JPH0259559A - ピリドン誘導体又はその塩類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は強心剤として有用な新規なピリドン誘導体又は
その塩類に関する。

〔従来の技術および発明が解決しようとする問題点〕

強心剤は心臓に直接作用してその収縮力を強める作用を
有し、従来種々の薬剤が心不全の治療に利用されている
。

しかしながら、これらの強心剤は安全域が極度に狭く不
整脈の原因となったシあるいはその強心作用が一過性で
かつ経口投与に適さないといった不都合を有するものが
多い。

本発明者らは強心剤として活性が高くかつ効果の持続性
が十分発揮できる化合物の探索を行ない鋭意検討した結
果、本発明に到達した。

〔問題を解決するための手段〕

すなわち本発明の要旨は、下記一般式（Ｉ）〔上記式中
、Ｒ１は水素原子、シアノ基、カルボキシル基、低級ア
ルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、ア
ミノ基又は）・ロゲン原子を表わし、Ｒ２は水素原子又
は低級アルキル基を表わす。また、Ｒ３、厭およびＲ５
はそれぞれ独立して水素原子、低級アルコキシ基又は水
酸基を表わすが、Ｒ％Ｒ４およびＲ５のうちコつが一緒
になってメチレンジオキシ基又はエチレンジオキシ基を
形成してもよい。ｍおよびｎはθ〜亭の整数を表わし、
ＡはｎがＯのときは単結合を表わし、ｎが／　−４４の
ときはイミノ基を表わす。〕 で示されるピリドン誘導体又はその塩類に存する。

以下、本発明の詳細な説明する。

上記一般式（Ｉ）においてＲ１の具体例としては水素原
子ニジアノ基；カルボキシル基；メトキシカルボニル基
、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基等の
低級アルコキシカルボニル基；カルバモイル基：ニトロ
基又は塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子が挙げられ
る。

Ｒ２としては水素原子又はメチル基、エチル基、プロピ
ル基等の低級アルキル基が挙げられる。

またＲ３　、Ｒ４およびＲ５の具体例としては水素原子
；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等の低級アル
コキシ基又は水酸基が挙げられる。なおＲ３、Ｒ４およ
びＲ５のうちの２つが一緒になってメチレンジオキシ基
又はエチレンジオキシ基を形成しても良い。またＲ’、
Ｒ’およびＲ５の置換位置としては２位、３位又は７位
のいずれでも良い。

上記一般式（Ｉ）で表わされるピリドン誘導体の具体例
としては、例えば以下のような化合物が挙げられる。

金物はいずれも強心剤として有用である。

次に本発明の化合物の製造法について説明する。

本発明におけるピリドン誘導体は、例えば次の様な経路
で製造される。

（ｎ） （ｍ） また、上記化合物の薬剤的に許容され得る塩類も本発明
の範囲に包含される。上記の塩類としては塩酸、リン酸
等の鉱酸の塩および乳酸、酢酸等の有機酸の塩が挙げら
れる。これらの化〔式中、Ｒ’　、Ｒ’　、Ｒ’　、Ｒ
’　、　Ｒ’　、ｍ、　ＨおよびＡは既に上記一般式（
Ｉ）で定義したとおシである。

また上記原料アミン（ｎＩ）におけるＧはｎがＯのとき
水素原子を表わし、ｎがｌからダの整数のときはアミノ
基を表わす〕 すなわち、上記カルボン酸（ＩＩ）とアミン（ｍ）との
アミド結合生成反応によシ、目的とする上記一般式（Ｉ
）で表わされるピリドン誘導体を製造できる。

このアミド結合生成の方法としては例えば次のようなも
のが挙げられる。

（イ）　混合酸無水物法、すなわちカルボン酸（ｎ）に
アルキルハロカルボン酸を反応させ混合酸無水物とし、
これにアミン（ＩＩＩ）を反応させる方法。

（ロ）　カルボジイミド法、すなわちカルボン酸（ＩＩ
）とアミン（ｍ）をジシクロヘキシルカルボジイミドな
どの脱水剤の存在下縮合させる方法。

ｐｌ　　その他カルボン酸ハライド法、活性エステル法
等などが挙げられ、このうち混合酸無水物法が最も好ま
しい。

混合酸無水物は、塩基性化合物（トリエチルアミン、ピ
リジン、ジアザビシクロウンデセンなどの有機塩基；炭
酸カリウムなどの無機塩基）の存在下カルボン酸（ＩＩ
）とアルキルハロカルボン酸をテトラヒドロフラン、ジ
オキサン、トル二ン、クロロホルム、酢酸エチル、ジメ
チルホルムアミド又はジメチルアセトアミドなど混合酸
無水物法に慣用の溶媒中又はそれらの混合溶媒中で反応
させることによシ製造する。

