킨다. 중간체(8) 428mg(0.885mmol)을 용액에 첨가하고, 용액을 실온으로 1시간에 걸쳐 가온시킨다. 용액을 포화 중탄산 나트륨(10ml)에 붓고, 디클로로메탄(2 x 10ml)로 추출한다. 유기 층을 합쳐서 염수(30ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공중에 농축시켜 황색 포움을 수득한다. 조 생성물을 Biotage Horizon® 시스템(40 내지 80% 에틸 아세테이트/헥산 혼합물)을 사용하여 정제시켜 표제 화합물을 담황색 포움으로서 제공한다. LC/MS 574.2(M+1).
단계 B: 3-(4-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-1-나프토산, 트리플루오로아세트산 염
테트라하이드로푸란 6ml 및 메탄올 3ml 중의 단계 A로부터 화합물 480mg(0.890mmol)에 1M 수산화리튬 용액 3.5ml(3.5mmol)을 첨가한다. 반응이 LC-MS에 의해 완결된 경우(2시간), 용액을 1N 염산 용액(10ml) 및 에틸 아세테이트(100ml) 사이에 분배시킨다. 유기 층을 분리시키고, 염수(50ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켜 황색 오일을 제공한다. 이 물질을 N,N-디메틸포름아미드(2ml) 및 아세토니트릴(1ml)에 용해시키고, 역상 HPLC에 의해 정제시킨다(TMC Pro-Pac C18; 30 내지 100% 아세토니트릴 중의 0.01% 트리플루오로아세트산/물 0.01% 트리플루오로아세트산 구배). 순수한 분획을 밤새 동결건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 제공한다.
Figure 112008071221881-PCT00028
실시예 2
3-(4-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-1-나프토산, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112008071221881-PCT00029
단계 A: 메틸 3-(4-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-1-나프토에이트
무수 디클로로메탄 6ml 중의 중간체(5) 200mg(0.588mmol)의 용액에 0℃에서 염화메탄설포닐 0.047ml(0.59mmol) 및 1-메틸-1H-이미다졸 0.118ml(1.47mmol)을 첨가한다. 용액을 0℃에서 45분 동안 교반시킨다. 중간체(8) 215mg(0.559mmol)을 용액에 첨가하고, 용액을 실온으로 1시간에 걸쳐 가온시킨다. 용액을 포화 중탄산나트륨(10ml)에 붓고, 디클로로메탄(2 x 10ml)로 추출한다. 유기 층을 합쳐서 염수(30ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공중에 농축시켜 황색 포움을 수득한다. 조 생성물을 Biotage Horizon® 시스템(40 내지 80% 에틸 아세테이트/헥산 혼합물)을 사용하여 정제시켜 표제 화합물을 담황색 포움으로서 제공한다. LC/MS 593.2(M+1).
단계 B: 3-(4-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-1-나프토산, 트리플루오로아세트산 염
테트라하이드로푸란 6ml 및 메탄올 3ml 중의 단계 A로부터 화합물 480mg(0.890mmol)에 1M 수산화리튬 용액 3.5ml(3.5mmol)을 첨가한다. 반응이 LC-MS에 의해 완결된 경우(2시간), 용액을 1N 염산 용액(10ml) 및 에틸 아세테이 트(100ml) 사이에 분배시킨다. 유기 층을 분리시키고, 염수(50ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켜 황색 오일을 제공한다. 이 물질을 N,N-디메틸포름아미드(2ml) 및 아세토니트릴(1ml)에 용해시키고, 역상 HPLC에 의해 정제시킨다(TMC Pro-Pac C18; 30 내지 100% 아세토니트릴 중의 0.01% 트리플루오로아세트산/물 0.01% 트리플루오로아세트산 구배). 순수한 분획을 밤새 동결건조시켜 표제 화합물을 담황색 고체로서 제공한다.
Figure 112008071221881-PCT00030
실시예 3
3-(4-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-1-나프토산, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112008071221881-PCT00031
단계 A: 메틸 3-(4-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-1-나프토에이트, 트리플루오로아세트산 염
N,N-디메틸포름아미드 2ml 중의 중간체(3) 59mg(0.18mmol) 및 중간체(8) 70mg(0.13mmol)의 용액에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 염산염 39mg(0.20mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 27mg(0.20mmol) 및 디이소프로필에틸아민 0.079ml(0.45mmol)를 첨가한다. 용액을 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응물을 물(1.0ml) 중의 0.01% 트리플루오로아세트산으로 켄칭시키고, 반응 혼합물은 역상 HPLC에 의해 직접 정제시킨다(TMC Pro-Pac C18; 30 내지 100% 아세토니트릴 중의 0.01% 트리플루오로아세트산/물 0.01% 트리플루오로아세트산 구배). 순수한 분획을 진공중에 농축시켜 황색 잔사를 수득한다. LC/MS 579.2(M+1).
단계 B: 3-(4-{[1-(3- 에톡시페닐 )-2-(4- 플루오로페닐 )-1H- 이미다졸 -4-일] 카보닐 }-1-피페라지닐)-1-나프토산, 트리플루오로아세트산 염
테트라하이드로푸란 3ml 및 메탄올 1.5ml 중의 단계 A로부터 화합물 65mg(0.11mmol)에 1M 수산화리튬 용액 1ml(1mmol)을 첨가한다. 반응이 LC-MS에 의해 완결된 경우(2시간), 용액을 1N 염산 용액(10ml) 및 에틸 아세테이트(100ml) 사이에 분배시킨다. 유기 층을 분리시키고, 염수(50ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켜 황색 오일을 제공한다. 이 물질을 N,N-디메틸포름아미드(1ml) 및 아세토니트릴(0.5ml)에 용해시키고, 역상 HPLC에 의해 정제시킨다(TMC Pro-Pac C18; 30 내지 100% 아세토니트릴 중의 0.01% 트리플루오로아세트산/물 0.01% 트리플루오로아세트산 구배). 순수한 분획을 밤새 동결건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 제공한다.
Figure 112008071221881-PCT00032
실시예 4
3-(4-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-1-나프토산, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112008071221881-PCT00033
단계 A: 메틸 3-(4-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-1-나프토에이트
무수 디클로로메탄 2ml 중의 중간체(4) 21mg(0.061mmol)의 용액에 0℃에서 염화메탄설포닐 0.005ml(0.06mmol) 및 1-메틸-1H-이미다졸 0.012ml(0.15mmol)을 첨가한다. 용액을 0℃에서 45분 동안 교반시킨다. 중간체(8) 23mg(0.061mmol)을 용액에 첨가하고, 용액을 실온으로 1시간에 걸쳐 가온시킨다. 용액을 포화 중탄산나트륨(5ml)에 붓고, 디클로로메탄(2 x 5ml)로 추출한다. 유기 층을 합쳐서 염수(20ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공중에 농축시켜 황색 포움을 수득한다. 조 생성물을 Biotage Horizon® 시스템(40 내지 80% 에틸 아세테이트/헥산 혼합물)을 사용하여 정제시켜 표제 화합물을 담황색 포움으로서 제공한다. LC/MS 597.1(M+1).
단계 B: 3-(4-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-1-나프토산, 트리플루오로아세트산 염
테트라하이드로푸란 3ml 및 메탄올 1.5ml 중의 단계 A로부터 화합물 30mg(0.050mmol)에 1M 수산화리튬 용액 1ml(1mmol)을 첨가한다. 반응이 LC-MS에 의해 완결된 경우(2시간), 용액을 1N 염산 용액(5ml) 및 에틸 아세테이트(50ml) 사이에 분배시킨다. 유기 층을 분리시키고, 염수(50ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켜 황색 오일을 제공한다. 이 물질을 N,N-디메틸포름아미드(1ml) 및 아세토니트릴(1ml)에 용해시키고, 역상 HPLC에 의해 정제시킨다(TMC Pro-Pac C18; 30 내지 100% 아세토니트릴 중의 0.01% 트리플루오로아세트산/물 0.01% 트리플루오로아세트산 구배). 순수한 분획을 밤새 동결건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 제공한다.
Figure 112008071221881-PCT00034
실시예 5
3-(4-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-2-나프토산, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112008071221881-PCT00035
단계 A: 메틸 3-(4-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-2-나프토에이트, 트리플루오로아세트산 염
N,N-디메틸포름아미드 2ml 중의 중간체(3) 42mg(0.13mmol) 및 중간체(8) 50mg(0.13mmol)의 용액에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 염산염 28mg(0.14mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 19mg(0.14mmol) 및 디이소프로필에틸아민 0.079ml(0.45mmol)를 첨가한다. 용액을 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응물을 물(1.0ml) 중의 0.01% 트리플루오로아세트산으로 켄칭시키고, 반응 혼합물은 역상 HPLC에 의해 직접 정제시킨다(TMC Pro-Pac C18; 30 내지 100% 아세토니트릴 중의 0.01% 트리플루오로아세트산/물 0.01% 트리플루오로아세트산 구배). 순수한 분획을 진공중에 농축시켜 황색 잔사를 수득한다. LC/MS 579.3(M+1).
단계 B: 3-(4-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-2-나프토산, 트리플루오로아세트산 염
테트라하이드로푸란 3ml 및 메탄올 1.5ml 중의 단계 A로부터 화합물 50mg(0.072mmol)에 1M 수산화리튬 용액 1ml(1mmol)을 첨가한다. 반응이 LC-MS에 의해 완결된 경우(2시간), 용액을 1N 염산 용액(10ml) 및 에틸 아세테이트(100ml) 사이에 분배시킨다. 유기 층을 분리시키고, 염수(50ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켜 황색 오일을 제공한다. 이 물질을 N,N-디메틸포름아미드(1ml) 및 아세토니트릴(0.5ml)에 용해시키고, 역상 HPLC에 의해 정제시킨다(TMC Pro-Pac C18; 30 내지 100% 아세토니트릴 중의 0.01% 트리플루오로아세트산/물 0.01% 트리플루오로아세트산 구배). 순수한 분획을 밤새 동결건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 제공한다.
