JP2017524026A - 強力なrock阻害剤としてのタイドバックのベンズアミド誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2014年8月21日付け出願の米国仮特許出願番号62/040,044(その全内容を本明細書に取り込む)に対して35U.S.C.§119(e)の規定に準じて優先権が付与される。
一の態様において、本発明は、とりわけ、式(I):
環Aは、
R1は、H、F、Cl、Br、OH、CN、NRaRa、−OC1−4アルキル(0−3個のReで置換される)およびC1−4アルキル(0−3個のReで置換される)より独立して選択され;
R2は、H、−(CH2)rORb、−(CH2)rS(O)pRc、−(CH2)rC(=O)Rb、−(CH2)rNRaRa、−(CH2)rC(=O)NRaRa、−(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa、−(CH2)rCN、−(CH2)rNRaC(=O)Rb、−(CH2)rNRaC(=O)ORb、−(CH2)rOC(=O)NRaRa、−(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、−(CH2)rC(=O)ORb、−(CH2)rS(O)pNRaRa、−(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、−(CH2)rNRaS(O)pRc、−(CH2)r−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換される)、および−(CH2)r−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換される)より独立して選択され;
R3は、H、F、Cl、Br、CN、C1−4アルキル(0−3個のReで置換される)、−(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、−(CH2)rC(=O)Rb、−(CH2)rNRaRa、−(CH2)rC(=O)NRaRa、−(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa、−(CH2)rCN、−(CH2)rNRaC(=O)Rb、−(CH2)rNRaC(=O)ORb、−(CH2)rOC(=O)NRaRa、−(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、−(CH2)rC(=O)ORb、−(CH2)rS(O)pNRaRa、−(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、−(CH2)rNRaS(O)pRc、−(CH2)r−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換される)、および−(CH2)r−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換される)より独立して選択され;
R4は、H、F、Cl、Br、OH、CN、OC1−4アルキル(0−3個のReで置換される)、およびC1−4アルキル(0−3個のReで置換される)より独立して選択され;
R5は、HおよびC1−4アルキル(0−3個のReで置換される)より独立して選択され;
R6は、二環式カルボシクリル(0−3個のR8で置換される)およびヘテロシクリル(炭素原子と、N、NR7、O、およびS(O)pより選択される1−3個のヘテロ原子とを含み、1−3個のR8で置換される)より独立して選択されるか;
あるいは、R5とR6は、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル(炭素原子と、N、NR7、O、およびS(O)pより選択される1−3個のヘテロ原子とを含み、1−5個のR8で置換される)を形成し;
R7は、H、C1−4アルキル(0−4個のReで置換される)、−C(=O)Rb、−C(=O)NRaRa、−C(=O)(CH2)rNRaRa、−C(=O)ORb、−(CH2)r−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換される)、および−(CH2)r−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換される)より独立して選択され;
R8は、F、Cl、Br、CN、C1−4アルキル(0−3個のReで置換される)、−(CH2)rORb、−(CH2)rS(O)pRc、−(CH2)rC(=O)Rb、−(CH2)rNRaRa、−(CH2)rC(=O)NRaRa、−(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa、−(CH2)rCN、−(CH2)rNRaC(=O)Rb、−(CH2)rNRaC(=O)ORb、−(CH2)rOC(=O)NRaRa、−(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、−(CH2)rC(=O)ORb、−(CH2)rS(O)pNRaRa、−(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、−(CH2)rNRaS(O)pRc、−(CH2)r−アリール、−(CH2)r−ヘテロ環、および二環式ヘテロ環(その各環は0−5個のR9で置換される)より独立して選択され;
R9は、F、Cl、Br、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、ニトロ、−(CHRd)rS(O)pRc、−(CHRd)rS(O)pNRaRa、−(CHRd)rNRaS(O)pRc、−(CHRd)rORb、−(CHRd)rCN、−(CHRd)rNRaRa、−(CHRd)rNRaC(=O)Rb、−(CHRd)rNRaC(=O)NRaRa、−(CHRd)rC(=O)ORb、−(CHRd)rC(=O)Rb、−(CHRd)rOC(=O)Rb、−(CHRd)rC(=O)NRaRa、−(CHRd)r−シクロアルキル、−(CHRd)r−ヘテロシクリル、−(CHRd)r−アリール、および−(CHRd)r−ヘテロアリールより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは0−4個のReで置換されるか;
あるいは、2個の隣接するR9基が合わさって、炭素環式環またはヘテロ環式環(炭素原子と、N、O、およびS(O)pより選択される1−3個のヘテロ原子とを含む)を形成し、ここで該炭素環式環およびヘテロ環式環は0−4個のReで置換され;
Raは、各々、H、CN、C1−6アルキル(0−5個のReで置換される)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換される)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換される)、−(CH2)r−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換される)、および−(CH2)r−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換される)より独立して選択されるか;あるいはRaとRaは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0−5個のReで置換される)を形成し;
Rbは、各々、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換される)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換される)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換される)、−(CH2)r−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換される)および−(CH2)r−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換される)より独立して選択され;
Rcは、各々、C1−6アルキル(0−5個のReで置換される)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換される)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換される)、C3−6カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立して選択され;
Rdは、各々、HおよびC1−4アルキル(0−5個のReで置換される)より独立して選択され;
Reは、各々、C1−6アルキル(0−5個のRfで置換される)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)r−C3−6シクロアルキル、−(CH2)r−アリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)rORf、S(O)pRf、C(=O)NRfRf、S(O)pNRfRf、および−(CH2)rNRfRfより独立して選択され;
Rfは、各々、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1−5アルキル、C3−6シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択されるか、あるいはRfとRfは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、C1−4アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し;
pは、各々、0、1および2より独立して選択され;および
rは、各々、0、1、2、3および4より独立して選択される;
ただし
(1)環Aが
(2)環Aが
(3)環Aが
で示される化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
R3が、H、F、Cl、Br、CN、C1−4アルキル(0−3個のReで置換される)、−(CH2)rORb、−(CH2)rS(O)pRc、−(CH2)rC(=O)Rb、−(CH2)rNRaRa、−(CH2)rC(=O)NRaRa、−(CH2)rNRaC(=O)Rb、−(CH2)rNRaC(=O)ORb、−(CH2)rOC(=O)NRaRa、−(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、−(CH2)rC(=O)ORb、−(CH2)rS(O)pNRaRa、−(CH2)r−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換される)、および−(CH2)r−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換される)より独立して選択され;
R4が、H、F、Cl、Br、OH、CN、およびC1−4アルキル(0−3個のReで置換される)より独立して選択され;
R5とR6が、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル(炭素原子と、N、NR7、O、およびS(O)pより選択される1−3個のヘテロ原子とを含み、1−5個のR8で置換される)を形成し;
R7が、H、C1−4アルキル(0−4個のReで置換される)、−C(=O)Rb、−C(=O)NRaRa、−C(=O)(CH2)rNRaRa、−C(=O)ORb、−(CH2)r−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換される)、および−(CH2)r−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換される)より独立して選択され;
R8が、F、Cl、Br、CN、C1−4アルキル(0−3個のReで置換される)、−(CH2)rORb、−(CH2)rS(O)pRc、−(CH2)rC(=O)Rb、−(CH2)rNRaRa、−(CH2)rC(=O)NRaRa、−(CH2)rCN、−(CH2)rNRaC(=O)Rb、−(CH2)rNRaC(=O)ORb、−(CH2)rC(=O)ORb、−(CH2)rS(O)pNRaRa、−(CH2)−アリール、ヘテロアリール、および二環式ヘテロ環(その各環は0−3個のR9で置換される)より独立して選択され;および
R9は、F、Cl、Br、C1−4アルキル、ニトロ、−(CHRd)rS(O)pRc、−(CHRd)rS(O)pNRaRa、−(CHRd)rNRaS(O)pRc、−(CHRd)rORb、−(CHRd)rCN、−(CHRd)rNRaRa、−(CHRd)rNRaC(=O)Rb、−(CHRd)rNRaC(=O)NRaRa、−(CHRd)rC(=O)ORb、−(CHRd)rC(=O)Rb、−(CHRd)rOC(=O)Rb、−(CHRd)rC(=O)NRaRa、−(CHRd)r−シクロアルキル、−(CHRd)r−ヘテロシクリル、−(CHRd)r−アリール、および−(CHRd)r−ヘテロアリールより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは0−4個のReで置換され;および
他の可変基は上記の式(I)にて定義されるとおりである]
で示される化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
環Aは
R1は、H、F、Cl、Br、CN、およびC1−4アルキル(0−4個のReで置換される)より独立して選択され;
R2は、H、F、Cl、Br、OH、CN、NRaRa、およびC1−4アルキル(0−4個のReで置換される)より独立して選択され;
R3は、H、F、Cl、Br、CN、C1−4アルキル(0−3個のReで置換される)、−(CH2)rORb、−(CH2)rS(O)pRc、−(CH2)rC(=O)Rb、−(CH2)rNRaRa、−(CH2)rC(=O)NRaRa、−(CH2)rNRaC(=O)Rb、−(CH2)rOC(=O)NRaRa、−(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、−(CH2)rC(=O)ORb、−(CH2)rS(O)pNRaRa、−(CH2)r−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換される)、および−(CH2)r−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換される)より独立して選択され;
R4は、H、F、Cl、Br、OH、CN、OC1−4アルキル(0−3個のReで置換される)、およびC1−4アルキル(0−3個のReで置換される)より独立して選択され;
R8は、F、C1−4アルキル(0−3個のReで置換される)、−(CH2)rORb、−(CH2)rC(=O)Rb、−NRaRa、−C(=O)NRaRa、−C(=O)ORb、アリール、ヘテロアリール、および二環式ヘテロ環(その各環が0−5個のR9で置換される)より独立して選択され;
R9は、F、Cl、Br、C1−4アルキル、ニトロ、−(CH2)rS(O)pRc、−(CH2)rS(O)pNRaRa、−(CH2)rNRaS(O)pRc、−(CH2)rORb、−(CH2)rCN、−(CH2)rNRaRa、−(CH2)rNRaC(=O)Rb、−(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、−(CH2)rC(=O)ORb、−(CH2)rC(=O)Rb、−(CH2)rOC(=O)Rb、−(CH2)rC(=O)NRaRa、−(CH2)rシクロアルキル、−(CH2)r−ヘテロシクリル、−(CH2)r−アリール、および−(CH2)r−ヘテロアリールより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは0−4個のReで置換され;