反応温度は−２０−／　００℃程度であシ、反応時間は
！−１０時間程度である。

得られる混合酸無水物は通常単離することなくアミン（
ＩＩＩ）と反応させることができる。アミン（ＩＩＩ）
との反応は−コＯ℃〜１００℃にてＳ分〜１０時間程度
で行なう。

上記一般式（ｎ）で表わされる原料のカルボン酸の合成
は常法に従い、例えば以下に述べる経路で行なわれる。

（Ｉり 基およびｔ−ブトキシカルボニル基等の保護基を表わす
〕 他方の原料である上記一般式（ｍ）で表わされるアミン
の合成は常法に従い、例えば以下の経路で行なわれる。

Ｃ■ａ） 〔式中、Ｒ１およびＲ２は既に上記一般式（Ｉ）で定義
したとおシである。またＲ６はメチル基およびエチル基
等の低級アルキル基を表わし、Ｑはアセチル基、ベンジ
ルオキシカルボニル〔式中、Ｒ３，Ｒ’　、　Ｒ’、ｍ
およびｎは既に上記−般式（Ｉ）で定義したとおシであ
る。またＺは窒素原子の保護基、例えばベンジルオキシ
カ／Ｌ／　ｙｆにルｔｓ、ｔ−ブトキシカルボニル基、
フタロイル基およびシッフ塩基等を表わす。

尚、Ｚがベンジルオキシカルボニル基や１−ブトキシカ
ルボニル基を表わす時は、Ｚと隣接する窒素との結合は
単結合でアシ、（かつ窒素原子には水素原子も結合して
いる。）Ｚが７タロイル基およびシック塩基等の時は隣
接する窒素との結合は二重結合となる。Ｘは塩素原子お
よび臭素原子等のハロゲン原子を表わす。〕 本発明の化合物を強心剤として用いる場合は、経口、非
経口の適当な投与方法によシ投与することができる。

この場合、提供される形態としては、経口投与用には例
えば散剤、顆粒、錠剤、糖衣錠、ピル、カプセル、液剤
等、非経口投与用には例えば座剤、懸濁液、液剤、乳剤
、アンプルおよび注射液等が挙げられる。勿論これらを
組み合わせた形態でも提供しうる。

製剤化に際しては、この分野における常法によることが
できる。

また、本発明の化合物を強心薬として投与する量は、年
令、性別、体重、感受性差、投与方法、投与の時期・間
隔、病状の程度、体調、医薬製剤の性質・調剤・種類、
有効成分の種類などを考慮して、医師によシ決定される
。

例えば、経口投与の場合、体重ｌ′ｋｇ１日当シ、０、
　／　−／　Ｏｒｎ９／に９程度の投与量が選ばれルカ
、もちろんこれに制限されない。

以下、実施例によシ本発明をさらに詳細に説明するが、
本発明はその要旨を越えない限り、以下の実施例によっ
て限定されるものではない。

実施例１　下記化合物■の合成 ５−（ｐ−カルホキジフェニル）−３−シアノ−６−メ
チル−２（ＩＨ）−ピリドンｏ、ｓｉ２をＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド１０ｍ１とテトラヒドロンラン１０ｍ
１の混合溶媒に溶解し、−２０〜−３０℃に冷却後、攪
拌下トリエチルシアミン０．２ｇｍ１とクロルギ酸エチ
ルｏ、ｔｑｍｌを順次加え、同温度で３０分攪拌するこ
とにょシ混合酸無水物を調製した。

この冷反応混合物にグーメトキシフェニルピペラジン０
．３デ２を加え、−，１０℃でコＯ分攪拌後除々に室温
まで昇温しながら２時間反応を行った。反応混合物を濃
縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマト処理（溶媒：ク
ロロホルム→クロロホルム／メタノール＝／−ｔ／／）
Ｌ７’Ｃ０目的物を含む分画を集め濃縮後、残渣をＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミドｋ　ｍｌとエタノール２０罰
に溶解し、水冷後／Ｎ−塩酸／エタノール１ｍｌとエー
テル３０ｍ１を加え析出した固体をｒ取実施例−下記化
合物■の合成 ・・・・・■ 前記実施例／と同様な処理を行ない５−（４を一カルボ
キシフェニル）−３−シアノ−６−メチル−２（ＩＨ）
−ピリドンＯ，コタ１とｌ−（コーアミノエチル）−＋
−（ｐ−メトキシベンジル）ピペラジンａλ３１から、
下記物性の淡黄色固体である上記目的物■の塩酸塩を得
た。