Figure 112008071221881-PCT00036
실시예 6
3-(4-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-2-나프토산, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112008071221881-PCT00037
단계 A: 메틸 3-(4-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-2-나프토에이트, 트리플루오로아세트산 염
N,N-디메틸포름아미드 3ml 중의 중간체(1) 90mg(0.28mmol) 및 중간체(7) 118mg(0.308mmol)의 용액에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 염산염 59mg(0.302mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 41mg(0.302mmol) 및 디이소프로필에틸아민 0.158ml(0.906mmol)를 첨가한다. 용액을 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응물을 물(2.0ml) 중의 0.01% 트리플루오로아세트산으로 켄칭시키고, 반응 혼합물은 역상 HPLC에 의해 직접 정제시킨다(TMC Pro-Pac C18; 30 내지 100% 아세토니트릴 중의 0.01% 트리플루오로아세트산/물 0.01% 트리플루오로아세트산 구배). 순수한 분획을 진공중에 농축시켜 황색 잔사를 수득한다.
단계 B: 3-(4-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-2-나프토산, 트리플루오로아세트산 염
테트라하이드로푸란 3ml 및 메탄올 1.5ml 중의 단계 A로부터 화합물 80mg(0.14mmol)에 1M 수산화리튬 용액 1ml(1mmol)을 첨가한다. 반응이 LC-MS에 의해 완결된 경우(2시간), 용액을 1N 염산 용액(10ml) 및 에틸 아세테이트(100ml) 사이에 분배시킨다. 유기 층을 분리시키고, 염수(50ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켜 황색 오일을 제공한다. 이 물질을 N,N-디메틸포름아미드(1ml) 및 아세토니트릴(0.5ml)에 용해시키고, 역상 HPLC에 의해 정제시킨다(TMC Pro-Pac C18; 30 내지 100% 아세토니트릴 중의 0.01% 트리플루오로아세트산/물 0.01% 트리플루오로아세트산 구배). 순수한 분획을 밤새 동결건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 제공한다.
Figure 112008071221881-PCT00038
실시예 7
1-O-[3-(4-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-1-나프토일]헥소피라누론산
Figure 112008071221881-PCT00039
단계 A: 알릴 6-{[3-(4-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(4-메틸페닐)-1H-이미다조-4-일]카보닐}-1-피페라진-1-일)-1-나프토일]옥시}-3,4,5-트리하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-카복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 5ml 중의 실시예 1 화합물 0.312g(0.558mmol), 트리페닐포스핀 0.176g(0.670mmol) 및 알릴 글루쿠로네이트{문헌에 따라서 합성[참조: Helene Juteau et al., Tetrahedron Lett. 1997, 38, 1481-1484]}의 혼합물에, 디이소프로필 아조디카복실레이트 0.13ml(0.67mmol)을 적가한다. 반응 혼합물을 0℃ 내지 주위 온도로 밤새 교반시킨다. 다음에, 트리페닐포스핀 0.088g(0.34mmol) 및 디이소프로필 아조디카복실레이트 0.065ml(0.34mmol)을 다시 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 추가로 4시간 동안 교반시킨다. 용매를 진공하에 주위 온도에서 제거하고, 잔사를 Biotage Horizon® 시스템(실리카 겔, 헥산 중의 50 내지 100% 에틸 아세테이트 구배, 다음에 에틸 아세테이트) 상에서 정제시킨다. 혼합물을 예비 TLC(실리카 겔, 디클로로메탄 중의 7.5% 메탄올) 상에서 추가로 정제시켜 α 및 β 이성체의 혼합물을 수득한다. 키랄 HPLC 분리시켜(Chiralcel OD, 55% 2-프로판올/헵탄) α 부분입체이성체(1차 용리) 및 β 부분입체이성체(2차 용리)를 제공한다.
단계 B: 1-O-[3-(4-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-1-나프토일]헥소피라누론산
테트라하이드로푸란 0.5ml 중의 단계 A로부터 생성물(β 이성체) 6.5mg(0.0084mmol) 및 5,5-디메틸-1,3-사이클로헥산디온의 일부에 주위 온도에서 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0) 0.5mg(0.0004mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반시킨 후, 디클로로메탄 중의 10% 메탄올로 용출시켜 실리카 겔의 플러그를 통과시킨다. 여액을 진공중에 농축시키고, 잔사를 역상 HPLC에 의해 정제시킨다(TMC Pro-Pac C18; 30 내지 100% 아세토니트릴 중의 0.01% 트리플루오로아세트산/물 0.01% 트리플루오로아세트산 구배). 순수한 분획을 밤새 동결건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 제공한다.
Figure 112008071221881-PCT00040
실시예 8
N-[3-(4-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-1-나프토일]-D-아스파르트산
Figure 112008071221881-PCT00041
단계 A: 디벤질 N-[3-(4-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-1-나프토일]-D-아스파르트산, 트리플루오로아세트산 염
N,N-디메틸포름아미드 2ml 중의 실시예 1 화합물 30mg(0.054mmol) 및 D-아스파르트산 16mg(0.054mmol)의 용액에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 염산염 11mg(0.059mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 9mg(0.06mmol) 및 디이소프로필에틸아민 0.028ml(0.16mmol)를 첨가한다. 용액을 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응물을 물(1.0ml) 중의 0.01% 트리플루오로아세트산으로 켄칭시키고, 반응 혼합물은 역상 HPLC에 의해 직접 정제시킨다(TMC Pro-Pac C18; 30 내지 100% 아세토니트릴 중의 0.01% 트리플루오로아세트산/물 0.01% 트리플루오로아세트산 구배). 순수한 분획을 진공중에 농축시켜 황색 잔사를 수득한다. LC/MS 856.4(M+1)
단계 B: N-[3-(4-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1- 피페라지닐)-1-나프토일]-D-아스파르트산, 트리플루오로아세트산 염
메탄올 2ml 중의 단계 A의 생성물 12mg(0.014mmol)의 용액을 진공하에 퍼징하고, 질소로 역충전한다. 이 불활성 대기에 탄소상 팔라듐 30mg(0.028mmol), 10중량%를 첨가한다. 혼합물을 진공하에 퍼징하고, 질소로 역충전한다. 시스템을 수소로 퍼징하고, 실온에서 수소하에 30분 동안 교반시킨다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 메탄올(5ml)로 세척하고, 농축시킨다. 잔사를 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 역상 HPLC에 의해 직접 정제시킨다(TMC Pro-Pac C18; 30 내지 100% 아세토니트릴 중의 0.01% 트리플루오로아세트산/물 0.01% 트리플루오로아세트산 구배). 순수한 분획을 동결건조시켜 백색 고체를 수득한다.
Figure 112008071221881-PCT00042
표 1에서 화합물을 실시예 1 내지 6에 대해 위에 기술된 것과 유사한 방법에 따라 적합한 출발 물질 및 시약을 사용하여 제조하였다.
Figure 112008071221881-PCT00043
Figure 112008071221881-PCT00044
Figure 112008071221881-PCT00045
실시예 49
3-(4-{[1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-1-나프토산, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112008071221881-PCT00046
단계 A: 메틸 3-(4-{[1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-1-나프토에이트, 트리플루오로아세트산 염
N,N-디메틸포름아미드 2ml 중의 중간체(3) 62mg(0.18mmol) 및 중간체(8) 70mg(0.13mmol)의 용액에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 염산염 39mg(0.20mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 27mg(0.20mmol) 및 디이소프로필에틸아민 0.079ml(0.45mmol)를 첨가한다. 용액을 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응물을 물(1.0ml) 중의 0.01% 트리플루오로아세트산으로 켄칭시키고, 반응 혼합물은 역상 HPLC에 의해 직접 정제시킨다(TMC Pro-Pac C18; 30 내지 100% 아세토니트릴 중의 0.01% 트리플루오로아세트산/물 0.01% 트리플루오로아세트산 구배). 순수한 분획을 진공중에 농축시켜 황색 잔사를 수득한다. LC/MS 593.2(M+1)
단계 B: 3-(4-{[1-(2,3- 디하이드로 -1,4- 벤조디옥신 -6-일)-2-(4- 플루오로페닐 )-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-1-나프토산, 트리플루오로아세트산 염
테트라하이드로푸란 3ml 및 메탄올 1.5ml 중의 단계 A로부터 화합물 85mg(0.11mmol)에 1M 수산화리튬 용액 1ml(1mmol)을 첨가한다. 반응이 LC-MS에 의해 완결된 경우(2시간), 용액을 1N 염산 용액(10ml) 및 에틸 아세테이트(100ml) 사이에 분배시킨다. 유기 층을 분리시키고, 염수(50ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켜 황색 오일을 제공한다. 이 물질을 N,N-디메틸포름아미드(1ml) 및 아세토니트릴(0.5ml)에 용해시키고, 역상 HPLC에 의해 정제시킨다(TMC Pro-Pac C18; 30 내지 100% 아세토니트릴 중의 0.01% 트리플루오로아세트산/물 0.01% 트리플루오로아세트산 구배). 순수한 분획을 밤새 동결건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 제공한다.