Raは、各々、H、CN、C1−6アルキル(0−5個のReで置換される)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換される)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換される)、−(CH2)r−C3−10シクロアルキル(0−5個のReで置換される)、−(CH2)r−アリール(0−5個のReで置換される)、および−(CH2)r−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換される)より独立して選択されるか;あるいはRaとRaは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0−5個のReで置換される)を形成し;
Rbは、各々、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換される)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換される)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換される)、−(CH2)r−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換される)、および−(CH2)r−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換される)より独立して選択され;
Rcは、各々、C1−6アルキル(0−5個のReで置換される)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換される)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換される)、C3−6カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立して選択され;
Reは、各々、C1−6アルキル(0−5個のRfで置換される)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)r−C3−6シクロアルキル、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRf、および−(CH2)rNRfRfより独立して選択され;
Rfは、各々、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1−5アルキル、C3−6シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択されるか、あるいはRfとRfは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、C1−4アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し;
nは、各々、1、2および3より独立して選択され;
pは、各々、0、1および2より独立して選択され;および
rは、各々、0、1、2、3および4より独立して選択される]
で示される化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
R8が、F、C1−4アルキル(0−3個のReで置換される)、−(CH2)rORb、−(CH2)rC(=O)Rb、−NRaRa、−C(=O)NRaRa、−C(=O)ORb、アリールおよび二環式ヘテロ環(以下の群:
R9が、F、Cl、Br、C1−4アルキル、ニトロ、−(CH2)rS(O)pRc、−(CH2)rS(O)pNRaRa、−(CH2)rNRaS(O)pRc、−(CH2)rORb、−(CH2)rCN、−(CH2)rNRaRa、−(CH2)rNRaC(=O)Rb、−(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、−(CH2)rC(=O)ORb、−(CH2)rC(=O)Rb、−(CH2)rOC(=O)Rb、−(CH2)rC(=O)NRaRa、−(CH2)r−シクロアルキル、−(CH2)r−ヘテロシクリル、−(CH2)r−アリール、および−(CH2)r−ヘテロアリールより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは0−4個のReで置換され;
Raが、各々、H、CN、C1−6アルキル(0−5個のReで置換される)、−(CH2)r−C3−10シクロアルキル(0−5個のReで置換される)、−(CH2)r−アリール(0−5個のReで置換される)、および−(CH2)r−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換される)より独立して選択されるか;あるいはRaとRaが、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0−5個のReで置換される)を形成し;
Rbが、各々、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換される)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換される)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換される)、−(CH2)r−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換される)、および−(CH2)r−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換される)より独立して選択され;
Rcが、各々、C1−6アルキル(0−5個のReで置換される)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換される)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換される)、C3−6カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立して選択され;
Reが、各々、C1−6アルキル(0−5個のRfで置換される)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)r−C3−6シクロアルキル、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRf、および−(CH2)rNRfRfより独立して選択され;
Rfが、各々、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1−5アルキル、C3−6シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択されるか、あるいはRfとRfが、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、C1−4アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し;
nが、各々、1、2および3より独立して選択され;
pが、各々、0、1および2より独立して選択され;
rが、各々、0、1、2、3および4より独立して選択され;および
他の可変基が上記の式(I)において定義されるとおりである、
化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
環Aは
R1は、H、F、Cl、Br、CN、およびC1−4アルキル(0−4個のReで置換される)より独立して選択され;
R2は、H、F、Cl、Br、OH、CN、NRaRa、およびC1−4アルキル(0−4個のReで置換される)より独立して選択され;
R3は、H、F、Cl、Br、CN、C1−4アルキル(0−3個のReで置換される)、−ORb、−S(O)pRc、−C(=O)Rb、−NRaRa、−C(=O)NRaRa、−NRaC(=O)Rb、−OC(=O)NRaRa、−NRaC(=O)NRaRa、−C(=O)ORb、および−S(O)pNRaRaより独立して選択され;
R8は、F、C1−4アルキル(0−3個のReで置換される)、−(CH2)rORb、−(CH2)rC(=O)Rb、−NRaRa、−C(=O)NRaRa、および−C(=O)ORbより独立して選択され;
R9は、F、Cl、Br、C1−4アルキル、ニトロ、−(CH2)rS(O)pRc、−(CH2)rS(O)pNRaRa、−(CH2)rNRaS(O)pRc、−(CH2)rORb、−(CH2)rCN、−(CH2)rNRaRa、−(CH2)rNRaC(=O)Rb、−(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、−(CH2)rC(=O)ORb、−(CH2)rC(=O)Rb、−(CH2)rOC(=O)Rb、−(CH2)rC(=O)NRaRa、−(CH2)r−シクロアルキル、−(CH2)r−ヘテロシクリル、−(CH2)r−アリール、および−(CH2)r−ヘテロアリールより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは0−4個のReで置換され;
Raは、各々、H、CN、C1−6アルキル(0−5個のReで置換される)、−(CH2)r−C3−10シクロアルキル(0−5個のReで置換される)、−(CH2)r−アリール(0−5個のReで置換される)、および−(CH2)r−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換される)より独立して選択されるか;あるいはRaとRaは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0−5個のReで置換される)を形成し;
Rbは、各々、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換される)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換される)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換される)、−(CH2)r−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換される)、および−(CH2)r−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換される)より独立して選択され;
Rcは、各々、C1−6アルキル(0−5個のReで置換される)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換される)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換される)、C3−6カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立して選択され;
Reは、各々、C1−6アルキル(0−5個のRfで置換される)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)r−C3−6シクロアルキル、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRf、および−(CH2)rNRfRfより独立して選択され;
Rfは、各々、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1−5アルキル、C3−6シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択されるか、あるいはRfとRfは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、C1−4アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し;
nは、各々、1および2より独立して選択され;
pは、各々、0、1および2より独立して選択され;および
rは、各々、0、1、2、3および4より独立して選択される]
で示される化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
R3は、CN、C1−4アルキル(0−3個のReで置換される)、および−ORbより独立して選択され;
R8は、F、C1−4アルキル(0−3個のReで置換される)、−(CH2)rORb、−(CH2)rC(=O)Rb、−NRaRa、−C(=O)NRaRa、および−C(=O)ORbより独立して選択され;
R9は、F、Cl、Br、C1−4アルキル、ニトロ、−S(O)pRc、−S(O)pNRaRa、−ORb、−NRaRa、−C(=O)ORb、−(CH2)rC(=O)Rb、−C(=O)NRaRa、−(CH2)r−シクロアルキル、−(CH2)r−ヘテロシクリル、−(CH2)r−アリール、および−(CH2)r−ヘテロアリールより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは0−4個のReで置換され;
Raは、各々、H、CN、C1−6アルキル(0−5個のReで置換される)、−(CH2)r−C3−6シクロアルキル(0−5個のReで置換される)、−(CH2)r−アリール(0−5個のReで置換される)、および−(CH2)r−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換される)より独立して選択されるか;あるいはRaとRaは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0−5個のReで置換される)を形成し;
Rbは、各々、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換される)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換される)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換される)、−(CH2)r−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換される)、および−(CH2)r−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換される)より独立して選択され;
Rcは、各々、C1−6アルキル(0−5個のReで置換される)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換される)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換される)、C3−6カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立して選択され;
Reは、各々、C1−6アルキル(0−5個のRfで置換される)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)r−C3−6シクロアルキル、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRf、および−(CH2)rNRfRfより独立して選択され;
Rfは、各々、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1−5アルキル、C3−6シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択されるか、あるいはRfとRfは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、C1−4アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し;