収量：Ｏ１λ弘ｆ（収率１ｌｌＩ％） 融　点：１９λ〜ｌ？ダ℃（分解） Ｉ　　Ｒ：／ＡｌｊｃＩｒＬ−’ 収　量：ｏ、３１ｆｌＣ収率３ダ％） 融　点：コ／ｇ−λ、２０℃（分解） Ｉ　　　Ｒ：／Ａｌａ３ｃｒＩＬ−” 実施例３　下記化合物■の合成 ・・・・・■ 前記実施例１と同様な処理を行なうことによ＃）ｓ−（
ｌＩ−カルボキシフェニルノー３−シアノ−６−ニチル
ー！（／Ｈ）−ピリドンＯ６λり２と１−（２−アミノ
エチルコーダー（ダーメトキシベンジル］ピペラジン０
．２！ｆから、下記物性の白色固体である、上記目的物
■の塩酸塩を得た。

収　量：０．．１ＪｆＣ収率ダＯチン 融　点：ｌｔ７〜／１デ℃（分解） Ｉ　　Ｒ：／１．、ｔＯ（ｚ−’ 試験例 本発明の化合物の強心剤としての有用性を、標準の薬理
学試験方法で、例えば犬の摘出乳頭筋及びモルモットの
摘出右心房の収縮力の有意な増加を起こす点における有
効性によシ実証する。該薬理試験方法につき以下に述べ
る。

１　犬摘出乳頭筋交叉還流標本を用いる方法犬摘出乳頭
筋交叉還流標本は遠藤と橋本の方法〔アメリカン・ジャ
ーナル・オプ・フイジオロジー（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｊ
、Ｐｈｙｓｉｏｌ、）　、２　／　１巻、ｌダタター１
ｌＩＡＪ頁、７９７０年、アメリカ参照〕に従い作製し
た。溶媒に溶解した前記実施例７〜３で得られた化合物
を、標本に近接動性し、乳頭筋の収縮力に対する作用を
記録した。

２　モルモット摘出右心房を用いる方法体重−〇〇〜、
３００ｆの雄性モルモットの後頭部を殴打し、ただちに
右心房を摘出した。

右心房室口の部分を、Ｊｊ℃に保温したクレプス−ヘン
スライド液Ｊθｍｌを満した臓器浴の底部に固定した。

臓器浴中のクレプス−ヘンスライド液にはデ５係の０２
と５％のＣ０２とからなる混合ガスを通気した。右心房
の心耳に糸をとシつけその糸の他端をトランスデユーサ
−につなぎ、等尺性張力を測定した。標本には０．５２
の静止張力をかけた。標本炸裂後ＪＯ分間安定させた後
、溶媒に溶解した前記実施例１〜３で得られた化合物を
臓器浴中に加え、反応を記録した。

上記薬理試験を行ったとき、本発明の化合物はいずれも
大乳頭筋及びモルモット右心房の収縮力を増加させた。

大乳頭筋及びモルモット右心房の収縮力の増加率を下記
表／に示す。

表　　−ｌ 出　願　人　三菱化成株式会社 代　理　人　　弁理士　長谷用　　　−ほか１名

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔上記式中、Ｒ＾１は水素原子、シアノ基、カルボキシ
   ル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、
   ニトロ基、アミノ基又はハロゲン原子を表わし、Ｒ＾２
   は水素原子又は低級アルキル基を表わす。また、Ｒ＾３
   、Ｒ＾４およびＲ＾５はそれぞれ独立して水素原子、低
   級アルコキシ又は水酸基を表わすが、Ｒ＾３、Ｒ＾４お
   よびＲ＾５のうち２つが一緒になってメチレンジオキシ
   基又はエチレンジオキシ基を形成してもよい。 ｍおよびｎは０〜４の整数を表わし、Ａはｎが０のとき
   は単結合を表わし、ｎが１〜４のときはイミノ基を表わ
   す。〕 で示されるピリドン誘導体又はその塩類。