Figure 112008071221881-PCT00047
실시예 50
3-(4-{[1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-2-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-1-나프토산, 염산염
Figure 112008071221881-PCT00048
단계 A: 메틸 3-(4-{[1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-2-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-1-나프토산, 트리플루오로아세트산 염
N,N-디메틸포름아미드 3ml 중의 중간체(2) 70mg(0.21mmol) 및 중간체(8) 80mg(0.21mmol)의 용액에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 염산염 45mg(0.23mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 31mg(0.23mmol) 및 디이소프로필에틸아민 0.127ml(0.723mmol)를 첨가한다. 용액을 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응물을 물(1.0ml) 중의 0.01% 트리플루오로아세트산으로 켄칭시키고, 반응 혼합물은 역상 HPLC에 의해 직접 정제시킨다(TMC Pro-Pac C18; 30 내지 100% 아세토니트릴 중의 0.01% 트리플루오로아세트산/물 0.01% 트리플루오로아세트산 구배). 순수한 분획을 진공중에 농축시켜 황색 잔사를 수득한다.
단계 B: 3-(4-{[1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-2-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-1-나프토산, 염산염
테트라하이드로푸란 3ml 및 메탄올 1.5ml 중의 단계 A로부터 화합물 50mg(0.071mmol)에 1M 수산화리튬 용액 1ml(1mmol)을 첨가한다. 반응이 LC-MS에 의해 완결된 경우(2시간), 용액을 1N 염산 용액(10ml) 및 에틸 아세테이트(100ml) 사이에 분배시킨다. 화합물을 침전시키고, 여과시키고, 물로 세척하고, hi-vac 상에서 밤새 건조시킨다. 수득된 황색 화합물은 순수한 염화물 염이다.
Figure 112008071221881-PCT00049
실시예 51
3-(4-{[1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-2-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-2-나프토산, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112008071221881-PCT00050
단계 A: 메틸 3-(4-{[1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-2-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-2-나프토에이트, 트리플루오로아세트산 염
N,N-디메틸포름아미드 10ml 중의 중간체(2) 346mg(1.03mmol) 및 중간체(7) 438mg(1.14mmol)의 용액에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 염산염 200mg(1.14mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 153mg(1.14mmol) 및 디이소프로필에틸아민 0.716ml(4.12mmol)를 첨가한다. 용액을 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응물을 물(2ml) 중의 0.01% 트리플루오로아세트산으로 켄칭시키고, 반응 혼합물은 역상 HPLC에 의해 직접 정제시킨다(TMC Pro-Pac C18; 30 내지 100% 아세토니트릴 중의 0.01% 트리플루오로아세트산/물 0.01% 트리플루오로아세트산 구배). 순수한 분획을 밤새 동결건조시켜 황색 고체를 수득한다.
단계 B: 3-(4-{[1-(2,3- 디하이드로 -1,4- 벤조디옥신 -6-일)-2-(4- 메틸페닐 )-1H- 이미다졸 -4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-2-나프토산, 트리플루오로아세트산 염
테트라하이드로푸란 10ml 중의 단계 A로부터 화합물의 용액에 메탄올 2ml 및 1M 수산화리튬 용액 2ml(2.0mmol)을 첨가한다. 반응이 LC-MS에 의해 완결된 경우(2시간), 용액을 1N 염산(10ml) 및 에틸 아세테이트(100ml) 사이에 분배시킨다. 유기 층을 분리시키고, 염수(50ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켜 황색 오일을 제공한다. 이 물질을 아세토니트릴에 용해시키고, 역상 HPLC에 의해 정제시킨다(TMC Pro-Pac C18; 30 내지 100% 아세토니트릴 중의 0.01% 트리플루오로아세트산/물 0.01% 트리플루오로아세트산 구배). 순수한 분획을 밤새 동결건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 제공한다.
Figure 112008071221881-PCT00051
표 2에서 화합물을 실시예 24 내지 26에 대해 위에 기술된 것과 유사한 방법에 따라 적합한 출발 물질 및 시약을 사용하여 제조하였다.
Figure 112008071221881-PCT00052
실시예 56
3-(1-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}피페리딘-4-일)-1-나프토산, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112008071221881-PCT00053
단계 A: 3급-부틸 4-하이드록시-4-(4-{[(트리이소프로필실릴)옥시]메틸}-2-나프틸)피페리딘-1-카복실레이트
무수 테트라하이드로푸란 5ml 중의 중간체(9) 1.30g(3.30mmol)의 용액에 -78℃에서 질소 분위기하에 사이클로헥산 중의 1.4M 2급-부틸 리튬 용액 2.6ml(3.6mmol)을 첨가한다. 1.5시간 동안 교반시킨 후, 무수 테트라하이드로푸란 5ml 중의 3급-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트 731mg(3.67mmol)의 용액을 -78℃에서 질소하에 첨가한다. 다음에, 반응 혼합물을 주위 온도로 점차로 가온하고, 추가로 1시간 동안 교반시킨 후, 포화 염화암모늄 수용액(25ml)으로 희석시킨다. 층을 분리시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트(3 x 25ml)로 추출한다. 유기 층을 합쳐서 염수(25ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공중에 증발시킨다. 조 잔사를 Biostage® 정제 장치(실리카 겔, 헥산 중의 35% 에틸 아세테이트) 상에서 정제시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득한다. LC/MS 536.5(M+1).
단계 B: 3급-부틸 4- 하이드록시 -4-[4-( 하이드록시메틸 )-2- 나프틸 ]피페리딘-1- 카복실레이트
테트라하이드로푸란 20ml 중의 3급-부틸 4-하이드록시-4-(4-{[(트리이소프로필실릴)옥시]메틸}-2-나프틸)피페리딘-1-카복실레이트 1.30g(2.53mmol)의 용액에 테트라하이드로푸란 중의 불화테트라부틸암모늄의 1.0M 용액 5.1ml(5.1mmol)을 첨가한다. 30분 동안 교반시킨 후, 반응물을 포화 중탄산나트륨 수용액(15ml)로 희석시키고, 층을 분리시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트(3 x 10ml)로 추출한다. 유기 층을 합쳐서 물(5ml), 염수(5ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공중에 농축시켜 조 표제 화합물을 무색 오일로서 수득한다. LC/MS 380.2(M+23).
단계 C: 3급-부틸 4-(4- 포르밀 -2- 나프틸 )-4- 하이드록시피페리딘 -1- 카복실레이트
무수 디클로로메탄 10ml 중의 3급-부틸 4-하이드록시-4-[4-(하이드록시메틸)-2-나프틸]피페리딘-1-카복실레이트 1.0g(2.8mmol)의 용액에 질소 분위기하에 피리딘 0.34ml(4.2mmol), 다음에 데스-마르틴(Dess-Martin) 페리오디난 1.9g(4.5mmol)을 첨가하고, 수득된 용액을 주위 온도에서 2시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액(5ml)로 희석시키고, 층을 분리시키고, 수성 상을 디클로로메탄(3 x 10ml)로 추출한다. 유기 층을 합쳐서 염수(25ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공중에 증발시켜 조 표제 화합물을 무색 오일로서 수득한다.
단계 D: 3-[1-(3급-부톡시카보닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]-1-나프토산
2-메틸-2-프로판올 25ml 중의 3급-부틸 4-(4-포르밀-2-나프틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 1.5g(4.2mmol)의 용액에 2-메틸-2-부텐 2.3ml(21mmol)을 첨가한 후, 물 15ml 중의 인산이수소나트륨 1.00g(8.45mmol) 및 염소산나트륨 877mg(59.7mmol)의 용액을 적가한다. 수득된 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반시킨 후, 진공중에 증발시켜 휘발성 물질 전량을 제거한다. 잔사를 물(5ml)로 희석시킨 후, 수성 2N HCl 용액을, pH 4가 달성될 때까지, 교반된 혼합물에 적가한다. 다음에, 수성 상을 에틸 아세테이트(3 x 5ml)로 추출하고, 유기 층을 합쳐서 염수(25ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공중에 증발시켜 조 표제 화합물을 무색 오일로서 수득한다. LC/MS 394.2(M+23).
단계 E: 3급-부틸 4- 하이드록시 -4-[4-( 메톡시카보닐 )-2- 나프틸 ]피페리딘-1- 카복실레이트
메탄올 10ml 및 에테르 10ml 중의 상기 3-[1-(3급-부톡시카보닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]-1-나프토산 1.3g(3.5mmol)의 용액에 에테르 중의 (트리메틸실릴)디아조메탄의 2.0M 용액 2.0ml(4.0mmol)을 첨가한다. 빙초산을 가스 발생이 중단될 때까지, 적가한 후, 반응물을 진공중에 농축시켜 조 표제 화합물을 황색 오일로서 수득한다. LC/MS 408.1(M+23).
단계 F: 메틸 3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1-나프토에이트, 트리플루오로아세트산 염
디클로로메탄 2.0ml 중의 3급-부틸 4-하이드록시-4-[4-(메톡시카보닐)-2-나프틸]피페리딘-1-카복실레이트 104mg(0.269mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 2.0ml를 첨가하고, 수득된 혼합물을 40℃로 4시간 동안 가열한다. 다음에, 반응 혼합물을 진공중에 농축시켜 조 표제 화합물을 황색 오일로서 수득한다. LC/MS 268.1(M+1).