pは、各々、0、1および2より独立して選択され;および
rは、各々、0、1、2、3および4より独立して選択される]
で示される化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
R9が、F、Cl、Br、C1−4アルキル、ニトロ、−S(O)pRc、−S(O)pNRaRa、−ORb、−NRaRa、−C(=O)ORb、−(CH2)rC(=O)Rb、−C(=O)NRaRa、−(CH2)rシクロアルキル、−(CH2)r−ヘテロシクリル、−(CH2)r−アリール、および−(CH2)r−ヘテロアリール(以下の群
Reが、各々、C1−6アルキル(0−5個のRfで置換される)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)r−C3−6シクロアルキル、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRf、および−(CH2)rNRfRfより独立して選択され;
Re’が、HおよびC1−4アルキル(0−5個のRfで置換される)より独立して選択され;および
他の可変基が上記の式(IV)において定義されるとおりである]
で示される化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
R9が−C(=O)NRaRaであり;
Raが、各々、H、CN、C1−6アルキル(0−5個のReで置換される)、−(CH2)r−C3−6シクロアルキル(0−5個のReで置換される)、−(CH2)r−アリール(0−5個のReで置換される)および−(CH2)r−ヘテロシクリル(以下の群:
Rbが、各々、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換される)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換される)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換される)、−(CH2)r−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換される)、および−(CH2)r−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換される)より独立して選択され;
Rcが、各々、C1−6アルキル(0−5個のReで置換される)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換される)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換される)、C3−6カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立して選択され;
Reが、各々、C1−6アルキル(0−5個のRfで置換される)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)r−C3−6シクロアルキル、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRf、および−(CH2)rNRfRfより独立して選択され;
Re’が、HおよびC1−4アルキル(0−5個のRfで置換される)より独立して選択され;
Rfが、各々、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1−5アルキル、C3−6シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択されるか、あるいはRfとRfが、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、C1−4アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し;
pが、各々、0、1および2より独立して選択され;
rが、各々、0、1、2、3および4より独立して選択され;および
他の可変基が上記の式(IV)において定義されるとおりである、化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
R3は、CN、C1−4アルキル(0−3個のReで置換される)、および−ORbより独立して選択され;
R8は、F、C1−4アルキル(0−3個のReで置換される)、−(CH2)rORb、−(CH2)rC(=O)Rb、−NRaRa、−C(=O)NRaRa、および−C(=O)ORbより独立して選択され;
R9は、F、Cl、Br、C1−4アルキル、ニトロ、−S(O)pRc、−S(O)pNRaRa、−ORb、−NRaRa、−C(=O)ORb、−(CH2)rC(=O)Rb、−C(=O)NRaRa、−(CH2)r−シクロアルキル、−(CH2)r−ヘテロシクリル、−(CH2)r−アリール、および−(CH2)r−ヘテロアリールより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは0−4個のReで置換され;
Raは、各々、H、CN、C1−6アルキル(0−5個のReで置換される)、−(CH2)r−C3−6シクロアルキル(0−5個のReで置換される)、−(CH2)r−アリール(0−5個のReで置換される)、および−(CH2)r−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換される)より独立して選択されるか;あるいはRaとRaは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0−5個のReで置換される)を形成し;
Rbは、各々、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換される)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換される)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換される)、−(CH2)r−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換される)、および−(CH2)r−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換される)より独立して選択され;
Rcは、各々、C1−6アルキル(0−5個のReで置換される)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換される)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換される)、C3−6カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立して選択され;
Reは、各々、C1−6アルキル(0−5個のRfで置換される)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)r−C3−6シクロアルキル、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRf、および−(CH2)rNRfRfより独立して選択され;
Rfは、各々、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1−5アルキル、C3−6シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択されるか、あるいはRfとRfは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、C1−4アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し;
pは、各々、0、1および2より独立して選択され;および
rは、各々、0、1、2、3および4より独立して選択される]
で示される化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
R3は、F、Cl、C1−4アルキル(0−3個のReで置換される)、−ORb、およびS(O)2Rcより独立して選択され;
R4は、H、F、メチル、およびエチルより独立して選択され;
R7は、H、C1−4アルキル(0−4個のReで置換される)、−C(=O)Rb、−C(=O)NRaRa、−C(=O)(CH2)rNRaRa、および−C(=O)ORbより独立して選択され;
R9は、F、Cl、Br、C1−4アルキル、S(O)pRc、−ORb、−(CHRd)rC(=O)ORb、−(CHRd)rC(=O)Rb、−(CHRd)r−シクロアルキル、−(CHRd)r−ヘテロシクリル、−(CHRd)r−アリール、および−(CHRd)r−ヘテロアリールより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは0−4個のReで置換され;
Raは、各々、H、CN、C1−6アルキル(0−5個のReで置換される)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換される)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換される)、−(CH2)r−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換される)、および−(CH2)r−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換される)より独立して選択されるか;あるいはRaとRaは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0−5個のReで置換される)を形成し;
Rbは、各々、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換される)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換される)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換される)、−(CH2)r−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換される)、および−(CH2)r−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換される)より独立して選択され;
Rcは、各々、C1−6アルキル(0−5個のReで置換される)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換される)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換される)、C3−6カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立して選択され;
Rdは、各々、HおよびC1−4アルキル(0−5個のReで置換される)より独立して選択され;
Reは、各々、C1−6アルキル(0−5個のRfで置換される)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)r−C3−6シクロアルキル、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)rORf、および−(CH2)rNRfRfより独立して選択され;
Rfは、各々、H、F、Cl、Br、CN、C1−5アルキル、C3−6シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択されるか、あるいはRfとRfは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、C1−4アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し;および
rは、各々、0、1、2、3および4より独立して選択される]
で示される化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
R3が、F、Cl、C1−4アルキル、−OC1−3アルキルおよびS(O)2Meより独立して選択され;
R4がHであり;
R5が、HおよびC1−4アルキルより独立して選択され;
R6が二環式カルボシクリル(0−3個のR8で置換される)、およびヘテロシクリル(炭素原子と、N、NC1−4、O、およびS(O)pより選択される1−3個のヘテロ原子とを含み、1−3個のR8で置換される)より独立して選択され;
R8がヘテロアリール(0−5個のR9で置換される)であり;
R9が、F、Cl、Br、C1−4アルキル、S(O)pRc、−ORb、−(CHRd)rC(=O)ORb、−(CHRd)rC(=O)Rb、−(CHRd)rシクロアルキル、−(CHRd)r−ヘテロシクリル、−(CHRd)r−アリール、および−(CHRd)r−ヘテロアリールより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは0−4個のReで置換され;
Rbが、各々、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換される)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換される)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換される)、−(CH2)r−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換される)、および−(CH2)r−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換される)より独立して選択され;
Rcが、各々、C1−6アルキル(0−5個のReで置換される)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換される)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換される)、C3−6カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立して選択され;
Rdが、各々、HおよびC1−4アルキル(0−5個のReで置換される)より独立して選択され;
Reが、各々、C1−6アルキル(0−5個のRfで置換される)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)r−C3−6シクロアルキル、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)rORf、および−(CH2)rNRfRfより独立して選択され;
Rfが、各々、H、F、Cl、Br、CN、C1−5アルキル、C3−6シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択されるか、あるいはRfとRfが、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、C1−4アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し;および
rが、各々、0、1、2、3および4より独立して選択される、
化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
別の実施態様において、本発明は、少なくとも1つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物を提供する。