단계 G: 메틸 3-피페리딘-4-일-1-나프토에이트, 트리플루오로아세트산 염
메틸 3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1-나프토에이트, 트리플루오로아세트산 염 100mg(0.370mmol)에 메탄올 3ml를 첨가하고, 시스템을 질소로 퍼징한다. 다음에, 수산화팔라듐(탄소 상 20중량% Pd(무수 기준)) 10mg을 첨가하고, 시스템을 다시 질소로 퍼징한다. 다음에, 플라스크를 조심스럽게 질소로 퍼징하고, 반응 혼합물을 45분 동안 실온에서 1기압의 수소 가스하에, 반응이 LC/MS에 의해 완결될 때까지, 교반시킨다. 시스템을 질소로 퍼징한 후, 용액을 조심스럽게 셀라이트 플러그를 통해 여과시켜 팔라듐을 제거한 후, 메탄올(10ml)로 헹군다. 여액을 진공중에 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득한다. LC/MS 270.0(M+1).
단계 H: 메틸 3-(1-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}피페리딘-4-일)-1-나프토에이트, 트리플루오로아세트산 염
무수 디클로로메탄 2ml 중의 중간체(5) 30mg(0.093mmol)의 용액에 -78℃에서 1-메틸이미다졸 0.016ml(0.20mmol)을 첨가한 후, 염화메탄설포닐 0.008ml(0.1mmol)을 첨가한다. 수득된 혼합물을 주위 온도로 점차로 가온하면서 20분에 걸쳐 교반시킨 후, 0℃로 재냉각시킨다. 무수 디클로로메탄 1ml 중의 메틸 3-피페리딘-4-일-1-나프토에이트 25mg(0.093mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 16시간에 걸쳐 가온한다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액(5ml)으로 켄칭시키고, 층을 분리시킨다. 수성 층을 디클로로메탄(2 x 5ml)으로 추출하고, 유기 층을 합쳐서 염수(5ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공중에 농축시킨다. 조 잔사를 역상 HPLC에 의해 정제시킨다(TMC Pro-Pac C18; 10 내지 90% 아세토니트릴 중의 0.01% 트리플루오로아세트산/물 0.01% 트리플루오로아세트산 구배). 순수한 분획을 진공중에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 제공한다. LC/MS 592.2(M+1).
단계 I: 3-(1-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}피페리딘-4-일)-1-나프토산, 트리플루오로아세트산 염
무수 테트라하이드로푸란 2ml 중의 단계 H로부터 생성물 55mg(0.093mmol)의 용액에 칼륨 트리메틸실라놀레이트 60mg(0.47mmol)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반시킨다. 다음에, 반응물을 진공중에 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 정제시킨다(TMC Pro-Pac C18; 10 내지 90% 아세토니트릴 중의 0.01% 트리플루오로아세트산/물 0.01% 트리플루오로아세트산 구배). 순수한 분획을 밤새 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 제공한다.
Figure 112008071221881-PCT00054
실시예 57
3-(1-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-4-하이드록시-피페리딘-4-일)-1-나프토산, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112008071221881-PCT00055
단계 A: 메틸 3-(4-하이드록시피페리딘-4-일)-1-나프토에이트, 트리플루오로아세트산 염
디클로로메탄 2ml 중의 3급-부틸 4-하이드록시-4-[4-(메톡시카보닐)-2-나프틸]피페리딘-1-카복실레이트(실시예 28, 단계 E) 113mg(0.300mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 0.125ml(1.64mmol)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반시킨다. 다음에, 반응 혼합물을 진공중에 농축시켜 조 표제 화합물을 무색 오일로서 수득한다.
단계 B: 메틸 3-(1-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-4-하이드록시피페리딘-4-일)-1-나프토에이트
무수 디클로로메탄 2ml 중의 중간체(5) 29mg(0.084mmol)의 용액에 0℃에서 1-메틸이미다졸 0.015ml(0.18mmol)을 첨가한 후, 염화메탄설포닐 0.007ml(0.09mmol)을 첨가한다. 수득된 혼합물을 주위 온도로 점차로 가온하면서 20분에 걸쳐 교반시킨 후, 0℃로 재냉각시킨다. 다음에, 무수 디클로로메탄 1ml 중의 메틸 3-(4-하이드록시피페리딘-4-일)-1-나프토에이트, 트리플루오로아세트산 염 24mg(0.084mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 16시간에 걸쳐 가온한다. 다음에, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액(5ml)로 켄칭시키고, 층을 분리시킨다. 수성 층을 디클로로메탄(2 x 5ml)로 추출하고, 유기 층을 합쳐서 염수(5ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공중에 농축시킨다. 조 잔사를 역상 HPLC에 의해 정제시킨다(TMC Pro-Pac C18; 10 내지 90% 아세토니트릴 중의 0.01% 트리플루오로아세트산/물 0.01% 트리플루오로아세트산 구배). 순수한 분획을 진공중에 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 제공한다.
단계 C: 3-(1-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-4-하이드록시피페리딘-4-일)-1-나프토산, 트리플루오로아세트산 염
무수 테트라하이드로푸란 2ml 중의 메틸 3-(1-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-4-하이드록시피페리딘-4-일)-1-나프토에이트 51mg(0.084mmol)의 용액에 칼륨 트리메틸실라놀레이트 54mg(0.42mmol)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반시킨다. 다음에, 반응물을 진공중에 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 정제시킨다(TMC Pro-Pac C18; 10 내지 90% 아세토니트릴 중의 0.01% 트리플루오로아세트산/물 0.01% 트리플루오로아세트산 구배). 순수한 분획을 밤새 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 제공한다.
Figure 112008071221881-PCT00056
생물학적 검정
A. 콜레시스토키닌-1 수용체(CCK1R) 및 콜레시스토키닌-2 수용체(CCK2R) 결합 검정
세포를 배양하여 합류시키고, 배양 배지를 흡인하여 수집하고, 1x PBS를 사용하여 Mg++ 및 Ca++의 부재하에 2회 헹군다. 세포 해리 용액 3ml를, 세포가 모두 해리될 때까지, 각각의 T-175 플라스크에 첨가한 후, Mg++ 및 Ca++의 부재하에 추가로 15ml의 1x PBS를 각 플라스크에 첨가한다. 해리된 세포를 원심분리기에서 1000rpm으로 10분 동안 원심분리시켜 수집한다. 세포 펠릿은 4℃에서 약 10ml의 Polytron(40, 20 스트로크를 설정)/T175 플라스크 막 제조 완충액(10mM 트리스 pH 7.4, 0.01mM 페파블록(Pefabloc), 10μM 포스포르아미돈 및 40㎍/ml 바시트라신(Bacitracin))을 사용하여 균질화시킨다. 2200rpm(1000 x g)으로 10분 동안 4℃에서 원심분리시킨 후, 상청액을 깨끗한 원심분리관으로 옮기고, 18,000rpm(38,742xg)으로 15분 동안 4℃에서 회전시킨다. 막은 상기 막 제조 완충액(T-175 플라스크당 1000㎕)을 사용하여 재현탁시키고, 균질화시키고, 나누고, 액체 질소 중에서 급속하게 동결시키고, -80℃에서 저장한다. CCK1R 또는 CCK2R에 대한 125I-Bolton Hunter-CCK-8S의 특이적 결합은 96 웰 플레이트 형식으로 여과 결합 검정에 의해 측정한다. 결합 완충제(50mM 트리스 pH 7.4, 5mM MgCl2, 200㎍/ml 바시트라신 및 프로테아제 억제제 칵테일) 중의 0.5㎍ 막/웰을 1% DMSO(최종 농도) 중의 작용제와 혼합하고, 0.1nM 125I-Bolton Hunter-CCK-8S를 첨가한다. 1 내지 2시간 동안 실온에서 항온배양한 후, 막-결합된 125I-Bolton Hunter-CCK-8S를 0.2% BSA 용액에 예비함침된 GF/C 필터로 여과시켜 유리 125I-Bolton Hunter-CCK-8S로부터 분리시킨다. 필터를 빙냉된 세척 완충액(50mM 트리스 pH 7.4, 10mM MgCl2, 2mM EDTA 및 0.04% 트윈 20)으로 세척한다. 각각의 플레이트는 실온에서 밤새 건조시키거나 55℃에서 30분 동안 놓아둔 후, 방사능은 30㎕의 마이크로신틸런트/웰을 첨가하여 측정한다. 다음에, 패커드 탑 계수기(Packard Top Count)를 사용하여 각각의 필터 플레이트를 판독한다. 데이터(cpm)를 수용체 리간드(화합물)의 로그 몰 농도에 대해 플롯팅한다. IC50은 수득된 S자형 커브의 내곡점으로서 기록한다. 최고 화합물 농도에서 관찰된 최대 억제는 커브를 만들지 않는 화합물에 대해 기록한다.
B. 콜레시스토키닌-1 수용체(CCK1R) 및 콜레시스토키닌-2 수용체(CCK2R) 세포주의 세포 배양
사람의 CCK1R 및 CCK2R cDNA를 발현하는 안정한 CHO 세포주 및 사람의 CCK2R cDNA를 발현하는 안정한 HEK93 세포주는 표준 세포 생물학 기술을 사용하여 생성시킨다. CHO_WT23으로서 확인된 하나의 CCK1R 클론은 FLIPR 및 IP3 작용 및 결합 검정에 대해 사용한다. CHO_B101로 지칭되는 하나의 CCK2R 클론은 FLIPR 작용 검정에 사용하고, 다른 CCK2R 클론, CHO_hCCK2R은 IP3 작용 검정에 대해 사용한다. WT23 및 B101 세포는 둘다 일반적으로 T175 플라스크에서 10% FBS(cat# SH30070.03, Hyclone; 미국 유타주 로건 소재), 1X HT 보충제(0.1mM 나트륨 히포크산틴 및 16μM 티미딘), 100단위/ml 페니실린-G 및 lOO㎍/mL 스트렙토마이신, 2mM L-글루타민 및 1mg/mL 제네티신(Geneticin)으로 보충된 Iscoves 개질된 둘베코 배지(Invitrogen #12440-046) 중에 배양한다. hCCK2R/CHO/플립인 세포(Flip-in cell)는 일반적으로 T175 플라스크에서 10% FBS(cat# SH30070.03, Hyclone; 미국 유타주 로건 소재), 100단위/ml 페니실린-G 및 lOO㎍/mL 스트렙토마이신, 2mM L-글루타민 및 150㎍/ml 히그로마이신으로 보충된 F-12 영양소 혼합물(Ham) 중에 배양한다. Hek293_hCCK2R#37로서 확인된 Hek293 hCCK2R 클론은 결합 검정에 대해 사용한다. Hek293_hCCK2R#37 세포는 일반적으로 T175 플라스크에서 둘베코 개질된 이글 배지 중에 10% FBS(cat# SH30070.03, Hyclone; 미국 유타주 로건 소재), 25 mM HEPES 완충액(Invitrogen cat#15630-080), 500 ㎍/mL 제네티신(Invitrogen cat# 10131-027) 및 200㎍/mL 히그로마이신으로 보충된 높은 글루코스(Invitrogen Cat # 11965-084)를 사용하여 배양한다. 세포는 결합된 단층으로서 조직 배양 플라스크에서 적합한 배지 중에 항온배양기에서 37℃에서 5% CO2를 사용하여 성장시킨다. 세포는 CHO_WT23, B101 및 CHO_hCCK2R 세포에 대해 1:5를 및 HEK 293_hCCK2R#37에 대해 1주에 2회 통과한다. 세포 배양 배지, 항생제, 태아 소 혈청은 달리 언급하지 않는 한, 모두 인비토겐 테크놀로지스 인코포레이티드(Invitogen Technologies Inc.)로부터의 것이다.
C. 콜레시스토키닌-1 수용체(CCK1R) 및 콜레시스토키닌 -2 수용체( CCK2K ) 작용 검정
1) FLIPR(형광분석 조영 플레이트 판독기, Molecular Device; 미국 캘리포니아주 서니베일 소재)
위에 기술된 바와 같이 배양된 CHO_WT23 및 B101 세포를 트립신(Trypsin)-EDTA를 사용하여 분리시키고, 20㎕ 용적의 세포를 384웰 플레이트에 62,500개의 세포/mL로 시딩한다. 세포는 밤새 37℃에서 5% CO2를 사용하여 습윤한 대기 중에 성장한다. 검정하는 날, 세포는 8μM 플루오(Fluo)-4 AM을 함유하는 20㎕/웰의 비-세척 검정 완충액(HBSS, 0.1% BSA, 2OmM HEPES, 2.5mM 프로베네시드(Probenecid) 및 1.6mM TR40 켄칭 용액)과 함께 암소에서 실온에서 1.5시간 동안 부하시킨다. 작용제는 DMSO에 용해시키고, 검정 완충액에 희석시킨다. 작용제 용액의 4배 농도의 13.3㎕/웰을 세포에 첨가하는 한편, 형광성을 측정한다. CCK1R 또는 CCK2R 수용체의 활성화에 대한 EC50은 수득된 S자형 곡선의 내곡점으로서 기록한다.
2) IP3 누적을 측정하는 이노시톨 포스페이트 SPA 검정(IP3)
이 작용 검정은 96웰 형식으로 수행한다. 첫날, 62,500개/ml의 CHO 세포 75㎕는 D-리신 플레이트 상에서 플레이팅한다. 다음 날 오후에, 플레이트를 흡인하고, 세포를 PBS w/o Mg++, Ca++로 세척한다. 다음에 150㎕의 3H-이노시톨 표지 배지, 10% FBS로 보충된 이노시톨-유리된 DMEM 배지 ICN #1642954, 3H-미오-이노시톨(NEN #NET114A)이 첨가된 1X 펜/스트렙/글루타민, 부하 배지 중에 1:150으로 희석된 1mCi/ml, 25Ci/mmol(최종 특정 방사능 1μCi/150㎕). 표지한 지 18시간 후, 5㎕ 300mM LiCl를 웰에 첨가하고, 혼합하고, 20분 동안 37℃에서 항온배양한 후, 200X 화합물의 1.5㎕ DMSO를 웰에 첨가하고, 추가로 90분 동안 37℃에서 항온배양한다. 플레이트를 흡인한 후, 반응을 종결시키고, 세포를 추가로 60㎕ 10mM 포름산을 사용하여 60분 동안 실온에서 용해시키고, 20㎕의 용해물을 투명한-바닥 Opti-플레이트로 옮기고, 이는 10% 글리세롤에 1mg 비드/용액 70㎕로 현탁되고 웰당 70㎕로 분배된 RNA 결합 YSi SPA-비드(Amersham RPNQ0013)를 함유한다. 혼합한 후, 플레이트를 실온에서 2시간 동안 둔 후, 월락 마이크로베타(Wallac Microbeta) 판독기를 사용하여 계수한다. CCK1R 또는 CCK2R 수용체의 활성화에 대한 EC50은 화합물의 적정 커브로부터 계산한다.
D. C57 마른 수컷 마우스에서 생체내 밤새 식품 섭취 및 체중
방법: 약 8주 된 수컷 C57 마우스(체중 약 25g)를 개별적으로 우리에 넣고, 시험 전에 수일 동안 새 환경에 순응시킨다. 마우스에게 비히클 대조물질(10% Tween-water) 또는 CCK1R 작용제(여러 용량)를 경구 투여한다(PO; n=8). 역 작용제로 공지된 CB1, AM251(3mg/kg)은 내부- 및 상호-실험 대조로서 사용한다. CCK1R 작용제는 암실 주기가 시작되기 전에 약 60 내지 120분에 투여한다(PO). 밤새 식품 섭취(g) 및 체중(g)(±SEM)을 수집하고, 분석한다. 모든 데이터는 평균±SEM(n=8)으로 나타낸다. 통계학적 유의성은 스튜던트 t 시험을 사용하여 계산함으로써 그룹이 통계학적으로 상이한지를 결정한다. p<0.05인 경우, 차이가 유의성이 있다고 간주한다.
본 발명에 유용한 화합물은 위약에 비하여 밤새 식품 섭취를 10% 이상 감소시키고/거나 체중을 밤새 1% 이상 감소시킨다.
E. CCK-1R 결합 특이성에 대한 마우스 담낭 비우기(emptying) 검정
방법: 약 7 내지 8주 된 수컷 CD-1 마우스(체중 25g)를 우리에 가두고(우리당 마우스 8마리), 18시간 동안 임의로 물에 접근하게 하면서 금식시킨다. 마우스에게 비히클 대조물질(10% 트윈-물) 또는 CCK1R 작용제(다양한 용량)를 4시간 동안 경구 투여한다(PO; n=8). 4시간 후, CO2 흡입제를 사용하여 마우스를 깊이 마취시킨다; 혈액 샘플을 심장 천자를 통해 배출하고, -20℃에서 저장한다(향후 검정을 위해). 담낭을 분리시키고, 제거하고, 중량을 잰다. 담낭 중량은 체중에 대해 정규화시키고(g/kg), 비히클 대조 그룹과 비교한다. 전체 검정은 일반적으로 조직 수집을 위해 약 30 내지 40분 소요된다. 모든 데이터는 평균±SEM(n=8)으로 나타내고, 통계학적 유의성은 스튜던트 t 시험을 사용하여 계산함으로써 그룹이 통계학적으로 상이한지를 결정한다. p<0.05인 경우, 차이가 통계학적으로 유의성이 있다고 간주한다.
본 발명의 대표적 화합물들은 시험에서 콜레시스토키닌-1 수용체에 결합하는 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 대표적 화합물들은 500nM 이하의 IC50 값을 갖는 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 대표적 화합물들은 또한, 작용 검정 시험에서 콜레시스토키닌-1 수용체를 EC50 값 500nM 이하로 활성화시키는 것으로 밝혀졌다.
약제학적 조성물의 예
본 발명의 조성물의 경구 조성물의 특정 양태로서, 5mg의 실시예 1은 충분히 미분된 락토스를 사용하여 제형화시켜 크기 O 경질 젤라틴 캡슐을 충전하기 위해 580 내지 590mg의 총량을 제공한다.
본 발명의 화합물의 경구 조성물의 다른 특정 양태로서, 2.5mg의 실시예 1은 충분히 미분된 락토스를 사용하여 제형화시켜 크기 O 경질 젤라틴 캡슐을 충전하기 위해 580 내지 590mg의 총량을 제공한다.
본 발명은 이의 바람직한 양태를 참조하여 기술하고 예시되었지만, 당해 분야의 전문가는 다양한 변화, 변형 및 치환이 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않으면서 본 발명 내에서 이루어질 수 있음을 인지한다. 예를 들어, 위에 기술된 바람직한 용량 이외에 유효한 용량은 비만, 당뇨병 및 비만 관련 장애를 치료받는 환자 또는 포유동물의 반응 변화의 결과로서 또는 위에 지시된 본 발명의 화합물에 대한 다른 지시에 따라 적용할 수 있다. 마찬가지로, 관찰된 특정한 약리학적 반응은 선택된 특정 활성 화합물 또는 약제학적 담체의 존재 여부뿐만 아니라 사용되는 제형의 종류 및 투여 방식에 따라 변할 수 있으며, 결과에서 이러한 예상되는 변화 또는 차이는 본 발명의 대상 및 양태에 따르는 것으로 고려된다. 따라서, 본 발명은 뒤따르는 청구의 범위의 범주에 의해서만 제한되고, 이러한 청구의 범위는 합리적인 한 광범위하게 해석될 수 있다.