本明細書および添付される特許請求の範囲を通し、所定の化学式または名称は、異性体が存在する場合には、そのすべての立体および光学異性体ならびにそのラセミ体を包含する。特に断りがなければ、すべてのキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体は本発明の範囲内にある。C=C二重結合、C=N二重結合、環系等の多数の幾何異性体も本発明の化合物中に存在し得、かかるすべての安定した異性体は本発明に含まれると考えられる。本発明の化合物のシス−およびトランス−(あるいはE−およびZ−)幾何異性体が記載されており、それは異性体の混合物としてあるいは別個の異性体の形態として単離されてもよい。本発明の化合物は光学活性な形態またはラセミ形態にて単離され得る。光学活性体は、ラセミ体を分割することにより、あるいは光学活性な出発物質より合成することにより、調製されてもよい。本発明の化合物を調製するのに使用されるすべての方法およびその方法の中で製造される中間体は本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が調製される場合、それらは従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により分離されてもよい。プロセス条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離(中性)または塩の形態のいずれかで得られる。これらの最終生成物の遊離および塩の両方の形態が本発明の範囲内にある。所望により、一の形態の化合物を別の形態に変換してもよい。遊離塩基または酸は塩に変換されてもよく;塩は遊離化合物または他の塩に変換されてもよい;本発明の異性化合物の混合物は、個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物、その遊離形態および塩は、水素原子が該分子の他の部分に転位し、該分子の原子間の化学結合がその結果として再編成された複数の互変異性体の形態にて存在してもよい。存在する限り、すべての互変異性体の形態が本発明に含まれることは明らかである。
a)Bundgaard, H.編, Design of Prodrugs, Elsevier(1985)、およびWidder, K.ら編, Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press(1985);
b)Bundgaard、H.、Chapter 5, 「Design and Application of Prodrugs」, A Textbook of Drug Design and Development、pp.113-191, Krosgaard-Larsen, P.ら編、Harwood Academic Publishers(1991);
c)Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv Rev., 8:1-38(1992);
d)Bundgaard, H.ら、J. Pharm. Sci., 77:285(1988);および
e)Kakeya, N.ら、Chem. Pharm. Bull., 32:692(1984)
インビトロアッセイ
本発明の化合物のROCK阻害剤としての有効性は、20mM HEPES(pH7.5)、20mM MgCl2、0.015% Brij−35、4mM DTT、5μM ATPおよび1.5μMペプチド基質(FITC−AHA−AKRRRLSSLRA−OH)を含有する30μLのアッセイで測定され得る。DMSOの最終濃度が<2%であるように化合物をDMSOに溶かし、変異型Rhoキナーゼを用いて反応を開始させた。インキュベートさせた後、EDTAを添加することで反応を停止させ、LABCHIP(登録商標)3000リーダー(Caliper Life Sciences)を用いてリン酸化ペプチドと非リン酸化ペプチドを分離した。対照は化合物を含有しないアッセイで構成され、バックグラウンドは酵素および基質を含有するアッセイで構成されるが、キナーゼ活性を阻害するのに反応の最初からEDTAを含めた。化合物を用量−応答形式で試験し、各濃度の化合物でキナーゼ活性の阻害を算定した。阻害データを曲線適合プログラムを用いて当てはめ、そのIC50;すなわち、キナーゼ活性の50%を阻害するのに必要とされる化合物の濃度を測定した。
本発明の化合物は、錠剤、カプセル(それぞれ、徐放性製剤または持続放出性製剤を含む)、丸剤、散剤、顆粒、エリキシル、チンキ、懸濁液、シロップおよび乳剤といった経口用投与剤形で投与することができる。それらはまた、静脈内(ボーラスまたは点滴)、腹腔内、皮下、または筋肉内剤形の、全て製剤学分野の当業者に周知である剤形を用いて投与することができる。それらはそれ自体のみで投与されてもよいが、通常、選択される投与経路および標準的な製剤学的基準に基づき選択される医薬的担体と共に投与されるであろう。
本発明の化合物は、有機化学の分野の当業者に利用可能な多くの方法により合成され得る。本発明の化合物を調製するための一般的な合成スキームを以下に記載する。これらのスキームは例示であって、当業者が本明細書に開示の化合物を調製するのに用いてもよい技法を限定するものではない。本発明の化合物を調製する別法は当業者に明らかである。また、その合成における種々の工程は、所望の化合物を製造するのに別の反応経路で実施されてもよい。
実施例86C:3-((2R)-1-(4-ブロモ-3-メトキシベンゾイル)-4-メトキシピロリジン-2-イル)-N-(シクロプロピルメチル)-N-メチルベンズアミド
実施例93:(3S,5R)-5-(2-フルオロフェニル)-1-[3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル]ピロリジン-3-オール
実施例95:(3S,5R)-1-[3-(ジフルオロメトキシ)-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル]-5-(2-フルオロフェニル)ピロリジン-3-オール
実施例97:5-[(2R)-2-(2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル]-2-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾニトリル
実施例107:(3R,5R)-5-(2-フルオロフェニル)-1-[3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル]ピロリジン-3-アミン
実施例109:(5R)-5-(3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル)-1-[3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル]ピロリジン-3-オール
実施例108B:(5R)-5-(3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル)ピロリジン-3-イル アセタート
Claims (20)
- 式(I):
環Aは、
R1は、H、F、Cl、Br、OH、CN、NRaRa、−OC1−4アルキル(0−3個のReで置換される)およびC1−4アルキル(0−3個のReで置換される)より独立して選択され;
R2は、H、−(CH2)rORb、−(CH2)rS(O)pRc、−(CH2)rC(=O)Rb、−(CH2)rNRaRa、−(CH2)rC(=O)NRaRa、−(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa、−(CH2)rCN、−(CH2)rNRaC(=O)Rb、−(CH2)rNRaC(=O)ORb、−(CH2)rOC(=O)NRaRa、−(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、−(CH2)rC(=O)ORb、−(CH2)rS(O)pNRaRa、−(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、−(CH2)rNRaS(O)pRc、−(CH2)r−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換される)、および−(CH2)r−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換される)より独立して選択され;
R3は、H、F、Cl、Br、CN、C1−4アルキル(0−3個のReで置換される)、−(CH2)rORb、−(CH2)rS(O)pRc、−(CH2)rC(=O)Rb、−(CH2)rNRaRa、−(CH2)rC(=O)NRaRa、−(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa、−(CH2)rCN、−(CH2)rNRaC(=O)Rb、−(CH2)rNRaC(=O)ORb、−(CH2)rOC(=O)NRaRa、−(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、−(CH2)rC(=O)ORb、−(CH2)rS(O)pNRaRa、−(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、−(CH2)rNRaS(O)pRc、−(CH2)r−3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換される)、および−(CH2)r−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換される)より独立して選択され;
R4は、H、F、Cl、Br、OH、CN、OC1−4アルキル(0−3個のReで置換される)、およびC1−4アルキル(0−3個のReで置換される)より独立して選択され;
R5は、HおよびC1−4アルキル(0−3個のReで置換される)より独立して選択され;
R6は、二環式カルボシクリル(0−3個のR8で置換される)およびヘテロシクリル(炭素原子と、N、NR7、O、およびS(O)pより選択される1−3個のヘテロ原子とを含み、1−3個のR8で置換される)より独立して選択されるか;
あるいは、R5とR6は、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル(炭素原子と、N、NR7、O、およびS(O)pより選択される1−3個のヘテロ原子とを含み、1−5個のR8で置換される)を形成し;
R7は、H、C1−4アルキル(0−4個のReで置換される)、−C(=O)Rb、−C(=O)NRaRa、−C(=O)(CH2)rNRaRa、−C(=O)ORb、−(CH2)r−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換される)、および−(CH2)r−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換される)より独立して選択され;
R8は、F、Cl、Br、CN、C1−4アルキル(0−3個のReで置換される)、−(CH2)rORb、−(CH2)rS(O)pRc、−(CH2)rC(=O)Rb、−(CH2)rNRaRa、−(CH2)rC(=O)NRaRa、−(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa、−(CH2)rCN、−(CH2)rNRaC(=O)Rb、−(CH2)rNRaC(=O)ORb、−(CH2)rOC(=O)NRaRa、−(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、−(CH2)rC(=O)ORb、−(CH2)rS(O)pNRaRa、−(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、−(CH2)rNRaS(O)pRc、−(CH2)r−アリール、−(CH2)r−ヘテロ環、および二環式ヘテロ環(その各環は0−5個のR9で置換される)より独立して選択され;
R9は、F、Cl、Br、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、ニトロ、−(CHRd)rS(O)pRc、−(CHRd)rS(O)pNRaRa、−(CHRd)rNRaS(O)pRc、−(CHRd)rORb、−(CHRd)rCN、−(CHRd)rNRaRa、−(CHRd)rNRaC(=O)Rb、−(CHRd)rNRaC(=O)NRaRa、−(CHRd)rC(=O)ORb、−(CHRd)rC(=O)Rb、−(CHRd)rOC(=O)Rb、−(CHRd)rC(=O)NRaRa、−(CHRd)r−シクロアルキル、−(CHRd)r−ヘテロシクリル、−(CHRd)r−アリール、および−(CHRd)r−ヘテロアリールより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは0−4個のReで置換されるか;
あるいは、2個の隣接するR9基が合わさって、炭素環式環またはヘテロ環式環(炭素原子と、N、O、およびS(O)pより選択される1−3個のヘテロ原子とを含む)を形成し、ここで該炭素環式環およびヘテロ環式環は0−4個のReで置換され;
Raは、各々、H、CN、C1−6アルキル(0−5個のReで置換される)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換される)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換される)、−(CH2)r−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換される)、および−(CH2)r−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換される)より独立して選択されるか;あるいはRaとRaは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0−5個のReで置換される)を形成し;
Rbは、各々、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換される)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換される)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換される)、−(CH2)r−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換される)および−(CH2)r−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換される)より独立して選択され;
Rcは、各々、C1−6アルキル(0−5個のReで置換される)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換される)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換される)、C3−6カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立して選択され;
Rdは、各々、HおよびC1−4アルキル(0−5個のReで置換される)より独立して選択され;
Reは、各々、C1−6アルキル(0−5個のRfで置換される)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)r−C3−6シクロアルキル、−(CH2)r−アリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)rORf、S(O)pRf、C(=O)NRfRf、S(O)pNRfRf、および−(CH2)rNRfRfより独立して選択され;
Rfは、各々、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1−5アルキル、C3−6シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択されるか、あるいはRfとRfは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、C1−4アルキルで置換されてもよいヘテロ環式環を形成し;