Claims (23)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 I
    Figure 112008071221881-PCT00057
    상기 화학식 I에서,
    X는 N 또는 CR16이고;
    R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로,
    (1) 수소,
    (2) 할로겐,
    (3) -OH,
    (4) -C1-6알킬,
    (5) -C1-6알콕시,
    (6) -(CH2)nNR11R12,
    (7) -(CH2)nNR13R15, 및
    (8) -(CH2)nSR13으로 이루어진 그룹
    (여기서, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, OH, C1-6알킬 및 C1-6알콕시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된다)으로부터 선택되거나,
    R2와 R3 또는 R3과 R4는 이들이 결합된 원자와 함께, 산소, 황 및 N-R15로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원 환을 형성하고, 여기서, 4 내지 8원 환은 치환되지 않거나 -OH, 할로겐, C1-6알킬 및 C1-6알콕시로부터 선택된 치환체에 의해 치환되고;
    R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로,
    (1) 수소,
    (2) 할로겐,
    (3) -OH,
    (4) -C1-6알킬, 및
    (5) -C1-6알콕시로 이루어진 그룹
    (여기서, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, OH, C1-6알킬 및 C1-6알콕시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된다)으로부터 선택되거나,
    R5 및 R6은 이들이 결합된 원자와 함께, 산소, 황 및 N-R15로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원 환을 형성하고, 여기서, 4 내지 8원 환은 치환되지 않거나 -OH, 할로겐, C1-6알킬 및 C1-6알콕시로부터 선택된 치환체에 의해 치환되고;
    R8은
    (1) 수소,
    (2) 할로겐,
    (3) -C1-6알킬,
    (4) -C1-6알콕시, 및
    (5) -C3-6사이클로알킬로 이루어진 그룹
    (여기서, 알킬, 알콕시 및 사이클로알킬은 치환되지 않거나 할로겐 및 -OH로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된다)으로부터 선택되고;
    각각의 R9는 독립적으로,
    (1) 수소,
    (2) -CF3,
    (3) -OH,
    (4) -CN,
    (5) -C1-6알킬,
    (6) -C1-6알콕시,
    (7) -(CH2)nNR17R18,
    (8) 5 내지 10원 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 및
    (9) 페닐로 이루어진 그룹
    (여기서, 알킬, 알콕시, 헤테로사이클릭 환 및 페닐은 치환되지 않거나 C1-6알킬, -OH, 페닐, C1-6알콕시, -CF3, -CN 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된다)으로부터 선택되고;
    각각의 R10은 독립적으로,
    (1) -(CH2)n할로겐,
    (2) -(CH2)nCN,
    (3) -(CH2)nNO2,
    (4) -(CH2)nOR12,
    (5) -C2-6알켄-CO2R12,
    (6) -(CH2)nCOR13,
    (7) -(CH2)nCO2R12,
    (8) -(CH2)nC(O)NR11R12,
    (9) -(CH2)nCONR11COR13,
    (10) -(CH2)nC(O)NR11(CH2)nCO2R12,
    (11) -(CH2)nC(O)NR11CH(CO2R12)2,
    (12) -(CH2)nNR11R12,
    (13) -(CH2)nNR11C(O)NR11R12,
    (14) -(CH2)nNR11C(O)R13,
    (15) -(CH2)nOC(O)NR11R12,
    (16) -(CH2)nNR11CO2R12,
    (17) -(CH2)nNR11SO2R13,
    (18) -(CH2)nSO2NR11R12,
    (19) -(CH2)nSO2R13,
    (20) -(CH2)nSO3H,
    (21) -(CH2)nPO2R13,
    (22) -(CH2)nPO3H,
    (23) -C1-6알킬,
    (24) -(CH2)n아릴,
    (25) -(CH2)n헤테로아릴,
    (26) -(CH2)n헤테로사이클로알킬, 및
    (27) -(CH2)nC3-8사이클로알킬로 이루어진 그룹
    (여기서, 알킬은 -C1-6알킬, 옥소, 할로겐, -C1-6알콕시, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1-6알킬 및 -(CH2)nCO2C2-6알켄으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되고, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, -OH, -SO3H, -CO2H 및 -CO2C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되며, 알켄 및 -(CH2)n은 치환되지 않거나 -C1-6알킬, 옥소, 할로겐, -C1-6알콕시, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1-6알킬 및 -(CH2)nCO2C2-6알켄으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되고, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, -OH, -SO3H, -CO2H 및 -CO2C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되며, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 옥소, 할로겐, -C1-6알콕시, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1-6알킬 및 -(CH2)nCO2C2-6알켄으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되고, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, -OH, -SO3H, -CO2H 및 -CO2C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된다)으로부터 선택되고;
    각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소 또는 R13이거나, R11 및 R12는 이들이 결합된 질소와 함께, 산소, 황 및 NR15로부터 선택된 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서, 4 내지 8원 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나 옥소, 할로겐, -C1 - 6알킬, -C1 - 6알콕시, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1 - 6알킬 및 -(CH2)nCO2C2 - 6알켄으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되고, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, -OH, -SO3H, -CO2H 및 -CO2C1 - 6알킬로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되고;
    각각의 R13은 독립적으로,
    (1) -C1-8알킬,
    (2) -(CH2)nOH,
    (3) -(CH2)nC3-8사이클로알킬,
    (4) -(CH2)nC2-8헤테로사이클로알킬,
    (5) -(CH2)n아릴, 및
    (6) -(CH2)n헤테로아릴로 이루어진 그룹
    (여기서, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 -(CH2)n은 치환되지 않거나 옥소, 할로겐, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1-6알킬 및 -(CH2)nCO2C2-6알켄으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 8개의 치환체에 의해 치환되고, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, -OH, -SO3H, -CO2H 및 -CO2C1-6알킬로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되고, 아릴 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 할로겐, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1-6알킬 및 -(CH2)nCO2C2-6알켄으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 8개의 치환체에 의해 치환되고, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, -OH, -SO3H, -CO2H 및 -CO2C1-6알킬로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된다)으로부터 선택되고;
    각각의 R14는 독립적으로,
    (1) -C1-6알킬,
    (2) -(CH2)nC3-8사이클로알킬,
    (3) -(CH2)nC2-8헤테로사이클로알킬,
    (4) -(CH2)n아릴, 및
    (5) -(CH2)n헤테로아릴로 이루어진 그룹
    (여기서, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 -OH, 옥소, 할로겐, -CN, -(CH2)nCO2H, -SO3H, C1-6알킬 및 -C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되고, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, -CO2H 및 -SO3H로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된다)으로부터 선택되고;
    각각의 R15는 독립적으로,
    (1) 수소,
    (2) -C1-6알킬,
    (3) -C3-8사이클로알킬,
    (4) -SO2R14,
    (5) -COR14,
    (6) -CO2R14, 및
    (7) -CO2H로 이루어진 그룹
    (여기서, 알킬 및 사이클로알킬은 치환되지 않거나 할로겐, -OH 및 -(CH2)nCO2H로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된다)으로부터 선택되고;
    R16은
    (1) 수소,
    (2) -CF3,
    (3) -OH,
    (4) -CN,
    (5) -C1-6알킬,
    (6) -C1-6알콕시,
    (7) -(CH2)nC3-8사이클로알킬,
    (8) -(CH2)nNR17R18,
    (9) 5 내지 10원 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 및
    (10) 페닐로 이루어진 그룹
    (여기서, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 환 및 페닐은 치환되지 않거나 C1-6알킬, -OH, 페닐, C1-6알콕시, -CF3, -CN 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된다)으로부터 선택되고;
    각각의 R17 및 R18은
    (1) 수소,
    (2) -C1-6알킬,
    (3) -(CH2)nC3-8사이클로알킬, 및
    (4) -(CH2)n헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나,
    R17 및 R18은 이들이 결합된 질소와 함께, 산소, 황 및 NR15로부터 선택된 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원 헤테로사이클릭 환을 형성하고(여기서, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 4 내지 8원 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나 -OH, 옥소, 할로겐, -CN, -CF3, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1-6알킬, -(CH2)n-SO3H, C1-6알킬 및 -C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되고, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, -CO2H 및 -SO3H로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된다);
    각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고;
    각각의 m은 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고;
    각각의 p는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  2. 제1항에 있어서, m이 1이고, p는 0인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, R8이 수소인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, 각각의 R9가 수소인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서, 각각의 R10이 -(CH2)nOR13, -(CH2)nCOR14, -(CH2)nCOR13, 및 -(CH2)nC(O)NR11R12로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, (CH2)n에서 메틸렌(CH2) 탄소 원자는 치환되지 않거나 할로겐, -OH, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, -SO3H, -CO2H, 및 -CO2C1-6알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환되고, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, -OH, -SO3H, -CO2H 및 -CO2C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되는 화합물 또는 이의 약제학 적으로 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서, p가 0이고, m이 1이고, 각각의 R10이 -CO2H인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서, X가 N인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서, X가 CH인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항에 있어서, X가 COH인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 II
    Figure 112008071221881-PCT00058
    상기 화학식 II에서,
    R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로,
    (1) 수소,
    (2) 할로겐,
    (3) -OH,
    (4) -C1-6알킬,
    (5) -C1-6알콕시,
    (6) -(CH2)nNR11R12,
    (7) -(CH2)nNR13R15, 및
    (8) -(CH2)nSR13으로 이루어진 그룹
    (여기서, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, OH, C1-6알킬 및 C1-6알콕시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된다)으로부터 선택되거나,
    R2와 R3 또는 R3과 R4는 이들이 결합된 원자와 함께, 산소, 황 및 N-R15로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원 환을 형성하고, 여기서, 4 내지 8원 환은 치환되지 않거나 -OH, 할로겐, C1-6알킬 및 C1-6알콕시로부터 선택된 치환체에 의해 치환되고;
    R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로,
    (1) 수소,
    (2) 할로겐,
    (3) -C1-6알킬, 및
    (4) -C1-6알콕시로 이루어진 그룹
    (여기서, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, OH, C1-6알킬 및 C1-6알콕시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된다)으로부터 선택되고;
    R8은
    (1) 수소,
    (2) 할로겐,
    (3) -C1-6알킬,
    (4) -C1-6알콕시, 및
    (5) -C3-6사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    각각의 R9는 독립적으로,
    (1) 수소,
    (2) -CF3,
    (3) -OH,
    (4) -CN,
    (5) 치환되지 않거나 -OH 또는 페닐에 의해 치환된 -C1 - 6알킬,
    (6) -C1-6알콕시,
    (7) -(CH2)nNR17R18,
    (8) 5 내지 10원 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 및
    (9) 치환되지 않거나 C1-6알킬, -OH, C1-6알콕시, -CF3, -CN 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    각각의 R10은 독립적으로,
    (1) -(CH2)n할로겐,
    (2) -(CH2)nCN,
    (3) -(CH2)nNO2,
    (4) -(CH2)nOR12,
    (5) -C2-6알켄-CO2R12,
    (6) -(CH2)nCOR13,
    (7) -(CH2)nCO2R12,
    (8) -(CH2)nC(O)NR11R12,
    (9) -(CH2)nCONR11COR13,
    (10) -(CH2)nC(O)NR11(CH2)nCO2R12,
    (11) -(CH2)nC(O)NR11CH(CO2R12)2,
    (12) -(CH2)nNR11R12,
    (13) -(CH2)nNR11C(O)NR11R12,
    (14) -(CH2)nNR11C(O)R13,
    (15) -(CH2)nOC(O)NR11R12,
    (16) -(CH2)nNR11CO2R12,
    (17) -(CH2)nNR11SO2R13,
    (18) -(CH2)nSO2NR11R12,
    (19) -(CH2)nSO2R13,
    (20) -(CH2)nSO3H,
    (21) -(CH2)nPO2R13,
    (22) -(CH2)nPO3H,
    (23) -C1-6알킬,
    (24) -(CH2)n아릴,
    (25) -(CH2)n헤테로아릴,
    (26) -(CH2)n헤테로사이클로알킬, 및
    (27) -(CH2)nC3-8사이클로알킬로 이루어진 그룹
    (여기서, 알킬은 -C1-6알킬, 옥소, 할로겐, -C1-6알콕시, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1-6알킬 및 -(CH2)nCO2C2-6알켄으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되고, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, -OH, -SO3H, -CO2H 및 -CO2C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되며, 알켄 및 -(CH2)n은 치환되지 않거나 -C1-6알킬, 옥소, 할로겐, -C1-6알콕시, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1-6알킬 및 -(CH2)nCO2C2-6알켄으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되고, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, -OH, -SO3H, -CO2H 및 -CO2C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되며, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 옥소, 할로겐, -C1-6알콕시, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1-6알킬 및 -(CH2)nCO2C2-6알켄으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되고, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, -OH, -SO3H, -CO2H 및 -CO2C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된다)으로부터 선택되고;
    각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소 또는 R13이거나, R11 및 R12는 이들이 결합된 질소와 함께, 산소, 황 및 NR15로부터 선택된 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서, 4 내지 8원 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나 옥소, 할로겐, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1 - 6알킬 및 -(CH2)nCO2C2 - 6알켄으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되고, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, -OH, -SO3H, -CO2H 및 -CO2C1 - 6알킬로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되고;
    각각의 R13은 독립적으로,
    (1) -C1-8알킬,
    (2) -(CH2)nOH,
    (3) -(CH2)nC3-8사이클로알킬,
    (4) -(CH2)nC2-8헤테로사이클로알킬,
    (5) -(CH2)n아릴, 및
    (6) -(CH2)n헤테로아릴로 이루어진 그룹
    (여기서, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 -(CH2)n은 치환되지 않거나 옥소, 할로겐, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1-6알킬 및 -(CH2)nCO2C2-6알켄으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 8개의 치환체에 의해 치환되고, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, -OH, -SO3H, -CO2H 및 -CO2C1-6알킬로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되고, 아릴 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 할로겐, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1-6알킬 및 -(CH2)nCO2C2-6알켄으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 8개의 치환체에 의해 치환되고, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, -OH, -SO3H, -CO2H 및 -CO2C1-6알킬로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된다)으로부터 선택되고;
    각각의 R14는 독립적으로,
    (1) 치환되지 않거나 할로겐, 수소, -OH, -CO2H 및 -SO3H로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된 -C1-6알킬,
    (2) 치환되지 않거나 할로겐, 수소, -OH, -CO2H 및 -SO3H로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된 -(CH2)nC3-8사이클로알킬,
    (3) 치환되지 않거나 할로겐, -OH, 옥소, -C1-6알킬, -C1-6알콕시 및 -(CH2)nCO2H로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된(상기 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 1 내지 5개의 할로겐에 의해 치환된다) -(CH2)nC2-8헤테로사이클로알킬,
    (4) 치환되지 않거나 -OH, 할로겐, -CN, -CO2H, -SO3H, -C1-6알킬 및 -C1-6알콕시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된(상기 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, -OH, -CO2H 및 -SO3H로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된다) -(CH2)n아릴, 및
    (5) 치환되지 않거나 -OH, 할로겐, -CN, -CO2H, -SO3H, -C1-6알킬 및 -C1-6알콕시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된(상기 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, -CO2H 및 -SO3H로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된다) -(CH2)n헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    각각의 R15는 독립적으로,
    (1) 수소,
    (2) -C1-6알킬,
    (3) -C3-8사이클로알킬,
    (4) -SO2R14,
    (5) -COR14,
    (6) -CO2R14, 및
    (7) -CO2H로 이루어진 그룹
    (여기서, 알킬 및 사이클로알킬은 치환되지 않거나 할로겐, -OH 및 -(CH2)nCO2H로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된다)으로부터 선택되고;
    각각의 R17 및 R18은
    (1) 수소,
    (2) -C1-6알킬,
    (3) -(CH2)nC3-8사이클로알킬, 및
    (4) -(CH2)n헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되 거나,
    R17 및 R18은 이들이 결합된 질소와 함께, 산소, 황 및 NR15로부터 선택된 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원 헤테로사이클릭 환을 형성하고(여기서, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 4 내지 8원 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나 -OH, 옥소, 할로겐, -CN, -CF3, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1-6알킬, -(CH2)n-SO3H, C1-6알킬 및 -C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되고, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, -CO2H 및 -SO3H로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된다);
    각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고;
    각각의 m은 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이다.