pは、各々、0、1および2より独立して選択され;および
rは、各々、0、1、2、3および4より独立して選択される;
ただし
(1)環Aが
(2)環Aが
(3)環Aが
で示される化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、医薬的に許容される塩。 - R3が、H、F、Cl、Br、CN、C1−4アルキル(0−3個のReで置換される)、−(CH2)rORb、−(CH2)rS(O)pRc、−(CH2)rC(=O)Rb、−(CH2)rNRaRa、−(CH2)rC(=O)NRaRa、−(CH2)rNRaC(=O)Rb、−(CH2)rNRaC(=O)ORb、−(CH2)rOC(=O)NRaRa、−(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、−(CH2)rC(=O)ORb、−(CH2)rS(O)pNRaRa、−(CH2)r−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換される)、および−(CH2)r−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換される)より独立して選択され;
R4が、H、F、Cl、Br、OH、CN、およびC1−4アルキル(0−3個のReで置換される)より独立して選択され;
R5とR6が、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル(炭素原子と、N、NR7、O、およびS(O)pより選択される1−3個のヘテロ原子とを含み、1−5個のR8で置換される)を形成し;
R7が、H、C1−4アルキル(0−4個のReで置換される)、−C(=O)Rb、−C(=O)NRaRa、−C(=O)(CH2)rNRaRa、−C(=O)ORb、−(CH2)r−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換される)、および−(CH2)r−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換される)より独立して選択され;
R8が、F、Cl、Br、CN、C1−4アルキル(0−3個のReで置換される)、−(CH2)rORb、−(CH2)rS(O)pRc、−(CH2)rC(=O)Rb、−(CH2)rNRaRa、−(CH2)rC(=O)NRaRa、−(CH2)rCN、−(CH2)rNRaC(=O)Rb、−(CH2)rNRaC(=O)ORb、−(CH2)rC(=O)ORb、−(CH2)rS(O)pNRaRa、−(CH2)−アリール、ヘテロアリール、および二環式ヘテロ環(その各環は0−3個のR9で置換される)より独立して選択され;および
R9は、F、Cl、Br、C1−4アルキル、ニトロ、−(CHRd)rS(O)pRc、−(CHRd)rS(O)pNRaRa、−(CHRd)rNRaS(O)pRc、−(CHRd)rORb、−(CHRd)rCN、−(CHRd)rNRaRa、−(CHRd)rNRaC(=O)Rb、−(CHRd)rNRaC(=O)NRaRa、−(CHRd)rC(=O)ORb、−(CHRd)rC(=O)Rb、−(CHRd)rOC(=O)Rb、−(CHRd)rC(=O)NRaRa、−(CHRd)r−シクロアルキル、−(CHRd)r−ヘテロシクリル、−(CHRd)r−アリール、および−(CHRd)r−ヘテロアリールより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは0−4個のReで置換される、
請求項1に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、医薬的に許容される塩。 - 式(II):
環Aは
R1は、H、F、Cl、Br、CN、およびC1−4アルキル(0−4個のReで置換される)より独立して選択され;
R2は、H、F、Cl、Br、OH、CN、NRaRa、およびC1−4アルキル(0−4個のReで置換される)より独立して選択され;
R3は、H、F、Cl、Br、CN、C1−4アルキル(0−3個のReで置換される)、−(CH2)rORb、−(CH2)rS(O)pRc、−(CH2)rC(=O)Rb、−(CH2)rNRaRa、−(CH2)rC(=O)NRaRa、−(CH2)rNRaC(=O)Rb、−(CH2)rOC(=O)NRaRa、−(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、−(CH2)rC(=O)ORb、−(CH2)rS(O)pNRaRa、−(CH2)r−C3−6カルボシクリル(0−3個のReで置換される)、および−(CH2)r−ヘテロシクリル(0−3個のReで置換される)より独立して選択され;
R4は、H、F、Cl、Br、OH、CN、OC1−4アルキル(0−3個のReで置換される)、およびC1−4アルキル(0−3個のReで置換される)より独立して選択され;
R8は、F、C1−4アルキル(0−3個のReで置換される)、−(CH2)rORb、−(CH2)rC(=O)Rb、−NRaRa、−C(=O)NRaRa、−C(=O)ORb、アリール、ヘテロアリール、および二環式ヘテロ環(その各環が0−5個のR9で置換される)より独立して選択され;
R9は、F、Cl、Br、C1−4アルキル、ニトロ、−(CH2)rS(O)pRc、−(CH2)rS(O)pNRaRa、−(CH2)rNRaS(O)pRc、−(CH2)rORb、−(CH2)rCN、−(CH2)rNRaRa、−(CH2)rNRaC(=O)Rb、−(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、−(CH2)rC(=O)ORb、−(CH2)rC(=O)Rb、−(CH2)rOC(=O)Rb、−(CH2)rC(=O)NRaRa、−(CH2)r−シクロアルキル、−(CH2)r−ヘテロシクリル、−(CH2)r−アリール、および−(CH2)r−ヘテロアリールより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは0−4個のReで置換され;
Raは、各々、H、CN、C1−6アルキル(0−5個のReで置換される)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換される)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換される)、−(CH2)r−C3−10シクロアルキル(0−5個のReで置換される)、−(CH2)r−アリール(0−5個のReで置換される)、および−(CH2)r−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換される)より独立して選択されるか;あるいはRaとRaは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0−5個のReで置換される)を形成し;
Rbは、各々、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換される)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換される)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換される)、−(CH2)r−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換される)、および−(CH2)r−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換される)より独立して選択され;
Rcは、各々、C1−6アルキル(0−5個のReで置換される)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換される)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換される)、C3−6カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立して選択され;
Reは、各々、C1−6アルキル(0−5個のRfで置換される)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)r−C3−6シクロアルキル、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRf、および−(CH2)rNRfRfより独立して選択され;
Rfは、各々、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1−5アルキル、C3−6シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択されるか、あるいはRfとRfは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、C1−4アルキルで置換されてもよいヘテロ環式環を形成し;
nは、各々、1、2および3より独立して選択され;
pは、各々、0、1および2より独立して選択され;および
rは、各々、0、1、2、3および4より独立して選択される]
で示される請求項2に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、医薬的に許容される塩。 - R8が、F、C1−4アルキル(0−3個のReで置換される)、−(CH2)rORb、−(CH2)rC(=O)Rb、−NRaRa、−C(=O)NRaRa、−C(=O)ORb、アリールおよび二環式ヘテロ環(以下の群:
R9が、F、Cl、Br、C1−4アルキル、ニトロ、−(CH2)rS(O)pRc、−(CH2)rS(O)pNRaRa、−(CH2)rNRaS(O)pRc、−(CH2)rORb、−(CH2)rCN、−(CH2)rNRaRa、−(CH2)rNRaC(=O)Rb、−(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、−(CH2)rC(=O)ORb、−(CH2)rC(=O)Rb、−(CH2)rOC(=O)Rb、−(CH2)rC(=O)NRaRa、−(CH2)r−シクロアルキル、−(CH2)r−ヘテロシクリル、−(CH2)r−アリール、および−(CH2)r−ヘテロアリールより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは0−4個のReで置換され;
Raが、各々、H、CN、C1−6アルキル(0−5個のReで置換される)、−(CH2)r−C3−10シクロアルキル(0−5個のReで置換される)、−(CH2)r−アリール(0−5個のReで置換される)、および−(CH2)r−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換される)より独立して選択されるか;あるいはRaとRaが、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0−5個のReで置換される)を形成し;
Rbが、各々、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換される)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換される)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換される)、−(CH2)r−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換される)、および−(CH2)r−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換される)より独立して選択され;
Rcが、各々、C1−6アルキル(0−5個のReで置換される)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換される)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換される)、C3−6カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立して選択され;
Reが、各々、C1−6アルキル(0−5個のRfで置換される)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)r−C3−6シクロアルキル、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRf、および−(CH2)rNRfRfより独立して選択され;
Rfが、各々、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1−5アルキル、C3−6シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択されるか、あるいはRfとRfが、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、C1−4アルキルで置換されてもよいヘテロ環式環を形成し;
nが、各々、1、2および3より独立して選択され;
pが、各々、0、1および2より独立して選択され;
rが、各々、0、1、2、3および4より独立して選択される、
請求項3に記載の化合物、またははそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、医薬的に許容される塩。 - 式(III):
環Aは
R1は、H、F、Cl、Br、CN、およびC1−4アルキル(0−4個のReで置換される)より独立して選択され;
R2は、H、F、Cl、Br、OH、CN、NRaRa、およびC1−4アルキル(0−4個のReで置換される)より独立して選択され;
R3は、H、F、Cl、Br、CN、C1−4アルキル(0−3個のReで置換される)、−ORb、−S(O)pRc、−C(=O)Rb、−NRaRa、−C(=O)NRaRa、−NRaC(=O)Rb、−OC(=O)NRaRa、−NRaC(=O)NRaRa、−C(=O)ORb、および−S(O)pNRaRaより独立して選択され;
R8は、F、C1−4アルキル(0−3個のReで置換される)、−(CH2)rORb、−(CH2)rC(=O)Rb、−NRaRa、−C(=O)NRaRa、および−C(=O)ORbより独立して選択され;
R9は、F、Cl、Br、C1−4アルキル、ニトロ、−(CH2)rS(O)pRc、−(CH2)rS(O)pNRaRa、−(CH2)rNRaS(O)pRc、−(CH2)rORb、−(CH2)rCN、−(CH2)rNRaRa、−(CH2)rNRaC(=O)Rb、−(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、−(CH2)rC(=O)ORb、−(CH2)rC(=O)Rb、−(CH2)rOC(=O)Rb、−(CH2)rC(=O)NRaRa、−(CH2)r−シクロアルキル、−(CH2)r−ヘテロシクリル、−(CH2)r−アリール、および−(CH2)r−ヘテロアリールより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは0−4個のReで置換され;
Raは、各々、H、CN、C1−6アルキル(0−5個のReで置換される)、−(CH2)r−C3−10シクロアルキル(0−5個のReで置換される)、−(CH2)r−アリール(0−5個のReで置換される)、および−(CH2)r−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換される)より独立して選択されるか;あるいはRaとRaは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0−5個のReで置換される)を形成し;