  11. 제1항에 있어서, 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 III
    Figure 112008071221881-PCT00059
    상기 화학식 III에서,
    R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로,
    (1) 수소,
    (2) 할로겐,
    (3) -OH,
    (4) -C1-6알킬,
    (5) -C1-6알콕시,
    (6) -(CH2)nNR11R12,
    (7) -(CH2)nNR13R15, 및
    (8) -(CH2)nSR13으로 이루어진 그룹
    (여기서, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, OH, C1-6알킬 및 C1-6알콕시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된다)으로부터 선택되거나,
    R2와 R3 또는 R3과 R4는 이들이 결합된 원자와 함께, 산소, 황 및 N-R15로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원 환을 형성하고, 여기서, 4 내지 8원 환은 치환되지 않거나 -OH, 할로겐, C1 - 6알킬 및 C1 - 6알콕시로부터 선택된 치환체에 의해 치환되고;
    R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로,
    (1) 수소,
    (2) 할로겐,
    (3) -C1-6알킬, 및
    (4) -C1-6알콕시로 이루어진 그룹
    (여기서, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, OH, C1-6알킬 및 C1-6알콕시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된다)으로부터 선택되고;
    R8은
    (1) 수소,
    (2) 할로겐,
    (3) -C1-6알킬,
    (4) -C1-6알콕시, 및
    (5) -C3-6사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    각각의 R9는 독립적으로,
    (1) 수소,
    (2) -CF3,
    (3) -OH,
    (4) -CN,
    (5) 치환되지 않거나 -OH 또는 페닐에 의해 치환된 -C1 - 6알킬,
    (6) -C1-6알콕시,
    (7) -(CH2)nNR17R18,
    (8) 5 내지 10원 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 및
    (9) 치환되지 않거나 C1-6알킬, -OH, C1-6알콕시, -CF3, -CN 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    각각의 R10은 독립적으로,
    (1) -(CH2)n할로겐,
    (2) -(CH2)nCN,
    (3) -(CH2)nNO2,
    (4) -(CH2)nOR12,
    (5) -C2-6알켄-CO2R12,
    (6) -(CH2)nCOR13,
    (7) -(CH2)nCO2R12,
    (8) -(CH2)nC(O)NR11R12,
    (9) -(CH2)nCONR11COR13,
    (10) -(CH2)nC(O)NR11(CH2)nCO2R12,
    (11) -(CH2)nC(O)NR11CH(CO2R12)2,
    (12) -(CH2)nNR11R12,
    (13) -(CH2)nNR11C(O)NR11R12,
    (14) -(CH2)nNR11C(O)R13,
    (15) -(CH2)nOC(O)NR11R12,
    (16) -(CH2)nNR11CO2R12,
    (17) -(CH2)nNR11SO2R13,
    (18) -(CH2)nSO2NR11R12,
    (19) -(CH2)nSO2R13,
    (20) -(CH2)nSO3H,
    (21) -(CH2)nPO2R13,
    (22) -(CH2)nPO3H,
    (23) -C1-6알킬,
    (24) -(CH2)n아릴,
    (25) -(CH2)n헤테로아릴,
    (26) -(CH2)n헤테로사이클로알킬, 및
    (27) -(CH2)nC3-8사이클로알킬로 이루어진 그룹
    (여기서, 알킬은 -C1-6알킬, 옥소, 할로겐, -C1-6알콕시, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1-6알킬 및 -(CH2)nCO2C2-6알켄으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되고, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, -OH, -SO3H, -CO2H 및 -CO2C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되며, 알켄 및 -(CH2)n은 치환되지 않거나 -C1-6알킬, 옥소, 할로겐, -C1-6알콕시, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1-6알킬 및 -(CH2)nCO2C2-6알켄으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되고, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, -OH, -SO3H, -CO2H 및 -CO2C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되며, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 옥소, 할로겐, -C1-6알콕시, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1-6알킬 및 -(CH2)nCO2C2-6알켄으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되고, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, -OH, -SO3H, -CO2H 및 -CO2C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된다)으로부터 선택되고;
    각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소 또는 R13이거나, R11 및 R12는 이들이 결합된 질소와 함께, 산소, 황 및 NR15로부터 선택된 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서, 4 내지 8원 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나 옥소, 할로겐, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1-6알킬 및 -(CH2)nCO2C2-6알켄으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되고, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, -OH, -SO3H, -CO2H 및 -CO2C1-6알킬로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되고;
    각각의 R13은 독립적으로,
    (1) -C1-8알킬,
    (2) -(CH2)nOH,
    (3) -(CH2)nC3-8사이클로알킬,
    (4) -(CH2)nC2-8헤테로사이클로알킬,
    (5) -(CH2)n아릴, 및
    (6) -(CH2)n헤테로아릴로 이루어진 그룹
    (여기서, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 -(CH2)n은 치환되지 않거나 옥소, 할로겐, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1-6알킬 및 -(CH2)nCO2C2-6알켄으로부터 선택된 1 내지 8개의 치환체에 의해 치환되고, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, -OH, -SO3H, -CO2H 및 -CO2C1-6알킬로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되고, 아릴 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 할로겐, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, -(CH2)nOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nCF3, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1-6알킬 및 -(CH2)nCO2C2-6알켄으로부터 선택된 1 내지 8개의 치환체에 의해 치환되고, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, -OH, -SO3H, -CO2H 및 -CO2C1-6알킬로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된다)으로부터 선택되고;
    각각의 R14는 독립적으로,
    (1) 치환되지 않거나 할로겐, 수소, -OH, -CO2H 및 -SO3H로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된 -C1-6알킬,
    (2) 치환되지 않거나 할로겐, 수소, -OH, -CO2H 및 -SO3H로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된 -(CH2)nC3-8사이클로알킬,
    (3) 치환되지 않거나 할로겐, -OH, 옥소, -C1-6알킬, -C1-6알콕시 및 -(CH2)nCO2H로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된(상기 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 1 내지 5개의 할로겐에 의해 치환된다) -(CH2)nC2-8헤테로사이클로알킬,
    (4) 치환되지 않거나 -OH, 할로겐, -CN, -CO2H, -SO3H, -C1-6알킬 및 -C1-6알콕시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된(상기 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, -OH, -CO2H 및 -SO3H로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된다) -(CH2)n아릴, 및
    (5) 치환되지 않거나 -OH, 할로겐, -CN, -CO2H, -SO3H, -C1-6알킬 및 -C1-6알콕시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된(상기 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, -CO2H 및 -SO3H로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된다) -(CH2)n헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    각각의 R15는 독립적으로,
    (1) 수소,
    (2) -C1-6알킬,
    (3) -C3-8사이클로알킬,
    (4) -SO2R14,
    (5) -COR14,
    (6) -CO2R14, 및
    (7) -CO2H로 이루어진 그룹
    (여기서, 알킬 및 사이클로알킬은 치환되지 않거나 할로겐, -OH 및 -(CH2)nCO2H로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된다)으로부터 선택되고;
    R16은
    (1) 수소,
    (2) -CF3,
    (3) -OH,
    (4) -CN,
    (5) 치환되지 않거나 -OH 또는 페닐에 의해 치환된 -C1 - 6알킬,
    (6) -C1-6알콕시,
    (7) -(CH2)nC3-8사이클로알킬,
    (8) -(CH2)nNR17R18,
    (9) 5 내지 10원 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 및
    (10) 치환되지 않거나 C1-6알킬, -OH, C1-6알콕시, -CF3, -CN 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    각각의 R17 및 R18은
    (1) 수소,
    (2) -C1-6알킬,
    (3) -(CH2)nC3-8사이클로알킬, 및
    (4) -(CH2)n헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나,
    R17 및 R18은 이들이 결합된 질소와 함께, 산소, 황 및 NR15로부터 선택된 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원 헤테로사이클릭 환을 형성하 고(여기서, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 4 내지 8원 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나 -OH, 옥소, 할로겐, -CN, -CF3, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2C1-6알킬, -(CH2)n-SO3H, C1-6알킬 및 -C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환되고, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, -CO2H 및 -SO3H로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된다);
    각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고;
    각각의 m은 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이다.
  12. 제1항에 있어서, R1, R2, R3 및 R4가 각각
    (1) 수소,
    (2) 할로겐,
    (3) -OH,
    (4) -C1-6알킬, 및
    (5) -C1-6알콕시로 이루어진 그룹
    (여기서, 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, OH, -C1-6알킬 및 -C1-6알콕시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된다)으로부터 선택되고,
    R2와 R3 또는 R3과 R4는 이들이 결합된 원자와 함께, 산소, 황 및 N-R15로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원 환을 형성하고, 여기서, 4 내지 8원 환은 치환되지 않거나 OH, 할로겐, -C1-6알킬 및 -C1-6알콕시로부터 선택된 치환체에 의해 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 제1항에 있어서,
    (1) 3-(4-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-1-나프토산,
    (2) 3-(4-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-1-나프토산,
    (3) 3-(4-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-1-나프토산,
    (4) 3-(4-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-1-나프토산,
    (5) 3-(4-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-2-나프토산,
    (6) 3-(4-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-2-나프토산,
    (7) 1-(7-메톡시-2-나프틸)-4-{[1-(3-메톡시페닐)-2-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}피페라진,
    (8) 3-(4-{[1-(3-메톡시페닐)-2-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-2-나프토산,
    (9) 메틸-2-(4-{[1-(3-메톡시페닐)-2-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-1-나프토에이트,
    (10) 6-(4-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-1-나프토산,
    (11) 3-(4-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-N-이소프로필-1-나프트아미드,
    (12) 1-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-4-[4-(1-피롤리디닐카보닐)-2-나프틸]피페라진,
    (13) 3-(4-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-N-에틸-1-나프트아미드,
    (14) 3-(4-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-N,N-디에틸-1-나프트아미드,
    (15) 1-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-4-[3-(1-피롤리디닐카보닐)-2-나프틸]피페라진,
    (16) 3-(4-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-N,N-디에틸-2-나프트아미드,
    (17) 3-(4-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-N-에틸-2-나프트아미드,
    (18) 3-(4-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-N-이소프로필-2-나프트아미드,
    (19) 3-(4-{[2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(3-에톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-2-나프토산,
    (20) 3-(4-{[1-(3-하이드록시페닐)-2-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-1-나프토산,
    (21) 3-(4-{[1-(3-에톡시페닐)-2-페닐-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-1-나프토산,
    (22) 3-(4-{[2-(4-클로로페닐)-1-(3-에톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-1-나프토산,
    (23) 3-(4-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-2-나프토산,
    (24) 3-(4-{[1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-1-나프토산,
    (25) 3-(4-{[1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-2-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-1-나프토산,
    (26) 3-(4-{[1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-2-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-2-나프토산,
    (27) 3-(4-{[1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-1-나프토산,
    (28) 3-(4-{[1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-2-나프토산,
    (29) 3-(1-{[1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-2-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페리디닐)-1-나프토산,
    (30) 3-(1-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페리디닐)-1-나프토산, 및
    (31) 3-(1-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-4-하이드록시-4-피페리디닐)-1-나프토산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  14. 제13항에 있어서, 3-(4-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-1-나프토산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  15. 제13항에 있어서, 3-(4-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-1-나프토산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  16. 제13항에 있어서, 3-(4-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-1-나프토산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  17. 제13항에 있어서, 3-(4-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-1-나프토산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  18. 제13항에 있어서, 3-(4-{[1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일]카보닐}-1-피페라지닐)-1-나프토산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  19. 제13항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 염이 트리플루오로아세트산 염인 화합물.
  20. 제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  21. 약제로 사용하기 위한, 제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  22. 콜레시스토키닌-1 수용체에 의해 매개된 질병의 치료 또는 예방이 필요한 환자에서 콜레시스토키닌-1 수용체에 의해 매개된 질병의 치료 또는 예방에 유용한 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 의 용도.
  23. 제22항에 있어서, 콜레시스토키닌-1 수용체에 의해 매개된 질병이 비만, 진성 당뇨병 또는 비만 관련 장애으로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 제1항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
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