Rbは、各々、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換される)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換される)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換される)、−(CH2)r−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換される)、および−(CH2)r−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換される)より独立して選択され;
Rcは、各々、C1−6アルキル(0−5個のReで置換される)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換される)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換される)、C3−6カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立して選択され;
Reは、各々、C1−6アルキル(0−5個のRfで置換される)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)r−C3−6シクロアルキル、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRf、および−(CH2)rNRfRfより独立して選択され;
Rfは、各々、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1−5アルキル、C3−6シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択されるか、あるいはRfとRfは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、C1−4アルキルで置換されてもよいヘテロ環式環を形成し;
nは、各々、1および2より独立して選択され;
pは、各々、0、1および2より独立して選択され;および
rは、各々、0、1、2、3および4より独立して選択される]
で示される請求項4に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、医薬的に許容される塩。 - 式(IV):
R3は、CN、C1−4アルキル(0−3個のReで置換される)、および−ORbより独立して選択され;
R8は、F、C1−4アルキル(0−3個のReで置換される)、−(CH2)rORb、−(CH2)rC(=O)Rb、−NRaRa、−C(=O)NRaRa、および−C(=O)ORbより独立して選択され;
R9は、F、Cl、Br、C1−4アルキル、ニトロ、−S(O)pRc、−S(O)pNRaRa、−ORb、−NRaRa、−C(=O)ORb、−(CH2)rC(=O)Rb、−C(=O)NRaRa、−(CH2)r−シクロアルキル、−(CH2)r−ヘテロシクリル、−(CH2)r−アリール、および−(CH2)r−ヘテロアリールより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは0−4個のReで置換され;
Raは、各々、H、CN、C1−6アルキル(0−5個のReで置換される)、−(CH2)r−C3−6シクロアルキル(0−5個のReで置換される)、−(CH2)r−アリール(0−5個のReで置換される)、および−(CH2)r−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換される)より独立して選択されるか;あるいはRaとRaは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0−5個のReで置換される)を形成し;
Rbは、各々、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換される)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換される)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換される)、−(CH2)r−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換される)、および−(CH2)r−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換される)より独立して選択され;
Rcは、各々、C1−6アルキル(0−5個のReで置換される)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換される)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換される)、C3−6カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立して選択され;
Rdは、各々、HおよびC1−4アルキル(0−5個のReで置換される)より独立して選択され;
Reは、各々、C1−6アルキル(0−5個のRfで置換される)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)r−C3−6シクロアルキル、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRf、および−(CH2)rNRfRfより独立して選択され;
Rfは、各々、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1−5アルキル、C3−6シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択されるか、あるいはRfとRfは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、C1−4アルキルで置換されてもよいヘテロ環式環を形成し;
pは、各々、0、1および2より独立して選択され;および
rは、各々、0、1、2、3および4より独立して選択される]
で示される請求項5に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、医薬的に許容される塩。 - R9が、F、Cl、Br、C1−4アルキル、ニトロ、−S(O)pRc、−S(O)pNRaRa、−ORb、−NRaRa、−C(=O)ORb、−(CH2)rC(=O)Rb、−C(=O)NRaRa、−(CH2)r−シクロアルキル、−(CH2)r−ヘテロシクリル、−(CH2)r−アリール、および−(CH2)r−ヘテロアリール(以下の群
Reが、各々、C1−6アルキル(0−5個のRfで置換される)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)r−C3−6シクロアルキル、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRf、および−(CH2)rNRfRfより独立して選択され;
Re’が、HおよびC1−4アルキル(0−5個のRfで置換される)より独立して選択される、
請求項6に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、医薬的に許容される塩。 - R9が−C(=O)NRaRaであり;
Raが、各々、H、CN、C1−6アルキル(0−5個のReで置換される)、−(CH2)r−C3−6シクロアルキル(0−5個のReで置換される)、−(CH2)r−アリール(0−5個のReで置換される)および−(CH2)r−ヘテロシクリル(以下の群:
Rbが、各々、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換される)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換される)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換される)、−(CH2)r−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換される)、および−(CH2)r−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換される)より独立して選択され;
Rcが、各々、C1−6アルキル(0−5個のReで置換される)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換される)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換される)、C3−6カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立して選択され;
Reが、各々、C1−6アルキル(0−5個のRfで置換される)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)r−C3−6シクロアルキル、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRf、および−(CH2)rNRfRfより独立して選択され;
Re’が、HおよびC1−4アルキル(0−5個のRfで置換される)より独立して選択され;
Rfが、各々、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1−5アルキル、C3−6シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択されるか、あるいはRfとRfが、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、C1−4アルキルで置換されてもよいヘテロ環式環を形成し;
pが、各々、0、1および2より独立して選択され;および
rが、各々、0、1、2、3および4より独立して選択される、
請求項7に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、医薬的に許容される塩。 - 式(V):
R3は、CN、C1−4アルキル(0−3個のReで置換される)、および−ORbより独立して選択され;
R8は、F、C1−4アルキル(0−3個のReで置換される)、−(CH2)rORb、−(CH2)rC(=O)Rb、−NRaRa、−C(=O)NRaRa、および−C(=O)ORbより独立して選択され;
R9は、F、Cl、Br、C1−4アルキル、ニトロ、−S(O)pRc、−S(O)pNRaRa、−ORb、−NRaRa、−C(=O)ORb、−(CH2)rC(=O)Rb、−C(=O)NRaRa、−(CH2)r−シクロアルキル、−(CH2)r−ヘテロシクリル、−(CH2)r−アリール、および−(CH2)r−ヘテロアリールより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは0−4個のReで置換され;
Raは、各々、H、CN、C1−6アルキル(0−5個のReで置換される)、−(CH2)r−C3−6シクロアルキル(0−5個のReで置換される)、−(CH2)r−アリール(0−5個のReで置換される)、および−(CH2)r−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換される)より独立して選択されるか;あるいはRaとRaは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0−5個のReで置換される)を形成し;
Rbは、各々、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換される)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換される)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換される)、−(CH2)r−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換される)、および−(CH2)r−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換される)より独立して選択され;
Rcは、各々、C1−6アルキル(0−5個のReで置換される)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換される)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換される)、C3−6カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立して選択され;
Rdは、各々、HおよびC1−4アルキル(0−5個のReで置換される)より独立して選択され;
Reは、各々、C1−6アルキル(0−5個のRfで置換される)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)r−C3−6シクロアルキル、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRf、および−(CH2)rNRfRfより独立して選択され;
Rfは、各々、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1−5アルキル、C3−6シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択されるか、あるいはRfとRfは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、C1−4アルキルで置換されてもよいヘテロ環式環を形成し;
pは、各々、0、1および2より独立して選択され;および
rは、各々、0、1、2、3および4より独立して選択される]
で示される請求項3に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、医薬的に許容される塩。 - 式(VI):
R3は、F、Cl、C1−4アルキル(0−3個のReで置換される)、−ORb、およびS(O)2Rcより独立して選択され;
R4は、H、F、メチル、およびエチルより独立して選択され;
R7は、H、C1−4アルキル(0−4個のReで置換される)、−C(=O)Rb、−C(=O)NRaRa、−C(=O)(CH2)rNRaRa、および−C(=O)ORbより独立して選択され;
R9は、F、Cl、Br、C1−4アルキル、S(O)pRc、−ORb、−(CHRd)rC(=O)ORb、−(CHRd)rC(=O)Rb、−(CHRd)r−シクロアルキル、−(CHRd)r−ヘテロシクリル、−(CHRd)r−アリール、および−(CHRd)r−ヘテロアリールより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは0−4個のReで置換され;
Raは、各々、H、CN、C1−6アルキル(0−5個のReで置換される)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換される)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換される)、−(CH2)r−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換される)、および−(CH2)r−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換される)より独立して選択されるか;あるいはRaとRaは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0−5個のReで置換される)を形成し;
Rbは、各々、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換される)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換される)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換される)、−(CH2)r−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換される)、および−(CH2)r−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換される)より独立して選択され;
Rcは、各々、C1−6アルキル(0−5個のReで置換される)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換される)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換される)、C3−6カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立して選択され;
Rdは、各々、HおよびC1−4アルキル(0−5個のReで置換される)より独立して選択され;
Reは、各々、C1−6アルキル(0−5個のRfで置換される)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)r−C3−6シクロアルキル、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)rORf、および−(CH2)rNRfRfより独立して選択され;
Rfは、各々、H、F、Cl、Br、CN、C1−5アルキル、C3−6シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択されるか、あるいはRfとRfは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、C1−4アルキルで置換されてもよいヘテロ環式環を形成し;および
rは、各々、0、1、2、3および4より独立して選択される]
で示される請求項2に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、医薬的に許容される塩。 - R3が、F、Cl、C1−4アルキル、−OC1−3アルキルおよびS(O)2Meより独立して選択され;
R4がHであり;
R5が、HおよびC1−4アルキルより独立して選択され;
R6が二環式カルボシクリル(0−3個のR8で置換される)、およびヘテロシクリル(炭素原子と、N、NC1−4、O、およびS(O)pより選択される1−3個のヘテロ原子とを含み、1−3個のR8で置換される)より独立して選択され;
R8がヘテロアリール(0−5個のR9で置換される)であり;
R9が、F、Cl、Br、C1−4アルキル、S(O)pRc、−ORb、−(CHRd)rC(=O)ORb、−(CHRd)rC(=O)Rb、−(CHRd)r−シクロアルキル、−(CHRd)r−ヘテロシクリル、−(CHRd)r−アリール、および−(CHRd)r−ヘテロアリールより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは0−4個のReで置換され;
Rbが、各々、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換される)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換される)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換される)、−(CH2)r−C3−10カルボシクリル(0−5個のReで置換される)、および−(CH2)r−ヘテロシクリル(0−5個のReで置換される)より独立して選択され;
Rcが、各々、C1−6アルキル(0−5個のReで置換される)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換される)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換される)、C3−6カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立して選択され;
Rdが、各々、HおよびC1−4アルキル(0−5個のReで置換される)より独立して選択され;
Reが、各々、C1−6アルキル(0−5個のRfで置換される)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)r−C3−6シクロアルキル、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)rORf、および−(CH2)rNRfRfより独立して選択され;
Rfが、各々、H、F、Cl、Br、CN、C1−5アルキル、C3−6シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択されるか、あるいはRfとRfが、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、C1−4アルキルで置換されてもよいヘテロ環式環を形成し;および
rが、各々、0、1、2、3および4より独立して選択される、
請求項1に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、医薬的に許容される塩。 - 4-[2-メトキシ-4-(2-フェニルピロリジン-1-カルボニル)フェニル]-1H-ピラゾール(1);
4-[2-メトキシ-4-(3-フェニルピロリジン-1-カルボニル)フェニル]-1H-ピラゾール(2);
[(2S)-1-[3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル]ピロリジン-2-イル]メタノール(3);
4-{2-メトキシ-4-[2-(3-メトキシフェニル)ピロリジン-1-カルボニル]フェニル}-1H-ピラゾール(4);
N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド(5);
4-{2-メトキシ-4-[2-(2-メトキシフェニル)ピロリジン-1-カルボニル]フェニル}-1H-ピラゾール(6);
1-[3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル]-3-フェニルピペリジン(7);
2-(2-フルオロフェニル)-1-[3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル]ピペリジン(8);
1-[3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル]-2-(3-メトキシフェニル)ピペリジン(9);
4-{4-[2-(4-クロロフェニル)ピロリジン-1-カルボニル]-2-メトキシフェニル}-1H-ピラゾール(10);
4-{2-メトキシ-4-[2-(3-メトキシフェニル)ピロリジン-1-カルボニル]フェニル}-1H-ピラゾール(11);
4-{2-メトキシ-4-[2-(3-メトキシフェニル)ピロリジン-1-カルボニル]フェニル}-1H-ピラゾール(12);
1-[3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール(13);
4-[4-(2-ベンジルピロリジン-1-カルボニル)-2-メトキシフェニル]-1H-ピラゾール(14);
4-{4-[2-(3-ブロモフェニル)ピロリジン-1-カルボニル]-2-メトキシフェニル}-1H-ピラゾール(15);
3-{1-[3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル]ピロリジン-2-イル}ベンゼン-1-スルホンアミド(16);
3-{1-[3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル]ピロリジン-2-イル}ベンゼン-1-スルホンアミド(17);
3-{1-[3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル]ピロリジン-2-イル}ベンゼン-1-スルホンアミド(18);
4-{4-[2-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボニル]-2-メトキシフェニル}-1H-ピラゾール(19);
4-{4-[2-(2-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボニル]-2-メトキシフェニル}-1H-ピラゾール(20);
3-{1-[3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル]ピロリジン-2-イル}フェノール(21);
4-(2-メトキシ-4-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-1-カルボニル}フェニル)-1H-ピラゾール(22);
4-{2-メトキシ-4-[2-(4-メチルフェニル)ピロリジン-1-カルボニル]フェニル}-1H-ピラゾール(23);
tert-ブチル (2R)-1-[3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボキシラート(24);
4-{2-メトキシ-4-[2-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-1-カルボニル]フェニル}-1H-ピラゾール(25);
4-[2-メトキシ-4-(2-フェニルピロリジン-1-カルボニル)フェニル]-1H-ピラゾール(26);
4-{2-メトキシ-4-[2-(3-メチルフェニル)ピロリジン-1-カルボニル]フェニル}-1H-ピラゾール(27);
4-{4-[2-(2-クロロフェニル)ピロリジン-1-カルボニル]-2-メトキシフェニル}-1H-ピラゾール(28);
4-{2-メトキシ-4-[2-(ナフタレン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニル]フェニル}-1H-ピラゾール(29);
4-{4-[2-(2H-1,3-ベンゾジオキソl-5-イル)ピロリジン-1-カルボニル]-2-メトキシフェニル}-1H-ピラゾール(30);
4-{4-[(2R)-2-(3-メタンスルホニルフェニル)ピロリジン-1-カルボニル]-2-メトキシフェニル}-1H-ピラゾール(31);
メチル 3-[(2R)-1-[3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル]ピロリジン-2-イル]ベンゾアート(32);
3-[(2R)-1-[3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル]ピロリジン-2-イル]安息香酸(33);
4-{4-[(2R)-2-(3-メタンスルホニルフェニル)ピロリジン-1-カルボニル]-2-メトキシフェニル}-1H-ピラゾール(34);
N-エチル-3-(1-(3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル)ピロリジン-2-イル)ベンズアミド(35);
3-{1-[3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル]ピロリジン-2-イル}-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド(36);
3-{1-[3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル]ピロリジン-2-イル}-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド(37);
3-{1-[3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル]ピロリジン-2-イル}-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド(38);
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-3-[(2R)-1-[3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル]ピロリジン-2-イル]ベンズアミド(39);
3-[(2R)-1-[3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル]ピロリジン-2-イル]-N,N-ジメチルベンズアミド(40);
N-(1,1-ジオキソ-1λ6-チオラン-3-イル)-3-[(2R)-1-[3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル]ピロリジン-2-イル]ベンズアミド(41);
N-シクロプロピル-3-[(2R)-1-[3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル]ピロリジン-2-イル]ベンズアミド(42);
メチル 3-[(2R)-4-(アセチルオキシ)-1-[3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル]ピロリジン-2-イル]ベンゾアート(43);
3-[(2R)-4-ヒドロキシ-1-[3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル]ピロリジン-2-イル]安息香酸(44);
N-エチル-3-[(2R)-4-ヒドロキシ-1-[3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル]ピロリジン-2-イル]ベンズアミド(45);
3-[(2R)-4-ヒドロキシ-1-[3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル]ピロリジン-2-イル]-N-メチルベンズアミド(46);
3-[(2R)-4-ヒドロキシ-1-[3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル]ピロリジン-2-イル]-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ベンズアミド(47);
N-シクロプロピル-3-[(2R)-4-ヒドロキシ-1-[3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル]ピロリジン-2-イル]ベンズアミド(48);
N-{[(2S)-1-エチルピロリジン-2-イル]メチル}-3-[(2R)-4-ヒドロキシ-1-[3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル]ピロリジン-2-イル]ベンズアミド(49);
3-[(2R)-4-ヒドロキシ-1-[3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル]ピロリジン-2-イル]-N-(2-メトキシエチル)ベンズアミド(50);
N-(シクロプロピルメチル)-3-[(2R)-4-ヒドロキシ-1-[3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル]ピロリジン-2-イル]ベンズアミド(51);
3-[(2R)-4-ヒドロキシ-1-[3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル]ピロリジン-2-イル]-N-(プロパン-2-イル)ベンズアミド(52);
3-[(2R)-4-ヒドロキシ-1-[3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル]ピロリジン-2-イル]-N-(1-メチルシクロブチル)ベンズアミド(53);
N-シクロブチル-3-[(2R)-4-ヒドロキシ-1-[3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル]ピロリジン-2-イル]ベンズアミド(54);
3-[(2R)-4-ヒドロキシ-1-[3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル]ピロリジン-2-イル]-N-(1,3-オキサゾール-2-イルメチル)ベンズアミド(55);
3-[(2R)-4-ヒドロキシ-1-[3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル]ピロリジン-2-イル]-N-(オキサン-4-イル)ベンズアミド(56);
3-[(2R)-4-ヒドロキシ-1-[3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル]ピロリジン-2-イル]-N-(1-メチルシクロプロピル)ベンズアミド(57);
3-[(2R)-4-ヒドロキシ-1-[3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル]ピロリジン-2-イル]-N-[(3-メチル-1,2-オキサゾール-5-イル)メチル]ベンズアミド(58);
3-[(2R)-4-ヒドロキシ-1-[3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル]ピロリジン-2-イル]-N-[(5-メチル-1,2-オキサゾール-3-イル)メチル]ベンズアミド(59);
N-(2,2-ジフルオロエチル)-3-[(2R)-4-ヒドロキシ-1-[3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル]ピロリジン-2-イル]ベンズアミド(60);
1-{3-[(2R)-4-ヒドロキシ-1-[3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル]ピロリジン-2-イル]ベンゾイル}アゼチジン-3-カルボニトリル(61);
(5R)-1-[3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル]-5-[3-(3-メトキシアゼチジン-1-カルボニル)フェニル]ピロリジン-3-オール(62);
N-{[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-3-[(2R)-4-ヒドロキシ-1-[3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル]ピロリジン-2-イル]ベンズアミド(63);
(5R)-5-[3-(3-フルオロアゼチジン-1-カルボニル)フェニル]-1-[3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル]ピロリジン-3-オール(64);
(5R)-5-[3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル)フェニル]-1-[3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル]ピロリジン-3-オール(65);
N-{[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-3-[(2R)-4-ヒドロキシ-1-[3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル]ピロリジン-2-イル]ベンズアミド(66);
(5R)-5-[3-(アゼチジン-1-カルボニル)フェニル]-1-[3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル]ピロリジン-3-オール(67);
1-[3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル]-2-フェニルピペラジン(68);
3-メトキシ-N-[(3S,4R)-4-フェニルピロリジン-3-イル]-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド(69);
トランス-(±)-3-メトキシ-N-(4-フェニルピロリジン-3-イル)-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド(70);
4-(2-メトキシ-4-{2-[3-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]ピロリジン-1-カルボニル}フェニル)-1H-ピラゾール(71);
4-(3-メトキシ-4-{2-[3-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]ピロリジン-1-カルボニル}フェニル)-1H-ピラゾール(72);
5-(3-{1-[3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル]ピロリジン-2-イル}フェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール(73);
1-[4-(3-{1-[3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル]ピロリジン-2-イル}フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル]-2-メチルプロパン-2-オール(74);
4-(3-{1-[3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル]ピロリジン-2-イル}フェニル)-3,5-ジメチル-1,2-オキサゾール(75);
4-(4-{2-[3-(フラン-3-イル)フェニル]ピロリジン-1-カルボニル}-2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール(76);
4-(2-メトキシ-4-{2-[3-(1H-ピラゾール-5-イル)フェニル]ピロリジン-1-カルボニル}フェニル)-1H-ピラゾール(77);
N-シクロプロピル-3-[(2R)-4-フルオロ-1-[3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル]ピロリジン-2-イル]ベンズアミド(78);
N-シクロプロピル-3-[(2R)-4,4-ジフルオロ-1-[3-メトキシ-4-(ピリジン-4-イル)ベンゾイル]ピロリジン-2-イル]ベンズアミド(79);
N-シクロプロピル-3-[(2R)-4,4-ジフルオロ-1-[3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル]ピロリジン-2-イル]ベンズアミド(80);
4-{2-メトキシ-4-[2-(3-メトキシフェニル)ピロリジン-1-カルボニル]フェニル}ピリジン-2-アミン(81);
1-(3-メトキシ-4-{1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル}ベンゾイル)-2-(3-メトキシフェニル)ピロリジン(82);
2-フルオロ-4-{2-メトキシ-4-[2-(3-メトキシフェニル)ピロリジン-1-カルボニル]フェニル}ピリジン(83);
3-フルオロ-4-{2-メトキシ-4-[2-(3-メトキシフェニル)ピロリジン-1-カルボニル]フェニル}ピリジン(84);
4-{2-メトキシ-4-[2-(3-メトキシフェニル)ピロリジン-1-カルボニル]フェニル}-3-メチルピリジン(85);
(5R)-5-(3-メタンスルホニルフェニル)-1-(4-{1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル}ベンゾイル)ピロリジン-3-オール(99);
N-(シクロプロピルメチル)-3-[(2R)-4-メトキシ-1-[3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル]ピロリジン-2-イル]ベンズアミド(86);
N-(シクロプロピルメチル)-3-[(2R)-4-メトキシ-1-[3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル]ピロリジン-2-イル]-N-メチルベンズアミド(87);
N-(シクロプロピルメチル)-3-[(2R,4R)-4-ヒドロキシ-1-[3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル]-4-メチルピロリジン-2-イル]ベンズアミド(88);
(5R)-5-(3-メタンスルホニルフェニル)-1-[3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル]ピロリジン-3-イル アセタート(89);
(5R)-5-(3-メタンスルホニルフェニル)-1-[3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル]ピロリジン-3-オール(90);
(5R)-5-(2-フルオロフェニル)-1-[3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル]ピロリジン-3-イル アセタート(91);
(3R,5R)-5-(2-フルオロフェニル)-1-[3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル]ピロリジン-3-オール(92);
(3S,5R)-5-(2-フルオロフェニル)-1-[3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル]ピロリジン-3-オール(93);
(3R,5R)-1-[3-(ジフルオロメトキシ)-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル]-5-(2-フルオロフェニル)ピロリジン-3-オール(94);
(3S,5R)-1-[3-(ジフルオロメトキシ)-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル]-5-(2-フルオロフェニル)ピロリジン-3-オール(95);
5-[(2R,4R)-2-(2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル]-2-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾニトリル(96);
5-[(2R)-2-(2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル]-2-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾニトリル(97);
(3R,5R)-5-(2-フルオロフェニル)-1-[2-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル]ピロリジン-3-オール(98);
1-{5-[2-(3-メトキシフェニル)ピロリジン-1-カルボニル]-2-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル}エタン-1-オール(100);
(5R)-1-[3-エチル-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル]-5-(2-フルオロフェニル)ピロリジン-3-オール(101);
4-(4-{2-[3-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル]ピロリジン-1-カルボニル}-2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール(102);
3-(3-{1-[3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル]ピロリジン-2-イル}フェノキシメチル)-5-メチル-1,2-オキサゾール(103);
4-(3-{1-[3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル]ピロリジン-2-イル}フェノキシ)-1-メチルピペリジン(104);
N-(3-{1-[3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル]ピロリジン-2-イル}フェニル)-1-メチルピペリジン-4-アミン(105);
(3S,5R)-5-(2-フルオロフェニル)-1-[3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル]ピロリジン-3-アミン(106);
(3R,5R)-5-(2-フルオロフェニル)-1-[3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル]ピロリジン-3-アミン(107);
(5R)-5-(1H-インダゾール-6-イル)-1-[3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル]ピロリジン-3-オール(108);
(5R)-5-(3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル)-1-[3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル]ピロリジン-3-オール(109);
(2R)-1-[3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル]-N-フェニルピロリジン-2-カルボキシアミド(110);
1-[(2R)-1-[3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボニル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール(111);および
N-エチル-3-[(2R)-1-[3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル]ピロリジン-2-イル]ベンゼン-1-スルホンアミド(112)
より選択される化合物。 - 請求項1−12のいずれかに記載の1または複数の化合物、および医薬的に許容される担体または希釈体を含む、医薬組成物。
- 治療にて用いるための請求項1−12のいずれか一項に記載の化合物。
- Rhoキナーゼの異常活性に付随する障害の予防および/または治療のための請求項1−12のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 障害が、心血管障害、平滑筋関連性障害、線維症、炎症疾患、神経障害、腫瘍性障害および自己免疫障害からなる群より選択される、請求項15に記載の使用。
- 心血管障害が、狭心症、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、脳血管疾患、心不全、冠動脈疾患、心筋梗塞、末梢血管性疾患、狭窄症、血管攣縮、高血圧症および肺高血圧症からなる群より選択される、請求項16に記載の使用。
- 平滑筋関連性障害が、緑内障、勃起機能障害、および気管支喘息からなる群より選択される、請求項16に記載の使用。
- 自己免疫障害が、関節リウマチ、全身性エリテマトーゼス、多発性硬化症、過敏性腸症候群および全身性硬化症からなる群より選択される、請求項16に記載の使用。
- Rhoキナーゼ活性を阻害する方法であって、(a)標的細胞と、請求項1−8のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物とを用意し、(b)該標的細胞を、組成物がその標的細胞と結合し、その標的細胞内にあるRhoキナーゼ活性を阻害するような条件下で該組成物に曝すことを含む、方法。
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